KR102174091B1 - 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법 - Google Patents

입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하여 나이트로 화합물로부터 감마 락탐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법{Method for preparing gamma lactam derivatives from nitrocompound using highly enantioselective bifunctional chiral organocatalytic compound}
본 발명은 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하여 나이트로 화합물로부터 감마 락탐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
감마-락탐은 뇌전증 치료제 (레비티라세탐)나 혈관형성 억제제 (아자스파이렌)와 같이 복잡한 유기분자의 핵심 구성 성분으로 의약품, 합성화학, 소재 등에 폭넓게 활용된다. 락탐 (Lactams)은 높은 생체 활성을 갖는 의약품이나 소재 화학의 주원료로 페니실린 등 우리 주변에 쉽게 찾아볼 수 있는 화학 소재이다. 의학, 소재, 재료 화학, 합성화학 등에 매우 중요한 중간체로 사용되고 있다.
예를 들어 인간이 최초로 발견한 페니실린은 베타 락탐으로서 영국 옥스퍼드 대학 부속 병원에서 페니실린의 효능을 밝혀내어 1945년 노벨 생리학상을 수상했다. 락탐 골격으로 이루어진 레비티라세탐은 뇌전증에, 제티아는 심장혈관 질환에 탁월한 효능을 보여 치료제로 사용되고 있으며, 혈관형성을 억제하는 효능이 알려진 아자스파이렌 락탐 화합물은 자궁암 치료제로 응용되고 있다. 이처럼 락탐은 생리활성을 갖고 있어 실제 약으로 널리 쓰이고 있으며 신약 개발의 주요 원료로 활용되고 있다.
그러나 락탐은 많은 유기 화합물의 기본 골격이지만 락탐 화합물 제조에 필요한 촉매 반응에 대한 연구 개발은 한동안 멈춰 있었다. 탄화수소에서 락탐 화합물로 만들기 위한 반응에서 핵심 중간체인 카보닐나이트렌 (carbonylnitrene, 원자가 탄소와 질소로 이뤄진 화합물)이 상온에서 너무 쉽게 부산물로 분해되었기 때문이다. 이를 커티우스 재배열 (Curtius rearrangement)이라 하는데, 커티우스 재배열 과정은 락탐 제조의 가장 큰 걸림돌이었다. 따라서, 이를 해결할 수 있는 새로운 촉매 개발이 절실히 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 상술한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 예의 노력한 결과, 특정한 구조를 가지는 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하는 경우, 적은 양의 촉매로 감마 락탐 유도체를 높은 순도로 대량으로 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 기존의 키랄 촉매를 통한 감마 아미노산의 합성에 있어서 키랄 촉매 합성의 곤란성, 감마 락탐 유도체의 합성을 위한 키랄 촉매의 과다한 사용량 문제 등을 해결하고, 반응시간의 단축을 통해 대량 생산의 문제를 해결하고자 한다.
이에 따라 본 발명은 본 발명은 입체선택성이 우수한 이작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하여 나이트로 화합물로부터 높은 입체 선택성을 갖는 비천연 감마 락탐 유도체를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매를 이용하여 하기 [반응식 1] 또는 [반응식 2]에 따른 감마 락탐 유도체의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112019009148309-pat00001
[반응식 2]
Figure 112019009148309-pat00002
상기 [반응식 1] 또는 [반응식 2]에 대한 구체적인 설명과 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물에 대해서는 후술하기로 한다.
본 발명에 따르면 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 쉽게 합성할 수 있으며, 이를 이용하여 경제적이고 간편한 방법으로 높은 광학 선택성을 갖는 감마 락탐 유도체를 높은 수율로 수득할 수 있을 뿐만 아니라, 적은 양의 촉매로, 자연에 존재하지 않는 (R), (S) 형태의 다양한 감마 락탐 유도체를 높은 광학 순도로 대량으로 제조할 수 있는바, 의약품 산업을 비롯한 다양한 산업 분야에 있어서 널리 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유기 키랄 촉매 화합물에 대해서 치환기를 포함한 구조로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 단일 알킬화된 싸이오요소 촉매의 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 아릴화된 싸이오요소 촉매의 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 감마 락탐 유도체의 제조 반응식을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 감마 락탐 유도체의 제조 반응식을 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 유기 키랄 촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 감마 락탐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 락탐은 생리활성을 가지고 있는 많은 유기 화합물의 기본 골격으로 신약 개발이나 다양한 소재나 재료 등의 합성 화학에 있어서 중요한 중간체로 활용되고 있다.
본 발명에 따른 감마 락탐 유도체의 제조방법은 본 발명에 따른 특징적인 소수성 유기촉매를 이용하여 소수성 수화효과 (hydrophobic hydration)를 정밀제어하여 감마 락탐 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
높은 거울상 입체 선택성을 가지는 감마 락탐은 아미노산을 반응물로 사용하는 고리화 반응을 통해서 주로 합성되어 왔다. 그러나 이 반응은 많은 양의 금속이나 산화제가 필요하여 경제적이지 않고 부산물을 배출하여 환경 문제를 유발하는 문제점이 있다. 또한, 반응 기질이 한정되어 있고, 반응 중에 민감한 다른 작용기들이 보존되지 못하여 기존 방법으로는 다양한 락탐 유도체의 합성이 어려웠다.
본 발명에 따른 유기 키랄 촉매 화합물은 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물로서, (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPEN)으로부터 용이하게 합성이 가능하고, 이를 이용 하여 매우 경제적이며 간편한 방법으로 높은 광학 선택성을 갖는 감마 락탐 유도체를 수득할 수 있을 뿐 아니라 자연에 존재하지 않는 (R), (S) 형태의 다양한 감마 락탐 유도체를 높은 광학 순도로 제조할 수 있어 공업화에 유용하게 활용할 수 있다.
먼저, 본 발명에서 이용하는 유기 키랄 촉매 화합물은 하기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112019009148309-pat00003
상기 [화학식 1]에서,
X는 O, S, P-R3 및 N-R4 중에서 선택되는 어느 하나이고, R1 내지 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, R1은 수소, 3-펜틸, Ph2CH, 3,5-(CH3)2-PhCH2, 또는 3,5-(CF3)2-PhCH2일 수 있으며, R2는 페닐, 3,5-(CH3)2-Ph, 3,5-(CF3)2-Ph, p-톨릴, 4-CF3-Ph, C6F5, 4-NO2-Ph, 4-CN-Ph, 4-F-Ph, t-부틸, 또는 3,5-(Me)2-Ph일 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물은 하기 (가) 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
(가) 하기 [화학식 2]로 표시되는 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (DPEN)을 싸이오요소 (thiourea)와 반응시키는 단계.
[화학식 2]
Figure 112019009148309-pat00004
상기 [화학식 2]는 1, 2번 위치의 아민 쪽으로 치환기가 결합되는 구조로서, 1, 2번 위치에 입체 선택성을 가질 수 있는 형태를 가지고 있는 것을 특징으로 하며, 본 발명에 따른 [화학식 1]의 유기 키랄 촉매 화합물은 싸이오유레아의 R2 유도체가 [화학식 2]의 구조에 부착된 경우로서 R2 유도체의 특성상 withdrawing group 치환기의 경우 우수한 반응 수율을 거둘 수 있다. 또한, 2번의 아민기에 R1을 치환하여, 최종화합물 반응시 우수한 입체선택성을 갖는다.
본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매를 이용하여 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 하기 [반응식 1] 또는 [반응식 2]에 따라 제조하는 것을 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112019009148309-pat00005
상기 [반응식 1]에서,
a는 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물이고, b는 Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate, Li2CO3, R-OH며, c는 NiCl26H2O, NaBH4이고, d는 NaOH이며, e는 NaH, ethyl 2-bromoacetate/hydrazin hydrate이며, R은 수소 또는 Cl이다.
[반응식 2]
Figure 112019009148309-pat00006
상기 [반응식 2]에서,
a는 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물/NaOH이고, b는 m-CPBA, ClCH2CH2Cl이며, c는 NiCl26H2O,NaBH4이고, d는 NaH, ethyl 2-bromoacetate/hydrazin hydrate이며, R은 수소 또는 Cl이고, Ar은 C6H5 또는 4-Cl-C6H4이다.
상기 [반응식 1] 또는 [반응식 2]에서, 상기 a 단계는 마이클 첨가반응시키는 단계로서, 물 또는 유기 용매를 사용 또는 비사용 하에서 마이클 첨가반응시키는 것을 특징으로 한다.
상기 물은 일반적으로 물로 칭해지는 용매이면 제한되지 않으며, 화장수, 육각수, 고온 진공수, 증류수, 1차 증류수, 2차 증류수, 3차 증류수, 수소수, 추출물, 염분을 함유하는 물, 음용수, 해수, 소금물, 기수, 약수, 광천수, 암반수, 샘물, 지하수, 심층수, 연수, 수돗물, 경수, 이온수, 전해수, 탄산수, 단물, 샘물 또는 바닷물일 수 있으며, 상기 유기용매 역시 특별히 제한되지 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
실시예 1 : 유기 키랄 촉매 화합물의 제조
1-1 : 유기 키랄 촉매 화합물의 기본(backbone) 구조
유기 키랄 촉매 화합물을 제조하기 위한 기본 구조는 하기 [화학식 2]의 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (DPEN)이다.
[화학식 2]
Figure 112019009148309-pat00007
상기 기본 구조는 1,2번 위치의 아민 쪽으로 치환기가 결합되는 구조를 가지고 있으며, 1,2번 위치에 입체선택성을 가질 수 있는 형태를 가지고 있다.
1-2: 유기 키랄 촉매 화합물의 제조
상기 실시예 1-1의 유기 키랄 촉매 화합물의 기본 구조를 싸이오요소 (thiourea)와 반응시켜 하기 [화학식 1]의 유기 키랄 촉매 화합물을 제조한다 (하기 도 1).
[화학식 1]
Figure 112019009148309-pat00008
상기 [화학식 1]의 유기 키랄 촉매 화합물은 싸이오요소의 R2 유도체가 기본 구조에 부착된 경우로, R2 유도체의 특성상 전자 당김 그룹 (electron withdrawing group) 치환기의 경우 반응 수율이 높을 것으로 예측된다. 또한, 2번의 아민기에 R1을 치환하여 반응 시 우수한 입체선택성을 가질 것으로 예측된다.
단일알킬화된 ( monoalkylated ) 싸이오요소 촉매의 합성
톨루엔 (0.1 M) 내 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (1.0 당량)의 현탁액에 3-펜탄온 (1.1 당량), MgSO4 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 셀라이트(celite) 필터로 MgSO4를 제거하고 진공농축하였다. NaBH4 (4.0 당량) 및 에탄올을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1N NaOH 용액으로 담금질(quenching)하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (brine)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 생성물을 실리카-겔 칼럼 (메탄올 / 메틸렌클로라이드 1 : 20)에서 정제하였다. CH2Cl2 (0.1 M) 내 단일알킬화된 DPEN (1.0 당량)에 싸이오요소 (1.1 당량)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 / 헥산 (1 : 5)를 포함하는 실리카 겔에서 플래쉬 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여, 백색 발포 고체로서, 순수한 아마이드 생성물 (정량적 수율)을 수득하였다 (도 2).
아릴화된 ( arylated ) 싸이오요소 촉매의 합성
톨루엔 (0.5 M) 내 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (1.0 당량)의 현탁액에 싸이오요소 (1.0 당량)를 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 30초 동안 교반시켰다. 생성물을 진공농축하고, 에틸 (메탄올 / 메틸렌 클로라이드 1 : 20)을 포함하는 실리카 겔에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2 (0.1 M) 내의 싸이오요소 치환된 DPEN (1.0 당량)에 알킬 케톤 (1.1 당량)을 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. NaBH4 (2.0 당량) 및 에탄올을 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 셀라이트 필터로 여과하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(brine)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 생성물을 실리카-겔 칼럼 (메탄올 / 메틸렌 클로라이드 1 : 20)에서 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 발포 고체로서, 순수한 아마이드 생성물 (정량적 수율)을 수득하였다 (하기 도 3).
상기 [화학식 1]에서, R1이 수소, R2가 페닐(Phenyl, ph)인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1a이고; R1이 수소, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1b이고; R1이 3-펜틸기, R2가 p-톨릴인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1c이고; R1이 3-펜틸기, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1d이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-CF3-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1e이고; R1이 3-펜틸기, R2가 C6F5인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1f이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-NO2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1g이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-NC-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1h이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-F-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1i이고; R1이 Ph2CH, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1j이고; R1이 Ph2CH, R2가 t-부틸인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1k이고; R1이 Ph2CH, R2가 4-CF3-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1l이고; R1이 3,5-(CF3)2-Ph-CH2, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1m이고; R1이 3,5-(CF3)2-Ph-CH2, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1n이다 (하기 도 1 및 표 1).
유기 키랄 촉매 화합물 화합물명 화학식
1a 1-[(1R,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethyl]-3-phenylthiourea
Figure 112019009148309-pat00009
1b 1-[(1R,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethyl]-3-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]thiourea
Figure 112019009148309-pat00010
1c 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(p-tolyl)thiourea
Figure 112019009148309-pat00011
1d 1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure 112019009148309-pat00012
1e 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[4-(trifluoromethyl) phenyl]thiourea
Figure 112019009148309-pat00013
1f 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(perfluorophenyl)thiourea
Figure 112019009148309-pat00014
1g 1-(4-Nitrophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure 112019009148309-pat00015
1h 1-(4-Cyanophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure 112019009148309-pat00016
1i 1-(4-Fluorophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure 112019009148309-pat00017
1j 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea
Figure 112019009148309-pat00018
1k 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-tert-butylthiourea
Figure 112019009148309-pat00019
1l 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)th-iourea
Figure 112019009148309-pat00020
1m 1-((1R,2R)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea
Figure 112019009148309-pat00021
1n 1-((1R,2R)-2-(3,5-dimethylbenzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)th-iourea
Figure 112019009148309-pat00022
본 발명에 따른 상기 유기 키랄 촉매 화합물 1a 내지 1n의 분석 결과는 각각 하기와 같다.
(1a) 94% yield; [α]D 20 = +62.0 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.76 (s, 1 H), 7.54~7.19 (m, 15 H), 5.54 (s, 1 H), 4.42 (d, 1 H, J = 5 Hz), 1.35 (br s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ182.09, 134.48, 133.93, 129.89, 128.70, 128.10, 127.91, 127.15, 126.94, 126.82, 126.74, 126.23, 125.59, 125.24, 122.98, 63.07,59.09; IR (KBr) 3287.86, 3027.84, 1521.63, 1241.99, 1072.28, 939.20, 698.13 cm-1; HRMS (FAB+) for C21H22N3S [M+H]+ Calcd: 348.4918, Found: 348.1534
(1b) [α]D 25 +13.5 (c 1.00, CH3Cl); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.70 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.22~7.43(m, 13H), 5.57(d, J = 3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.80, 143.41, 142.67, 130.94, 130.62, 128.81, 128.61 127.75, 127.57, 127.51, 125.25, 122.54, 121.68, 116.40, 63.86, 60.06 ppm; IR (KBr) 3305, 3032, 2963, 1652, 1601, 1557, 1383, 1277, 1262, 803, 700 cm-1; HRMS (FAB+) for C22H20N4S [M+H]+ Calcd: 372.1487, Found: 372.1456
(1c) 86% yield; [α]D 20 = +0.19 (c = 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.76 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.32~7.18 (m, 14 H), 5.44 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.29 (s, 2 H), 2.02 (s, 1 H), 1.39 (s, 1 H), 1.20~1.06 (m, 4 H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.04, 141.83, 141.55, 136.71, 134.88, 130.03, 128.67, 128.51, 127.49, 127.40, 124.67, 64.28, 63.77, 55.84, 26.71, 24.02, 21.20, 10.94, 8.30; IR (KBr) 3180.2, 2958.4, 1948.8, 1510.1, 1240.1, 821.6, 700.1, 565.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H34N3S [M+H]+ Calcd: 432.2473, Found: 432.6537, pattern 432.5, 345.3, 266.4, 176.3, 106.01
(1d) 90% yield; [α]D 20 = +0.31 (c = 0.11, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.5 (br, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.40~7.19 (m, 10 H), 5.57 (br, 1 H), 4.18 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.24~1.20 (m, 4 H), 0.75 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.50 (t, J = 6.0 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.10, 142.49, 140.88, 130.96, 130.64, 128.70, 128.59, 128.56, 127.60, 125.22, 122.52, 122.19, 116.70, 64.34, 63.62, 56.48, 26.64, 23.90, 10.98, 8.54; IR (KBr) 3239.9, 2964.2, 1471.5, 1278.6, 1135.9, 885.2, 700.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C28H30F6N3S [M+H]+ Calcd: 554.2065, Found: 554.2065
(1e) 88% yield; [α]D 20 = +45.5 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.2 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35~7.15 (m, 10H), 5.53 (br s, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.30~1.15 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.91, 143.97, 141.18, 128.64, 128.52, 127.69, 127.48, 126.29, 122.41, 64.43, 63.71, 56.32, 26.68, 23.98, 10.98, 8.53; IR(KBr) 3205.3, 2962.3, 1945.9, 1741.5, 1517.8, 1324.9, 1245.9, 1066.5, 840.9, 700.1, 597.9 cm-1; HRMS(FAB+) for C27H31F3N3S[M+H]+ Calcd: 486.2191, Found: 486.2190
(1f) 89% yield; [α]D 20 = +80.4 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.47 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.30~7.15 (m, 10 H), 5.48 (br s, 1 H), 4.13 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.54 (br, 1 H), 1.30~1.14 (m, 4 H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.55 (t, J = 6.3 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ183.63, 145.82, 143.43, 141.90, 140.77, 139.01, 138.84, 136.56, 129.39, 128.61, 128.43, 127.68, 127.60, 115.93, 64.77, 64.53, 56.37, 26.72, 24.16, 10.86, 8.58; IR (KBr) 3299.8, 2964.2, 1525.5, 1344.2, 1145.6, 991.3, 912.2, 700.1, 605.6 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H27F5N3S [M+H]+ Calcd: 508.1846, Found: 508.1848
(1g) 89% yield; [α]D 20 = +37.7 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.5 (s, 1 H), 8.16 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.37~7.15 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.16 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.30~1.15 (m, 4 H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.50 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.51, 146.95, 142.46, 141.92, 140.92, 128.68, 128.56, 127.72, 125.16, 120.92, 64.35, 63.80, 56.35, 55.59, 26.70, 23.96, 11.03, 8.61; IR (KBr) 3330.5, 2960.2, 2599.6, 2456.4, 2345.0, 1951.6, 1743.3, 1496.5, 1346.1, 1110.8, 1072.2, 852.4, 700.0, 586.3 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31N4O2S [M+H]+ Calcd: 463.2168, Found: 463.2165
(1h) 69% yield; [α]D 20 = +55.5 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.3 (br s, 1 H), 8.54 (br s, 1 H), 7.84~7.72 (m, 4 H), 7.35~7.17 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.07 (br s, 1 H), 1.56 (br s, 1 H), 1.21 (m, 4H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.62, 144.83, 141.92, 141.05, 133.40, 128.67, 128.33, 127.68, 127.64, 127.51, 121.76, 119.76, 105.41, 64.41, 63.72, 60.43, 56.33, 26.74, 23.98, 21.42, 14.74, 11.02, 8.56; IR (KBr) 3317.0, 2960.2, 2360.4, 2225.5, 1949.7, 1739.5, 1508.1, 1315.2, 1176.4, 1072.2, 837.0, 700.0, 545.8 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H31N4S [M+H]+ Calcd: 443.2269, Found: 443.2271
(1i) 84% yield; [α]D 20 = +17.9 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.83 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.48~7.43 (m, 2 H), 7.31~7.16 (m, 11 H), 5.46 (br s, 1 H), 4.09 (d, J = 5.22 Hz, 1 H), 2.03 (br s , 1 H), 1.44 (br s, 1 H), 1.14 (m, 4 H), 0.70 (t, J = 10.1, 3 H), 0.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.42, 161.03, 158.62, 141.90, 141.44, 135.97, 128.65, 128.51, 127.57, 127.42, 126.49, 116.13, 115.90, 64.39, 63.76, 56.03, 26.72, 24.02, 10.98, 8.39; IR (KBr) 3193.7, 2962.3, 1889.9, 1511.9, 1218.8, 848.6, 701.9, 555.42 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31FN3S[M+H]+ Calcd: 436.6172, Found: 436.2223. patern 436.5, 349.3, 266.4, 176.3, 106.1
(1j) 95% yield; [α]D 20 = +0.39 (c = 0.16, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.82~7.09 (m, 23 H), 5.72 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.47 (br, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.06, 156.63, 153.35,143.36, 142.03, 141.31, 138.68, 129.48, 129.34, 126.90, 125.59, 123.65, 122.55, 122.14, 70.83, 65.14, 55.50; IR (KBr) 3239.9, 2964.2, 1471.5, 1278.6, 1135.9, 885.2, 700.1 cm-1; HRMS (EI+) for C28H30F6N3S [M+H]+ Calcd: 649.1986, Found: 649.1932
(1k) 93% yield; [α]D 20 = +115 (c 0.17, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.61~7.03 (m, 20H), 4.13 (q, 3H), 2.92 (s, 9H), 1.76 (br, 2H); IR(KBr) 3679.6, 2978.4, 1414.3, 1262.8, 1059.4, 886.1, 735.0 cm-1; HRMS(EI+) for C32H35N3S [M+H]+ Calcd: 493.2552, Found: 493.2587;
(1l) 89% yield; [α]D 20 = +124 (c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.44 (br, 1H), 7.77~7.10 (m, 26H), 4.90 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.92 (s, 1H); IR(KBr) 3679.5, 3352.2, 2985.3, 1402.4, 1265.9, 1065.7, 726.8 cm-1; HRMS(FAB+) for C35H30F3N3S [M+H]+ Calcd: 581.2113, Found: 581.2133
(1m) 93% yield; [α]D 20 = +0.45 (c = 0.11, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.61 (br, 3 H), 7.39~7.29 (m, 16 H), 4.54 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.58, 157.99, 142.12,131.46, 134.14, 129.17, 127.28, 125.67, 122.96, 112.29, 89.59, 89.05, 84.78; IR (KBr) 3032.6, 2871.3, 1663.5, 1386.6, 1275.9, 1117.5, 930.2, 700.2 cm-1; HRMS (FAB+) for C32H23F12N3S [M+H]+ Calcd: 709.1421, Found: 709.1428
(1n) 89% yield; [α]D 20 = +112 (c 0.13, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.38 (t, 6H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 4H), 7.00 (s, 4H), 4.54 (s, 4H), 2.21 (s, 12H), 1.25 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ167.08, 157.71, 156.95, 143.07, 138.05, 131.22, 129.00, 128.93, 127.09, 127.03, 123.43, 118.64, 112.63, 70.28, 68.05, 67.38, 21.63; IR(KBr) 3155.0, 2960.2, 2360.4, 1951.6, 1735.6, 1469.5, 1294.0, 1241.9, 1006.7, 837.0, 700.0, 572.8 cm-1; HRMS(FAB+) for C26H30F2N3S[M+H]+ Calcd: 454.2129, Found: 454.2133.
실시예 2 : 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 감마 락탐 유도체의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하여, 먼저 α,β-불포화된 나이트로 컴파운드와 말로네이트 또는 말로나이트릴의 마이클 첨가반응에 적용하여 최종 목표로 하는 의약품 합성에 적용할 수 있는 입체선택성을 갖는 화합물을 합성하고, 하기 도 4 및 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 4-Cl로 치환된 나이트로스타일렌에 NiCl26H2O, NaBH4를 넣고 반응을 진행시키면 나이트로기가 환원되고 고리화가 이루어지면서 에틸에스터기가 하나 있는 피롤리딘온이 생성되고, 다음 반응을 통하여 카복실기가 떨어지면서 2-피롤리딘온이 만들어지게 된다. 이렇게 만들어진 2-피롤리딘온에 hydrazin hydrate로 반응을 보내면 만들어지는 Phenylpiracetam hydrazide는 아마이드 기가 하이드라진기로 치환된 페닐 피라세탐의 유도체인 라세탐 (racetam)이다. 이는 항경련제로서 연구된 일련의 화학 물질의 일부에 해당하는 것이다.
N2 하에서 본 발명에 따른 유기 키랄 촉매 화합물을 함유하는 플라스크에 EtOH (50 mL) 및 수성 NaOH (10 %, 50 mL) 용액을 첨가한 후에 혼합물을 가열하고 2 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에 냉각시키고 에탄올 용매를 감압하여 제거하였다. 잔류물을 pH가 2 내지 3이 될 때까지 10% HCl로 산성화시켰다. 이어서, 이를 i-PrOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 그런 다음 약 50 mL의 부피로 농축시킨 후에 톨루엔을 첨가하였다. HPLC (약 15시간)에서 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 용액을 가열 환류시켰다. 이어서, 이를 냉각시키고 농축시켰다. 최종 결정성 생성물 (7.1 g, 93% 수율)을 MeOH/H2O로 재결정화시켜 수득하였다. (S 또는 R)-4-페닐피 롤리딘-2-온을 NaH 및 BrCH2CO2Et로 처리한 후, 이를 냉각시키고 농축시켰다. 또한, 이를 NH3 및 N2H4로 처리하여 하기와 같이 표시되는 2-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)아세트아미드를 87% 수율로 수득하였다.
[2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide]
Figure 112019009148309-pat00023
Melting Point 154-155 ℃
1H NMR spectrum (CDCl3), δ ppm: 2.44 d.d (1H), 2.73 d.d (1H), 3.43 m (1H), 3.63 m (1H), 3.77 m (1H), 3.90 d.d (2H, NH2); 4.28 s (2H), 7.24-7.34 m (5H, Ph), 9.18 brs (1H, NH). 13C NMR spectrum (DMSO), δ ppm: 37.08, 38.62, 44.31, 54.75, 127.11, 127.44, 129.05, 143.38, 167.41, 173.78 pp; HRMS (FAB+) for C12H16N3O2 [M+H]+ Calcd: 234.1243, Found: 234.1246;
일반적인 실험 방법
IR 스펙트럼은 NICOLET 380 FT-IR 분광광도계에 기록하였다. 광 회전(optical rotaion)은 루돌프 자동 편광계(Rudolph Automatic polarimeter; 모델명: A20766 APV/6w)로 측정하였다. 1H NMR 스펙트럼은 내부 기준으로 TMS를 가지는 Varian Mercury 400 (400 MHz) 또는 Varian Mercury 300 (300 MHz)에 기록하였다. 13C NMR은 내부 기준으로 TMS 또는 CDCl3를 가지는 Varian Mercury 400 (400 MHz)에 기록하였다. 키랄 HPLC 분석은 UV 검출기가 구비된 Jasco LC-1500 Series HPLC 시스템에서 수행하였다. 모든 반응은 아르곤 대기 하에서 오븐 건조된 유리기구 내에서 수행하였다. 톨루엔(CaH2), THF(Na, 벤조피논)은 사용 전에 증류로 건조하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (5)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매를 이용하여 하기 [반응식 1]에 따른 감마 락탐 유도체의 제조 방법:
    [반응식 1]
    Figure 112020038176034-pat00024

    상기 [반응식 1]에서,
    a는 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물이고, b는 Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate, Li2CO3, R-OH며, c는 NiCl26H2O, NaBH4이고, d는 NaOH이며, e는 NaH, ethyl 2-bromoacetate 및 hydrazin hydrate이며, R은 수소 또는 Cl이고,
    상기 유기 키랄 촉매 화합물은 하기 [화학식 1]과 같이 표시되며,
    [화학식 1]
    Figure 112020038176034-pat00025

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 O, S, P-R3 및 N-R4 중에서 선택되는 어느 하나이고, R1 내지 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  2. 하기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매를 이용하여 하기 [반응식 2]에 따른 감마 락탐 유도체의 제조 방법:
    [반응식 2]
    Figure 112020038176034-pat00026

    상기 [반응식 2]에서,
    a는 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물 및 NaOH이고, b는 m-CPBA, ClCH2CH2Cl이며, c는 NiCl26H2O,NaBH4이고, d는 NaH, ethyl 2-bromoacetate 및 hydrazin hydrate이며, R은 수소 또는 Cl이고, Ar은 C6H5 또는 4-Cl-C6H4이며,
    상기 유기 키랄 촉매 화합물은 하기 [화학식 1]과 같이 표시되고,
    [화학식 1]
    Figure 112020038176034-pat00027

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 O, S, P-R3 및 N-R4 중에서 선택되는 어느 하나이고, R1 내지 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서.
    상기 [화학식 1]에서, R1은 수소, 3-펜틸, Ph2CH, 3,5-(CF3)2-PhCH2, 또는 3,5-(Me)2-PhCH2이고, R2는 페닐, 3,5-(CF3)2-Ph, p-톨릴, 4-CF3-Ph, C6F5, 4-NO2-Ph, 4-CN-Ph, 4-F-Ph, t-부틸, 또는 3,5-(Me)2-Ph인 것을 특징으로 감마 락탐 유도체의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 감마 락탐 유도체의 제조 방법:
    Figure 112019009148309-pat00028
    Figure 112019009148309-pat00029
    Figure 112019009148309-pat00030

    Figure 112019009148309-pat00031
    Figure 112019009148309-pat00032
    Figure 112019009148309-pat00033

    Figure 112019009148309-pat00034
    Figure 112019009148309-pat00035
    Figure 112019009148309-pat00036

    Figure 112019009148309-pat00037
    Figure 112019009148309-pat00038
    Figure 112019009148309-pat00039

    Figure 112019009148309-pat00040
    Figure 112019009148309-pat00041
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 a 단계는 마이클 첨가반응시키는 단계로서, 물 또는 유기 용매를 사용 또는 비사용 하에서 마이클 첨가반응시키는 것을 특징으로 하는 감마 락탐 유도체의 제조 방법.
KR1020190009784A 2018-02-28 2019-01-25 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법 KR102174091B1 (ko)

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