WO2024085417A1 - S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2024085417A1
WO2024085417A1 PCT/KR2023/012725 KR2023012725W WO2024085417A1 WO 2024085417 A1 WO2024085417 A1 WO 2024085417A1 KR 2023012725 W KR2023012725 W KR 2023012725W WO 2024085417 A1 WO2024085417 A1 WO 2024085417A1
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WO
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pharmaceutical composition
alopecia areata
preventing
triazol
diol
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PCT/KR2023/012725
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French (fr)
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이봉용
박양혜
김은정
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주식회사 넥스트젠바이오사이언스
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating alopecia areata that acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4. More specifically, the present invention relates to a composition for preventing or treating alopecia areata that acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and does not cause cardiovascular disease side effects and alopecia areata. It relates to a pharmaceutical composition containing a sphingolipid compound that has a preventive or therapeutic effect.
  • Hair loss is a condition in which hair falls out abnormally in large quantities. It is mainly caused by hair loss, but abnormal hair loss from beards, eyebrows, pubic hair, armpit hair, and other areas is also referred to as hair loss.
  • Hair is produced in hair follicles, which are located in the dermis layer above the subcutaneous fat below the epidermis layer. Hair follicles are found in all parts of the body except the lips, palms, and soles, and new hair is created from the hair matrix at the base of the follicle. Living cells in the hair matrix proliferate and are pushed upward, and when these cells quickly dry out and die, they are compressed into a dense, hard mass that makes up the hair shaft.
  • the hair shaft made of dead protein, is covered with a delicate layer (cuticle) of plate-like scales.
  • the hair growth cycle consists of three stages: anagen, when hair grows most actively, followed by catagen, when hair deterioration begins, and telogen, when hair growth stops. there is.
  • anagen when hair grows most actively
  • catagen when hair deterioration begins
  • telogen when hair growth stops. there is.
  • the growth period of eyebrows and eyelashes lasts about 1 to 6 months, and the growth period of hair lasts about 2 to 6 years.
  • about 50 to 100 strands of hair fall out every day at the end of the telogen period.
  • Alopecia areata is a disease in which hair falls out in circular shapes. In the beginning, hair loss appears in one or two circular areas, but as it gets worse, circular hair loss occurs in several places at the same time or the hair loss areas become fused, and in addition to hair on the scalp, hair loss occurs in eyebrows or beards. Hair also appears to be lost.
  • Alopecia areata is an autoimmune disease in which the immune system changes, causing immune cells to attack hair follicles and cause inflammation. It is known to be caused by stress and genetic causes. Less than 10% of patients with alopecia areata may be accompanied by atopic dermatitis, thyroid disease, and other autoimmune diseases of the malignant type. Although it occurs in both men and women and at all ages, it is the most common disease among children and young adults, affecting the overall population. It has a prevalence of about 1-2%.
  • the representative treatment for alopecia areata is steroid medication.
  • steroid injections, steroid medications, and immunosuppressants have been used as treatments.
  • steroid treatment initially shows some effectiveness, long-term treatment can actually worsen symptoms or cause scalp inflammation, scalp depression, etc. It can cause side effects such as high blood pressure, weight gain, heartburn, and gastritis, and has a tendency to relapse.
  • Minoxidil is a drug that induces hair growth by increasing blood flow through vasodilation and supplying nutrients to the hair roots. It is known to be particularly effective in alleviating hair loss symptoms in the whorl area, and medicines that use it as an active ingredient are It is marketed under the brand name Rogaine (trade name of Pharmacia & Upjohn Company). Rogaine is known to reduce hair loss by up to 10% and promote hair growth in men suffering from male pattern baldness, but it must be applied externally directly to the scalp, used regularly over a long period of time, and should not be used in areas other than the whorl of hair. It has the disadvantage of not having a very good effect on hair loss.
  • a medicine using finasteride as an active ingredient is marketed under the brand name Propecia (trade name of Merck & Co., Inc.). It is a pill for oral administration and inhibits the function of type II 5 ⁇ -reductase, thereby reducing testosterone to dihydrotestosterone. It is known to suppress hair loss by preventing its conversion to (Dihydrotestosterone, DHT), but this also requires continuous and regular administration, and in some patients, it causes side effects such as decreased libido and erectile dysfunction. It can only be used for adult men. However, there is a problem that it is not effective for alopecia areata.
  • Olumiant (ingredient name: Baricitinib), an oral JAK inhibitor known to treat rheumatoid arthritis, received FDA approval in June 2022 as the third hair loss drug and the first systemic treatment for alopecia areata.
  • Pfizer also announced efficacy data similar to Olumiant after completing phase 3 trials of PF-06651600 (ingredient name: Ritlecitinib), a type of JAK inhibitor, and was recently approved by the FDA.
  • PF-06651600 oral componentcitinib
  • JAK inhibitors increase the risk of heart attack, stroke, and cancer, and there is a continued need for the development of safe medicines with excellent alopecia areata treatment efficacy and low toxicity and side effects.
  • the compound according to the present invention binds specifically to S1PR1 and S1PR4 receptors and acts as a functional inhibitor (antagonist)
  • the present invention was completed by confirming that it is effective in preventing or treating alopecia.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing as an active ingredient a compound that has pharmacological activity for preventing or treating alopecia areata and does not cause cardiovascular disease side effects.
  • the present invention aims to provide a method for preventing or treating alopecia areata, comprising administering the composition or the active ingredient in the composition to a subject in need thereof.
  • the purpose of the present invention is to provide the use of the composition or the active ingredient in the composition for the prevention or treatment of alopecia areata.
  • the purpose of the present invention is to provide the use of the composition or the active ingredient in the composition for the production of a drug for the prevention or treatment of alopecia areata.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of alopecia areata comprising a compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen or an acetyl group
  • X is a single bond, C 2 alkylene, or C 2 alkenylene
  • A is a 5-membered heteroarylene ring containing 3 N atoms
  • B is C 2-11 linear or branched alkylene
  • C is a single bond or phenylene
  • D is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl and C 1-6 alkyl.
  • the R 2 may be hydrogen.
  • the X may be C 2 alkylene.
  • the B may be C 2-11 linear alkylene.
  • the compound represented by Formula 1 may be any one compound selected from the group of compounds below.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below (hereinafter referred to as 'NXC736').
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be a formulation for oral administration or a formulation for parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further include one or more other therapeutic agents suitable for the treatment of alopecia areata.
  • composition according to the present invention can act as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be expected to have the effect of not causing cardiovascular disease side effects.
  • the present invention also provides a composition comprising the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a salt thereof.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating alopecia areata, comprising administering the composition or the active ingredient in the composition to a subject in need thereof.
  • the present invention also provides the use of the composition or the active ingredient in the composition for the prevention or treatment of alopecia areata.
  • the present invention also provides the use of the composition or the active ingredient in the composition for the production of a drug for the prevention or treatment of alopecia areata.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and has an effect in preventing or treating alopecia areata.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 among S1P receptor subtypes (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5), and has an effect in preventing or treating alopecia areata and cardiovascular diseases. It is effective without causing side effects.
  • Figure 1 is a graph showing changes in the number of total T cells and T cell subtypes in mice after oral administration of NXC736 (3 mg/kg/day).
  • Figure 2 is a graph showing changes in the number of total T cells and T cell subtypes in rats after oral administration of NXC736 (10 mg/kg/day).
  • Figure 3 shows the results of comparing the AA lesion area according to oral administration of control group and NXC736 (30 mg/kg/day) in alopecia areata mouse model C3H/HeJ.
  • Figure 4 shows the results of comparing disease free ratio according to oral administration of control group and NXC736 (30mg/kg/day) in alopecia areata mouse model C3H/HeJ.
  • Figure 5 shows the results of comparing the effect of suppressing alopecia areata induced by oral administration of the control group and NXC736 (30 mg/kg/day) in the alopecia areata mouse model C3H/HeJ.
  • Figure 6 is a table evaluating the effect of NXC736 (1, 3, 10, 30 ⁇ M) on HEK293 cells overexpressing the hERG gene.
  • Figure 7 is a graph showing the heart rate measurement results of beagle dogs after oral administration of NXC736 (12.5, 25, 50 mg/kg).
  • Prevention in the present invention refers to all actions that suppress or delay the onset of a target disease by administering an active ingredient to an individual.
  • Treatment in the present invention refers to any act of administering an active ingredient to an individual to improve or benefit the symptoms of the target disease.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating alopecia areata contains a compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen or an acetyl group
  • X is a single bond, C 2 alkylene, or C 2 alkenylene
  • A is a 5-membered heteroarylene ring containing 3 N atoms
  • B is C 2-11 linear or branched alkylene
  • C is a single bond or phenylene
  • D is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl and C 1-6 alkyl.
  • the R 2 may be hydrogen.
  • the X may be C 2 alkylene.
  • the B may be C 2-11 linear alkylene.
  • the compound represented by Formula 1 may be any one compound selected from the group of compounds below.
  • the compound represented by Formula 1 is 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane, which is a compound represented by Formula 2 below. It may be -1,3-diol (aka, NXC736).
  • the compound represented by Formula 1 can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt may be an acid addition salt formed from a pharmaceutically acceptable free acid.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention not only contains the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, but also contains substances selected from solvates, optical isomers, hydrates, etc. that can be prepared therefrom. It can be included as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt is a pharmaceutically effective amount, for example, any amount within 0.1 to 99.9% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition. may be included.
  • compositions for the prevention or treatment of alopecia areata containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient are preparations for oral administration and other types of pharmaceutical compositions to the extent that they exhibit pharmacological activity.
  • the formulation can be changed.
  • Preparations for oral administration may be in the form of troches, lozenges, tablets, aqueous suspensions, oily suspensions, powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups, or elixirs. It is not limited to this.
  • binders such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose, or gelatin; Excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch or sweet potato starch; Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, or polyethylene glycol wax; sweetener; air freshener; syrup; etc. can be used.
  • a liquid carrier such as fatty oil can be additionally used.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of alopecia areata containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be formulated and used in various formulations suitable for parenteral administration.
  • Preparations for parenteral administration include, but are not limited to, injections, suppositories, powders for respiratory inhalation, aerosols for sprays, ointments, powders for application, oils, and creams.
  • non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated as an injection solution
  • the pharmaceutical composition is mixed in water with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension and formulated for unit administration in ampoules or vials. You can.
  • a propellant, etc. may be mixed with additives to disperse the water-dispersed concentrate or wet powder.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated into ointments, creams, etc., animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, oxidation It can be formulated using zinc, etc. as a carrier.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further include one or more other therapeutic agents suitable for the treatment of alopecia areata.
  • One or more other therapeutic agents suitable for the treatment of alopecia areata may be administered together or separately. When administered separately, they may be administered simultaneously or sequentially in any order. The dosage and timing of administration of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other therapeutic agents may be selected to achieve the desired combination therapeutic effect.
  • composition according to the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable means that the compound does not irritate the organism upon administration and does not inhibit the biological activity and properties of the administered compound, as is commonly used in the pharmaceutical field.
  • the type of carrier is not particularly limited, and any carrier commonly used in the art can be used.
  • Non-limiting examples of carriers include saline solution, sterile water, Ringer's solution, buffered saline solution, albumin injection solution, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, maltodextrin, glycerol, ethanol, etc. there is. These may be used alone or in combination of two or more types.
  • additives such as excipients, diluents, antioxidants, buffers, or bacteriostatic agents may be added to the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • fillers, extenders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants, binders, or lubricants may be additionally added to the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the pharmacologically effective amount and dosage for the human body of the pharmaceutical composition according to the present invention may vary depending on the formulation method, administration method, administration time, and/or administration route of the pharmaceutical composition.
  • the above dosage depends on the type and degree of response to be achieved by administration of the pharmaceutical composition, the type of subject to be administered, age, weight, general health status, symptoms or degree of disease, gender, diet, excretion, and the subject. It may vary depending on various factors including ingredients of other compositions such as drugs used simultaneously or at the same time, and similar factors widely known in the pharmaceutical field.
  • the administration route and administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention may be independent, and there is no particular limitation in the method.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered by any route and method of administration as long as the active ingredient can reach the target area.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered by oral or parenteral administration.
  • parenteral administration methods include intravenous administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, transdermal administration, or subcutaneous administration.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be applied to the diseased area, sprayed, or inhaled, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of alopecia areata in a subject in need thereof.
  • the type of subject is not particularly limited, but may be a mammal, preferably a human.
  • the present invention provides a composition comprising the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a salt thereof.
  • the present invention provides a prototype comprising the step of administering the compound represented by Formula 1, or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same to an individual in need thereof.
  • the entity may be a human or a non-human animal.
  • the present invention provides a use of the compound represented by Formula 1, or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for the prevention or treatment of alopecia areata. .
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, or an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same for the production of a drug for the prevention or treatment of alopecia areata. Provides a purpose.
  • the S1PR1 receptor mainly exists in lymphocytes and is mainly responsible for controlling the release of lymphocytes from immune cells.
  • the S1PR4 receptor is also present in lymphocytes and not only acts on immune cell trafficking, but also acts on T cell regulation and is involved in inflammatory reactions. Therefore, the compound of the present invention not only acts as a functional inhibitor of the S1PR1 receptor to inhibit the release of lymphocytes, but also acts on S1PR4 and exhibits an effective anti-inflammatory effect, thereby preventing or treating alopecia areata.
  • the compound of the present invention has the effect of preventing or treating alopecia areata by specifically binding to S1PR1 and S1PR4 and then acting as a functional antagonist for this receptor through a mechanism of entering the cell and eliminating them.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and may not cause cardiovascular disease side effects.
  • the compound represented by Formula 1, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and can prevent or treat alopecia areata without causing cardiovascular disease side effects.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be prepared through the method described in Korean Patent Publication No. 10-2017-0087813, and the method is the same as the Examples described below.
  • the method for producing the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention is not limited to this, and may be produced by a modified method within the range that can be modified by a person skilled in the art.
  • Step 1 of tert-butyl(2,2-dimethyl-5-((triisopropylsilyl)buta-1,3-dyne-1-yl)-1,3-dioxan-5-yl)carbamate manufacturing
  • This concentrate was diluted with ethyl acetate and washed with brine, and the organic layer was dried with MgSO 4 , filtered under vacuum, and concentrated. This was purified by flash column chromatography (hexane/EtOAc, 7:1) to prepare the target compound as a white solid (1.85 g, 4.25 mmol, 87 %).
  • Step 2 tert-Butyl(5-((1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethynyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl )Manufacture of carbamate
  • step 1 The compound prepared in step 1 (334 mg, 1.20 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (12 mL), 1-azidodecane (339 mg, 1.86 mmol), CuI (114 mg, 0.60 mmol), and DIPEA (N , N-Diisopropylethylamine) (0.63 mL, 3.6 mmol) and AgF (182 mg, 1.44 mmol) were added. After stirring the reaction mixture at room temperature for 12 hours, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer extract was washed with saturated NH 4 Cl and brine. This was dried with MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. This concentrate was purified by flash column chromatography (hexane/EtOAc, 6:1) to prepare the target compound as a white solid (439 mg, 0.95 mmol, 79%).
  • Step 3 tert-Butyl(5-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5- 1) Carbamate
  • Step 4 Preparation of 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol
  • the target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 1-azidooctane was used instead of 1-azidodecane.
  • the target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 1-(2-azidoethyl)-4-hexylbenzene was used instead of 1-azidodecane.
  • Bromotriisopropylsilane was used instead of 2-bromo-1-triisopropylsilyl acetylene used in Step 1 of Example 1, and 1-aza was used instead of 1-azidodecane in Step 2.
  • the target compound was prepared in the same manner as Example 1 except for using idododecane (1-azidodoedcane).
  • the temperature of the THF (5 mL) solution containing the compound prepared in step 2 of Example 1 was lowered to -78°C, and then the THF solution (0.3 mmol) containing LAH (lithium aluminum hydride) dissolved in it was slowly added dropwise. After stirring at 0°C for three hours, the reaction was quenched with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The concentrate was purified by flash column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH, 20:1) to prepare the target compound as a white solid. Thereafter, the target compound was prepared in the same manner as the reaction process in Step 4 of Example 1. (24 mg, 0.074 mmol, 74%)
  • the target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that instead of using 1-azidodecane used in Step 2 of Example 1, 8-azidooctylbenzene was used.
  • the target compound was prepared by using the compound prepared in Example 1 as a starting material and performing a similar acetylation reaction as in Example 7.
  • Example 7 Using the compound prepared in Example 3 as a starting material, the target compound was prepared in a similar manner to the acetylation reaction performed in Example 7.
  • FTY720 (Fingolimod) reversibly captures some of the lymphocytes in the lymph nodes or bone marrow, sequestering them in secondary lymphoid organs and inhibiting their entry into the central nervous system, or reducing the number of lymphocytes circulating in the bloodstream to activate them reaching the brain. It is a treatment for multiple sclerosis with a mechanism of action that reduces the number of lymphocytes.
  • NXC736, which acts on the S1P receptor, also has an effect on lymphocyte reduction the effect of NXC736 on immune cells was evaluated.
  • NXC736 was administered once at 3 mg/kg/day to C57BL/6 mice (Daehan Biolink (DBL), control group 4, test group 18), peripheral blood flow (PB) and bone marrow (BM) marrow) into T cells (using anti-mouse CD3 ⁇ -PE/cyanine7 antibody), CD4 T cells (using anti-mouse CD4-FITC antibody), and CD8 T cells (using anti-mouse CD8a-PerCP antibody). It was classified and measured.
  • T cells in the peripheral bloodstream (PB), by administering 3 mg/kg of NXC736, T cells, CD4 T cells, and CD8 T cells decreased to 40.6 to 41.6%, 16.4 to 17.6%, and 5.9 to 9.3%, respectively, 4 hours later. It was confirmed that it was reduced to . In the case of T cells, the decrease was maintained until 12 hours, and then gradually recovered, reaching 88.9% at 36 hours.
  • T cells were found to increase to 120 to 135% after 4 hours and to 118 to 131% after 24 hours by administration of 3 mg/kg of NXC736. This is believed to be a phenomenon that occurs when receptor internalization occurs by NXC736 and T cell release is suppressed.
  • NXC736 After administration of 3 mg/kg of NXC736, the number of T cells in the peripheral bloodstream (PB) steadily decreased for up to 12 hours, and the inhibitory effect was maintained to some extent until 24 hours before recovery. In conclusion, it was confirmed that administration of NXC736 resulted in a decrease in the number of lymphocytes circulating in the bloodstream and an immunosuppressive effect.
  • NXC736 was administered orally once at 10 mg/kg/day to SD rats (Daehan Biolink (DBL), 3 in the control group, 15 in the test group) in Experimental Example 1.
  • the same antibody was used to classify and measure T cells, CD4 T cells, and CD8 T cells in the peripheral bloodstream (PB) and bone marrow (BM).
  • PB peripheral bloodstream
  • BM bone marrow
  • measurements were made using a flow cytometer (FC500, Beckman coulter) at 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48 hours after administration of the test substance, and analysis was performed using FlowJoTM V10 (Flowjo, LLC).
  • the numbers of T cells, CD4 T cells, and CD8 T cells were measured and expressed as % of control based on time 0.
  • T cells were rapidly reduced in the peripheral bloodstream (PB) for up to 4 hours after administration of NXC736. It was confirmed that the immunosuppressive effect was maintained for up to 24 hours by administration of 10 mg/kg of NXC736.
  • PB peripheral bloodstream
  • BM bone marrow
  • NXC736 exhibits an immunosuppressive effect by reducing the number of lymphocytes in the peripheral bloodstream (PB) after oral administration.
  • PB peripheral bloodstream
  • BM bone marrow
  • This effect is believed to be related to the mechanism by which NXC736 acts as a functional antagonist on the S1P receptor present in lymph nodes, bone marrow (BM), etc., thereby suppressing lymphocyte release.
  • C3H/HeJ mice are experimental animals that naturally develop alopecia areata as they age. Lymph node cells obtained from C3H/HeJ mice over 20 weeks of age, which naturally develop alopecia areata, are proliferated to produce alopecia areata at 10 to 16 weeks of age without causing alopecia areata. was injected into C3H/HeJ mice to induce alopecia areata.
  • Conditions for the animal breeding room include a temperature of 23 ⁇ 3°C, relative humidity of 50 ⁇ 10%, and day and night maintained at 12-hour intervals. Experimental animals are raised in isolation boxes (ThreeShine), and food and drinking water for experimental animals are provided. It was paid freely.
  • mice were divided into two groups, a control group (sterilized distilled water administration group) and a NXC736 administration experimental group, and five C3H/HeJ mice per group were randomly assigned. Lymph node cells were proliferated to produce C3H/HeJ mice aged 10 to 16 weeks that did not cause alopecia areata. From the time of injection into HeJ mice, 30 mg/kg of NXC736 was administered to the NXC736 administration group, and the same volume of sterilized distilled water to the control group was orally administered once a day at the same time for 12 weeks, and then the area of alopecia areata (AA lesion area) and disease-free area were measured. Disease free ratio was measured at two-week intervals.
  • the area of the circular hair loss lesion was measured using the Image J program (Version 1.44p) after taking a photograph.
  • the AA lesion area was about 80% in the control group and about 10% in the NXC736 administration group, and the AA lesion area in the NXC736 administration group was significant compared to the control group. It was confirmed that the enemy was noticeably less.
  • the disease-free rate was defined as the proportion of mice administered the drug and not showing hair loss symptoms at a specified time point.
  • NXC736 was applied to HEK-293 cells (Aurora Biomed Inc., Canada), which stably expressed the hERG potassium ion channel, to evaluate its effect on hERG channel currents. NXC736 was set at concentrations of 1, 3, 10, and 30 ⁇ M.
  • hERG channel currents were measured, cells measured over 500 pA and less than 3000 pA at the -50 mV repolarization step were selected, and then placed in an external water bath solution (137mM NaCl, 4mM KCl, 10mM HEPES, 1 After treatment with test substances of each concentration dissolved in (mM MgCl 2 , 10 mM D-glucose, 1.8 mM CaCl 2 , pH 7.4) for 9 minutes, the channel current was recorded through the Notocord program (Notocord System, France).
  • the compensated suppression rate (%) of hERG channel currents was 82.62 ⁇ 7.31%, and the K + ion channel inhibition ability (IC50 ) was calculated to be 12.94 ⁇ M (Hill coefficient: 1.527).
  • NXC736 was orally administered to four unanesthetized and unrestrained male beagle dogs (ORIENTBIO Inc., Republic of Korea) implanted with remote transmitters. Afterwards, the heart rate of four beagle dogs was measured to evaluate the effect of NXC736 on the cardiovascular system, and the presence of abnormal symptoms was visually confirmed.
  • the heart rate of the beagle dog is specifically measured at 0 hours (hours) before administration of the test substance, 0.5 hours (hours), 1 hour (hours), 2 hours (hours), 3 hours (hours), 4 hours (hours) after administration of the test substance, Measurements were made after 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours.
  • a pharmaceutical composition containing a compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and has an effect in preventing or treating alopecia areata.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 among S1P receptor subtypes (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5), and has an effect in preventing or treating alopecia areata and cardiovascular diseases. It was confirmed that it was effective without causing side effects.

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Abstract

본 발명은 S1P 수용체의 서브타입 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 스핑고지질 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 스핑고지질 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
탈모는 비정상적으로 털이 많이 빠지는 증상으로, 주로 모발이 빠지는 경우가 많지만, 수염이나 눈썹, 음모, 겨드랑이 털, 기타 부위의 털이 비정상적으로 빠지는 경우도 탈모로 지칭한다.
모발은 모낭에서 생성되는데, 모낭은 표피층 아래의 피하 지방 위에 있는 진피층에 위치하고 있다. 모낭은 입술, 손바닥, 발바닥을 제외한 신체의 모든 부위에 있으며, 새로운 모발은 모낭의 아랫부분에 있는 털 기질에서 만들어진다. 털 기질에 있는 생세포는 증식되어 위로 밀어 올려지면서, 이러한 세포가 빠르게 건조되어 죽으면 밀도가 높고 단단한 덩어리로 압축되어 모간을 구성하게 된다. 죽은 단백질로 이루어진 모간은 판과 같은 비늘로 구성된 섬세한 층(소피)으로 덮여 있다.
모발의 성장주기는 3 단계로 이루어지는데, 모발이 가장 활발하게 성장하는 성장기(anagen)와 그 뒤에 차례로 이어지는 모발의 퇴화가 시작되는 퇴행기(catagen)와 모발의 성장이 정지되어 있는 휴지기(telogen)가 있다. 휴지기 마지 막에는 모발이 빠지고 모낭에서 새 모발이 자라면서 새 주기가 다시 시작된다. 눈썹과 속눈썹의 성장기는 1~6개월 정도이고, 두발의 성장기는 2~6년 정도이며, 일반적으로 매일 약 50~100가닥의 두발이 휴지기 마지막에 이르러 빠지게 된다.
탈모 중에서도 원형 탈모는 모발이 원형으로 빠지는 질환으로, 초기에는 한두 군데의 원형의 탈모를 보이다가 심해지면 여러 군데에 동시에 원형의 탈모가 발생하거나 탈모 부위가 융합되고, 두피의 모발 외에도 눈썹이나 수염의 모발도 소실되는 현상을 나타낸다. 원형 탈모증은 면역체계가 변화하여 면역세포가 모낭을 공격하고 염증을 일으키는 자가면역성 질환으로, 스트레스 및 유전적 원인에 의한 것으로 알려져 있다. 원형 탈모 환자의 약 10% 미만에서 아토피 피부염, 갑상선 질환 및 악성 빈형 들의 다른 자가면역질환이 동반될 수 있으며, 남녀 및 모든 연령대에서 발생하지만, 아동과 젊은 성인들 사이에서 가장 흔하게 나타나는 질환으로 전체 인구의 약 1~2%의 유병률을 보인다.
원형 탈모의 대표적인 치료제는 스테로이드 제제이다. 현재까지 스테로이드 주사, 스테로이드 복용약, 면역억제제 등이 치료제로 사용되었지만, 스테로이드 제제를 이용하여 치료시 초기에는 어느 정도 효과를 나타내지만, 장기 치료시에는 오히려 증상을 더 악화시키거나 두피염, 두피함몰, 고혈압, 체중증가, 속쓰림, 위염 등의 부작용을 유발시킬 수 있고, 재발도 잘 되는 경향이 있다.
현재, 탈모 치료에 가장 많이 사용되는 약물로는 FDA에서 승인을 받은 바 있는 2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘-3-옥사이드 (일명 '미녹시딜 (Minoxidil)', 미국등록특허 4,139,619 및 4,596,812 참조)와 II형 5α-환원 효소의 특정 억제제인 피나스테라이드(finasteride)를 들 수 있다.
미녹시딜 제제는 혈관 확장 효과를 통하여 혈류량을 증가시키고 모근에 영양분을 공급함으로써 모발 성장을 유도하는 약물로서, 특히 가마 부위의 탈모 증상 완화에 대해서 효과가 좋은 것으로 알려져 있고, 이를 활성 성분으로 사용하는 의약품은 상품명 로게인(Rogaine, Pharmacia & Upjohn Company의 상표명)으로 시판되고 있다. 로게인은 남성형 탈모증을 앓고 있는 남성의 경우 10%까지 탈모를 감소시키고 모발 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있지만, 두피 부위에 외부에서 직접적으로 적용하여야 하며, 규칙적으로 장기간에 걸쳐 사용하여야 하고, 가마 부위 이외 부위의 탈모에 대해서는 그다지 좋은 효과를 발휘하지 못한다는 단점이 있다
피나스테라이드를 활성 성분으로 사용한 의약품은 상품명 프로페시아 (Propecia, Merck & Co., Inc.의 상표명)로 시판되고 있으며, 이는 경구투여용 환제로서 II형 5α-환원효소의 기능을 억제하여 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(Dihydrotestosterone, DHT)으로 전환되는 것을 방지함으로써 탈모를 억제하는 것으로 알려져 있으나, 이 역시 지속적이고 규칙적인 복용을 필요로 하며, 일부 환자들에 대해서는 성욕 감퇴, 발기 부전 등의 부작용을 나타내며 성인 남자들에게만 사용할 수 있고, 원형 탈모증에는 효과가 없다는 문제점이 있다.
최근에는 류마티스 관절염 치료제로 알려진 경구용 JAK 억제제 올루미언트 (성분명 Baricitinib)가 2022년 6월 세번째 탈모제로서, 그리고 최초의 원형 탈모 전신치료제로서 FDA 승인을 받았다. 또한, 화이자 역시 JAK 억제제의 일종인 PF-06651600 (성분명 Ritlecitinib)의 3상 시험 완료 후 올루미언트와 유사한 효능 데이터를 발표하였으며, 최근 FDA 승인되었다. 그러나, JAK 억제제는 심장발작, 뇌졸중, 암의 위험성을 높인다는 연구 결과가 보고되고 있어, 원형 탈모증 치료 효능이 우수하면서도 독성 및 부작용이 적은 안전한 의약품의 개발이 지속적으로 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 원형 탈모증 치료 효능이 우수하면서도 독성 및 부작용이 적은 의약품 개발을 위해 예의 노력하던 중, 본 발명에 따른 화합물이 S1PR1과 S1PR4 수용체에 특이적으로 결합하여 기능적 저해제(antagonist) 역할을 함으로써 원형 탈모증 예방 또는 치료 효과가 있다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, 원형 탈모증의 예방 또는 치료의 약리활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
다른 관점에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분을 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조를 위한 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000001
여기서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 R2는 수소일 수 있다.
상기 X는 C2 알킬렌일 수 있다.
상기 B는 C2-11의 직쇄 알킬렌일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이하 'NXC736') 일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000002
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 원형 탈모증의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1 및 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 이를 필요로 하는 대상체에 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분을 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조를 위한 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있다.
특히, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5) 중 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 동시에 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과가 있다.
도 1은 NXC736 (3mg/kg/day)의 경구 투여 후 마우스의 전체 T 세포 및 T 세포 서브타입의 세포 수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 NXC736 (10mg/kg/day)의 경구 투여 후 랫드의 전체 T 세포 및 T 세포 서브타입의 세포 수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)을 비교한 결과이다.
도 4는 원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 무병 비율(Disease free ratio)을 비교한 결과이다.
도 5는 원형 탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 원형 탈모 유발 억제 효과를 비교한 결과이다.
도 6은 hERG 유전자(hERG gene)가 과 발현된 HEK293 세포에서의 NXC736 (1, 3, 10, 30 μM)의 영향을 평가 시험한 표이다.
도 7은 NXC736 (12.5, 25, 50mg/kg)의 경구 투여 후 비글견의 심박수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
본 명세서 또는 출원에 개시되어 있는 설명들은 단지 본 발명의 기술적 사상에 따른 실시예들을 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로, 본 발명의 기술적 사상에 따른 실시예들은 본 명세서 또는 출원에 개시되어 있는 실시예들 이외에도 다양한 형태로 실시될 수 있으며, 본 발명의 기술적 사상이 본 명세서 또는 출원에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명에서의 "예방"이란, 유효성분을 개체에 투여하여 대상 질병의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서의 "치료"란, 유효성분을 개체에 투여하여 대상 질병의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000003
여기서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 R2는 수소일 수 있다.
상기 X는 C2 알킬렌일 수 있다.
상기 B는 C2-11의 직쇄 알킬렌일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올(일명, NXC736)일 수 있다.
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000004
화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 이 때 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유할 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 유효한 양, 예컨대, 상기 약학적 조성물의 총 중량 대비 0.1 내지 99.9 중량% 내 임의의 양으로 포함될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 경구 투여용 제제 및 약리활성을 나타내는 범위 내에서는 다른 유형의 제제로 변경할 수 있다.
경구 투여용 제제는 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등의 형태가 될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 경구 투여용 제제로 제제화 하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 활택제; 감미제; 방향제; 시럽제; 등을 사용할 수 있다. 또한, 캡슐제의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 비경구 투여용 제제로 제제화 하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있다. 구체적으로, 비수성용제, 현탁제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 원형 탈모증의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
원형 탈모증의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제는 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 이것은 동시에 또는 어떤 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 치료제의 투여량 및 투여 시기는 원하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. "약학적으로 허용 가능" 하다는 것은, 화합물 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물에 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물에 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 약리적 유효량 및 인체에 대한 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있다. 상기의 투여량은 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 등 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 널리 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 투여되어 활성성분이 목적하는 해당 부위에 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여하는 방법으로는 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 원형 탈모증의 치료용으로 사용될 수 있다. 이때 대상체의 종류는 특별히 제한되지 않으나 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 개체는 인간 또는 인간을 제외한 동물일 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
S1PR1 수용체는 주로 림프구(lymphocyte)에 존재하며, 림프구(lymphocyte)가 면역세포에서 유리되는 것을 조절하는 역할을 주로 담당하고 있다. S1PR4 수용체 역시 림프구(lymphocyte)에 존재하여 면역세포교환(immune cell trafficking)에 작용할 뿐 아니라, T cell 조절에도 작용을 하여, 염증 반응에 관여를 하고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 S1PR1 수용체에 기능적 저해제로 작용하여, 림프구(lymphocyte)를 유리를 저해할 뿐 아니라, S1PR4에 작용하고 효과적인 항염증 효과를 나타내어 원형 탈모증을 예방 또는 치료하는 효과가 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 S1PR1 및 S1PR4에 특이적으로 결합한 후 세포 내로 이들을 유입하여 소실시키는 기전을 통해 이 수용체에 대한 기능적 억제제(functional antagonist)로 작용함으로써, 원형 탈모증을 예방 또는 치료하는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않을 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않고 원형 탈모증을 예방 또는 치료할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 - 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 한국 공개특허공보 제10-2017-0087813호에 기재된 바와 같은 방법을 통해 제조할 수 있고 그 방법은 아래에 기재된 실시예와 같다. 다만, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 이에 국한되는 것은 아니며, 통상의 기술자가 변경 가능한 범위 내에서 변경된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 1 - 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000005
단계 1: tert-부틸(2,2-다이메틸-5-((트라이아이소프로필실일)부타-1,3-다이인-1-일)-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000006
N2 기체 조건하에서, CuCl (10 mg, 0.10 mmol), NH2OH·HCl (1.02 g, 14.67 mmol), n-BuNH2 (3.87 mL, 39.15 mmol)을 녹인 메탄올(50 mL)의 용액에, 메탄올(30 mL)에 녹인 tert-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일 카바메이트(1.25 g, 4.89 mmol)를 첨가한 후, 메탄올(20 mL)에 녹인 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일아세틸렌(2.56 g, 9.78 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 잘 저어 준 뒤, 반응을 물로 퀀칭(quench)하고 농축시켰다. 이 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수(Brine)로 세척한 뒤, 유기층은 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 여과한 후 농축시켰다. 이것을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (hexane/EtOAc, 7:1) 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(1.85 g, 4.25 mmol, 87 %).
단계 2: tert-부틸(5-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000007
상기 단계 1에서 제조한 화합물(334 mg, 1.20 mmol)을 녹인 무수 DMF(12 mL) 용액에, 1-아지도데칸(339 mg, 1.86 mmol), CuI(114 mg, 0.60 mmol), DIPEA(N, N-Diisopropylethylamine)(0.63 mL, 3.6 mmol) 및 AgF(182 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 12시간 동안 잘 저어준 뒤, 반응을 포화 NH4Cl으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하고 유기층 추출물을 포화 NH4Cl과 염수로 씻어주었다. 이것을 MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압하에 농축시켰다. 이 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 6:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(439 mg, 0.95 mmol, 79 %).
단계 3: tert-부틸(5-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000008
메탄올(30 mL)에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(149 mg, 0.32 mmol)을 녹인 용액에 10%의 Pd/C (45 mg, 상기 단계 2에서 제조한 화합물의 30 % wt)을 첨가하였다. 플라스크를 진공으로 만든 뒤, H2기체로 채워주고 실온에서 1시간 동안 저어주고 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하여 주고 농축한 뒤 침전물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 7:1 or 2:1)로 정제하여 무색 오일의 목적 화합물을 제조하였다(110 mg, 0.24 mmol, 74%).
단계 4: 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000009
실온에서 상기 단계 3에서 제조한 화합물(65 mg, 0.14 mmol)을 녹인 CH2Cl2 (1.40 mL) 용액에 TFA (1.40 mL)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 저어주고 감압 하에 용매와 시약을 제거한 뒤, 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:10:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(36 mg, 0.11 mmol, 78 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 14H), 1.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.03, 19.21, 22.57, 26.50 (2C), 28.95 (2C), 29.03 (2C), 30.19, 31.70, 50.42, 60.05, 63.09 (2C), 121.34, 146.82; IR (CHCl3) υHRMS (FAB) calcd for C17H35N4O2 ([M+H]+) 327.2760, found 327.2762.
실시예 2 - 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000010
1-아지도데칸을 사용하는 대신, 1-아자이도옥탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 10H), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.48 (br s, 4H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H).
실시예 3 - 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000011
1-아지도데칸을 사용하는 대신, 1-(2-아자이도에틸)-4-헥실벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 4 - 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000012
실시예 1의 단계 1에 사용되는 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일 아세틸렌 대신하여 브로모트라이아이소프로필실란을 사용하고, 단계 2의 1-아지도데칸을 사용하는 것을 대신하여 1-아자이도도데칸(1-azidodoedcane)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.90-1.92 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
실시예 5 - (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000013
실시예 1의 단계 2에서 제조한 화합물이 녹아있는 THF(5 mL) 용액을 -78℃로 온도를 낮춘 뒤에 LAH(lithium aluminum hydride)가 녹아있는 THF 용액(0.3 mmol)를 천천히 적가하였다. 0℃에서 세 시간 동안 저어준 뒤에 물로 반응을 퀀칭하고 CH2Cl2으로 두번 추출하였다. 유기층은 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공에서 농축하였다. 농축물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다. 이후, 실시예 1의 단계 4의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다. (24 mg, 0.074 mmol, 74%)
실시예 6 - 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000014
실시예 1의 단계 2에 사용되는 1-아지도데칸을 사용하는 대신에, 8-아자이도옥틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 7 - N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000015
실시예 4에서 제조한 화합물(50mg, 1 eq, 0.15 mmol)에 아세트산무수물(0.2 mL), MeOH (1 mL), 포화된 NaHCO3 수용액(1 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 뒤, 농축하고 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭한 뒤, CH2Cl2로 두번 추출하여 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 별도의 정제과정 없이 목적 화합물을 98%의 수율로 제조하였다(54 mg, 98%).
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 4.02 (q, J = 11.2 Hz, 4H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H).
실시예 8 - N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000016
실시예 1에서 제조한 화합물을 시작물질로 상기 실시예 7에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 14H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H).
실시예 9 - N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000017
실시예 3에서 제조한 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 7에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
실험예 1: NXC736의 마우스 면역세포에 대한 억제효과 확인
FTY720(Fingolimod)은 림프절 또는 골수에서 림프구의 일부를 가역적으로 포획함으로써 림프구를 이차 림프기관에 격리시켜 중추신경계로의 진입을 억제하거나, 혈류내 순환하는 림프구의 개체 수를 감소시켜 뇌에 도달하는 활성화된 림프구의 개수를 감소시키는 작용 기전을 갖는 다발성 경화증 치료제이다.
S1P 수용체에 작용하는 NXC736도 림프구 감소에 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, NXC736이 면역세포에 미치는 영향을 평가하였다. C57BL/6 마우스 (대한바이오링크 (DBL), 대조군 4수, 시험군 18수)에 NXC736을 3 mg/kg/day로 1회 경구 투여 후 말초 혈류(PB, peripheral blood), 골수(BM, Bone marrow)에서의 임파구 변화를 T cells(anti-mouse CD3ε-PE/cyanine7 항체 사용), CD4 T cells(anti-mouse CD4-FITC 항체 사용), CD8 T cells(anti-mouse CD8a-PerCP 항체 사용)로 분류하여 측정하였다. 구체적으로, 시험물질 투여 후 0, 4, 8, 12, 24, 36 시간별로 Flow cytometer (FC500, Beckman coulter)를 이용하여 측정하고, FlowJoTM V10 (Flowjo, LLC)을 이용하여 분석을 진행하였으며, T cell, CD4 T cell, CD8 T cell의 수는 0 time 기준으로 % of control로 나타내었다.
도 1을 참조하면, 말초 혈류(PB)에서는 NXC736 3 mg/kg 투여에 의해 T cells, CD4 T cells, CD8 T cells이 각각 4시간 후 40.6 내지 41.6%, 16.4 내지 17.6%, 5.9 내지 9.3% 수준까지 감소되는 것을 확인할 수 있었다. T cells의 경우, 12시간까지 감소가 유지되다가, 이후 점차 회복되어 36시간에서는 88.9%로 회복되었다.
골수(BM)에서는 NXC736 3 mg/kg 투여에 의해 T cells이 4 시간 후 120 내지 135%, 24 시간 후 118 내지 131%로 증가되는 것으로 나타났다. 이는 NXC736에 의해 수용체 내재화(Receptor internalization)가 발생하여 T cells 유리가 억제되어 나타나는 현상으로 판단된다.
NXC736 3 mg/kg 투여 후 말초 혈류(PB)에서의 T cells 세포 수(cell number)는 12시간까지 꾸준히 감소하고, 24시간까지 억제효과가 어느 정도 유지되다 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 결론적으로, NXC736 투여에 의해 혈류내 순환하는 림프구(lymphocyte) 개체수가 감소, 면역억제 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: NXC736의 랫드 면역세포에 대한 억제효과 확인
NXC736의 랫드 면역세포에 대한 영향을 평가하기 위해 SD 랫드(대한바이오링크 (DBL), 대조군 3수, 시험군 15수)에 NXC736을 10 mg/kg/day로 1회 경구 투여 후 실험예 1에서와 동일한 항체를 이용하여 말초 혈류(PB)및 골수(BM)에서의 T cell, CD4 T cell, CD8 T cell로 분류하여 측정하였다. 구체적으로, 시험물질 투여 후 0, 4, 8, 12, 24, 36, 48시간별로 Flow cytometer (FC500, Beckman coulter)를 이용하여 측정하고, FlowJoTM V10 (Flowjo, LLC)을 이용하여 분석을 진행하였으며, T cell, CD4 T cell, CD8 T cell의 수를 측정하여 0 time 기준으로 % of control로 나타내었다.
도 2를 참조하면, NXC736 투여 후 말초 혈류(PB)에서는 4시간까지 T cell이 급속히 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 면역억제 효과는 NXC736 10 mg/kg 투여에 의해 24시간까지 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 골수(BM) 에서는 반대로 림프구 수 변화가 없거나 증가하는 경향을 확인할 수 있었다.
본 연구를 통해서 NXC736은 경구투여 후 말초 혈류(PB)에서 림프구 수를 감소시켜 면역억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 골수(BM)에서는 림프구 수 변화가 없거나 증가하는 경향을 확인할 수 있었다. 이러한 효과는 NXC736이 림프절(lymph node), 골수(BM) 등에 존재하는 S1P 수용체에 기능적 길항제로 작용하여 림프구 유리를 억제하는 기전과 관련 있는 것으로 판단된다.
실험예 3: C3H/HeJ 원형 탈모증 마우스 모델을 이용한 원형 탈모증의 억제 효능 확인
원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ (잭슨랩, 새론바이오)를 이용하여 NXC736의 원형탈모증에 대한 유효성 평가를 진행하였다. C3H/HeJ 마우스는 주령 증가 시 자연적으로 원형탈모가 진행되는 실험 동물로, 자연적으로 원형 탈모가 유발된 20주령 이상의 C3H/HeJ 마우스에서 얻은 림프절 세포를 증식시켜 원형 탈모가 유발되지 않은 10 내지 16주령의 C3H/HeJ 마우스에 주사하여 원형 탈모를 유발시켰다. 동물 사육실의 조건으로, 온도 23±3℃, 상대습도 50±10%, 12시간 간격으로 밤과 낮을 유지시키며, 실험동물은 격리용 사육상자(ThreeShine)에서 사육하고, 실험 동물용 사료와 식수를 자유 급여하였다.
마우스를 대조군(멸균 증류수 투여군) 및 NXC736 투여 실험군의 두 그룹으로 구분하고, 그룹 당 C3H/HeJ 마우스를 5마리씩 무작위 배정하였으며, 림프절 세포를 증식시켜 원형탈모가 유발되지 않은 10~16주령의 C3H/HeJ 마우스에 주사한 시점부터 NXC736 투여군에는 30mg/kg의 NXC736을, 대조군에는 동일 부피의 멸균 증류수를 각각 12주간 하루에 한 번 동일한 시간에 경구 투여한 후 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)과 무병 비율(Disease free ratio)을 2주 간격으로 측정하였다.
원형 탈모 병변 면적은 사진을 찍은 후 Image J 프로그램(Version 1.44p)을 사용하여 측정하였다.
도 3을 참조하면, 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)이 대조군의 경우 약 80%, NXC736 투여군의 경우 약 10%로 나타나, NXC736 투여군이 대조군에 비해 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)이 유의적으로 현저하게 적은 것을 확인할 수 있었다.
무병 비율은 약물을 투여하고 지정된 시점에서 탈모 증상을 나타내지 않는 마우스의 비율로 정의하였다.
도 4를 참조하면, 무병 비율(Disease free ratio) 결과 그래프에서와 같이, 100% 원형 탈모가 관찰되는데 대조군은 56일 소요된 반면, NXC736 투여군은 84일까지 연장되어, NXC736 투여시 원형 탈모 진행이 지연됨을 확인할 수 있었다.
한편, 도 5를 참조하면, 약물 투여 후 84일째, 대조군 및 NXC736 경구 투여에 따른 원형 탈모 유발 억제 효과를 비교한 결과, 육안으로도 NXC736 투여시 원형 탈모 진행이 현저히 지연됨을 확인할 수 있었다.
참고로, 대조군과 NXC736 투여군에서 유의적인 체중 차이가 확인되지는 않았다.
실험예 4: NXC736이 심혈관계에 미치는 영향 평가
1) hERG gene이 과발현된 HEK293 cell에서의 NXC736의 영향 평가
Figure PCTKR2023012725-appb-img-000018
를 도입하여 hERG 칼륨 이온 채널을 안정하게 발현시킨 HEK-293 세포(Aurora Biomed Inc., Canada)에 NXC736을 적용하여 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향을 평가하였다. NXC736은 1, 3, 10 및 30 μM 농도로 설정하였다.
실험 당일, hERG 채널 전류 (hERG channel currents) 를 측정하여 -50 mV 재분극 단계에서 500 pA 초과, 3000 pA 미만으로 측정된 세포를 선택한 뒤, 외부 수조 용액 (137mM NaCl, 4mM KCl, 10 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 10 mM D-glucose, 1.8 mM CaCl2, pH 7.4)에 용해한 농도별 시험물질을 9분간 처리 후 채널 전류를 Notocord program (Notocord System, France)를 통해 기록하였다.
음성대조군으로는 외부 수조 용액만을 이용하여 기록하였으며, 양성대조군으로는 임의의 1개의 세포에 대해 세척 후 0.1 μM 양성대조물질 (E-4031 n-Hydrate, FUJIFILM Wako Pure Chemical corporation, Japan)을 처리하여 hERG channel currents가 억제된 것을 기록을 통해 확인함으로써, 세포주의 적합성을 함께 확인하였다.
도 6을 참조하면, 1, 3, 10 및 30 μM 농도에서의 NCX736(B 내지 E group)의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 억제율(Compensated suppression rate, %)은 각각 9.94±1.96, 13.98±4.48, 35.03±12.09 및 82.62±7.31% (n=3)이며, 음성대조군(A group)의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 0±4.12 (n=3) 값을 나타내었다. 즉, 10 및 30μM 농도에서의 NCX736(D 및 E group)은 음성대조군(A group)과 비교하여 통계학적으로 유의한 값의 차이를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
특히, 시험물질인 NXC736을 최대 30 μM 농도까지 처리한 결과 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 82.62±7.31%을 나타내었으며, K+ 이온채널 저해능(IC50)은 12.94 μM (힐 계수(Hill coefficient): 1.527)로 산출되었다.
한편, 이와 동일한 조건하에서 양성대조군(F group)으로 E-4031을 0.1 μM 농도로 처리한 결과에서는, hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)이 92.64±1.66% (n=5)의 높은 값을 나타내었다.
이러한 결과를 볼 때, 본 시험법은 NCX736의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향을 평가하기 위해 적합한 방법임을 확인할 수 있었고, NXC736는 hERG 칼륨 채널 활성을 저해하지 않으며, 심장 이상을 유발하지 하지 않는 물질인 것을 확인할 수 있었다.
2) 비글견을 이용하여 심혈관계에 미치는 영향 확인
원격송신기가 삽입된 무마취 및 무구속 상태의 수컷 비글견 4 마리 (ORIENTBIO Inc., Republic of Korea)에 NXC736을 경구투여 하였다. 이후, 비글견 4 마리에 대한 심박수를 측정하여 NXC736이 심혈관계에 미치는 영향을 평가하였으며, 육안으로 이상 증상의 발현 여부를 확인하였다.
본 실험은 비글견 4마리에 대하여, 대조물질로 부형제인 0.5% MC 수용액을 투여하고 심박수를 측정하고, 1주일 경과 후 NXC736를 12.5 mg/kg를 투여하고 심박수를 측정하고, 1주일 경과 후 NXC736 25 mg/kg를 투여하고 심박수를 측정하고, 1주일 경과 후 NXC736 50 mg/kg를 투여 후 심박수를 측정하였다.
비글견의 심박수는 구체적으로 실험물질 투여 전 0 시간(hours), 실험물질 투여 0.5 시간(hours), 1 시간(hours), 2 시간(hours), 3 시간(hours), 4 시간(hours), 6 시간(hours), 8 시간(hours), 12 시간(hours), 및 24 시간(hours) 경과한 후 측정하였다.
도 7을 참조하면, NXC736를 12.5, 25, 50 mg/kg 용량으로 투여하더라도 심박수(Heart rate)의 변화가 나타나지 않은 것을 확인할 수 있었다.
또한, 육안으로 비글견에 대해 일반 증상을 관찰할 결과, NXC736를 12.5, 25, 50 mg/kg 용량 투여에 의한 이상 증상은 관찰되지 않았다.
이상과 같이, C3H/HeJ 원형 탈모증 마우스 모델을 이용한 원형 탈모증 억제 효능 평가 결과 및 NXC736을 투여한 비글견의 심박수 및 육안으로 이상 증상의 발현 여부를 확인한 결과에 의하면, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5) 중 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 동시에 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023012725-appb-img-000019
    여기서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소 또는 아세틸기이며;
    X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;
    A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;
    B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및
    D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 X는 C2 알킬렌인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 B는 C2-11의 직쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    (1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;
    (6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
    (8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
    (9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023012725-appb-img-000020
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 원형 탈모증의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물은 S1PR1 및 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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