KR0181214B1

KR0181214B1 - 이미다조 피리딘 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0181214B1
Application number: KR1019950072320A
Authority: KR
Inventors: 이건호; 배훈; 김동진; 김종훈; 최재묵; 안양수
Original assignee: 손경식; 제일제당주식회사
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1999-03-20
Also published as: KR970042548A

Abstract

1. 청구범위에 기재된 발명이 속한 기술분야

유기 화합물 및 약학

2. 발명이 해결하려고 하는 기술적 과제

개선된 안지오텐신 II 길항제의 개발

3. 발명의 해결방법의 요지

하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 (여기에서, R₁은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_3-7사이클로알킬이고, R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이며, R₃는 -COOH, -SO₂NHR₄또는 C 결합형 테트라졸이고, 여기에서, R₄는 R₁으로 치환된 벤질그룹이다):

4. 발명의 중요한 용도

중추신경계 질환 및 심장혈관계 질환의 치료제

Description

[발명의 명칭]

이미다조 피리딘 유도체 및 이의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 안지오텐신 II에 길항작용을 하는 신규한 이미다조 피리딘 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 안지오텐신 II는 레닌-안지오텐신 시스템의 생물학적 활성 생성물로서 강력한 혈압 승압작용을 나타내고, 중추신경계 및 신장등에 기타 생리학적 작용을 나타낸다. 따라서, 안지오텐신 II의 작용을 억제하는 화합물들은 중추신경계 증상의 치료, 고혈압 및 심부전증과 같은 심장혈관계 증상의 치료에 유용하다. 지금까지 많은 안지오텐신 II 억제제가 알려져 있으나 이를 대체할 수 있는 신규 억제제의 필요성은 여전히 요구되고 있으며, 신규 및 공지된 안지오텐신 II 억제제의 효과적인 합성방법도 여전히 요구되고 있다. 따라서 본 발명의 목적은 상기한 현실에 맞춰 약물학적 효능이 향상된 새로운 안지오텐신 II 억제제를 개발하는데 있다. 본 발명은 안지오텐신 II에 길항작용을 하는 일반식(I)의 신규한 이미다조 피리딘 유도체를 제공한다.

상기식에서

R₁은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_3-7사이클로알킬이고,

R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이며,

R₃는 -COOH, -SO₂NHR₄또는 C 결합형 테트라졸이고,

R₄는 R₁으로 치환된 벤질그룹이다.

본 발명의 화합물은 일반식(I)의 화합물의 1-, 3-이성체 혼합물을 포함한다. 또한 본 발명은 일반식 (II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 이성체를 분리하여 보호기를 제거하고, 임의로, 산 또는 염기와 반응시켜 염을 형성시키는 단계를 포함하여 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다:

상기식에서,

R²와 R³는 상기한 바와 같다.

일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 반응시키는 반응조건은 일반적으로 주변온도에서 탄산나트륩, 탄산칼륨, 수산화나트륩, 나트륨수화물 또는 트리에틸아민과 같은 임의의 산 결합제의 존재하에 메틸렌클로라이드나 디메틸포름아마이드 같은 용매 또는 용매 혼합물에서 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 얻은 1- 및 3-이성체의 분리는 결정화법이나 실리카겔을 이용한 크로마토그래피법으로수행할 수 있다. 본 발명의 방법에서 보호그룹의 제거는 예를들어 염산과 같은 산을 이용하여 수행할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 산 또는 염기와의 염을 포함하며, 본 발명에서 사용될 수 있는 산 또는 염기는 유기화학 분야에 널리 알려져 있는 모든 유기 또는 무기산 또는 염기를 포함한다.

본 발명의 출발물질인 일반식(II)의 화합물은 3,4-디아미노피리딘을 황산용액에 용해시키고 브로마이드를 가하여 3,4-디아미노-2-브로모피리딘을 얻고,이어서, 생성물을 우레아와 함께 디메틸포름아미드 용액에 가하여 환류교반시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 사용된 다른 출발물질인 일반식(III)의 화합물은 미합중국 특허 제4,870,186호에 기재된 합성방법에 따라 제조하여 얻을수 있다.

또한 본 발명은 일반식(1)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 안지오텐신 II의 작용에 의한 질병을 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 예를들어 경구투여의 경우 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있고 결합체 (예, 전분) 및 습윤화제 (예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 비경구로는 근육내, 비내, 복강내등으로 주사 또는 주입할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 최대 수축이 일어나는 안지오텐신 II 농도 3 X 10^-8M에서의 수축을 Emax로 하고 약물을 가한 조직에서의 수축을 Emax에 대한 %로 환산한 결과 우수한 수축억제 효과를 나타내는 것으로 입증되었다.

하기된 실시에는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이며, 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1(a)]

3,4-디아미노-2-브로모피리딘

3,4-디아미노피리딘 20g(183mmol)을 황산 20ml와 증류수 160ml에 녹인다. 이 혼합물을 얼음을 이용하여 5℃로 낮추고 브로마이드 29g(183mmol)을 천천히 떨어뜨렸다. 2시간동안 교반후 상온에서 수산화나트륨으로 중화시킨후 에틸아세테이트로 추출하여 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (1:1의 에틸아세테이트:핵산)를 이용하여 목적물을 얻었다. 갈색의 고체를 5g(14%수득율) 얻었다.¹H NMR(δ): 7.30(1H, d), 6.45(1H, d), 5.77(2H, s), 4.61(2H, s).

[실시예 1(b)]

7-브로모-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온

상기 실시예 1(a)로부터 얻은 3,4-디아미노-2-브로모 피리딘 1.57g(8.3mmol)을 우레아 0.59(9.9mmol)과 함께 디메틸포름아마이드 용액 10ml에 넣고 환류교반시켰다. 4시간 동안 교반후 상온으로 혼합물을 냉각시키고 여기에 에틸아세테이트를 40ml 가하여 고체를 석출시킨다. 회백색의 고체를 여과하여 목적물 1.3g(80% 수득율)을 얻었다.¹H NMR(δ): 11.22(2H, s), 7.78(1H, d), 6.90(1H, s)

[실시예 2]

1-메틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비펜-4-일]메틸-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온

상기 실시예 1(b)로부터 얻은 1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온 5g을 탄산칼륨 6.9g과 함께 디메틸포름아마이드에서 교반하였다. 여기에, 2-트리페닐메틸-5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일)-2H-테트라졸 24g을 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응완료후 반응용액을 물과 에틸아세테이트에 부여 혼합물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 감압하여 용매를 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 이성질체를 분리하여 오일형태로 3-[2'-((2-트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)비펜-4-일]메틸-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온 10g을 얻었다. 이를 1g을 취하여 아이오도메탄 1ml와 탄산칼륨 2g과 함께 디메틸포름아미드에서 3시간 교반하였다. 같은 방법으로 반응을 종결하여 컬럼크로마토그래피로 1-메틸-3-[2'-((트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)비펜-4-일]메틸-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온 1g을 얻었다. 이를 메탄올 10ml에 녹이고 진한염산 2방울을 넣고 1시간 환류교반시켰다. 상온에서 황산마그네슘으로 물을 제거하고 메탄올을 농축한 후 에틸아세테이트와 핵산으로 결정화하여 목적물 700mg을 얻었다.¹H NMR(δ): 9.27 내지 7.10(11H, m), 5.42(2H, d), 3,42(3H, s)

[실시예 3]

1-에틸-3[2'(1H-테트라졸-5-일)비펜-4-일]메틸-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온

실시예 2와 유사한 방법으로 아이오도에탄을 사용하여 목적화합물을 500mg을 얻었다.

¹H NMR(δ): 9.22 내지 7.15(11H, m), 5.49(2H, d), 4.01(2H, q) 1.15(3H, t)

[실시예 4]

1-프로필-3[2'-(1H-테트라졸-5-일)비펜-4-일]메틸-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온

실시예 2와 유사한 방법으로 아이오도프로판을 사용하여 목적화합물 500mg을 얻었다.

¹H NMR(δ): 9.31 내지 7.05(11H, m), 5.51(2H, d), 3.90(2H, t), 1.85(2H, q), 0.87(3H, t)

[실시예 5]

1-부틸-3[2'-(1H-테트라졸-5-일)비펜-4-일]메틸-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온

실시예 2와 유사한 방법으로 아이오도부탄을 사용하여 목적화합물 800mg을 얻었다.¹H NMR(δ): 9.12 내지 7.11(11H, m), 5.35(2H, d), 3.93(2H, t), 1.74(2H, q), 1.32(2H, q), 0.85(3H, t)

[실시예 6]

4-브로모-3[2'-(1H-테트라졸-5-일)비펜-4-일]메틸-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온

실시예 2와 유사한 방법으로 7-브로모-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5,c]피리딘-2-온을 사용하여 목적화합물을 650mg 얻었다.

¹H NMR(δ): 8.30 내지 7.08(10H, m), 5.25(2H, d),

[작용약의 효능실험]

토끼의 후두부를 강타하여 기절시킨 후 경동맥을 잘라 혈액을 유실시켰다. 가슴부분을 절개하여 하행대동맥을 재빨리 적출하여 지방 조직등을 제거하고 3 내지 4mm 길이로 잘라 나선상 스트립(hellical strip)을 얻었다. 안지오텐신(II)-수축반응 저하요인인 내피를 핀셋 끝으로 제거한 후 즉시 NaCl 118밀리몰/ℓ; NaHCO₃25밀리몰/ℓ; 글루코스 10밀리몰/ℓ; KCl 4.7밀리몰/ℓ; CaCl₂2.5밀리몰/ℓ; MgSO₄7H₂O 1.2밀리몰/ℓ; KH₂PO₄1.2밀리몰/ℓ; EDTA 0.001밀리몰/ℓ을 함유하고, 37℃로 항온시킨 95% O₂/5% CO₂로 통과시킨 크렙스-바이카보네이트(Krebs-bicarbonate) 영양 용액을 함유하는 15ml의 기관조내의 아이소토닉 트랜듀서(isotonic tranducer)에 걸어 두었다. 1.0g의 레스팅 텐션(resting tension)을 준 상태에서 신선한 완충용액을 5 내지 6회 계속 교체해 주면서 1시간동안 충분히 평형상태를 유지한다. 약물 효과 검색을 위해 부형제(DMSO 1%, 대조군) 또는 시험물질을 가하고 10분 후 안지오텐신 II를 3 X 10^-10M부터 점진적으로 가하여 농도-반응 곡선을 얻었다. 그후 신선한 완충용액으로 충분히 씻어주고 1시간동안 평형을 유지한 다음 KCl(122.8mM)을 가하여 수축을 유발시키고 이를 기준으로, 각 농도별 안지오텐신 II에 의한 수축을 KCl에 의한 수축 %로 나타내었다. 안지오텐신 II에 의한 최대 수축을 일으키는 농도인 3 X 10^-8M의 안지오텐신 II에 의한 수축 %를 Emax로 정하고 약물을 가한 다른 조직들의 안지오텐신II 수축 %를 Emax에 대한 상대적 환산치로 나타내었다. 이리하여 얻은 최종 농도-반응 곡선으로부터 안지오텐신 II의 EC₅₀를 구하였고 그 결과치는 하기 표1과 같다.

상기의 결과로부터 본 발명의 화합물은 안지오텐신 II에 대한 길항할성이 탁월한 것임을 알 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기식에서, R₁은 C_1-6알킬이고, R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이며, R₃는 C결합형 테트라졸이다.
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:

상기식에서, R₁은 C_1-6알킬이고, R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이며, R₃는 C결합형 테트라졸이다.