ES2333169T3 - Procedimiento para la preparacion de valsartan. - Google Patents
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Abstract
Un nuevo compuesto de sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2''-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV), en la que R 1 representa alquilo C 1-C 4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
Description
Procedimiento para la preparación de
Valsartan.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de la sal de un ácido orgánico del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IV), que es útil como compuesto intermedio para la
preparación de Valsartan con la fórmula (I), conocido químicamente
como
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina.
El Valsartan es útil como antihipertensivo. La presente invención
también se refiere a un procedimiento para la preparación de
Valsartan usando un nuevo compuesto intermedio con la fórmula
(IV)
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en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo y S representa un ácido
orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido ascórbico y
similares.
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El Valsartan pertenece al grupo de antagonistas
de la angiotensina II que son útiles en el tratamiento de la
hipertensión, ansiedad, glaucoma y ataques cardíacos. El Valsartan
es un antagonista específico de la angiotensina II oralmente activo
que actúa sobre el subtipo del receptor AT1. Es útil en la
regulación de la presión sanguínea elevada y de la insuficiencia
cardiaca.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El procedimiento para la preparación de
Valsartan se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.339.578 como se
muestra con el diagrama esquemático en el Esquema I:
Esquema
I
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La síntesis supone la conversión de
4-bromometil-2'-cianobifenilo
con la fórmula (A) al carbaldehído con la fórmula (C). Además, se
condensa con el éster metílico de L-valina con la
fórmula (D) en condiciones reductoras para dar el éster metílico de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (E), que se purifica por cromatografía súbita. La
reacción del compuesto con la fórmula (E) con cloruro de
n-valeroilo con la fórmula (F) en presencia de
trietilamina da el éster metílico de
N-valeril-N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valine
con la fórmula (G). Después de la purificación por cromatografía
súbita, el compuesto con la fórmula (G) se cicla en presencia de
azida de tributilestaño en xileno y se convierte a Valsartan (I) en
presencia de hidróxido sódico.
La condensación del éster metílico de
L-valina y carbaldehído requiere un reactivo como
cianoborohidruro sódico, que es caro. Además, el procedimiento
implica la purificación de compuestos intermedios por cromatografía
súbita, que es largo y tedioso y difícil de adoptar a escala
comercial.
Según otra forma de realización dada en la
patente de EE.UU. Nº 5.339.578, el compuesto de carbaldehído (C) se
condensa con la sal tosilato del éster bencílico de
L-valina en presencia de cianoborohidruro sódico
para dar el análogo del éster bencílico del compuesto con la
fórmula (E).
Este compuesto se purifica convirtiéndolo en su
sal de clorhidrato y a continuación rompiendo la sal de clorhidrato
con bicarbonato sódico. A continuación el compuesto purificado se
hace reaccionar con cloruro de n-valeroilo y se
cicla con azida de tributilestaño en xileno. La hidrogenación
posterior usando un catalizador de carbono sobre paladio da el
Valsartan (I).
\newpage
La otra aproximación para la síntesis de
Valsartan se describe en la descripción general de Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 (1), 1994 como se muestra a
continuación en el Esquema II:
Esquema
II
Síntesis de antagonistas de
angiotensina II derivados de
aminoácidos
en el que R es
-CH(CH_{3})_{2} en el esquema anterior representa
Valsartan (I). Así, la condensación del compuesto de
halometilbifenilo derivado con el éster de L-valina
es una de las etapas importantes para la síntesis de Valsartan.
Nosotros observamos que la condensación del compuesto con la
fórmula (II) con el éster de L-valina con la
fórmula (III) genera el 6-10% en p/p aproximadamente
de impureza dimérica no deseada con la fórmula (IVb) junto con el
compuesto deseado con la fórmula (IVa) como se muestra en el
Esquema III. Esto da como resultado un mal rendimiento y una mala
calidad del producto y requiere una etapa de purificación
adicional.
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Esquema
III
Por tanto, existe la necesidad de tener un
procedimiento simple, fácil de manejar y rentable para la
preparación de Valsartan y de sus compuestos intermedios. Además,
también es necesario preparar su compuesto intermedio (IVa),
sustancialmente exento de su impureza dimérica con la fórmula
(IVb).
Los inventores de la presente invención han
encontrado de manera sorprendente que la impureza dimérica con la
fórmula (IVb) se puede eliminar fácilmente del compuesto deseado
con la fórmula (IVa) convirtiéndolo en la sal orgánica con la
fórmula (IV), que se puede condensar directamente con cloruro de
n-valeroilo sin purificación adicional. Así, se
puede evitar una técnica de separación tediosa como la
cromatografía en columna. El compuesto con la fórmula (IV) es
estable y de naturaleza no higroscópica. El uso del compuesto (IV)
en la síntesis de Valsartan da como resultado una calidad de
producto mejorada que contiene menos porcentaje de impurezas.
También observamos que sorprendentemente la
condensación del compuesto con la fórmula (IV) con cloruro de
n-valeroilo con la fórmula (F) tiene lugar fácil y
rápidamente en presencia de una base y agua, opcionalmente en
presencia de un disolvente orgánico para dar el compuesto con la
fórmula (VI). El compuesto en bruto con la fórmula (VI) se puede
usar sin purificación adicional para dar Valsartan (I).
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El objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de
Valsartan con la fórmula (I).
Otro objeto de la invención es proporcionar un
nuevo compuesto con la fórmula (IV) y el procedimiento de su
preparación.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de Valsartan
usando un nuevo compuesto intermedio, que es simple y fácil de
manejar y rentable.
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Por consiguiente, el aspecto principal de la
presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la sal de un
ácido orgánico del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IV),
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo y S representa un ácido
orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido ascórbico y
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de la sal de un
ácido orgánico del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IV) que comprende:
(a) la reacción del
4-halometil-2'-cianobifenilo
con la fórmula (II)
en la que X representa un halógeno
seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de
L-valina con la fórmula
(III)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base
y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para
formar el derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula
(IVa).
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o
bencilo.
(b) el tratamiento del derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un
compuesto con la fórmula (IV)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; y S representa un ácido
orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido ascórbico y
similares.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un procedimiento para la preparación de Valsartan (I)
que comprende:
(a) la reacción del
4-halometil-2'-cianobifenilo
con la fórmula (II)
en la que X representa un halógeno
seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de
L-valina con la fórmula
(III)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base
y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para
formar el derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula
(IVa)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o
bencilo;
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(b) el tratamiento del derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un
compuesto con la fórmula (IV)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido
orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido ascórbico y
similares.
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(c) la acilación del compuesto con la fórmula
(IV) con el haluro de valeroilo con la fórmula (V)
en la que X es un halógeno
seleccionado entre Cl o Br, en presencia de una base y agua,
opcionalmente en un disolvente orgánico; para obtener el compuesto
con la fórmula
(VI)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o
bencilo;
(d) la conversión del compuesto con la fórmula
(VI) para obtener el compuesto con la fórmula (I) mediante un
procedimiento tal como se describe en el presente documento o
mediante el procedimiento convencional.
Según otro aspecto adicional, se proporciona un
procedimiento para la preparación del compuesto con la fórmula (IV)
que está sustancialmente exento de la impureza dimérica con la
fórmula (IVb).
Según otro aspecto más de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un nuevo
compuesto con la fórmula (IV) que es la sal de un ácido orgánico
del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina.
El éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IVa) es un compuesto intermedio útil para la
síntesis de Valsartan (I). Se puede preparar mediante la reacción
del
4-halometil-2'-cianobifenilo
con la fórmula (II) con el derivado éster de
L-valina con la fórmula (III). Se observó que esta
reacción da el compuesto con la fórmula (IVa) que contiene el
6-10% en peso aproximadamente de impureza dimérica
no deseada con la fórmula (IVb). Esta impureza es difícil de
eliminar mediante procedimientos de purificación convencionales
tales como cristalización y cromatografía en columna. Además, esto
da como resultado unos malos rendimientos y una mala calidad del
Valsartan y requiere purificación adicional.
Los inventores de la presente invención
encontraron el nuevo compuesto con la fórmula (IV), que es una sal
del ácido orgánico del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina,
que no produce la impureza dimérica y no requiere purificación
adicional. El nuevo compuesto con la fórmula (IV) está
sustancialmente exento de la impureza dimérica con la fórmula
(IVb).
La reacción del
4-halometil-2'-cianobifenilo
con la fórmula (II) con el derivado éster de
L-valina con la fórmula (III) se lleva a cabo en
presencia de una base en un disolvente. La base se puede
seleccionar del grupo constituido por una base orgánica, una base
inorgánica o sus mezclas, más preferentemente, hidróxido sódico,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio,
bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico,
carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido
de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido
de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina y similares, y más
preferentemente, carbonato sódico y carbonato de potasio. El
disolvente se puede seleccionar entre dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno o tolueno, un hidrocarburo
halogenado tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o
cloroformo, un alcohol tal como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, terc-butanol, alcohol n-amílico,
alcohol isoamílico o alcohol terc-amílico o sus mezclas.
La reacción opcionalmente se lleva a cabo en
presencia de un catalizador seleccionado entre un haluro de un
metal alcalino-térreo como yoduro sódico o yoduro
de potasio. Actúa como promotor o activador para la condensación
del compuesto halogenado con la fórmula (II) con el derivado éster
de L-valina con la fórmula (III).
La reacción se lleva a cabo a un intervalo de
temperaturas entre 0ºC aproximadamente y la temperatura de
ebullición del disolvente aproximadamente, más preferentemente
entre 30ºC aproximadamente y 50ºC aproximadamente. El tiempo de
reacción varía entre 1 hora aproximadamente y 10 horas
aproximadamente, más preferentemente entre 2 horas aproximadamente
y 5 horas aproximadamente.
Después de completarse la reacción, se convierte
en la sal del ácido orgánico con la fórmula (IV) tratándolo con un
ácido orgánico opcionalmente en presencia de un disolvente.
El ácido orgánico se puede seleccionar del grupo
constituido por ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido
málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y
similares. El disolvente se puede seleccionar entre agua, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno,
n-hexano, o-xileno,
n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de
etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o sus
mezclas, más preferentemente, agua, o-xileno o sus mezclas.
La conversión tiene lugar en 5 horas aproximadamente, más
preferentemente en 1 hora aproximadamente. A continuación la sal
del ácido orgánico con la fórmula (IV) se aísla y se seca mediante
procedimientos convencionales.
En una de las formas de realización preferidas
se añade
4-bromometil-2'-cianobifenilo,
éster metílico de L-valina, carbonato de potasio y
yoduro de potasio en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita a
40-45ºC aproximadamente durante 3 a 4 horas
aproximadamente y el disolvente se elimina sobre vacío. Se añade
agua y xileno a la masa de reacción y la fase orgánica se separa. Se
añade una disolución de ácido oxálico a la fase orgánica y se agita
durante una hora aproximadamente a temperatura ambiente para dar la
sal oxalato del éster metílico de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina.
La etapa de condensación del compuesto con la
fórmula (IV) con el haluro de valeroilo con la fórmula (V), en la
que X es un halógeno seleccionado entre Cl o Br, se lleva a cabo en
presencia de una base y agua, opcionalmente en un disolvente
orgánico, para dar el compuesto con la fórmula (VI).
La base se puede seleccionar entre hidróxido
sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de
magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato
sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico,
metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio,
terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina y
similares, más preferentemente, carbonato sódico o carbonato de
potasio. El disolvente se puede seleccionar entre el grupo
constituido por dicloruro de metileno, cloroformo, dicloruro de
etileno, xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido, más preferentemente xileno.
La reacción se lleva a cabo a un intervalo de
temperaturas entre 0ºC aproximadamente y la temperatura de
ebullición del disolvente aproximadamente, más preferentemente
entre 0ºC aproximadamente y 45ºC aproximadamente, lo más
preferentemente entre 0ºC aproximadamente y 5ºC aproximadamente. El
tiempo de reacción varía entre 1 hora aproximadamente y 10 horas
aproximadamente, más preferentemente entre 2 horas aproximadamente
y 3 horas aproximadamente.
Después de completarse la reacción, el compuesto
con la fórmula (VI) se aísla mediante procedimientos de tratamiento
habituales y se puede usar en la siguiente etapa de ciclación sin
purificación adicional. Alternativamente, después de que la
reacción haya concluido, la mezcla de reacción se lava con una
disolución básica acuosa para llevar el pH a pH neutro y la fase
orgánica se separa. La fase orgánica se puede usar directamente
para la siguiente etapa de ciclación sin aislar el compuesto con la
fórmula (IV).
La conversión del compuesto con la fórmula (IV)
en Valsartan con la fórmula (I) se puede llevar a cabo mediante
procedimientos convencionales presentados en la técnica anterior,
como el uso de azida de tributilestaño, cloruro de tributilestaño y
azida sódica, etc., en presencia de un disolvente y la subsiguiente
desprotección. La desprotección se puede llevar a cabo en presencia
de una base y un disolvente o por hidrogenación catalítica
dependiendo de la naturaleza del derivado éster de
L-valina (III).
Según una de las formas de realización
preferidas, la sal oxalato del éster metílico de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
se introduce en xileno, seguido de la adición de una disolución
acuosa de carbonato de potasio y cloruro de valeroilo a
0-5ºC aproximadamente. Después de completarse la
reacción, la fase orgánica se lava con una disolución básica de
bicarbonato sódico y se separa. Se añade cloruro de tributilestaño
y azida sódica a la fase orgánica y se calienta a temperatura de
reflujo durante 20-25 horas aproximadamente. Se le
añade una disolución de hidróxido sódico al 10% y se agita durante
20-25 horas aproximadamente a temperatura ambiente
para facilitar la desprotección del grupo metilo. Después de
procedimientos de tratamiento habituales, se obtiene el
Valsartan.
El Valsartan se puede purificar mediante
procedimientos convencionales. Alternativamente es posible
purificar el Valsartan mediante tratamiento base-ácido. El
Valsartan en bruto se disuelve en un disolvente, preferentemente
diclorometano, y se le añade una disolución básica acuosa,
preferentemente bicarbonato sódico, hasta pH neutro. Además, las
capas se separan para eliminar las impurezas y la fase acuosa se
trata con carbón y se filtra. A continuación, se le añade un
disolvente orgánico, preferentemente diclorometano, y el pH se
ajusta a 3-4 aproximadamente usando ácido acético.
La fase orgánica se separa y se concentra para obtener un residuo.
Se añade ciclohexano a este residuo para formar una suspensión que
se agita a temperatura ambiente durante una hora aproximadamente,
seguido de filtración para obtener Valsartan puro.
Los siguientes ejemplos ilustran el
procedimiento de la invención. No obstante, estos no limitan el
alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 100 g de
4-bromometil-2'-cianobifenilo
a 500 ml de acetonitrilo, seguido de 69 g de carbonato de potasio
anhidro, 12 g de yoduro de potasio y 65 g del éster metílico de
L-valina. La mezcla de reacción se agitó a
40-45ºC durante 3-4 horas. Después
de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el
acetonitrilo se eliminó sobre vacío a 45-50ºC. Se
añadieron 300 ml de agua y 300 ml de o-xileno al residuo y
las fases se separaron. Se añadió una disolución de 50 g de ácido
oxálico en 500 ml de agua a la fase orgánica y se agitó durante una
hora aproximadamente y se filtró. El sólido se lavó y a
continuación se secó sobre vacío a 50-55ºC
(rendimiento: 130-
135 g).
135 g).
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de la sal de oxalato obtenida en el
Ejemplo 1 y 119 g de carbonato de potasio se añadieron a 400 ml de
o-xileno y 400 ml de agua y se enfrió a
0-5ºC. Se añadieron 44,5 g de cloruro de valeroilo a
la mezcla de reacción durante un periodo de 1 a 1,5 horas y se
agitó durante 1,5 a 2 horas aproximadamente a
0-5ºC. Después de completarse la reacción, las fases
se separaron y la fase orgánica se lavó con 400 ml de una
disolución de bicarbonato sódico al 5%. Se añadieron 160 g de
cloruro de tributilestaño y 59 g de azida sódica a la fase orgánica
y se calentó a temperatura de reflujo durante 20-25
horas aproximadamente. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadieron 1000 ml de una disolución de
hidróxido sódico al 10% a la mezcla de reacción y se agitó a
temperatura ambiente durante 20-25 horas. Después
de completarse la reacción, las fases se separaron y se añadieron
1000 ml de diclorometano a la fase acuosa, se le añadieron 200 ml
de ácido acético hasta que se obtuvo un pH de 3-4 y
se agitó durante 30 minutos aproximadamente. Las fases se separaron
y la fase orgánica se lavó con una disolución de salmuera.
Se añadieron 1000 ml de una disolución de
bicarbonato sódico al 5% a la fase orgánica y se agitó durante
10-12 horas a temperatura ambiente. Las fases se
separaron y se añadieron 1000 ml de diclorometano a la fase acuosa.
Se le añadieron 100 ml de ácido acético hasta pH entre 3 y 4 y las
fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se destiló
sobre vacío a 40-45ºC. Se añadieron 200 ml de
ciclohexano al residuo y se separaron. Finalmente, se añadieron 700
ml de ciclohexano al residuo para formar una suspensión que se
agitó durante 1,5 horas y se filtró. El Valsartan en bruto se secó
sobre vacío a 40-45ºC (rendimiento:
40-45 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 5339578 A [0003] [0006]
\bulletBioorganic and Medicinal Chemistry
Letters, 1994, vol. 4 (1 [0007]
Claims (31)
1. Un nuevo compuesto de sal de un ácido
orgánico del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido
orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido
ascórbico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} representa metilo o etilo o bencilo; S representa ácido
oxálico.
3. Un procedimiento para la preparación de la
sal de un ácido orgánico del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IV) que comprende:
(a) la reacción del
4-halometil-2'-cianobifenilo
con la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa un halógeno
seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de
L-valina con la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base
y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para
formar el derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula
(IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) el tratamiento del derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un
compuesto con la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido
orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido
ascórbico.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que R_{1} representa metilo o etilo o bencilo; X representa
Br, y S representa ácido oxálico.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la base en la etapa (a) se selecciona entre una base
orgánica, una base inorgánica o sus mezclas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la base se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido
de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato
sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de
potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio,
etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de
potasio, amoniaco, trietilamina, piridina.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la base es preferentemente carbonato sódico o carbonato
de potasio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el catalizador en la etapa (a) es un haluro de un metal
alcalino seleccionado entre yoduro sódico o yoduro de potasio.
9. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el disolvente en la etapa (a) se selecciona entre
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno, tolueno,
un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno,
dicloruro de etileno o cloroformo, un alcohol tal como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol
n-amílico, alcohol isoamílico o alcohol
terc-amílico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que el disolvente es acetonitrilo.
11. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el ácido orgánico en la etapa (b) se selecciona entre
ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido
ascórbico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el ácido orgánico es ácido oxálico.
13. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la etapa (b) se lleva a cabo opcionalmente en presencia
de un disolvente seleccionado entre agua, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno,
n-hexano, o-xileno,
n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de
etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo o sus mezclas.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13,
en el que dicho disolvente es o-xileno, agua o sus
mezclas.
15. Un procedimiento para la preparación de
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina
(Valsartan) con la fórmula I que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) la reacción del
4-halometil-2'-cianobifenilo
con la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa un halógeno
seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de
L-valina con la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base
y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para
formar el derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula
(IVa)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o
bencilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) el tratamiento del derivado del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un
compuesto con la fórmula (IV)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido
orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido
ascórbico;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) la acilación del compuesto con la fórmula
(IV) con el haluro de valeroilo con la fórmula (V)
en la que X es un halógeno
seleccionado entre Cl o Br, en presencia de una base y agua,
opcionalmente en un disolvente orgánico; para obtener el compuesto
con la fórmula
(VI)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o
bencilo;
(d) la conversión del compuesto con la fórmula
(VI) para obtener el compuesto con la fórmula (I) mediante un
procedimiento tal como se describe en el presente documento o
mediante el procedimiento convencional.
16. Un procedimiento según la reivindicación
15, en el que dicha base en la etapa (a) se selecciona entre una
base orgánica, una base inorgánica o sus mezclas.
17. Un procedimiento según la reivindicación
16, en el que la base se selecciona entre hidróxido sódico,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio,
bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico,
carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido
de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio,
terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina,
piridina.
18. Un procedimiento según la reivindicación
17, en el que la base en la etapa (a) es preferentemente carbonato
sódico o carbonato de potasio.
19. Un procedimiento según la reivindicación
15, en el que dicho catalizador en la etapa (a) es un haluro de un
metal alcalino seleccionado entre yoduro sódico o yoduro de
potasio.
20. Un procedimiento según la reivindicación
15, en el que dicho disolvente en la etapa (a) se selecciona entre
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno, tolueno,
un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno,
dicloruro de etileno o cloroformo, un alcohol tal como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol
n-amílico, alcohol isoamílico o alcohol
terc-amílico.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en el que el disolvente es acetonitrilo.
22. Un procedimiento según la reivindicación
15, en el que dicho ácido orgánico en la etapa (b) se selecciona
entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido
ascórbico.
23. Un procedimiento según la reivindicación
22, en el que el ácido orgánico es ácido oxálico.
24. Un procedimiento según la reivindicación
15, en el que la etapa (b) se lleva a cabo opcionalmente en
presencia de un disolvente seleccionado entre agua, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno,
n-hexano, o-xileno,
n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de
etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo o sus mezclas.
25. Un procedimiento según la reivindicación
24, en el que dicho disolvente es o-xileno, agua o sus
mezclas.
26. Un procedimiento según la reivindicación
15, en el que dicha base en la etapa (c) se selecciona entre
hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio,
hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio,
carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio,
metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de
potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina,
piridina.
27. Un procedimiento según la reivindicación
26, en el que la base es bicarbonato sódico o bicarbonato de
potasio.
28. Un procedimiento según la reivindicación
15, en el que dicho disolvente orgánico en la etapa (c) se
selecciona del grupo constituido por dicloruro de metileno,
cloroformo, dicloruro de etileno, o-xileno, tolueno,
dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido.
29. Un procedimiento según la reivindicación
28, en el que dicho disolvente orgánico es o-xileno.
30. Una sal de un ácido orgánico del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IV), sustancialmente exenta de la impureza dimérica
con la fórmula (IVb).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
31. Uso de una nueva sal de un ácido orgánico
del éster de
N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina
con la fórmula (IV)
en la que R_{1} representa
alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
2-metilpropilo o
bencilo;
S representa un ácido orgánico seleccionado
entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico;
en la síntesis de Valsartan (I).
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