KR102596413B1 - 약물 재창출에 의한 항바이러스용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신종 사스-코로나바이러스-2 감염증의 치료용 조성물의 개발에 관한 것이다. 기존에 특정 질환의 치료제로 승인받은 약물 라이브러리를 한국화합물은행으로부터 반출 받아 Vero 세포에 약물을 처리한 뒤 SARS-CoV-2를 감염시켜 세포가 얼마나 생존하는지를 측정하는 CPE (Cytopathic effect)기반 분석법과 감염된 세포에 바이러스가 얼마나 줄어드는지를 측정하는 이미지 기반 분석법을 통해 약효를 평가하였다. 이를 통해 SARS-CoV-2의 치료에 효과가 있는 16종의 약물을 재창출 하였다.

Description

약물 재창출에 의한 항바이러스용 조성물 {Antiviral composition by the method of drug repositioning }
본 발명은 약물 재창출에 의한 항바이러스용 조성물에 관한 것이다.
2019년 12월 31일 중국 후베이성 우한에서 원인을 알 수 없는 호흡기 폐렴사례가 WHO에 처음 보고 되었다. 이후 사람과 사람 사이의 전파를 통해 지역사회의 감염을 넘어 전 세계로 급속히 퍼져나가고 있다. 이 바이러스는 코로나바이러스중 하나이며 기존의 알려진 SARS 코로나바이러스와는 유전적으로 상이한 신종임이 밝혀졌다. 2020년 2월 13일 기준으로 보고된 바에 의하면 확진자는 6만명 이상이고 치사율은 2.2%를 나타내고 있다. WHO는 2020년 3월 11일 까지 한국을 포함하여 100개 이상의 국가에서 유행하고 있는 2019년형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)을 세계적 대유행으로 선포하였다.
코로나바이러스는 외피에 Spike (S) 단백질이 전자 현미경 상에서 왕관 모양을 나타내는 특징이 있는 양성 단일 가닥(+ssRNA) 바이러스로 60-140 nm의 크기의 원형 혹은 타원형 바이러스로 알려져 있다. 코로나비리데의 하위군은 Orthocoronavirinae로 이는 alphaCoV, betaCoV, deltaCoV와 gammaCov의 4가지 속으로 분류된다. 그중 alphaCoV, betaCoV만 포유동물에 감염되며 deltaCoV와 gammaCov는 조류와 일부 포유동물에 감염된다. 지금까지 인간을 감염시킬 수 있는 코로나바이러스는 7종류가 알려져 있다. 이들 중 betaCoV에 속하는 SARS-CoV와 MERS-CoV는 급성 호흡기 증상을 특징으로 하는 심각한 호흡기 전염병을 유발한다. SARS-CoV 및 MERS-CoV와 관련한 사망률은 각각 최대 10%와 35%이다. COVID-19 발생 초기 우한의 비정형 폐렴 환자로부터 분리된 유전체 서열은 bat SARS-like-CoVZXC21과 뉴클레오타이드 상동성이 89%, SARS-CoV와의 상동성은 82%인 것으로 분석되었으며, 같은 betaCoV에 속하는 것으로 밝혀져, 사스 코로나바이러스-2 (SARS-CoV2)로 명명되었다. 최근 COVID-19 치료제 개발 연구가 급속히 증가하고 있으나 현재까지 치료제로 승인된 약물이 없다.
신종 사스-코로나바이러스-2는 약 3만개의 염기쌍으로 이루어진 단일가닥의 양성 RNA 게놈을 가진 바이러스이다. 바이러스 표면이 외피로 둘러 쌓여 있는 바이러스이다. 일반적인 코비드-19 환자의 경우 체온상승, 기침, 그리고 가슴 통증과 같은 비교적 심하지 않은 증상을 보이지만, 일부 환자에서는 호흡곤란 및 폐렴과 같은 심각한 질환으로 발전되어 사망에 이르게 된다. 현재까지 승인된 치료제나 백신은 보고되지 않은 상황으로 증상을 완화시키는 대증 요법으로 환자를 치료하고 있다. 따라서 시급하게 치료용 약물의 개발이 필요한 상황이다. 약물 재창출 (Drug Repositioning)은 안전성과 임상 적용 가능성이 높은 FDA 승인 약물들을 이용하여 적용증이 다른 새로운 약물을 개발하는 방법이다. 잘 알려진 약물성과 많은 임상시험을 거친 약물을 이용하여 빠르게 약물을 개발할 수 있는 장점이 있다. FDA 승인 약물들을 이용하여 신종 사스-코로나바이러스-2 감염을 억제하는 약물을 스크리닝 하고, 이를 통해서 신속하게 치료제로 개발할 수 있을 것이다.
1. Emerg Microbes Infect. (2020) 9: 542-544. 2. Trop Med Int Health. (2020) 25: 278-280 3. Clin Med (Lond). (2020) 20: 124-127. 4. Nature Reviews Drug Discovery (2004) 3: 673-683.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 기존에 특정 질환의 치료제로 승인받은 약물 라이브러리를 한국화합물은행으로부터 반출 받아 SARS-CoV2에 대한 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate), 시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate), 시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate), 시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 스크리닝 대상 약물을 Vero 세포에 투여하는 단계;
사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
현미경 또는 MTS법으로 세포의 사멸을 측정하는 단계;
이중가닥 RNA에 특이적인 항체로 반응시키는 단계; 및
대조군으로 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate), 시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서 선별된 약물들은 신종 사스-코로나바이러스-2에 대해 우수한 항바이러스 효과를 나타내고, 안전성과 임상 적용 가능성이 높아서 신종 사스-코로나바이러스-2 감염증에 대한 치료제를 개발하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정 사항들이 도시되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서 용어, "예방"이라 함은 질환의 원인으로부터 발생을 억제하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "치료"라 함은 완전히 치유하지 않아도 증상의 진전 및/또는 악화를 억제하여 손상의 진행을 멈추거나, 또는 증상의 일부 혹은 전부를 개선하여 치유의 방향으로 유도하는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate),시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate), 시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 알미트린 비스메실레이트(Almitrine bismesilate, 상품명 Duxil)는 디페닐메틸피레라진 유도체로서 ATC에서 호흡 자극인자로 분류된다. 말초 화학수용체의 작용제로서 작용하여 호흡을 향상시켜 만성 폐쇄성 폐질환의 치료제로 사용된다.
하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride; 상품명 Di-Paralene, Mantadil, Pruresidine, Trihistan)는 Atarax라는 브랜드로 판매되는 항히스타민제이다. 멀미, 가려움증, 불안 및 메스꺼움 등의 치료제로 사용된다.
클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride)는 디페닐메틸피페라진 그룹의 1세대 항히스타민제이다. 비염, 두드러기 및 가려움증과 같은 알레르기 증상을 치료하는 데 주로 사용되며 구토 제로도 사용될 수 있다. 항히스타민제 효과와 더불어 항콜린성, 항스테로이드성 및 국소 마취 특성도 가지고 있다.
신나리진(Cinnarizine)은 디페닐메틸피페라진 그룹의 항히스타민제와 칼슘 채널 억제제이다. 뇌 혈류를 촉진시키는 것으로 알려져 있으며, 뇌종양, 외상 후 뇌 증상 및 뇌동맥 경화를 치료하는 데 사용된다. 그러나 멀미로 인한 메스꺼움과 구토 또는 화학 요법, 어지럼증 또는 메니에르병 치료제로 가장 흔하게 사용된다.
사이클리진(Cyclizine)은 여러 브랜드로 판매되는 멀미 또는 현기증으로 인한 메스꺼움, 구토 및 현기증을 치료하고 예방하는데 사용되는 약물이다. 전신 마취 후 오심이나 오피오이드 사용으로 발달 된 메스꺼움에도 사용할 수 있다.
올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate)는 전 세계적으로 많은 브랜드 이름으로 판매되는 에탄올아민 항히스타민계 항콜린성 약물이다. 디펜히드라민과 밀접한 관련이 있다. 근육통을 치료하고 파킨슨병의 운동 조절을 돕는 데 사용되지만 새로운 약물로 대체되었다.
브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate)는 Dimetapp이라는 브랜드로 판매되는 항히스타민제이다. 콧물, 가려운 눈, 눈물, 재채기와 같은 감기와 알레르기 성 비염의 증상을 치료하기 위해 사용된다. 1 세대 항히스타민제이며 가장 높은 항콜린 작용을 하는 약물 중 하나이다.
톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate)는 Detrol이라는 브랜드로 판매되는 빈번한 배뇨, 요실금 또는 요실금을 치료하는데 사용되는 약물이다.
시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate)는 항부정맥 치료제이다.
지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate; 상품명 Zimeldine, Normud, Zelmid)는 첫번째 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 항우울제로 시판되고 있는 약 중 하나이다. 피리딜알릴아민으로서 다른 항우울제와 구조적으로 상이하다.
디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride)는 설사 치료를 위해 아트로핀과 함께 사용되는 페닐피페리딘 계열의 중심 활성 오피오이드 약물이다. 장 수축을 늦추는데 사용된다.
피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide)는 항무스카린성 약물이다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체와 결합하여 길항제로 작용하여 아세틸콜린을 억제한다.
프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate)는 근육이완제로 사용되는 항파킨슨 및 항콜린성 약물이다.
프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride)는 항콜린성 약물로서, 약물-유도 파킨슨병, 무정신병 및 급성 근긴장 이상의 치료에 사용되고, 특발성 또는 이차성 근긴장증에도 사용된다.
펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride)는 Allegra & FX 24라는 상표명으로 판매되는 건초열 및 두드러기 등의 알레르기 증상 치료에 사용되는 2세대 항히스타민제이다.
비페리덴(Biperiden)은 Akineton이라는 브랜드로 판매되는 파킨슨 병 및 특정 약물 유발 운동 장애를 치료하는데 사용되는 약물이다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스에서 선택되는 것이고, 사스-코로나바이러스-2, 사스 또는 메르스인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 또는 폐렴을 포함하는 것일 수 있으나, 바이러스 감염으로 인해 발생하는 질환이라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 조성물은 바이러스 감염에 효과가 있는 추가 성분을 포함할 수 있고, 추가성분은 화합물, 천연물을 포함하는 바이러스 감염에 효과가 공지된 모든 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있으며, 산제, 정제, 캡슐제, 주사제 및 액제가 보다 바람직하다. 이러한 제제화는 약제학 분야에서 통상적으로 행하여지는 방법으로 수행될 수 있으며, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등을 포함한다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가로 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 조성물은 1 일 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다. 일일 투여량은 약 0.1 내지 1,000 mg/kg으로, 바람직하게는 100~300 mg/kg일 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate), 시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물로는 예를 들어, 각종 일반식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다.
또한, 상기 성분은 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 성분의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 g을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상기 외에 본 발명의 성분은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 성분은 천연 과일 쥬스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 성분 100 중량부 당 0.01 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 스크리닝 대상 약물을 Vero 세포에 투여하는 단계;
사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
현미경 또는 MTS법으로 세포의 사멸을 측정하는 단계;
이중가닥 RNA에 특이적인 항체로 반응시키는 단계; 및
대조군으로 알미트린 비스메실레이트(Almitrin bismesilate), 하이드록시진 디하이드로클로라이드(Hydroxyzine dihydrochloride), 클로르사이클리진 하이드로클로라이드(Chlorcyclizine hydrochloride), 신나리진(Cinnarizine), 사이클리진(Cyclizine), 올페나드린 시트레이트(Orphenadrine citrate), 브롬페니라민 말리에이트(Brompheniramine maleate), 톨테로딘 타르트레이트(Tolterodine tartrate), 시벤졸린 숙시네이트(Cibenzoline succinate), 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Zimelidine dihydrochloride monohydrate), 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride), 피펜졸레이트 브로마이드(Pipenzolate bromide), 프리디놀 메탄술포네이트(Pridinol methansulfonate), 프로사이클리딘 하이드로클로라이드(Procyclidine hydrochloride), 펙소페나딘 하이드로클로라이드(Fexofenadine hydrochloride) 및 비페리덴(Biperiden)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법을 제공한다.
이때, 바이러스를 감염하지 않은 세포의 경우 세포 생존율을 100%로 간주하고, 감염된 세포의 생존률을 측정하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 약물의 용량 반응(dose-response)을 측정하기 위하여 바이러스가 감염된 경우 숙주에서 발생하는 이중가닥 RNA를 측정하는 방법을 사용하고, 이때 이중가닥 RNA는 항체를 사용하여 검출하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약물의 스크리닝에 있어, 렘데시비르(Remdesivir) 약물을 대조군으로 사용하여 약물의 효과를 비교하나, 이 분야에 사스-코로나바이러스-2 억제 약물로 알려져 있는 약물은 모두 사용할 수 있고, 이에 제한되지 않는다.
100 μM 부터 5배씩 희석한 약물을 세포에 처리하고 바이러스를 동시에 감염시키고, 감염 24시간 후에 세포를 고정시킨 후 항체로 염색한 후 오페레타 (PerkinElmer, Operetta) 장비로 세포의 이미지를 확보할 수 있다. 이때 Harmony 소프트웨어로 감염률을 계산할 수 있다. 바이러스만 감염한 경우를 100%로, 감염하지 않은 경우는 0%로 간주하고 약물을 처리 하였을때의 감염률을 계산한다. 프리즘 소프트웨어 (GraphPad, Prism)를 통하여 바이러스 감염을 50% 억제하는 농도 (EC50)를 계산할 수 있다. 50% 세포의 생존율을 줄이는 농도를 (CC50) 세포 독성 농도로 계산하고, Selectivity Index (SI) 는 독성에 비해서 화합물이 얼마나 우수한지를 나타내는 지표로 CC50 값을 EC50 값으로 나누어서 계산할 수 있으나, 약물의 효능을 평가하기 위한 다양한 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[ 실시예 1] 분석 방법
① Vero 세포를 96 well plate에 seeding(2 X 104 cell/well) 하여 균일하게 배양한다.
② 실험 당일 배양액을 제거하고 적절한 농도(일반적으로 100 uM부터 3배 단계희석)로 희석한 다양한 화합물이 첨가된 새로운 배양액을 넣는다.
③ 화합물이 첨가된 배양액에 SARS-CoV-2로 감염시킨다.
④ 약물 존재 하에서 바이러스에 감염된 세포를 적정 온도에서 2~3일간 배양한다.
⑤ Cell viability를 측정하기 위해 배양액을 제거한 후, MTS solution으로 처리하여 490 nm에서 흡광도를 측정하거나 오페레타 (PerkinElmer, Operetta) 장비로 세포의 이미지를 확보할 수 있다.
⑥ 세포 대조군 (Cell control)을 100%, 바이러스 감염 세포 대조군 (Virus control)을 0%로 설정하여 각 화합물에 대한 세포 생존율을 약효값(EC50)으로 계산한다.
⑦ 50%의 세포 생존율을 줄이는 농도(CC50)를 세포 독성 농도로 계산한다.
[ 실시예 2] 화합물의 구조 및 데이터
1. 알미트린 비스메실레이트
2. 하이드록시진 디하이드로클로라이드
3. 클로르사이클리진 하이드로클로라이드
4. 신나리진
5. 사이클리진
6. 올페나드린 시트레이트
7. 브롬페니라민 말리에이트
8. 톨테로딘 타르트레이트
9. 시벤졸린 숙시네이트
10. 지멜리딘 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
11. 디페녹실레이트 하이드로클로라이드
12. 피펜졸레이트 브로마이드
13. 프리디놀 메탄술포네이트
14. 프로사이클리딘 하이드로클로라이드
15. 펙소페나딘 하이드로클로라이드
16. 비페리덴

Claims (12)

  1. 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride)를 포함하는 사스-코로나바이러스-2에 대한 항바이러스용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride)를 포함하는 사스-코로나바이러스-2에 대한 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제4항에 있어서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염 또는 폐렴인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 디페녹실레이트 하이드로클로라이드(Diphenoxylate hydrochloride)를 포함하는 사스-코로나바이러스-2에 대한 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제8항에 있어서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염 또는 폐렴인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  12. 삭제
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