TWI287002B - Process for preparing distamycin derivatives - Google Patents

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1287002 五、發明說明（1) 本發明係關於一種偏端霉素衍生物之製法，更特別地， 係關於一種丙烯醢基-偏端霉素-脈基衍生物之製法，已知 其擁有非凡的抗癌活性。 偏端霉素A，其化學式如下所表示：

係屬於吡咯眯抗生素的一員，且據報告指出其可與DNA -AT序列發生可逆與選擇性地交互作用，如此會干擾到複 製和轉錄。參考自然期刊（Nature)，203，1〇64 (1964); FEBS Letters，1 ( 1 970 ) 9 0 ;分子生物核酸研究進展 (Prog· Nucleic Acids Res· Mol· Biol·) ， 15 ， 285 (1975)。 — 幾種偏端霉素的類似物在習知技藝裡以作為抗癌用途而 廣為周知。 舉例言之，以申請人本身的名義之國際專利申請案㈣ 98/04524揭示一種偏端霉素衍生物，具有作為抗癌用途之 珍貝的生物性質，其中，偏端霉素曱醯基以部分丙烯醯基 ，代，且賺基以數種含氮終端基取代，在其之間則為胍 此種丙烯4a基偏端霉素_胍基衍生物之類別，選擇性地 以醫藥可接受鹽類的形式例如為氫氯化物鹽類，其特定例 賛

I

II II! i 第5頁 C:\2D-C0DE\91-01\90128821.ptd 1287002 五、發明說明（2) 子有： N-（5-{[(5-{[(5一{[(2一{ )氨基]幾基氨基）甲基]氛基}乙基 -1HH3-基）氨基]羰 基]幾基}+甲基 [(2-溴丙烯醯基）氨基]_卜=基— Μ—咄咯-3-基）-4、 ΡΝϋ 166196);以及N_(5 ,丞比哈-2-幾酿胺（内碼 基)甲基]氨基丨乙基)氨(基; ㈣幾基}+甲基，-終 二3基） 哈-2-缓醯胺。(乳丙細醯基)氨基]+甲基比 其Ϊ ΐ:ί物係根據—種化學方法製備而得，該化學方★ 上包含經適當活化的叛酸衍生物與承受所欲之含氮^ 女而基，例如胍基，的聚吡咯醯胺骨架之間的縮合反應。、 輪到後者胍基中間產物的製備係根據一種以一系列方式 之相當麻煩的逐步程序而得，實質上，其意味著透過相^ 石肖基竹生物的還原而得到的2 -缓基-4 -氨基-τι比洛的數種醢 化反應。 對於以上丙烯酸基-偏端霉素衍生物，亦包括丙稀醯基一 偏端霉素-胍基衍生物，之製法通常可參考，例如，前述 提及的W0 98/04524。 關於此點，發明人耗異地發現該丙烯醢基-偏端霉素—脈 基可有利地透過一種化學方法製備’該化學方法允許以高 產率和純度以及有限的步驟而獲得所要的產物。 因此，本發明之第一個目的係下式之偏端霉素衍生物之

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應之氨基衍生 環境下將所得 物， 之氨 C ) 將式（I V )之硝基衍生物還原為相對 以及接考在適當縮合劑之存在下與驗性 基衍生物與下式之化合物反應，

(V) 其中’ R為漠原子或氯原子 以 及可選擇將其轉換成其醫藥可接受性鹽類 '本發明之方法目的允許於 純度獲得式（I)之化合物。 此外，其可以在不需要進 導致不要的副產物之中間產 物0 溫和的操作條件下以高產率和 行數個步驟及/或分離許多會 物下製備得前面提及的化合 較佳地，本發明之方法係 中R為溴原子，此為前述指^式⑴化合物之製備，其 於此點，對於熟習該項技蓺1 66 1 96的化合物。關 備之通式（I )化合物裡，R ^炎人士而言，應該明白在所集 少驟c)所使用之式（V)之化人’、、^臭或虱的可能性係取決於名

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1287002 五、發明說明（5) 根據本發明之方法目的，步驟a)之反應係在2_氧基_乙 基胍（可選用其醫藥可接受性鹽的形4，較佳為二氫氯化 2-虱基-乙基胍）與稍微過量（例如，丨至

化合物之間進行。 里）I八U 1 J 曰在合物裡9，x基表示經基或適當的離去基團像 =t 〉 、 ，5_三氣笨氧、2,4-二硝基苯氧、 琥珀醯亞胺-N-氧基或咪唑基。 Μ 土+乳 較佳地，X基為溴原子或氣原子。 —該反應係在以1至4個當量之有機或無機鹼像 氧軋化鈉或氫氧化鉀、碳酸鹽或_ 你《一 X 一厌酸鹽’或者以右她眩 像疋二乙胺、乙基二異丙胺、呢^ ^ ^ ^ ^ ^ 進行。 疋及類似物之鹼性環境下 較佳係使用碳酸鋼或二碳酸納。 -該反應係在適當溶劑像是，例％，二噁烷 一曱基亞石風、二曱基曱醯胺、7夫南 生。 Τ丞Τ I妝水和其混合物的存在下發 根據本方法之較佳具體例，步驟a)較佳係在二噍 氣咬u南、水或其混合物之存在下進行。 - ^反應溫度可從約〇 t至約5(rc且時間從約1小時至約W小 中間產物式（π I)之硝基化合物可被分離，不管是以原 本形式或以醫藥可接受性鹽類例如氫氣化物鹽類的形式、， 或者可在根據本方法之步驟b)的還原條件下不用被分=地 作進一步處理。

第9頁 C:\2D-OODE\91-Ol\90128821.ptd 1287002 五、發明說明（6) 如同根據 據習知之將 典型的還 磷酸鈉、聯 4匕作用。 根據本發 鉑或鈀觸媒 境下氫化。 氫化反應 喃、二曱基 下，於温度 及使用約1 行0 本方法之步驟]3 )，式（I 11 )化合物的還原是根 确基衍生物還原成氨基衍生物的方法來進行。 原條件包括利用習知之還原劑像是，例如，次 氨、硫化物、聚硫化物及類似物，或是催化氫 明之較佳具體例，式（I II)化合物係在存在有 ’例如，位於木炭上的鈀（Pd/C)的異質催化環 較仏A在適當溶劑’例如，二°惡烧、四氫口夫 亞^ 一曱基曱醯胺、水和其混合物的存在 約0 C至約5 0 °c，時間約1小時至約24小時，以 bar至約10 bar (1 bar = 1〇5 pa)的氫壓力下進 物=2付，二，基ί生物進一步不被分離地與式（11)化合 反二：反f係在w述根據本方法之步驟a)的條 生，亦即，在鹼與適當溶劑的存在下。 如同前面所提出的，φ pq客l i / 八# X ^ a '中間產物式（IV)之硝基化合物可被 分離，不官疋以原本形式或 饥 化物鹽類的形<，或者可接受性鹽類例如氛氣 作進一步處理。 法之步驟C)不用被分離地 在步驟c )裡，式（I V)化合 衍生物還原成氨基衍生物的 較佳地，該反應係在存在^ 下進行，如上所述者。 物的還原係根據習知之將硝基 方法來進行，如上所報告者。 有&或鉑觸媒之催化氫化條件

C:\2D-CODE\91-01\9012S821.ptd 第10頁 1287002 五、發明說明（7) 然後根據習知之氨基衍生物的醯化方法將所得之氨基衍 生物不用分離地與式（v )之化合物反應。 實際上，該反應係在溶劑像是，例如，二噪烧、四氫咬 喃、水、二甲基亞砜、二曱基曱醯胺、或其混合物的存在 下，習知之縮合劑與無機或有機鹼像是，例如，氫氧化鈉 或氫氧化鉀、碳酸鹽或二碳酸鹽的存在下，或者以有機胺 像疋，例如，二乙胺、乙基二異丙胺、哌啶及類似物進 行。 較佳之縮合劑的例子有N，N’ _二環己基氰胺（DCC)或 (N -(3-二曱基氨基丙基）_N_乙基氰胺）氫氣化物（ED〇。 ,t 度可從約-1『C至約5〇°C且時間從約1小時至約24 ’ J、日寺。 如前所提出者’式（1)化合物（

166196)的製備，/匕、中尺為/臭原子）（PNU

為漠原子）=。據步驟〇’係與式⑺之化合物（其中R 根據本發明之較佳且# 劑，例如，二錢、:整個程序可在單一反應溶 行。 風咬喃、水或其混合物的存在下進 就其本身而言，顯而易見地， 行整個程序，體積以 =由在相同反應溶劑裡進 少。 此大置破回收的溶劑係驚人地減 根據本發明之特定較佳具體 驟可在一處進行，@不需要分 就此點而言，在步驟a)到c) ’自a)到c)的所有反應步 任何中間產物。 定義的各個反應係如下進

1287002 五、發明說明（8) -^ 行·首先，使式（11)化合物與2—氨基-乙基胍二氫氯化 反應，以便獲得式（11 I)之化合物，再將式（丨丨丨）化合物… 原成相對應的氨基衍生物，並接著將其再次與式（丨丨）化= 物反應，以便獲得式（IV)之化合物，以及最後，將其; 成氨基衍生物，並使後者與式（V)化合物反應。 由以上，=顯而易見地，熟習此項技藝之人士無論何昉 想要，^可藉由分離任何中間產物之化合物而以另種方今 達成各個或至少某些前述之反應。 工 到目W為止，前述任何達成式（丨）化合物之製法的方 皆在本發明之範圍内。 最後，將式（I)之偏端霉素衍生物轉換成醫藥可接受性 鹽類，或者另一方面，將其鹽類轉換成自由化合物，可根 據習知之技術來進行。 x 式（I)化合物之醫藥可接受性鹽類的例子為配合醫藥可 接受性酸像疋’例如’氫氯酸、氫溴酸、硫酸、确酸、醋 醆、三默醋酸、丙酸、丁二酸、丙二酸、擰檬酸、酒石曰 酸、曱磺酸、對曱苯磺酸之類的酸加成鹽類（acid addition salts) 〇 化合物2-乙基-氨基胍，例如作為二氫氣化物鹽，係為 可根據已知方法而製備的已知化合物；例如，請見合成通 訊（Synthetic Communications) 20 (16) ， 2559-2564 ( 1 9 9 0 )。 式（II)化合物為已知或可輕易地根據已知之方法而製 備；對於製備式（I I)之化合物（其中X為羥基）請參考，例

C:\2D-00DE\91-01\90128821.ptd 五

C:\2D-CDDE\91-01 \90128821.r 1287002 發明說明（9) 如，US 4, 942, 227 。 至於式（V )之化合物則A 由 奶則為市售之化合物。 目的及靡二传注意的是，本發明之方法藉由使用有限數 事實上，、生物而允許進行一組接續的反應。 -個二η μ式（丨1 )之化合物係非常方便地使用於本方法之 一個不同的及廡· 〜 ^ ^ 心·百先，於步驟a)與2-氨基-乙基胍二氫 虱化物作為走巳私盾祉 、 ^ 產物。 ° ”枓’以及接著於步驟b)作為反應性中間 中間產物γ τ v、入 夕袍 丰^ 八u v)化合物係新穎的，且因此表示本發明 ^進一步的目的。 如前所指示去，4 f τ λ 法。 # 式（1)之化合物有用於作為抗癌之療 對於式（I )化人私k ^ Θ8/(ΜΜ4。 。物抗癌活性通常係參考前面提及的W0 之t t 明式（1)化合物（其中R為漠原子）（PNU 1 66 1 96 ) = 具體例，於較佳包含有二嗯烧、四氫… 石山萨i 〇 ;的浴劑系統裡以及在鹼（例如，無機鹼像是 2酸納）的存在下，將適當量的2-氧基-乙Μ ^ ^ ' Η適當量（稍微過量較佳）的式（11 )化合物反 臭ί 在了和的操作條件丁進行，且所得之式（111)石肖 二^ 2在存在有木炭上的1巴之異質催化環境了氫 M n ^ a仏$在鹼性環境下與適當量（稍微過量較佳）的式 U 1 )化合物反應。

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十然，所:之式（i v)化合物如上所述氫化成相對應的氨基 何生勿，/、可進一步地在鹼和縮合劑（例如，EDC)的存在 下與式（V)之α -溴丙烯酸反應。 ^後如此得到的所欲之式^)化合物根據習知之方法而 以兩產率和純度被分離。 以說明^發明為目標，而非對其提出任何限制，現在給 定以下的貫施例。 實施例1 _虚；丁一基-N-d氨基乙基曱酸酯的製備 、將乙=胺（7莫耳）裝入含有二噁烷（2· 7升）的反應燒瓶 裡。接著加入於二嗔烧（2 7 0毫升）裡的二第三丁基二碳酸 酯（1 · 〇莫耳）。 於室溫中攪拌反應混合物1天，然後在真空下去除溶 劑0 加水（1 · 8升）進粗產物裡，並以二氣曱烷萃取。有機溶 劑自有機相蒸餾掉，因而製得標題之化合物（丨45克；產率 90%)。 實施例2 2 -氨基乙基胍二fc.氯化物的劁^ 將第三丁基—(2 -氨基乙基）氨基甲酸酯（〇·4莫耳）、鄰 甲基異脲硫酸氫酯（0 · 8莫耳）及三乙胺（2 · 5莫耳）裝入含有 甲醇·水=1 ·· 1之混合物（3升）的反應燒瓶裡。 於室溫中攪拌反應混合物1天，然後在真空下去除溶 劑0

C:\2D-OODE\91-Ol\90l28821.ptcl 第14頁

Claims (1)

1287002 案號 90128821 c丨蛉丨 修正 ff 六、申請專利範圍 1 · 一種如下式之偏端霉素衍生物之製法， R HX

〇

ΝΗ Λ ΝΗ。 (丨） 其中，R為溴原子或氯原子；或其醫藥可接受性鹽類； 該製法包含： a) 在鹼性環境下，將2_氨基-乙基胍與下式之化合物反 應：

Ο,Ν,

C:\ 總檔\90\90128821\90丨28821(替換）-1.口1〇 第21頁 1287002

c)將式（I V)之硝基衍生物還；5 以及接著在適當縮合劑之存在血二，應之氨基衍生物， 基衍生物與下式之化合物=與驗性環境下將所得之氨

(V) 其中，R為溴原子或氣原子；以便獲得式（丨）之化合物，以 及可選擇將其轉換成其醫藥可接受性鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式（1)化:物或其醫藥可接受 性鹽類之製法，其中，R為溴原子。 3·如申請專利範圍第1項之製法，其中，自a)到^之步 驟係在一處進行，而不需要分離任何反應中間產物。 4 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中，在步驟a )，2 一 氨基-乙基胍係以其二氫氣化物鹽類之形式。 5·如申請專利範圍第1項之製法，其中，在步驟〇之式 (I I )化合物裡，X為羥基或選自溴、氯、2, 4, 5-三氣苯 氧、2, 4-二硝基苯氧、琥珀醯亞胺-N-氧基或咪唑基之基 團0 6 ·如申請專利範圍第5項之製法，其中，X為溴原子或氯 原子。 7·如申請專利範圍第1項之製法，其中，b)或c)下的還

C:\ 總檔\90\90128821\90128821(替換）-l.ptc 第22頁 1287002 _案號 9Q128R91 六、申請專利範圍 曰 修正 原步驟係在適當還原劑包括次磷酸鈉、聯氨、硫化物、聚 硫化物的存在下，或是作為催化氫化反應來進行。 心如申請專利範圍第7項之製法，其中，還原步驟b)或 c)係以存在有Ιε或鉑氫化觸媒之催化氫化反應來進行。 \如，請專利範圍第}項之製法，其中，在步驟〇裡， 所得之氨基衍生物與式（v)化合物之間的反應係在存在有 選自由N，N’-二環己基氰胺（DCC)或（N，-（3-二曱基氨基丙 基）乙基氰胺）氫氯化物（EDC)所組成之族群的適當縮合 劑下而進行。 1 0·如申請專利範圍第丨項之製法，其中，任何在鹼性環 境下進行的反應係在存在有適當之無機或有機鹼下而進义 行。 1 1 ·如申請專利範圍第丨〇項之製法，其中，鹼係選自氫 氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鹽或二碳酸鹽、三乙胺、乙/二 異丙胺或派17定。 A — 1 2·如申請專利範圍第1項之製法，其中，本製法之自 到c )的反應步驟係各自獨立地在選自由二噁烧、四氯咳 喃、二曱基亞硬、二甲基曱醯胺、水或其混合物所組 族群的適當反應溶劑的存在下而進行。 13.如申請專利範圍第12項之製法，其中，反應溶 選自一 0惡烧、四H吱喃、水或其混合物。 ’、 14·如申請專利範圍第i項之製法，其中，式（1)化人 之醫藥可接受性鹽類係以醫藥可接受性酸包括氫氣萨'物知 、/臭酸、硫酸、硝酸、醋酸、三I醋酸、丙酸、二- 氣 J —酸、丙

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C: \總檔\90\90128821 \901 2882](替換）· 1 .pt c 第24頁