ES2236365T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de distamicina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de derivados de distamicina.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un derivado de distamicina de fórmula **(Fórmula)** en la que R es un átomo de bromo o cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; dicho procedimiento comprende: a) hacer reaccionar, en condiciones básicas, 2-amino-etilguanidina con un compuesto de fórmula **(Fórmula)** en la que X es hidroxilo o un grupo saliente adecuado, con el fin de obtener un compuesto de fórmula **(Fórmula)** b) reducir el nitroderivado de fórmula (III) al correspondiente aminoderivado y, de manera subsiguiente, hacer reaccionar el aminoderivado resultante con el compuesto anterior de fórmula (II), bajo condiciones básicas, con el fin de obtener un compuesto de fórmula **(Fórmula)** c) reducir el nitroderivado de fórmula (IV) al correspondiente aminoderivado y, de manera subsiguiente, hacer reaccionar en presencia de un agente condensante adecuado y bajo condiciones básicas el aminoderivado resultante con un compuesto de fórmula **(Fórmula)**.
Description
Procedimiento de preparación de derivados de
distamicina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar derivados de distamicina y, de manera
particular, se refiere a un procedimiento para preparar derivados de
acriloil-distamicin-guanidino,
conocidos por poseer una actividad antitumoral notable.
La distamicina A, cuya fórmula se presenta a
continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pertenece a la familia de
antibióticos de la pirrolamidina y se informa que interactúa
reversible y selectivamente con las secuencias de
ADN-AT, interfiriendo de esta manera tanto la
replicación como la transcripción. Véase, como referencia, Nature,
203, 1064(1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog.
Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285
(1975).
(1975).
Se conocen en la técnica diversos análogos de la
distamicina como agentes antitumorales.
Como ejemplo, la Solicitud de Patente
Internacional WO 98/04524, a nombre del mismo solicitante, describe
derivados de distamicina que tienen propiedades biológicas valiosas
como agentes antitumorales, en los que el grupo formilo de la
distamicina está sustituido por una fracción de acriloílo, y el
grupo amidino está sustituido por diversos grupos terminales que
contienen nitrógeno, entre los cuales está el guanidino.
Ejemplos específicos de este tipo de derivados de
acriloil-distamicin-guanidino, de
manera opcional en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo como sales de clorhidrato, son:
N-([5-{(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-
carboxamida (código interno PNU 166196); y
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil)amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1
-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carbo-
xamida.
-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carbo-
xamida.
Estos derivados se preparan de acuerdo con un
procedimiento químico que comprende, esencialmente, la reacción de
condensación entre un derivado de ácido carboxílico adecuadamente
activado con un esqueleto de poli-pirrolamido que
comprende el grupo terminal deseado que contiene nitrógeno, por
ejemplo el grupo guanidino.
Este último intermedio guanidino, a su vez, se
prepara de acuerdo con un procedimiento por etapas bastante
engorroso que implica, de manera sustancial, diversas reacciones de
acilación de los
2-carboxi-4-amino-pirroles
que se obtienen mediante reducciones de los nitroderivados
correspondientes, de forma consecutiva.
Para una referencia general del procedimiento
anterior para preparar derivados de
acriloil-distamicina que incluyen también derivados
de acriloi-distamicin-guanidino
véase, por ejemplo, el anteriormente mencionado Documento WO
98/04524.
A este respecto, hemos encontrado de manera
sorprendente que las mencionadas
acriloil-distamicin-guanidinas se
pueden preparar ventajosamente mediante un procedimiento químico que
permite obtener los productos deseados con rendimientos y pureza
altos y en un número limitado de etapas.
Por tanto, es un primer objetivo de la presente
invención un procedimiento para preparar un derivado de distamicina
de fórmula
en la que R es un átomo de bromo o
cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma;
dicho procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar, en condiciones básicas, la
2-amino-etilguanidina con un
compuesto de fórmula
en la que X es hidroxilo o un grupo
saliente adecuado, con el fin de obtener un compuesto de
fórmula
b) reducir el nitroderivado de
fórmula (III) al correspondiente aminoderivado y, de manera
subsiguiente, hacer reaccionar el aminoderivado resultante con el
compuesto anterior de fórmula (II), en condiciones básicas, con el
fin de obtener un compuesto de
fórmula
c) reducir el nitroderivado de
fórmula (IV) al correspondiente aminoderivado y, de manera
subsiguiente, hacer reaccionar en presencia de un agente
condensante adecuado y en condiciones básicas el aminoderivado
resultante con un compuesto de
fórmula
en la que R es un átomo de bromo o
cloro; con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) y, de
manera opcional, convertir éste en una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
El procedimiento objetivo de la presente
invención permite obtener los compuestos de fórmula (I) en
condiciones operativas suaves, con rendimientos y pureza altos.
De manera adicional, permite la preparación de
los compuestos anteriormente mencionados sin la necesidad de llevar
a cabo varias etapas y/o aislar varios intermedios que podrían
llevar a subproductos indeseables.
De manera preferible, el procedimiento de la
invención se dirige a la preparación del compuesto de fórmula (I)
en el que R es un átomo de bromo, que es el compuesto indicado
antes como PNU 166196. A este respecto, es evidente para la persona
experta en la técnica que dentro de los compuestos de fórmula
general (I) preparados de esta manera, la posibilidad de que el
grupo R sea bromo o cloro dependerá de compuesto de fórmula (V) que
se use en la etapa c).
De acuerdo con el procedimiento objetivo de la
invención, la reacción de la etapa a) se lleva a cabo entre la
2-amino-etilguanidina, de manera
opcional en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,
preferiblemente como diclorhidrato de
2-amino-etilguanidina, y un ligero
exceso, por ejemplo de 1 a 2 equivalentes, del compuesto de fórmula
(II).
Dentro de los compuestos de fórmula (II), el
grupo X representa hidroxilo o un grupo saliente adecuado tal como,
por ejemplo, bromo, cloro, 2,4,5-triclorofenoxilo,
2,4-dinitrofenoxilo, succinimido
-N-oxilo o imidazolilo.
De manera preferible, el grupo X es un átomo de
bromo o cloro.
La reacción se lleva a cabo en condiciones
básicas con entre 1 y 4 equivalentes de una base orgánica o
inorgánica tal como, por ejemplo, hidróxido, carbonato o
bicarbonato de sodio o potasio, o con una amina orgánica tal como
trietilamina, etildiisopropilamina, piperidina y similares.
Se usa de manera preferible carbonato o
bicarbonato de sodio.
La reacción se produce en presencia de un
solvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, agua y mezclas de los
mismos.
De acuerdo con una forma preferida del
procedimiento, la etapa a) se lleva a cabo de manera preferible en
presencia de dioxano, tetrahidrofurano, agua o mezclas de los
mismos.
La temperatura de la reacción puede variar entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC y por un tiempo variable
desde aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Se puede aislar
el nitrocompuesto intermedio de fórmula (III), bien como tal o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como sal
de clorhidrato, o se puede procesar de manera adicional, sin
aislarse, en condiciones reductoras según la etapa b) del
procedimiento.
La reducción del compuesto de fórmula (III),
según la etapa b) del procedimiento, se lleva a cabo de acuerdo con
procedimientos bien conocidos para reducir los derivados nitro a
derivados amino.
Las condiciones reductoras típicas incluyen el
uso de agentes reductores convencionales tales como, por ejemplo,
hipofosfito de sodio, hidracina, sulfuros, polisulfuros y
similares, o la hidrogenación catalítica.
De acuerdo con una forma de realización preferida
de la invención, el compuesto de fórmula (III) se hidrogena bajo
condiciones catalíticas heterogéneas en presencia de catalizadores
de platino o paladio, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal
(Pd/C).
La reacción de hidrogenación se lleva
preferiblemente a cabo en presencia de un solvente adecuado, por
ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, agua y premezclas de los mismos, a temperaturas
que varían entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC,
durante un tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas y
empleando entre aproximadamente 1 a aproximadamente 10 bar (1 bar =
10^{5} Pa) de presión de hidrógeno.
Los aminoderivados obtenidos de esta manera se
hacen reaccionar de manera adicional sin aislarse, con el compuesto
de fórmula (II). La reacción se produce bajo las condiciones
anteriormente informadas según la etapa a) del procedimiento, es
decir, en presencia de una base y de un solvente adecuado.
Como se ha indicado antes, el nitrocompuesto
intermedio de fórmula (IV) se puede aislar, bien como tal o en forma
de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como sal de
clorhidrato, o se puede procesar de manera adicional, sin aislarse,
en la etapa c) del procedimiento.
En la etapa c) se lleva a cabo la reducción del
compuesto de fórmula (IV) de acuerdo a procedimientos bien
conocidos para reducir nitroderivados a aminoderivados, como se ha
informado anteriormente. De manera preferible, la reacción se lleva
a cabo en condiciones de hidrogenación catalítica en presencia de
catalizadores de paladio o platino, como se ha definido
anteriormente.
A continuación se hace reaccionar el
aminoderivado resultante, sin aislarse, con un compuesto de fórmula
(V) de acuerdo con los procedimientos convencionales para la
acilación de aminoderivados.
De manera particular, la reacción se lleva a cabo
en presencia de un solvente tal como, por ejemplo, dioxano,
tetrahidrofurano, agua, dimetil sulfóxido, dimetilformamida o
premezclas de los mismos, en presencia de un agente condensante
convencional y de una base inorgánica u orgánica tal como, por
ejemplo, hidróxido, carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, o
con una amina orgánica tal como trietilamina, etildiisopropilamina,
piperidina y similares.
Los agentes condensantes preferidos son, por
ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
clorhidrato de
(N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida)
(EDC).
La temperatura de la reacción puede variar desde
aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente 50ºC y por un tiempo que
varía entre aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Como se ha
indicado antes, la preparación del compuesto de fórmula (I) en la
que R es un átomo de bromo (PNU 166196), según la etapa c) se lleva
a cabo con un compuesto de fórmula (V) en el que R es un átomo de
bromo.
De acuerdo con una forma de realización preferida
de la invención, el procedimiento completo se puede llevar a cabo
en presencia de un único solvente de reacción, por ejemplo dioxano,
tetrahidrofurano, agua o premezclas de los mismos.
Como tal, está claro que llevando a cabo el
procedimiento completo en el mismo solvente de reacción, los
volúmenes, y por tanto, las grandes cantidades de solvente a
recuperar, se reducen de forma importante.
De acuerdo con una forma de realización
particularmente preferida de la invención, todas las etapas de
reacción desde a) a c) se pueden llevar a cabo en un recipiente sin
necesidad de aislar cualquier intermedio.
A este respecto, cada una de las reacciones
definidas en las etapas desde a) a c) se realizan como sigue,
haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula (II)
con diclorhidrato de 2-amino.etilguanidina con el
fin de obtener un compuesto de fórmula (III), reduciendo el
compuesto de fórmula (III) al aminoderivado correspondiente y
haciendo reaccionar de manera subsiguiente éste con, de nuevo, el
compuesto de fórmula (II) con el fin de obtener el compuesto de
fórmula (IV) y, finalmente, reduciendo éste al aminoderivado y
haciendo reaccionar éste último con el compuesto de fórmula
(V).
Dado lo anterior, está claro para una persona
experta en la técnica que, cuando se desee, cada o al menos alguna
de las reacciones anteriormente mencionadas se puede llevar a cabo
de forma alternativa separando cualquier compuesto intermedio.
De esta manera, cualquiera de las hipótesis
anteriormente mencionadas del procedimiento para preparar los
compuestos de fórmula (I) está dentro del alcance de la presente
invención.
Finalmente, se puede llevar a cabo de acuerdo con
técnicas bien conocidas la conversión del derivado de distamicina de
fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o, por otra
parte, la conversión de una sal del mismo en el compuesto
libre.
Los ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido
con ácidos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético,
trifluoroacético, propiónico, succínico, malónico, cítrico,
tartárico, metanosulfónico, p-toluensulfónico y
similares.
El compuesto
2-etil-aminoguadina, por ejemplo
como sal de clorhidrato, es un compuesto conocido que se puede
preparar de acuerdo con procedimientos conocidos; véase por ejemplo
Syntethic Communications 20 (16), 2559-2564
(1990).
El compuesto de fórmula (II) es conocido o se
puede preparar fácilmente de acuerdo con procedimientos conocidos;
como referencia a la preparación del compuesto de fórmula (II) en
el que X es hidroxilo véase, como ejemplo, el Documento US
4.942.227.
El compuesto de fórmula (V), a su vez, es un
compuesto comercialmente disponible.
De lo anterior, es digno de señalar que el
procedimiento de la invención permite llevar a cabo un conjunto de
reacciones consecutivas usando un número limitado de derivados
reactivos.
El compuesto de fórmula (II), de hecho, se usa de
manera muy conveniente en dos reacciones diferentes del
procedimiento: en primer lugar como material de partida con
diclorhidrato de 2-aminoetilguanidina, en la etapa
a) y subsiguientemente como un reactivo intermedio en la etapa
b).
El compuesto intermedio de fórmula (IV) es nuevo
y, por tanto, representa un objetivo adicional de esta
invención.
Como se ha indicado antes, los compuestos de
fórmula (I) son útiles en terapia como agentes antitumorales.
Como referencia general respecto de la actividad
antitumoral de los compuestos de fórmula (I), véase el Documento
WO 98/04524 anteriormente mencionado.
De acuerdo con una forma de realización práctica
del procedimiento de la invención para preparar el compuesto de
fórmula (I) en la que R es un átomo de bromo (PNU 166196), se hace
reaccionar una cantidad apropiada de diclorhidrato de
amino-etilguanidina en un sistema solvente que
comprenda preferiblemente dioxano, tetrahidrofurano, agua, o
premezclas de los mismos y en presencia de una base, por ejemplo
una base inorgánica tal como carbonato o bicarbonato de sodio, con
una cantidad apropiada, preferiblemente en ligero exceso, del
compuesto de fórmula
(II).
(II).
La reacción se lleva a cabo bajo condiciones
operativas suaves y el nitroderivado de fórmula (III) resultante se
hidrogena en primer lugar bajo condiciones catalíticas heterogéneas
en presencia de paladio sobre carbón vegetal, y se hace reaccionar
de manera subsiguiente con una cantidad apropiada, preferiblemente
en ligero exceso, del compuesto de fórmula (II), bajo condiciones
básicas.
El compuesto resultante de fórmula (IV) se
hidrogena a continuación como se ha descrito anteriormente al
aminoderivado correspondiente que se hace reaccionar de manera
adicional, en presencia de una base y de un agente condensante, por
ejemplo EDC, con un ácido \alpha-bromoacrílico de
fórmula (V).
El compuesto deseado de fórmula (I) obtenido de
esta manera se aísla a continuación con rendimientos y pureza
altos, de acuerdo con los procedimientos convencionales.
Con el propósito de ilustrar la presente
invención, sin plantear cualquier limitación esta, se dan ahora los
siguientes ejemplos.
Se introdujo etilén diamina (7 moles) en un
matraz de reacción que contenía dioxano (2,7 l). A continuación se
añadió dicarbonato de di-tert.butilo (1,0 moles) en
dioxano (270 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 día, y se eliminó el solvente bajo vacío.
Se añadió agua (1,8 l) al producto crudo y se
extrajo la mezcla con diclorometano. Se separó por destilación el
solvente orgánico de la fase orgánica dando como resultado de esta
manera el compuesto del título (145 g; rendimiento del 90%).
Se introdujeron
tert-butil-N-(2-aminoetilo)
carbamato (0,4 moles), hidrogenosulfato de
O-metilisourea (0,8 moles) y trietilamina (2,5
moles) en un matraz de reacción que contenía una mezcla metanol :
agua = 1:1 (3 l).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante un día y a continuación se eliminó el solvente bajo
vacío.
El producto crudo se trató con etanol (2 l) y
ácido clorhídrico gaseoso (3,5 M) a 20ºC durante 4 horas, y a
continuación se filtró y secó, resultando de esta manera el
compuesto del título (55 g; rendimiento del 74%).
Se añadieron ácido
N-metil-4-nitropirrol-2-carboxílico
(0,58 moles), ácido clorhídrico 2 N (350 ml) y Pd/C (5 g) a una
mezcla dioxano : agua = 2:1 (1,2 l).
La mezcla se hidrogenó en un reactor de
hidrogenación de 2 l a temperatura ambiente durante 4 horas. El
catalizador se eliminó por filtración, el solvente se concentró
bajo vacío y la suspensión resultante se filtró.
El producto crudo se secó, dando como resultado
el compuesto del título (94 g; rendimiento del 92%) como un polvo
blanco.
Se introdujo cloruro de tionilo (3,16 moles) en
un matraz de reacción que contenía ácido
N-metil-4-nitropirrol-2-carboxílico
(1,17 moles) en tolueno (1,5 l).
La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
100ºC, se enfrió y a continuación se concentró bajo vacío.
La suspensión resultante se trató con ciclohexano
durante 2 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró y
secó dando como resultado el compuesto del título (200 g;
rendimiento del 96%).
Se preparó el ácido
N-metil-4-aminopirrol-2-carboxílico
(0,56 moles) tal como se ha descrito en el ejemplo 3, y se
introdujo bicarbonato de sodio (2 moles) en el matraz de reacción
que contenía una premezcla de dioxano : agua = 1:1 (300 ml).
A continuación se añadió sobre la anterior una
solución de ácido
N-metil-4-nitropirrol-2-carboxílico
(0,62 moles), preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 4, en
dioxano (350 ml).
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, a continuación se añadió agua (100 ml).
A continuación se añadió una solución de ácido
clorhídrico 2 N hasta pH 3,y la solución orgánica se concentró bajo
vacío hasta que el dioxano quedó completamente eliminado.
La suspensión se filtró, dando como resultado el
compuesto del título (147 g; rendimiento del 90%).
Se introdujeron ácido
N-metil-4-[(N'-metil-4-nitro-pirrolil-2-il)
carbonilamino] pirrol-2 carboxílico (0,45 moles),
preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 5, dimetilformamida
(3 ml) y cloruro de tionilo (2,3 moles) en un matraz de reacción
que contenía diclorometano (2,5 l).
La suspensión resultante se agitó durante 6 horas
a temperatura de reflujo, a continuación se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró.
El producto crudo se trató con hexano (1 l), a
continuación se filtró y secó dando como resultado el compuesto del
título (163 g; rendimiento del 90%).
Se introdujo cloruro del ácido
N-metil-4-[(N'-metil-4-nitro-pirrolil-2-il)
carbonilamino] pirrol-2-carboxílico
(0,057 moles), preparado tal como se ha descrito en el ejemplo 6,
en un matraz de reacción que contenía dioxano (300 ml).
A continuación, se añadieron sobre la misma una
solución de diclorhidrato de
2-aminoetil-guanidina (0,057 moles),
preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 2, y bicarbonato de
sodio (0,17 moles) en agua (100 ml).
La suspensión se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. A continuación se añadieron una solución de
ácido clorhídrico 2 N (60 ml) y Pd/C (3 g).
La mezcla se hidrogenó a continuación en un
reactor de hidrogenación de 2 l a temperatura ambiente durante 3
horas, y a continuación se filtró. La solución resultante se añadió
a continuación a una suspensión de cloruro del ácido
N-metil-4-[(N'-metil-4-nitro-pirrolil-2-il)
carbonilamino] pirrol-2-carboxílico
(0,057 moles) en dioxano (120 ml). A continuación se añadió
bicarbonato de sodio (0,017 moles), y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas.
A continuación, la mezcla se concentró bajo vacío
hasta que se obtuvo una suspensión, y la suspensión resultante se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró.
El producto crudo húmedo se trató con acetona, se
filtró y secó, resultando de esta manera el compuesto del título
(30 g, rendimiento del 85%).
Se introdujeron el compuesto del ejemplo 7 (0,067
moles), dioxano (550 ml), agua (450 ml), una solución de ácido
clorhídrico 2 N (120 ml) y Pd/C (13 g) en un reactor de
hidrogenación.
La suspensión se hidrogenó a temperatura ambiente
durante 3 horas, a continuación la mezcla se filtró.
La solución resultante se trató con acetona (1300
ml), se enfrió durante la noche a 4ºC y se filtró.
El producto crudo se secó dando como resultado de
esta manera el compuesto del título (40 g, rendimiento del 90%).
Se introdujeron ácido bromoacrílico (7,56 moles),
EDC (7,56 moles), bicarbonato de sodio (14,3 moles) y dioxano (60
ml) en un matraz de reacción.
Se añadieron a continuación el compuesto del
ejemplo 8 (2 mmoles) y una mezcla de dioxano : agua 2:1 (30
ml).
La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente y a continuación se añadió una solución de ácido
clorhídrico 2 N hasta pH 4,5.
A continuación, se concentró el solvente bajo
vacío, se filtró la suspensión y se secó el producto crudo
resultante, dando como resultado el compuesto del título (1,3 g;
rendimiento del 85%; Área de HPLC > 98%).
Claims (14)
1. Un procedimiento para preparar un derivado de
distamicina de fórmula
en la que R es un átomo de bromo o
cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma;
dicho procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar, en condiciones básicas,
2-amino-etilguanidina con un
compuesto de fórmula
en la que X es hidroxilo o un grupo
saliente adecuado, con el fin de obtener un compuesto de
fórmula
b) reducir el nitroderivado de
fórmula (III) al correspondiente aminoderivado y, de manera
subsiguiente, hacer reaccionar el aminoderivado resultante con el
compuesto anterior de fórmula (II), bajo condiciones básicas, con el
fin de obtener un compuesto de
fórmula
c) reducir el nitroderivado de
fórmula (IV) al correspondiente aminoderivado y, de manera
subsiguiente, hacer reaccionar en presencia de un agente
condensante adecuado y bajo condiciones básicas el aminoderivado
resultante con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un átomo de bromo o
cloro; con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) y, de
manera opcional, convertir éste en una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación del compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es un
átomo de bromo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que las etapas desde a) a c) se llevan a
cabo en un recipiente sin necesidad de aislar cualquier intermedio
de reacción.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que, en la etapa a), la
2-amino-etilguanidina está en forma
de su sal de clorhidrato.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que, dentro del compuesto de fórmula (II) de
la etapa a), X es hidroxilo o un grupo seleccionado entre bromo,
cloro, 2,4,5-triclorofenoxilo,
2,4-dinitrofenoxilo,
succinimido-N-oxilo o
imidazolilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5 en el que X es un átomo de bromo o cloro.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que las etapas reductoras en b) ó c) se
llevan a cabo en presencia de agentes reductores adecuados, que
incluyen hipofosfito de sodio, hidracina, sulfuros, polisulfuros, o
como reacciones de hidrogenación catalítica.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que las etapas reductoras b) ó c) se llevan a
cabo como reacciones de hidrogenación catalítica en presencia de
catalizadores de hidrogenación de paladio o platino.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que en la etapa c), la reacción entre el
aminoderivado resultante y el compuesto de fórmula (V) se lleva a
cabo en presencia de un agente condensante adecuado seleccionado
entre el grupo constituido por
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato
de
(N'-3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDC).
10 Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que cualquier reacción realizada en
condiciones básicas se lleva a cabo en presencia de una base
inorgánica u orgánica adecuada.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que la base se selecciona entre hidróxido,
carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, trietilamina,
etildiisopropilamina o piperidina.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que las reacciones de las etapas desde a) a
c) del procedimiento son, cada una de manera independiente,
llevadas a cabo en presencia de un solvente de reacción adecuado,
seleccionado entre el grupo constituido por dioxano,
tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, agua y
premezclas de los mismos.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 en el que el solvente de reacción se selecciona
entre dioxano, tetrahidrofurano, agua o mezclas de los mismos.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido con
ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico acético,
trifluoroacético, propiónico, succínico, malónico, cítrico,
tartárico, metanosulfónico y p-toluen
sulfónico.
15. El compuesto de fórmula (IV), dada a
continuación
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