WO2024049236A1 - 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법 - Google Patents

키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2024049236A1
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disease
pharmaceutically acceptable
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PCT/KR2023/012986
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심재호
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고려대학교 산학협력단
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones

Definitions

  • the present invention relates to a chiral gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing the same, and the prevention, improvement, or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease comprising the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to compositions, etc.
  • Parkinson's disease A representative example of the chronic disease is Parkinson's disease.
  • Parkinson's disease is a progressive degenerative neurological disease characterized by symptoms such as slow movements, tremors when stopping, muscle stiffness, shuffling walking, and bent posture. Parkinson's disease is caused by dopamine in the substantia nigra of the brain. It shows morphological characteristics of specific death of sex brain cells. It has been revealed that the causes include the development of reactive cell carcinoma (ROS), oxidative stress, abnormal protein structure formation, and mitochondrial damage, but the exact cause has not yet been revealed.
  • ROS reactive cell carcinoma
  • the treatment drug when treating Parkinson's disease, the treatment drug must be selected in consideration of the patient's age, severity of symptoms, and side effects of the drug.
  • dopamine agonists Mirapex, Requip, and MAO-B inhibitors are administered, and for the treatment of late Parkinson's disease with symptoms of motor fluctuations, dopamine agonists, MAO-B inhibitors, and COMT inhibitors are administered in combination with levodopa drugs. It is known to be administered.
  • Parkinson's disease Global pharmaceutical companies are developing drugs to treat Parkinson's disease, but most of them have failed in the clinical trial stage. As another alternative, there are attempts to control these at the level of receptors or transcription factors, but the results are still incomplete.
  • anti-Parkinson drugs have several fundamental limitations. It mainly involves simply quantitatively supplementing the lack of dopamine, which is the main cause of Parkinson's disease symptoms (dopa therapy), or using dopamine agonists that have significant side effects. Most drugs are not intended for treatment, but rather delay the worsening of symptoms.
  • the fundamental pathology of Parkinson's disease is the death of neurons in the midbrain substantia nigra
  • the most fundamental and complete treatment method is to suppress the death of dopamine neurons and normalize the dopamine production pathway (neuron normalization).
  • existing drugs continue to show side effects such as dyskinesia and various forms of mental illness. As a result, it can be seen that it has limitations that prevent it from being a fundamental treatment for the dopaminergic nervous system.
  • Parkinson's disease patients There are approximately 6.3 million Parkinson's disease patients worldwide, and the market size is approximately 4 trillion won. In Korea, the number of patients exceeds 100,000 and the market size is estimated at approximately 300 billion won. In particular, the incidence rate is high (approximately 1-2%) in the elderly population over 60 years of age, and it is one of the diseases that has a greater impact as we enter an aging society, making it a task that must be overcome in order to realize a healthy society.
  • lactams are the main raw materials for pharmaceuticals or material chemistry with high bioactivity and are used as very important intermediates in medicine, materials, materials chemistry, and synthetic chemistry.
  • penicillin a beta-lactam discovered for the first time by humans
  • Zetia which shows excellent efficacy against cardiovascular diseases
  • levetiracetam which consists of a gamma-lactam skeleton
  • AzaSpy which is known to be effective in inhibiting blood vessel formation. Ren is being applied as a treatment for uterine cancer.
  • lactams have physiological activity and are widely used as actual medicines and are used as main raw materials for the development of new drugs.
  • Lactam is a key component of complex organic molecules and is a basic skeleton widely used in pharmaceuticals, synthetic chemistry, and materials, but research and development on the catalytic reaction required to produce lactam compounds has been halted for some time. This is because carbonylnitrene, a key intermediate in the reaction to make lactam compounds from hydrocarbons, was too easily decomposed into byproducts at room temperature. In other words, the Curtius rearrangement process was the biggest obstacle to lactam production. Therefore, there is an urgent need to develop a new catalyst that can solve this problem.
  • the object of the present invention is to provide chiral gamma lactam derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for the prevention, improvement, or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the above derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative represented by the following [Formula 1a]; A pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative represented by the following [Formula 1b]; A chiral gamma lactam derivative represented by the following [Formula 1c] or a pharmaceutically acceptable salt thereof; It is possible to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of and combinations thereof. At this time, the derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof includes its racemate, solvate, etc.
  • salts of the chiral gamma lactam derivative represented by the following [Formula 1c] include hydrochloride, bromate, sulfate, phosphate, nitrate, citrate, acetate, lactate, tartrate, maleate, Gluconate, succinate, formate, trifluoroacetate, oxalate, fumarate, glutarate, adipate, methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, camphorsulfonate, sodium salt, It may be one or more selected from the group consisting of potassium salts, lithium salts, calcium salts, magnesium salts, and combinations thereof, but is not limited thereto. Preferably, it may be hydrochloride, and more preferably, it may be a salt represented by [Formula 1d] below.
  • the muscle disease includes atony, muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia, cachexia, rigid spine syndrome, and amyotrophic lateral sclerosis. It may be one or more selected from the group consisting of (Lou Gehrig's disease, amyotrophic lateral sclerosis), Charcot-Marie-Tooth disease, sarcopenia, and combinations thereof, but is limited thereto. no.
  • the mental disease includes depression, mania, bipolar disorder, schizophrenia, delirium, panic disorder, and attention deficit disorder.
  • ADHD tention-Deficit Hyperactivity Disorder
  • cognitive disorder anxiety disorder
  • Post-Traumatic Stress Disorder PTSD
  • combinations thereof It may be more than this, but is not limited thereto.
  • the neurodegenerative disease includes Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, and Creutzfeldt-Jakob disease.
  • spinocerebellar degeneration spinocerebellar ataxia, Friedreich's ataxia, Machado-Joseph disease, dystonia, progressive supranuclear paralysis supranuclear palsy, senile dementia, dementia with Lewy bodies, frontotemporal dementia, vascular dementia, alcohol related dementia, pre-senile dementia dementia), temporal lobe epilepsy, multiple sclerosis, cerebral amyloid angiopathy, systemic amyloidosis, Tourette's disorder, stroke, and these It may be any one or more selected from the group consisting of a combination of, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative represented by [Formula 1a] for the production of a drug for the prevention or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease;
  • it can provide one or more uses selected from the group consisting of combinations thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of the chiral gamma lactam derivative represented by [Formula 1a]; Pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives represented by [Chemical Formula 1b]; A chiral gamma lactam derivative represented by [Chemical Formula 1c] or a pharmaceutically acceptable salt thereof; It is possible to provide a method for preventing or treating muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising administering to an individual at least one selected from the group consisting of and combinations thereof.
  • the present invention provides a cosmetically acceptable salt of the chiral gamma lactam derivative represented by [Formula 1a]; A cosmetically acceptable salt of the chiral gamma lactam derivative represented by [Formula 1b]; A chiral gamma lactam derivative represented by [Chemical Formula 1c] or a cosmetically acceptable salt thereof; It is possible to provide a cosmetic composition for preventing or improving muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising as an active ingredient one or more selected from the group consisting of combinations thereof.
  • the present invention provides a food-acceptable salt of the chiral gamma lactam derivative represented by [Formula 1a]; A food-acceptable salt of the chiral gamma lactam derivative represented by [Formula 1b]; A chiral gamma lactam derivative represented by [Chemical Formula 1c] or a food-acceptable salt thereof; It is possible to provide a food composition for preventing or improving muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising as an active ingredient one or more selected from the group consisting of combinations thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative represented by [Chemical Formula 1a], which includes the following steps as an active ingredient, for the prevention or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease.
  • a method for manufacturing a pharmaceutical composition is provided.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other, and are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl group, halogen group, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, alkoxy group, C 3 -C 8 is at least one selected from the group consisting of an aryl group, and a combination thereof, R 3 is an aryl group of C 3 -C 8 , and at least one hydrogen of the aryl group is unsubstituted or an alkyl group of C 1 -C 6 , is substituted with one or more selected from the group consisting of a halogen group, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, alkoxy group, and combinations thereof, and in Formula 5a, R 4 may be hydrogen or a halogen group. .
  • the catalyst compound represented by [Formula 2] may be any one or more selected from the group consisting of the catalyst compounds shown in Table 1 below and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the compound represented by [Formula 5a] may be one or more selected from the group consisting of the compounds listed in Table 2 below and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative represented by [Formula 1b], comprising the following steps for the prevention or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising as an active ingredient a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative represented by [Chemical Formula 1b]:
  • a method for manufacturing a pharmaceutical composition can be provided.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other, and are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl group, halogen group, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, alkoxy group
  • C 3 -C 8 is at least one selected from the group consisting of an aryl group, and a combination thereof
  • R 3 is an aryl group of C 3 -C 8
  • at least one hydrogen of the aryl group is unsubstituted or an alkyl group of C 1 -C 6 , is substituted with one or more selected from the group consisting of a halogen group, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, alkoxy group, and combinations thereof
  • R 4 is hydrogen or a halogen group
  • R 5 may be a C 1 -C 6 alkyl group or a benzyl group.
  • the catalyst compound represented by [Formula 2] may be one or more selected from the group consisting of the catalyst compounds listed in Table 1 and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the compound represented by [Formula 5b] may be any one or more selected from the group consisting of the compounds shown in Table 3 below and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative represented by [Chemical Formula 1d] comprising the following steps as an active ingredient for the prevention or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease.
  • a method for manufacturing a pharmaceutical composition can be provided.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other, and are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl group, halogen group, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, alkoxy group
  • C 3 -C 8 is at least one selected from the group consisting of an aryl group, and a combination thereof
  • R 3 is an aryl group of C 3 -C 8
  • at least one hydrogen of the aryl group is unsubstituted or an alkyl group of C 1 -C 6
  • halogen group, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, alkoxy group, and combinations thereof
  • R 4 is hydrogen or a halogen group
  • R 5 may be a C 1 -C 6 alkyl group or a benzyl group.
  • the catalyst compound represented by [Formula 2] may be one or more selected from the group consisting of the catalyst compounds listed in Table 1 and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the compound represented by [Formula 5b] may be any one or more selected from the group consisting of the compounds listed in Table 3 and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • substitution refers to a reaction in which an atom or atomic group contained in a molecule of a compound is replaced with another atom or atomic group.
  • alkyl group refers to a group derived from a straight-chain, branched-chain, or cyclic saturated aliphatic hydrocarbon having a specified number of carbon atoms and a valency of at least one.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-butyl, 3-butyl, pentyl, n-hexyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclo. It may be a hexyl group, etc., but is not limited thereto.
  • aryl group refers to an unsaturated aromatic ring compound having 6 to 20 carbon atoms having a single ring (eg, phenyl) or a plurality of condensed rings (eg, naphthyl). Examples of such aryl include phenyl group, naphthyl group, etc., but are not limited thereto.
  • alkoxy group refers to an atomic group CnH2n+1O- composed of an oxygen atom bonded to an alkyl group.
  • alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, or phthoxy, etc. It is not limited to this.
  • halogen group refers to elements belonging to group 17 of the periodic table, and may include fluorine (F), chloride (Cl), bromine (Br), or iodine (I), but is limited thereto. That is not the case.
  • a chiral gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention has MAO-B and MSTN inhibitory effects and targets D1-mClu5, muscle diseases including sarcopenia, and mental diseases including depression. , can be used to prevent, improve, or treat degenerative neurological diseases, including Parkinson's disease.
  • pharmaceutically acceptable salts can exhibit much better efficacy in controlling Parkinson's disease compared to derivatives.
  • the method for producing the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention is a chiral small molecule compound-based approach, which is different from the conventional target focusing on dopamine agonists, and is effective in treating muscle diseases, mental diseases, or degenerative diseases.
  • the method for producing the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention enables the production of a chiral gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof with high stereoselectivity using an appropriate amount of organic catalyst base.
  • the chiral gamma lactam derivative is a core biomaterial and can be discovered as a key source material for global biopharmaceuticals.
  • Figure 1 shows the results of confirming the calcium release amount of Ph-30 (Formula 1b), a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative according to an embodiment of the present invention, using confocal laser scanning microscopy (CLSM).
  • CLSM confocal laser scanning microscopy
  • Figure 2 shows the results of confirming the calcium release rate of rasagiline, a control example, and (R)-phenylpiracetam, a comparative example.
  • Figure 3 shows the calcium release rate of Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b), which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention. This is the result of checking.
  • FIG 4 shows that Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b), which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention, are GDF-8. /This shows the effect on Myostatin expression level (*p ⁇ 0.05. **p ⁇ 0.01. ***p ⁇ 0.001).
  • Figure 5 shows that Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b), which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention, are SMAD2 ( Figure 1a).
  • the effect on the expression levels of Figure 5 (a)) and SMAD3 ( Figure 5 (b)) is shown (*p ⁇ 0.05. **p ⁇ 0.01).
  • Figure 6 shows Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-, which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention, in the SH-SY5Y cell line, a human neuroblastoma. This is the result of processing 30 (Formula 1b).
  • Figure 6(a) confirms the expression levels of SYP, GAP-43, MAO-B, and iNOS
  • Figure 6(b) confirms calcium release and production of superoxide anion.
  • Figure 7 shows the results of an open field test (OFT) performed on a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 7 (a) shows the distance traveled when Ph-30 (Formula 1b) was treated by concentration
  • Figure 7 (b) shows Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and the distance traveled when treated with Ph-30 (Formula 1b) (*p ⁇ 0.05. **p ⁇ 0.01. ***p ⁇ 0.001).
  • Figure 8 shows the force obtained by processing Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b), which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention.
  • This shows the results of a forced swim test (FST) (*p ⁇ 0.05. **p ⁇ 0.01. ***p ⁇ 0.001).
  • Figure 9 shows rota by processing Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b), which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention.
  • This shows the results of a rotarod test.
  • Figure 9(a) shows how much the falling time is slowed from the accelerated rotarod (ARR)
  • Figure 9(b) shows the muscle weight of the tibialis anterior (TA)
  • Figure 9(c) shows the muscle weight of the extensor digitorum longus (EDL) (*p ⁇ 0.05. **p ⁇ 0.01. ***p ⁇ 0.001).
  • Figure 10 shows the case of processing Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b), which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention. , the number of convulsive seizures was analyzed (**p ⁇ 0.01).
  • Figure 11 shows Ph-10 (Formula 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b), which are pharmaceutically acceptable salts of chiral gamma lactam derivatives according to an embodiment of the present invention, in mouse serum.
  • the effect on GDF-8/Myostatin expression level is shown (*p ⁇ 0.05. **p ⁇ 0.01).
  • the present inventors solved the difficulty of chiral catalyst synthesis and the problem of excessive use of chiral catalysts, and solved the problem of mass production by shortening the reaction time.
  • the present inventors prepared a non-natural gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof with high stereoselectivity from a nitro compound using a bifunctional organic caral catalyst compound with excellent stereoselectivity.
  • the MAO-B and MSTN inhibitory efficacy of the synthesized chiral gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as behavioral experiments and brain activity change studies, have been used to prevent, improve, and improve muscle disease, mental disease, and neurodegenerative disease. Or the treatment effect was confirmed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising the chiral gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof shown in Table 4 below as an active ingredient. do.
  • the present invention can provide the use of a chiral gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a drug for preventing or treating muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease.
  • the present invention can provide a method for preventing or treating muscle disease, mental disease, or neurodegenerative disease, comprising administering the chiral gamma lactam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, It can be obtained by reacting with organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, etc.
  • the compound of the present invention can be reacted with a base to produce salts such as ammonium salts, alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, It can also be obtained by forming salts of organic bases such as tris(hydroxymethyl)methylamine and amino acid salts such as arginine and lysine. In addition, it may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, or recurrence of geriatric diseases such as muscle disease, depression, and Parkinson's disease by administering the composition of the present invention
  • treatment refers to any action according to the present invention. It refers to all actions in which the symptoms of the disease are improved or beneficially changed by administration of the composition.
  • the term “pharmaceutical composition” refers to a product prepared for the purpose of preventing or treating the above disease, and can be formulated and used in various forms according to conventional methods. For example, it can be formulated into oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, etc., and can be formulated and used in the form of external preparations, suppositories, and sterile injection solutions.
  • “included as an active ingredient” means that the ingredient is included in an amount necessary or sufficient to realize the desired biological effect. In actual application, determination of the amount included as an active ingredient is necessary to treat the target disease. The amount may be determined taking into account the fact that it does not cause other toxicities and may vary depending on various factors such as, for example, the disease or condition being treated, the type of composition administered, the size of the subject, or the severity of the disease or condition. A person skilled in the art can empirically determine the effective amount of an individual composition without undue experimentation.
  • composition of the present invention may contain one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the active ingredients described above, depending on each formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be saline solution, sterile water, Ringer's solution, buffered saline solution, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and mixtures of one or more of these ingredients, and may include antioxidants, buffers, and bacteriostatic agents as necessary. Other common additives may also be included.
  • diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants may be additionally added to formulate injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, etc., pills, capsules, granules, or tablets.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, etc., pills, capsules, granules, or tablets.
  • it may be preferably formulated according to each disease or ingredient using an appropriate method in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA).
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally in a pharmaceutically effective amount according to the desired method, and the term “pharmaceutically effective amount” in the present invention refers to a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment. It refers to an amount that is sufficient to treat and does not cause side effects.
  • the effective dose level refers to the patient's health status, severity, drug activity, sensitivity to the drug, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment. It may be determined based on factors including duration, combination or drugs used simultaneously, and other factors well known in the medical field.
  • the term “individual” is not limited to any mammal such as livestock or human in need of prevention, treatment, and/or diagnosis of the disease, but is preferably a human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated in various forms for administration to an individual, and a representative formulation for parenteral administration is an injectable formulation, and an isotonic aqueous solution or suspension is preferred.
  • injectable formulations can be prepared according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. For example, each component can be dissolved in saline or buffer solution and formulated for injection.
  • dosage forms for oral administration include, for example, ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, and wafers. These dosage forms contain diluents (e.g. lactose, dextrose) in addition to the active ingredient.
  • the tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and in some cases starch, agar, alginic acid or the like. It may further include disintegrants such as sodium salts, absorbents, colorants, flavoring and/or sweetening agents.
  • the formulation can be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • composition of the present invention may further contain auxiliaries such as preservatives, wetting agents, emulsification accelerators, salts or buffers for osmotic pressure adjustment, and other therapeutically useful substances, and may be formulated according to conventional methods. .
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered through various routes, including orally, transdermally, subcutaneously, intravenously, or intramuscularly, and the dosage of the active ingredient depends on the route of administration, the patient's age, gender, weight, and severity of the patient. It can be appropriately selected depending on several factors. Additionally, the composition of the present invention can be administered in combination with known compounds that can enhance the desired effect.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to humans and animals orally or parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intranasally, or intraperitoneally. Oral administration also includes sublingual application. Parenteral administration includes injection methods such as subcutaneous injection, intramuscular injection, and intravenous injection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, administration route, and administration method as long as it exhibits the effects of the present invention, and the pharmaceutical composition of the present invention contains the chiral gamma lactam derivative or its pharmaceutical agent as an active ingredient.
  • known drugs may be additionally included, and may be used in combination with other known treatments for the treatment of these diseases.
  • first, second, A, B, (a), and (b) may be used. These terms are only used to distinguish the component from other components, and the nature, sequence, or order of the component is not limited by the term.
  • a component is described as being “connected,” “coupled,” or “connected” to another component, that component may be directly connected or connected to that other component, but there is no need for another component between each component. It should be understood that may be “connected,” “combined,” or “connected.”
  • N-ethoxy carbonyl methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone 250 mg, 1.01 mM
  • methanol 30 ml
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography using silica gel using a 1:1 ethyl acetate-hexane mixture and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was added to 6N HCl and stirred to dissolve, and then concentrated under reduced pressure to obtain N-carbamoyl methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone chloride (85%).
  • MMPP Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate
  • the homogeneous reaction mixture was cooled to room temperature, poured into 10% NaHCO 3 aqueous solution, and ethyl acetate (0.2 ml) was added to the reaction mixture. This solution was washed twice with water (2 x 1.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated to give the desired product. The product was then purified by chromatography on a silica gel column (hexane/methylene chloride 2:1).
  • N-carbamoyl methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone chloride (85%) was obtained by synthesis in the same manner as in Example 2.4.
  • N-ethoxy carbonyl methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone The residue was purified by column chromatography on silica gel using an ethyl acetate-hexane mixture 1:1 to obtain N-ethoxy carbonyl methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone.
  • a solution of N-ethoxy carbonyl methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone (250 mg, 1.01 mM) in methanol (30 ml) was saturated with a stream of gaseous ammonia for 5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography using silica gel using a 1:1 ethyl acetate-hexane mixture and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was dissolved in ethanol (30 ml) along with hydrazine hydrate (1.1 equivalent), stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated.
  • the concentrate was dissolved by stirring in 6 N HCl, and then concentrated under reduced pressure to obtain N-carbamoyl methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone hydrazine chloride (87%).
  • the efficacy of the chiral gamma lactam derivative of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt in controlling muscle disease, mental disease, and neurodegenerative disease was analyzed using human kidney, skeletal muscle, and nerve cell lines. Through chirality control and derivatization, it was confirmed that the calcium excretion control mechanism was excellent, and through cytotoxicity analysis, it was confirmed that there was no difference with natural amino acids. As a result of confirming the intracellular mode of action, it was confirmed that the derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits MAO-B as a D1-mGlu5 target and regulates calcium channels. In addition, control of Myostatin regulatory factor (TNF-beta), a marker of sarcopenia, and inhibition of protein expression were confirmed.
  • TNF-beta Myostatin regulatory factor
  • HEK293T cell line a human renal epithelial cell
  • HEK293T cell line a human renal epithelial cell
  • Cells were loaded with 5 mM fluorescent radioactive calcium indicator Fluo-3-acetoxymethyl (Fluo-3-AM; Invitrogen) for 30 min at 37°C.
  • Ca 2+ concentration was determined using CLSM (Zeiss LSM 700 Meta; Zeiss, Oberkochen, Germany). After washing with medium, the culture plate was placed on a temperature-controlled microscope stage and observed at 200X microscope magnification. The excitation and emission wavelengths for signal detection were 488 and 515 nm, respectively. Analysis of intracellular calcium intensity was performed using Zen software (Carl Zeiss).
  • Ph-10 (chemical formula) is a pharmaceutically acceptable salt of a chiral gamma lactam derivative according to an embodiment of the present invention. 1d), Ph-20 (Formula 1a), and Ph-30 (Formula 1b) had much better Ca2+ release performance (FIGS. 2 and 3). In particular, in the case of Ph-30, which is the (R) type, the difference in performance was about 2 times greater than that of Ph-20, which was the (S) type.
  • human skeletal myoblasts (HSkM) differentiation induction To test human skeletal myoblasts (HSkM) differentiation induction, human skeletal myoblasts (3 x 10 5 cells/well) prepared in a 24-well plate were treated with test substances and incubated in an incubator at 37°C Cultured. After culturing for 24 and 48 hours, the cell culture supernatant was collected in an E-tube and stored in a deep freezer, and the supernatant was thawed and tested for ELISA analysis. ELISA analysis was conducted based on the test method suggested by the ELISA kit.
  • the Ph-30 compound was the one that reduced the GDF-8/Myostatin level the most, and compared to the IGF-1 treatment group and the (R)-phenylpiracetam (Ph-pira) treatment group, Ph-10 and 20 compounds
  • performance was equal or better ( Figure 4).
  • the Ph-30 compound lowered SMAD2 and 3 levels the most, and compared to the (R)-phenylpiracetam treatment group, the Ph-10 and 20 compounds also showed effective performance (Figure 5).
  • mice Six-month-old normal mice were acclimated for one week, trained for behavioral tests, and then randomly divided into groups.
  • mice were treated (dissolved in 0.9% saline, intraperitoneally (ip)) with the chiral gamma lactam derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for 3 days, followed by 5 consecutive doses.
  • MPTP dissolved in 0.9% saline, i.p.
  • the cerebellum is damaged, resulting in decreased muscle tone and impaired motor control.
  • the same volume of physiological saline (ip) was provided. Two days after the last injection, efficacy was confirmed through open field test (OFT), forced swim test (FST), rotarod test, and pilocarpine-induced seizure evaluation.
  • OFT open field test
  • FST forced swim test
  • rotarod test rotarod test
  • pilocarpine-induced seizure evaluation The open field test (OFT), forced swim test (FST), rotarod test, and pi
  • a group treated with MPTP alone was used as a negative control group, and a group treated with Selegiline was used as a positive control group.
  • the Sele treatment group as well as the (R)-phenylpiracetam (Ph-pira) treated group.
  • the Ph-30 treatment group showed a value about 3 times higher than the MPTP treatment group alone ( Figure 7(b)). This suggests that the derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof increases motility and has an anti-anxiety disorder effect.
  • a forced swimming test was performed to induce depressive behavior in mice.
  • a 2L beaker was filled with about 10 cm of water (25 ⁇ 1°C) and the mice were allowed to swim. After 6 minutes, they were returned to the breeding cages.
  • the group with restraint stress was confined in a restraint tube for 90 minutes until 60 minutes before performing the forced swimming test. Afterwards, the mice were allowed to swim as in (1) and then returned to the breeding cage. gave.
  • the chiral gamma lactam derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof was injected into the abdominal cavity 30 minutes before performing the forced swimming test (saline, test drug). Immobility time of 4 minutes out of 6 minutes was measured and compared between groups.
  • the group treated with MPTP alone showed an average immobility time of about twice that of the untreated control group (saline).
  • the immobility time was reduced compared to the MPTP-only treated group, but when treated with the chiral gamma lactam derivative of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt (Ph-10, 20, 30), it was lower than that of the group treated with MPTP alone. showed lower immobility time.
  • the chiral gamma lactam derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an antidepressant effect.
  • the Ph-30 compound tends to have a lower immobility time than the untreated control group, so it is judged to have a particularly excellent antidepressant effect (FIG. 8).
  • a rotarod test was performed for 5 weeks. Motor coordination and balance were evaluated by hovering the mouse over the rotating bar and measuring the latency to fall.
  • MPTP was injected into the abdominal cavity of mice at a concentration of 30 mg/kg for 5 consecutive days.
  • the drug (15 mg/kg) was administered intraperitoneally twice a week on a rotarod consisting of a rotatable cylindrical rod with a diameter of 7 cm and a height of 60 cm containing six compartments spaced 15 cm apart.
  • the mouse was placed on a rod rotating at a speed of 5 rpm to 50 rpm (maximum speed) for 180 seconds, and the time taken for it to fall was measured. At this time, the mice were sufficiently trained to allow them to adapt during the experiment.
  • Pilocarpine is an agonist that increases cell activity by binding to muscarinic cholinergic receptors in nerve cells, and is used to create a mesial temporal lobe epilepsy model.
  • Seizure patterns were divided into five types as follows, and cases (4) and (5) were defined as convulsive seizures and the number and duration were analyzed. (0) no convulsive behavior; (1) facial clonus; (2) head nodding; (3) forelimb clonus; (4) rearing; animal in a standing posture aided by tail and the laterally spread hindlimbs showing increased tone; (5) Rearing and falling back.
  • the total number of convulsive seizures in the case of the Ph-30 compound was significantly lower than that of the control group, and the Ph-10 compound also showed similar effectiveness.
  • the number was higher than that, but it was confirmed that the number was effectively reduced compared to the control group or the (R)-phenylpiracetam treatment group.
  • MPTP was injected into the abdominal cavity of mice at a concentration of 30 mg/kg for 5 consecutive days.
  • mice were intraperitoneally administered the chiral gamma lactam derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt (Ph-10, 20, 30) twice a week at 15 mg/kg for 5 weeks, and the mouse serum Changes in the expression levels of GDF-8/Myostatine, a marker related to sarcopenia, were confirmed.
  • the expression level of GDF-8/Myostatin in mouse serum was observed to be relatively low at a statistically significant level for all Ph-10, 20, and 30 compounds compared to the IGF-1 treatment group and the (R)-phenylpiracetam treatment group.
  • the expression level of the Ph-30 compound was confirmed to be the lowest (FIG. 11). This suggests that the chiral gamma lactam derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a treatment for muscle diseases such as sarcopenia.

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Abstract

본 발명은 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 MAO-B, MSTN 억제 효능을 가지고 D1-mClu5를 타겟으로 하며, 근감소증을 비롯한 근육질환, 우울증을 비롯한 정신질환, 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 신경질환 등의 예방, 개선, 또는 치료에 활용될 수 있다.

Description

키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
본 발명은 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
세계적으로 65세 이상 노인의 80% 이상이 1개 이상의 만성질환을 앓고 있으며, 68% 이상은 2개 이상의 만성질환을 앓고 있다. 상기 만성질환의 대표적인 예로 파킨슨병이 있다.
파킨슨병(Parkinson's Disease)은 느린 운동, 정지 시 떨림, 근육 강직, 질질 끌며 걷기, 굽은 자세와 같은 증상들을 특징으로 하는 진행형 퇴행성 신경질환으로, 파킨슨병은 뇌의 흑질(Substantia Nigra)에 존재하는 도파민성 뇌세포가 특이적으로 사멸하는 형태학적 특징을 보인다. 활성세포종(ROS)의 생정, 산화적 스트레스, 단백질의 비정상적인 구조형성, 미토콘드리아의 손상 등이 원인으로 밝혀지고 있지만 아직 정확한 원인은 밝혀지진 않았다.
따라서, 파킨슨병 치료 시 환자의 연령, 증상의 정도 및 약물의 부작용 등을 고려하여 치료약물을 선택해야 한다. 초기 파킨슨병 치료에는 도파민 효현제(dopamine agonist)인 Mirapex나 Requip, MAO-B 억제제를 투여하고, 운동 동요 증상이 있는 후기 파킨슨병 치료에는 levodopa 성분 약물과 병용하여 도파민 효현제, MAO-B 억제제, COMT 억제제를 투여하는 것으로 알려져 있다.
글로벌 제약회사들에 의해 파킨슨병 치료 약물 개발이 진행되고 있으나, 임상시험 단계에서 대부분 탈락하였다. 다른 대안으로 이들에 대한 수용체나 전사인자 수준에서 조절하려는 시도가 있으나 그 결과들은 아직 미진한 수준이다. 현재 사용되는 항파킨슨 약물의 경우 몇 가지 근본적 한계를 지니고 있다. 주로 파킨슨병 증세의 주요 원인인 도파민 부족을 단순히 양적으로 보충하거나(dopa therapy), 부작용이 큰 도파민 효현제를 사용하는 정도로서, 대부분의 약물이 치료개념이 아니라 증상악화를 지연시키는 정도이다.
파킨슨병의 근본적인 병리현상은 중뇌 흑질의 신경세포가 사멸되는 현상이므로, 근본적 치료를 위해서는 도파민 신경세포 사멸을 억제하여 도파민 생성 경로를 정상화(신경세포 정상화)해주는 것이 가장 근본적이면서 완전한 치료방법이다. 반면, 기존 약물의 경우 운동이상증 및 여러 형태의 정신질환의 부작용을 지속적으로 나타내고 있다. 결과적으로 도파민 신경계에 대한 근본적 치료법이 되지 못하는 한계점을 지님을 알 수 있다.
즉, 종래 파킨슨병 치료제는 도파민 효현제 및 MAO-B 억제제 기전을 위주로 개발되어 왔으나, 파킨슨병의 운동장애에 의해 유발되는 근위축 발생에 대해서는 전혀 연구가 이루어지지 않았고, 상기 근위축을 회복시키는 기전의 치료제는 국내외적으로 거의 전무한 실정이다.
파킨슨병 환자는 세계적으로 약 630만명에 달하고 있고, 시장 규모는 약 4조원에 이르고 있다. 우리나라에서도 환자수는 10만명을 초과하고 있고 시장규모는 약 3000억원으로 추정된다. 특히 60세 이상의 노인인구에서 발병율이 높으며(약 1~2%), 고령화사회에 진입할수록 그 영향이 큰 질환 중 하나로서, 보건사회 구현을 위해서는 반드시 극복해야 할 과제이다.
한편, 락탐(lactam)은 높은 생체 활성을 갖는 의약품이나 소재 화학의 주원료로 의학, 소재, 재료 화학, 합성화학 등에 매우 중요한 중간체로 사용되고 있다. 예를 들어 베타 락탐으로 인간이 최초로 발견한 페니실린과 심장혈관 질환에 탁월한 효능을 보이는 제티아가 있고, 감마 락탐 골격으로 이루어진 레비티라세탐은 뇌전증에 사용되고 있으며, 혈관형성을 억제하는 효능이 알려진 아자스파이렌은 자궁암 치료제로 응용되고 있다. 이처럼 락탐은 생리활성을 갖고 있어 실제 약으로 널리 쓰이고 있으며 신약 개발의 주요 원료로 활용되고 있다.
락탐은 복잡한 유기분자의 핵심 구성 성분으로 의약품, 합성화학, 소재 등에 폭넓게 활용되는 기본 골격이나, 락탐 화합물 제조에 필요한 촉매 반응에 대한 연구 개발은 한동안 멈춰 있었다. 탄화수소에서 락탐 화합물로 만들기 위한 반응에서 핵심 중간체인 카보닐나이트렌(carbonylnitrene)이 상온에서 너무 쉽게 부산물로 분해되었기 때문이다. 즉, 커티우스 재배열 과정(Curtius rearrangement)은 락탐 제조의 가장 큰 걸림돌이었다. 따라서, 이를 해결할 수 있는 새로운 촉매 개발이 절실히 필요한 실정이다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자는 상술한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 예의 노력한 결과, 특정한 구조를 가지는 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하는 경우, 적은 양의 촉매로 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 높은 순도로 대량 제조할 수 있음을 확인하고, 신경세포 사멸 억제, 신경보호, 도파민 경로 정상화, 운동성 증가, 항경련, 근육증가를 동시에 가능케 하는 치료제로 활용이 가능하다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방, 개선, 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염; 하기 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염; 하기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공할 수 있다. 이 때, 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 라세미체, 용매화물 등을 포함한다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000001
;
[화학식 1b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000002
;
[화학식 1c]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000003
.
본 발명의 일 구현예로서, 하기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 글루타르산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 마그네슘염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 염산염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 하기 [화학식 1d]로 표시되는 염일 수 있다.
[화학식 1d]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000004
.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 근육질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 근육 감소증(sarcopenia), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 정신질환은 우울증(depression), 조증(mania), 양극성장애(bipolar disorder), 정신분열증(schizophrenia), 섬망(delirium), 공황장애(panic disorder), 주의력 결핍 장애(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 인지장애(cognitive disorder), 불안장애(anxiety disorder), 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder, PTSD), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병(alzheimer's disease), 파킨슨병(parkinson's disease), 헌팅턴병(huntington's disease), 피크병(pick's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 척수소뇌변성증(spinocerebellar degeneration), 척수소뇌 운동실조증(spinocerebellar ataxia), 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease), 근육긴장이상증(dystonia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 노인성 치매(senile dementia), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 알코올성 치매(alcohol related dementia), 초로기 치매(pre-senile dementia), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 대뇌 아밀로이드 맥관병증(cerebral amyloid angiopathy), 전신성 아밀로이드병(systemic amyloidosis), 뚜렛 증후군(Tourette's disorder), 뇌졸중(stroke), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 용도를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 화장품학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 화장품학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 식품학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 식품학적으로 허용가능한 염; 상기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
(1) [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 3a]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(2) [화학식 4a]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 5a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(3) [화학식 5a]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 6a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(4) [화학식 6a]로 표시되는 화합물을 수소화나트륨(NaH), 에틸 브로모아세테이트(BrCH2COOEt), 및 암모니아(NH3)를 처리하여 [화학식 1a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 1a]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000005
;
[화학식 2]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000006
;
[화학식 3a]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000007
;
[화학식 4a]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000008
;
[화학식 5a]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000009
;
[화학식 6a]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000010
;
상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, C3-C8의 아릴기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, R3은 C3-C8의 아릴기이고, 상기 아릴기의 1 이상의 수소는 비치환이거나 C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것이고, 상기 화학식 5a에서, R4는 수소 또는 할로겐기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물은 하기 표 1에 기재된 촉매 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 번호 화합물 번호 화합물명 화학식
2-1 1a 1-((1R,2R)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000011
2-2 1b 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(p-tolyl)thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000012
2-3 1c 1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000013
2-4 1d 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[4-(trifluoromethyl) phenyl]thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000014
2-5 1e 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(perfluorophenyl)thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000015
2-6 1f 1-(4-Nitrophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000016
2-7 1g 1-(4-Cyanophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000017
2-8 1h 1-(4-Fluorophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000018
2-9 1i 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000019
2-10 1j 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000020
2-11 1k 1-((1R,2R)-2-(3,5-dimethylbenzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)thiourea
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000021
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 5a]로 표시되는 화합물은 하기 표 2에 기재된 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 번호 화합물 번호 화합물명 화학식
5a-1 4a (S)-Phenyl 4-nitro-3-phenylbutanoate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000022
5a-2 4b (S)-Phenyl 3-(4-chlorophenyl)-4-nitrobutanoate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000023
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조방법을 제공할 수 있다.
(1) [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 3b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(2) [화학식 4b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 5b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(3) [화학식 5b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(4) [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 수소화나트륨(NaH), 에틸 브로모아세테이트(BrCH2COOEt), 및 암모니아(NH3)를 처리하여 [화학식 1b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 1b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000024
;
[화학식 2]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000025
;
[화학식 3b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000026
;
[화학식 4b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000027
;
[화학식 5b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000028
;
[화학식 6b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000029
;
상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, C3-C8의 아릴기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, R3은 C3-C8의 아릴기이고, 상기 아릴기의 1 이상의 수소는 비치환이거나 C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것이고, 상기 화학식 5b에서, R4는 수소 또는 할로겐기이고, R5는 C1-C6의 알킬기 또는 벤질기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물은 상기 표 1에 기재된 촉매 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 5b]로 표시되는 화합물은 하기 표 3에 기재된 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 번호 화합물 번호 화합물명 화학식
5b-1 2a (R)-Dimethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000030
5b-2 2b (R)-Diethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000031
5b-3 2c (R)-Diisopropyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000032
5b-4 2d (R)-Dipropyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000033
5b-5 2e (R)-Benzyl-2-carbobenzyloxy-4-nitro-3-phenylbutyrate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000034
5b-6 2f (R)-dibutyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000035
5b-7 2g (R)-Diethyl 2-[1-(4-bromophenyl)-2-nitroethyl]malonate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000036
5b-8 2h (R)-diethyl 2-(1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl)malonate
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000037
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 [화학식 1d]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조방법을 제공할 수 있다.
(1) [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 3b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(2) [화학식 4b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 5b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(3) [화학식 5b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(4) [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 수소화나트륨(NaH), 에틸 브로모아세테이트(BrCH2COOEt), 및 히드라진 수화물(hydrazine hydrate)를 처리하여 [화학식 1d]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 1d]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000038
;
[화학식 2]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000039
;
[화학식 3b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000040
;
[화학식 4b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000041
;
[화학식 5b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000042
;
[화학식 6b]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000043
;
상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, C3-C8의 아릴기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, R3은 C3-C8의 아릴기이고, 상기 아릴기의 1 이상의 수소는 비치환이거나 C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것이고, 상기 화학식 5b에서, R4는 수소 또는 할로겐기이고, R5는 C1-C6의 알킬기 또는 벤질기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물은 상기 표 1에 기재된 촉매 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 5b]로 표시되는 화합물은 상기 표 3에 기재된 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “알킬기”는 특정된 수의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 원자가를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 포화 지방족 탄화수소로부터 유래된 기를 지칭한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2-부틸기, 3-부틸기, 펜틸기, n-헥실기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 "아릴기"는 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 이러한 아릴의 예로는 페닐기, 나프틸기 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 “알콕시기”는 알킬기에 산소원자가 결합하여 구성된 원자단 CnH2n+1O-를 의미하는 것으로, 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 프톡시 등일 수 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 “할로겐기”는 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 플루오린(F), 클로라이드(Cl), 브로민(Br), 또는 아이오딘(I) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 MAO-B, MSTN 억제 효능을 가지고 D1-mClu5를 타겟으로 하며, 근감소증을 비롯한 근육질환, 우울증을 비롯한 정신질환, 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 신경질환 등의 예방, 개선, 또는 치료에 활용될 수 있다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염은 유도체와 비교하여 훨씬 우수한 파킨슨병 병증 제어 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 키랄성 소분자 화합물 기반 접근으로서, 도파민 효현제에 집중하고 있는 종래의 표적과 차별성이 있어, 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환에 대한 신규 치료제의 패러다임을 선제적으로 주도할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 적당량의 유기 촉매 기반을 이용하여 높은 입체 선택성을 가지는 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조가 가능하다. 또한, 상기 키랄 감마 락탐 유도체는 핵심 바이오 소재로서 글로벌 바이오 의약품의 원천 핵심 소재로 발굴될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)을 이용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-30(화학식 1b)의 칼슘 방출량을 확인한 결과이다.
도 2는 대조군인 라자질린(rasagiline)과 비교예인 (R)-페닐피라세탐(Ph-piracetam)의 칼슘 방출 속도를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)의 칼슘 방출 속도를 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)가 GDF-8/Myostatin 발현 수준에 미치는 영향을 나타낸 것이다(*p<0.05. **p<0.01. ***p<0.001).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)가 SMAD2(도 5의 (a)) 및 SMAD3(도 5의 (b)) 발현 수준에 미치는 영향을 나타낸 것이다(*p<0.05. **p<0.01).
도 6은 인간 신경모세포종인 SH-SY5Y 세포주에 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)를 처리한 결과이다. 도 6의 (a)는 SYP, GAP-43, MAO-B, 및 iNOS의 발현 수준을 확인한 것이고, 도 6의 (b)는 칼슘 방출과 초과산화물 음이온(superoxide anion)의 생산을 확인한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 처리하여 오픈 필드 검사(open field test, OFT)를 수행한 결과를 나타낸 것이다. 도 7의 (a)는 Ph-30(화학식 1b)을 농도별로 처리한 경우 이동한 거리를 나타낸 것이고, 도 7의 (b)는 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)를 처리한 경우 이동한 거리를 나타낸 것이다(*p<0.05. **p<0.01. ***p<0.001).
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)를 처리하여 강제 수영 검사(forced swim test, FST)을 수행한 결과를 나타낸 것이다(*p<0.05. **p<0.01. ***p<0.001).
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)를 처리하여 로타로드 검사(rotarod test)를 수행한 결과를 나타낸 것이다. 도 9의 (a)는 가속된 로타로드(accelerating rotarod, ARR)에서 떨어지는 시간이 얼마나 늦춰졌는지를 나타낸 것이고, 도 9의 (b)는 전경골근(tibialis anterior, TA)의 근육 무게를 나타낸 것이고, 도 9의 (c)는 긴발가락폄근(extensor digitorum longus, EDL)의 근육 무게를 나타낸 것이다(*p<0.05. **p<0.01. ***p<0.001).
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)를 처리한 경우, 경련성 발작(convulsive seizure)의 횟수를 분석한 것이다(**p<0.01).
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)가 마우스 혈청 내 GDF-8/Myostatin 발현 수준에 미치는 영향을 나타낸 것이다(*p<0.05. **p<0.01).
본 발명자들은 기존의 키랄 촉매를 통한 감마 락탐 유도체의 합성에 있어서, 키랄 촉매 합성의 곤란성, 키랄 촉매의 과다한 사용량 문제 등을 해결하고, 반응시간의 단축을 통해 대량 생산의 문제를 해결하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 입체선택성이 우수한 이작용성 유기 카랄 촉매 화합물을 이용하여 니트로 화합물로부터 높은 입체 선택성을 갖는 비천연 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하였다. 또한, 상기 합성된 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 MAO-B, MSTN 억제 효능, 및 행동실험, 뇌활성변화 연구를 통해 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방, 개선, 또는 치료효과를 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명은 하기 표 4에 기재된 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 번호 화합물 번호 화합물명 화학식
1a 5a(Ph-20) (S)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000044
1b 5b(Ph-30) (R)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide hydrochloride
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000045
1c (R)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetohydrazide
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000046
1d 5c(Ph-10) (R)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetohydrazide hydrochloride
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000047
또한, 본 발명은 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서, 용어, “약학적으로 허용 가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 근질환, 우울증, 파킨슨병과 같은 노인성 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 상기 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 상기 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지는 않으며, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 약제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되거나 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 또 다른 구성 요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 1. 본 발명의 유기 키랄 촉매 화합물의 제조
본 발명의 일 실시예에 따른 유기 키랄 촉매 화합물, 즉, 아릴화된(arylated) 티오우레아(thiourea) 촉매의 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000048
톨루엔(0.5 M) 내 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(1.0 당량)의 현탁액에 티오우레아(0.95 당량)를 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 30초 동안 교반하였다. 생성물을 진공농축하고, 에틸(메탄올/메틸렌 클로라이드 1:20)을 포함하는 실리카 겔에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2(0.1 M) 내의 티오우레아 치환된 DPEN(1.0 당량)에 알킬 케톤(1.1 당량)을 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH4(2.0 당량) 및 에탄올을 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 셀라이트 필터로 여과하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(brine)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 칼럼(메탄올/메틸렌 클로라이드 1 : 20)에서 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 발포 고체로서, 순수한 아마이드 생성물(정량적 수율)을 수득하였다.
상기 유기 키랄 촉매 화합물의 구체적인 실시예는 하기 표 5와 같다.
화학식 번호 화합물 번호 R1 R2 R3
2-1 1a H 3,5-(CF3)2-Ph 3,5-(CF3)2-Ph
2-2 1b ethyl ethyl 4-CH3-Ph
2-3 1c ethyl ethyl 3,5-(CF3)2-Ph
2-4 1d ethyl ethyl 4-CF3-Ph
2-5 1e ethyl ethyl C6F5
2-6 1f ethyl ethyl 4-NO2-Ph
2-7 1g ethyl ethyl 4-CN-Ph
2-8 1h ethyl ethyl 4-F-Ph
2-9 1i phenyl phenyl 3,5-(CF3)2-Ph
2-10 1j phenyl phenyl 4-CF3-Ph
2-11 1k H 3,5-(CH3)2-Ph 3,5-(CH3)2-Ph
(1) 1-((1R,2R)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea(1a, 화학식 2-1)
93% yield; [α]D 20=+0.45 (c=0.11, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(br, 3 H), 7.39~7.29 (m, 16 H), 4.54 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ171.58, 157.99, 142.12,131.46, 134.14, 129.17, 127.28, 125.67, 122.96, 112.29, 89.59, 89.05, 84.78; IR (KBr) 3032.6, 2871.3, 1663.5, 1386.6, 1275.9, 1117.5, 930.2, 700.2 cm-1; HRMS (FAB+) for C32H23F12N3S [M+H]+ Calcd: 709.1421, Found: 709.1428
(2) 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(p-tolyl)thiourea(1b, 화학식 2-2)
86% yield; [α]D 20=+0.19 (c=1.00, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(s, 1 H), 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.32~7.18 (m, 14 H), 5.44 (s, 1 H), 4.08 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 2.29 (s, 2 H), 2.02 (s, 1 H), 1.39 (s, 1 H), 1.20~1.06 (m, 4 H), 0.68 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ141.83, 141.55, 136.71, 134.88, 130.03, 128.67, 128.51, 127.49, 127.40, 124.67, 64.28, 63.77, 55.84, 26.71, 24.02, 21.20, 10.94, 8.30; IR (KBr) 3180.2, 2958.4, 1948.8, 1510.1, 1240.1, 821.6, 700.1, 565.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H34N3S [M+H]+ Calcd: 432.2473, Found: 432.6537, pattern 432.5, 345.3, 266.4, 176.3, 106.01
(3) 1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea(1c, 화학식 2-3)
90% yield; [α]D 20=+0.31 (c=0.11, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(br, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.40~7.19 (m, 10 H), 5.57 (br, 1 H), 4.18 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.24~1.20 (m, 4 H), 0.75 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.50 (t, J=6.0 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ142.49, 140.88, 130.96, 130.64, 128.70, 128.59, 128.56, 127.60, 125.22, 122.52, 122.19, 116.70, 64.34, 63.62, 56.48, 26.64, 23.90, 10.98, 8.54; IR (KBr) 3239.9, 2964.2, 1471.5, 1278.6, 1135.9, 885.2, 700.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C28H30F6N3S [M+H]+ Calcd: 554.2065, Found: 554.2065
(4) 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[4-(trifluoromethyl) phenyl]thiourea(1d, 화학식 2-4)
88% yield; [α]D 20=+45.5 (c=0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35~7.15 (m, 10H), 5.53 (br s, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.30~1.15 (m, 4H), 0.73 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.49 (t, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ143.97, 141.18, 128.64, 128.52, 127.69, 127.48, 126.29, 122.41, 64.43, 63.71, 56.32, 26.68, 23.98, 10.98, 8.53; IR(KBr) 3205.3, 2962.3, 1945.9, 1741.5, 1517.8, 1324.9, 1245.9, 1066.5, 840.9, 700.1, 597.9 cm-1; HRMS(FAB+) for C27H31F3N3S[M+H]+ Calcd: 486.2191, Found: 486.2190
(5) 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(perfluorophenyl)thiourea(1e, 화학식 2-5)
89% yield; [α]D 20=+80.4 (c=0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.30~7.15 (m, 10 H), 5.48 (br s, 1 H), 4.13 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.54 (br, 1 H), 1.30~1.14 (m, 4 H), 0.74 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.55 (t, J=6.3 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ145.82, 143.43, 141.90, 140.77, 139.01, 138.84, 136.56, 129.39, 128.61, 128.43, 127.68, 127.60, 115.93, 64.77, 64.53, 56.37, 26.72, 24.16, 10.86, 8.58; IR (KBr) 3299.8, 2964.2, 1525.5, 1344.2, 1145.6, 991.3, 912.2, 700.1, 605.6 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H27F5N3S [M+H]+ Calcd: 508.1846, Found: 508.1848
(6) 1-(4-Nitrophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea(1f, 화학식 2-6)
89% yield; [α]D 20=+37.7 (c=0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(s, 1 H), 8.16 (m, 2 H), 7.90 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.37~7.15 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.16 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.30~1.15 (m, 4 H), 0.75 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.50 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ146.95, 142.46, 141.92, 140.92, 128.68, 128.56, 127.72, 125.16, 120.92, 64.35, 63.80, 56.35, 55.59, 26.70, 23.96, 11.03, 8.61; IR (KBr) 3330.5, 2960.2, 2599.6, 2456.4, 2345.0, 1951.6, 1743.3, 1496.5, 1346.1, 1110.8, 1072.2, 852.4, 700.0, 586.3 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31N4O2S [M+H]+ Calcd: 463.2168, Found: 463.2165
(7) 1-(4-Cyanophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea(1g, 화학식 2-7)
69% yield; [α]D 20=+55.5 (c=0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ.3 (br s, 1 H), 8.54 (br s, 1 H), 7.84~7.72 (m, 4 H), 7.35~7.17 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.14 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.07 (br s, 1 H), 1.56 (br s, 1 H), 1.21 (m, 4H), 0.74 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.49 (t, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ144.83, 141.92, 141.05, 133.40, 128.67, 128.33, 127.68, 127.64, 127.51, 121.76, 119.76, 105.41, 64.41, 63.72, 60.43, 56.33, 26.74, 23.98, 21.42, 14.74, 11.02, 8.56; IR (KBr) 3317.0, 2960.2, 2360.4, 2225.5, 1949.7, 1739.5, 1508.1, 1315.2, 1176.4, 1072.2, 837.0, 700.0, 545.8 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H31N4S [M+H]+ Calcd: 443.2269, Found: 443.2271
(8) 1-(4-Fluorophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea(1h, 화학식 2-8)
84% yield; [α]D 20=+17.9 (c=0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(s, 1 H), 8.00 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.48~7.43 (m, 2 H), 7.31~7.16 (m, 11 H), 5.46 (br s, 1 H), 4.09 (d, J=5.22 Hz, 1 H), 2.03 (br s , 1 H), 1.44 (br s, 1 H), 1.14 (m, 4 H), 0.70 (t, J=10.1, 3 H), 0.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.42, 161.03, 158.62, 141.90, 141.44, 135.97, 128.65, 128.51, 127.57, 127.42, 126.49, 116.13, 115.90, 64.39, 63.76, 56.03, 26.72, 24.02, 10.98, 8.39; IR (KBr) 3193.7, 2962.3, 1889.9, 1511.9, 1218.8, 848.6, 701.9, 555.42 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31FN3S[M+H]+ Calcd: 436.6172, Found: 436.2223. patern 436.5, 349.3, 266.4, 176.3, 106.1
(9) 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea(1i, 화학식 2-9)
95% yield; [α]D 20=+0.39 (c=0.16, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(m, 23 H), 5.72 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.47 (br, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ156.63, 153.35,143.36, 142.03, 141.31, 138.68, 129.48, 129.34, 126.90, 125.59, 123.65, 122.55, 122.14, 70.83, 65.14, 55.50; IR (KBr) 3239.9, 2964.2, 1471.5, 1278.6, 1135.9, 885.2, 700.1 cm-1; HRMS (ESI+) for C28H30F6N3S [M+H]+ Calcd: 649.1986, Found: 649.1932
(10) 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea(1j, 화학식 2-10)
89% yield; [α]D 20=+124 (c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(br, 1H), 7.77~7.10 (m, 26H), 4.90 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.92 (s, 1H);IR(KBr) 3679.5, 3352.2, 2985.3, 1402.4, 1265.9, 1065.7, 726.8 cm-1; HRMS(FAB+) for C35H30F3N3S [M+H]+ Calcd: 581.2113, Found: 581.2133
(11) 1-((1R,2R)-2-(3,5-dimethylbenzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)thiourea(1k, 화학식 2-11)
89% yield; [α]D 20=+112 (c 0.13, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(t, 6H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 4H), 7.00 (s, 4H), 4.54 (s, 4H), 2.21 (s, 12H), 1.25 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ157.71, 156.95, 143.07, 138.05, 131.22, 129.00, 128.93, 127.09, 127.03, 123.43, 118.64, 112.63, 70.28, 68.05, 67.38, 21.63;IR(KBr) 3155.0, 2960.2, 2360.4, 1951.6, 1735.6, 1469.5, 1294.0, 1241.9, 1006.7, 837.0, 700.0, 572.8 cm-1; HRMS(FAB+) for C26H30F2N3S[M+H]+ Calcd: 454.2129, Found: 454.2133.
실시예 2. (S)-페닐피라세탐 염산염(화학식 1a)의 제조
본 발명의 일 실시예에 따른 (S)형 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 (S)-페닐피라세탐 염산염(화학식 1a)의 제조방법을 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000049
실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물 중 1a를 이용하여, 용매로서 물의 존재 하에서, 니트로 에틸에스터와 마이클 첨가 반응을 수행하여, α,β불포화 케톤 화합물의 반응시간 및 수율을 확인하였다. 구체적으로, 물(0.4 mL)에 α,β불포화 케톤(1.0 당량), 니트로 에틸에스터(2.0 당량) 및 0.1 내지 0.001 mol%의 유기 키랄 촉매 화합물 1a를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(rt)에서 교반하였다. 이후 TLC로 반응 전환을 모니터하였다. 반응 완료 후에, 수산화나트륨(1.0 당량), 에탄올을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후 감압농축하여, 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카-겔 칼럼(헥산/에틸렌아세테이트, 10 : 1)에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 2.1. (S)-4-Nitro-1,3-diphenyl-butan-1-one(3a, 화학식 4a)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000050
[α]D 20 -18.5(c 1.0, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.91~7.92(m, 2H), 7.59~7.26(m, 8H), 4.85~4.81(dd, 1H), 4.71~4.67(dd, 1H), 4.26~4.20(m, 1H), 3.51~3.46(dd, 1H), 3.45~3.40(dd, 1H) ppm; 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 196.87, 139.15, 136.39, 133.60, 129.09, 128.77, 128.04, 127.90, 127.48, 79.58, 41.54, 39.30 ppm; IR(KBr) 3058, 3029, 2920, 1687, 1544, 1440, 1367, 1268, 1224, 1084, 988, 764, 703, 623, 559 cm-1; LRMS(ESI+) for C16H15NO3 [M+Na]+ Calcd: 292.1, Found: 292.1; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 12.8 min,(minor) 17.4 min];Rf(SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.40
실시예 2.2. (S)-페닐-4-니트로부타노에이트 유도체(화학식 5a)
(1) (S)-Phenyl 4-nitro-3-phenylbutanoate(4a, 화학식 5a-1)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000051
[α]D 20 +7.7(c 1.0, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38~7.16(m, 8H), 6.87~6.85(m, 2H), 4.75~4.71(dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 4.68~4.64(dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.10~4.04(m, 1H), 3.04~3.0(dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.99~2.94(dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 169.33, 150.33, 137.96, 129.50, 129.22, 128.29, 127.55, 126.12, 121.39, 79.38, 40.38, 37.87 ppm; LRMS(ESI+) for C16H15NO4 [M+Na]+ Calcd: 308.1, Found: 308.1; Rf(SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.40
(2) (S)-Phenyl 3-(4-chlorophenyl)-4-nitrobutanoate(4b, 화학식 5a-2)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000052
[α]D 20 +20.8(c 1.0, CH2Cl2); 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.35~7.22(m, 7H), 6.92~6.90(m, 2H), 4.79~4.75(dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 4.71~4.67(dd, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H), 4.11~4.06(m, 1H), 3.08~3.03(dd, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 3.01~2.96(dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 169.01, 150.17, 136.37,134.23, 129.53, 129.43, 128.88, 126.20, 121.26, 79.08, 39.70, 37.67 ppm; LRMS(ESI+) for C16H14ClNO4 [M+Na]+ Calcd: 342.1, Found: 342.1; Rf(SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.31
실시예 2.3. (S)-4-Phenylpyrrolidin-2-one(4c, 화학식 6a)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000053
[α]D 20 +33.3(c 1.0, MeOH);
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37~7.33(m, 2H), 7.29~7.27(m, 2H), 7.26~7.25(m, 1H), 5.92(br s, 1H), 3.81~3.77(m, 1H), 3.71(q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45~3.41(dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 2.77~2.72(dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.54~2.49(dd, J = 17.0, 8.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 177.93, 142.14, 128.88, 127.13, 126.79, 49.60, 40.31, 38.02 ppm; LRMS(ESI+) for C10H11NO[M+H]+Calcd: 162.1, Found: 162.2; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 90/10, flow rate =1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times:(minor) 15.2 min,(major) 19.4 min]; Rf(SiO2, EtOAc) = 0.30
실시예 2.4. (S)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide hydrochloride(5a, 화학식 1a)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000054
[α]D 20 = -7.3(c = 1.0, MeOH);
1,4-디옥산(30 ml) 중 4-페닐-2-피롤리디논(1.0 당량)의 용액을 1,4-디옥산(30 ml) 중 수소화나트륨(1.1 당량) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 브로모아세테이트(1.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트-헥산 혼합물 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-에톡시 카르보닐 메틸-4-페닐-2-피롤리디논을 수득하였다. 메탄올(30 ml) 중의 N-에톡시 카르보닐 메틸-4-페닐-2-피롤리디논(250 mg, 1.01 mM)의 용액을 기체 암모니아 스트림으로 5시간 동안 포화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트-헥산 혼합물 1:1 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 감압하에 농축하였다. 농축물을 6N HCl에 첨가하여 교반하여 녹인 후, 다시 감압농축 하여 N-카바모일 메틸-4-페닐-2-피롤리디논 염화물(85%)을 수득하였다.
1H NMR spectrum(DMSO-d 6), δ, ppm: 2.41 d.d(1H, 3-H), 2.72 d.d(1H, 3-H), 3.42 m(1H, 5-H), 3.59 m(1H, 4-H), 3.79 m(1H, 5-H), 4.00 d.d(2H, NCH2CO); 7.24-7.36 m(5H, Ph). 13C NMR spectrum(DMSO-d6), δC, ppm: 37.01, 38.48, 44.04, 54.55, 127.16, 127.35, 129.08, 143.35, 170.64, 173.84 pp; LRMS(ESI+) for C10H14ClNO2 [M]+ Calcd: 254, Found: 254;
실시예 3. (R)-페닐피라세탐 염산염(화학식 1b)의 제조
본 발명의 일 실시예에 따른 (R)형 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 (R)-페닐피라세탐 염산염(화학식 1b) 및 (R)-페닐피라세탐 히드라지드 염산염(화학식 1d)의 제조방법을 하기 반응식 3에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000055
a) 촉매 화합물 1a(0.0001 mol %), 물, 실온, 48시간; b) Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate(MMPP), Li2CO3, MeOH, 0 ℃, 1시간; c) NiCl26H2O/NaBH4, MeOH, 실온, 6시간; d)(1) NaOH, EtOH, 실온, 0.5시간, (2) Toluene, reflux, 0.5시간.
실시예 3.1. (R)-말로네이트 유도체(화학식 5b)
상기 (R)형 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위해 중간체인 (R)-말로네이트 유도체의 제조방법을 하기 반응식 4에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000056
α,β불포화 나이트로 화합물을 말로나이트릴(2.0 당량)과 실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물 1a(0.001 mol %)의 존재 하에서, 물(0.4 mL)을 용매로 사용하고 트랜스-β니트로스티렌(1.0 당 량), 말로노니트릴(2.0 당량)과 혼합하여 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 전환은 TLC로 모니터링하였으며, 반응완료 후, 6 N HCl을 첨가하고 2시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 디알킬카보네이트(1.5 당량)를 첨가하고 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이후 균질한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 % NaHCO3 수용액에 부었으며, 에틸아세테이트(0.2 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 물(2 × 1.0 mL)로 2 회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 이후 생성물을 실리카겔컬럼(헥산/메틸렌 클로라이드 2 : 1)상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
아르곤 대기 하에서, MeOH(8.0 mL) 내 상기 수득된 마이클 첨가반응 생성물(1.0 당량, >99% ee)과 NiCl2·6H2O(1.0 당량)의 현탁액에 NaBH4(10 당량)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl로 담금질(quenching)하고, CHCl3로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 여과하고, 진공농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(용제로서, MeOH/CHCl3 = 1 : 20)에서 크로마토그래피로 하여, 무색 분말로서 목적 생성물을 수득하였다.
(1) (R)-Dimethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate(2a, 화학식 5b-1)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000057
[α]D 20 = -1.98(c 1.33, CH2Cl2); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.40~7.15(m, 5H), 5.15~5.03(m, 1H), 4.93(dd, J = 4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.88~4.76(m, 2H), 4.20(td, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 3.76(d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.24(d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01(d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.1, 166.4, 136.3, 128.9, 128.3, 128.2, 77.9, 69.9, 69.5, 55.1, 42.9, 21.5, 21.4, 21.19, 21.17 ppm; IR(KBr) 3030, 2985,1727, 1557 cm-1; HRMS(ESI) for C13H16N1O6[M+H]+ Calcd: 282.09721, Found: 282.09726; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 23.3 min,(minor) 38.0 min].
(2) (R)-Diethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate(2b, 화학식 5b-2)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000058
[α]D 20 = -4.61(c 0.23, CH2Cl2); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.30~7.20(m, 5H), 4.93(dd, J = 4.6, 13.1 Hz, 1H), 4.86(dd, J = 9.2, 13.1 Hz, 1H), 4.24~4.17(m, 3H), 3.98~3.97(q, 2H), 3.81~3.79(d, 1H), 1.25(t, 3H), 1.03(t, 3H) ppm; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.4, 166.8, 136.2, 128.8, 128.2, 77.4, 77.0, 76.7 62.1, 61.8, 54.9, 42.9, 13.9, 13.7 ppm; IR(KBr) 2989, 2938, 1731, 1557 cm-1; HRMS(ESI) for C15H20N1O6[M+H]+ Calcd: 310.12851, Found: 310.12936; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 90/10, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 11.5 min,(minor) 15.3 min].
(3) (R)-Diisopropyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate(2c, 화학식 5b-3)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000059
[α]D 20 = -1.24(c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32~7.22(m, 5H), 5.10(dd, J = 5.0,13.1 Hz, 1H), 4.91~4.979(m, 3H), 4.21~4.19(m, 1H), 1.25(d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.07(dd, J = 2.0,2.0 Hz, 6H) ppm; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.27, 166.54, 136.47, 129.07, 128.34, 127.9, 78.15, 70.15, 69.75, 55.35, 43.14, 21.80, 21.67, 21.48 ppm; IR(KBr) 3029, 2956, 1737, 1558 cm-1; HRMS(ESI) for C17H24N1O6[M+H]+ Calcd: 338.15981 Found: 338.16336; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 14.8 min,(minor) 34.4 min].
(4) (R)-Dipropyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate(2d, 화학식 5b-4)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000060
[α]D 20 = -1.73(c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.31~7.22(m, 5H), 4.92~4.87(t, J = 5.0,9.5 Hz, 2H), 4.24(m, 1H), 4.15~4.09(m, 2H), 3.92~3.83(dd,s, J =6.6 9.7 Hz, 3H), 1.68~1.61(m, 2H), 1.49~1.42(m, 2H), 0.93~0.88(t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H), 0.82~0.77(t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.79, 167.17, 136.46, 129.14, 128.52, 128.17, 77.85, 67.86, 67.65, 55.17, 43.16, 21.97, 21.81, 10.48 ppm; IR(KBr) 3029, 2956, 1737, 1558 cm-1; HRMS(ESI) for C17H24N1O6[M+H]+ Calcd: 338.15981 Found: 338.16336; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 18.4 min,(minor) 38.9 min].
(5) (R)-Benzyl-2-carbobenzyloxy-4-nitro-3-phenylbutyrate(2e, 화학식 5b-5)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000061
[α]D 20 = -3.25(c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25(m, 10H), 7.17-7.07(m, 5H), 5.16(d, 1H, J = 12.2 Hz), 5.18(d, 1H, JAB = 12.2 Hz), 4.93(S, 1H), 4.84-4.82(m, 2H), 4.28~4.22(q, 1H), 3.94(d, 1H, 9.3 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.39, 166.78, 136.14, 134.85, 129.25, 128.90, 128.15, 77.63, 68.04, 67.86, 55.14, 43.16 ppm; IR(KBr) 3068, 3036, 2963, 1736, 1558, 1498, 1456, 1378, 1326, 1286, 1217, 1156, 1003, 975, 908, 562 cm-1; HRMS(EI) for C25H23N1O6[M+H]+ Calcd: 433.1525 Found: 433.1525; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times:(major) 26.0 min,(minor) 24.1 min].
(6) (R)-dibutyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate(2f, 화학식 5b-6)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000062
[α]D 20 = -2.55(c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31~7.22(m, 5H), 4.92~4.87(t, J = 5.0,9.5 Hz, 2H), 4.24(m, 1H), 4.15~4.09(m, 2H), 3.92~3.83(dd,s, J =6.6 9.7 Hz, 3H), 1.68~1.61(m, 2H), 1.49~1.42(m, 2H), 0.93~0.88(t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H), 0.82~0.77(t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.79, 167.17, 136.46, 129.14, 128.52, 128.17, 77.85, 67.86, 67.65, 55.17, 43.16, 21.97, 21.81, 10.48 ppm; HRMS(EI) for C17H24N1O6[M+H]+ Calcd: 338.15981 Found: 338.16336; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 18.4 min,(minor) 38.9 min].
(7) (R)-Diethyl 2-[1-(4-bromophenyl)-2-nitroethyl]malonate(2g, 화학식 5b-7)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000063
[α]D 20 = -3.56(c 2.33, CH2Cl2); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.44~7.42(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13~7.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.88~4.81(m, 2H), 4.22~4.16 (m, 3H), 4.04~3.97(q, J = 7.1,6.9 Hz, 2H), 3.78~3.75(d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.26~1.21(t, J = 7.2,7.1 Hz, 3H), 1.08~1.03(t, J = 7.1,7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.42, 166.83, 135.52, 132.29, 130.00, 122.62, 77.55, 62.50, 62.26, 54.86, 42.60, 14.17, 13.99 ppm; IR(KBr) 2983, 2950, 1732, 1556, 1490, 1445 cm-1 HRMS(ESI) for C15H19N1O6Br[M+H]+ Calcd: 388.03903 Found: 388.04495; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 35.9 min,(minor) 44.4 min].
(8) (R)-diethyl 2-(1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl)malonate(2h, 화학식 5b-8)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000064
[α]D 20 = -0.24(c 0.43, CH2Cl2); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.29~7.17(dd, J = 20.6,8.2 Hz, 4H), 4.88~4.81(m, 2H), 4.23~4.16(m, 3H), 4.04~3.97(q, J = 7.1,7.1 Hz, 2H), 3.78~3.75(d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.26~1.21(t, J = 7.1,7.2 Hz, 3H), 1.08~1.03(t, J = 7.2,6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ167.44, 166.83, 134.98, 134.46, 129.69, 129.32, 77.63, 62.49, 62.23, 54.92, 42.55, 14.15, 13.97 ppm; IR(KBr) 2984, 1733, 1557, 1478, 1445, 1371 cm-1 HRMS(ESI) for C15H19N1O6Cl[M+H]+ Calcd: 344.08954 Found: 344.09119; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 90/10, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(major) 17.9 min,(minor) 24.1 min].
실시예 3.2. ( R )-4-Phenylpyrrolidin-2-one(4d, 화학식 6b)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000065
[α]D 20 -32.1(c 1.0, MeOH);
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.37~7.33(m, 2H), 7.29~7.27(m, 2H), 7.26~7.25(m, 1H), 5.92(br s, 1H), 3.81~3.77(m, 1H), 3.71(q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45~3.41(dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 2.77~2.72(dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.54~2.49(dd, J = 17.0, 8.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 177.93, 142.14, 128.88, 127.13, 126.79, 49.60, 40.31, 38.02 ppm; LRMS(ESI+) for C10H11NO[M+H]+Calcd: 162.1, Found: 162.2; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 90/10, flow rate =1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times:(minor) 15.2 min,(major) 19.4 min]; Rf(SiO2, EtOAc) = 0.30
실시예 3.3. (R)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide hydrochloride(5b, 화학식 1b)
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000066
[α]D 20 = +7.4(c = 1.0, MeOH);
실시예 2.4.와 동일한 방법으로 합성하여 N-카바모일 메틸-4-페닐-2-피롤리디논 염화물(85%)을 수득하였다.
1H NMR spectrum(DMSO-d 6), δ, ppm: 2.41 d.d(1H, 3-H), 2.72 d.d(1H, 3-H), 3.42 m(1H, 5-H), 3.59 m(1H, 4-H), 3.79 m(1H, 5-H), 4.00 d.d(2H, NCH2CO); 7.24-7.36 m(5H, Ph). 13C NMR spectrum(DMSO-d6), δC, ppm: 37.01, 38.48, 44.04, 54.55, 127.16, 127.35, 129.08, 143.35, 170.64, 173.84 pp; LRMS(ESI+) for C10H14ClNO2 [M]+ Calcd: 254, Found: 254;
실시예 4. (R)-페닐피라세탐 히드라지드 염산염(화학식 1d)의 제조
Figure PCTKR2023012986-appb-img-000067
본 발명의 일 실시예에 따른 (R)형 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 (R)-페닐피라세탐 히드라지드 염산염(화학식 1d)의 제조방법은 상기 반응식 3과 같으며, 실시예 3과 동일한 방법으로 (R)-4-Phenylpyrrolidin-2-one(4d, 화학식 6b)를 수득하였다.
이후, 1,4-디옥산(30 ml) 중 4-페닐-2-피롤리디논(1.0 당량)의 용액을 1,4-디옥산(30 ml) 중 수소화나트륨(1.1 당량) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 브로모아세테이트(1.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트-헥산 혼합물 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-에톡시 카르보닐 메틸-4-페닐-2-피롤리디논을 수득하였다. 메탄올(30 ml) 중의 N-에톡시 카르보닐 메틸-4-페닐-2-피롤리디논(250 mg, 1.01 mM)의 용액을 기체 암모니아 스트림으로 5시간 동안 포화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트-헥산 혼합물 1:1 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 하이드라진 하이드레이트(1.1 당량)과 함께 에탄올(30 ml)에 용해시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반 후 농축하였다. 농축물을 6 N HCl에 첨가하여 교반하여 녹인 후, 다시 감압농축 하여 N-카바모일 메틸-4-페닐-2-피롤리디논 하이드라진 염화물(87%)을 수득하였다.
1H NMR spectrum(DMSO-d 6), δppm: 2.51 d.d(1H, 3-H), 2.70 d.d(1H, 3-H), 3.43 m(1H, 5-H), 3.62 m(1H, 4-H), 3.77 m(1H, 5-H), 3.87 d.d(2H, NCH2CO), 4.26 br.s(2H, NH-NH2), 7.24-7.34 m(5H, Ph), 9.19 br.s(1H, CONH). 13C NMR spectrum(DMSO-d 6), δppm: 36.47, 37.99, 43.54, 54.07, 126.68, 126.90, 128.61, 142.88, 170.20, 173.30 pp; LRMS(ESI+) for C12H16ClNO2 [M+H]+ Calcd: 270, Found: 270;
실험예 1. 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 생체 외(in vitro) 효능 분석
인간 신장, 골격근, 신경 세포주를 이용하여 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 근육질환, 정신질환, 및 퇴행성 신경질환 병증제어 효능을 분석하였다. 키랄성 조절 및 유도체화를 통해 칼슘 배출제어 기전 효과가 탁월함을 확인하였고, 세포 독성 분석을 통해 천연 아미노산과 타이가 없음을 확인하였다. 세포내 작용기전(mode of action)을 확인한 결과, 본 발명의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 D1-mGlu5 타겟으로서 MAO-B를 억제하고, 칼슘 채널을 조절함을 확인하였다. 또한, 근감소증 마커인 Myostatin 조절인자(TNF-베타) 제어 및 단백질 발현 억제를 확인하였다.
실험예 1.1. 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)을 이용한 세포 내 Ca 2+ 농도 측정
세포 내 Ca2+ 수준을 감지하기 위해 인간 신장상피세포인 HEK293T 세포주를 실험 24시간 전에 직경 35 mm 공초점 접시에서 파종하고 40 ~ 60%까지 배양하였다. 37 ℃에서 세포에 30분 동안 5 mM 형광 방사성 칼슘 지시약 Fluo-3-acetoxymethyl(Fluo-3-AM; Invitrogen)을 로딩하였다. Ca2+ 농도는 CLSM(Zeiss LSM 700 Meta; Zeiss, Oberkochen, Germany)을 사용하여 결정하였다. 배지로 세척한 후, 배양 플레이트를 온도 조절된 현미경 스테이지에 놓고 200X 현미경 배율에서 관찰하였다. 신호 검출을 위한 여기 및 방출 파장은 각각 488 및 515 nm였다. 세포 내 칼슘의 강도 분석은 Zen 소프트웨어(Carl Zeiss)를 사용하여 수행하였다.
그 결과, 세포 내 칼슘의 강도는 18초일 때 가장 높았으며, 이후 칼슘이 방출되면서 서서히 감소하였다(도 1). 대조군인 라자질린(rasagiline)과 비교예인 (R)-페닐피라세탐(Ph-piracetam)과 비교하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염인 Ph-10(화학식 1d), Ph-20(화학식 1a), 및 Ph-30(화학식 1b)의 Ca2+ 방출 성능이 훨씬 우수하였다(도 2 및 도 3). 특히, (R)형인 Ph-30의 경우, (S)형인 Ph-20과 비교하여 약 2배 이상의 성능차이를 나타내었으며, 염산염이 치환된 경우, 약 1.5 ~ 3배 이상의 칼슘 방출 성능의 차이가 있음을 확인하였다. 이는 Ph-10, 20, 30 화합물의 경우 페닐피라세탐보다 분극성, 쌍극자 모멘트가 증가함에 따라 분자 극성 특성이 향상되어 약물-수용체 복합체에서 비결합 상호작용을 촉진하는 효과에 의한 결과로 예상된다.
실험예 1.2. 인간 골격 근모세포(HSkM) 분화유도 시험
인간 골격 근모세포(Human Skeletal Myoblasts, HSkM) 분화유도 시험을 위하여 24-well plate에 준비된 인간 골격 근모세포(3 x 105 cells/well)에 시험물질을 처리하고 37 ℃CO2 인큐베이터에서 48시간 동안 배양하였다. 24시간 및 48시간 배양 후 세포 배양 상등액을 E-tube에 채취하여 deep freezer에 보관하고, ELISA 분석 시 상등액을 녹여서 시험을 수행하였다. ELISA 분석은 ELISA kit에서 제시하는 시험법에 기반하여 분석을 실시하였다.
그 결과, GDF-8/Myostatin level을 가장 감소시킨 것은 Ph-30 화합물이었으며, IGF-1 처리군과 (R)-페닐피라세탐(Ph-pira) 처리군과 비교하여, Ph-10, 20 화합물의 경우 동등 이상의 성능을 나타내었다(도 4). 또한, Ph-30 화합물이 SMAD2, 3 level을 가장 낮추는 것을 확인하였으며, (R)-페닐피라세탐 처리군과 비교하여 Ph-10, 20 화합물 역시 유효한 성능을 보였다(도 5).
실험예 1.3. 신경염증 및 세포사멸 관련 mRNA 발현 변화 확인
인간 신경모세포종인 SH-SY5Y 세포주에 MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) 2.5 mM를 처리하여 염증반응을 유발한 후, SYP(synaptophysin), GAP-43(Growth-associated protein-43), MAO-B(Monoamine oxidase-B), 및 iNOS(inducible nitric oxide synthase)의 mRNA 발현을 실시간 PCR로 확인하였다.
SYP mRNA 발현을 확인한 결과, MPTP 단독 처리군에 비해 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(Ph-10, 20, 30)을 처리한 경우 mRNA 발현이 유의하게 증가하였다. GAP-43 mRNA 발현을 확인한 결과, MPTP 단독 처리군에 비해 Ph-10 화합물 처리군에서 mRNA 발현이 유의하게 증가하였다. iNOS와 MAO-B의 경우, MPTP 단독 처리군에 비해 Ph-10, 30 화합물 처리군에서 mRNA 발현이 유의하게 감소하였다(도 6의 (a)). 특히, Ph-30 화합물의 경우, MPTP 처리 후 증가된 Ca2+와 초과산화물 음이온(superoxide anion)을 유의하게 감소시키는 것을 형광 현미경을 통해 확인하였다(도 6의 (b)).
실험예 2. 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 생체 내(in vivo) 효능 분석
6개월령 정상 마우스를 1주일동안 적응시키고 행동테스트를 위해 훈련시킨 후, 무작위로 그룹을 나누었다. 파킨슨병 마우스 MPTP 모델을 구성하기 위해, 3일 동안 마우스에 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 처리(0.9% 식염수에 용해, 복강 주사(ip))하고, 이후 연속 5일동안 MPTP(0.9% 식염수에 용해, ip)하였다. MPTP 처리 시 소뇌 손상을 입어 근육 긴장 저하 및 운동 조절에 장애가 발생한다. 대조군의 경우, 동일한 부피의 생리 식염수(ip)를 제공하였다. 마지막 주사 2일 후, 오픈 필드 검사(open field test, OFT), 강제 수영 검사(forced swim test, FST), 로타로드 검사(rotarod test), Pilocarpine-유도 발작 평가를 통해 효능을 확인하였다.
또한, 혈액 분석을 통해 근감소증 관련 마커인 혈액 내 Myostatin 양이 감소됨을 확인하였으며, 간기능, 신장 기능, 심근 기능에 독성이 없음을 확인하였다. 골격근 조직 분석, 칼슘량, 운동성, 혈액검사를 통해 작용기전을 확인하였다.
실험예 2.1. 오픈 필드 검사(OFT)
일반적인 운동 활동 수준과 행동 불안을 측정하기 위해, 오픈 필드 검사를 수행하였다. (1) 먼저 오픈 필드 검사를 수행하기 30분 전에 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 베히클(saline, 시험 약물)을 복강 주사하고 10분 동안 비디오로 기록하였다. (2) 비디오 분석으로 진정(sedation)이 없는지 확인하고 움직인 거리를 측정하였다.
Ph-30 화합물을 5, 10, 15 mg/kg 농도별로 처리한 결과, 모든 농도에서 대조군보다 움직인 거리가 증가하였다. 총 움직인 거리에는 농도별 차이가 있었지만 너무 낮은 농도에서는 효과가 없을 가능성이 있으므로 이후 실험에서는 10 mg/kg을 사용하였다(도 7의 (a)).
음성대조군으로 MPTP 단독 처리군, 양성대조군으로 셀리길린(Selegiline) 처리군을 사용했으며, MPTP 단독 처리군, Sele 처리군은 물론, (R)-페닐피라세탐(Ph-pira) 처리군과 비교하여 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(Ph-10, 20, 30)을 처리한 경우 총 움직인 거리가 증가하였다. 특히, Ph-30 처리군의 경우 MPTP 단독 처리군에 비해 약 3배 이상 높은 수치를 나타냈다(도 7의 (b)). 이는 본 발명의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 운동성을 증가시키고 항불안장애 효과를 가짐을 시사한다.
실험예 2.2. 강제 수영 검사(FST)
마우스의 우울행동을 유발하기 위해 강제 수영 검사(FST)를 수행하였다. (1) 먼저, 2L 비커에 물을(25±1 ℃) 10 cm 정도 채우고 마우스를 수영하게 두었다가, 6분 후 사육 케이지로 돌려주었다. (2) 구속 스트레스(restraint stress)가 있는 군은 강제 수영 검사를 수행하기 60분 전까지 구속 튜브(restraint tube)에 90분 동안 가두고, 이후 (1)과 같이 마우스를 수영하게 두었다가 사육 케이지로 돌려주었다. (3) 이 때, 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 강제 수영 검사를 수행하기 30분 전에 복강에 주사하였다(saline, 시험약물). 6분 중 4분의 부동행동시간(immobility time)을 측정하여 군간 비교하였다.
그 결과, MPTP 단독 처리군은 아무것도 처리하지 않은 대조군(saline)과 비교하여 평균적으로 약 2배 이상의 부동행동시간을 나타내었다. 페닐피라세탐 처리군의 경우, MPTP 단독 처리군보다 부동행동시간이 감소하였으나, 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(Ph-10, 20, 30)을 처리한 경우, 그보다 더 낮은 부동행동시간을 보였다. 이는 통계적으로 유의미한 차이로서, 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항우울 효과가 있음을 알 수 있다. 특히, Ph-30 화합물의 경우, 아무것도 처리하지 않은 대조군보다도 낮은 부동행동시간을 나타내는 경향이 있어, 항우울 효과가 특히 우수한 것으로 판단된다(도 8).
실험예 2.3. 로타로드 검사
하지의 보행 및 운동능력을 평가하기 위해, 5주간 로타로드(rotarod) 검사를 수행하였다. 회전하는 막대 위에 마우스를 올리고 떨어질 때까지의 시간(latency to fall)을 측정함으로써 운동 협응(motor coordination)과 균형(balance)을 평가하였다. MPTP를 연속 5일 동안 30 mg/kg의 농도로 마우스의 복강에 주사하였다. MPTP 주입 1주 후, 직경이 7 cm이며 15 cm 간격의 6개의 칸막이를 포함하는 높이 60 cm의 회전 가능한 원통형의 봉으로 구성된 로타로드에서 주2회 약물을(15 mg/kg) 복강내 투여 후, 180초 동안 속도를 5 rpm ~ 50 rpm(최대속도) 속도로 회전하는 로드 위에 마우스를 올려놓고 낙하하기까지 걸린 시간을 측정하였다. 이 때, 마우스를 충분히 훈련시켜 실험기간동안 적응할 수 있도록 하였다.
그 결과, 대조군과 MPTP 단독 처리군과 비교하여 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(Ph-10, 20, 30)을 처리한 경우 모두 운동성이 증가하였다(도 9의 (a)). 또한, 5주 후 전경골근(tibialis anterior, TA)과 긴발가락폄근(extensor digitorum longus, EDL)의 근육 무게 모두 통계적으로 유의한 수준에서 증가하였다(도 9의 (b) 및 도 9의 (c)). 특히, Ph-30 화합물의 경우, Ph-20 화합물과 비교하여 약 2배의 유효성을 보였으며, 이는 키랄성의 차이로 인한 효과로 판단된다.
실험예 2.4. 필로카르핀(pilocarpine)-유도 발작 평가
뇌활성변화를 연구하기 위해 필로카르핀(pilocarpine)-유도 발작 마우스 모델을 제작하였다. 필로카르핀은 신경세포에 있는 무스카린성 콜린 수용체(muscarinic cholinergic receptor)에 결합하여 세포활성을 증가시키는 효현제로서, 근심 측두엽 간질(Mesial Temporal lobe epilepsy) 모델을 제작에 이용된다.
수술된 수컷 마우스 C57BL/6J를 대상으로 일정 환경을 유지한 상태(24 ~ 25℃, 50 ~ 60% 습도, 12시간 light/dark cycle)에서 실험을 수행하였다. 전처치로서 필로카르핀의 부작용 억제를 위하여 methylscopolamine-bromide(1 mg/kg)을 필로카르핀 주사 30분 전에 복강 내 주사하였으며, 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(15 mg)은 필로카르핀 주사 25분 전에 복강 내 주사하였다. 필로카르핀(Sigma, Deisenhofen, Germany)은 1회에 330 mg/kg을 복강 내 주사하며 24시간 동안 행동상 및 전기생리학상 발작 양상을 관찰하였다. 몇 번의 경련 후 간질 지속증(status epilepticus, SE, 뇌전증 중첩)이 시작되었다.
발작 양상은 다음과 같이 5가지로 구분하였으며, (4), (5)의 경우를 경련성 발작(convulsive seizure)으로 규정하고 횟수 및 기간을 분석하였다. (0) 경련성 행동(convulsive behavior)이 없는 경우; (1) 안면 간질(facial clonus); (2) 고개 끄덕임(head nodding); (3) 앞다리 클로누스(forelimb clonus); (4) 곧추서기(rearing; animal in a standing posture aided by tail and the laterally spread hindlimbs showing increased tone); (5) 곧추서기(rearing) 및 후퇴(falling back).
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, Ph-30 화합물의 경우 경련성 발작(convulsive seizure)의 총 횟수가 대조군에 비하여 현저히 적었고, Ph-10 화합물 역시 비슷한 유효성을 나타내었다. Ph-20 화합물의 경우, 그보다는 높은 횟수를 보였으나, 대조군이나 (R)-페닐피라세탐 처리군과 비교하여 횟수가 유효하게 감소함을 확인하였다.
실험예 2.5. 근감소증 관련 마커 발현 변화 확인
MPTP를 연속 5일 동안 30 mg/kg의 농도로 마우스의 복강에 주사하였다. MPTP 주입 1주 후, 마우스에 5주간 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(Ph-10, 20, 30)을 15mg/kg로 주2회 복강 내 투여하였고, 마우스 혈청에서의 근감소증 관련 마커인 GDF-8/Myostatine 발현 수치 변화를 확인하였다.
마우스 혈청 내 GDF-8/Myostatin 발현 수준은 IGF-1 처리군, (R)-페닐피라세탐 처리군과 비교하여 Ph-10, 20, 30 화합물 모두 통계적으로 유의한 수준에서 상대적으로 낮게 관찰되었다. 마우스 실험에서도 세포 실험(실험예 1.3.)과 마찬가지로 키랄성에 따른 차이를 확인할 수 있으며, Ph-30 화합물의 발현 수준이 가장 낮음을 확인하였다(도 11). 이는 본 발명의 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 근감소증과 같은 근육질환의 치료제로 활용될 수 있음을 시사한다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (11)

  1. 하기 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염;
    하기 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염;
    하기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000068
    ;
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000069
    ;
    [화학식 1c]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000070
    .
  2. 제1항에 있어서,
    하기 [화학식 1c]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 [화학식 1d]로 표시되는 염인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
    [화학식 1d]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000071
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 근육질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 근육 감소증(sarcopenia), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 정신질환은 우울증(depression), 조증(mania), 양극성장애(bipolar disorder), 정신분열증(schizophrenia), 섬망(delirium), 공황장애(panic disorder), 주의력 결핍 장애(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 인지장애(cognitive disorder), 불안장애(anxiety disorder), 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder, PTSD), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병(alzheimer's disease), 파킨슨병(parkinson's disease), 헌팅턴병(huntington's disease), 피크병(pick's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 척수소뇌변성증(spinocerebellar degeneration), 척수소뇌 운동실조증(spinocerebellar ataxia), 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease), 근육긴장이상증(dystonia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 노인성 치매(senile dementia), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 알코올성 치매(alcohol related dementia), 초로기 치매(pre-senile dementia), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 대뇌 아밀로이드 맥관병증(cerebral amyloid angiopathy), 전신성 아밀로이드병(systemic amyloidosis), 뚜렛 증후군(Tourette's disorder), 뇌졸중(stroke), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  6. 하기 단계를 포함하는 [화학식 1a]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조방법:
    (1) [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 3a]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (2) [화학식 4a]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 5a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (3) [화학식 5a]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 6a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (4) [화학식 6a]로 표시되는 화합물을 수소화나트륨(NaH), 에틸 브로모아세테이트(BrCH2COOEt), 및 암모니아(NH3)를 처리하여 [화학식 1a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000072
    ;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000073
    ;
    [화학식 3a]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000074
    ;
    [화학식 4a]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000075
    ;
    [화학식 5a]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000076
    ;
    [화학식 6a]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000077
    ;
    상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, C3-C8의 아릴기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, R3은 C3-C8의 아릴기이고, 상기 아릴기의 1 이상의 수소는 비치환이거나 C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것이고,
    상기 화학식 5a에서, R4는 수소 또는 할로겐기임.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물은 하기 [화학식 2-1] 내지 [화학식 2-11]로 표시되는 촉매 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 제조방법.
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000078
    ;
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000079
    ;
    [화학식 2-3]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000080
    ;
    [화학식 2-4]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000081
    ;
    [화학식 2-5]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000082
    ;
    [화학식 2-6]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000083
    ;
    [화학식 2-7]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000084
    ;
    [화학식 2-8]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000085
    ;
    [화학식 2-9]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000086
    ;
    [화학식 2-10]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000087
    ;
    [화학식 2-11]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000088
    .
  8. 제6항에 있어서,
    상기 [화학식 5a]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 5a-1] 및 [화학식 5a-2]로 표시되는 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 제조방법.
    [화학식 5a-1]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000089
    ;
    [화학식 5a-2]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000090
    .
  9. 하기 단계를 포함하는 [화학식 1b]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조방법:
    (1) [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 3b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (2) [화학식 4b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 5b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (3) [화학식 5b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (4) [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 수소화나트륨(NaH), 에틸 브로모아세테이트(BrCH2COOEt), 및 암모니아(NH3)를 처리하여 [화학식 1b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000091
    ;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000092
    ;
    [화학식 3b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000093
    ;
    [화학식 4b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000094
    ;
    [화학식 5b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000095
    ;
    [화학식 6b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000096
    ;
    상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, C3-C8의 아릴기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, R3은 C3-C8의 아릴기이고, 상기 아릴기의 1 이상의 수소는 비치환이거나 C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것이고,
    상기 화학식 5b에서, R4는 수소 또는 할로겐기이고, R5는 C1-C6의 알킬기 또는 벤질기임.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 [화학식 5b]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 5b-1] 내지 [화학식 5b-8]로 표시되는 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 제조방법.
    [화학식 5b-1]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000097
    ;
    [화학식 5b-2]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000098
    ;
    [화학식 5b-3]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000099
    ;
    [화학식 5b-4]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000100
    ;
    [화학식 5b-5]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000101
    ;
    [화학식 5b-6]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000102
    ;
    [화학식 5b-7]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000103
    ;
    [화학식 5b-8]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000104
    .
  11. 하기 단계를 포함하는 [화학식 1d]로 표시되는 키랄 감마 락탐 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육질환, 정신질환, 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조방법:
    (1) [화학식 2]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 3b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (2) [화학식 4b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 5b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (3) [화학식 5b]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (4) [화학식 6b]로 표시되는 화합물을 수소화나트륨(NaH), 에틸 브로모아세테이트(BrCH2COOEt), 및 히드라진 수화물(hydrazine hydrate)를 처리하여 [화학식 1d]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 1d]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000105
    ;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000106
    ;
    [화학식 3b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000107
    ;
    [화학식 4b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000108
    ;
    [화학식 5b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000109
    ;
    [화학식 6b]
    Figure PCTKR2023012986-appb-img-000110
    ;
    상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, C3-C8의 아릴기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, R3은 C3-C8의 아릴기이고, 상기 아릴기의 1 이상의 수소는 비치환이거나 C1-C6의 알킬기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것이고,
    상기 화학식 5b에서, R4는 수소 또는 할로겐기이고, R5는 C1-C6의 알킬기 또는 벤질기임.
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