CN102112119A

CN102112119A - 用作病毒抑制剂的二芳基庚酮类化合物

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Publication number: CN102112119A
Application number: CN200980130299XA
Authority: CN
Inventors: 罗廷灿; 金荣镐; 权赫俊; 恽胡彤
Original assignee: RNL Bio Co Ltd
Current assignee: RNL Bio Co Ltd
Priority date: 2008-06-05
Filing date: 2009-06-04
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2029-06-04
Also published as: US20110105738A1; KR20090127071A; CN102112119B; WO2009148280A3; KR100950428B1; JP2011522039A; WO2009148280A2

Abstract

本发明涉及利用通式（1）的二芳基庚酮类化合物来抑制病毒活性。所述二芳基庚酮类化合物具有出色的抑制病毒活性效果，因而将适于用作与病毒相关疾病的治疗剂。

Description

用作病毒抑制剂的二芳基庚酮类化合物

技术领域

本发明涉及利用通式（1）的二芳基庚酮类（diaryl hepatonoid-based）化合物来抑制病毒活性。

技术背景

病毒引起各种疾病，特别地，在畜牧业领域造成问题的一种典型致病病毒是禽流感病毒。禽流感病毒属于正粘病毒家族，并对家禽如母鸡和火鸡造成严重损害。禽流感病毒按照其致病性分为高致病性禽类病毒、低致病性禽类病毒和非致病性禽类病毒。高致病性禽类病毒被国际兽疫局（OIE）分类为“A类病毒”，而在韩国被称为I类传染性禽畜疾病。

流感病毒根据其基质蛋白和核壳体蛋白的抗原性质分为A、B、C三个类型。此外，根据血凝素（HA）的抗原结构中的差异，所述差异有助于宿主细胞受体结合以及宿主细胞膜与病毒包膜之间的融合从而引起病毒感染，以及根据当病毒增殖后从细胞中出芽时起着重要作用的神经氨酸酶（NA），流感病毒分别进一步分为16 HA和9 NA亚型。理论上，通过所述两种蛋白质的结合，会出现144种病毒亚型。

禽流感病毒感染主要是通过直接接触禽类排泄物而发生，还通过液滴、水、人类足迹、饲养车、仪器、装置、粘在蛋外表面上的粪便等等传播。在病毒感染症状中，通常表现出呼吸症状、腹泻和产蛋量的迅速下降，尽管所述症状根据所感染病毒的致病性而有所不同。在一些情况下，头部例如冠部，表现出紫绀，并且有时面部出现水肿或者羽毛纠结在一起。病毒感染引起的死亡率根据该病毒的致病性在0%到100%之间变化。所述病毒感染需要准确诊断，因为其症状类似于其他疾病，例如新城病、传染性喉气管炎、支原体感染等等。

在1959-2003年期间，世界范围内记录了大约23次高致病性禽流感的爆发，但大多数是局部事件。2003年12月出现在韩国的H5N1亚型高致病性禽流感的爆发发展到30多个国家，包括欧洲、非洲和大多数东南亚国家如日本、中国、泰国、越南和印度尼西亚，因而成为大流行病。

尽管已知人类不会感染禽流感，但由于1997年香港有人感染H5N1的案例，1999年从人体分离出H9N2禽流感病毒以及2004年在加拿大有H7禽流感感染人类的案例，所以预防禽流感对公众健康部门来说也是极为重要的。根据世界卫生组织（WHO）的报告(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index.html)，已证实在10个国家有228个人感染了H5N1亚型病毒，并且其中130人在2003年到2006年6月20日期间死亡。在韩国，1996年发生了H9N2亚型引起的低致病性禽流感，其在1999年再次出现。

当禽流感爆发出现时，大多数国家的反应是杀掉爆发中波及的所有感染动物，并且经历爆发的国家不能出口禽类产品。因此，禽流感病毒被视为是妨碍禽畜工业发展的主要因素之一。此外，当存在人类感染风险时，损害就扩散到了广泛的工业范围，包括旅游业和运输业。

最近，世界范围内为开发抗病毒试剂做出了相当大的努力。市场上可买到的抗病毒试剂包括用于治疗HIV（人类免疫性缺陷病毒）-1和乙肝的拉米夫定（lamibudine），和用于治疗疱疹病毒感染的更昔洛韦（gancyclovir），以及主要用于治疗呼吸道合胞体病毒感染症状但也可用于紧急情况下治疗多种病毒感染症状的病毒唑（ribavirin）。此外，人工合成用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的扎那米韦（zanamivir）RELENZA 和奥塞米韦（oseltamivir）TAMIFLU

然而，使用被批准用于治疗流感病毒A的金刚烷胺及其类似物金刚乙胺，由于抗性病毒的出现以及其副作用而受到了限制。近年来，H5N1禽流感病毒中对奥丝米韦具有抗性的病毒出现了，因而迫切需要开发出多种抗病毒试剂。

同时，日本桤木（Alnus japonica）是一种属于桦木科（Betulaceae）桤木属（Alnus）的落叶树，通常被称为日本桤树。大约有30种日本桤木分布在北半球和南美洲，大约有9种日本桤木分布在韩国。其靠近沼泽区域生长，高度大约为20m，树皮为深紫褐色。其冬季发的芽为如倒置卵形般的长椭圆形，具有三条脊线和一花梗。日本桤木的叶片交错生长，为椭圆形、卵形或者矛尖形。叶片的两面都有光泽并且叶片边缘为锯齿状。日本桤木的花期为三月到四月，雌雄异花并呈柔荑花序。雄蕊花穗为雄花且每苞有3-4朵花，每朵花有四个花被和四个雄蕊。果实在十月成熟，结2-6个果实，其为长卵形，看上去像松果。

同时，三萜类化合物包括α-香树精、α-香树精乙酸酯、降香萜烯乙酸酯（baurenol acetate）、β-香树精、β-香树精乙酸酯、曼陀罗萜醇酮日耳曼醇乙酸酯、乙酸羽扇醇酯、羽扇-20(29)-烯-3-酮、齐墩果烷-18-烯-3-酮、和蒲公英甾醇，且倍半萜化合物包括11,13-α-脱氢葡萄糖中美菊素C、10-α-羟基-8-脱氧葡萄糖苷、8-环脱酰基洋蓟内酯、8-环脱酰基洋蓟内酯葡糖苷、葡糖中美菊素C ixerin、毛连菜甙B 等等 (M. Tamai et al., Planta Med., 1989; S. Seo et al., J. Am. Chem. Soc., 1981; T. Akihisa et al., Phytochemistry, 1994; W. Kisiel, Phytochemistry, 1992; H. Fuchino et al., Chem. Pharm. Bull., 1995; K. Shiojima et al., Chem. Pharm. Bull., 1996; A. Hisham et al., Phytochemistry, 1995)。

在注册号为10-0721703和10-0769050的韩国专利中，本发明的发明者们证实了日本桤木提取物的抗病毒活性。然而，日本桤木提取物只有有限的用途，因为它们具有仅在以高浓度给药时才显示抗病毒活性的缺点。

因此，本发明的发明者们做了许多努力来开发一种天然物质，其对正常细胞具有低毒性并且即使以低浓度给药也表现出出色的抑制病毒增殖的效果。结果，本发明的发明者们发现，提取自日本桤木中的三萜类化合物或者二芳基庚酮类化合物表现出出色的抑制禽流感病毒活性的效果，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其包括作为活性成分的二芳基庚酮类化合物，其药物学上可接受的盐，或前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体。

本发明的另一目的在于提供二芳基庚酮类化合物，其药物学上可接受的盐，或前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体的应用。

为了实现上述目的，本发明提供了一种用于抑制病毒活性的药物组合物，其包括作为活性成分的以下通式（1）的二芳基庚酮类化合物，其异构体或其药物学上可接受的盐，前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体，

[通式 1]

Figure DEST_PATH_143036DEST_PATH_IMAGE001

其中R₁, R₂, R₃ 和R₄分别独立地选自以下物质构成的组：氢、羟基、C₁-C₆烷基和 C₁-C₆烷氧基；

X为〓O 或

Figure DEST_PATH_85584DEST_PATH_IMAGE002

，其中R₅、R₆、R₇和R₈分别独立地为氢或羟基；Y 为

Figure DEST_PATH_461201DEST_PATH_IMAGE002

或

Figure DEST_PATH_881819DEST_PATH_IMAGE003

，其中R₅、R₆、R₇和R₈ 分别独立地为氢或羟基，R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂分别独立地为氢、羟基或C₁-C₆烷氧基；以及

所述虚线为可选的双键。

本发明还提供了所述二芳基庚酮类化合物、其异构体、或药物学上可接受的盐，或前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体用于抑制病毒活性的新用途。

通过以下详细说明和所附权利要求书，本发明的其他特征和实施方式将更加明显。

发明内容

一方面，本发明涉及一种含有由以下通式（1）表示的二芳基庚酮的药物组合物：

[通式1]

Figure 51771DEST_PATH_790606DEST_PATH_IMAGE004

其中R₁、R₂、R₃和R₄分别独立地选自以下物质构成的组：氢、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

X 为〓O 或，其中R₅、R₆、R₇和R₈分别独立地为氢或羟基；

Y为或

Figure 921004DEST_PATH_725698DEST_PATH_IMAGE006

其中R₅、R₆、R₇和R₈分别独立地为氢或羟基，R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂分别独立地为氢、羟基或C₁-C₆ 烷氧基；以及

所述虚线为可选的双键。

在本发明的上下文中，“烷基”意在包括线性、支链或环状的烃结构以及其组合。低级烷基是指1到6个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基等等。本发明的烷基优选C₁-C₆低级烷基，更优选C₁-C₃烷基。

术语“烷氧基”是指通过氧连接到母结构上的1到8个碳原子的直链、支链、环状构造及其组合的基团。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等等。本发明中的优选烷氧基为含有1到4个碳原子的低级烷氧基。

其它术语与本发明所属领域中通常理解的含义相同。

通式（1）化合物的典型例子包括以下化合物：

1. 5-羟基-1,7-二(4-羟苯基)-3-庚酮

2. 1-(3',4'-二羟苯基)-7-(4"-羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮

3. 1,7-二(3,4-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮

4. 1,7-二(3,4-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮

5. (5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-5-羟庚烯-3-酮

6. 1-(3,4-二羟苯基)-7-(4-羟苯基)-3-庚酮-5-ο-β-D-吡喃木糖

7. 1-(4-二羟苯基)-7-(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-ο-β-D-吡喃木糖

8. 5-ο-β-D-吡喃木糖-1,7-二(3,4-羟苯基)-3-庚酮

9. (5S)1,7-二(4-羟苯基)-5-ο-β-D-吡喃木糖苷-庚烯-3-酮

10. (3R)-1,7-二-(3,4-二羟苯基)-庚烯-3-ο-β-D-吡喃木糖

11. 5-ο-β-D-吡喃葡萄糖-1,7-二(4-羟苯基)-3-庚酮

本发明的化合物可使用下述的本领域已知的常规技术，通过从自日本桤木提取物中分离的有机溶剂组分分离纯化合物而制备。

在本发明的一个实施例中，日本桤木树皮（RNL BIO Co., Ltd., Korea）在95%的乙醇中大约55 ℃下用声波处理三次，然后浓缩获得乙醇组分。接着，如图1所示，将获得的组分用CH₂Cl₂和乙醇先后分馏，从而获得二氯甲烷（CH₂Cl₂）组分(12-AJ-5B)和乙醇组分(12B-AJ-5C)。然后，如图2所示，将对禽流感病毒表现出抗病毒活性的12-AJ-5B和12B-AJ-5C组分进行反复柱色谱分离，从而获得各种化合物。

因而，在一方面，本发明涉及一种制备通式（1）的化合物的方法。应当理解的是下面的制备方法仅仅是其说明性的方法，而本发明的化合物可以通过基于有机合成领域技术的各种方法来制备。因此，本发明的范围不只局限于此。例如，根据本发明的非示例性的化合物的合成可通过对于本领域技术人员明显的改进而进行，例如，通过适当地保护干扰基团，通过变换成本领域已知的其它合适的试剂，或者通过对反应条件进行常规改变。可选地，本文公开的或者本领域已知的其它反应将被认为也适用于制备本发明的其它化合物。

通过制备实施例和下面将要描述的实施例，本发明所属技术领域的任何普通技术人员都能明白用于制备根据本发明的化合物（1）的特定反应条件，因此其详细描述将在此忽略。。

在另一方面，本发明涉及一种含有通式（1）的二芳基庚酮类化合物或其异构体、药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药物前体的药物组合物。

术语“药物学上可接受的盐”是指不会对所施加的有机体造成明显刺激且不会消除所述化合物的生物学活性和性质的化合物制剂。术语“水合物”、“溶剂化物”和“异构体”与上述含义相同。药物学上可接受的盐可以通过使本发明的化合物与以下酸反应来获得：无机酸如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；磺酸如甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸；或有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、癸酸、异丁烯酸、丙二酸、丁二酸、邻苯二甲酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸、马来酸和水杨酸，氢溴酸和氢碘酸。同样，所述盐可以通过使本发明的化合物与碱反应来获得，形成碱金属碱类，如铵盐、钠盐或钾盐，碱土金属碱类，如钙盐和镁盐，有机碱盐类，如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺和三(羟甲基)甲胺；或氨基酸盐类如精氨酸和赖氨酸。

术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。

本文使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对人体施加是可接受的。

术语“异构体”是指本发明的化合物或其盐，其具有相同的化学通式或分子式但与其光学或空间上有所不同。例如，本发明通式1的化合物可在取代基的选择上具有不对称中心，在这种情况下，通式1的化合物可能作为光学异构体如对映异构体和非对映异构体存在。

术语“药物前体”是指在体内转化成母体药物的试剂。药物前体通常很有用处，因为在一些情况下，它们可比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药成为可生物利用的，而母体药物就不能。在药物组合物中，药物前体相对于母体药物而言还具有更高的溶解度。药物前体的非限制性例子可以是本发明的化合物，其以脂的形式（“药物前体”）给药以帮助输送跨过细胞膜，此时水溶性对流动性有害，而之后其通过代谢水解为羧酸，该活性实体一旦进入细胞内则水溶性就变得有益。药物前体的另一个例子可以是结合到酸性基团上的短肽（聚氨基酸），其中肽通过代谢暴露出活性部分。

除非另有说明，术语“根据本发明的化合物”或“通式（1）的化合物”，意在包括所有化合物本身、以及其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体和药物前体。

通式（1）的化合物能有效地抑制病毒活性，即，治疗和预防由流感病毒引起的疾病。特别地，通式（1）的化合物表现出出色的抑制流感病毒活性的效果，包括人流感病毒、猪流感病毒、马流感病毒和禽流感病毒。通式（1）的化合物特别适用于预防和治疗由禽流感病毒感染引起的疾病。

因而，在另一方面，本发明涉及一种通过对患者施用有效量的通式（1）化合物以降低和抑制病毒活性的方法。也即是说，本发明提供了一种利用通式（1）化合物来治疗和预防由病毒活性引起的疾病的方法。

本文所使用的术语“治疗”，除非另有说明，意味着逆转、减轻、抑制该术语所应用的疾病或病症的进程，或者预防该疾病或病症或该疾病或病症的一种或多种症状。本文所使用的术语“治疗”，除非另有说明，是指作为如上所定义的“治疗”的治疗行为。

在另一方面，本发明涉及一种包含治疗有效量的通式（1）化合物及其药物学可接受载体的药物组合物。如有必要，该组合物可以进一步包括稀释剂、赋形剂等等。

术语“药物组合物”意指本发明的化合物与其它化学成分如稀释剂或载体的混合物。

上述药物组合物有助于向有机体施用所述化合物。本领域中存在多种有关给药化合物的技术，包括但不限于，口服、注射、喷雾、肠道外以及局部给药。药物组合物还可以通过将化合物与无机或有机酸反应来获得，例如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

本文所使用的术语“治疗有效量”是指活性成分的量能有效地减轻或消除所治疗疾病的一种或多种症状，或者延缓所预防疾病的临床标记物或症状起始。因此，治疗有效量是指该量具有如下效果：（1）在癌症中，逆转所述疾病的发展速度，减小肿瘤大小，（2）阻止所述疾病的进一步发展或者延迟癌症的发展（优选阻断肿瘤转移）和/或（3）减轻（优选去除）与所述疾病相关的一种或多种症状。

术语“载体”定义了一种化学化合物，其使化合物易于结合到细胞或组织中。例如，二甲基亚砜（DMSO）是一种常用的载体，因为其有助于许多有机化合物摄入到有机体的细胞或组织中。

术语“稀释剂”定义为稀释于水中的化合物，其会溶解目的化合物并稳定所述化合物的生物活性形式。溶解于缓冲溶液中的盐类在本领域中被用作稀释剂。一种普遍使用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液，因为其模拟了人体血液中的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度时控制溶液的pH值，故缓冲稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。

术语“生理学上可接受的”定义为不会使化合物的生物活性和性质消失的载体或溶剂。

本文所使用的化合物可以本身或作为药物组合物施药给人类患者，药物组合物包括该化合物和联合治疗中的其他活性成分，或其他合适的载体或赋形剂。

(a) 给药途径

合适的给药途径包括，例如口服给药、鼻腔给药、经粘膜给药、肠道给药，非肠道输送，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射，以及直接心室内注射、腹膜内注射、或眼内注射。

可选地，可以对所述化合物进行局部给药而不是全身给药，例如通过将所述化合物直接注射给固态肿瘤，通常为储库或缓释制剂。此外，人们可以在目标药物输送系统中给药，例如，在涂覆有肿瘤特异性抗体的脂质体。所述脂质体会靶向并被肿瘤选择性地吸收。

(b)组合物/制剂

本发明的药物组合物可以以其自身已知的方式制备，例如通过常规的混合、溶解、粒化、包糖衣、粉末化、乳化、胶囊化、包埋（entrapping）或冻干处理。

因此，用于本发明的药物组合物可以利用一种或多种生理可接受的包括赋形剂和辅料的载体通过常规方法制备，所述载体有助于使所述活性化合物加工到药物学上可使用的制剂中。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。任何公知的技术、载体和赋形剂都可以以适当的以及本领域可理解的方式使用，例如在上述雷明顿药物科学中那样。

为注射之用，本发明的试剂可以配制成水溶液或者脂质乳液，优选为生理相容性的缓冲液中，例如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐缓冲液。为经粘膜给药之用，制剂中可使用适于要透过屏障的渗透剂。这些渗透剂是本领域公知的。

为口服之用，所述化合物可以通过将活性化合物与本领域公知的药物学上可接受的载体结合而很容易地配制。这些载体能够使本发明的化合物制成片状、丸状、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、软膏、悬浮液等等，从而对于治疗的患者口服给药。用于口服的药物制剂可以通过混合一种或多种固体赋形剂与本发明的药物组合来获得，任选地碾磨所得到的混合物，如果需要的话在添加适当辅料之后，加工所述粒状混合物，从而获得片剂或糖衣丸核心。合适的赋形剂尤其为：填料如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇，纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素纳和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。如果需要的话，可以添加分解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐如海藻酸钠。

给糖衣丸的核提供合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以添加到片剂或糖衣涂层中，以识别或表征不同的活性化合物剂量组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的压入式（push-fit）胶囊，以及由明胶和塑形剂如甘油或山梨糖醇制成的软封装胶囊。所述压入式胶囊可在混合物中包含活性成分，以及填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在软胶囊中，所述活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液态石蜡、或液态聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。而且，本发明的制剂还可涂布有肠溶性聚合物。所有口服制剂都应以合适的剂量给药。

用于口腔给药的组合物可以采取常规方式的片剂或锭剂形式。

为吸入给药之用，根据本发明使用的化合物可以以来自压缩包或喷雾器的气雾剂表达形式方便输送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在压缩气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供可输送计量的阀门来确定。用于吸药器或吹药器的例如明胶的胶囊或药盒可以制成包含所述化合物与适当基础粉末如乳糖或淀粉的粉末混合物。

化合物可以制成通过注射肠外给药，例如通过大丸注入或持续输入的方式。用于注射的制剂可以与添加的防腐剂一起以单位计量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以呈悬液、溶液或者油或水载体乳液的形式，并可以包含配方试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于肠外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以制成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂质体。水注射悬浮液可包括增加悬浮液粘性的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，悬液还可包含合适的稳定剂或能增加所述化合物溶解度以用于制备高度浓缩溶液的试剂。

可选地，活性成分可以呈粉末形式，在使用前与适当的载体例如无菌无热原体的水混合。

所述化合物还可以制成直肠用组合物的形式，例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基础如可可油或其它的甘油酯。

除了如前所述的制剂之外，所述化合物还可以制成储库制剂。这种长效制剂可以通过植入（例如皮下或肌肉）或通过肌肉注射给药。因此，例如，所述化合物可以与合适的聚合或疏水性材料（例如作为可接受的油中的乳剂）或离子交换树脂一起配制，或者作为保守溶解的衍生物，例如作为保守溶解的盐。

用于本发明的疏水性化合物的药物载体是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系。一种常规使用的共溶剂体系为VPD共溶剂体系，其是3% w/v苯甲醇、85 w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80^TM以及65% w/v聚乙二醇300的溶液，余量添加无水乙醇。VPD共溶剂体系（VPD：D5W）由被5% testrose 溶液1:1稀释的VPD组成。自然地，共溶剂体系的比例可以有相当大的变化而不会损害其溶解度和毒性性质。而且，所述共溶剂成分本身可以有所变化：例如可以使用其它的低毒性非极性表面活性剂来代替POLYSORBATE 80，聚乙二醇的组分大小可以变化；其它生物相容性的聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或多糖可以取代葡聚糖。

可选地，可以采用用于疏水性药物化合物的其它输送系统。脂质体和乳剂是输送疏水性药物的介质或载体的公知实例。还可以采用特定的有机溶剂如二甲亚砜，尽管通常会以较大的毒性为代价。此外，所述化合物可以利用缓释体系来输送，例如含有治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗透基质。本领域技术人员熟知并已确定了多种缓释材料。缓释胶囊依据其化学性质可以在2-3周到超过100天的时间内释放化合物。根据所述治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以采用额外的策略来实现蛋白质稳定化。

多数本发明的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐类而提供。药物学上兼容的盐类可以与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐类比相应的游离酸或碱形式更容易溶解在水或其它质子溶剂中。

(c)有效量

适用于本发明的药物组合物包括组合物，其中含有的活性成分的量能够达到其预定目的。更特别的是，治疗有效量意味着能有效防止、减轻或改善疾病症状或延长治疗对象存活期的化合物的量。本领域技术人员能够确定治疗有效量，尤其是根据在此提供的详细的公开内容。

对本发明方法中使用的任何化合物来说，治疗有效量最初可以通过细胞培养测试来评估。还可以在动物模型中计算剂量以实现循环胞质浓度范围，这包括细胞培养中确定的IC₅₀。这些信息可用于更加准确地确定人体中的有用剂量。

本文所述的化合物的毒性和治疗效果可以通过标准制药程序确定，利用培养的细胞或者实验动物来确定LD50（群体50%致死的剂量）和ED50（群体中50%治疗有效的剂量）。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，其可以用LD50和ED50之比来表示。优选显示高治疗指数的化合物。从细胞培养测试中获得的数据可以用于配制用于人体的剂量范围。这种化合物的剂量优选处于包括少或无毒性的ED50循环浓度范围内。在此范围内所述剂量根据所采用的剂型和利用的给药途径可以有所变化。本发明药物组合物的准确配方、给药途径和剂量可以由每个医生根据患者状况进行选择（参见例如，Fingl et al. 1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1, p. 1）。典型地，给药于患者的所述组合物剂量范围可以是大约0.5到1000 mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可以是在一天或更多天的过程中单独一次或连续地两次或多次给予。

剂量和间隔时间可以单独地调整，以提供足以维持激酶调节效果的活性部分的胞质水平或者最小有效浓度（MEC）。所述MEC因每种化合物而不同，但可以通过体外数据来评估，例如利用本文所描述的测定法达到50-90%激酶抑制率所需的浓度。然而，也可用HPLC测定或生物测定来确定胞质浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。

化合物应当采用使高于MEC的胞质水平维持10-90%的时间，优选30-90%之间并最优选50-90%之间的时间的方式来给药。

在局部给药或选择性吸收的情况下，所述药物的有效局部浓度可能与胞质浓度并不相关。

剂量间隔也可以利用MEC值确定。化合物应当采用使高于MEC的胞质水平维持10-90%时间，优选30-90%之间并最优选50-90%之间的时间的方式来给药。

在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与胞质浓度并不相关。

所述组合物的给药量当然依赖于治疗对象、该对象体重、痛苦严重程度、给药方式以及处方医师的判断。

附图说明

图1是表示从日本桤木树皮中获得有机溶剂组分（12B-AJ-5A、12B-AJ-5B、12B-AJ-5C和12B-AJ-5D）的方法的示意图，该组分表现出抗病毒活性。

图2是表示根据本发明通过实施硅胶柱色谱法从12B-AJ-5B组分中获得12B-AJ-20A 到 12B-AJ-20G组分的方法的示意图表。

图3是表示根据本发明通过实施柱色谱法从12B-AJ-20G组分中获得12B-AJ-31B和12B-AJ-34A组分的方法的示意图表。

图4是表示根据本发明通过实施柱色谱从12B-AJ-5C组分中获得12B-AJ-7A和12B-AJ-7B组分、以及从12B-AJ-7A组分获得12B-AJ-7A-1和12B-AJ-7A-2的方法的示意图表。

图5是表示根据本发明通过实施柱色谱法从12B-AJ-5C组分中获得12B-AJ-9A组分的方法的示意图表。

图6是表示根据本发明通过实施柱色谱法从12B-AJ-5C组分中获得12B-AJ-11B组分的方法的示意图表。

图7是表示根据本发明通过实施柱色谱法从12B-AJ-5C组分中获得12B-AJ-12A和12B-AJ-16A组分的方法的示意图表。

图8是表示根据本发明通过实施柱色谱法从12B-AJ-5C组分中获得12B-AJ-18B组分的方法的示意图表。

图9是表示根据本发明通过实施柱色谱法从12B-AJ-5C组分中获得12B-AJ-19A组分的方法的示意图表。

具体实施例

在下文中，将参照以下实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员来说，显然这些实施方式仅用于说明目的，而本发明的范围不局限于上述实施方式。

实施例1：日本桤木提取物的制备

将3.5kg日本桤木(RNL BIO Co., Ltd.)树皮加入9L 95%的乙醇中，55 ℃下声波处理三次，之后浓缩，从而获得900 g乙醇组分（12B-AJ-5A）。如图1所示，所获得的12B-AJ-5A组分用CH₂Cl₂和乙醇先后分馏，以获得二氯甲烷(CH₂Cl₂)组分（12B-AJ-5B，139 g），乙醇组分（12B-AJ-5C，400g）和水组分（12B-AJ-5D）。

此外，将12B-AJ-5D分别用20%、50%、70%和100%的甲醇处理。结果获得了12B-AJ-5E、12B-AJ-5F、12B-AJ-5G和12B-AJ-5H。

在这些组分中，将12B-AJ-5B组分进行硅胶柱色谱分离（70230目），己烷-乙酸乙酯溶剂梯度为20:1（100%乙酸乙酯)，从而获得7个组分(12B-AJ-20A到12B-AJ-20G)（图2）。

实施例2：日本桤木提取物和来自日本桤木提取物的化合物的抗病毒活性的测量

为了测量日本桤木提取物和来自日本桤木提取物的化合物的抗病毒活性，使用具有出色增殖能力的KBNP-0028 (KCTC 10866BP)作为禽流感病毒。本文中，KBNP-0028 (KCTC 10866BP)是通过次培养2000年在韩国分离的A/鸡/韩国/SNU0028/2000(H9N2)并克隆所培养的病毒而获得。

为培养孵化场蛋壳碎片，将10-11天大的SPF孵化场鸡蛋（Sunrise Co., NY）蛋壳用70%的乙醇洗涤，并去除鸡胚和体液。将得到的蛋壳切成大约8 mm x 8 mm大小，使连在所述蛋壳内表面上的绒毛膜尿囊膜不分离。将切好的蛋壳碎片加入24孔培养板的每个孔中。在这个实验中使用的培养基通过将199培养基(GIBCO-BRL, NY, USA)与F10培养基(GIBCO-BRL, NY, USA)以1:1的比例混合，并加入0.075%的碳酸氢钠和100 μg /mL庆大毒素来制备。

将上所述制备的未稀释KBNP-0028尿囊液进行4-10倍稀释，并将100μL所述稀释液加入所述10-11天大的含胚鸡蛋的蛋壳的绒毛膜尿囊膜表面，然后在37℃下培养30分钟，从而使所述蛋壳碎片感染所述病毒。将1000μL上述制备的培养基加入所述培养板的每个板孔中，然后向其中加入各种浓度的日本桤木提取物。在37℃下培养所述添加了各种浓度的日本桤木提取物的感染病毒的溶液7天。

收集培养肉汤并进行平板血细胞凝集测试。为此，将25μL每种培养肉汤（浓度分别为15.6、31.3、62.5、125、250和500μg/mL）和25μL洗涤的鸡血红细胞（0.1%）加入24孔板中并均匀混合。垂直和水平移动所述板，并在移动后2分钟内检查是否出现血细胞凝集，以确定所述病毒的增殖情况。

制备实施例1：分离和纯化5-羟基-1,7-二（4-羟苯基）-3-庚酮

将实施例1中获得12B-AJ-20G组分进行反复柱色谱分离，如图3所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-31B (20 mg) 和12B-AJ-34A (10 mg)。

通过NMR分析12B-AJ-34A组分，分析结果表明12B-AJ-34A组分为platyphyllone(5-羟基-1,7-二(4-羟苯基)-3-庚酮) (Elita Smite et al., Phytochemistry, 33(2):365; 表10和图11)。同样，通过TLC和NMR分析12B-AJ-31B，结果发现与12B-AJ-34A组分相同。

[通式2]

Figure 179947DEST_PATH_990458DEST_PATH_IMAGE007

[表 1]

碳编号.	¹³C (100MHz, CD₃OD)	¹H (400MHz, CD₃OD)
			1	29.76	2.72 (2H, s)
2	46.39	2.72 (2H, s)
			3	211.87
4	51.23	2.50 (1H, m); 2.64 (1H, dd,J=6.8, 12.4)
			5	68.22	3.98 (1H, m)
6	31.91	1.64 (2H, m)
			7	29.76	2.50 (2H, m)
1'	133.23
			2', 6'	130.25	6.98 (2H, dd, J=8.0)
3', 5'	116.09	6.65 (2H, dd, J=8.0)
			4'	156.37
1"	134.07
			2", 6"	130.30	6.98 (2H, dd, J=8.0)
3", 5"	116.14	6.67 (2H, dd, J=8.0)
			4"	156.59

制备实施例2：分离和纯化1-(3',4'-二羟苯基)-7-(4"-羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮和1,7-二(3,4-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮

将实施例1中获得12B-AJ-5C进行反复柱色谱分离，如图4所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-7A (9.0 mg)。然后，从12B-AJ-7A组分获得12B-AJ-7A-1和12B-AJ-7A-2组分。

通过NMR分析12B-AJ-7A-1组分，分析结果表明12B-AJ-7A-1组分为1-(3',4'-二羟苯基)-7-(4"-羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮。

[通式 3]

Figure 606380DEST_PATH_274809DEST_PATH_IMAGE008

[表 2]

Figure 608971DEST_PATH_625018DEST_PATH_IMAGE009

。

同样，通过NMR分析12B-AJ-7A-2组分，分析结果表明12B-AJ-7A-2组分为1-(4'-羟苯基)-7-(3",4"-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮。

[通式 4]

Figure 132357DEST_PATH_387438DEST_PATH_IMAGE010

此外，通过NMR分析所述12B-AJ-7A-2组分，分析结果表明12B-AJ-7A-2组分为1-(4'-羟苯基)-7-(3",4"-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮。

[表3]

。

制备实施例3：分离和纯化1,7-二(3,4-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮

将实施例1中获得12B-AJ-5C组分进行反复柱色谱分离，如图4所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-7B (10 mg)。

通过NMR分析12B-AJ-7B组分，结果可以看出，12B-AJ-7B组分为hirsutanone（1,7-二(3,4-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮）(Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005; Martin-Cordero, C. et al., Phytochemistry, 58(4):567, 2001)。

[通式 5]

Figure 296622DEST_PATH_569021DEST_PATH_IMAGE011

[表4]

Figure 538247DEST_PATH_460491DEST_PATH_IMAGE012

。

制备实施例4：分离和纯化(5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-5-羟基庚烯-3-酮

将实施例1中获得12B-AJ-5C进行反复柱色谱分离，如图5所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-9A (15 mg)。

通过NMR分析12B-AJ-9A组分，分析结果表明12B-AJ-9A组分为hirsutanone(1-(3',4'-二羟苯基)-7-(4''-羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮) (Lee, Min-Won, et al., Archives of Pharmacal Research, 23(1):50, 2000; Wada, Hiroshi et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 46(6):1054, 1998)。

[通式6]

Figure 78950DEST_PATH_360314DEST_PATH_IMAGE013

[表5]

Figure 394525DEST_PATH_864108DEST_PATH_IMAGE014

。

制备实施例5：分离和纯化1-(3,4-二羟苯基)-7-(4-羟苯基)-3-庚酮-5-ο-β-D-吡喃木糖和1-(4-二羟苯基)-7-(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-ο-β-D-吡喃木糖

将实施例1中获得12B-AJ-5C进行反复柱色谱分离，如图6所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-11B (50 mg)。然后，从12B-AJ-11B中获得12B-AJ-11B-1和12B-AJ-11B-2组分。

通过NMR分析所述12B-AJ-11B-1组分，分析结果表明所述12B-AJ-11B-1组分为alnuside A（1-(3,4-二羟苯基)-7-(4-羟苯基)-3-庚酮-5-ο-β-D-吡喃木糖）(Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005)。

[通式 7]

[表 6]

Figure 458613DEST_PATH_464033DEST_PATH_IMAGE016

。

此外，通过NMR分析所述12B-AJ-11B-2组分，结果可以看出所述12B-AJ-11B-2组分为alnuside B（1-(4-二羟苯基)-7-(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-ο-β-D-吡喃木糖）(Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005)。

[通式8]

Figure 803006DEST_PATH_851152DEST_PATH_IMAGE017

[表7]

Figure 300984DEST_PATH_893058DEST_PATH_IMAGE018

。

制备实施例6：分离和纯化5-ο-β-D-吡喃木糖-1,7-二(3,4-羟苯基)-3-庚酮

将实施例1中获得12B-AJ-5C进行反复柱色谱分离，如图7所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-12A (500 mg)。

通过NMR分析12B-AJ-12A组分，分析结果表明12B-AJ-12A组分为oregonin（5-ο-β-D-吡喃木糖-1,7-二(3,4-羟苯基)-3-庚酮）(Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005)。

[通式9] [表8]

制备实施例7：分离和纯化(5S)1,7-二(4-羟苯基)-5-ο-β-D-吡喃木糖-庚烯-3-酮

将实施例1中获得12B-AJ-5C组分进行反复柱色谱分离，如图7所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-16A (500 mg)。

通过NMR分析所述12B-AJ-16A组分，分析结果表明12B-AJ-16A组分为platyphyllonol-5-ο-β-D-吡喃木糖((5S)1,7-二(4-羟苯基)-5-ο-β-D-吡喃木糖-庚烯-3-酮) (Chen, Jie et al., Phytochemistry, 53(8):971, 2000; Kuroyanagi, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 53(12):1519, 2005)。

[通式10]

Figure 843458DEST_PATH_891341DEST_PATH_IMAGE021

[表 9]

碳编号	¹³C (125MHz, CD₃OD)	¹H (500MHz, CD₃OD)
			糖苷配基
1	29.93	2.74 (2H, s)
			2	46.62	2.74 (2H, s)
3	211.87
			4	48.85	2.54 (1H, m); 2.78 (1H, dd,J=7.0, 16.5)
5	76.39	4.11 (1H, br quin, J=6.5)
			6	38.81	1.71-1.80 (2H, m)
7	31.64	2.50 (1H, m)
			1'	133.36
2',6'	130.47	6.97 (2H, d, J=8.0)
			3',5'	116.20	6.68 (2H, d, J=8.0)
4'	156.44
			1"	134.43
2",6"	130.48	6.99 (2H, d, J=8.0)
			3",5"	116.32	6.68 (2H, d, J=8.0)
4"	156.71
			木糖
1	104.45	4.22 (1H, d, J=7.5)
			2	75.25	3.12 (1H, dd, J=9.5, 8.0)
3	78.03	3.30 (1H, t, J=9.0)
			4	71.40	3.48 (1H, m)
5	67.10	3.17 (1H, t, J=11.0), 3.85 (1H,dd, J=11.5, 5.5)

制备实施例8：分离和纯化(3R)-1,7-二-(3,4-二羟苯基)-庚烯-3-ο-β-D-吡喃木糖

将实施例1中获得12B-AJ-5C组分进行反复柱色谱分离，如图8所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-18B (20 mg)。

通过NMR分析所述12B-AJ-18B组分，分析结果表明12B-AJ-18B组分为rubranoside B（(3R)-1,7-二-(3,4-二羟苯基)-庚烯-3-ο-β-D-吡喃木糖）(表19和图25)。

[通式11]

Figure DEST_PATH_140057DEST_PATH_IMAGE002

[表 10]

碳编号	¹³C (125MHz, CD₃OD)	¹H (500MHz, CD₃OD)
			糖苷配基
1	32.08	2.56 (1H, m), 2.46(1H, m)
			2	38.28	1.74 (2H, m)
3	80.23	3.62 (1H, quin,J=6.0)
			4	35.09	1.62 (1H, m), 1.53(1H, m)
5	25.81	1.39 (2H, m)
			6	33.16	1.54 (2H, m)
7	36.30	2.45 (2H, t, J=7.5)
			1'	135.79
2'	116.77	6.62 (1H, d, J=2.0)
			3'	146.13
4'	144.19
			5'	116.37	6.65 (1H, d, J=8.0)
6'	120.85	6.48 (1H, dd, J=8.0,2.0)
			1"	135.79
2"	116.67	6.60 (1H, d, J=2.0)
			3"	146.13
4"	144.19
			5"	116.37	6.66 (1H, d, J=8.0)
6"	120.80	6.48 (1H, dd, J=8.0,2.0)
			木糖
1	104.33	4.22 (1H, d, J=7.5)
			2	75.31	3.15 (1H, 重叠)
3	78.13	3.30 (1H, 重叠)
			4	71.51	3.48 (1H, m)
5	67.01	3.17 (1H, 重叠), 3.86 (1H, dd, J=11.5, 5.5)

制备实施例9：分离和纯化5-ο-β-D-吡喃葡萄糖-1,7-二(4-羟苯基)-3-庚酮

将实施例1中获得12B-AJ-5C进行反复柱色谱分离，如图9所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-19A (25 mg)。

通过NMR分析所述12B-AJ-19A组分，分析结果表明12B-AJ-19A组分为platyphylloside(5-ο-β-D-吡喃葡萄糖-1,7-二(4-羟苯基)-3-庚酮) (Elita Smite et al., Phytochemistry, 33(2):365)。

[通式12]

Figure 872911DEST_PATH_13198DEST_PATH_IMAGE023

[表11]

碳编号	¹³C (125MHz, CD₃OD)	¹H (500MHz, CD₃OD)
			糖苷配基
1	29.80	2.73 (2H, s)
			2	46.42	2.73 (2H, s)
3	211.86
			4	48.67	2.54 (1H, m); 2.78 (1H, dd,J=6.8, 12.4)
5	76.18	4.11 (1H, br quin, J=5.0)
			6	38.52	1.71-1.76 (2H, m)
7	31.43	2.50 (2H, m)
			1’	133.21
2’,6’	130.33	6.94 (2H, d, J=7.2)
			3’,5’	116.03	6.62 (2H, d, J=7.2)
4’	156.29
			1”	134.32
2”,6”	130.43	6.96 (2H, d, J=8.0)
			3”,5”	116.16	6.62 (2H, d, J=8.0)
4”	156.57
			葡萄糖
1	103.45	4.24 (1H, d, J=7.6)
			2	75.19	3.10-3.40, 4H, 重叠
3	78.02
			4	71.54
5	77.83
			6	62.72	3.63 (1H, m); 3.80 (1H, dd,J=10.6, 2.0)

实施例3：分析从日本桤木提取物中分离的二芳基庚酮类化合物的抗病毒活性和细胞毒性

为了检测制备实施例1到9中制备的来自日本桤木提取物的二芳基庚酮类化合物的抗病毒活性和细胞毒性，按照实施例2的病毒活性测量方法测量了所述二芳基庚酮类化合物的病毒抑制活性，并利用CEF（鸡胚成纤维细胞）通过MTT测试分析了所述化合物的细胞毒性（表12和13）。

结果，所述12B-AJ-34A、12B-AJ-7A-1、12B-AJ-11B-1和12B-AJ-19A组分表现出了出色的抗病毒活性。同时，除12B-AJ-7B之外的所有组分都表现出在12.5μg/mL的浓度下无细胞毒性。

表 12：来自日本桤木提取物的二芳基庚酮的化合物的抗病毒活性

。

表13: 来自日本桤木提取物的二芳基庚酮类化合物的细胞毒性分析

工业实用性

如上面所详细描述，根据本发明的通式（1）化合物将适用于治疗和/或预防由病毒活性引起的疾病。特别地，本发明的化合物适用于抑制禽流感病毒的活性。

尽管本发明已参考特定特征进行了详细描述，但本领域技术人员显然明白这种描述仅用于优选的实施方式，并不是限制本发明的范围。因此，本发明的实际范围将通过所附权利要求书及其等价方式来限定。

Claims

1.一种用于治疗和/或预防由病毒感染引起的疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的以下通式（1）的化合物、其异构体或药物学上可接受的盐、前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体，：

[通式 1]

其中R₁、R₂、R₃和R₄分别独立地选自以下物质构成的组：氢、羟基、C₁-C₆烷基和 C₁-C₆烷氧基；

X为=O 或

，其中R₅、R₆、R₇和R₈分别独立地为氢或羟基；

Y 为

或

，其中R₅、R₆、R₇和R₈分别独立地为氢或羟基，R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂分别独立地为氢、羟基或C₁-C₆ 烷氧基；以及所述虚线为可选的双键。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R₁、R₂、R-₃和R₄为氢或羟基。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中X为〓O。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R₅、R₆、R₇和R₈分别独立地为羟基。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂分别独立地为羟基。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包括作为活性成分的一种通式（1）化合物，其选自以下物质构成的组：1-(3',4'-二羟苯基)-7-(4"-羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮；1-(4'-羟苯基)-7-(3",4"-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮；(5R)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-5-羟基庚烯-3-酮；5-羟基-1,7-二(4-羟苯基)-3-庚酮；1,7-二(3, 4-二羟苯基)-4(E)-庚烯-3-酮，(5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-5-羟基庚烯-3-酮，1-(3,4-二羟苯基)-7-(4-羟苯基)-3-庚酮-5-O-β-D-吡喃木糖, 1-(4-二羟苯基)-7-(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-β-D-吡喃木糖, 5-O-β-D-吡喃木糖-1,7-二(3,4-羟苯基)-3-庚酮；(5S)-1,7-二-(4-羟苯基)-5-O-β-D-吡喃木糖庚烯-3-酮, (3R)-1,7-二-(3,4-二羟苯基)-庚烯-3-O-β-D-吡喃木糖；以及5-O-β-D-吡喃葡萄糖-1,7-二(4-羟苯基)-3-庚酮，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒为流感病毒。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述流感病毒为禽流感病毒。