WO2009148280A2 - 바이러스 억제제로서 유용한 디아릴 헤파토노이드계 화합물 - Google Patents

바이러스 억제제로서 유용한 디아릴 헤파토노이드계 화합물 Download PDF

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hydroxyphenyl
hydroxy
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라정찬
김영호
권혁준
윈후퉁
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to the use of a diaryl hepatonoid compound of formula (1) to inhibit viral activity.
  • avian influenza virus causes various diseases, and among the viruses that are particularly problematic in the livestock industry, avian influenza virus is representative.
  • Avian influenza virus belongs to the ortho mikso bayireoseugwa (orthomixoviridae), mainly deals a lot of damage in chickens and turkeys, including poultry.
  • Avian influenza viruses are classified into three types of highly pathogenic, medicinal and non-pathogenic avian influenza viruses, depending on whether they are pathogenic. Among them, high pathogenicity is classified as List A by the International Water Bureau (OIE). It is classified as a livestock epidemic.
  • Influenza viruses are classified as type A, B, or C viruses according to the antigenicity of matrix protein and nucleocapsid protein, and hemagglutinin (haemagglutinin) that leads to viral infection by assisting host cell receptor binding, fusion of host cell membrane and viral envelope.
  • HA hemagglutinin
  • HA hemagglutinin
  • NA neuraminidase
  • Avian influenza infection occurs mainly when direct contact with bird secretions occurs, and can also be transmitted by splashes, water, human feet, feed tea, utensils, equipment, and feces on the outside of eggs. Symptoms vary depending on the pathogenicity of the infected virus, but usually manifest as respiratory symptoms, diarrhea and a sharp decrease in egg production. In some cases, cyanosis may appear on the head, such as crests, edema on the face, or feathers may gather in one place. The mortality rate varies from 0 to 100% depending on the pathogenicity. Since the symptoms are similar to Newcastle disease, infectious laryngotracheitis, and mycoplasma infection, accurate diagnosis is required.
  • the highly pathogenic avian influenza has been reported around 23 times worldwide from 1959 to 2003, but most of it has been terminated by local outbreaks.
  • the H5N1 subtype of highly pathogenic avian influenza which occurred in Korea in December 2003, occurred in most countries in Southeast Asia, including Japan, China, Thailand, Vietnam and Indonesia, and more than 30 countries in Europe and Africa.
  • Avian influenza virus is not known to be directly transmitted to humans, but human cases of H5N1 human infection in 1997, human isolation of H9N2 avian influenza virus in 1999, and human infection of H7 avian influenza virus in Canada in 2004 Due to this, the public health significance of avian influenza virus is increasing day by day. According to the World Health Organization report (http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index.html), 10 countries from 2003 to June 20, 2006 228 people were infected with H5N1 subtype virus, of which 130 were confirmed to have died. In Korea, the disease recurred in 1999 after the low-pathogenic avian influenza in 1996 due to H9N2 subtype virus infection.
  • Lamibudine which is used to treat human immunodeficiency virus-1 and hepatitis B
  • gancyclovir which is used to treat herpesvirus infection. It is mainly used for respiratory syncytial virus and infectious diseases.
  • ribavirin which is used for various viral infections, is commercially available and is artificially synthesized as a neuraminidase inhibitor of influenza virus.
  • Vir zanamivir, RelenzaR
  • TAMIFLU TM oseltamivir
  • amantadine and its similar rimantadine which are licensed for the treatment of influenza A virus, have recently been reduced in scope due to the emergence and side effects of resistant viruses, and recently among the oseltamivir among H5N1 avian influenza viruses. Viruses that are resistant to the emergence of various antiviral agents are urgently needed.
  • the present inventors have confirmed the antiviral activity of the alder extract in the Republic of Korea Patent Nos. 10-0721703 and 10-0769050.
  • the above patents have limitations in using antiviral activity only when the alder extract is administered at a high concentration.
  • the present inventors have made diligent efforts to develop natural substances having low toxicity to normal cells and excellent anti-proliferative effect even when administered at low concentrations.
  • the triterpenoid-based compound or diaryl hepato extracted from alder The present invention was completed by confirming that the nooid compound exhibited an excellent anti-influenza virus effect.
  • the present invention is a diaryl hepatonoid compound (diaryl hepatonoid); Pharmaceutically acceptable salts thereof; It is to provide a pharmaceutical composition comprising these solvates, hydrates or prodrugs as an active ingredient.
  • diaryl hepatonoid compound (diaryl hepatonoid); Pharmaceutically acceptable salts thereof; It is to provide the use of these solvates, hydrates or prodrugs.
  • the present invention is a compound, isomer or a diaryl hepatonoid compound of the formula (1) Pharmaceutically acceptable salts thereof; It provides a pharmaceutical composition for inhibiting viral activity containing these solvates, hydrates or prodrugs as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • X is ⁇ O or Wherein R 5 , R 6 R 7 and R 8 are each independently hydrogen or hydroxy;
  • Y is or Wherein R 5 , R 6 R 7 and R 8 are each independently hydrogen or hydroxy, and R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 are each independently hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Dashed line represents any double bond.
  • the present invention is the diaryl hepatonoid compound (diaryl hepatonoid) compounds, isomers thereof or Pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • diaryl hepatonoid compound diaryl hepatonoid
  • isomers thereof or Pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • novel use of these solvates, hydrates or prodrugs to inhibit viral activity is provided.
  • 1 is a schematic diagram showing a method for obtaining organic solvent fractions (12B-AJ-5A, 12B-AJ-5B, 12B-AJ-5C and 12B-AJ-5D) showing antiviral activity from the bark of alder.
  • Figure 2 is a schematic diagram showing a method of obtaining silica gel column chromatography from the 12B-AJ-5B fraction according to the present invention to obtain a 12B-AJ-20A ⁇ 12B-AJ-20G fraction.
  • Figure 3 is a schematic diagram showing a method for obtaining the 12B-AJ-31B and 12B-AJ-34A fractions by column chromatography from the 12B-AJ-20G fraction according to the present invention.
  • Figure 4 is subjected to column chromatography from the 12B-AJ-5C fraction according to the present invention to obtain 12B-AJ-7A and 12B-AJ-7B fractions, 12B-AJ-7A-1 from 12B-AJ-7A And a schematic diagram showing a method for obtaining the 12B-AJ-7A-2 fraction.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing a method of obtaining 12B-AJ-9A fraction by performing column chromatography from the 12B-AJ-5C fraction according to the present invention.
  • Figure 6 is a schematic diagram showing a method for obtaining a 12B-AJ-11B fraction by performing column chromatography from the 12B-AJ-5C fraction according to the present invention.
  • FIG. 7 is a schematic diagram showing a method for obtaining 12B-AJ-12A and 12B-AJ-16A fractions by performing column chromatography from the 12B-AJ-5C fraction according to the present invention.
  • FIG. 8 is a schematic diagram showing a method of obtaining a 12B-AJ-18B fraction by performing column chromatography from the 12B-AJ-5C fraction according to the present invention.
  • FIG. 9 is a schematic diagram showing a method of obtaining a 12B-AJ-19A fraction by performing column chromatography from the 12B-AJ-5C fraction according to the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a diaryl hepatonoid compound represented by the following general formula (I), in one aspect.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • X is ⁇ O or Wherein R 5 , R 6 R 7 and R 8 are each independently hydrogen or hydroxy;
  • Y is or Wherein R 5 , R 6 R 7 and R 8 are each independently hydrogen or hydroxy, and R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 are each independently hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Dashed line represents any double bond.
  • alkyl means alkyl, including linear, branched cyclic hydrocarbon structures and combinations thereof.
  • Lower alkyl refers to an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, s- and t-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl and the like.
  • Preferred alkyl groups in the present invention are C1-C6 lower alkyl, more preferably C1-C3 alkyl.
  • alkoxy refers to straight, branched, cyclic structures and combinations thereof of one to eight carbon atoms attached to the parent structure through oxygen. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy and the like. Preferred alkoxy groups in the present invention are lower alkoxy containing 1 to 4 carbons.
  • Representative compound (1) includes the following compounds.
  • the compounds of the present invention can be prepared by separating pure compounds from organic solvent fractions, as described below, from alder extracts using common techniques known in the art.
  • Bark of Alnus japonic (R & L Bio Co., Ltd.) was added to 95% ethanol, treated three times with ultrasonic waves at about 55 ° C., and concentrated to obtain an ethanol fraction, as shown in FIG. 1.
  • the mixture was further fractionated with CH 2 Cl 2 and ethanol to obtain a dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) fraction (12B-AJ-5B) and an ethanol fraction (12B-AJ-5C).
  • 12B-AJ-5B and 12B-AJ-5C fractions showing the avian influenza antiviral efficacy was repeated as shown in Figure 2 to perform column chromatography to separate various compounds.
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of formula (1) in one aspect.
  • the following preparation methods are merely exemplary methods thereof, and of course, may be prepared by various methods based on the art of organic synthesis. Therefore, the scope of the present invention is not limited only to these.
  • the isolation and purification of non-exemplified compounds according to the present invention may be carried out by modifications apparent to those skilled in the art, for example, by appropriate protection of the interfering groups, or by replacement with other suitable reagents known in the art, Or by changing the reaction conditions conventionally.
  • it will be appreciated that other reactions disclosed herein and generally known in the art will have adaptability to prepare other compounds of the present invention.
  • the present invention is an isomer of a diaryl hepatonoid compound of formula (1) or Pharmaceutically acceptable salts thereof; A pharmaceutical composition containing these solvates or their hydrates and prodrugs
  • pharmaceutically acceptable salt means a formulation of a compound that does not cause severe irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • hydrate means a formulation of a compound that does not cause severe irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • solvate means a formulation of a compound that does not cause severe irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the pharmaceutical salt is a compound of the present invention, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, inorganic acids such as phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, such as sulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, triclo It can be obtained by reaction with organic carboxylic acids such as roacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid and the like.
  • organic carboxylic acids such as roacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid,
  • the compound of the present invention is reacted with a base, and salts such as alkali metal salts such as ammonium salts, sodium or potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, and N-methyl-D-glu It may be obtained by forming salts of organic bases such as carmine and tris (hydroxymethyl) methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine.
  • salts such as alkali metal salts such as ammonium salts, sodium or potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, and N-methyl-D-glu It may be obtained by forming salts of organic bases such as carmine and tris (hydroxymethyl) methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine.
  • hydrate includes a compound of the present invention comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolecular force. Or salts thereof.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof comprising a stoichiometric or nonstoichiometric amount of solvent bound by noncovalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therein are volatile, nontoxic, and / or solvents suitable for administration to humans.
  • the term “isomer” means a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical formula or molecular formula, but which is optically or stereoscopically different.
  • the compound according to Formula 1 of the present invention may have an asymmetric center (asymmetric carbon atom) depending on the type of substituents, in which case the compound of Formula 1 is combined with enantiomers and diastereomers. May exist as the same optical isomer.
  • prodrug refers to a substance that is transformed into a parent drug in vivo.
  • Prodrugs are often used because, in some cases, they are easier to administer than the parent drug. For example, they may be bioavailable by oral administration, while the parent drug may not.
  • Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions than the parent drug.
  • prodrugs are esters that facilitate the passage of cell membranes, which are hydrolyzed to carboxylic acids, which are active by metabolism, once the water solubility is detrimental to mobility, but once the water solubility is beneficial.
  • Drug ") Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) that is bound to an acid group that is converted by metabolism to reveal the active site.
  • the terms "compound according to the present invention” or “compound of formula (1)” refer to the compound itself, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, isomers and prodrugs thereof. It is used as a concept that includes all of them.
  • the compounds of formula (1) are effective in inhibiting viral activity, i.e., treating and preventing diseases caused by viral infection.
  • it shows excellent efficacy in inhibiting the activity of influenza virus.
  • the influenza virus includes human influenza virus, swine influenza virus, horse influenza virus and avian influenza virus, among which are useful for the treatment and prevention of diseases caused by avian influenza virus infection.
  • the invention relates to a method of reducing or inhibiting viral activity by administering to a patient an effective amount of a compound of formula (1). That is, the present invention provides a method of treating and preventing diseases caused by viral activity using the compound of formula (1).
  • treating unless stated otherwise, reverses, alleviates, or progresses the disease or condition to which the term applies, or one or more symptoms of the disease or condition. It means to inhibit or prevent.
  • treatment refers to the act of treating when “treating” is defined as above.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of compound (1) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition may further include a diluent, an excipient, and the like as needed.
  • composition means a mixture of a compound of the invention with other chemical components, such as diluents or carriers.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound into the organism.
  • techniques for administering compounds including but not limited to oral, injection, aerosol, parenteral, and topical administration.
  • Pharmaceutical compositions may also be obtained by reacting acid compounds such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.
  • a pharmacologically effective amount means that the amount of the compound administered to alleviate to some extent one or more symptoms of the disorder being treated.
  • a pharmacologically effective amount may be (1) to reverse the rate of progression of the disease or to reduce the size of the tumor in the case of cancer; (2) to prohibit further progression of the disease to some extent, and somewhat slow in the case of cancer.
  • carrier is defined as a compound that facilitates the addition of a compound into a cell or tissue.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • carrier facilitates the incorporation of many organic compounds into cells or tissues of an organism.
  • diot is defined as a compound that not only stabilizes the biologically active form of the compound of interest, but also is diluted in water to dissolve the compound. Salts dissolved in buffer solutions are used as diluents in the art. A commonly used buffer solution is phosphate buffered saline, because it mimics the salt state of human solutions. Because buffer salts can control the pH of a solution at low concentrations, buffer diluents rarely modify the biological activity of a compound.
  • physiologically acceptable is defined as a carrier or diluent that does not impair the biological activity and the properties of the compound.
  • the compounds used herein may be administered to human patients as such or as pharmaceutical compositions in combination with other active ingredients or with a suitable carrier or excipient, such as in a combination therapy.
  • Suitable routes of administration include parenteral delivery, including, for example, intramuscular, subcutaneous, intravenous, bone marrow injections, as well as intraoral, intranasal, transmucosal, or enteral septum, direct intraventricular, intraperitoneal, or intraocular injections. Include.
  • the compounds may also be administered in a local rather than systemic manner, for example by direct injection into solid tumors, often in immersion or sustained release formulations.
  • Agents may also be administered as targeted drug delivery systems, eg, in liposomes coated with tumor-specific antibodies. Liposomes are targeted to and taken arbitrarily by the tumor.
  • compositions of the invention can be prepared in a known manner, for example, by means of conventional mixing, dissolving, granulating, sugar-making, powdering, emulsifying, encapsulating, trapping and or lyophilizing processes. .
  • compositions for use according to the present invention comprise one or more pharmacologically acceptable compositions comprising excipients or auxiliaries which facilitate the treatment of the active compounds into formulations which can be used pharmaceutically. It may also be prepared by conventional methods using a carrier. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. Any of the known techniques, carriers and excipients can be used suitably and as understood in the art, for example in Remingston's Pharmaceutical Sciences described above.
  • the components of the invention may be formulated in liquid solutions, preferably in pharmacologically compatible buffers such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline buffer.
  • pharmacologically compatible buffers such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline buffer.
  • noninvasive agents suitable for the barrier to pass through are used in the formulation. Such non-invasive agents are generally known in the art.
  • the compounds can be formulated readily by combining the active compounds with pharmacologically acceptable carriers known in the art.
  • Such carriers allow the compounds of the invention to be formulated into tablets, pills, sugars, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like.
  • Pharmaceutical preparations for oral use may be achieved by mixing one or more compounds of the invention with one or more excipients, optionally grinding such mixtures and, if necessary, treating the mixture of granules after permeation of appropriate adjuvants.
  • a tablet or sugar core can be obtained.
  • Suitable excipients include filler corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragakens, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium such as lactose, sucrose, mannitol, or sorbitol Cellulose based materials such as carboxymethyl cellulose, and / or polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • a disintergrating agent may be added, such as crosslinked polyvinyl pyrrolidone, butadiene, or salts thereof such as alginic acid or sodium alginate.
  • Sugar cores are supplied by appropriate coating.
  • concentrated sugars which optionally include arabide gum, talc, polyvinyl pyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, and / or titanium dioxide, lacquer solutions, and suitable organic solvents or solvent mixtures Solutions can be used.
  • Dyestuffs or pigments may be included in the tablets or sugars to characterize the identification of the active compound or to characterize other combinations thereof.
  • compositions that can be used orally may include soft sealing capsules made of gelatin and plasticizers such as glycols or sorbitol, as well as pushable capsules made of gelatin.
  • the push-fix capsule may contain the active ingredients, as a mixture with a filler such as lactose, a binder such as starch, and / or a lubricant such as talc or magnesium stearate.
  • the active compounds may be dissolved or dispersed in suitable solvents such as fatty acids, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols.
  • stabilizers may be included. All preparations for oral administration should be in amounts suitable for such administration.
  • compositions may take the form of tablets or lozenges formulated according to conventional methods.
  • the compounds of use according to the invention typically use a suitable propellant such as, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • a suitable propellant such as, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • a suitable propellant such as, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • a suitable propellant such as, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • capsules and cartridges such as, for example, gelatin may be formulated comprising a powdered
  • the compounds may be formulated for parenteral administration by injection, eg, by large pill injection or continuous infusion.
  • injectable formulations may be presented in unit dose form, for example, as ampoules or multi-dos containers, with preservatives added.
  • the compositions may take the form of suspensions, solutions, emulsions on oily or liquid vehicles, and may include components for formulation such as suspensions, stabilizers and / or dispersants.
  • Liquid formulations for parenteral administration include liquid solutions of the active compounds in water-soluble form.
  • suspensions of the active compounds may be prepared as appropriate oily injection suspensions.
  • Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty acids such as sesame oil, synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides, liposomes and the like.
  • Liquid injection suspensions may include substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, dextran, and the like. In some cases, suspensions may contain components or stabilizers that increase the solubility of the compound to allow for the preparation of highly concentrated solutions.
  • the active ingredient may also be in powder form for constitution with a suitable vehicle, such as sterile pyrogen-free water, before use.
  • a suitable vehicle such as sterile pyrogen-free water
  • the compounds may also be formulated in rectal dosage compositions, such as suppositories or retention enemas, including, for example, conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • the compounds may be formulated as deposits. Such long acting formulations may be administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular infusion.
  • the compounds may, for example, be formulated with a suitable polymer or hydrophobic material (such as an emulsion in an acceptable oil), or with an ion exchange resin, or as a low soluble derivative, for example a low soluble salt. have.
  • the formulation carrier for the hydrophobic compound of the present invention is a cosolvent system composed of benzyl alcohol, nonpolar surfactant, water-miscible organic polymer, and liquid phase.
  • the cosolvent system may be a V palladium cosolvent system.
  • the V palladium cosolvent system is a solution of benzyl alcohol 3% w / v, nonpolar surfactant Polysorbate 80TM 85 w / v, and polyethylene glycol 300 65% w / v, made up to volume in anhydrous ethanol.
  • the V palladium cosolvent system (V palladium: D5W) consists of V palladium diluted 1: 1 with 5% testrose in aqueous solution.
  • This cosolvent system dissolves hydrophobic compounds well and provides itself with low toxicity upon systemic administration.
  • the proportion of cosolvent system may vary considerably without compromising its solubility and toxicological properties.
  • the identification of the cosolvent components can be varied: for example, other low-toxic nonpolar surfactants can be used instead of Polysorbate 80.
  • the fraction size of polyethylene glycol can be varied.
  • Other biocompatible polymers can be, for example, poly Polyethylene glycols such as vinyl pyrrolidone can be substituted and other sugars and polysaccharides can replace dextrose.
  • hydrophobic drug compounds may be employed.
  • Liposomes and emulsions are known examples of delivery vehicles for hydrophobic agents.
  • organic solvents such as dimethylsulfoxide may be employed, even at the expense of higher toxicity.
  • the compound may be delivered using a sustained release system, such as a semipermeable matrix of a solid hydrophobic polymer containing a therapeutic ingredient.
  • sustained release materials have been developed and are known to those skilled in the art. Sustained release capsules can release the compound from 2 or 3 weeks to 100 days depending on its compound properties. Depending on the chemical nature and biological stability of the therapeutic agent, additional strategies for protein stability may be employed.
  • salts may be formed with many acids including, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, and the like. Salts tend to dissolve better in aqueous or proton solutions than their corresponding acid free or base forms.
  • compositions suitable for use in the present invention include compositions in which the active ingredients are contained in an amount effective to achieve their intended purpose. More specifically, a therapeutically effective amount means an amount of a compound effective to prolong the survival of the subject to be treated or to prevent, alleviate or alleviate the symptoms of a disease. Determination of a therapeutically effective amount is within the capabilities of those skilled in the art, in particular in terms of the detailed disclosure provided herein.
  • a therapeutically effective amount for any compound used in the methods of the invention can be determined initially from cell culture assays.
  • the dose can be calculated in an animal model to obtain a range of circulating concentrations comprising an IC 50 determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans.
  • Toxicity and therapeutic efficiency of the compounds described herein can be determined, for example, by cell culture or to determine LD50 (lethal dose for 50% of the population) and ED50 (dose with therapeutic effect for 50% of the population). Estimates can be made by surface constraint procedures in laboratory animals. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio between LD50 and ED50. Compounds showing high therapeutic indices are preferred. The data obtained from these cell culture assays can be used to estimate the range of doses used in humans. The dosage of such compounds is preferably in the range of circulating concentrations comprising ED50 in the absence or little toxicity. The dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized.
  • the dose range of the composition administered to the patient may be about 0.5 to 1000 mg / kg of the patient's body weight. Dosages may be given in a series of two or more, one at a time or in a day or more, depending on the extent required by the patient.
  • Dosages and intervals may be individually adjusted to provide plasma levels of the active site sufficient to maintain a kinase modulating effect or minimal effective concentration (MEC).
  • MEC minimal effective concentration
  • the MEC depends on the individual compound, but can also be predicted from ex vivo data such as, for example, the concentration required to achieve 50-90% inhibition of kinases using the assays described herein. Dosages necessary to achieve the MEC will depend on individual characteristics and route of administration. However, HPLC or biological quantification can be used to determine plasma concentration.
  • Dosage intervals may be determined using MEC values. Compounds should be administered using a dosing regimen that maintains blood serum levels above the MEC, such that 10-90%, preferably 30-90%, particularly preferably 50-90%, at a time.
  • the effective local concentration of the medicament may not be related to the plasma concentration.
  • composition to be administered will depend on the subject to be treated, on the weight of the subject, on the severity of pain, on the manner of administration and on the judgment of the physician.
  • 12B-AJ-5D was treated with 20%, 50%, 75% and 100% methanol to obtain 12B-AJ-5E, 12B-AJ-5F, 12B-AJ-5G and 12B-AJ-5H, respectively. It was.
  • 12B-AJ-5B was subjected to silica gel column chromatography (70230 mesh) using a hexane-ethyl acetate (20: 1, 100% ethyl acetate) concentration gradient to obtain 12B-AJ-20A-12B-AJ- Seven fractions of 20G were obtained (FIG. 2).
  • the avian influenza virus used to measure the antiviral activity of the alder extract and alder extract-derived compounds was cloned by the A / chicken / Korea / SNU0028 / 2000 (H9N2) virus isolated from Korea in 2000. Excellent KBNP-0028 (KCTC 10866BP) was used.
  • Incubation of egg seedlings was performed by washing egg shells of 10-11 days old SPF eggs (Sunrise Co., NY) with 70% ethanol, and then removing the embryos and all body fluids.
  • the culture medium was mixed 1: 1 with 199 medium (GIBCO-BRL, NY, USA) and F10 medium (GIBCO-BRL, NY, USA), followed by 0.075% sodium bicarbonate and 100 ⁇ g / ml gentamicin. Prepared by addition.
  • the cultured culture was collected and subjected to a plate hemagglutination test. 25 ⁇ l of the culture solution (concentrations of 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250 and 500 ⁇ g / ml) and 25 ⁇ l of washed chicken erythrocytes (0.1%) are added in equal amounts to a 24-well plate, mixed evenly, and the plate is moved up, down, left, and right. The presence or absence of blood cell aggregate formation within minutes was confirmed whether the virus proliferated.
  • Example 2 The 12B-AJ-20G fraction obtained in Example 1 was repeatedly subjected to column chromatography as described in FIG. 3 to obtain pure compounds 12B-AJ-31B (20 mg) and 12B-AJ-34A (10 mg). Obtained.
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly subjected to column chromatography to obtain 12B-AJ-7A (9.0 mg) as a pure compound, which was again 12B-AJ-. 12B-AJ-7A-1 and 12B-AJ-7A-2 were obtained from 7A.
  • NMR of 12B-AJ-7A-2 showed that 1- (4'-hydroxyphenyl) -7- (3 ", 4" -dihydroxyphenyl) -4 (E) -hepten-3-one. I could confirm it.
  • NMR of 12B-AJ-7A-2 showed that 1- (4'-hydroxyphenyl) -7- (3 ", 4" -dihydroxyphenyl) -4 (E) -hepten-3-one. I could confirm it.
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly column chromatographed to obtain 12B-AJ-7B (10 mg) as a pure compound.
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly subjected to column chromatography as described in FIG. 5 to obtain 12B-AJ-9A (15 mg) as a pure compound.
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly subjected to column chromatography to obtain 12B-AJ-11B (50 mg) as a pure compound, which was again 12B-AJ-. 12B-AJ-11B-1 and 12B-AJ-11B-2 were obtained from 11B.
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly subjected to column chromatography to obtain 12B-AJ-12A (500 mg) as a pure compound.
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly subjected to column chromatography to obtain 12B-AJ-16A (500 mg) as a pure compound.
  • NMR was performed on the 12B-AJ-16A, and as a result, platyphyllonol-5- ⁇ - ⁇ - D-xylopyranoside ((5S) 1,7-bis (4-hydroxyphenyl) -5- ⁇ - ⁇ -D- xylopyranoside-heptane-3-one) (Chen, Jie et al., Phytochemistry, 53 (8): 971, 2000; Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull ., 53 (12) : 1519, 2005).
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly subjected to column chromatography as described in FIG. 8 to obtain 12B-AJ-18B (20 mg) as a pure compound.
  • rubranoside B ((3R) -1,7-bis- (3,4-dihydroxyphenyl) -heptan-3- ⁇ - ⁇ -D-xylopyranose)
  • rubranoside B ((3R) -1,7-bis- (3,4-dihydroxyphenyl) -heptan-3- ⁇ - ⁇ -D-xylopyranose)
  • Example 2 The 12B-AJ-5C fraction obtained in Example 1 was repeatedly column chromatographed to obtain 12B-AJ-19A (25 mg) as a pure compound.
  • Example 2 In order to confirm the antiviral activity and cytotoxicity of the diaryl hepatonoid compound derived from alder extracts prepared in Preparation Examples 1 to 9, the virus inhibitory activity of Example 2 was measured. The cytotoxicity was confirmed by MTT assay using chicken embryo fibroblast (CEF) cells (Table 12 and Table 13).
  • CEF chicken embryo fibroblast
  • the compound of formula (1) of the present invention can be usefully used for the treatment and / or prevention of diseases caused by viral activity.
  • it is useful for suppressing the activity of avian influenza virus.

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Abstract

본 발명은 바이러스 활성 억제를 위한, 하기 화학식(1)의 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물은 바이러스 활성 억제 효능이 우수하므로 바이러스와 관련된 질환에 대한 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

바이러스 억제제로서 유용한 디아릴 헤파토노이드계 화합물
본 발명은 바이러스 활성 억제를 위한, 하기 화학식(1)의 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물의 용도에 관한 것이다.
바이러스는 여러 질환의 원인이 되고 있는바, 특히 축산업 분야에서 문제되고 있는 바이러스 중, 대표적인 것이 조류 인플루엔자 바이러스이다. 조류 인플루엔자 바이러스는 오르쏘믹소바이러스과(orthomixoviridae)에 속하며, 주로 닭과 칠면조 등 가금류에 많은 피해를 입힌다. 조류 인플루엔자 바이러스는 병원성에 여부에 따라, 고병원성·약병원성·비병원성 조류 인플루엔자 바이러스의 3종류로 구분되고, 이 가운데 고병원성은 국제수역사무국(OIE)에서 리스트 A등급으로 분류하고 있으며, 한국에서는 제1종 가축 전염병으로 분류하고 있다.
인플루엔자 바이러스는 매트릭스 단백질과 뉴클레오캡시드 단백질의 항원성에 따라 A, B, C형 바이러스로 분류되며, 숙주세포 수용기 결합, 숙주세포막과 바이러스 엔벨롭의 융합을 도와 바이러스 감염을 초래하는 혈구 응집 단백질(haemagglutinin, HA)과, 증식 후 바이러스가 세포로부터 출아될 때 중요한 뉴라미니다아제(neuraminidase, NA)의 항원 구조의 차이에 따라 각각 HA는 16종류, NA는 9종류의 아형(subtype)으로 분류된다. 이론적으로는 상기 두 단백질의 조합에 의해 총 144 가지의 바이러스 아형이 존재할 수 있다.
조류 인플루엔자의 감염은 조류 분비물을 직접 접촉할 때 주로 일어나며, 비말(飛沫)·물, 사람의 발, 사료 차, 기구, 장비, 알 겉면에 묻은 분변 등에 의해서도 전파 가능하다. 증상은 감염된 바이러스의 병원성에 따라 다양하지만, 대체로 호흡기 증상, 설사 및 급격한 산란율의 감소로 나타난다. 경우에 따라서는, 볏 등 머리 부위에 청색증이 나타나기도 하고, 안면에 부종이 생기거나 깃털이 한 곳으로 모이는 현상이 나타나기도 한다. 폐사율도 병원성에 따라 0~100%로 다양한데, 뉴캐슬병·전염성 후두기관염·마이코플라스마 감염증 등과 증상이 비슷하므로, 정확한 진단이 필요하다.　
고병원성 조류 인플루엔자는 1959~2003년까지 전 세계적으로 약 23회 발병한 바 있으나, 대부분 국지적인 발생으로 종식되었다. 2003년 12월 한국에서 발생한 H5N1 아형 고병원성 조류 인플루엔자는 일본, 중국, 태국, 베트남, 인도네시아 등 동남아시아 대부분의 국가와 유럽, 아프리카 등 30개국 이상에서 발병하여 범세계적인 발병 양상을 보였다.
조류 인플루엔자 바이러스는 인간에게 직접 전염될 수 없는 것으로 알려지고 있으나, 홍콩에서의 1997년 H5N1 인체 감염 사례, 1999년 H9N2 조류 인플루엔자 바이러스의 인체 분리 사례 및 2004년 캐나다에서 발생한 H7 조류 인플루엔자 바이러스의 인체 감염 사례로 인해 조류 인플루엔자 바이러스의 공중보건학적 중요성이 날로 증가하고 있다. 세계보건기구(WHO)의 보고에 의하면 (http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index.html), 2003년부터 2006년 6월 20일까지 10개국에서 228명이 H5N1 아형바이러스에 감염되었고, 이 중 130명이 사망한 것으로 확인되고 있다. 한국에서도 1996년 H9N2 아형 바이러스 감염에 의한 저병원성 조류 인플루엔자가 발생한 이후, 1999년 재발한 바가 있다.
조류 인플루엔자가 발생하면 대부분의 국가에서는 전수 도축 처분해야 하고, 이로 인해 발생 국가에서는 양계 산물을 수출할 수 없게 되므로 양계 산업에 막대한 피해를 초래하며, 인체 감염의 위험이 있는 경우에는 관광산업, 운송산업 등 산업 전반으로 피해가 확산된다.　
현재, 전세계적으로 항바이러스제를 개발하기 위해 막대한 노력을 기울이고 있는바, 인간 면역결핍바이러스-1과 B형 간염 치료에 사용되는 라미부딘(lamibudine), 헤르페스바이러스 감염증 치료에 사용되는 갠시클로비르(gancyclovir), 호흡기 합포체 바이러스 (respiratory syncytial virus) 및 감염증에 주로 쓰이지만 위급시에는 다양한 바이러스 감염증에 사용되는 리바비린(ribavirin) 등이 시판되고 있으며, 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제 저해 물질로서 인공 합성된 자나미비르(zanamivir, RelenzaR) 및 오셀타미비르(oseltamivir, TAMIFLU™)도 시판 중에 있다.　　
그러나, A형 인플루엔자 바이러스 치료를 위해 허가된 아만타딘(amantadine) 및 그 유사 물질인 리만타딘(rimantadine)은 내성 바이러스 출현과 부작용으로 최근에 그 사용 범위가 축소되었으며, 최근 H5N1 조류 인플루엔자 바이러스 중에서 오셀타미비르에 대한 내성을 보이는 바이러스도 출현하여 다양한 항바이러스제 개발이 시급하다.　
본 발명자들은 대한민국 등록특허 제10-0721703호 및 제10-0769050호에서 오리나무 추출물의 항바이러스 활성을 확인한 바가 있다. 그러나, 상기 특허들에서는 오리나무 추출물을 고농도로 투여했을 경우에만 항바이러스 활성을 나타내는 단점이 있어서 이용에 한계가 있었다.
이에 본 발명자들은 정상세포에 대해 독성이 낮고, 저농도로 투여했을 경우에도 바이러스의 증식 억제 효능이 뛰어난 천연 물질을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 오리나무에서 추출한 트리테르페노이드계 화합물 또는 다이아릴 헤파토노이드계 화합물이 탁월한 항-인플루엔자 바이러스 효과를 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.　
발명의 요약
본 발명은 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물; 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염; 이들의 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물; 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염; 이들의 용매화물, 수화물 또는 프로드럭의 용도를 제공하는 것이다.　
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식(1)의 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물인 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 함유하는 바이러스 활성 억제용 약학 조성물을 제공한다.
화학식 1
Figure PCTKR2009002995-appb-C000001
상기 식 중 R1, R2, R3, 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 선택되고;
X는 〓O 또는
Figure PCTKR2009002995-appb-I000001
이고, 이 때 R5, R6 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며;
Y는
Figure PCTKR2009002995-appb-I000002
또는
Figure PCTKR2009002995-appb-I000003
이고, 이 때, R5, R6 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이며;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물, 수화물 또는 프로드럭의, 바이러스 활성 억제의 신규한 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 구현예는 다음의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 더욱 명백해 질 것이다.
도 1은 오리나무의 수피로부터 항바이러스 활성을 나타내는 유기용매 분획(12B-AJ-5A, 12B-AJ-5B, 12B-AJ-5C 및 12B-AJ-5D)을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 12B-AJ-5B 분획으로부터 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-20A~12B-AJ-20G 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명에 따른 12B-AJ-20G 분획으로부터 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-31B 및 12B-AJ-34A 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 4는 본 발명에 따른 12B-AJ-5C 분획으로부터 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-7A 및 12B-AJ-7B 분획을 수득하고, 상기 12B-AJ-7A로부터 12B-AJ-7A-1 및 12B-AJ-7A-2 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 5는 본 발명에 따른 12B-AJ-5C 분획으로부터 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-9A 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 6은 본 발명에 따른 12B-AJ-5C 분획으로부터 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-11B 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 7은 본 발명에 따른 12B-AJ-5C 분획으로부터 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-12A 및 12B-AJ-16A 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 8는 본 발명에 따른 12B-AJ-5C 분획으로부터 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-18B 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 9는 본 발명에 따른 12B-AJ-5C 분획으로부터 컬럼크로마토그래피를 수행하여 12B-AJ-19A 분획을 수득하는 방법을 나타낸 모식도이다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
본 발명은 일 관점에서, 하기 화학식(I)로 나타내는 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure PCTKR2009002995-appb-I000004
상기 식 중 R1, R2, R3, 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 선택되고;
X는 〓O 또는
Figure PCTKR2009002995-appb-I000005
이고, 이 때 R5, R6 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며;
Y는
Figure PCTKR2009002995-appb-I000006
또는
Figure PCTKR2009002995-appb-I000007
이고, 이 때, R5, R6 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이며;
점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
용어 "알킬(alkyl)"은 알킬이란 선형, 분지형 사이클릭 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함하는 것을 의미한다. 저급알킬이란 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 그룹을 말한다. 저급알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, s- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등을 포함한다. 본 발명에서 바람직한 알킬 그룹은 C1-C6의 저급알킬이고, 더욱 바람직하게는 C1-C3 알킬이다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 산소를 통해 모 구조(parent structure)에 부착된 1개 내지 8개의 탄소 원자의 직선형, 분지형, 사이클릭 구조 및 이들의 조합을 말한다. 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 본 발명에서 바람직한 알콕시 그룹은 1개 내지 4개의 탄소를 포함하는 저급알콕시이다.
기타 용어들은 본발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
대표적인 화합물(1)로서는 하기 화합물들이 포함된다.
1.　 5-hydroxy-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-hepatanone
2.　 1-(3',4'-dihydroxyphenyl)-7-(4"-hydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one
3.　 1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one
4.　 1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one
5.　 (5S)-1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxyheptane-3-one
6. 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone-5-ο-β-D-xylopyranose
7. 1-(4-dihydroxyphenyl)-7-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-heptanone-5-ο-β-D-xylopyranose
8.　 5-ο-β-D-xylopyranose-1,7-bis(3,4-hydroxyphenyl)-3-heptanone
9.　 (5S)1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-5-ο-β-D-xylopyranoside-heptane-3-one
10.　 (3R)-1,7-bis-(3,4-dihydroxyphenyl)-heptan-3-ο-β-D-xylopyranose
11.　 5-ο-β-D-glucopyranose-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone
본 발명의 화합물은 오리나무 추출물로부터 당분야에 공지된 일반 기술을 이용하여 하기에 기술하는 바와 같이 유기용매 분획으로부터 순수화합물을 분리하여 제조할 수 있다.
오리나무(Alnus japonic)의　수피((주) 알앤엘바이오, 한국)을 95% 에탄올 를 가하여 약 55℃에서 초음파로 3회 처리한 후, 농축하여 에탄올 분획을 수득한 후 도 1에 나타낸 바와 같이, 다시 CH2Cl2 및 에탄올로 차례로 분획하여 디클로로메탄(CH2Cl2) 분획(12B-AJ-5B) 및 에탄올 분획(12B-AJ-5C)을 얻었다. 그리고 조류인푸루엔자 항바이러스 효능을 보인 12B-AJ-5B 및 12B-AJ-5C 분획을 도 2와 같이 반복하여 컬럼크로마토그라피를 수행하여 여러가지 화합물을 분리하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 하기의 제조방법들은 그것의 예시적인 방법들에 지나지 않으며, 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있음은 물론이다.　따라서, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 분리 및 정제는 당 분야의 숙련가에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 기를 적절히 보호하거나, 당 분야에 공지된 다른 적당한 시약으로 교체하거나, 또는 반응 조건을 통상적으로 변화시킴으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 또는, 본원에 개시되고 당 분야에 일반적으로 공지되어 있는 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적응성을 갖는 것으로 인지될 것이다.
본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 따른 화합물(I)의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 제조예들과 실시예들을 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
본 발명은 다른 관점에서, 상기 화학식(1)의 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물의 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물, 프로드럭을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다.　 용어 "수화물", "용매화물" 및 "이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다.　 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다.　 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
용어 "이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.　 예를 들어, 본 발명의 화학식 1에 따른 화합물은 치환기들의 종류에 따라서는 입체생성 중심(asymmetric center, 비대칭 탄소 원자)을 가질 수 있는 바, 이 경우 화학식 1의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 광학 이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다.　 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다.　 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할수 있다.　 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다.　 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다.　 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다. 　
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "본 발명에 따른 화합물" 또는 "화학식(1)의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
상기 화학식(1)의 화합물들은 바이러스 활성 억제, 즉 바이러스 감염으로 인한 질병들의 치료 및 예방에 유효하다. 특히, 인플루엔자 바이러스의 활성 억제에 탁월한 효능을 보인다.　 상기 인플루엔자 바이러스에는 인간 인플루엔자 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 말 인플루엔자 바이러스 및 조류 인플루엔자 바이러스 등이 포함되는데, 그 중에서도 조류 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 화학식(1)의 화합물을 투여하여 바이러스 활성을 감소시키거나 억제시키는 방법에 관한 것이다. 즉, 상기 화학식(1)의 화합물을 사용하여 바이러스 활성으로 인한 질병들의 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는"이란 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료"란 용어는 "치료하는"이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다.
본 발명은 또 다른 태양에서, 약리학적 유효량의 화합물(1) 및　이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 필요에 따라 희석제, 부형제 등을 추가로 더 포함할 수 있다.
용어 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다.　
상기 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다.　 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.　 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 량이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감하는 것을 의미한다.　 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키거나 또는 암의 경우에 종양의 크기를 줄이는 효과 (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키고, 암의 경우에는 어느 정도 느리게 하는 것을 의미하며, 또는 바람직하게는 종양 전이를 중단하는 효과 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다.　 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다.　 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다.　 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다.　 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
용어 "약리학적으로 허용되는(physiologically acceptable)"은 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다.　
(a)투여 경로
적절한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 비강, 투과점막, 또는 장 투여 격막내, 직접 심실내, 복강내, 또는 안내 주사뿐만 아니라, 근육내, 피하, 정맥, 골수 주사를 포함한 비경구 전달을 포함한다.
또한, 예를 들어, 종종 침적 또는 서방성 제형으로, 충실성 종양에 직접적으로 주사하는 것에 의해, 전신 방식보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수도 있다.　 또한, 약제를, 예를 들어, 종양-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로, 표적화 약제 전달계로서 투여할 수도 있다.　 리포좀은 종양으로 표적되고 그것에 의해 임의적으로 취해진다.
(b)　조성물/제형
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다.　 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다.　 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버퍼와같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다.　 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다.　 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다.　 이러한 담체들은 본발명의 화합물들이 정제, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다.　 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다.　 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다.　 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트가 첨가될 수도 있다.
당제 코아는 적절히 코팅하여 공급한다.　 이러한 목적을 위해, 경우에 따라서는 아라비드 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기용매 또는 용매혼합물을 포함하기도 하는 농축 설탕 용액이 사용될 수 있다.　 활성 화합물 용량의 확인 또는 이들의 다른 조합을 특징지우기 위해 염료나 안료가 정제 또는 당제에 포함되기도 한다.　
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다.　 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다.　 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다.　 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다.　 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물들은 통상적인 방법에 따라 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태를 취할 수도 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용 화합물들은 통상적으로, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용하여, 가압 팩 또는 네불라이절(nebulisher)로부터 에어졸 분사 제공의 형태로 전달될 수도 있다.　 흡입제 또는 취분기에서의 사용을 위해, 화합물과 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말의 분말상 혼합물을 포함하는, 예를 들어, 겔라틴과 같은 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수도 있다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다.　 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다.　 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
비경구 투여용 액제 제형들은 수용성 형태로 활성화합물들의 액상 용액을 포함한다.　 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 준비될 수도 있다.　 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는, 참기름과 같은 지방산, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀 등이 있다.　 액상 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 높이는 물질들, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 소르비톨, 또는 덱스트란 등을 포함할 수도 있다.　 경우에 따라서는, 현탁액에 고농축 용액의 제조를 가능케 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분들이나 안정화제가 포함될 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용 전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클와 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
상기 설명한 제형들 이외에, 화합물들은 침적체로서 제형될 수 있다.　 그와 같이 오랫동안 활성을 나타내는 제형들은 이식(예를 들어 피하에 또는 근육내에) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수도 있다.　 따라서, 화합물들은, 예를 들어, 적절한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일내의 에멀션과 같이), 또는 이온 교환 수지를 가지고, 또는 예를 들어 저용해성 염과 같은 저용해성 유도체로서 제형될 수도 있다.
본 발명의 소수성화합물용 제형 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 고분자, 및 액상으로 이루어진 공용매계이다.　 공용매계는 V팔라듐 공용매계일 수도 있다.　 V팔라듐 공용매계는, 무수 에탄올에서 체적으로까지 만들어진, 벤질 알코올 3% w/v, 비극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 85 w/v, 및 폴리에틸렌 글리콜 300 65% w/v의 용액이다.　 V팔라듐 공용매계(V팔라듐:D5W)는수용액에서 5% 테스트로오즈로 1:1 희석된 V팔라듐로 이루어져 있다.　 이러한 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 전신 투여시 저독성을 그 자체가 제공한다.　 자연적으로, 공용매계의 비율은 그것의 용해도 및 독성 특성들을 저해하지 않으면서 상당히 변화될 수도 있다.　 더욱이, 공용매 성분들의 확인은 변화될 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성의 비극성 계면활성제가 Polysorbate 80대신에 사용될 수 있다 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 변화될 수 있다 다른 생체적합성 고분자들이 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있다 그리고 다른 당들과다당체들이 덱스트로스를 대신할 수 있다.
또한, 소수성 약제화합물용의 다른 전달계가 채용될 수도 있다.　 리포좀과에멀션은 소수성 약제들용 전달 비히클의 공지 예들이다.　 통상 더 높은 독성을 희생시킬지라도, 디메틸술폭사이드와 같은 임의의 유기 용매들이 채용될 수도 있다.　 추가적으로, 치료 성분을 포함하고 있는 고상의 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방계를 사용하여 화합물이 전달될 수도 있다.　 다양한 서방 물질들이 계발되어있고 당업자에게 공지되어 있다.　 서방 캡슐은 그것의 화합물 특성에 따라 2 또는 3 주에서 100일까지 화합물을 방출할 수 있다.　 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정을 위한 추가적인 전략이 채용될 수도 있다.
본 발명의 많은 화합물들은 약학적으로 허용되는 반대이온과의 염으로서 제공될 수도 있다.　 약학적으로 허용되는 염은, 다음의 것으로 한정되지는 않지만, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함한 많은 산에 의해 형성될 수 있다.　 염은 그것에 대응하는 무산 또는 염기 형태보다도 수성 또는 양성자 용액에서 더 잘 용해되는 경향이 있다.
(c)　유효량
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다.　 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다.　 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.　
본 발명의 방법들에서 사용되는 임의의 화합물에 대한 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 측정될 수 있다.　 예를 들어, 선량(dose)은 세포 배양에서 결정된 IC50를 포함하는 순환 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 계산될 수 있다.　 그러한 정보는 인간에서의 유용한 선량을 더욱 정확히 결정하는데 사용될 수 있다.
여기에 기재되어 있는 화합물들의 독성과 치료 효율성은, 예를 들어, LD50(군집의 50%에 대한 치사량)과 ED50(군집의 50%에 대해 치료 효과를 갖는 선량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험동물에서의 표분 제약 과정들에 의해 산정될 수 있다.　 독성과 치료 효과 간의 선량 비가 치료 지수이고 이것은 LD50과 ED50 간의 비율로서 표현될 수 있다.　 높은 치료 지수를 보이는 화합물들이 바람직하다.　 이들 세포 배양 분석에서 얻어진 데이터는 인간에 사용하는 선량의 범위를 산정하는데 사용될 수 있다.　 그러한 화합물들의 투여량(dosage)은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 상태에서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.　 투여량은 채용된 투여 형태와 이용된 투여루트에 따라 상기범위에서 변화될 수 있다.　 정확한 산정, 투여 루트 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조).　 통상적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 선량 범위는 환자 체중의 약 0.5 내지 1000 mg/kg 일 수 있다.　 투여량은, 환자에게 요구되는 정도에 따라, 한번에 또는 하루 또는 그 이상의 과정으로 일련의 둘 또는 그 이상으로 제공될 수도 있다.
투여량과 간격은 키나아제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부위의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수도 있다.　 MEC는 개개의 화합물에 따라 달라지지만, 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 분석법을 사용하여 키나아제의 50~90% 억제를 달성하는데 필요한 농도와 같이 생체외 데이터로부터 예측될 수도 있다.　 MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 각자의 특성들과 투여 경로에 따라 달라지게 된다.　 그러나, HPLC 정량 또는 생물학적 정량이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
투여 간격은 MEC 값을 사용하여 결정할 수도 있다.　 화합물들은, 한번에 10~90%, 바람직하게는 30~90%, 특히 바람직하게는 50~90%로 되도록, 혈정 수준을 상기 MEC 이상으로 유지하는 투여 계획을 사용하여, 투여되어야 한다.　
국소 투여 또는 선택적 업테이크의 경우에는, 약제의 유효 국소 농도가 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.
물론, 투여되는 조성물의 량은 치료될 개체에 따라, 객체의 체중에 따라, 통증의 심각에 따라, 투여 방식 및 의사의 판단에 따라 달라지게 된다.
실시예
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 오리나무 추출물의 제조
오리나무(Alnus japonic)의　수피((주) 알앤엘바이오) 3.5kg을 95% 에탄올 9L를 가하여 55℃에서 초음파로 3회 처리한 후, 농축하여 에탄올 분획(12B-AJ-5A) 900g을 수득하였다. 상기 수득된 12B-AJ-5A를 도 1에 나타낸 바와 같이 CH2Cl2 및 에탄올로 차례로 분획하여 디클로로메탄(CH2Cl2) 분획(12B-AJ-5B, 139g), 에탄올 분획(12B-AJ-5C, 400g) 및 물 분획(12B-AJ-5D)을 수득하였다.
또한, 상기 12B-AJ-5D를 20%, 50%, 75%, 100% 메탄올로 처리하여 12B-AJ-5E, 12B-AJ-5F, 12B-AJ-5G 및 12B-AJ-5H를 각각 수득하였다.
그리고, 그 중에서 12B-AJ-5B를 헥산-에틸 아세테이트(20:1, 100% 에틸 아세테이트) 농도 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(70230 mesh)를 수행하여 12B-AJ-20A~12B-AJ-20G의 7개의 분획을 수득하였다 (도 2).
실시예 2: 오리나무 추출물 및 오리나무 추출물 유래 화합물의 항바이러스 활성측정
오리나무 추출물 및 오리나무 추출물 유래 화합물의 항바이러스 활성 측정에 사용한 조류 인플루엔자 바이러스는 2000년 국내에서 분리된 A/chicken/Korea/SNU0028/2000(H9N2) 바이러스를 계태아에서 계대하여 클로닝한 증식성이 탁월한 KBNP-0028(KCTC 10866BP)를 사용하였다.　
종란 소편 배양은 10~11일령의 SPF 종란(Sunrise Co., NY)의 난각을 70% 에탄올로 세척한 다음, 계태아와 모든 체액을 제거하였다. 난각의 내면에 부착된 융모 요막이 떨어지지 않도록 가로 약 8mm, 세로 약 8mm의 크기로 잘라 24-웰 배양 용기에 1개씩 넣었다. 배양 배지는 199 배지(GIBCO-BRL, NY, USA)와 F10 배지(GIBCO-BRL, NY, USA)를 1:1로 혼합한 다음, 소디움 바이카보네이트 0.075% 및 겐타마이신(gentamicin) 100㎍/㎖를 첨가하여 제조하였다.
상기 10~11일령의 SPF 발육란(Sunrise Co., NY)에 KBNP-0028 요막액 원액을 4~10배 희석하여 종란 소편의 융모 요막 면에 100㎕를 첨가한 후, 37℃에서 30분간 배양하여 바이러스를 감염시켰고, 상기 배양 배지 1,000㎕를 첨가한 후, 오리나무 추출물을 농도별로 첨가하였다. 상기 각각의 농도의 오리나무 추출물이 첨가된 바이러스 감염액을 37℃에서 7일간 배양하였다.
상기 배양된 배양액을 채취하여 평판 혈구 응집 검사를 실시하였다. 상기 배양액 25㎕(각각 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250 및 500㎍/㎖ 농도)와 세척 닭 적혈구(0.1%) 25㎕를 24웰 플레이트에 동량 첨가하여 고르게 섞고, 플레이트를 상하좌우로 움직여 2분 이내의 혈구 응집괴 형성 유무로 바이러스의 증식 유무를 확인하였다.
제조예 1: 5-hydroxy-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-hepatanone의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-20G 분획을 도 3에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-31B(20㎎) 및 12B-AJ-34A(10㎎)를 수득하였다.
상기 12B-AJ-34A에 대해 NMR을 수행한 결과, platyphyllone(5-hydroxy-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-hepatanone)인 것을 확인할 수 있었다 (Elita Smite et al., Phytochemistry, 33(2):365; 표 10 및 도 11). 또한, 12B-AJ-31B에 대해 TLC 및 NMR을 수행한 결과, 12B-AJ-34A와 동일 물질임을 확인하였다.
화학식 2
Figure PCTKR2009002995-appb-C000002
표 1
Figure PCTKR2009002995-appb-T000001
제조예 2: 1-(3',4'-dihydroxyphenyl)-7-(4"-hydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one 및 1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C 분획을 도 4에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-7A(9.0㎎)를 수득하였고, 다시 상기 12B-AJ-7A로부터 12B-AJ-7A-1 및 12B-AJ-7A-2를 수득하였다.
상기 12B-AJ-7A-1에 대해 NMR을 수행한 결과, 1-(3', 4'-dihydroxyphenyl)-7-(4"-hydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one인 것을 확인할 수 있었다.
화학식 3
Figure PCTKR2009002995-appb-C000003
표 2
Figure PCTKR2009002995-appb-T000002
또한, 12B-AJ-7A-2에 대해 NMR을 수행한 결과, 1-(4'-hydroxyphenyl)-7-(3", 4"-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one인 것을 확인할 수 있었다.
화학식 4
Figure PCTKR2009002995-appb-C000004
또한, 12B-AJ-7A-2에 대해 NMR을 수행한 결과, 1-(4'-hydroxyphenyl)-7-(3", 4"-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one인 것을 확인할 수 있었다.
표 3
Figure PCTKR2009002995-appb-T000003
제조예 3: 1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one 의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C 분획을 도 4에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-7B(10㎎)를 수득하였다.
상기 12B-AJ-7B에 대해 NMR을 수행한 결과, hirsutanone(1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one)인 것을 확인할 수 있었다 (Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005; Martin-Cordero, C. et al., Phytochemistry, 58(4):567, 2001).
화학식 5
Figure PCTKR2009002995-appb-C000005
표 4
Figure PCTKR2009002995-appb-T000004
제조예 4: (5S)-1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxyheptane-3-one 의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C 분획을 도 5에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-9A(15㎎)를 수득하였다.
상기 12B-AJ-9A에 대해 NMR을 수행한 결과, hirsutanonol(1-(3',4'-dihydroxyphenyl)-7-(4''-hydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one)인 것을 확인할 수 있었다 (Lee, Min-Won, et al., Archives of Pharmacal Research, 23(1):50, 2000; Wada, Hiroshi et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 46(6):1054, 1998).
화학식 6
Figure PCTKR2009002995-appb-C000006
표 5
Figure PCTKR2009002995-appb-T000005
제조예 5: 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone-5-ο-β-D-xylopyranose 및 1-(4-dihydroxyphenyl)-7-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-heptanone-5-ο-β-D-xylopyranose의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C 분획을 도 6에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-11B(50㎎)를 수득하였고, 다시 상기 12B-AJ-11B로부터 12B-AJ-11B-1 및 12B-AJ-11B-2를 수득하였다.
상기 12B-AJ-11B-1에 대해 NMR을 수행한 결과, alnuside A(1-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone-5-ο-β-D-xylopyranose)인 것을 확인할 수 있었다 (Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005).
화학식 7
Figure PCTKR2009002995-appb-C000007
표 6
Figure PCTKR2009002995-appb-T000006
또한, 상기 12B-AJ-11B-2에 대해 NMR을 수행한 결과, alnuside B(1-(4-dihydroxyphenyl)-7-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-heptanone-5-ο-β-D-xylopyranose)인 것을 확인할 수 있었다 (Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005).
화학식 8
Figure PCTKR2009002995-appb-C000008
표 7
Figure PCTKR2009002995-appb-T000007
제조예 6: 5-ο-β-D-xylopyranose-1,7-bis(3,4-hydroxyphenyl)-3-heptanone의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C분획을 도 7에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-12A(500㎎)를 수득하였다.
상기 12B-AJ-12A에 대해 NMR을 수행한 결과, oregonin(5-ο-β-D-xylopyranose-1,7-bis(3,4-hydroxyphenyl)-3-heptanone)인 것을 확인할 수 있었다 (Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005).
화학식 9
Figure PCTKR2009002995-appb-C000009
표 8
Figure PCTKR2009002995-appb-T000008
제조예 7: (5S)1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-5-ο-β-D-xylopyranoside-heptane-3-one의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C 분획을 도 7에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-16A(500㎎)를 수득하였다.
또한, 상기 12B-AJ-16A에 대해 NMR을 수행한 결과, platyphyllonol-5-ο-β-D-xylopyranoside((5S)1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-5-ο-β-D-xylopyranoside-heptane-3-one)인 것을 확인할 수 있었다 (Chen, Jie et al., Phytochemistry, 53(8):971, 2000; Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005).
화학식 10
Figure PCTKR2009002995-appb-C000010
표 9
Figure PCTKR2009002995-appb-T000009
제조예 8: (3R)-1,7-bis-(3,4-dihydroxyphenyl)-heptan-3-ο-β-D-xylopyranose의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C 분획을 도 8에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-18B(20㎎)를 수득하였다.
상기 12B-AJ-18B에 대해 NMR을 수행한 결과, rubranoside B((3R)-1,7-bis-(3,4-dihydroxyphenyl)-heptan-3-ο-β-D-xylopyranose)인 것을 확인할 수 있었다 (표 19 및 도 25).
화학식 11
Figure PCTKR2009002995-appb-C000011
표 10
제조예 9: 5-ο-β-D-glucopyranose-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone의 분리·정제
실시예 1에서 수득한 12B-AJ-5C 분획을 도 9에 기재된 바와 같이, 반복하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 화합물인 12B-AJ-19A(25㎎)를 수득하였다.
상기 12B-AJ-19A에 대해 NMR을 수행한 결과, platyphylloside(5-ο-β-D-glucopyranose-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone)인 것을 확인할 수 있었다 (Elita Smite et al., Phytochemistry, 33(2):365).
화학식 12
Figure PCTKR2009002995-appb-C000012
표 11
Figure PCTKR2009002995-appb-T000011
실시예 3: 오리나무 추출물에서 분리된 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성 분석
제조예 1~9에서 제조한 오리나무 추출물 유래 디아릴 헤파토노이드계(diaryl hepatonoid) 화합물의 항바이러스 활성과 세포독성을 확인하기 위하여, 실시예 2의 바이러스 활성측정법으로 바이러스 억제활성을 측정하였으며, CEF(chicken embryo fibroblast)세포를 사용하여, MTT어세이로 세포독성을 확인하였다 (표 12 및 표 13).
그 결과, 12B-AJ-34A, 12B-AJ-7A-1, 12B-AJ-11B-1 및 12B-AJ-19A의 항바이러스 활성이 뛰어난 것으로 나타났으며, 12B-AJ-7B를 제외하고는 12.5㎍/mL의 농도에서는 세포독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다.
표 12
Figure PCTKR2009002995-appb-T000012
표 13
Figure PCTKR2009002995-appb-T000013
이상 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 화학식(1)의 화합물은 바이러스 활성에 의한 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 조류 인플루엔자 바이러스의 활성 억제에 유용하다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염; 이들의 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 함유하는, 바이러스 감염에 따른 질병의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물:
    화학식 1
    Figure PCTKR2009002995-appb-I000008
    상기 식 중 R1, R2, R3, 및 R4 은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 선택되고;
    X는 〓O 또는
    Figure PCTKR2009002995-appb-I000009
    이고, 이 때 R5, R6 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며;
    Y는
    Figure PCTKR2009002995-appb-I000010
    또는
    Figure PCTKR2009002995-appb-I000011
    이고, 이 때, R5, R6 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이며;
    점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, 및 R4 은 수소 또는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X는 〓O인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R5, R6 R7 및 R8 은 각각 독립적으로 하이드록시인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R9, R10, R11, 및 R12는 각각 독립적으로 하이드록시인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 1-(3',4'-dihydroxyphenyl)-7-(4"-hydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one; 1-(4'-hydroxyphenyl)-7-(3",4"-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one; (5R)-1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxyheptane-3-one, 5-Hydroxy-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone, 1,7-bis(3, 4-dihydroxyphenyl)-4(E)-hepten-3-one, (5S)-1,7-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxyheptane-3-one, 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone-5-O-β-D-Xylopyranose, 1-(4-dihydroxyphenyl)-7-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-heptanone-5-O-β-D-Xylopyranose, 5-O-β-D-Xylopyranose-1,7-bis(3,4-hydroxyphenyl)-3-heptanone, (5S)-1,7-bis-(4-hydroxyphenyl)-5-O-β-D-xylopyranosideheptane-3-one, (3R)-1,7-bis-(3,4-dihydroxyphenyl)-heptan-3-O-β-D-xylopyranose, 및 5-O-β-D-glucopyranose-1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-3-heptanone으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(1)의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 함유하는, 바이러스 감염에 따른 질병의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 바이러스는 조류 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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