CZ20031132A3 - Způsob přípravy derivátů distamycinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů distamycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031132A3 CZ20031132A3 CZ20031132A CZ20031132A CZ20031132A3 CZ 20031132 A3 CZ20031132 A3 CZ 20031132A3 CZ 20031132 A CZ20031132 A CZ 20031132A CZ 20031132 A CZ20031132 A CZ 20031132A CZ 20031132 A3 CZ20031132 A3 CZ 20031132A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- process according
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/42—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY DERIVÁTŮ DISTAMYCINU
OBLAST TECHNIKY
Předkládaný vynález se vztahuje na způsob přípravy derivátů distamycinu, zvláště na způsob přípravy akryloyldistamycinguanidinových derivátů, o kterých je známo, že vykazují značný protinádorový účinek.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Distamycin A, vzorce
patří do skupiny pyrolamidinových antibiotik a uvádí se, že selektivně a reverzibilně interaguje s AT sekvencemi DNA, a tak interferuje s replikací i transkripcí (viz Nátuře, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975)).
Je známo několik distamycinových analogů s protinádorovým účinkem. Například mezinárodní patentová žádost WO 98/04524 uveřejňuje jménem žadatele deriváty distamycinu vykazující cenné biologické protinádorové vlastnosti, u kterých je formylová skupina distamycinu nahrazena akryloylovou skupinou a amidinová skupina je nahrazena několika koncovými skupinami obsahujícími dusík, včetně guanidinové skupiny.
Konkrétní příklady této třídy akryloyldistamycinguanidinových derivátů, případně ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, například chloridů, jsou: N-(5-{[(5-{[(5-{[(2{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-lH-pyrol-3yl)-4-[(2-bromoakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamid (vnitřní kód PNU 166196); aN-(5-{[(5-{[(5{[(2- {[amino(imino)methyl]amino} ethyl)amino]karbonyl} -1 -methyl-lH-pyrol-3 -yl)aminojkarbonyl} -1 -methyl-lH-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-lH-pyrol-3yl)-4- [(2chloroakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrol-2-karboxamid.
Tyto deriváty jsou připravovány chemickým postupem nezbytně zahrnujícím kondenzační reakci mezi aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny a sloučeninou s polypyrolamidovým řetězcem nesoucím požadovanou koncovou skupinu obsahující dusík, například guanidinovou skupinu.
Tento guanidinový meziprodukt se připravuje komplikovaným vícekrokovým postupem, který zahrnuje několik acylačních reakcí 2-karboxy-4-aminopyrolů, které jsou získávány redukcí příslušných nitroderivátů.
Více o postupu při přípravě akryloylových derivátů distamycinu, včetně akryloyldistamycinguanidinových derivátů viz např. dříve zmíněný WO 98/04524.
PODSTATA VYNÁLEZU
S ohledem na výše zmíněná fakta jsme překvapivě zjistili, že akryloyldistamycinguanidiny mohou být výhodněji připraveny chemickým postupem, který umožňuje získání požadovaných produktů ve vysokém výtěžku a čistotě, a to menším počtem kroků.
Z tohoto důvodu je prvním předmětem předkládaného vynálezu způsob přípravy derivátů distamycinu, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, obecného vzorce I
kde R je atom bromu nebo chloru.
Objevený způsob přípravy zahrnuje:
a) reakci 2-aminoethylguanidinu, za standardních podmínek, se sloučeninou obecného vzorce II
kde X je hydroxy skupina nebo jiná vhodná odstupující skupina, při níž vzniká sloučenina vzorce III · · · · · • · 9 · * · 9 « ······· « « • · 9 · » · • 9 9 «· «·
b) redukci nitroderivátu vzorce III na příslušný aminoderivát a následně reakci vzniklého aminoderivátu se sloučeninou obecného vzorce II, za standardních podmínek, při níž vzniká sloučenina vzorce IV
c) redukci nitroderivátu vzorce IV na příslušný aminoderivát a následnou reakci vzniklého aminoderivátu v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, za standardních podmínek, se sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde R je atom bromu nebo chloru. Při reakci vzniká sloučenina obecného vzorce I, která se případně převede na svou farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Vynalezený způsob přípravy, který je předmětem předkládaného vynálezu, umožňuje získat sloučeniny obecného vzorce I za mírných reakčních podmínek s vysokým výtěžkem a čistotou. Navíc umožňuje přípravu dříve zmíněných sloučenin, aniž je nutno provést velké množství mezikroků a izolovat mnoho meziproduktů, což by mohlo vést k nežádoucím vedlejším produktům.
Přednostně je vynalezený způsob zaměřen na přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R je atom bromu, což je sloučenina uvedená již dříve v PNU 166196. S ohledem na tyto skutečnosti je osobám majícím v daném oboru zkušenosti jasné, že u připravených sloučenin obecného vzorce I j e i dentita R (brom nebo chlor) určena tím, která ze sloučenin obecného vzorce V se použije v kroku c).
V souladu s předmětem vynálezu se reakce v kroku a) provádí s v mírném nadbytku, např. mezi 1 a 2 ekvivalenty, sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se případně provádí s 2-aminoethylguanidinem ve formě farmaceuticky přijatelné soli, přednostně s chloridem 2• 9
999* • 9999 99 9
999 9 9 9-9 9 999 9 • ·· 9 9999 ·· 99 9 9999 aminoethyJguanidinu.
U sloučenin obecného vzorce II skupina X reprezentuje hydroxy skupinu nebo jinou vhodnou odstupující skupinu jako je např. brom, chlor, 2,4,5-trichlorofenoxy skupina, 2,4-dinitrofenoxy skupina, sukcinimido-N-oxy skupina nebo imidazolylová skupina. Přednostně je skupinou X atom bromu nebo chloru.
Reakce probíhá za standardních podmínek s 1 až 4 ekvivalenty organické nebo anorganické báze jako je např. hydroxid sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, či uhličitan sodný nebo draselný, nebo s organickým aminem jako je triethylamin, ethyldiisopropylamin, piperidin apod. Přednostně se používají hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný.
Reakce probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je např. dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, voda a jejich směsi.
V souladu s upřednostňovaným doplněním způsobu přípravy, krok a) probíhá přednostně v přítomnosti dioxanu, tetrahydrofuranu, vody nebo jejich směsi.
Reakční teplota se může pohybovat mezi cca 0 °C a cca 50 °C a doba reakce se může pohybovat mezi 1 a 24 hodinami. Meziprodukt, nitrosloučenina vzorce III, se může izolovat např. ve formě farmaceuticky přijatelné soli (např. jako chlorid), nebo může být dále zpracováván, aniž by byl izolován, za redukčních podmínek podle kroku b).
Redukce sloučeniny vzorce III podle kroku b) probíhá v souladu s obecně známými metodami redukce nitroderivátů na aminoderiváty.
Typické redukční podmínky zahrnují použití běžných redukčních činidel jako je např. fosfoman sodný, hydrazin, sulfidy, polysulfidy apod., nebo katalytickou hydrogenaci.
V souladu s upřednostňovaným doplněním vynálezu je sloučenina vzorce III hydrogenována za podmínek heterogenní katalýzy v přítomnosti platinových nebo palladiových katalyzátorů, např. palladium na aktivním uhlí (Pd/C).
Hydrogenační reakce převážně probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, vody a jejich směsí, při teplotách pohybujících se od cca 0 °C do cca 50 °C, po dobu 1 až 24 hodin a při tlacích vodíku od cca 1 do cca 10 bar (1 bar = 105 Pa).
Takto získaný aminoderivát dále reaguje, aniž by byl izolován, se sloučeninou obecného vzorce II. Reakce probíhá za podmínek uvedených při popisu kroku a), tedy v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla.
····
♦ · · · · · ·· ···*·«· • · · · «» «
Jak již bylo uvedeno dříve, meziprodukt, nitrosloučenina vzorce IV, může být izolován jako takový, nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli (např. jako chlorid), nebo může být dále zpracováván, aniž by byl izolován, podle kroku c).
V kroku c) probíhá redukce sloučeniny vzorce IV v souladu s obecně známými metodami pro redukci nitroderivátů na aminoderiváty, jak je zmíněno výše. Přednostně probíhá reakce za podmínek katalytické hydrogenace v přítomnosti palladiových nebo platinových katalyzátorů, jak bylo vyloženo dříve. Vzniklý aminoderivát dále reaguje, aniž by byl izolován, v souladu s běžnými metodami pro acylaci aminoderivátů, se sloučeninou obecného vzorce V. Reakce probíhá zejména v přítomnosti rozpouštědla jako je např. dioxan, tetrahydrofuran, voda, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo jejich směsi, v přítomnosti běžného kondenzačního činidla a anorganické nebo organické báze jako je např. hydroxid sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, či uhličitan sodný nebo draselný, nebo s organickým aminem jako je např. trieťhylamin, ethyldiisopropylamin, piperidin apod. Upřednostňovaná kondenzační činidla jsou např. Ν,Ν'-dicyclohexylkarbodiimid (DCC) nebo (N’-(3dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid)chlorid (EDC).
Reakční teplota se může pohybovat mezi cca -10 °C a cca 50 °C a doba reakce se může pohybovat mezi cca 1 a cca 24 hodinami. Jak bylo uvedeno dříve, příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde R je atom bromu (PNU 166196), probíhá podle kroku c) se sloučeninou obecného vzorce V, kde R je atom bromu.
V souladu s upřednostňovaným doplněním vynálezu může celý postup probíhat v přítomnosti jediného roztoku rozpouštědla, např. dioxanu, tetrahydrofuranu, vody nebo jejich směsi.
Je-li tomu tak, pak je zřejmé, že probíhá-li celý postup ve stále stejném reakčním roztoku, je významně zmenšen objem použitého rozpouštědla, které by jinak muselo být regenerováno.
V souladu se zvláště upřednostňovaným doplněním vynálezu mohou být všechny reakční kroky a) až c) provedeny v jediné nádobě, aniž by musel být izolován jakýkoli meziprodukt.
Každá z reakcí charakterizovaných v krocích a) až c) tedy probíhá tak, jak je uvedeno dále. Nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce II s chloridem 2-aminoethylguanidinu za vzniku sloučeniny vzorce III. Redukcí sloučeniny vzorce III na příslušný aminoderivát a následnou reakcí, opět se sloučeninou obecného vzorce II, vzniká sloučenina vzorce IV. Nakonec proběhne její redukce na aminoderivát, který reaguje se sloučeninou obecného vzorce V.
·» ·«*·
4« ····
Z výše uvedeného je také patrné, že je-li to potřebné, mohou být kdykoli kterékoli, nebo přinejmenším některé z dříve zmíněných reakcí eventuelně zakončeny izolací kteréhokoli z meziproduktů. Všechny dříve zmíněné kroky způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou součástí předkládaného vynálezu.
Konečně, převedení derivátů distamycinu obecného vzorce I na jeho farmaceuticky přijatelné soli, nebo naopak převedení jeho soli na volnou sloučenina, může být provedeno v souladu s běžně užívanými postupy.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jako je např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, trifluorooctová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, p-toluensulfonová apod.
Sloučenina 2-ethylaminoguanidin, např. jako chlorid, je známá sloučenina, která může být připravena v souladu s běžnými metodami (viz např. Syntethic Communications 20(16), 25592564(1990)).
Sloučenina obecného vzorce II je známa, nebo může být snadno připravena v souladu s běžnými metodami (pro srovnání přípravy sloučeniny obecného vzorce II kde X je hydroxy skupina viz příklad US 4,942,227).
Sloučenina obecného vzorce V je komerčně dostupná sloučenina.
Z výše uvedeného je zaznamenání hodné, že vynalezený způsob umožňuje provést řadu následných reakcí za použití malého množství reaktivních derivátů.
Sloučenina obecného vzorce II se vlastně běžně používá ve dvou různých reakcích postupu: nejprve jako výchozí látka reagující s chloridem 2-aminoethylguanidinu v kroku a) a posléze jako reaktivní meziprodukt v kroku b).
Meziprodukt, sloučenina vzorce IV, je nová a představuje tudíž předmět dalšího výzkumu. Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými látkami užívanými v protinádorové léčbě.
Pro obecné informace o protinádorovém účinku sloučenin obecného vzorce I viz dříve zmíněný WO 98/04524.
·· ·««·
9999 ♦ ♦ ··»» 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 9 99 99
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Následující příklady jsou uvedeny s cílem objasnit předkládaný vynález, aniž by se tím jeho platnost omezila pouze na tyto uvedené příklady.
PŘÍKLAD 1.
Příprava terc-butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu
Do laboratorní baňky obsahující dioxan (2,7 1) se přidá ethylendiamin (7 molů). K roztoku se následně přidá di-terc-butyl-uhličitan (1,0 molu) rozpuštěný v dioxanu (270 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1 dne za laboratorní teploty a poté se vakuovou destilací odstraní rozpouštědlo. K surovému produktu se přidá voda (1,8 1) a směs je extrahována do dichlormethanu. Organické rozpouštědlo se z organické fáze oddestiluje a výtěžek požadované sloučeniny činí 90% (145 g).
PŘÍKLAD 2.
Příprava chloridu 2-aminoethylguanidinu
Do laboratorní baňky obsahující směs methanolu a vody (1:1; 3 1) se přidá terc-butyl-N-(2aminoethyl)karbamát (0,4 molu), hydrogensíran O-methylisomočoviny (0,8 molu) a triethylamin (2,5 molu). Reakční směs se míchá po dobu 1 dne za laboratorní teploty a poté se vakuovou destilací odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se vystaví působení ethanolu (2 1) a plynného chlorovodíku (3,5 molu) po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C a následně je zfiltrován a usušen. Výtěžek požadované sloučeniny je 74% (55 g).
PŘÍKLAD 3.
Příprava N-methyl-4-aminopyrol-2-karboxylové kyseliny
N-methyl-4-nitropyrol-2-karboxylová kyselina (0,58 molu), 2N kyselina chlorovodíková (350 ml) a Pd/C (5 g) se přidá do směsi dioxanu a vody (2:1; 1,2 1). Směs se hydrogenuje ve 2 1 hydrogenačním reaktoru při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se zkoncentruje pomocí vakuové destilace a vzniklá suspenze se zfiltruje. Surový produkt se usuší a výtěžek požadované sloučeniny ve formě bílého prášku činí 92 % (94 g).
4 ·444
4 4
4« 4
4 4 4 4
4 4444 4 4
4 4 4
4« 4 4
4444 4 4
4
4
4 4
PŘÍKLAD 4.
Příprava chloridu N-methyl-4-nitropyrol-2-karboxylové kyseliny.
Do laboratorní baňky obsahující N-methyl-4-nitropyrol-2-karboxylovou kyselinu (1,17 molu) v toluenu (1,5 1) se přidá chlorid thionylu (3,16 molu). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C, ochladí se a poté se vakuovou destilací zkoncentruje rozpouštědlo. Vzniklá suspenze se vystaví působení cyklohexanu po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě, poté se zfiltruje. Výtěžek požadované sloučeniny v suchém stavu činí 96% (200 g).
PŘÍKLAD 5.
Příprava N-methyl-4- [(N'-methyl-4-nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny
Do laboratorní baňky obsahující směs dioxanu a vody (1:1; 300 ml) se přidá N-methyl-4aminopyrol-2-karboxylová kyselina (0,56 molu), připravená tak, jak bylo popsáno v příkladu 3, a hydrogenuhličitan sodný (2 moly). Poté se přidá roztok chloridu N-methyl-4nitropyrol-2-karboxylové kyseliny (0,62 molu), připravený tak, jak bylo popsáno v příkladu 4, v dioxanu (350 ml).
Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě, pak se přidá voda (100 ml). Pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové se upraví pH roztoku na hodnotu pH = 3 a organické rozpouštědlo se zkoncentruje pomocí vakuové destilace, která se nechá probíhá až do úplného oddestilování dioxanu. Suspenze se zfiltruje. Výtěžek požadované sloučeniny činí 90 % (147 g).
PŘÍKLAD 6.
Příprava chloridu N-methyl-4-[(N'-methyl-4-nitropyrolyl-2yl)karbonylamino]pyrol-2karboxylové kyseliny
Do laboratorní baňky obsahující dichloromethan (2,5 1) se přidá N-methyl-4-[(N'-methyl-4nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylová kyselina (0,45 molu), připravená tak, jak bylo popsáno v příkladu 5, dimethylformamid (3 ml) a chlorid thionylu (2,3 molu). Vzniklá suspenze se míchá po dobu 6 hodin při refluxní teplotě, poté se zchladí na laboratorní teplotu a zfiltruje se.
• · · ·<· ♦ · · 9 • · · · » • · * ···· · · • · · ·
9 « • · • · • 9 • 9 · • 9
Surový produkt se vystaví působení hexanu (1 1), poté se zfiltruje. Suchý výtěžek požadované sloučeniny činí 90% (163 g).
PŘÍKLAD 7.
Příprava chloridu ethylguanidinu chloridu N-methyl-4-[(N'-methyl-4-nitropyrolyl-2yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny.
Do laboratorní baňky obsahující dioxan (300 ml) se přidá chlorid N-methyl-4-[(N'-methyl-4nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny (0,057 molu), připravené tak, jak bylo popsáno v příkladu 6. Poté se přidá roztok chloridu 2-aminoethylguanidinu (0,057 molu), připraveného tak, jak bylo popsáno v příkladu 2, a uhličitan sodný (0,17 molu) ve vodě (100 ml). Suspenze se míchá po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě. Následně se přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (60 ml) a Pd/C (3 g).
Směs se poté hydrogenuje v hydrogenačním reaktoru o obsahu 2 1 při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin a poté se zfiltruje. Vzniklý roztok se poté přidá k suspenzi chloridu N-methyl-4[(N'-methyl-4-nitropyrolyl-2-yl)karbonylamino]pyrol-2-karboxylové kyseliny (0,057 molu) v dioxanu (120 ml). Poté se přidá hydrogenuhličitan sodný (0,17 molu) a suspenze se míchá při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin.
Směs se poté zkoncentruje pomocí vakuové destilace dokud nevznikne suspenze. Získaná suspenze se ochladí na laboratorní teplotu a zfiltruje se.
Surový produkt se vystaví působení acetonu, zfiltruje se a vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 85 % (30 g).
PŘÍKLAD 8.
Příprava chloridu 2-[l -methyl-4-[l -methyl-4-[l -methyl-4-(lmethyl-aminopyrol-2-karboxamido)pyrol-2-karboxamido]pyrol-2-karboxamido]pyrol-2-karboxamido]ethylguanidinu.
V hydrogenačním reaktoru se smíchá sloučenina příkladu 7 (0,067 molu), dioxan (550 ml), voda (450 ml), 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (120 ml) aPd/C (13 g). Suspenze se hydrogenuje při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin, poté se směs zfiltruje. Vzniklý roztok se vystaví působení acetonu (1300 ml), ochladí se přes noc na teplotu 4°C a zfiltruje se. Surový produkt se vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 90 % (40 g).
• to ···· • to totototo • ♦ · · · to * · • · ···· to· • · ♦ to >······ » • · · ··· *· ··*· to· #· · ··
PŘÍKLAD 9.
Příprava chloridu N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)methyl]amino} ethyl)amino]karbonyl} -1 methyl-1 H-pyrol-3 -y l)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -methyl-lHpyrol-3-yl)-4-[(2-bromoakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrol-2-karboxamidu (vnitřní kód PNU 166196A).
Do laboratorní baňky obsahující dioxan (60 ml) se přidá bromoakrylová kyselina (7,56 mmolů), EDC (7,56 mmolů), hydrogenuhličitan sodný (14,3 mmolů). Poté se přidá sloučenina příkladu 8 (2 mmoly) a směs dioxanu a vody (2:1; 30 ml).
Směs se míchá po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě a poté se upraví pH na hodnotu pH =
4,5 přidáním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Rozpouštědlo se poté zkoncentruje pomocí vakuové destilace, suspenze se zfíltruje a vzniklý surový produkt se vysuší. Výtěžek požadované sloučeniny činí 85 % (1,3 g; HPLC Area > 98%).
PRŮMYSLOVÁ VYUŽITELNOST
Z hlediska průmyslové využitelnosti vynálezu způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R je atom bromu (PNU 166196), se jedná o reakci vhodného množství chloridu 2aminoethylguanidinu v rozpouštědle, přednostně zahrnujícím dioxan, tetrahydroíuran, vodu nebo jejich směsi, v přítomnosti báze, např. anorganické báze jako je hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný, s vhodným množstvím sloučeniny obecného vzorce II, přednostně s mírným nadbytkem této sloučeniny.
Reakce probíhá za mírných podmínek a vzniklý nitroderivát vzorce III se nejprve hydrogenuje za podmínek heterogenní katalýzy v přítomnosti palladia na aktivním uhlí, a dále reaguje za standardních podmínek s vhodným množstvím sloučeniny obecného vzorce II, přednostně v jejím mírném nadbytku.
Vzniklá sloučenina vzorce IV je poté hydrogenována, jak je popsáno výše, na příslušný aminoderivát, který dále reaguje v přítomnosti báze a kondenzačního činidla, např. EDC, s kyselinou α-bromoakrylovou obecného vzorce V.
Takto získaná požadovaná sloučenina obecného vzorce I je poté izolována v souladu s běžnými metodami s vysokými výtěžky a čistotou.
• · *· • 9 • · 9
99»· »9
9 9
9 9 9
99
9999
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob přípravy derivátů distamycinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, obecného vzorce I kde R je atom bromu nebo chloru; vyznačující se tím, žea) 2-aminoethylguanidin reaguje, za standardních podmínek, se sloučeninou obecného vzorce II kde X je hydroxy nebo jiná vhodná odstupující skupina, za vzniku sloučeniny vzorce IIIb) dochází k redukci nitroderivátu vzorce III na odpovídající aminoderivát a vzniklý aminoderivát následně reaguje, za standardních podmínek, se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce IVO2N i \NI CH3HNNHH (IV) ·♦ · • · ·· · ·· · • · * · · · ··· * · · * · ···· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9999· 99 99 9 99 99c) dochází k redukci nitroderivátu vzorce IV na odpovídající aminoderivát; vzniklý aminoderivát reaguje v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla a za standardních podmínek se sloučeninou obecného vzorce V kde R je atom bromu nebo chloru; za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která případně může být převedena na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R je atom bromu.
- 3. Způsob podle nároku 1, kde kroky a) až c) probíhají v jedné nádobě, aniž by musel být izolován jakýkoli meziprodukt.
- 4. Způsob podle nároku l,kde,vkrokua),2-aminoethylguanidinje ve formě chloridové soli.
- 5. Způsob podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce II v kroku a) X představuje hydroxy skupinu nebo jinou z následujících skupin: atom bromu, atom chloru, 2,4,5-trichlorofenoxy skupinu, 2,4-dinitrofenoxy skupinu, sukcinimido-N-oxy skupinu nebo imidazolylovou skupinu.
- 6. Způsob podle nároku 5, kde X je atom bromu nebo chloru.
- 7. Způsob podle nároku 1, kde redukce v krocích b) nebo c) probíhá v přítomnosti vhodného redukčního činidlo včetně fosfornanu sodného, hydrazinu, sulfidů, polysulfidů, nebo probíhá jako katalytická hydrogenační reakce.
- 8. Způsob podle nároku 7, kde redukce v krocích b) nebo c) probíhají jako katalytické hydrogenační reakce v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů palladia nebo platiny.
- 9. Způsob podle nároku 1, kde reakce mezi vzniklým aminoderivátem a sloučeninou obecného • * *·4· ·» ··«· ♦ · · * · · ·· « • · · · · · · · · • · · · ··«···· · « ♦ · · · · 9 9 9 9 9 ··*» 99 99 9 99 99 vzorce V v kroku c) probíhá v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla náležícího do následující skupiny látek: Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo chlorid (N’(3dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid)u (EDC).
- 10. Způsob podle nároku 1, kde kterákoli z prováděných reakcí probíhá za standardních podmínek v přítomnosti vhodné anorganické nebo organické báze.
- 11. Způsob podle nároku 10, kde je bází jedna z následujících látek: hydroxid sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan hydroxid sodný nebo draselný, nebo uhličitan hydroxid sodný nebo draselný, triethylamin, ethyldiisopropylamin nebo piperidin.
- 12. Způsob podle nároku 1, kde reakce popsané v krocích a) až c) jsou prováděny samostatně v přítomnosti vhodného rozpouštědla náležícího do následující skupiny látek: dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, voda nebo jejich směsi.
- 13. Způsob podle nároku 12, kde rozpouštědlem je dioxan, tetrahydrofuran, voda nebo jejich směsi.
- 14. Způsob podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami včetně kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, octové, trifluorooctové, propionové, jantarové, malonové, citrónové, vinné, methansulfonové a p-toluensulfonové kyseliny.
- 15. Sloučenina vzorce IV
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029004.9A GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Process for preparing distamycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031132A3 true CZ20031132A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ303461B6 CZ303461B6 (cs) | 2012-09-26 |
Family
ID=9904031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031132A CZ303461B6 (cs) | 2000-11-28 | 2001-11-07 | Zpusob prípravy derivátu distamycinu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6906199B2 (cs) |
| EP (1) | EP1347958B1 (cs) |
| JP (1) | JP4574944B2 (cs) |
| KR (1) | KR100847234B1 (cs) |
| CN (1) | CN1190418C (cs) |
| AR (1) | AR035073A1 (cs) |
| AT (1) | ATE287395T1 (cs) |
| AU (2) | AU2069602A (cs) |
| BR (1) | BR0115351A (cs) |
| CA (1) | CA2427177C (cs) |
| CZ (1) | CZ303461B6 (cs) |
| DE (1) | DE60108528T2 (cs) |
| EA (1) | EA005399B1 (cs) |
| EE (1) | EE05218B1 (cs) |
| ES (1) | ES2236365T3 (cs) |
| GB (1) | GB0029004D0 (cs) |
| HU (1) | HU229670B1 (cs) |
| IL (2) | IL155385A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004679A (cs) |
| MY (1) | MY134563A (cs) |
| NO (1) | NO324601B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525230A (cs) |
| PE (1) | PE20020551A1 (cs) |
| PL (1) | PL205821B1 (cs) |
| PT (1) | PT1347958E (cs) |
| SI (1) | SI1347958T1 (cs) |
| SK (1) | SK286610B6 (cs) |
| TW (1) | TWI287002B (cs) |
| WO (1) | WO2002044147A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302771B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100842363B1 (ko) * | 2007-04-05 | 2008-07-02 | 김춘동 | 튜브 짜개 |
| MX364611B (es) * | 2013-03-15 | 2019-05-02 | Genzyme Corp | Poliamidas con funcionalidad amina. |
| JP2015080906A (ja) * | 2013-10-23 | 2015-04-27 | セイコーエプソン株式会社 | 液体収容容器、液体噴射装置 |
| WO2023149487A1 (ja) * | 2022-02-02 | 2023-08-10 | 国立大学法人千葉大学 | ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| IL84114A (en) | 1986-10-07 | 1994-01-25 | Boehringer Mannheim Italia | Anti-neoplastic pharmaceutical compositions containing HSG together with an anti-tumor drug |
| GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| IT1272234B (it) * | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
| GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5880097A (en) * | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
| GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| KR100469778B1 (ko) * | 1996-05-14 | 2005-05-16 | 파머시아 앤 업잔 에스.피.에이. | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
-
2000
- 2000-11-28 GB GBGB0029004.9A patent/GB0029004D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-07 BR BR0115351-0A patent/BR0115351A/pt active Search and Examination
- 2001-11-07 WO PCT/EP2001/013050 patent/WO2002044147A1/en not_active Ceased
- 2001-11-07 EP EP01998537A patent/EP1347958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 KR KR1020037007081A patent/KR100847234B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 SK SK832-2003A patent/SK286610B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 SI SI200130298T patent/SI1347958T1/xx unknown
- 2001-11-07 PL PL362179A patent/PL205821B1/pl unknown
- 2001-11-07 DE DE60108528T patent/DE60108528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 EE EEP200300204A patent/EE05218B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 AU AU2069602A patent/AU2069602A/xx active Pending
- 2001-11-07 EA EA200300617A patent/EA005399B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 AT AT01998537T patent/ATE287395T1/de active
- 2001-11-07 HU HU0302158A patent/HU229670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 CA CA002427177A patent/CA2427177C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 IL IL15538501A patent/IL155385A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-07 JP JP2002546517A patent/JP4574944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 ZA ZA200302771A patent/ZA200302771B/en unknown
- 2001-11-07 NZ NZ525230A patent/NZ525230A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 ES ES01998537T patent/ES2236365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-07 US US10/415,091 patent/US6906199B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 MX MXPA03004679A patent/MXPA03004679A/es active IP Right Grant
- 2001-11-07 AU AU2002220696A patent/AU2002220696B2/en not_active Ceased
- 2001-11-07 CN CNB018193862A patent/CN1190418C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-07 CZ CZ20031132A patent/CZ303461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 PT PT01998537T patent/PT1347958E/pt unknown
- 2001-11-21 TW TW090128821A patent/TWI287002B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 PE PE2001001178A patent/PE20020551A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 AR ARP010105477A patent/AR035073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 MY MYPI20015410A patent/MY134563A/en unknown
-
2003
- 2003-04-10 IL IL155385A patent/IL155385A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-21 NO NO20032297A patent/NO324601B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4012145B2 (ja) | ピロール−イミダゾールポリアミドの固相合成法 | |
| KR102174091B1 (ko) | 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법 | |
| CZ20031132A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů distamycinu | |
| AU761721B2 (en) | Method for producing enantiomer-free N-methyl-N- ((1S)-1-phenyl- 2-((3S)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl)- 2,2-diphenyl acetamide | |
| EP1603875B1 (en) | New process for preparing 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine methanesulfonate | |
| AU2008247136B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| AU2002220696A1 (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| WO2008109786A2 (en) | Regio-selective ullmann synthesis of 4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophene-2-carboxylic acid | |
| EP2240442B1 (en) | Preparation process useful in synthesis of atorvastatin | |
| US20040082759A1 (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| KR100566318B1 (ko) | 카바졸온 유도체 제조 방법 | |
| JPH0770090A (ja) | イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法 | |
| US20070249847A1 (en) | Method for Producing Acetamidopyrrolidine Derivatives and Intermediate Compounds Thereof | |
| US20040029810A1 (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| HK1099006A (en) | Method for producing acetamidopyrrolidine derivative and intermediate compound thereof | |
| EP0441621A2 (en) | Preparation process of aminoketones | |
| HK1060732B (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| JPH04210974A (ja) | アミノケトン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161107 |