KR20170030689A - 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물 및 이를 포함하는 인플루엔자 백신 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 5 내지 400kDa 분자량을 갖는 가공된 알로에 다당체(MAP, Modified Aloe Polysaccharides)를 함유함으로써 인플루엔자 백신의 면역 증강 효능을 갖는 알로에 조성물에 관한 것이다.

Description

인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물 및 이를 포함하는 인플루엔자 백신 조성물{ALOE COMPOSITION FOR INFLUENZA VACCINE ADJUVANTS AND INFLUENZQ VACCINE COMPOSITION COMPRISING THE SAME}

본 발명은 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 5 내지 400kDa 분자량을 갖는 가공된 알로에 다당체(MAP, Modified Aloe Polysaccharides)를 함유함으로써 인플루엔자 백신의 면역 증강 효능을 갖는 알로에 조성물에 관한 것이다.

인플루엔자 바이러스는 사람을 비롯한 포유류 및 조류에서 호흡기 감염을 일으키며, 종간 장벽이 있어 사람, 돼지, 조류에서 각각 다른 바이러스들이 감염을 일으키지만, 숙주 내 중복감염 등을 통하여 유전자의 교환이 일어나면 종간 장벽을 넘어서는 형질을 획득할 수 있다.

인플루엔자 바이러스는 RNA 바이러스이며, 이러한 RNA 바이러스들은 바이러스의 RNA 중합효소 (polymerase)가 교정 기작 (proofreading mechanism)을 가지고 있지 않기 때문에 복제과정에서 쉽게 변이가 일어나는 특성을 가지고 있다(일명, 항원 소변이 (antigenic drift)라고 불림).

팬더믹 인플루엔자(pandemic influenza)는 고병원성 또는 고감염성 신, 변종 인플루엔자 바이러스에 의한 전 세계적인 인플루엔자의 대유행을 의미한다.

대표적인 것은 급성 호흡기 감염성 병원체이며 사람과 동물 모두에 감염성 질병을 유발할 수 있는 인수공통병원체인 인플루엔자 바이러스는 공식적인 기록상으로 과거 19세기에 한 차례와 20세기에 세 차례의 인플루엔자 팬더믹을 야기한 바 있다.

팬더믹 H1N1 신종 인플루엔자는 현재까지도 국내를 포함한 세계 각 국가들에서 계절형 인플루엔자의 형태로 산발적으로 발생하고 있는 상황이다.

현재 가장 효과적인 인플루엔자 예방법은 불활성화 백신과 약독화생백신을 이용한 예방접종이나, 항원소변이(antigenic drift)에 의해 인플루엔자 바이러스가 빠른 속도로 변이하여 이전에 접종했던 백신에 의한 면역성으로 예방되지 않는 바이러스가 지속적으로 출현하고 있다.

한 번의 예방접종으로 평생 면역성이 생기는 다른 감염성 질환의 백신과는 다르게, 그 해에 유행할 것으로 예측되는 인플루엔자 바이러스에 대한 백신을 매년 개발하여 접종함으로써 특정 아형(subtype)에 맞는 면역성을 형성시켜야하고 항원 대변이(antigenic shift)가 일어날 경우에는 백신주를 새롭게 선정해야 한다는 문제점이 있다.

따라서, 이를 해결하기 위해서는 백신의 효능 높이거나 교차보호능을 나타낼 수 있는 효과적인 백신보조제 또는 숙주를 표적으로 하는 신규 치료제의 개발이 중요하다.

국내에서는 인플루엔자 백신보조제 및 치료제에 대한 다국적 제약사 의존도가 높아 팬더믹 인플루엔자 발생 시 국가 간 이러한 약품들의 확보 경쟁에 매우 취약한 실정이다.

한편, 백합과에 속하는 다년생 식물인 알로에는 독성과 부작용이 없을 뿐만 아니라 여러 가지 병증을 치유하면서 각종 성인병, X선 조사부 작용 등의 문제점을 해결해 주고 있다. 알로에는 세계적으로 약 600여종이 분포되어 있으며, 알로에의 액즙(겔) 성분을 활용하기 위해서는 주로 알로에 베라 종이 사용된다. 알로에 베라 겔은 면역작용을 조절하는 다당체를 함유하고 있다. 알로에 베라 겔에 함유된 에이스만난(acemannan)은 대표적인 면역조절 다당체로서 길이가 다른 아세틸레이티드갈락토만난 (β-(1,4)-linked-acetylated galactomannan)이다. 아세만난은 동물암모델에서 항암작용을 가지며, 레트로바이러스 모델에서 항바이러스작용을 가지고, 만성알코올성 간질환에 대한 보호작용을 가진다. 아세만난의 항암, 항바이러스 작용은 면역 조절을 바탕으로 한다. 이러한 에이스만난의 면역조절작용은 대식세포 또는 수지상세포와 같은 항원제시세포(APC)의 활성화시키는 것이다. 에이스만난는 대식세포의 인터루킨-1(IL-1), IL-6, TNF-α(Tumor necrosis factor-α, NO(nitric oxide) 등 염증성 사이토카인 생산을 활성화시킨다. 더하여 에이스만난은 미성숙한 수지상세포의 유전자 표현과 기능적 성숙을 유도한다.

알로에 베라 겔의 평균 다당체 분자량은 2 MDa 또는 그 이상이다. 점성질의 알로에 베라 겔을 효소처리하면 분자량이 줄고, 점성이 감소하여 산업적 생산이 용이하게 된다. 효소처리한 알로에 베라 겔은 알로에 다당체를 크기를 줄여 5 내지 400kDa 분자량을 갖게 하며, 이와 같은 방법으로 가공된 알로에 다당체(MAP, Modified Aloe Polysaccharides)는 천연 알로에 다당체보다 면역조절활성이 뛰어나다.

본 발명은 5 내지 400kDa 분자량을 갖는 가공된 알로에 다당체(MAP, Modified Aloe Polysaccharides)를 주 원료로서 사용하여, 인플루엔자 백신 효능을 증강시킬 수 있는 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

상기 과제를 해결하기 위하여,

본 발명은 5 내지 400kDa 분자량을 갖는 가공된 알로에 다당체(MAP, Modified Aloe Polysaccharides)를 유효 성분으로 함유하는 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물을 제공할 수 있다.

상기 알로에 조성물은 백신 보조제로써, 인플루엔자 백신의 면역 효능을 증강시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 인플루엔자 바이러스 항원 또는 항원들을 포함하는 항원성 제제 및 상기 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명은 숙주의 면역 조절 기능이 있는 5 내지 400kDa의 분자량을 갖는 알로에 다당체를 주 원료로서 함유하는 조성물을 제공함으로써, 알로에 다당체가 인플루엔자 백신의 효능을 증강시켜 팬더믹 인플루엔자의 발생을 방지할 수 있다.

도 1은 마우스 실험동물모델에서 알로에 다당체의 팬더믹 신종 인플루엔자 백신에 대한 백신보조제로서의 효능 평가를 나타낸 그래프로, (a)는 마우스의 체중 변화를, (b)는 마우스의 생존율을 나타내었다.

본 발명을 더 쉽게 이해하기 위해 편의상 특정 용어를 본원에 정의한다. 본원에서 달리 정의하지 않는 한, 본 발명에 사용된 과학 용어 및 기술 용어들은 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 특별히 지정하지 않는 한, 단수 형태의 용어는 그것의 복수 형태도 포함하는 것이며, 복수 형태의 용어는 그것의 단수 형태도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 5 내지 400kDa 분자량을 갖는 가공된 알로에 다당체(MAP, Modified Aloe Polysaccharides)를 유효 성분으로 함유하는 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물을 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 "유효 성분"이란, 단독으로 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 보조제(담체)와 함께 활성을 나타내는 성분을 말한다.

상기 알로에 다당체는 알로에 베라 겔로부터 수득될 수 있다.

본 발명에서 "알로에"는 아프리카에 200~250종 이상이 나는 것으로, 잎은 80 내지 100cm 정도로 다육질의 줄기와 잎을 가지고, 잎가에는 가시모양의 거치가 있고, 잎의 끝은 뾰족하며 로켓 모양이고, 녹색의 잎에는 흰 점무늬가 있으며, 꽃은 가을에 수상화서로 달린 식물이다.

알로에 베라에서 채취한 액즙(겔)은 주스 등의 음료에 사용된다. 약용 알로에는 잎의 기부를 잘라 황색수액층의 물질을 추출한다. 황색수액층의 안트라퀴논계열 화합물은 강력한 하제로 약용으로 쓰인다.

겔 상의 물질은 뛰어난 치유물질로 알려져 있으며, 알로에 다당체는 면역기능 강화 역할을 한다. 국소적으로 피부 재생을 촉진하고, 통증을 완화시키는 작용이 있으므로 좌상, 피부 궤양, 화상, 햇볕에 그을린 피부 등의 치료에 탁월한 효과가 있다.

잎의 내부에 있는 겔 상태의 물질은 건성 피부를 보호하는 데 뛰어난 효과가 있으며, 채취한 뒤 오래 방치하면 좋지 않으므로 바로 사용하는 것이 좋다.

상기 알로에 조성물은 백신 보조제로써, 인플루엔자 백신의 면역 효능을 증강시킬 수 있다.

백신(vaccine)이란, 질병의 예방, 치료와 관련하여 항원에 대해 강한 면역반응을 생성하도록 하는 물질이다.

한편, 백신 보조제(vaccine adjuvant)란, 항원과 병행 투여하는 물질로 항원의 전달, 면역반응 향상 및 촉진 등의 역할을 수행하는 것으로, 본 발명에 따른 알로에 조성물은 인플루엔자 백신과 함께 투여시, 상기 백신의 효능을 증가시킬 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물은 200 내지 400kDa의 분자량, 50kDa 내지 200kDa의 분자량 및 5 내지 50kDa의 분자량을 갖는 알로에 다당체를 각각 1: 1~7: 1~80의 비율로 함유할 수 있다.

상기 범위의 분자량을 갖는 알로에 다당체를 함유하는 조성물은 보다 효과적으로 백신의 활성을 증가시킬 수 있으며, 보다 바람직하게는 인플루엔자 증식 억제에 매우 적합하다.

또한, 상기 조성물의 총 중량에 대하여, 상기 알로에 다당체는 10 내지 25중량%로 포함될 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 알로에 다당체는 알로에 겔 즙을 효소 가수분해하고, 탈색 및 여과 후 건조시켜 제조할 수 있다.

본 발명은 인플루엔자 바이러스 항원 또는 항원들을 포함하는 항원성 제제 및 전술한 바에 따른 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.

보다 상세하게는, 본 발명자들은 알로에 다당체를 뉴라미니다아제 및 헤마글루티닌 항원과 같은 인플루엔자 항원과 함께 투여하거나 인플루엔자 항원 투여에 앞서서 알로에 다당체를 숙주에 투여하면, 전신계 및 국소의 우수한 면역반응이 일어남을 발견하였다.

인플루엔자 항원은 예를 들어, 불활성화시킨 인플루엔자 바이러스 완전체이거나 정제한 또는 부분적으로 정제한 항원이 될 수 있다.

구체적으로, 인플루엔자 항원은 담체 분자에 융합단백질의 조각으로서 존재할 수 있다.

항원성 제제는 바람직하게는 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 바이러스 항원을 함유하고, 특히, H1N1 인플루엔자 항원일 수 있다.

인플루엔자 바이러스는 바이러스 입자의 표면에, 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다아제(NA)라고 하는 당단백질을 갖고, 이 HA 및 NA의 구조의 차이에 의해 다양한 아형으로 분류된다.

예를 들어, H1N1 아형, H3N2 아형, H5N1 아형 및 H7N7 아형 등이 있을 수 있고, 특히 본 발명의 알로에 조성물은 H1N1 바이러스에 대한 백신 보조제로서 효과가 뛰어나다.

따라서, H1N1 항원을 포함하는 항원성 제제와 함께 본 발명의 알로에 조성물이 포함되는 경우, 항원성 제제인 백신만 투여한 경우보다 높은 면역 증강 효과를 가져올 수 있다.

보다 바람직하게는 불활성화시킨 인플루엔자 바이러스 완전체(WIV: whole influenza virus)이거나 또는 정제한 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 바이러스 항원을 함유하는 조성물이다.

정제한 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 조성물을 사용할 경우 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원은 로제트(rosettes) 형태로 존재하는 것이 바람직하다.

로제트는 바람직하게는 10 내지 25 ㎚ 의 반경을 갖는 입자이다. 로제트는 실질적으로 지질이 없는 상태가 바람직하고, 정제 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 항원 제제 전체가 실질적으로 지질이 없는 것이 바람직하다.

인플루엔자　바이러스 완전체 백신은 죽은 인플루엔자　바이러스 주(strain)로부터 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 바이러스 완전체 제제는 상기의 정제 제제의 전구체이다.

즉, 본 발명에 따른 알로에 조성물은 저분자량 알로에 다당체를 포함함으로써 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 증강 효과가 우수하고, 이를 이용하여 인플루엔자 백신 보조용 식품, 약학적 조성물 및 화장품 등을 제조할 수 있다.

본 발명의 백신 조성물은 본 발명에 따른 알로에 다당체를 유효량으로 포함할 수 있다.

여기서, "유효량"은 원하는 결과를 달성 위해 필요한 즉, 예방, 완화 및/또는 치료하기 위해 충분한 투여량 및 기간의 효과적인 양을 포함한다.

알로에 다당체의 유효량은 질병 상태, 나이, 대상의 체중 및 대상에게 원하는 반응을 유도하는 추출물의 능력과 같은 요소에 따라 다양할 수 있다.

투여법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다.

또한 알로에 다당체의 유효량은 어떠한 독성, 또는 치료상 유용한 효과를 능가하는 본 발명에 따른 조성물의 역효과(예를 들어, 부작용)가 없는 양을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.

대상의 인플루엔자 바이러스에 대한 백신 보조제로서 예방, 완화 및/또는 치료하기 위해 충분한 투여량으로서 언급될 수 있는 유효량과 관련하여, 알로에 다당체의 유효량, 즉 약학적 조성물 중 알로에 다당체의 농도는 420 mg/day 이하일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효량의 알로에 다당체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 동시에 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 제제의 형태로서 대상에게 투여되고, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 제제가 대상에게 투여된 후 적어도 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주 동안 대상에게 본 발명에 따른 조성물의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로 허용 가능한 제제이다.

본 발명의 약학적 조성물은 대상에게 국소, 경구, 구강 또는 설하 투여하기에 적합한 형태로 제공될 수 있다.

다르게는, 하기에 상세히 기재한 바와 같이, 약학적 조성물은 하기와 같이 고체 및/또는 액체 형태로 투여하기 위해 제제의 형태로 제조될 수 있다:

(1) 경구 투여, 예를 들어, 용액(수용성 또는 비수용성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼러스, 분말, 과립, 페이스트; (2) 예를 들어, 피하, 근내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들어, 멸균액 또는 현탁액; (3) 국소 적용, 예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이; (4) 직장내, 예를 들어, 페서리, 크림 또는 폼; 또는 (5) 에어로졸, 예를 들어, 본원의 화합물 또는 조성물을 포함하는 수용성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이득/위험비에 비례하도록 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 정상적인 의학적 판단의 범위 내의 본 발명의 알로에 조성물, 즉 알로에 다당체를 포함하는 조성물 및/또는 제제 형태를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 액체 또는 고체 필러, 희석제, 첨가제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같이 대상 화학 물질을 신체의 하나의 기관 또는 부분에서 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는데 관련된 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 포함한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 양립 가능하고 환자에 무해하여야 한다.

약학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는: (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 첨가제; (9) 낙화생유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수기름 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글라이콜과 같은 글라이콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 증류수; (17) 등장액; (18) Ringer's 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충용액; 및 (21) 약학적 제제에 적용될 수 있는 다른 비독성의 호환 가능한 물질을 포함한다.

또한 약학적 조성물 내에 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 착향제, 방향제, 보존제 및 항산화제도 존재할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는: (1) 아스코르빈산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설파이트 및 소듐 설파이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸화 히드록시아니졸(BHA), 뷰틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 및 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산 및 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제를 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 비강, (구강 및 설하를 포함하는) 국소, 직장, 에어로졸 및/또는 비경구 투여하기에 적합한 제제의 형태로 제조될 수 있다.

약학적 조성물은 복용량 단위 형태로 용이하게 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 혼합되어 단일 복용 형태를 제조할 수 있는 알로에 다당체의 양은 치료받고 있는 대상, 특정 투여법에 따라 달라질 수도 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 알로에 다당체의 일정량을 각각 포함하는 캡슐, 교갑, 알약, 정제, (대개 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스인 착향 기재를 사용하는) 로젠지, 분말, 과립 또는 수용성 또는 비수용성 액체 내의 용액 또는 현탁액, 수중유적형 또는 유중수적형 액체 에멀젼, 엘릭서 또는 시럽, (젤라티 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 기재를 사용하는) 파스틸 및/또는 구강세척제 등의 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 제제의 형태(캡슐, 정제, 알약, 드라제, 분말 및 과립 등)에 있어서, 추출물은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 하기의 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 필러 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 바인더; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 완염제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 또한 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 상기 약학적 조성물 완충제를 포함할 수 있다. 또한 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 첨가제를 사용하는 약 및 강하게 충진된 젤라틴 캡슐에서 필러로서 적용될 수 있다.

정제는 선택적으로 하나 이상의 부성분과 압축 또는 성형되어 제조될 수 있다. 압축된 정제는 바인더(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 소듐 카복시메틸 셀룰로오스), 표면활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 알로에 다당체의 분말을 적합한 기기 내에서 성형하여 제조될 수 있다.

드라제, 캡슐, 알약 및 과립과 같이 본 발명의 약학적 조성물의 정제 및 다른 고체 복용 형태는 장용 코팅 및 제약 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 선택적으로 처리되거나 제조될 수 있다. 또한 이들은 예를 들어, 원하는 방출 양상, 다른 고분자 기재, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 내부의 알로에 다당체의 지연 또는 조절 방출을 제공하기 위해 제조될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-고정 필터를 통한 여과 또는 멸균수에 용해될 수 있거나 사용하기 바로 전 어떤 다른 멸균 주사 가능한 매체일 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 포함함으로써 멸균될 수 있다.

또한 약학적 조성물은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 알로에 다당체만을, 바람직하게는 위장관의 특정 부분으로, 선택적으로, 지연 방법을 통해 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 고분자 물질 및 왁스를 포함한다. 또한 알로에 다당체는 적합한 경우, 하나 이상의 상기에 기재된 첨가제를 가지는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 경구 투여를 위한 액체 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다,

알로에 다당체 외에, 상기 액체 복용 형태는 기술분야에 일반적으로 사용되는 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 카스토르 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합인 물 또는 다른 용매, 용매화제 및 유화제와 같은 비활성 희석제를 포함할 수 있다.

비활성 희석제 외에, 상기 경구 조성물 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

알로에 다당체 외에 현탁액은 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스 및 이의 혼합과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 적용될 수 있는 적합한 수용성 및 비수용성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이의 적합한 혼합믈, 올리브유와 같인 식물성 오일 및 에틸 올리에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적합한 유동성은 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

약학적 조성물은 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다. 미생물의 활동 예방은 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올 및 페놀 소르빅산과 같은 다양한 항생제 및 항진균제의 포함을 통해 이루어질 수 있다. 또한 조성물 내에 당 및 소듐 클로라이드와 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 지속 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연 시키는 제제를 포함함으로써 이루어질 수 있다.

어떤 경우에 있어서, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 미정질의 액체 현탁액 또는 낮은 수용성을 가지는 비정질 물질의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 약물의 흡수 속도는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있는 용해 속도에 의존한다. 또한, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 운반체약물을 오일 운반체 내에 용해 또는 현탁화함에 의해 이루어질 수 있다.

주사 가능한 데포 형태(depot form)는 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드와 같은 생분해성 고분자로 본 발명(들)의 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 고분자에 대한 약물의 비율 및 적용되는 특정 고분자의 특성에 따라 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 고분자의 예는 폴리(오쏘에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한 주사 가능한 데포 제제는 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 에멀젼 내에 약물을 포함시킴으로써 제조된다.

본 발명에 따른 조성물이 사람 및 동물에게 약제로서 투여된 경우, 이는 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 예를 들어, 0.1 내지 15% (보다 바람직하게는, 0.5 내지 10%)의 추출물을 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.

선택된 투여 경로와 무관하게, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 통상의 기술자에게 알려진 기존의 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 복용 형태로 제형화된다.

본 발명의 알로에 조성물을 함유하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 다양한 기능성　식품　및 건강기능성식품의 제조시　식품의 주성분 또는 첨가제 및 보조제로 사용될 수 있다.

이를 첨가할 수 있는　식품으로는, 각종　식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성　식품류 등이 있다.

본 발명의 건강 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다.

상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.

이 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

알로에 다당체의 팬더믹 인플루엔자 백신 효능 증강 효과 연구

팬더믹 신종 인플루엔자 바이러스(A/California/04/2009, H1N1) 백신에 대한 백신보조제(vaccine adjuvant)로서의 알로에 다당체 효능을 평가하였다.

실시예 및 비교예

< 실시예 1>

5 내지 400kDa 분자량을 갖는 알로에 다당체를 18.4% 함유하는 시료 816 mg/kg을 마우스(C57BL/6)에 2주 동안 매일 1회씩 경구 투여한 후, A/California/04/2009 (H1N1) 바이러스의 항원(800ng/마우스/회)으로 백신 접종하였다. 백신 접종은 2주 간격으로 2회 실시하며, 알로에 다당체 경구 투여는 2차 백신 접종시점까지만 실시하였다. 즉, 알로에 다당체 경구 투여 기간은 백신 접종 2주 전부터 2차 백신 접종시점까지이다.

2차 백신 접종 후 2주째에 A/California/04/2009 (H1N1) 바이러스를 10 MLD₅₀/ml로 공격 접종하였다.

공격 접종 후 2주 동안 마우스의 체중 변화를 조사하고(n=10), 공격접종 후 3, 5, 7일째에 폐를 적출하여 폐에 존재하는 바이러스 역가를 측정하였다(n= 3~5/일).

< 비교예 1>

알로에 다당체의 경구 투여와 백신 접종이 없으며, 바이러스 공격 접종을 하지 않았다.

< 비교예 2>

알로에 다당체의 경구 투여는 있으나, 백신 접종은 없고, 바이러스 공격 접종을 하였다.

< 비교예 3>

알로에 다당체의 경구 투여는 없으나, 백신 접종 있고 바이러스 공격 접종을 하였다.

실험 결과

도 1은 마우스 실험동물모델에서 알로에 다당체의 팬더믹 신종 인플루엔자 백신에 대한 백신보조제로서의 효능 평가를 나타낸 그래프로, (a)는 마우스의 체중 변화를, (b)는 마우스의 생존율을 나타내었다.

하기 표 1에 도면에 나타난 그룹 기호의 의미를 나타내었다.

PBS	백신 대신 PBS가 접종된 그룹
Aloe	백신 접종 없이 알로에 다당체만 경구 투여된 그룹
vaccine	백신보조제 없이 백신 접종된 그룹
A+V	알로에 다당체가 경구 투여되었고 백신 접종된 그룹
MF59	MF59과 백신을 혼합하여 근육 접종된 그룹
Alum	alum과 백신을 혼합하여 근육 접종된 그룹

도 1에 나타난 바와 같이, 백신보조제 없이 백신만을 접종하였을 경우 60%의 마우스 생존율을 보이는 반면, 알로에 다당체를 포함하여 상용화 백신보조제인 MF59 및 alum를 백신과 함께 사용하였을 경우 100%의 마우스 생존율을 나타내었다.

반면, 백신을 사용하지 않은 경우 10%의 마우스 생존율을 나타내었다.

즉, 마우스의 체중 변화와 생존율을 고려해 볼 때, 백신 접종 시 본 발명에 따른 알로에 다당체의 경구 투여는 기존 상용화 백신보조제인 MF59이나 alum의 근육 투여에 상응하는 백신의 면역증강효능을 보이는 것을 알 수 있다.

Claims (11)

1. 5 내지 400kDa 분자량을 갖는 가공된 알로에 다당체(MAP, Modified Aloe Polysaccharides)를 유효 성분으로 함유하는,
   인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 알로에 다당체는 알로에 베라로부터 수득되는,
   인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 알로에 다당체는 인플루엔자 백신의 면역 증강 효능을 갖는
   인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물.
   
4. 제1항에 있어서,
   200 내지 400kDa의 분자량, 50kDa 내지 200kDa의 분자량 및 5 내지 50kDa의 분자량을 갖는 알로에 다당체를 각각 1: 1~7: 1~80의 비율로 함유하는,
   인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 조성물의 총 중량에 대하여, 상기 알로에 다당체는 10 내지 25중량%로 포함되는,
   인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물.
   
6. 인플루엔자 바이러스 항원 또는 항원들을 포함하는 항원성 제제; 및
   제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물;을 포함하는,
   백신 조성물.
   
7. 제6항에 있어서,
   상기 항원성 제제는 헤마글루티닌(hemaglutinin) 및 뉴라미니다아제(neuraminidase) 인플루엔자 항원들을 포함하는,
   백신 조성물.
   
8. 제7항에 있어서,
   상기 항원성 제제는 H1N1 인플루엔자 항원을 포함하는,
   백신 조성물.
   
9. 제7항에 있어서,
   상기 항원성 제제는 인플루엔자 바이러스 완전체 제제인,
   백신 조성물.
   
10. 제7항에 있어서,
    상기 항원성 제제는 정제된 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 항원들을 포함하는,
    백신 조성물.
    
11. 제7항에 있어서,
    상기 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 인플루엔자 항원들은 10 내지 25 나노미터 범위의 반경을 갖는 로제테 형태로 존재하는,
    백신 조성물.
    

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