BRPI0614836A2 - processo para preparação de valsartan - Google Patents
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Abstract
Processo para preparar Valsartan sendo um novo composto de fórmula (IV), que é um sal de ácido orgânico de éster de N-[2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina. Este composto é um intermediário útil para o processo de preparação de Valsartan de fórmula (I), quimicamente conhecido como (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bif enil-4-ilmetil]amina. Esta invenção também se refere a um processo para a preparação de Valsartan usando o novo intermediário de fórmula (IV).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "Processo para preparar Valsartan" Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao novo composto de sal de ácido orgânico éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]- (L)-valina de fórmula (IV)5 que é útil como um intermediário na preparação de Valsartan de fórmula (I), quimicamente conhecido como (S)-N-(l-carboxi-2- metilprop-l-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5- il)bifenil-4-ilmetil]amina. Valsartan é útil como anti- hipertensivo. A presente invenção também se refere a um processo para preparar Valsartan usando o novo intermediário de fórmula (IV)5 <formula>formula see original document page 2</formula>
Formula (IV) Formula (I)
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil e S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros. Fundamentos da Invenção e Técnica Anterior Valsartan pertence ao grupo de antagonistas de angiotensina II que são úteis no tratamento de hipertensão, ansiedade, glaucoma e ataques cardíacos. Valsartan é um antagonista específico de angiotensina II ativo por via oral que age sobre o subtipo do receptor de ATL Ele é útil na regulação da pressão sangüínea alta e insuficiência cardíaca.
O processo para preparar Valsartan está descrito na Patente US N0 5.339.578 como mostrado pelo diagrama esquemático no esquema I: Esquema I: <formula>formula see original document page 3</formula>
A síntese envolve a conversão de 4-bromometil-2'- cianobifenil de fórmula (A) no carbaldeído de fórmula (C). Além disso, ele é condensando com éster metílico de L-valina de fórmula (D) em condições de redução para dar o éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (E)5 que é purificado por cromatografia por flash. A reação de um composto de fórmula (E) com um cloreto de n-valeroil de fórmula (F) na presença de trietilamina dá o éster metílico de N-valeril-N-[(2'- cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (G). Depois de purificação por cromatografia por flash, o composto de fórmula (G) é ciclizado na presença de azida de tributil estanho em xileno e convertido no Valsartan (I) na presença de hidróxido de sódio. A condensação de éster metílico de L-valina e carbaldeído requer um reagente como cianoborohidreto de sódio, que custa caro. Também o processo envolve a purificação de intermediários por cromatografia por flash, que é demorado e embaraçoso e difícil para ser adotado em escala comercial.
De acordo com uma modalidade dada na Patente US N0 5.339.578, o composto de carbaldeído (C) é condensado com sal de tosilato de éster benzílico de L-valina na presença de cianoborohidreto de sódio para dar o análogo éster benzílico do composto de fórmula (E). Este composto é purificado por conversão do mesmo em seu sal de cloridrato e em seguida decomposição do sal de cloridrato com bicarbonato de sódio. O composto purificado é então reagido com cloreto de n-valeroil e ciclizado com azida de tributil estanho em xileno. Posterior hidrogenação usando catalisador carvão sobre paládio dá o Valsartan (I).
A outra abordagem para a síntese de Valsartan está apresentada na descrição geral de Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 (1), 1994 como mostrado abaixo no esquema II: Esquema II:
Synthesis of Aminoacid-derived Ang Il antagonists <formula>formula see original document page 4</formula> onde R é -CH(CH3)2 no esquema acima representa Valsartan (I).
Assim3 a condensação do composto derivado halometilbifenílico com éster de L-valina é uma das etapas importantes para a síntese de Valsartan. Observamos que a condensação do composto de fórmula (II) com o éster de L-valina de fórmula (III) gera cerca de 6 - 10% p/p de impureza dimérico de fórmula (IVb) indesejada junto com o composto de fórmula (IVa) desejado como mostrado no esquema III. Isto resulta no pobre rendimento e qualidade do produto e requer etapa de purificação adicional. Esquema III: <formula>formula see original document page 5</formula>
(IVb)
Portanto, é necessário ter um processo simples, fácil de manipular e de custo reduzido para a preparação de Valsartan e seus intermediários. Também, é necessário preparar seu intermediário (IVa), substancialmente livre de sua impureza dimérica de fórmula (IVb). Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que a impureza dimérica de fórmula (IVb) pode ser facilmente removida do composto de fórmula (IVa) desejado por conversão do mesmo no sal orgânico de fórmula (IV), que pode ser condensado diretamente com cloreto de n-valeroil sem purificação posterior. Por conseguinte a embaraçosa técnica de separação como cromatografia em coluna pode ser evitada. O composto de fórmula (IV) é estável e de natureza não higroscópica. O uso do composto (IV) na síntese de Valsartan resulta em qualidade melhorada do produto contendo menor percentagem de impurezas. Também observamos surpreendentemente que a condensação do composto de fórmula (IV) com um cloreto de n-valeroil de fórmula (F) ocorre fácil e rapidamente na presença de base e água, opcionalmente na presença de um solvente orgânico para dar o composto de fórmula (VI). O composto de fórmula (VI) bruto pode ser usado posteriormente sem purificação para dar o Valsartan (I). Objetivos da Invenção
Constitui o objetivo da presente invenção fornecer um processo aperfeiçoado para a preparação de Valsartan de fórmula (I).
Constitui um outro objetivo da invenção fornecer um novo composto de fórmula (IV) e o processo para sua preparação.
Constitui ainda um outro objetivo da presente invenção fornecer um processo para a preparação de Valsartan usando o novo intermediário, que é simples e fácil de manipular e de custo reduzido. Sumário da Invenção
Por conseguinte o principal aspecto da presente invenção refere-se a um novo composto de sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 6</formula> Formula(lV) onde R1 representa CrC4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil e S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros.
De acordo com um outro aspecto da invenção, fornecemos um processo para a preparação de um sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IV) compreendendo: (a) reagir 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 7</formula>
Formula (II)
onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Br, com um derivado de éster de L-valina de fórmula (III) <formula>formula see original document page 7</formula>
Formula (III)
onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]- (L)valina de fórmula (IVa). <formula>formula see original document page 7</formula>
Formula (IVa)
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil. (b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV). <formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (IV)
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil5 ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico? ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros. De acordo com um outro aspecto da invenção fornecemos um processo para a preparação de Valsartan (I) compreendendo: <formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (I)
(a) tratar 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (II)
onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Brj com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 8</formula>
Formula (III) onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Ri representa CrC4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil;
(b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV).
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, tert butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros (c) acilar o composto de fórmula (IV) com halogeneto de valeroil de fórmula (V) <formula>formula see original document page 10</formula> Formula (V)
onde X é halogênio selecionado de Cl ou Br; na presença de uma base e água, opcionalmente em um solvente orgânico; para obter o composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 10</formula>
onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil
(d) converter o composto de fórmula (VI) para obter o composto de fórmula (I) pelo método tal qual descrito neste relatório ou pelo método convencional. De acordo com ainda com um outro aspecto, fornecemos um método de preparação do composto de fórmula (IV) que é substancialmente livre da impureza dimérica de fórmula (IVb).
De acordo com ainda com um outro aspecto da invenção fornecemos um novo composto de fórmula (IV) que é o sal de ácido orgânico do éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina. Descrição Detalhada da Invenção
O éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) é um intermediário útil para a síntese de Valsartan (I). Ele pode ser preparado por reação do 4- halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III). Observa-se que esta reação dá o composto de fórmula (IVa) contendo cerca de 6 - 10% em peso de impureza dimérica de fórmula (IVb) indesejada. Esta impureza é difícil de ser removida por
metodos convencionais de nurificacao tais como
Formula(VI) métodos convencionais de purificação tais como cristalização e cromatografia em coluna. Além disso, isto resulta no pobre rendimento e qualidade do Valsartan e requer purificação adicional.
Os inventores da presente invenção descobriram o novo composto de fórmula (IV), que é um sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina, que não produz a impureza dimérica e não requer purificação adicional. O novo composto de fórmula (IV) é substancialmente livre da impureza dimérica de fórmula (IVb).
A reação de 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III) é realizada na presença de uma base em solvente. A base pode ser selecionada do grupo que compreende bases orgânicas, bases inorgânicas ou misturas das mesmas, mais preferivelmente hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter-butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina e outros e mais preferivelmente carbonato de sódio e carbonato de potássio. O solvente pode ser selecionado de dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, xileno ou tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como dicloreto de metileno, dicloreto de etileno ou clorofórmio, álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol, ter-butanol, álcool n-amílico, álcool isoamílico ou álcool ter-amílico ou misturas dos mesmos. A reação é realizada opcionalmente na presença de um catalisador selecionado de halogeneto de metal alcalino terroso como iodeto de sódio ou iodeto de potássio. Ele age como um promotor ou como um ativador para a condensação do composto de halogênio de fórmula (II) com o derivado de éster de L-valina de fórmula (III). A reação é realizada a uma temperatura variando de cerca de O0C a cerca da temperatura de ebulição do solvente, mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 50°C. O tempo de reação varia de cerca de 1 hora a cerca de 10 horas, mais preferivelmente de cerca de 2 horas a cerca de 5 horas.
Depois de completada a reação, ela é convertida em sal de ácido orgânico de fórmula (IV) por tratamento da mesma com um ácido orgânico opcionalmente na presença de um solvente.
O ácido orgânico pode ser selecionado do grupo que compreende ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico e outros. O solvente pode ser selecionado de água, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n- heptano, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou misturas dos mesmos, mais preferivelmente água, o-xileno ou misturas dos mesmos. A conversão ocorre em cerca de .5 horas, mais preferivelmente em cerca de 1 hora. O sal de ácido orgânico de fórmula (IV) é então isolado e secado por métodos convencionais.
Em uma das modalidades preferidas 4-bromometil-2'- cianobifenil, éster metílico de L-valina, carbonato de potássio e iodeto de potássio são colocados em acetonitrila. A mistura reacional foi agitada a cerca de 40 .45°C por cerca de 3 a 4 horas e o solvente foi removido a vácuo. Água e xileno foram adicionados à massa reacional e a camada orgânica foi separada. Uma solução de ácido oxálico foi adicionada à camada orgânica e agitada por cerca de uma hora à temperatura ambiente para dar o sal de oxalato do éster metílico de N-[(2'- cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina. A etapa de condensação do composto de fórmula (IV) com o halogeneto de valeroil de fórmula (V)5 onde X é halogênio selecionado de Cl ou Br5 é realizada na presença de uma base e água, opcionalmente em solvente orgânico, para dar o composto de fórmula (VI). A base pode ser selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter-butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina e outros, mais preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de potássio. O solvente pode ser selecionado do grupo que compreende dicloreto de metileno, clorofórmio, dicloreto de etileno, xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, mais preferivelmente xileno.
A reação é realizada a uma temperatura variando de cerca de O0C ao ponto de ebulição do solvente, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 45°C e mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 5°C. A reação ocorre em cerca de 1 hora a cerca de 10 horas, mais preferivelmente cerca de 2 horas a cerca de 3 horas.
Depois de completada a reação, o composto de fórmula (VI) é isolado por procedimentos regulares de tratamento e pode ser usado na etapa de ciclização seguinte sem purificação posterior. Alternativamente, depois de completada a reação, a mistura reacional é lavada com uma solução básica aquosa para levar o pH até a neutralidade e a camada orgânica é separada. A camada orgânica pode ser usada diretamente na etapa de ciclização seguinte sem isolamento do composto de fórmula (IV).
A conversão do composto de fórmula (IV) no Valsartan de fórmula (I) pode ser realizada por métodos convencionais relatados na literatura existente como o uso de azida de tributil estanho, cloreto de tributil estanho e azida de sódio etc. na presença de um solvente e subsequente desproteção. A desproteção pode ser realizada na presença de uma base e um solvente ou por hidrogenação catalítica dependendo da natureza do derivado de éster de L-valina (III).
De acordo com uma das modalidades preferidas, o sal de oxalato de éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina foi colocado em xileno seguido da adição de uma solução aquosa de carbonato de potássio e cloreto de valeroil a cerca de 0 - 5°C. Depois de completada a reação, a camada orgânica foi lavada com uma solução básica de bicarbonato de sódio e separada. Cloreto de tributil estanho e azida de sódio foram adicionados à camada orgânica e refluxados por cerca de 20 - 25 horas. Além disso uma solução de hidróxido de sódio a 10% foi adicionada à mistura e agitada por cerca de 20 - 25 horas à temperatura ambiente para facilitar a desproteção do grupo metil. Depois de procedimentos regulares de tratamento, foi obtido o Valsartan. O Valsartan pode ser purificado por métodos convencionais. Alternativamente é possível purificar o Valsartan por tratamento com base-ácido. O Valsartan bruto é dissolvido em um solvente, de preferência diclorometano, e uma solução de uma base aquosa de preferência bicarbonato de sódio é adicionada até o pH ficar neutro. Em seguida as camadas são separadas para remover as impurezas e a camada aquosa é tratada com carvão e filtrada. Em seguida um solvente orgânico, de preferência diclorometano, é adicionado e o pH é ajustado em cerca de 3 - 4 usando ácido acético. A camada orgânica é separada e concentrada para obter um resíduo. Ciclohexano é adicionado a este resíduo para formar uma pasta que é agitada à temperatura ambiente por cerca de uma hora seguida de filtração para obter Valsartan puro. Os exemplos a seguir ilustram o processo da invenção. No entanto, estes não limitam o escopo da presente invenção.
Exemplo 1: Preparação do sal de oxalato de éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina 100 g de 4-Bromometil-2'-cianobifenil são adicionados a 500 ml de acetonitrila seguidos de 69 g de carbonato de potássio anidro, 12 g de iodeto de potássio e 65 g éster metílico de L-valina. A mistura reacional é agitada a 40 - 45°C por 3 - 4 horas. Depois de completada a reação, a mistura reacional é filtrada e a acetonitrila é removida a vácuo a 45 - 50°C. 300 ml de água e 300 ml de o-xileno são adicionados ao resíduo e as camadas são separadas. Uma solução de 50 g de ácido oxálico em 500 ml de água é adicionada à camada orgânica e agitada por cerca de uma hora e filtrada. O sólido é lavado e em seguida secado a vácuo a 50-55°C (rendimento: 130-135 g). Exemplo 2: Preparação de Valsartan
.100 g do sal de oxalato obtidos no exemplo 1 e 119 g de carbonato de potássio são adicionados a 400 ml de o- xileno e 400 ml de água e a mistura é resfriada para 0 - 5°C. 44,5 g de cloreto de valeroil são adicionados à mistura reacional por um período de 1 a 1,5 hora e a mistura é agitada por cerca de 1,5 a 2 horas a 0 - 5°C. Depois de completada a reação, as camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com 400 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. 160 g de cloreto de tributil estanho e 59 g de azida de sódio são adicionados à camada orgânica e aquecidos ao refluxo por cerca de 20 - 25 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e 1000 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% são adicionados à mistura reacional e agitados à temperatura ambiente por 20 - 25 horas. Depois de completada a reação, as camadas são separadas e 1000 ml de diclorometano são adicionados à camada aquosa. 200 ml de ácido acético são adicionados até ser atingido um pH 3 - 4 e a mistura é agitada por cerca de 30 minutos. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com salmoura. 1000 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5 % são adicionados à camada orgânica e agitados por 10-12 horas à temperatura ambiente. As camadas são separadas e 1000 ml de diclorometano são adicionados à camada aquosa. 100 ml de ácido acético são adicionados até ser atingido um pH 3 - 4 e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com água e removida por destilação a vácuo a 40-45°C. 200 ml de ciclohexano são adicionados ao resíduo e extraídos. Por fim 700 ml de ciclohexano são adicionados ao resíduo para formar uma pasta que é agitada por cerca de meia hora e filtrada. O Valsartan bruto é secado a vácuo a 40-45°C (rendimento: 40-45 g).
Claims (32)
1. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um novo sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'- cianofenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 17</formula> Formula (IV) onde Ri representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
2. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação I9 caracterizado onde Ri representa metil ou etil ou benzil; S representa ácido oxálico.
3. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um processo para a preparação de sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IV) compreendendo: (a) reagir um 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 17</formula> Formula (II) onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Br5 com um derivado de éster de L-valina de fórmula (III) <formula>formula see original document page 17</formula> Formula (III) onde Ri representa Cj-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IVa). <formula>formula see original document page 18</formula> onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butii, 2-metilpropil ou benzil. (b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV). <formula>formula see original document page 18</formula> onde Ri representa Ci-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
4. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde R] representa metil ou etil ou benzil; X representa Br, e S representa ácido oxálico.
5. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde a base na etapa (a) é selecionada de bases orgânicas, bases inorgânicas ou misturas das mesmas.
6. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado onde a base é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter- butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina.
7. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 6, caracterizado onde a base é de preferência carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
8. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde o catalisador na etapa (a) é um halogeneto de metal alcalino selecionado de iodeto de sódio ou iodeto de potássio.
9. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde o solvente na etapa (a) é selecionado de dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, xileno, tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como dicloreto de metileno, dicloreto de etileno ou clorofórmio, álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ter-butanol, álcool n- amílico, álcool isoamílico ou álcool ter-amílico.
10. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado onde o solvente é acetonitrila.
11. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde o ácido orgânico na etapa (b) é selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido itálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
12. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação Il5 caracterizado onde o ácido orgânico é ácido oxálico.
13. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado onde a etapa (b) é realizada opcionalmente na presença de um solvente selecionado de água, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n- heptano, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila ou misturas dos mesmos.
14. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado onde o referido solvente é o-xileno, água ou misturas dos mesmos.
15. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um processo para a preparação de (S)-N-(l-Carboxi-2- metilprop-l-il)-N-pentanoil-N-[2'-(lH-tetrazol-5- il)bifenil-4-ilmetil]amina (Valsartan) de fórmula I compreendendo: <formula>formula see original document page 20</formula> (a) reagir um 4-halometil-2'-cianobifenil de fórmula (II) <formula>formula see original document page 20</formula> Formula (II) onde X representa halogênio selecionado de Cl ou Br5 com um derivado de éster de L-valina de fórmula (III) <formula>formula see original document page 21</formula> Formula (III) onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; na presença de uma base e um solvente, opcionalmente na presença de um catalisador; para formar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)- valina de fórmula (IVa). <formula>formula see original document page 21</formula> onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil (b) tratar o derivado de éster de N-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IVa) com um ácido orgânico para obter o composto de fórmula (IV). <formula>formula see original document page 21</formula> onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido itálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico. Formula (IVa) Formula (IV) (c) acilar o composto de fórmula (IV) com um halogeneto de valeroil de fórmula (V) <formula>formula see original document page 22</formula> onde X é halogênio selecionado de Cl ou Br; na presença de uma base e água, opcionalmente em um solvente orgânico; para obter o composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 22</formula> onde R1 representa C1-C4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil (d) converter o composto de fórmula (VI) para obter o composto de fórmula (I) pelo método descrito neste relatório ou pelo método convencional.
16. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde a referida base na etapa (a) é selecionada de bases orgânicas, bases inorgânicas ou misturas das mesmas.
17. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado onde a base é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter- butóxido de potássio, amônia, trietil amina, piridina.
18. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 17, caracterizado onde a base na etapa (a) é de preferência carbonato de sódio ou carbonato de notássio. Formula (V) Formula (VI) potássio.
19. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido catalisador na etapa (a) é um halogeneto de metal alcalino selecionado de iodeto de sódio ou iodeto de potássio.
20. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido solvente na etapa (a) é selecionado de dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, xileno, tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como dicloreto de metileno, dicloreto de etileno ou clorofórmio, álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ter- butanol, álcool n-amílico, álcool isoamílico ou álcool ter- amílico.
21. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 20, caracterizado onde o solvente é acetonitrila.
22. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido ácido orgânico na etapa (b) é selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico.
23. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 22, caracterizado onde o ácido orgânico é ácido oxálico.
24. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde a etapa (b) é realizada opcionalmente na presença de um solvente selecionado de água, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n- heptano, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila ou misturas dos mesmos.
25. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 24, caracterizado onde o referido solvente é o-xileno, água ou misturas dos mesmos.
26. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde a referida base na etapa (c) é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ter-butóxido de potássio amônia, trietil amina, piridina.
27. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 26, caracterizado onde a base é bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio
28. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 15, caracterizado onde o referido solvente orgânico na etapa (c) é selecionado do grupo que compreende dicloreto de metileno, clorofórmio, dicloreto de etileno, o-xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido.
29. "Processo para preparar Valsartan", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado onde o referido solvente orgânico é o-xileno.
30. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'-cianofenil-4- il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV), substancialmente livre de impureza dimérica de fórmula (IVb). <formula>formula see original document page 24</formula> (IVb)
31. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado por ser um novo sal de ácido orgânico de éster de N-[(2'- W cianofenil-4-il)metil]-(L)-valina de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 25</formula> Formula (IV) onde Ri representa CrC4 alquil selecionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, ter-butil, 2-metilpropil ou benzil; S representa um ácido orgânico selecionado de ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido ascórbico; na síntese de Valsartan (I).
32. "Processo para preparar Valsartan" caracterizado pela fórmula (I) tal como descrito no texto anexo, na descrição e nos exemplos.
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