KR20230143964A - 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물 및 건강기능식품은 바이러스 단백질에 결합하여 이의 기능을 억제하는 화합물을 포함함으로써 바이러스 감염 또는 증식을 효과적으로 막을 수 있다.

Description

바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OF TREATING VIRAL INFECTIOIN}
본 발명은 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
학술적으로 SARS-CoV-2 병원체에 의해 전염되는 코로나바이러스 감염증-19(코로나19, COVID-19)는 2019년 12월 중국 후베이성 우한시에서 발생한 폐렴 환자에서 최초 확인된 신종 호흡기 바이러스로 중국 광동성에서 발생한 SARS 코로나바이러스(2002년, 2003년)와 중동지역에서 유행한 MERS 코로나바이러스(2012년)와 같이 박쥐에서 기원한 베타 코로나바이러스 계통이다.
전세계 신종 코로나바이러스 감염증 확진자가 2022.01.13 기준 3억 1,500만 명에 달하고, 사망자 수는 551만 명을 넘어섰다(Johns Hopkins CSSE COVID-19 Dashboard). 이는 2019년 12월 31일 중국이 세계보건기구(WHO)에 발생 사실을 보고한 지 약 24개월 만으로 코로나19 확진자가 각국에서 연일 급증세를 보이고 있는 실정이다.
현재 전세계 다국적 기업은 COVID-19 치료제 개발을 위해, 약물 재창출(Drug repositioning) 방법을 사용한다. 약물 재창출이란 임상에서 효과가 부족하여 실패한 약물 또는 시판되고 있는 의약을 다시 평가하여 새로운 약효를 찾아가는 방법을 일컫는다. 안정성이 어느 정도 검증된 약물을 개발하기 때문에 임상에서 드는 시간과 비용을 절감할 수 있다는 장점이 있다. 하지만 현재까지 임상에서 사용 중인 약물 중 코로나19 치료제로 쓰일 적합한 약물의 발굴이 이루어지지 않았으며 코로나19 치료제로의 약물 재창출 실패 사례가 나타남에 따라 새로운 골격을 가지는 약물의 발굴은 반드시 필요하다. 최근 2021년 11월 4일 영국 식약처에서 조건부 승인 받은 경구체료제 1종 [MSD 몰누피라비르(molnupiravir)] 및 미국 식약처에 긴급 승인을 신청한 약물 1종 [화이저 팍스로비드(Paxlovid)]이 개발되었다. 하지만 MSD 약물의 경우, 인체 세포의 DNA 복제에 사용되어 암이나 기형아 출산 위험이 있을 수 있으므로 SARS-CoV-2를 선택적이며 효과적으로 억제할 수 있는 약물의 발굴이 절실한 실정이다.
한국등록특허 제2204299호
본 발명은 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서 R1은 또는 ; R2는 H이거나, 서로 연결되어 또는 의 고리를 형성할 수 있음)
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서 R3는 CH3CH2(CH)2CH2, CH3, (CH3)2CH(CH2)3, , , , 또는 ; R4는 H 또는 CH3; R5는 , , , , 또는 임)
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서 R6는 H, OCH3 또는 ; R7은 H 또는 OH; R8은 OCH3, , , , 또는 이거나 R7과 서로 연결되어 의 고리를 형성할 수 있고; R9은 H 또는 ; R10은 H 또는 ; R11은 H 또는 CH3임).
2. 위 1에 있어서, 상기 염은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서 R은 Na 또는 K임).
3. 위 1에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 6]
.
4. 위 1에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 바이러스, 단순포진 바이러스(Herpes simplex virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 유두종바이러스(papilloma virus), 인플루엔자 바이러스, 아데노 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 로타바이러스, 인간 메타뉴모바이러스(human metaneumovirus, HMPV), 인간 보카바이러스(human bocavirus, HboV) 또는 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainflueza virus, HPIV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
5. 위 4에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 인간 코로나바이러스 229E(HcoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(HcoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HcoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1(HcoV-HKU1), 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV-2) 또는 중동호흡기증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
6. 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 식품학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
7. 위 6에 있어서, 상기 염은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서 R은 Na 또는 K임).
8. 위 6에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 6]
.
9. 위 6에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 바이러스, 단순포진 바이러스(Herpes simplex virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 유두종바이러스(papilloma virus), 인플루엔자 바이러스, 아데노 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 로타바이러스, 인간 메타뉴모바이러스(human metaneumovirus, HMPV), 인간 보카바이러스(human bocavirus, HboV) 또는 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainflueza virus, HPIV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
10. 위 9에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 인간 코로나바이러스 229E(HcoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(HcoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HcoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1(HcoV-HKU1), 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV-2) 또는 중동호흡기증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
본 발명의 약학 조성물 및 건강기능식품은 바이러스의 특정 단백질에 결합하여 바이러스 감염 또는 증식을 억제할 수 있어, 바이러스 감염증에 대한 우수한 예방 또는 치료, 개선 효과가 있다.
도 1은 본 발명 화합물 1(a)과 기준물질들(b~d)의 용량반응곡선을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명 화합물 1의 SARS-CoV-2 표적 단백질에 대한 결합 자유 에너지를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 Mpro 단백질의 알파 탄소의 RMSD(a), Mpro 단백질에 결합된 본 발명 화합물 1의 RMSD(b), 본 발명 화합물 1의 Mpro 아미노산과의 상호작용(c)을 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서 R1은 또는 ; R2는 H이거나, 서로 연결되어 또는 의 고리를 형성할 수 있음)
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서 R3는 CH3CH2(CH)2CH2, CH3, (CH3)2CH(CH2)3, , , , 또는 ; R4는 H 또는 CH3; R5는 , , , , 또는 임)
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서 R6는 H, OCH3 또는 ; R7은 H 또는 OH; R8은 OCH3, , , , 또는 이거나 R7과 서로 연결되어 의 고리를 형성할 수 있고; R9은 H 또는 ; R10은 H 또는 ; R11은 H 또는 CH3임)
본 발명의 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 천연물로부터 얻어진 것이거나 합성된 것일 수 있다.
천연물은 살아있는 유기체에 의해 생성된 물질을 의미하며, 식물, 동물 및 미네랄을 포함한 천연물들은 오래 전부터 인간 질병 치료의 기초가 되어 왔다.
천연물은 육상식물, 해양생물 또는 미생물의 배양액에서 추출된 것일 수 있다.
이 중 해양생물로부터 유래한 해양천연물은 해양생물 체내의 생화학적 대사 작용에 의하여 생성되는 유기화합물로 독특한 구조와 강력한 생리활성을 가지고 있어, 항바이러스 물질로서 매우 높은 잠재력을 가지고 있는 것으로 인식되고 있다.
상기 천연물은 예를 들어, 해양곰팡이, 토양곰팡이, 버섯, 나무, 꽃 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 화학식 1의 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소한으로 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 의미한며, 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 형성될 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 핵산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 를투엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드톡시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다.
금속염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염일 수 있다. 금속염은 염기를 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 또는 건조시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염일 수 있다. 예를 들어 상기 염은 본 발명의 화합물의 나트륨염 또는 칼륨염일 수 있고, 구체적으로 하기 화학식 5로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서 R은 Na 또는 K임)
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미하는 것으로, 물이 결합된 수화물(hydrate) 또한 이에 포함됨은 물론이다.
본 발명의 화학식 2로 표시되는 화합물은 예를 들어, Tebernine C, N,N-didesmethylgrossularine-1, staurosporine aglycone 또는 topsentin일 수 있다.
본 발명의 화학식 3로 표시되는 화합물은 예를 들어, polyandrocarpidine D, clathrodin, 4'-Hydroxydehydrokawain, (E)-1-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-Methoxyphenyl)Prop-2-En-1-One, Yangonin, hymenidin, Aniduquinolone C 또는 Phorbaketal A일 수 있으며, 구체적으로 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물(Phorbaketal A)일 수 있다.
[화학식 6]
본 발명의 화학식 4로 표시되는 화합물은 예를 들어, 3-Hydroxy-6'-O-Desmethylterphenyllin, 1-(4-Hydroxy-3-Methoxyphenyl)-2-(4-(3-Hydroxyprop-1-Enyl)-2-Methoxyphenoxy)Propane-1,3-Diol, Epi-Methylphelligrin B, circumdatin J, 7S,8S-4,9,9'-Trihydroxy-3,3'-Dimethoxy-8-O-4'-Neolignan, 2-(4-Hydroxyphenyl)-3,5,7-Trimethoxychromen-4-One 또는 Fremontin일 수 있다.
상기 바이러스 감염증은 바이러스에 의해 발생하는 질병이라면 그 감염 경로에 제한 없이 포함될 수 있다. 감염 경로는 예를 들어, 호흡기 비말 감염, 접촉 감염, 공기 감염, 곤충 매개 감염 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 바이러스는 체내 감염 메커니즘에서 감염과 증식에 관여하는 외피단백질, 단백질분해효소 등이 존재하는 바이러스라면 제한 없이 포함될 수 있다. 예를 들어, 코로나 바이러스, 단순포진 바이러스(Herpes simplex virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 유두종바이러스(papilloma virus), 인플루엔자 바이러스, 아데노 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 로타바이러스, 인간 메타뉴모바이러스(human metaneumovirus, HMPV), 인간 보카바이러스(human bocavirus, HboV) 또는 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainflueza virus, HPIV)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 바이러스 중 코로나 바이러스는 인간 코로나바이러스 229E(HcoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(HcoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HcoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1(HcoV-HKU1), 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV-2) 또는 중동호흡기증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, SARS-CoV-2 바이러스의 감염 메커니즘은 다음과 같다. SARS-CoV-2 바이러스는 4개의 구조 단백질, envelope(E), spike(S), nucleocapsid(N), membrane(M)으로 이루어진 단일가닥 RNA 바이러스이다. Spike 당단백질은 S1 및 S2 소단위로 구성되며 S1 도메인은 숙주세포의 수용체와 상호작용을 통해 바이러스가 세포 내로 침입하도록 한다. SARS-CoV-2의 경우 SARS-CoV처럼 숙주세포의 ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2) 단백질과의 S1 결합은 S2의 구조적 변화를 유발하고 이는 바이러스의 세포막 융합을 초래한다. 코로나 바이러스는 숙주 세포의 endosomal pathway 혹은 세포 표면의 non-endosomal pathway를 통해 들어간다. Spike 당단백질은 숙주 세포의 단백질분해효소인 TMPRSS2(transmembrane protease serine 2)와 ADAM17에 의해 S1 및 S2로 절단되어 활성화된다. 그 후, 세포 내로 nucleocapside와 RNA가 유입되고, ORF1a/b가 RNA 복제에 필요한 pp1a(polyprotein 1a) 및 pp1b로 번역된다. pp1a와 pp1b는 PLpro(papain-like protease)와 3CLpro(3C-like protease) 단백질 분해효소에 의해 잘려 RdRp(RNA-dependent RNA polymerase)와 helicase와 같은 NSP(Non-structural proteins)가 형성된다. NSP는 복제-전자 복합체를 형성하고 소포체(ER)의 막에 소수성 도메인이 부착됨으로써 이중막구조와 같은 코로나바이러스 복제 구조를 생성한다. Subgenomic mRNA는 구조 및 보조 단백질을 합성하도록 번역된다. Nucleocapsid와 genomic RNA의 조립에 의해 형성된 나선형 nuclecapsid는 다른 구조 단백질과 비리온을 형성한 다음, 엑소사이토시스에 의해 세포 외로 방출된다. 바이러스의 생존 및 증식에 있어 Spike, TMPRSS2, 3CLpro 같은 SARS-CoV-2 단백질이 기능을 하는 것이며, 이들 단백질의 억제 및 제어를 통해 바이러스의 생존 및 증식을 막을 수 있다.
본 발명의 화합물은 위와 같이 바이러스의 생존 및 증식에 관여하는 단백질들을 표적하여 결합함으로써, 이들의 기능을 억제해 바이러스의 생존 및 증식을 막을 수 있고, 그에 따라 바이러스 감염증에 대한 예방 또는 치료, 개선 효과를 발휘할 수 있다.
본 명세서에서 "예방"이란 약학 조성물 및/또는 건강기능식품의 투여로 바이러스 감염증을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 "치료" 또는 "개선"이란 약학 조성물 및/또는 건강기능식품의 투여로 대상 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본 발명의 약학 조성물 및/또는 건강기능식품이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 담체가 더 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반체(vehicle)을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물과 함께 추가로 약학적으로 허용되는 1종 이상의 담체를 첨가하여 약제로 제조될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용 가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 상기 담체로는 식염수, 완충 식염수, 물, 글리세롤 및 에탄올 등이 있으나 이에 한정되지 않으며, 당업계에 알려진 적합한 제제가 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
용어 "투여"는 적절한 방법으로 투여 대상에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
비경구적인 투여방법으로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 약학 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시 프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한 경우에 다라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 제제의 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 대상에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 대상의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 전술한 사항을 고려하여 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있으며, 예컨대 0.01~1000 mg/kg/day, 0.01~500 mg/kg/day, 더 바람직하게는 0.1~500 mg/kg/day를 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 바이러스 감염증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용하거나, 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절계를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용될 수 있는 대상은 바이러스 감염증이 발생할 수 있는 임의의 동물일 수 있으며, 상기 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 식품학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물 및 용매화물에 관한 내용은 전술한 범위 내일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "식품학적으로 허용되는"은 개체에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "식품학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미하며, 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있다. 산 부가염 또는 금속염은 전술한 범위 내일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품에 있어서 상기 식품학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서 R은 Na 또는 K임)
본 발명의 건강기능식품에 있어서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 6]
상기 바이러스 감염증에 관한 내용은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 바이러스는 코로나 바이러스, 단순포진 바이러스(Herpes simplex virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 유두종바이러스(papilloma virus), 인플루엔자 바이러스, 아데노 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 로타바이러스, 인간 메타뉴모바이러스(human metaneumovirus, HMPV), 인간 보카바이러스(human bocavirus, HboV) 또는 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainflueza virus, HPIV)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 코로나 바이러스는 인간 코로나바이러스 229E(HcoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(HcoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HcoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1(HcoV-HKU1), 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV-2) 또는 중동호흡기증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 건강기능식품은 바이러스 감염증의 예방 또는 개선을 목적으로, 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있고, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트, 시럽, 겔, 젤리, 바, 필름 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품이라 함은, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 더 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 상기 조성물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캡슐 형태의 건강기능식품 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 첨가제는 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴신 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알코올, 탄산화제 및 과육으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 사용할 수 있다. 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어, 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 덱스트린 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당일 수 있다. 향미제는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 음료류, 육류, 초콜릿, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
본 발명 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 영양제의 용도로 경구 적용될 수 있으며, 적용 형태는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어 경구 투여되는 경우, 하루 섭취량은 5000mg 이하인 것이 바람직하고, 하루 섭취량이 3000mg 이하인 것이 보다 바람직하며, 하루 섭취량이 10mg 내지 3000mg인 것이 가장 바람직하다. 캡슐 또는 정제로 제제화하는 경우, 1일 1회 1정을 물과 함께 투여할 수 있다. 그러나 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상, 섭취 횟수 등에 따라 섭취량은 증감될 수 있으므로 상기 섭취량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예 1. 천연물 라이브러리를 활용한 SARS-CoV-2 단백질 억제 물질 가상 스크리닝(HTVS)
해양 자원(동물, 식물, 박테리아, 곰팡이)에서 추출한 천연물질을 포함하는 천연물 라이브러리에 포함된 화학 구조 라이브러리에 대해 SARS-CoV-2 단백질에 결합하여 억제 효과를 나타낼 수 있는 물질을 가상 스크리닝(high throughput visual screening)으로 선별하였다. Schrodinger 사의 Ligprep, Glide, Qikprop을 가상 스크니링에 사용했다. 문헌 조사를 통해 SARS-Cov-2 바이러스의 Mpro(3CLpro), TMPRSS2, Spike, PLpro, Furin 단백질 5종은 SARS-Cov-2에 대해 항바이러스 효능을 나타낼 수 있는 표적으로 판단되어 스크리닝 타겟으로 사용하였다. 위 단백질 5종의 PDB ID와 결합부위 아미노산을 표 1에 정리하였다. 스크리닝에 사용된 5종의 단백질의 크리스탈 구조는 PDB 온라인 데이터베이스에서 획득하였다. 각각의 단백질 PDB는 Protein preparation wizard를 통해 전처리 되었으며, H-bond optimization, restrained minimization을 통해 단백질 구조를 교정하였다. 각각의 단백질 grid 제작에 있어서 사용된 그리드 크기는 모두 20Å Х 20Å Х 20Å 크기로 동일하며, binding site prediction 및 논문을 통해 주요 아미노산을 포함하도록 그리드 위치를 설정하였다.
타겟 단백질 PDB ID 결합부위 아미노산
Mpro 7AKU His41, Gly143, Glu166
TMPRSS2 7MEQ His296, Ser441, Ser460
Spike 6M0J Lys417, Glu484, Asn501
PLpro 6WX4 Met208, Pro247, Tyr264, Tyr268
Furin 6EQW Leu227, Glu257
천연물 데이터베이스의 화합물 구조는 LigPrep을 통해 pH 7.0 ± 2.0 상태에 존재하는 분자 이온화 상태를 고려한 3차원 구조를 형성하였다. 위 5종의 SARS-CoV-2 표적 단백질 그리드와 천연물 데이터베이스의 화합물 구조와의 결합 에너지를 Glide HTVS(High-Throughput Virtual Screening) 방법으로 계산하였다. 계산한 결합에너지와 QikProp으로 분석한 천연물의 흡수, 분포, 대사 및 배설과 같은 특성(ADME) 및 물질 확보 여부를 고려하여 우수한 결합력을 보이는 화합물 20종을 하기 표 2와 같이 선별하였다.
번호 이름 결합에너지 타겟 원천자원
[화합물 1] Usnic acid -7.49 Mpro Mycosphaerella nawae
[화합물 2] Tebernine C -7.99 TMPRSS2 Tabernaemontana elegans
[화합물 3] polyandrocarpidine D -7.13 Furin Polyandrocarpa sp.
[화합물 4] 3-Hydroxy-6'-O-Desmethylterphenyllin -6.99 Furin Penicillium chermesinum
[화합물 5] 1-(4-Hydroxy-3-Methoxyphenyl)-2-(4-(3-Hydroxyprop-1-Enyl)-2-Methoxyphenoxy)Propane-1,3-Diol -8.71 Mpro Eucommia ulmoides
[화합물 6] Epi-Methylphelligrin B -6.39 PLpro Phellinus baumii
[화합물 7] clathrodin -7.51 TMPRSS2 Agelas sp.
[화합물 8] 4'-Hydroxydehydrokawain -8.61 Mpro Alpinia blepharocalyx
[화합물 9] (E)-1-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-Methoxyphenyl)Prop-2-En-1-One -7.59 Mpro Desmodium canadense
[화합물 10] N,N-didesmethylgrossularine-1 -8.61 Mpro Polycarpa aurata
[화합물 11] circumdatin J -7.02 Mpro Aspergillus ostianus
[화합물 12] Yangonin -8.54 Mpro Dioscorea collettii
[화합물 13] 7S,8S-4,9,9'-Trihydroxy-3,3'-Dimethoxy-8-O-4'-Neolignan -8.52 Mpro Euonymus alatus
[화합물 14] hymenidin -7.36 TMPRSS2 Hymeniacidon sp
[화합물 15] staurosporine aglycone -7.36 TMPRSS2 Eudistoma sp
[화합물 16] topsentin -6.79 Mpro Spongosorites ruetzleri
[화합물 17] 2-(4-Hydroxyphenyl)-3,5,7-Trimethoxychromen-4-One -8.45 Mpro Damnacanthus indicus
[화합물 18] Aniduquinolone C -6.69 FURIN Aspergillus nidulans
[화합물 19] Fremontin -8.38 Mpro Psorothamnus arborescens
[화합물 20] Phorbaketal A -5.70 Mpro Phorbas sp.
이 중 화합물 1의 일부 SARS-CoV-2 표적 단백질에 대한 도킹 점수 및 ADME 속성을 하기 표 3에 기재하였다.
도킹 점수(Glide)
PLpro Mpro Furin TMPRSS2
-6.00 -7.70 -4.77 -5.53
ADME 특성(QikProp)
MW Dipole PSA volume SASA QplogS %Human Oral Absorption Rule of Five
344.3 4.9 144.6 1000.3 553.1 -2.5 66.1 0
실시예 2. SARS-CoV-2 단백질과 실시예 1의 화합물에 대한 분자 모델링
Crystal(Protein Data Base)에 기반한 선별된 화합물(위 실시예 1)의 분자 모델링을 Schrodinger사의 Maestro 프로그램을 사용하여 수행하였다. 분자 모델링에 사용된 단백질 3차원 구조는 스크리닝에 사용된 전처리된 구조와 동일하다. 분자모델링을 통해 SARS-CoV-2 바이러스의 표적 단백질 5종 Mpro(3CLpro), TMPRSS2, Spike, PLpro, Furin 과 각각의 화합물과의 2D 및 3D 모델, 상호작용하는 아미노산을 분석하였다. 분자 모델링 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
타겟 상호작용 아미노산 2D 모델 3D 모델
[화합물 1] Mpro His41, Gly143, Ser144, Cys145
[화합물 2] TMPRSS2 Asp435, Gly464, Arg470
[화합물 3] Furin Pro258, Glu257, Asp258, Asp306
[화합물 4] Furin Asp191, His194, Gly255, Pro256, Ala292
[화합물 5] Mpro His41, Cys145, Glu166
[화합물 6] PLpro Lys157, Arg166, Glu167, Tyr264
[화합물 7] TMPRSS2 His296, Asp435, Ser441, Gly464, Arg470
[화합물 8] Mpro His41, Gly143, Cys145, His163, Asp187
[화합물 9] Mpro His41, Phe140, Gly143, Cys145
[화합물 10] Mpro Ser144, Cys145, Glu166
[화합물 11] Mpro Cys145
[화합물 12] Mpro Gly143, Cys145, His163
[화합물 13] Mpro Tyr54, Gly143, Cys145, Glu166
[화합물 14] TMPRSS2 His296, Asp435, Ser441, Ser463, Gly464, Arg470
[화합물 15] TMPRSS2 Ser441, Gly464
[화합물 16] Mpro Phe140, Gly143, Ser144, Cys145, Glu166
[화합물 17] Mpro His41, Gly143, Cys145, Glu166
[화합물 18] FURIN Ser253, Asp256, Asn295
[화합물 19] Mpro Asn142, His163, Glu166
[화합물 20] Mpro Thr24, Thr25, Asn142
실시예 3. 실시예 1의 화합물 1의 다이벤조퓨란 유도체 추출, 정제 및 동정
실시예 1의 화합물 1인 다이벤조퓨란 골격의 천연물은 동해바다 퇴적물로부터 분리된 해양곰팡이 Mycosphaerella nawae의 배양물로부터 분리하였다.
상기 화합물은 해양퇴적물 수집 직후 곰팡이 분리용 고체평판배지(PDA, Difco)에 올려 2주일간 배양 후 자란 Mycosphaerella nawae를 PDB 액체배지에서 7일간 배양하여 그 배양물을 에틸아세테이트로 분배 추출하였다. 분배 추출한 에틸아세테이트 층을 합친 후 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물은 클로로포름과 메탄올 배합을 단계적으로 달리 해준 용리액을 사용하여 실리카 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 극성별로 분리하여 분획을 얻었다. 얻은 분획을 C18 역상 고성능 액체 크로마토그래피(Luna 2 C18, 입자직경 5 um, 250 Х 10 mm, 자외선검출기, 용출 속도 2 ml/min) 상에서 75% 아세토니트릴 수용액으로 용리시켜, 머무름 시간 30분 용출물을 감압 하에서 용매를 제거하여 무정형 고체 상태로 화합물 1 6.8 mg을 얻었다.
상기 얻어진 화합물 1은 1H-NMR (nuclear magnetic resonance; 핵자기공명), 13C-NMR 및 LC-MS(Agilent Technologies 6120 quadrupole) 실험결과를 분석함으로써 이루어졌다. 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, HSQC, HMBC 및 ROESY 및 CD 등의 실험을 통하여 화학구조를 결정하였다.
실시예 4. 화합물 1 및 그의 알칼리 금속염
화합물 1은 송라산이라 불리우는 곰팡이 및 지의류, 식물 등에서 추출되는 천연물이며 노란색을 띠는, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 1]
위 화합물 1의 물에 대한 용해도는 1.1 mg/mL로 높지 않다. 유기 용매에서는 에틸아세테이트, 아세톤, n-헥세인, 에탄올 순서로 용해도가 낮아진다. 화합물 1로부터 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물 21 (R=Na), 화합물 22 (R=K)와 같이 알칼리 금속염을 형성함으로써 용해도를 크게 개선시킬 수 있었다.
[화학식 5]
알칼리 금속염을 만드는 방법은 다음과 같다. 화합물 1 100 mg을 20 mL의 증류수에 부분적으로 녹인 후 45℃에서 가열하였다. 10%의 알칼리 염기 수용액을 화합물 1이 완전히 녹을 때까지 첨가하였다. 화합물 1이 완전히 녹았을 때, 동결건조하여 파우더 형태의 알칼리 금속염을 얻었다.
실시예 5. SARS-CoV-2 시험관 내 항바이러스 효능평가
상기 실시예 1의 [화합물 1]과 [화합물 20], 실시예 4의 [화합물 21]과 [화합물 22], 이하 4종의 화합물에 대해 SARS-CoV-2 항바이러스 효능 평가를 실시하였다.
항바이러스 효능은 SARS-CoV-2 세포감염모델에서 용량반응곡선 (dose response curve; DRC) 실험으로 결정하였다. SARS-CoV-2는 한국질병관리본부(KCDC)에서 제공되었으며, Vero 세포는 ATCC (ATCC-CCL81) 로부터 획득하였다. 감염세포는 바이러스 nucleocapsid (N) 단백질에 특이적인 항체를 이용한 면역형광법을 통해 이미지화 하였고, 획득한 이미지는 Columbus 소프트웨어(Perkin Elmer)를 이용하여 분석하였다. 기준 화합물로는 Remdesivir, lopinavir를 사용하였다.
실험방법
1. 면역 형광법에 의한 시험관 내 SARS-CoV-2 억제 평가
면역형광법을 통해 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 효능을 검증했다. SARS-CoV-2 바이러스는 질병관리본부(KCDC, βCoV/Korea/KCDC/2020)에서, 베로 세포(vero cells)는 미국세포배양검사센터(ATCC-CCL81)에서 얻었다. 항-SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드(N) 단백질에 대한 특이적 1차 항체는 Sino Biological에서 구입했고, 2차 항체인 Alexa Fluor 488 염소 항토끼 IgG와 Hoechst 3342는 Molecular Probes에서 구입했다. SARS-CoV-2를 사용한 모든 실험은 한국파스퇴르연구소의 생물안전 3등급(BSL-3) 격리시설에서 국립보건원(KNIH)과 서울대학교(SNU)의 표준 프로토콜을 엄격하게 준수하여 수행되었다.
세포 준비를 위해 384개 조직 배양 플레이트에 웰당 1.2 × 104개의 베로 세포를 시딩했다. 24시간 후, 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 2배 연속 희석하여 10개 지점에서 제조한 후 50 μM를 최고 농도로 하여 세포에 처리했다. 화합물 처리 1시간 후, 세포를 생물안전 레벨 3(BSL3) 시설로 옮기고 세포에 SARS-CoV-2 (0.0125 MOI)를 감염시키고 37℃에서 24시간 배양하였다. 이후 4% 파라포름알데히드(PFA)로 세포를 고정시킨 후 투과화를 수행했다. 그 후 항-SARS-CoV-2 N 1차 항체를 처리하고, Alexa Fluor 488-conjugated 염소 항토끼 IgG 2차 항체 및 Hoechst 33342를 처리하여 세포를 염색했다. 감염된 세포의 형광 이미지는 대용량 이미지 분석 기기인 Operetta(Perkin Elmer)를 사용하여 얻었다.
2. 이미지 분석
획득된 이미지는 Columbus 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. 웰당 총 세포수는 Hoechst로 염색된 핵 수로 산출하였고, 감염된 세포수는 바이러스 N 단백질을 발현하는 세포수로 산출하였다. 감염도(infection ratio)는 N 단백질을 발현하는 세포수/총 세포수로 계산하였다. 각 웰당 감염도는 동일한 플레이트에서 감염되지 않은 세포(mock)를 포함한 웰들의 평균 감염도와 0.5% DMSO (v/v)가 처리된 감염세포를 포함한 웰들의 평균 감염도로 정규화(normalization)되었다. 화합물의 세포 독성은 각 웰의 세포수를 mock 그룹 웰들의 평균 세포수로 정규화하여 그래프에 ‘cell number to mock’으로 표기하였다. 약물 농도에 따른 반응 곡선과 IC50, CC50 값은 XLFit 4 (IDBS) 소프트웨어의 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1 + (IC50/X)Hillslope) 수식을 활용해 도출하였다. 모든 IC50 와 CC50 값은 두 번의 반복실험으로 획득한 적합 용량반응곡선(fitted dose-response curve)에서 산출하였고, 선택지수 (Selectivity index; SI) 값은 CC50/IC50으로 계산되었다.
3. 시험관 내 SARS-CoV-2 변종 억제 평가
SARS-CoV-2 변종에 대한 화합물의 시험관 내 억제 효능 평가를 위해 우려되는 세 가지 주요 변종을 평가 대상으로 선정하였다. 세 가지 변종은 알파(영국, B.1.1.7) 변종, 베타(남아공, B.1.351) 변종, 델타(인도, B.1.617.2) 변종이며, 이들 모두 질병관리본부(KDCA)에서 제공되었다. 각 변종의 일련번호는 각각 hCoV-19/Korea/KDCA51463/2021, hCoV-19/Korea/KDCA55905/2021 및 hCoV19/Korea/KDCA119861/2021 이다. 시험관 내 평가 프로토콜은 위에서 설명한 면역 형광법과 동일하다.
실험결과
1. 용량반응곡선(DRC) 분석 및 화합물의 항바이러스 효능 확인
위 실험방법 1 및 2를 통해, 화합물 1과 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물 21과 화합물 22 및 화합물 20과 기준물질의 SARS-CoV-2에 대한 감염저해율(IC50), 세포 독성지수(CC50) 및 선택지수 값을 하기 표 5와 같이 산출하였고, 화합물 1(usnic acid)과 기준물질(chloroquine, lopinavir, remdesivir)의 용량반응곡선은 도 1에 나타내었다(빨간 그래프: cell number to mock(%), 파란 그래프: inhibition of infection(%)).
IC50 -(μM) CC50 (μM) 선택지수(SI)
[화합물 1] 7.99 > 50 6.3
[화합물 20] 0.60 14.3 23.7
[화합물 21] 5.33 > 50 9.4
[화합물 22] 7.57 > 50 6.6
Remdesivir 8.10 > 50 6.2
Lopinavir 16.20 > 50 3.1
화합물 1, 화합물 21 및 화합물 22의 IC50, CC50, 선택지수 값은 항바이러스 효능을 나타내는 것으로 알려져 기준물질로 사용된 Remdesivir(IC50 = 7.42 μM, CC50 > 50 μM, SI=6.74)에 준하는 정도인 것을 확인하였고, 이로써 화합물 1, 21 및 22의 항바이러스의 효능을 알 수 있었다.
화합물 20의 IC50 값은 0.6 μM로 감염저해율 효능이 우수하나, 세포 독성지수인 CC50 값은 14.3 μM이며 선택지수는 비교적 높은 23.7을 나타내었다. 그 결과, 천연물 생리활성 화합물 2종 및 이의 약학적으로 허용되는 염 2종에 대해 SARS-CoV-2 항바이러스 효능이 우수함을 확인할 수 있었다.
2. SARS-CoV-2 변이 바이러스에 대한 화합물 1의 효능 평가
영국 변이 바이러스(hCoV-19/Korea/KDCA51463/2021), 남아공 변이 바이러스 (hCov-19/Korea/ KDCA55905/2021), 인도 변이 바이러스(hCov-19/Korea/ KDCA119681/2021)에 대한 [화합물 1]의 항바이러스 효능을 검증하였다.
SARS-CoV-2 변이 바이러스에 대한 [화합물 1]의 바이러스 감염저해율, 세포생존률 및 선택지수(SI)는 표 6과 같다.
변이 IC50 (μM) CC50 (μM) 선택지수(SI)
SARS-CoV-2Alpha var(B.1.1.7) 6.05 34.8 5.8
SARS-CoV-2
Beta var(B.1.351)		 2.92 32.4 11.1
SARS-CoV-2
Delta var (B.1.617.2)		 7.17 > 50 7.0
SARS-CoV-2에 대한 화합물 1의 항바이러스 효능은 변종에 따라 달랐다. 알파 및 델타 변종에 대한 화합물 1의 IC50은 각각 6.05 μM 및 7.17 μM으로, 원래 균주에 대한 효능과 유사했다. 그러나 화합물 1은 IC50이 2.92 μM인 베타 변종에 대해 향상된 효능을 보였다. 베타 변종의 SI는 11.1로, 분석된 다른 두 변종의 SI보다 두 배 이상 높은 것으로 나타났다.
[화합물 1]은 치약, 구강청결제 등 생활피수품의 원료로 널리 사용되어 왔으며, 체중 감량을 위한 건강보조식품으로도 사용되었다. 다만, 높은 농도에서 산화적 인산화의 분리(uncoupling of oxidative phosphorylation)로 인하여 장기간 섭취 시(2주 이상) 간독성을 나타낼 수도 있다. 하지만, 코로나19를 치료하기 위한 기간은 통상 7일 이내이며, 긴급 승인이 된 약물인 팍스로비드(paxlovid)와 몰루피라비르(molnupiravir)의 투여 기간이 5일 이내인 점을 미루어 보아, [화합물 1]을 짧은 기간 동안 투여 시, 응급상황에서 코로나19를 치료하기 위한 약물로 사용할 수 있을 것으로 판단된다. 또한 [화합물 21], [화합물 22]와 같이 염화 시, 생체이용률(bioavailability)이 향상됨으로, 마우스 in vivo 실험 검증을 통해 경구 투여를 통한 코로나19 치료가 가능할 것으로 보인다.
실시예 6. Molecular Dynamics(MD) 시뮬레이션을 통한 화합물 1의 타겟 바인딩 확인
MD 시뮬레이션을 통해 표적 단백질과 화합물 1의 결합 안정성을 평가하였다. MD 계산은 Schrodinger 사의 Desmond 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
MD 시스템은 TIP3P 3-site water 모델을 사용하여 구성하였으며 membrane 모델로는 popc(Phosphatidylcholine bilayers plasma membrane model) 모델을 300 K에서 사용하였다. 시스템은 2Na+ 이온을 추가하여 중화(Neutralization)하였으며, 염 농도는 NaCl 0.15 M로 맞추었다. MD 시뮬레이션에는 NPT(등온-등압) 앙상블 클래스를 적용하여 온도와 압력을 각각 300 K 및 1.01325 bar로 유지하였다. Thermostat 방법으로는 Nose-Hoover chain 법을, Barostat 방법으로는 Martyna-Tobias-Klein 법을 적용하였으며, 총 시뮬레이션 시간은 100 ns으로 하였고, 100 ps 간격으로 기록하였다.
우선, MM-GBSA 방법을 사용하여 화합물 1에 대한 가장 바람직한 SARS-CoV-2 표적 단백질을 확인했다. 결합 자유 에너지는 도 2에 나타내었다. MM-GBSA 결합 자유 에너지에서 가장 큰 차이를 보인 표적 단백질은 -52.05 kcal/mol인 Mpro였다. 나머지 단백질의 결합 자유 에너지는 -39 ~ -29 kcal/mol 범위로, Mpro 단백질보다 최소 10 kcal/mol 이상 높았다.
화합물 1과 Mpro의 MD 시뮬레이션을 모니터링한 결과는 도 3에 나타내었다. MM-GBSA 결합 모드에서 최소화된 기준 프레임과 비교한 단백질 및 화합물 1 RMSD는 각각 도 3a 및 3b에 나타내었다. Mpro 단백질의 알파 탄소(Cα) 원자의 RMSD 변동은 10-50 ns 이상에서 평형화되었지만 시뮬레이션이 끝날 때 약간 증가했다. RMSD는 1~3 Å 이내로 유지되었으며, 이는 작은 구형 단백질에 허용되는 수준이다. 시뮬레이션 중에 관찰된 화합물 1 RMSD의 범위는 0.9~2.1 Å로 단백질 RMSD보다 낮았다. 화합물 1 RMSD는 전체 모니터링 기간 동안 정상 상태(steady-state)로 유지되었다. 단백질 RMSD와 화합물 1 RMSD 모두 3 Å 이내에서 유지되는 것으로 미루어보아, Mpro와 화합물 1이 안정적으로 결합을 유지하고 있음을 확인할 수 있었다.
MD 시뮬레이션을 통해 화합물 1이 주로 상호작용하는 Mpro 단백질의 아미노산을 프로파일링하였다. H-결합을 통한 상호작용이 우세했고 약간의 소수성 상호작용이 있었으나, 이온 상호작용은 감지할 수 없었다. 시뮬레이션 시간의 60% 이상 동안 화합물 1이 접촉한 Mpro의 아미노산은 Thr26, His41, Met49, Gly143 및 Gln189였다. 상호작용률이 가장 높았던 아미노산은 Gln189로, 80%는 H-결합이고 나머지는 워터 브릿지(water bridge)에 결합되어 있었다. His41은 소수성 접촉, H-결합 및 워터 브릿지를 형성했다(도 3c).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    (상기 화학식 2에서 R1은 또는 ; R2는 H이거나, 서로 연결되어 또는 의 고리를 형성할 수 있음)
    [화학식 3]

    (상기 화학식 3에서 R3는 CH3CH2(CH)2CH2, CH3, (CH3)2CH(CH2)3, , , , 또는 ; R4는 H 또는 CH3; R5는 , , , , 또는 임)
    [화학식 4]

    (상기 화학식 4에서 R6는 H, OCH3 또는 ; R7은 H 또는 OH; R8은 OCH3, , , , 또는 이거나 R7과 서로 연결되어 의 고리를 형성할 수 있고; R9은 H 또는 ; R10은 H 또는 ; R11은 H 또는 CH3임).
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 염은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 5]

    (상기 화학식 5에서 R은 Na 또는 K임).
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 6]
    .
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 바이러스, 단순포진 바이러스(Herpes simplex virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 유두종바이러스(papilloma virus), 인플루엔자 바이러스, 아데노 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 로타바이러스, 인간 메타뉴모바이러스(human metaneumovirus, HMPV), 인간 보카바이러스(human bocavirus, HboV) 또는 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainflueza virus, HPIV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 인간 코로나바이러스 229E(HcoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(HcoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HcoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1(HcoV-HKU1), 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV-2) 또는 중동호흡기증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 식품학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    (상기 화학식 2에서 R1은 또는 ; R2는 H이거나, 서로 연결되어 또는 의 고리를 형성할 수 있음)
    [화학식 3]

    (상기 화학식 3에서 R3는 CH3CH2(CH)2CH2, CH3, (CH3)2CH(CH2)3, , , , 또는 ; R4는 H 또는 CH3; R5는 , , , , 또는 임)
    [화학식 4]

    (상기 화학식 4에서 R6는 H, OCH3 또는 ; R7은 H 또는 OH; R8은 OCH3, , , , 또는 이거나 R7과 서로 연결되어 의 고리를 형성할 수 있고; R9은 H 또는 ; R10은 H 또는 ; R11은 H 또는 CH3임).
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 염은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
    [화학식 5]

    (상기 화학식 5에서 R은 Na 또는 K임).
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
    [화학식 6]
    .
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 바이러스, 단순포진 바이러스(Herpes simplex virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 유두종바이러스(papilloma virus), 인플루엔자 바이러스, 아데노 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 로타바이러스, 인간 메타뉴모바이러스(human metaneumovirus, HMPV), 인간 보카바이러스(human bocavirus, HboV) 또는 인간 파라인플루엔자 바이러스(human parainflueza virus, HPIV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 인간 코로나바이러스 229E(HcoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(HcoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HcoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1(HcoV-HKU1), 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스(SARS-CoV-2) 또는 중동호흡기증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV)인, 바이러스 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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