CN102112461A - 新型二芳基庚酸类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有病毒抑制活性的化学式（1）二芳基庚酸类（diarylhepatonoid-based）化合物，其药物学可接受的盐，或前述任何物质的水合物、溶剂化物或药物前体，以及含有所述物质的药物组合物，和其在治疗剂中的应用。根据本发明的所述二芳基庚酸类化合物具有出色的抑制病毒活性的效果，因而将适用于抗病毒相关疾病的治疗剂。

Description

新型二芳基庚酸类化合物及其应用
发明领域
本发明涉及一种新型的具有病毒抑制活性的化学式（1）二芳基庚酸类（diaryl hepatonoid-based）化合物，或其药物学上可接受的盐，前述任何物质的水合物、溶剂化物或药物前体，以及含有其的药物组合物，和其在治疗剂中的应用。 
背景技术
病毒引起各种疾病，特别地，在畜牧业领域造成问题的一种典型致病病毒是禽流感病毒。禽流感病毒属于正粘病毒（Orthomyxoviridae）家族，并对家禽如鸡和火鸡造成严重损坏。禽流感病毒按照其致病性分为高致病性禽类病毒、低致病性禽类病毒和非致病性禽类病毒。所述高致病性禽类病毒被国际兽疫局（OIE）分类为“A类病毒”，而在韩国被称为I类传染性家畜疾病。 
所述流感病毒根据其基质蛋白和核衣壳蛋白的抗原性质分为A、B、C三种类型。此外，根据血凝素（HA）和神经氨酸苷酶（NA）的抗原结构中的差异，流感病毒分别进一步分为16 HA和9 HA亚型，其中，所述血凝素有助于宿主细胞受体结合以及宿主细胞膜与病毒包膜之间的融合从而引起病毒感染，所述神经氨酸苷酶在增殖后当病毒从细胞中出芽时起着重要作用。理论上说，通过所述两种蛋白质的结合，会出现144种病毒亚型。 
禽流感病毒感染主要是通过与禽类排泄物直接接触而发生，也会通过液滴、水、人类足迹、喂食车、仪器、装置、粘在蛋外表面上的粪便等等传播。在病毒感染症状中，通常表现出呼吸道症状、腹泻和产蛋量的迅速下降，尽管所述症状根据所感染病毒的致病性而有所不同。在一些情况下，头部例如冠部，表现出紫绀，并且有时面部出现水肿或者一个部位的羽毛会聚在一起。所述病毒感染引起的死亡率根据该病毒的致病性在0%到100%之间不定。所述病毒感染需要准确诊断，因为其症状类似于其他疾病，例如鸡新城疫、鸡传染性喉气管炎、支原体感染等等。 
在1959-2003年间，记录了世界范围内已有大约23次高致病性禽流感的爆发，但大多数是局部事件。2003年12月出现在韩国的H5N1亚型高致病性禽流感的爆发在30多个国家发生，包括欧洲、非洲和大多数东南亚国家如日本、中国、泰国、越南和印度尼西亚，因而变得很流行。 
尽管已知人类不会被禽流感感染，但由于1997年香港有人感染H5N1的案例，1999年从人体分离出H9N2禽流感病毒以及2004年在加拿大有H7禽流感感染人类的案例，故预防禽流感对公众健康部门来说也是极为重要的。根据世界卫生组织（WHO）的报告(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index.html)，证实在10个国家有228个人感染了H5N1亚型病毒，并且在从2003年到2006年6月20日期间，他们之中有130人死亡。在韩国，自从1996年发生了H9N2亚型引起的低致病性禽流感，其在1999年再次出现。 
当禽流感爆发时，大多数国家的反应是杀灭爆发中波及的所有感染动物，并且经历爆发的国家不能出口禽类产品。因此，禽流感病毒被视为是妨碍禽畜工业发展的主要因素之一。此外，当面临人类感染风险时，损坏就扩散到了广泛的工业范围，包括旅游业和运输业。 
近年来，世界范围内为开发抗病毒试剂做出了相当大的努力。市场上可买到的抗病毒试剂包括用于治疗HIV（人类免疫缺陷病毒）-1和乙型肝炎的拉米夫定（lamibudine），用于治疗疱疹病毒感染的更昔洛韦（gancyclovir），以及主要用于治疗呼吸道合胞病毒感染症状但也可用于紧急情况下治疗多种病毒感染症状的利巴韦林（ribavirin）。此外，人工合成用作流感病毒的神经氨酸酶抑制剂的扎那米韦（zanamivir）RELENZA 和奥司他韦（oseltamivir）TAMIFLU 
然而，使用被批准用于治疗甲型流感病毒的金刚烷胺及其类似物金刚乙胺，由于抗性病毒的出现以及其副作用而受到了限制。近年来，H5N1禽流感病毒中对奥司他韦具有抗性的病毒出现了，因而迫切需要开发出多种抗病毒试剂。 
同时，日本桤木（Alnus japonica）是一种属于桦木科赤杨种的落叶树，通常被称为日本桤木树。大约有30种日本桤木分布在北半球和南美洲，大约有9种日本桤木分布在韩国。其生长在靠近沼泽的区域，高度大约20米，树皮为深紫褐色。其冬季发的芽为如倒置卵形般的长椭圆形，具有三条脊线和一花梗。日本桤木的叶片交错生长，为椭圆形、卵形或者矛尖形。叶片的两面都有光泽并且叶缘为锯齿状。日本桤木的花期为三月到四月，雌雄异花并呈柔荑花序。雄蕊花穗为雄花且每苞有3-4朵花，每朵花有四个花被和四个雄蕊。果实在十月成熟，结2-6个果实，其为长卵形，看上去像松果。 
同时，三萜系化合物包括α-香树酯醇、α-乙酸香树脂醇酯、醋酸冰片酯（baurenol acetate）、β-香树酯醇、β-乙酸香树脂醇酯、曼陀罗萜醇酮豆甾醇乙酸酯、乙酸羽扇醇酯、Lup-20(29)-en-3-one、olean-18-en-3-one和蒲公英甾醇，以及倍半萜类包括11,13-α-脱氢葡萄糖中美菊素C、10-α-羟基-8-脱氧葡萄糖（dseoxyglucosid）、8-epideacylcynaropicrin、8-epideacylcynaropicrin 葡萄糖苷、葡糖中美菊素C ixerin、毛连菜甙B 等等 (M. Tamai 等，Planta Med., 1989；S. Seo等，J. Am. Chem. Soc., 1981；T. Akihisa等，Phytochemistry, 1994； W. Kisiel, Phytochemistry, 1992；H. Fuchino等，Chem. Pharm. Bull., 1995；K. Shiojima等，Chem. Pharm. Bull., 1996；A. Hisham等，Phytochemistry, 1995)。 
在注册号为10-0721703 和 10-0769050的韩国专利中，本发明的发明者证实了日本桤木提取物的抗病毒活性。然而，日本桤木提取物只有有限的用途，因为缺点是其只有当在高浓度下给药时才表现出抗病毒活性。 
因此，本发明的发明者做了许多努力来开发一种天然物质，其对正常细胞具有低毒性并且即使以低浓度给药也表现出出色的抑制病毒增殖的效果。结果，本发明的发明者们发现，提取自日本桤木的三萜系化合物或者二芳基庚酸类化合物表现出出色的抑制禽流感病毒活性的效果，从而完成了本发明。 
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种新型的具有出色抗病毒活性的二芳基庚酸类化合物，其药物学可接受的盐，前述任何物质的水合物、溶剂化物或药物前体。 
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括所述二芳基庚酸类化合物，其异构体或其药物学可接受的盐，或前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体作为活性成分。 
本发明还有一个目的是提供所述具有出色抗病毒活性的二芳基庚酸类化合物，其药物学可接受的盐，或前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体的应用。 
为了实现上述目的，本发明提供了一种以下化学式（1）的新型二芳基庚酸类化合物，其异构体或其药物学可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体： 
[化学式 1]
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE002
其中R1, R2, R3 和R4分别独立地选自由以下物质构成的组：氢、羟基、C1-C6 烷基和 C1-C6 烷氧基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、和Re分别独立地选自由以下物质构成的组：氢、羟基、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基和–O-Rf，其中Rf为氢或C1-C6烷基；以及
其中Rx 和Ry是氢或羟基。
本发明还提供了一种用于抑制病毒活性的组合物，其包括以下化学式（1）的新型二芳基庚酸类化合物、其异构体或其药物学可接受的盐，或前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，作为活性成分。 
通过以下详细说明和所附权利要求书，本发明的其他特征和实施例将更加明显。    
附图说明
图1是表示从日本桤木树皮中获得有机溶剂馏分的方法示意图（12B-AJ-5A、12B-AJ-5B、12B-AJ-5C和12B-AJ-5D），其表现出抗病毒活性。 
图2是表示根据本发明通过实施硅胶柱色谱法从12B-AJ-5C馏分获得12B-AJ-17馏分的方法示意图。      
具体实施方式
     一方面，本发明涉及以下化学式（1）表示的二芳基庚酸类化合物： 
[化学式1] 
       
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE003
其中R1, R2, R3 和R4分别独立地选自由以下物质构成的组：氢、羟基、C1-C6 烷基和 C1-C6 烷氧基，优选为氢、羟基、C1-C3 烷基或C1-C3 烷氧基，更优选为氢或羟基。
在化学式（1）中，Ra、Rb、Rc、Rd、和Re分别独立地选自由以下物质构成的组：氢、羟基、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基和–O-Rf，其中Rf为氢或C1-C6烷基。 
优选地，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少一个为羟基；或者Ra、Rb、Rc、Rd和Re中任何一个为羟基，而另一个为–O-Rf。 
在化学式（1）中，Rx 和Ry为氢或羟基，优选为羟基。 
在本发明的上下文中，“烷基”意在包括线性、支链或环状烃结构以及其组合。低级烷基是指1到6个碳原子的烷基基团。低级烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基等等。在本发明的烷基基团中，优选C1-C6低级烷基，更优选C1-C3烷基。 
术语“烷氧基”是指通过氧连接到母结构上的1到8个碳原子的直链、支链、环状构造及其组合的基团。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等等。本发明中的优选烷氧基基团为含有1到4个碳原子的低级烷氧基。 
其它术语与本发明所属领域中通常理解的含义相同。 
根据本发明的化学式（1）化合物的典型实例包括：(5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-(2-香豆酰)-β-D-吡喃木糖苷和(5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-[2-(3-甲氧基香豆酰)]-β-D-吡喃木糖苷。 
本发明的化合物可以通过从分离自日本桤木提取物的有机溶剂馏分中分离纯化的化合物来制备，如下面描述的利用本领域已知的通用技术。 
在本发明的一个实施例中，日本桤木（RNL BIO Co., Ltd., Korea）树皮在95%的乙醇中大约55 ℃下用超声处理三次，然后浓缩获得乙醇馏分。接着，如图1所示，将获得的馏分用乙醇再次分馏，从而获得乙醇馏分(12B-AJ-5C)。然后，将对禽流感病毒表现出抗病毒活性的12B-AJ-5C馏分进行反复的柱色谱分离，如图2所示，从而获得混合物12B-AJ-17A。组成该混合物的12B-AJ-17A1和12B-AJ-17A2都被确定为新型化合物。 
因此，一方面，本发明涉及一种制备化学式（1）的化合物的方法。应当理解，下面的制备方法仅仅是对其说明性的方法，而本发明的化合物可以通过基于有机合成领域技术的各种方法来制备。因此，本发明的范围不仅限于它们。例如，根据本发明的对非示例化合物的合成可以以对本领域技术人员来说显而易见的修改方式来实施，例如，通过适当地保护干扰基团，通过变换成本领域已知的其它合适的试剂，或者通过对反应条件进行常规改变来进行。或者，本文公开的或者本领域已知的其它反应将被认为也适用于制备本发明的其它化合物。 
通过制备实施例和下面将要描述的实施例，本发明所属技术领域的任何普通技术人员都能明白用于制备根据本发明的化合物（1）的特定反应条件，因而这里将省略其详细说明。 
另一方面，本发明涉及一种化学式（1）二芳基庚酸类化合物的异构体、其药物学可接受的盐、其溶剂化物、其水合物或其药物前体。 
术语“药物学上可接受的盐”是指不会对其所施加的有机体造成明显刺激且不会消除所述化合物的生物学活性和性质的化合物制剂。术语“水合物”、“溶剂化物”和“异构体”具有与上面相同的含义。药物学上可接受的盐可以通过使本发明的化合物与以下酸反应来获得：无机酸如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；磺酸类如甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸；或有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、癸酸、异丁烯酸、丙二酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸；氢溴酸和氢碘酸。同样，所述盐可以通过使本发明的化合物与碱反应来获得，形成碱金属碱类，如铵盐、钠盐或钾盐；碱土金属碱类，如钙盐和镁盐；有机碱盐类，如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺和三(羟甲基)甲胺；或氨基酸盐类如精氨酸和赖氨酸。 
术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水。 
本文使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐，进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对人体给药是可接受的。 
术语“异构体”是指本发明的化合物或其盐，具有相同的化学式或分子式，但从其光学或空间排列上有所不同。例如，本发明化学式1的化合物可在取代基的选择上具有不对称中心，在此情况下，化学式1的化合物可能作为光学异构体如对映异构体和非对映异构体存在。 
术语“药物前体”是指在体内转化成母体药物的试剂。药物前体通常很有用处，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药成为可生物利用的，而母体药物就不能。药物前体在药物组合物中相对于母体药物而言还具有较高的溶解度。药物前体的非限制性实例有本发明的化合物，其作为酯（“药物前体”）给药以帮助输送跨过细胞膜，此时水溶性对流动性有害，而之后其通过代谢水解为羧酸，该活性实体一旦进入细胞内则水溶性就变得有益。药物前体的另一个实例可以是结合到酸性基团上的短肽（聚氨基酸），其中肽通过代谢暴露出活性成分。 
术语“根据本发明的化合物”或“化学式（1）的化合物”除非另有说明，意在包括所有的所述化合物本身、以及其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体和药物前体。 
本发明的化合物能有效地抑制病毒活性，即就是，治疗和预防由流感病毒引起的疾病。特别地，本发明的化合物表现出出色的抑制流感病毒活性的效果，包括人流感病毒、猪流感病毒、马流感病毒和禽流感病毒。本发明的化合物特别适用于预防和治疗由禽流感病毒感染引起的疾病。 
因而，另一方面，本发明涉及一种通过给患者给药有效量的化学式（1）化合物来降低和抑制病毒活性的方法。也即是说，本发明提供了一种利用化学式（1）化合物来治疗和预防由病毒活性引起的疾病的方法。 
本文所使用的术语“治疗”除非另有说明，意思是逆转、减轻、抑制该术语所应用的疾病或病症的进程，或者预防该疾病或病症，或该疾病或病症的一种或多种症状。本文所使用的术语“治疗处理”除非另有说明，是指作为如上所定义的“治疗”的治疗行为。 
另一方面，本发明涉及一种包含治疗有效量的化学式（1）化合物及其药物学可接受载体的药物组合物。如果需要的话，所述组合物可以进一步包括稀释剂、赋形剂等等。 
术语“药物组合物”意思是本发明的化合物与其它化学成分如稀释剂或载体的混合物。 
所述药物组合物有助于向有机体给药所述化合物。现有技术中存在多种有关给药化合物的技术，包括但不限于，口服、注射、喷雾、不经肠道以及局部给药。药物组合物还可以通过将化合物与无机酸或有机酸如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等反应来获得。 
本文所给药的术语“治疗有效量”意思是活性成分的量能有效地减轻或消除所治疗疾病的一种或多种症状，或者延缓所预防疾病的临床标记物或症状的起始。因此，治疗有效量意味着所述量具有如下效果：（1）在癌症的情况下，逆转所述疾病的进程速度，减小肿瘤大小，（2）阻止所述疾病的进一步发展或者延缓癌症的进程（优选阻断肿瘤转移）和/或（3）减轻（优选去除）与所述疾病相关的一种或多种症状。 
术语“载体”定义了一种化学化合物，其有助于将化合物结合到细胞或组织中。例如，二甲基亚砜（DMSO）是一种通常使用的载体，因为其有助于许多有机化合物摄入到有机体的细胞或组织中。 
术语“稀释剂”定义了稀释于水中的化学化合物，其会溶解目的化合物并稳定化所述化合物的生物活性形式。溶解于缓冲溶液中的盐类在本领域中被用作稀释剂。一种普遍使用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液，因为其模拟了人体血液中的盐条件。由于缓冲盐可以以低浓度控制溶液的pH值，故缓冲稀释剂很少会改变化合物的生物活性。 
术语“生理学上可接受的”定义了一种载体或稀释剂，其不会消除所述化合物的生物活性和性质。 
本文所使用的化合物可以以该化合物本身，或者在组合治疗中以包含所述化合物与其它活性成分的药物组合物，或者与其它适当的载体或赋形剂一起，给药给人类患者。 
(a) 给药途径 
合适的给药途径例如包括口服、鼻腔、经粘膜、肠道给药，非肠道输送，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射，以及直接心室内注射、腹膜内注射、或眼内注射。
或者，人们可以对所述化合物进行局部给药而不是全身给药方式，例如通过将所述化合物直接注射给固态肿瘤，通常为长效或缓释制剂。此外，人们可以以靶向给药系统给药，例如，以涂覆有肿瘤特异性抗体的脂质体。所述脂质体会靶向至肿瘤并被其选择性地吸收。 
 (b)组合物/制剂 
本发明的药物组合物可以以其自身已知的方式制备，例如通过常规的混合、溶解、粒化、包糖衣、粉末化、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺。
因此，用于本发明的药物组合物可以利用一种或多种生理上可接受的载体，包括赋形剂和辅料通过常规方法制成，所述载体有助于使所述活性化合物加工到药物学上可使用的制剂中。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。任何公知的技术、载体和赋形剂都可以以适当的以及本领域可理解的方式使用，例如在上述Remington's Pharmaceutical Sciences中那样。 
为注射之用，本发明的试剂可以配制成水溶液或者脂质乳剂，优选处于生理相容性的缓冲液中，例如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。为经粘膜给药之用，制剂中可使用适于要透过屏障的渗透剂。这些渗透剂是本领域公知的。 
为口服给药之用，所述化合物可以通过将所述活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体结合而很容易地配制。这些载体能够使本发明的化合物制成片状、丸状、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、悬液等等，给所治疗的患者口服摄入。用于口服的药物制剂可以通过混合一种或多种固体赋形剂与本发明的药物组合来获得，任选地碾磨所得到的混合物，如果需要的话在添加适当辅料之后，加工所述粒状混合物，从而获得片剂或糖衣丸。合适的赋形剂尤其有：填料如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇，纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素纳，和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。如果需要的话，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者褐藻酸或其盐如褐藻酸钠。 
糖衣丸具有合适的涂层。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以添加到所述片剂或糖衣涂层中，用于识别或特征化不同的活性化合物剂量组合。 
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推进式（push-fit）胶囊，以及由明胶和塑形剂如甘油或山梨糖醇制成的软封装胶囊。所述推进式胶囊可包含活性成分，处于与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物中。在软胶囊中，所述活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液态石蜡、或液态聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。而且，本发明的制剂还可涂布有肠溶性聚合物。用于口服给药的所有制剂都应当是适合这种给药方式的剂量。 
为口腔给药之用，所述组合物可以呈常规方法制成的片剂或锭剂形式。 
为吸入给药之用，根据本发明的化合物可以以来自压缩包或喷雾器的喷雾剂给药形式常规输送，其中使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在压缩喷雾剂的情况下，所述剂量单位可以通过提供可输送计量用量的阀门来确定。用于吸药器或吹药器的例如明胶的胶囊或药筒可以制成包含所述化合物与适当基础粉末如乳糖或淀粉的混合物。 
所述化合物可以制成肠外注射给药，例如通过大丸注入或连续输注的方式。用于注射的制剂可以与添加的防腐剂一起以单位计量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以呈悬液、溶液或者油或水载体乳剂的形式，并可以包含配方试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。 
用于肠外给药的药物制剂包括水溶形式的所述活性化合物的水溶液。此外，所述活性化合物的悬液可以制成适当的油性注射悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂质体。水注射悬液可含有能提高所述悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述悬液还可包含合适的稳定剂或能增加所述化合物溶解度以用于制备高度浓缩溶液的试剂。 
或者，所述活性成分可以呈粉末形式，在使用前与适当的载体例如无菌无热原体水混合。 
所述化合物还可以制成直肠用组合物的形式，例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质如可可油或其它的甘油酯。 
除了前面所述的制剂之外，所述化合物还可以制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入（例如皮下或肌肉）或通过肌肉注射给药。因此，例如，所述化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料（例如在可接受的油中作为乳剂）或离子交换树脂一起配制，或者作为略溶的衍生物，例如作为略溶的盐。 
用于本发明的疏水性化合物的药物载体是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系。一种常规使用的共溶剂体系为VPD共溶剂体系，其是在无水乙醇中由3% w/v苯甲醇、85 w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80 TM以及65% w/v聚乙二醇300组成的溶液。VPD共溶剂体系（VPD：D5W）由被5% testrose 溶液1:1稀释的VPD组成。自然地，共溶剂体系的比例可以有相当大的变化而不会损坏其溶解度和毒性性质。而且，所述共溶剂成分本身可以有所变化：例如可以使用其它的低毒性非极性表面活性剂来代替POLYSORBATE 80，聚乙二醇的分数大小可以变化；其它生物相容性聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或多糖可以取代葡聚糖。 
或者，可以采用用于疏水性药物化合物的其它输送系统。脂质体和乳剂是输送疏水性药物的介质或载体的公知实例。还可以采用特定的有机溶剂如二甲亚砜，尽管通常会以较大的毒性为代价。此外，所述化合物可以利用缓释体系来释放，例如含有所述治疗剂的固态疏水性聚合物半透基质。本领域技术人员已经建立并公知了许多缓释材料。缓释胶囊依据其化学性质可以在2-3周到超过100天的时间内释放所述化合物。依据所述治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以采用额外的策略来实现蛋白质稳定化。 
许多本发明的化合物可以以盐形式与药物学上相容的反离子一起提供。药物学上相容的盐类可以与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等等。盐类比相应的游离酸或碱形式更容易溶解在水溶液或其它质子溶剂中。 
(c)有效量 
适用于本发明的药物组合物包括活性成分以有效达到其预期目的的量包含于其中的组合物。更明确来说，治疗有效量意味着能有效防止、减轻或改善疾病症状或延长治疗对象存活期的化合物量。确定治疗有效量是本领域技术人员擅长的，特别是按照本文提供的详细公开内容的情况下。
对本发明方法中使用的任何化合物来说，治疗有效量最初可以通过细胞培养测试来评估。还可以在动物模型中计算剂量以实现循环血浆浓度范围，这包括细胞培养中确定的IC50。这些信息可用于更加准确地确定人体中的有用剂量。 
本文所述化合物的毒性和治疗效果可以通过标准制药程序确定，利用细胞培养或者实验动物来确定LD50（50%群体致死剂量）和ED50（在50%群体中有效治疗剂量）。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，其可以用LD50和ED50之比来表示。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测试中获得的数据可以用于配制用于人体的剂量范围。这种化合物的剂量优选处于包括少或无毒性的ED50循环浓度范围内。在此范围内所述剂量根据所采用的剂型和利用的给药途径可以有所变化。本发明药物组合物的准确配方、给药途径和剂量可以由每个医生在考虑患者病症的条件下进行选择（参见例如，Fingl等，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，Ch. 1, p. 1）。典型地，给药至患者的所述组合物剂量范围可以是大约0.5到1000 mg/kg患者体重。所述剂量可以是在一天或更多天的疗程中给予的单一的或者两个或多个系列的剂量，根据患者需要而定。 
剂量和间隔时间可以单独调整，以提供足以维持激酶调节效果或者最小有效浓度（MEC）的活性成分的血浆水平。所述MEC因每种化合物而不同，但可以通过体外数据来评估，例如利用本文所描述的测定法评估达到50-90%激酶抑制率所需的浓度。然而，也可用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。化合物应当采用使高于MEC的血浆水平维持10-90%的时间，优选30-90%之间并最优选50-90%之间的时间的治疗方案来给药。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。 
在局部给药或选择性吸收的情况下，所述药物的有效局部浓度可能与血浆浓度并不相关。 
所述组合物的给药量当然依赖于治疗对象、该对象体重、疾病严重程度、给药方式以及处方医师的判断。 
实施例
下文中将参照以下实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员来说显而易见的是这些实施方式仅用于说明目的，而本发明的范围不解释为局限于上述实施方式。 
实施例1：制备日本桤木提取物
将3.5kg日本桤木(RNL BIO Co., Ltd.)树皮加入9L 95%的乙醇中，55 ℃下超声处理三次，之后浓缩，从而获得900 g乙醇馏分（12B-AJ-5A）。如图1所示，所获得的12B-AJ-5A馏分用CH2Cl2和乙醇顺序分馏，以获得二氯甲烷(CH2Cl2)馏分（12B-AJ-5B, 139 g），乙醇馏分（12B-AJ-5C, 400g）和水馏分（12B-AJ-5D）。
实施例2：测量日本桤木提取物和来自日本桤木提取物的化合物的抗病毒活性
为了测量日本桤木提取物和来自日本桤木提取物的化合物的抗病毒活性，使用具有出色增值能力的KBNP-0028 (KCTC 10866BP)作为禽流感病毒。本文中，KBNP-0028 (KCTC 10866BP)是通过次培养2000年在韩国分离的A/鸡/韩国/SNU0028/2000(H9N2)并克隆所培养的病毒而获得。
为培养孵化场蛋壳碎片，将10-11天大的SPF孵化场鸡蛋（Sunrise Co., NY）的蛋壳用70%的乙醇洗涤，并去除鸡胚和体液。将所得到的蛋壳切成大约8 mm x 8 mm大小，使粘附在所述蛋壳内表面上的绒毛膜尿囊膜不分离。将切好的蛋壳碎片加入24孔培养板的每个孔中。在该试验中使用的培养基是通过1：1的比例混合199培养基（GIBCO-BRL, NY, USA）和F10培养基（GIBCO-BRL, NY, USA）并向其中添加0.075%的碳酸氢钠和100μg/mL的庆大霉素而获得。 
将上所述制备的未稀释KBNP-0028尿囊液进行4-10倍稀释，并将100μL所述稀释液加入所述10-11天大的胚胎鸡蛋的蛋壳的绒毛膜尿囊膜表面，然后在37℃下培养30分钟，从而使所述蛋壳碎片感染所述病毒。将1000μL上述制备的培养基加入所述培养板的每个孔中，然后向其中加入各种浓度的日本桤木提取物。在37℃下培养所述添加了各种浓度的日本桤木提取物的病毒感染溶液7天。 
收集培养液并进行平板血细胞凝集测试。为此，将25μL每种所述培养液（浓度分别为15.6、31.3、62.5、125、250和500μL /mL）和25μL洗涤的鸡血红细胞（0.1%）加入24孔板中并均匀混合。垂直和水平移动所述板，并在移动后2分钟内检查是否出现凝血反应，以确定所述病毒的增殖情况。 
制备实施例1：分离和纯化(5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-(2-香豆酰)-β-D-木吡喃糖苷
将实施例1中获得的12B-AJ-5C馏分进行反复的柱色谱分离，如图2所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-17A (13.0 mg)。然后，从化合物12B-AJ-17A获得了具有以下结构式的新型化合物12B-AJ-17A-1[(5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-(2-香豆酰)-β-D-木吡喃糖苷]
[化学式2]
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE005
 
下表1表示了化合物(5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-(2-香豆酰)-β-D-木吡喃糖苷的分析结果。
[表1] 
Figure 407406DEST_PATH_IMAGE005
。
制备实施例2：分离和纯化((5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-[2-(3-甲氧香豆酰)]-β-D-木吡喃糖苷
将12B-AJ-5C馏分进行反复的柱色谱分离，如图2所示，从而获得纯净的化合物12B-AJ-17A (13.0mg)。然后从所述化合物12B-AJ-17A 获得具有以下化学结构的新型化合物12B-AJ-17A-2[((5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-[2-(3-甲氧香豆酰)]-β-D-木吡喃糖苷]。
[化学式3] 
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE007
下表2表示了化合物((5S)-1,7-二(3,4-二羟苯基)-3-庚酮-5-O-[2-(3-甲氧香豆酰)]-β-D-木吡喃糖苷的分析结果。
[表 2] 
Figure 480459DEST_PATH_IMAGE008
。
实施例3：分析从日本桤木提取物中分离的新型二芳基庚酸类化合物的抗病毒活性和细胞毒性
为了检测所制备的来自日本桤木提取物的新型二芳基庚酸类化合物的抗病毒活性和细胞毒性，按照实施例2的病毒活性测量方法测量了所述二芳基庚酸类化合物的病毒抑制活性，并利用CEF（鸡胚成纤维细胞）通过MTT测试分析了所述化合物的细胞毒性（表3和表4）。
结果发现，12B-AJ-17A-1馏分具有抗病毒活性，并且即使在100μg /mL的浓度下也表现出无细胞毒性。 
表3：来自日本桤木提取物的二芳基庚酸类化合物的抗病毒活性 
。
表4：来自日本桤木提取物的二芳基庚酸类化合物的细胞毒性分析 
工业实用性
如上面所详细描述，根据本发明的化学式（1）化合物将适用于治疗和/或预防由病毒活性引起的疾病。特别地，本发明的化合物适用于抑制禽流感病毒的活性。
尽管本发明是参考特定特征详细描述的，但本领域技术人员显然明白这种描述仅用于优选的实施方式，并不是限制本发明的范围。因此，本发明的实际范围将通过所附权利要求书及其等价物来限定。 

Claims (8)

1.一种用于抑制病毒活性的以下化学式（1）化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，或前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中R1, R2, R3 和R4分别独立地选自由以下物质构成的组：氢、羟基、C1-C6 烷基和 C1-C6 烷氧基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、和Re分别独立地选自由以下物质构成的组：氢、羟基、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基和–O-Rf，其中Rf为氢或C1-C6烷基；以及
其中Rx 和Ry为氢或羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，R1, R2, R3 为R4为氢或羟基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少之一个为羟基；或者Ra、Rb、Rc、Rd、和Re中任何一个为羟基，而另一个为–O-Rf，其中Rf为氢或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，Rx 和Ry为羟基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，所述病毒为流感病毒。
6.根据权利要求5所述的化合物，其异构体或药物学上可接受的盐，前述任何物质的溶剂化物、水合物或药物前体，其特征在于，所述流感病毒为禽流感病毒。
7.一种用于治疗和/或预防由病毒感染引起的疾病的药物组合物，其包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，以及药物学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述病毒为流感病毒。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050215635A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-29 Rafi M Mohamed Diarylheptanoid compounds and uses thereof
CN1709881A (zh) * 2005-06-10 2005-12-21 复旦大学 一种二芳基庚酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08253495A (ja) * 1995-03-17 1996-10-01 Kanagawa Kagaku Gijutsu Akad マンノース構造含有スチレン誘導体及びポリスチレン誘導体並びにそれらの製法
KR20020023770A (ko) * 2001-12-17 2002-03-29 김규안 오리나무를 이용한 숙취해소제
FR2842810B1 (fr) * 2002-07-25 2006-01-27 Inst Nat Sciences Appliq Nouveaux composes gem difluores, leur procedes de preparation et leurs applications.
KR100721703B1 (ko) 2006-06-29 2007-05-25 주식회사 알앤엘바이오 오리나무 추출물을 함유하는 항바이러스 조성물
KR100769050B1 (ko) 2007-02-06 2007-10-22 주식회사 알앤엘바이오 오리나무 추출물을 함유하는 항바이러스 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050215635A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-29 Rafi M Mohamed Diarylheptanoid compounds and uses thereof
CN1709881A (zh) * 2005-06-10 2005-12-21 复旦大学 一种二芳基庚酮类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUNKO ISHIDA，等: "Antitumor-promoting effects of cyclic diarylheptanoids on Epstein-Barr virus activation and two-stage mouse skin carcinogenesis", 《CANCER LETTERS》 *
JUNKO ISHIDA，等: "Chemopreventive potential of cyclic diarylheptanoids", 《BIOORG. MED. CHEM.》 *
SHOEI-SHENG LEE，等: "Chemical constituents from Alnus formosana Burk. II. polar constituents from the leaves", 《NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS》 *

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