WO2021241873A1 - 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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macrolactin
bacillus
acute respiratory
respiratory syndrome
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강재선
정유성
황성우
표재성
류영배
권형준
이인철
박지영
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경성대학교 산학협력단
한국생명공학연구원
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating a disease caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection.
  • COVID-19 Type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus
  • SARS-CoV-2, 2019-nCoV Type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus
  • PHEIC public health emergency of international concern
  • COVID-19 is transmitted when droplets (saliva) of an infected person penetrate the respiratory tract or the mucous membranes of the eyes, nose, and mouth. After infection, after an incubation period of 2 to 14 days (estimated), respiratory symptoms such as fever, cough or difficulty breathing, and pneumonia appear as the main symptoms, but asymptomatic infections are also rare.
  • Coronaviruses are classified into ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ groups according to differences in the nucleotide sequences of RNA replication and transcription enzymes (RdRp).
  • COVID-19 virus is a virus that infects humans belonging to group ⁇ along with SARS-CoV and MERS-CoV viruses (Subunit Vaccines against Emerging Pathogenic Human Coronaviruses. Wang N, Shang J, Jiang S, Du L. Front Microbiol. 2020 Feb 28;11:298.), the nucleotide sequence of COVID-19 is 80% and 50% identical to SARS-CoV and MERS-CoV, respectively (Wu C. et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods 2020 Feb Acta Pharmaceutica Sinica B).
  • Coronaviruses are positive single-stranded RNA viruses with a length of 26-32 kb that enter the host through receptors on the host cell and contain two large polyproteins; After making pp1a (486 kDa) and pp1ab (790 kDa), the virus's own protease; enzymes required for virus transcription and replication using 3CL protease (also called 3CLpro, or Mpro); Produces 16 nonstructural proteins including RdRp, Helicase, ribonucleoclease and 3CLpro (Autoprocessing mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3C-like protease (SARS-CoV 3CLpro) from its polyproteins. Muramatsu T, Kim YT, Nishii W, Terada T, Shirouzu M, Yokoyama S. FEBS J. 2013 May;280(9):2002-13. doi: 10.1111).
  • Korean Patent No. 1913789 discloses a compound for treating diseases caused by coronavirus infection
  • US Patent Publication No. 2006-0257852 discloses Severe Acute Respiratory Syndrome A technique for coronavirus is disclosed.
  • macrolactin (Macrolactin) was announced for the first time in the world isolated from unclassified marine microorganisms by Gustafson in 1989. A total of 6 types of macrolactin were identified, ranging from macrolactin A to F, and 20 types of macrolactin were reported, such as separately reporting macrolactinic acid and isomacrolactinic acid.
  • Decursinol is a substance that exists in natural medicines, and is particularly contained in Korean native Angelica, and contains about 10% of the dry weight of pyranocoumarin-based decursin, decursinol angelate, and decursinol.
  • ingredients nodakenin, umbelliferon, ⁇ -sitosterol, ⁇ -pinene, limonene, and the like are known.
  • Angelica asiatica extract there are restrictions on the use of the Angelica asiatica extract as a pharmaceutical preparation. It is very difficult to purify more than 50% of the Angelica persimmon extract, which contains deckercin and decurcinol angelate as main components, because it is difficult to purify.
  • Decursinol is one of the physiologically active ingredients of Angelica quai. It has been found to have the following effects. Although decursinol is present in a very small amount in the root of Angelica, it can be obtained in large quantities and with high purity by hydrolyzing decursin or decursinol angelate, which are the main components of Angelica, with a base.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection.
  • Another object of the present invention is to administer a therapeutically effective amount of a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof; Type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection comprising; To provide a method for treating a disease.
  • Another object of the present invention is to provide an anti-type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus composition
  • a macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the another object of the present invention comprises at least one selected from the group consisting of Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus amyloliquefacience)
  • Bacillus Belle Zen sheath Bacillus velezensis
  • Bacillus poly flops mentee kusu Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch Bacillus amyloliquefacience
  • the another object of the present invention comprises at least one selected from the group consisting of Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus amyloliquefacience)
  • Bacillus Belle Zen sheath Bacillus velezensis
  • Bacillus poly flops mentee kusu Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch Bacillus amyloliquefacience
  • Another object of the present invention is Bacillus for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) or Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus to provide amyloliquefacience).
  • Another object of the present invention is in the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease Bacillus velezensis , Bacillus polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) or Bacillus amilori To provide a use of quipecians ( Bacillus amyloliquefacience ).
  • Another object of the present invention which is effective amount of Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis) a therapeutically, Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon's selected from the group consisting of (Bacillus amyloliquefacience) It is to provide a method for treating type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected disease comprising; administering one or more to a subject in need thereof.
  • Bacillus Belle Zen sheath Bacillus velezensis
  • Bacillus poly flops mentee kusu Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyl Lowry kwipe sieon's selected from the group consisting of (Bacillus amyloliquefacience)
  • Another object of the present invention is Bacillus velezensis ( Bacillus velezensis ), Bacillus polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) and Bacillus amyloliquefacience ( Bacillus amyloliquefacience )
  • Bacillus amyloliquefacience Bacillus amyloliquefacience
  • a claim comprising any one or more selected from the group consisting of To provide a composition for type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus.
  • Bacillus velezensis Bacillus velezensis
  • Bacillus polyfermenticus Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyloliquefacience Any one or more strains selected from the group consisting of; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin
  • Bacillus velezensis Bacillus velezensis
  • Bacillus polyfermenticus Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyloliquefacience Any one or more strains selected from the group consisting of; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin It is to provide a food composition for preventing or improving type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising.
  • Another object of the present invention is Bacillus for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus amyloliquefacience ) any one or more strains selected from the group consisting of; and decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate, and nodakenin of any one or more compounds selected from the group consisting of to provide a combination.
  • Another object of the present invention is in the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease Bacillus velezensis , Bacillus polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) and Bacillus amilori Any one or more strains selected from the group consisting of Quipecience ( Bacillus amyloliquefacience ); and decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate, and nodakenin of any one or more compounds selected from the group consisting of to provide use.
  • Quipecience Bacillus amyloliquefacience
  • decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin of any one or more compounds selected from the group consisting of to provide use.
  • Another object of the present invention which is effective amount of Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis) a therapeutically, Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon's selected from the group consisting of (Bacillus amyloliquefacience) one or more strains; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin It is to provide a method for treating type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising; administering to a subject in need thereof.
  • Bacillus velezensis Bacillus velezensis
  • Bacillus polyfermenticus Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyloliquefacience Any one or more strains selected from the group consisting of; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin It is to provide an anti-type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus composition comprising.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising the following macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the macrolactin derivative may be any one selected from the group consisting of:
  • macrolactin A macrolactin A, macrolactin B, macrolactin C, macrolactin D, macrolactin E, macrolactin F, macrolactin G, macrolactin H, macrolactin I, macrolactin J, macrolactin K macrolactin L, macrolactin M, macrolactin N macrolactin O, macrolactin P, macrolactin Q, macrolactin R, 7-O- succinyl macrolactin F, 7-O- succinyl macrolactin A, and 7-O- malonyl It may be any one selected from the group consisting of macrolactin F.
  • the anti-type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus is a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease, that is, a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or a disease caused by the prophylactic treatment or improvement.
  • the anti-type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus can be construed to include all actions that reduce the activity of the virus, including inhibition of the proliferation and death of the type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus in a subject. .
  • prevention refers to all acts of inhibiting or delaying a disease caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection by administration of the pharmaceutical composition. it means.
  • treatment means any improvement or beneficial change in the symptoms of a disease caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection by administration of the pharmaceutical composition means action.
  • the disease caused by the type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection may be a respiratory disease.
  • the type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected disease may exhibit symptoms after, for example, an incubation period of 2 to 14 days after viral infection. These symptoms include, for example, high fever, cough, shortness of breath, pneumonia, gastrointestinal symptoms such as diarrhea, organ failure (kidney failure, renal failure, etc.), septic shock, and in severe cases death. Any symptoms caused by
  • the pharmaceutically acceptable salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ionic salts prepared from calcium, potassium, sodium and magnesium, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, inorganic acid salts prepared with iodic acid, perchloric acid and sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, an organic acid salt prepared from hydroiodic acid and the like; sulfonic acid salts prepared from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a component that does not increase drug efficacy, but is commonly used in pharmaceutical compositions to improve odor, taste, vision, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive.
  • Pharmaceutically acceptable additives include, for example, starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, calcium hydrogen phosphate, lactose, mannitol, syrup, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, Hydroxypropyl cellulose, Opadry, sodium starch glycolate, lead carnauba, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, sucrose, dextrose, sorbitol and talc, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may include a substance having anti-type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus activity used alone or previously used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and may be formulated for oral or parenteral human or veterinary use.
  • a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant and a surfactant may be used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules and capsules, etc., and these solid preparations include at least one excipient in the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, for example, starch, calcium carbonate ( Calcium carbonate), sucrose or lactose and gelatin can be mixed and prepared.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, solutions, emulsions and syrups, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances and preservatives may be included in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil
  • injectable esters such as ethyl oleate.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin, and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally according to a desired method, and when administered parenterally, external application to the skin or intraperitoneal injection, intrarectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection It is preferable to select the injection method.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered by inhalation. While delivering the drug directly to the lungs, it is not toxic, and a lower dose can produce a longer duration of action.
  • Administration for inhalation may be administration using a pharmaceutical formulation that can be inhaled through the respiratory tract, nasal passages, etc., including respirable particles or droplets containing the drug.
  • a pharmaceutical formulation that can be inhaled through the respiratory tract, nasal passages, etc., including respirable particles or droplets containing the drug.
  • a dry powder inhaler device DPI
  • pMDI pressurized metered dose inhaler
  • the drug particles are lightly compressed, for example, into a frangible matrix contained inside a delivery device (dry powder inhaler).
  • the delivery device abrades some of the drug particles from the matrix and disperses them into the inspiratory breath, which delivers the drug particles to the airways.
  • the drug particles may be a free flowing powder contained within a reservoir in a delivery device (dry powder inhaler).
  • the reservoir may be an integral chamber within the device, or a capsule, blister, or similar reservoir that is inserted into the device prior to actuation.
  • the device disperses some of the drug particles from the reservoir and disperses them into the inhalation breath, which delivers the drug particles to the airways.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to an individual to prevent or treat diseases caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus.
  • the term, "individual” or “subject” used in the present invention has a disease caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus, and the pharmaceutical Horses, sheep, pigs, goats, dogs, cats, weasel, and tigers, including humans, with diseases whose symptoms can be improved by administering the composition It means a mammal such as, but preferably means a human.
  • the term "administration" means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a subject by any suitable method.
  • the administration route may be oral or parenteral administration through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any device that allows it to migrate to a target cell.
  • the macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered at a dose of 0.0001 to 500 mg/kg, preferably 0.001 to 100 mg/kg, The administration may be administered once or divided into several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the weight, sex, age, health status, and severity of the patient. , the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of treatment, factors including concomitant drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or may be administered in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. It may be administered single or multiple. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, and can be easily determined by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more active ingredients exhibiting the same or similar efficacy in addition to the macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus comprising administration of a therapeutically effective amount of a composition comprising the macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preventing or treating diseases caused by infection is provided.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the macrolactin effective for the prevention or treatment of diseases caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. It represents the amount of a derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for treating type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to provide.
  • the macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising the same includes not only treating the disease itself before the onset of symptoms, but also inhibiting or avoiding the symptoms.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. The dose and frequency of dose will vary with the age, weight and response of the individual patient. A suitable dosage regimen can be readily selected by one of ordinary skill in the art taking these factors into account.
  • the subject may be a mammal, including a human.
  • the treatment method may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent helpful for disease treatment together with a composition comprising the macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the additional active agent may exhibit a synergistic or auxiliary effect together with the composition comprising the macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to the macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. It is intended to provide the use of a composition comprising a salt.
  • the macrolactin derivative for the manufacture of a drug may be mixed with an acceptable adjuvant, diluent, carrier, etc., and may have a synergistic action of the active ingredients by being prepared as a complex formulation together with other active agents.
  • the present invention provides a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease.
  • the present invention also provides an anti-type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus composition
  • an anti-type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus composition comprising a macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease, comprising the following macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, all of the above-described pharmaceutical compositions may be applied.
  • the present invention also provides a food composition comprising the macrolactin derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the food composition may be added as it is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the term "food composition” refers to a food manufactured and processed using raw materials or ingredients useful in the human body.
  • Examples of foods that can be added to the composition containing the macrolactin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof include various soups, beverages, teas, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, and the like, and health in the general sense. It can include any food.
  • the composition comprising the macrolactin derivative of the present invention contains various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protection It may contain a sexual colloid thickener, a pH adjuster, a stabilizer, a preservative, glycerin, alcohol, a carbonation agent used in carbonated beverages, and the like.
  • the food composition of the present invention may contain fruit for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage, and vegetable beverage. These components may be used independently or in combination.
  • the present invention also include any one or more selected from the group consisting of Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus amyloliquefacience) of the present invention It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease.
  • the present invention also relates to Bacillus velezensis ( Bacillus velezensis ), Bacillus Polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) and Bacillus amyloliquefacience ( Bacillus amyloliquefacience ) Severe type 2 comprising any one or more selected from the group consisting of It provides a food composition for preventing or improving acute respiratory syndrome coronavirus infection disease.
  • the invention also provides the Bacillus Belle for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) or Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus amyloliquefacience) do.
  • Zen sheath Bacillus velezensis
  • Bacillus poly flops mentee kusu Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch Bacillus amyloliquefacience
  • the present invention also relates to the preparation of a medicament for the treatment of a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease, Bacillus velezensis ), Bacillus Polyfermenticus ) or Bacillus amyloliquefaciens ( Bacillus amyloliquefacience ) provides uses.
  • the present invention also provides therapeutic effective amount of the Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis) by chemical, Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus amyloliquefacience) at least one selected from the group consisting of them It provides a method of treating type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising; administering to a subject in need thereof.
  • Bacillus Belle Zen sheath Bacillus velezensis
  • Bacillus poly flops mentee kusu Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch Bacillus amyloliquefacience
  • the present invention also relates to Bacillus velezensis ( Bacillus velezensis ), Bacillus Polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) and Bacillus amyloliquefacience ( Bacillus amyloliquefacience ) Severe anti-type 2 comprising any one or more selected from the group consisting of Acute respiratory syndrome coronavirus composition is provided.
  • the pharmaceutical composition, food composition, use, treatment method, etc. may be applied by modifying the contents of the above salpin to suit the present invention.
  • the strain may preferably be a strain producing a macrolactin derivative. More preferably Bacillus polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) KJS-2 (Accession No.: KCCM10769P), Bacillus velezensis ( Bacillus velezensis ) K-3 (Accession No.: KCCM11120P), Bacillus velegensis ( Bacillus velezensis ) K- 4 (Accession No.: KCCM11121P), Bacillus velezensis K-5 (Accession No.: KCCM11122P), Bacillus velezensis K-6 (Accession No.: KCCM11123P), and Bacillus velezensis ( Bacillus velezensis ) K-7 (Accession No.: KCCM11124P) may be any one selected from the group consisting of.
  • Bacillus polyfermenticus Bacillus Polyfermenticus ) KJS-2
  • the present invention is Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl kwipe sieon Lowry's (Bacillus amyloliquefacience) any one or more strains selected from the group consisting of; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising.
  • Any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin Bacillus belegensis a strain that produces large amounts of macrolactin-like compounds by inhibiting and treating severe vascular damage that occurs as a result of an excessive immune response caused by a cytokine storm, an excessive immune response caused by the type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus ( Bacillus velezensis ), Bacillus Polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) and Bacillus amyloliquefacience ( Bacillus amyloliquefacience ) Prevention and treatment of gastric diseases with excellent synergistic effect when used in combination with any one or more strains selected from the group consisting of effect can be shown.
  • decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin are as follows:
  • Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon's strain selected from (Bacillus amyloliquefacience) is one which is preferably to select from the group consisting of more than can:
  • Bacillus Polyfermenticus KJS-2 (Accession No.: KCCM10769P), Bacillus velezensis K-3 (Accession No.: KCCM11120P), Bacillus velezensis K-4 (Deposited) No.: KCCM11121P), Bacillus velezensis K-5 (Accession No.: KCCM11122P), Bacillus velezensis K-6 (Accession No.: KCCM11123P), and Bacillus velezensis ( Bacillus velezensis ) K-7 (Accession No.: KCCM11124P).
  • any one selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin is preferably deckercinol.
  • the co-administration of Bacillus polyfermenticus KJS2 and decurcinol exhibits an excellent therapeutic effect due to the synergistic effect of the combination of the two substances.
  • the pharmaceutical composition, food composition, use, treatment method, etc. may be applied by modifying the contents of the above salpin to suit the present invention.
  • strains and compounds may be administered simultaneously, separately or sequentially in combination, and may be administered singly or multiple times. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the strain in the pharmaceutical composition according to the present invention, may be administered at a dose of 0.0001 to 500 mg/kg, preferably 0.001 to 100 mg/kg, and the administration is administered once or several times a day. may also be administered.
  • the compound in the pharmaceutical composition according to the present invention, may be administered at a dose of 0.0001 to 500 mg/kg, preferably 0.001 to 100 mg/kg, and the administration is performed once or several times a day. It may be administered in divided doses.
  • the present invention is Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl kwipe sieon Lowry's (Bacillus amyloliquefacience) any one or more strains selected from the group consisting of; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin It provides a food composition for preventing or improving type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising.
  • the present invention for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease Bacillus velezensis ( Bacillus velezensis ), Bacillus polyfermenticus ( Bacillus Polyfermenticus ) and Bacillus amyloliquefacience ( Bacillus amyloliquefacience )
  • Bacillus amyloliquefacience Bacillus amyloliquefacience
  • the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch (Bacillus amyloliquefacience ) any one or more strains selected from the group consisting of; and decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate, and nodakenin of any one or more compounds selected from the group consisting of provide use.
  • Bacillus Belle Zen sheath Bacillus velezensis
  • Bacillus poly flops mentee kusu Bacillus Polyfermenticus
  • Bacillus amyl Lowry kwipe sieon switch Bacillus amyloliquefacience ) any one or more strains selected from the group consisting of
  • the present invention is effective amount of Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis) a therapeutically, Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl kwipe sieon Lowry's (Bacillus amyloliquefacience) any one or more strains selected from the group consisting of; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin It provides a method for treating type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection disease comprising; administering to a subject in need thereof.
  • the present invention is Bacillus Belle Zen sheath (Bacillus velezensis), Bacillus poly flops mentee kusu (Bacillus Polyfermenticus) and Bacillus amyl kwipe sieon Lowry's (Bacillus amyloliquefacience) any one or more strains selected from the group consisting of; And any one or more compounds selected from the group consisting of decursinol, decursin, decursinol angelate, decursinol tiglate and nodakenin It provides an anti-type 2 anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus composition comprising.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is effective in preventing or treating diseases caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus.
  • the food composition according to the present invention is effective in preventing or improving diseases caused by type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus infection or type 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus.
  • Figure 2 shows the results of measuring the production level of Compound 1 according to the fermentation period at 262 nm UV wavelength and optical density 600 nm UV wavelength by HPLC analysis.
  • 8 is a diagram showing the structure of 7-O-succinyl macrolactin A.
  • Bacillus velezensis K-4 was cultured and cultured using a 7 liter automatic fermenter. Before using the automatic fermenter, the stored seeds were aseptically inoculated into sterile TSB (tryptic soy brith) and incubated at 37 ° C. at 200 rpm stirring speed. It was cultured until the absorbance reached 0.7 at 600 nm, and 0.5 liter of this solution was dispensed into 7 liter fermentation broth of an automatic fermenter. As the fermentation broth used, MA medium -1 was used. The composition of 1 liter of MA medium-1 is as follows.
  • MA medium -1 / 1 liter 16 g Nutrient broth (Difco), 2.5 ⁇ M FeSO 4 , 500 ⁇ M CaCl 2 , 10 ⁇ M MnCl 2 , 1 mM MgSO 4 , 13 mM KCl and 10 g Skim milk.
  • the culture temperature was 30 °C and the stirring speed was 1 VVM. Acidity was adjusted to pH 6.8.
  • the supernatant was collected by centrifugation, and the same volume of Ethyl-acetate (E.A.) was added. The mixture was well mixed and extracted. Among them, about 50% of E.A. was collected and concentrated under reduced pressure. The concentrate was dissolved in methanol and analyzed using LC/Mass.
  • the analyzer was an Agilent 1100 high-pressure liquid chromatography, and the detector was an online diode array detector (DAD).
  • An Agilent mass selective detector (MSD) equipped with an electrospray ionization device in positive or negative mode was used for analysis conditions.
  • the column used was A Zorbax SB C18 column (dimensions, 250 by 4.6 mm), and the flow rate was 1 ml/min.
  • the analysis wavelength was UV 262 nm, and acetonitrile (ACN) containing 0.1% formic acid and purified water were used as the mobile phase.
  • ACN acetonitrile
  • the concentration of ACN was used by constantly increasing the concentration from 0% to 100% for 20 minutes. If necessary, it was analyzed while maintaining a constant 40% concentration.
  • the separated main peak was separated again using MPLC. As shown in the figure below, three main peaks were detected, and related contents are shown in FIG. 3 .
  • the first peak a], the second peak b], and the third peak c] of Example 2 separated by MPLC were further analyzed by HPLC.
  • a) is a sample in a mixture state
  • b) is the result of the first peak
  • C) is the analysis result of the second peak
  • D) is the analysis result of the third peak.
  • the main peak present in the second fraction was analyzed, and separation was performed using C-18 reversed-phase prep LC.
  • a medium containing sterile 5% HP-20 resin (v/v %) was used. This is due to its ability to adsorb to HP-20.
  • HP-20 resin was collected through filtration. After washing with ethyl acetate, the solvent was evaporated, and methanol was added to the residue for analysis.
  • Oral administration is 500, 1000, 2000 mg / kg mouse b.w. , and was administered intraperitoneally at 2000 mg/kg mouse b.w. There was no death or any special symptoms. There was no change in body weight, and no unusual behavior was observed.
  • Mannose is abundant in the intestine of mammals. Since some intestinal probiotics have mannose receptors, they attach to mannose in the intestine and try to stay in the intestine.
  • BP2 remained in the intestine for 3 days after a single oral administration, and was hardly detected on the 4th day. Knowing that there is intestinal adhesion ability, to confirm this, it was cultured using Caco2, an artificial intestinal mucosa, to confirm adhesion. Caco2 was cultured, BP2 was added thereto, and the cell culture medium was observed 4 hours later. Bp2 binding to Caco2 was confirmed. All mucous membranes of the human body are entry routes for external viruses and bacteria, and nasal mucosa, eye mucosa, and intestinal mucosa are likely to be important pathways. Therefore, intestinal probiotics that bind to the intestinal mucosa will play a protective role against various diseases. Viruses or bacteria that enter through the intestinal mucosa can travel to any part of the body. Reducing the number of viruses invading living organisms will be essential for life protection.
  • Example 7 7-O- Cell cytotoxicity assay (cytotoxicity evaluation) and CPE reduction test (cytopathic efficacy evaluation) of Succinyl Macrolactin A
  • the test was performed using one type of SARS CoV-2 (NCCP-43326), VERO cell, and the test was performed three times for CC 50 , EC 50 , and SI.
  • DMEM 5% FBS, 1% Antibiotic-Antimycotic
  • the cytotoxicity evaluation of the test sample was tested by MTT assay, and the solvent (DMSO) used in preparing the sample for each test concentration was used at a final concentration of 0.5% or less.
  • the samples prepared for each test concentration were dispensed by 100 ⁇ L/well, including the culture solution, and incubated for 72 hours at 37° C., 5% CO 2 incubator. After checking the cell state, MTT solution was added at 10 ⁇ L/well at 37° C. , and left in a 5% CO2 incubator for 4 hours. After 4 hours of reaction, 100 ⁇ L/well of MTT solution was added, and the formazan crystals were sufficiently dissolved using a pipette, and absorbance was measured at 570 nm with a plate reader. The cytotoxicity ratio was calculated according to the following formula as the ratio of the group treated with normal cells and the test sample.
  • Viruses were dispensed by 100 ⁇ L/well using DMEM (FBS free, 1% antibiotic-antimycotic) medium to infect 0.001 MOI, and then left for 1 hour at 37° C., 5% CO 2 incubator for 1 hour,
  • samples prepared for each test concentration were dispensed by 100 ⁇ L/well, including the culture solution, and cultured at 37° C., 5% CO 2 in an incubator for 72 hours.
  • the cytotoxicity ratio was calculated according to the following formula as the ratio of the normal cells to the group treated with the test sample.
  • Virus inhibition rate(%) (Test OD-Virus OD)/(Control OD-Virus OD) ⁇ 100%
  • mice were assigned 5 mice to each group using female hamsters, and the hapsters were used for about 1 month of age. This experiment was conducted after confirming that the used hamster had the ability to infect SARS-CoV-2 by expressing the ACE2 receptor. Inoculation of the virus was administered intranasal (nasal) and 100 ul was used.
  • the titer (Titer) of SARS-CoV-2 virus was 2 X 10 5 PFU/ml.
  • the drug was administered intraperitoneally (intraperitoneal).
  • the dose was 500 ul, and is shown in Table 3 below.
  • the status of the control group was regarded as 100% and the relative lesion status was evaluated.
  • Vehicle control showed an average of 1%, whereas the group administered with Remdesivir at 5 mg/kg/day once a day showed an average of 44.3%.
  • the 40mg/kg/day group showed 12.8% with twice a day administration.
  • SMA Succinyl Macrolactin A
  • Korean and Bukhan native Angelica were used as the Angelica used in the present invention.
  • the green angelfish was finely ground to less than 40 mesh and dried so that the moisture content was less than 5%.
  • 95% [v/v] ethanol was added to the pulverized and dried Angelica basil so as to be 2 to 4 times the weight of Angelica kei, reacted for 12 hours to obtain an extract, and after removing solids using filter paper, evaporated to dryness to concentrate got water 1 l of ethanol per 1 kg of the primary concentrate is added and suspended, and the resulting precipitate is removed through centrifugation after being left at -20°C for 10 hours to obtain a supernatant, and the obtained supernatant is evaporated to dryness to obtain a second I made an Angelica Concentrate.
  • Decursinol 160 mg and Bacillus Polyfermenticus KJS-2 (Accession No.: KCCM10769P) 3 X 10 7 cfu per day for 5 patients with confirmed Sars-Cov2 infection who voluntarily wanted to take it It was administered orally twice.
  • the orally administered patient was tested 5 days later, and the results of PCR-negative, antigen-negative, IgM antibody-positive, and IgG-antibody-negative results showed that the patient was cured early and was later determined to be normal in additional tests.
  • Decursinol 160 mg and Bacillus Polyfermenticus KJS-2 (Accession No.: KCCM10769P) 3 X 10 7 cfu were orally administered to all 4 patients twice a day.

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Abstract

본 발명은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

Description

제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (COVID-19, SARS-CoV-2, 2019-nCoV)는 2019년 12월 중국 우한에서 처음 발생한 이후 중국과 전 세계로 확산되었다. 이에 세계보건기구(WHO)는 COVID-19에 대하여 국제적공중보건비상사태(PHEIC)를 선포했고, 2020년 3월 11일에 COVID-19를 홍콩독감(1968), 신종플루(2009)에 이어 세계적대유행병(pandemic)으로 선포하였다. COVID-19는 감염자의 비말(침방울)이 호흡기나 눈, 코, 입의 점막으로 침투될 때 전염된다. 감염되면 2~14일(추정)의 잠복기를 거친 후 발열 및 기침이나 호흡곤란 등 호흡기 증상, 폐렴이 주 증상으로 나타나지만 무증상 감염 사례도 드물게 나오고 있다.
코로나바이러스는 RNA 복제 및 전사 효소(RdRp)의 염기서열 차이에 따라 α, β, γ 및 δ 군으로 분류된다. COVID-19 바이러스는 SARS-CoV 및 MERS-CoV 바이러스와 함께 β군에 속하는 사람에게 감염되는 바이러스로(Subunit Vaccines Against Emerging Pathogenic Human Coronaviruses.Wang N, Shang J, Jiang S, Du L. Front Microbiol. 2020 Feb 28;11:298.), COVID-19의 염기서열은 SARS-CoV, MERS-CoV 대하여 각각 80%, 50% 일치한다 (Wu C. et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. 2020 Feb Acta Pharmaceutica Sinica B).
코로나바이러스는 길이가 26-32 kb인 양성 단일가닥 RNA 바이러스로서 숙주세포의 수용체를 통해 숙주에 들어가면 2개의 큰 다중단백질; pp1a(486 kDa), pp1ab(790 kDa)을 만든 후, 이로부터 바이러스 자신의 단백질분해효소; 3CL프로테아제(3CLpro, 또는 Mpro 라고 불리기도 함)를 이용하여 바이러스의 전사(transcription)와 복제(replication)에 필요한 효소; RdRp, Helicase, ribonucleoclease 및 3CLpro 등을 포함한 16개의 비구조단백질을 생성한다 (Autoprocessing mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3C-like protease(SARS-CoV 3CLpro) from its polyproteins. Muramatsu T, Kim YT, Nishii W, Terada T, Shirouzu M, Yokoyama S. FEBS J. 2013 May;280(9):2002-13. doi: 10.1111).
코로나 바이러스의 감염증의 개선 또는 치료용 약학 조성물에 대한 기술로는 한국등록특허 제1913789호에 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환 치료용 화합물이 개시되어 있고, 미국공개특허 제2006-0257852호에 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 기술이 개시되어 있다.
그러나, 아직까지 유효한 치료 효과를 나타내는 치료제 기술은 개발되지 않았다.
한편, 마크로락틴(Macrolactin)은 1989년 Gustafson에 의하여 미분류된 해양미생물에서 세계최초로 분리되어 발표되었다. Macrolactin A~F까지 총 6종류의 Macrolactin류를 분리규명하였고, 추가로 Macrolactinic acid와 isomacrolactinic acid를 분리하여 보고하는 등 Macrolactin 류로 20여종을 보고하였다.
Decursinol은 천연약제에 존재하는 물질이며 특히 한국산 토종당귀인 참당귀에 함유되어 있으며 피라노쿠마린 계열의 데커신, 데커시놀안젤레이트, 데커신놀이 건조중량의 약 10%를 차지하고 있으며, 이외의 함유 성분으로는 노다케닌 (nodakenin), 엄벨리페론(umbelliferon), β-시토스테롤(β-sitosterol), α-피넨(α-pinene), 리모넨(limonene) 등이 알려져 있다. 그러나, 참당귀추출물을 약학적 제제로 사용하는데에 제약이 따른다. 데커신, 데커시놀 안젤레이트를 주성분으로 포함하는 참당귀추출물은 정제하기가 까다로워서 50%이상의 정제를 하기는 대단히 어렵다. 순도가 낮을 경우에는 고혈압을 유발하는 심각한 부작용을 동반한다. 데커시놀(decursinol)은 데커신, 데커시놀 안젤레이트와 함께 당귀의 생리활성 성분 중의 하나로, 해열 진통효과, 패혈증쇼크 방지, 위점막보호작용, 아토피피부염 예방, 암세포 억제, 신경독성에 대한 보호 등의 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 데커시놀은 당귀 뿌리 내에서 극히 소량 존재하나 참당귀의 주성분인 데커신(decursin)이나 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)를 염기로 가수분해하여 대량으로 높은 순도로 얻을 수 있다.
본 발명의 하나의 목적은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 치료학적으로 유효한 양의 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
본 발명의 다른 하나의 목적은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 또는 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience) 을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 또는 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 치료학적으로 유효한 양의 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물의 조합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 치료학적으로 유효한 양의 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
마크로락틴 유도체는 하기 군으로 이루어진 화합물로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
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구체적으로, 마크로락틴 A, 마크로락틴 B, 마크로락틴 C, 마크로락틴 D, 마크로락틴 E, 마크로락틴 F, 마크로락틴 G, 마크로락틴 H, 마크로락틴 I, 마크로락틴 J, 마크로락틴 K 마크로락틴 L, 마크로락틴 M, 마크로락틴 N 마크로락틴 O, 마크로락틴 P, 마크로락틴 Q, 마크로락틴 R, 7-O-숙시닐 마크로락틴 F, 7-O-숙시닐 마크로락틴 A, 및 7-O-말로닐 마크로락틴 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환, 즉, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 이로 인해 유발된 질환의 예방 치료 또는 개선을 의미할 수 있다. 또한, 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스의 대상체 내 증식의 억제, 사멸 등을 포함하여 바이러스의 활성을 감소시키는 모든 행위를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 상기 "예방"이란 상기 약학적 조성물의 투여로 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스의 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 상기 "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여로 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스의 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염에 따른 질환은 호흡기 질환일 수 있다. 상기 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 예를 들어 바이러스 감염 후 2일 내지 14일의 잠복기를 거친 뒤 증상이 나타날 수 있다. 이러한 증상은 예를 들어, 고열, 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사와 같은 위-장관 증상, 기관 기능 부전(신부전, 신장 기능장애 등), 패혈성 쇼크, 심한 경우 사망을 포함하여, 상기 바이러스 감염에 의해 발생되는 증상이라면 어떠한 것이라도 포함된다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린, 트로타민 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염은 또한 식품학적으로 허용가능한 염으로도 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약효를 증가시키지는 않으나 약학적 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 예컨대, 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 있으나, 이를 한정하지 않는다. 추가로, 상기 약학적 조성물은 단독 사용하거나 기존에 사용된 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 활성을 가지는 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제제화하는 경우 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 폐로 직접 약물을 전달하면서도 독성을 나타내지 않고 적은 용량으로도 더 긴 작용 지속 시간을 나타낼 수 있다. 흡입용 투여는 약물을 함유하는 호흡 가능한 입자 또는 액적을 포함하여 기도, 비강 등을 통해 흡입 가능한 약학 제제를 이용한 투여일 수 있다. 이러한 흡입용 투여에 있어서는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 건조 분말 흡입기 장치 (DPI) 또는 압축 계량 용량 흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI) 중 하나를 사용할 수 있다. 약물 입자는 예를 들어 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내부에 함유된 취성의(frangible) 매트릭스 내로 가볍게(lightly) 압축된다. 작동 시 전달 장치는 매트릭스로부터 약물 입자의 일부를 벗겨내고(abrades), 기도에 약물 입자를 전달하는 들숨 호흡 내로 이들을 분산시킨다. 대안적으로, 약물 입자는 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내 저장소 내부에 함유되는 자유 유동성(free flowing) 분말일 수 있다. 저장소는 장치 내부의 일체식 챔버, 또는 캡슐, 블리스터 또는 작동 전에 장치 내부로 삽입되는 유사한 성능의 저장소일 수 있다. 작동시 장치는 저장소로부터 약물 입자의 일부를 분산시키고 기도에 약물 입자를 전달하는 흡입 호흡 내로 이들을 분산시킨다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 개체에 투여하여 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어, "개체" 또는 “대상체”는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 가지고 있으며, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 말, 양, 돼지, 염소, 개, 고양이, 족재비, 호랑이 등의 포유동물을 의미하나, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물이 표적 세포로 이동할 수 있도록 하는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 마크로락틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.0001 내지 500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 체중, 성별, 연령, 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 마크로락틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함으로써 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
상기 대상체는 인간을 포함하여, 포유류 등일 수 있다.
상기 치료 방법은 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성 제제는 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 마크로락틴 유도체는 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
또한, 본 발명은 하기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 약학적 조성물에서 설명한 바가 모두 적용될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품 조성물은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상기 "식품 조성물"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 첨가할 수 있는 식품의 예로는 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 또는 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience) 을 제공한다.
본 발명은 또한 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 또는 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물, 식품 조성물, 용도 치료 방법 등은 앞서 살핀 내용이 상기 발명에 적합하게 변형되어 적용될 수 있다.
상기 균주는 바람직하게 마크로락틴 유도체를 생산하는 균주들일 수 있다. 보다 바람직하게 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-3 (기탁번호: KCCM11120P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-5 (기탁번호: KCCM11122P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-6 (기탁번호: KCCM11123P), 및 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-7 (기탁번호: KCCM11124P)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인한 과도 면역반응인 싸이토카인 폭풍에 의한 과도한 면역 반응의 결과로 발생하는 심각한 혈관손상 등을 억제하고 치료함으로써 마크로락틴 류의 화합물을 다량 생산하는 균주인 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주와 병용되었을 때 우수한 시너지 효과로 위 질환에 대한 예방 및 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)의 구조는 아래와 같다:
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000002
데커시놀(decursinol)
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000003
데커신(decursin)
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000004
데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate)
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000005
데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate)
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000006
노다케닌(nodakenin)
본 발명에 따르면 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로부터 선택되는 균주는 바람직하게 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다:
바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-3 (기탁번호: KCCM11120P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-5 (기탁번호: KCCM11122P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-6 (기탁번호: KCCM11123P), 및 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-7 (기탁번호: KCCM11124P).
본 발명에 따르면, 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물은 바람직하게 데커시놀이다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 상기 Bacillus polyfermenticus KJS2와 데커시놀의 병용투여는 위 두 물질의 병용에 의한 시너지 효과로 우수한 치료 효과를 나타낸다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물, 식품 조성물, 용도 치료 방법 등은 앞서 살핀 내용이 상기 발명에 적합하게 변형되어 적용될 수 있다.
상기 균주 및 화합물은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 병용하여 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 상기 균주를 0.0001 내지 500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또한 예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 상기 화합물을 0.0001 내지 500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공한다.
본원 발명에 따른 약학적 조성물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 효과가 있다.
본원 발명에 따른 식품 조성물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방 또는 개선하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명 실시예에 따른 화합물 1의 생산을 LC chromatogram로 262 nm UV wavelength로 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 fermentation period에 따른 화합물 1의 생산 수준을 HPLC analysis 로 262 nm UV wavelength 및 Optical density 600 nm UV wavelength로 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 화합물 1의 주피크를 MPLC로 다시 분리한 결과를 나타낸다.
도 4는 a)는 혼합물인 상태의 검체이며, b)는 첫 번째 피크의 결과이고 c)는 두 번째 피크의 분석결과이며, d)는 세 번째 피크의 분석결과이다.
도 5는 a) LC chromatogram, b) UV spectrum, ESI-Mass spectra at both c) positive 및 d) negative modes 결과를 나타낸다.
도 6은 14일 경과 후 수술에 의하여 개복하였을 때에 뭉치는 노란색 물질 확인 및 해당 물질 분석 결과를 나타낸다.
도 7는 인공장점막인 CaCo2를 이용하여 배양하여 부착여부를 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 7-O-숙시닐 마크로락틴 A의 구조를 나타내는 도이다.
도 9는 햄스터에서 COVID-19로 유발한 폐렴병변의 약물치료를 통한 육안적 폐렴 병변 개선율 결과이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 발효, 추출 및 분석 조건
Bacillus velezensis K-4를 배양하였고 7 liter 자동발효기를 이용하여 배양하였다. 자동발효기를 사용하기 전에는 보관된 종균을 멸균된 TSB(tryptic soy brith)에 무균적으로 접종하여 37 ℃에서 200 rpm 교반속도로 배양하였다. 600 nm에서 흡광도가 0.7 까지 도달할때까지 배양하였고, 이 용액 0.5 리터를 자동발효기의 7 리터 발효액에 분주하였다. 이용한 발효액은 MA medium -1을 이용하였다. MA medium-1의 1 리터 중의 구성요소는 다음과 같다.
MA medium -1 / 1 liter : 16 g Nutrient broth (Difco), 2.5 μM FeSO 4, 500 μM CaCl 2, 10 μM MnCl 2, 1 mM MgSO 4, 13 mM KCl and 10 g Skim milk.
배양온도는 30 ℃ 이며 교반속도는 1 VVM 이었다. 산도는 pH 6.8로 조절하였다.
1일에 2회씩 발효액을 무균적으로 소량 분취하여 실험에 사용하였다.
원심분리하여 상등액을 취하고 동일한 부피의 Ethyl-acetate (E.A.)을 넣었다. 잘 혼합하여 추출하고 그중에서 50% 내외의 E.A.를 수거하여 감압농축하였다. 농축물을 메탄올에 녹이고 LC/Mass를 이용하여 분석하였다. 분석기기는 Agilent 1100 high-pressure liquid chromatography 였으며, 검출기는 an online diode array detector (DAD) 였다. 분석조건은 양성 또는 음성 모드에서 electrospray ionization 장치를 가진 an Agilent mass selective detector (MSD)를 이용하였다. 사용된 컬럼은 A Zorbax SB C18 column (dimensions, 250 by 4.6 ㎜) 이었고, 유속은 1 ㎖/min로 하였다. 분석파장은 UV 262 nm 였고, 이동상은 0.1% formic acid를 함유하는 acetonitrile (ACN)과 정제수를 이용하였다. ACN의 농도는 20분동안 0%에서 100% 까지 일정하게 농도를 높여서 사용하였다. 필요에 따라서는 일정하게 40%농도를 유지하면서 분석하였다.
고속액체크래마토그래미(HPLC)분석을 위하여는 “Shimadzu Class vp"기종을 사용하여 분석하였다. 분석결과로 2.5일에 상당량의 주요성분이 검출되었으며 (Compound 1), 이후에는 생산량에 큰 증가는 없었다. 위 결과는 도 1에 나타내었다.
그리고 나서, 위의 결과를 그래프로 생산량을 조사하였는데 아래 그림과 같으며, 30℃에서 2.5일 동안 배양하는 것이 좋다는 결론을 얻었으며, 관련 내용은 도 2에 나타내었다.
<실시예 2> 주피크 분석
분리된 주 피크를 MPLC를 이용하여 또 다시 분리하였다. 아래 그림과 같이 3개의 주요 피크가 검출되었으며, 관련 내용을 도 3에 나타내었다.
<실시예 3> MPLC에서 검출된 3개의 Peak의 HPLC 분석
MPLC에서 분리된 실시예 2의 첫 번째 피크 a], 두 번째 피크 b], 세 번째 피크 c]를 HPLC로 추가 분석하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다. a)는 혼합물인 상태의 검체이며, b)는 첫 번째 피크의 결과이고 C)는 두 번째 피크의 분석결과이며, D)는 세 번째 피크의 분석결과이다.
위 4개의 chromatogram에서 각각의 피크의 분자량을 체크하였고, 각각의 Peak의 특징은 아래 표 1과 같다. 분자량에 따른 추정 macrolactin은 “The predicted compound"에 표기하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000007
두 번째 Fraction에 존재하는 주 피크를 분석하였으며, 분리는 C-18 reversed-phase prep LC를 이용하였다.
Compound I을 13C NMR spectrum분석, HHCOZY 분석 그리고 HMBC NMR spectra분석을 통하여 C 24H 34O 5 로 구성된 단일 환으로 구성된 물질임을 알 수 있었고, 1H NMR spectrum의 추가분석, MASS spectrophotomer 등의 추가분석을 통하여 순도 98.3%의 425.4 [M+Na] +과 441.4 [M+K] +을 얻었고 최대 흡광도 파장은 227 nm와 262nm를 보였다.
각각의 피크를 분리하여 동일한 분석방법을 통하여 분석하여 구조를 얻었고, Macrolactin A, 7-O-malonyl macrolactin A, Macrolactin E, Macrolactin F, 7-O-succinyl Macrolactin A의 5개의 Macrolactin 류가 생성되는 것을 알 수 있었다.
<실시예 4> 7-O-succinyl macrolactin A의 생산
멸균한 5% HP-20 resin (v/v %)을 포함하는 배지를 이용하였다. 이는 HP-20에 흡착하는 성질을 이용한 것이다.
예비실험으로 삼각 플라스크를 이용하여 배양하였으며, 30 ℃, 200 rpm에서 배양하였다.
2.5일 동안 배양 후에 여과를 통하여 HP-20 resin을 수거하였다. 에틸아세테이트로 세척한 후 이 용매를 휘산시키고, 잔류물에 메탄올을 넣어 녹여서 분석하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었다. 이 분석의 결과로 주로 7-O-succinyl macrolactin A(SMA)로 분석되는 놀라운 결과를 보였다. 이는 Bacillus velezensis K-4 균주가 SMA를 주로 생성하고 Salt가 결합하면 분자량 526 물질이 발효액에서 분해되어 분자량 402의 macrolactin A (MA)로 잔류한다는 결론을 얻을 수 있었다.
<실시예 5> Macrolactin A의 급성독성시험
급성독성 Guideline(정부지침)에 따라서 수행하였다. 투여 후 14 일간 관찰하였고, 경구와 복강으로 투여하는 두 경로를 선택하였다. 각각 4마리를 하나의 군으로하여 실험하였다. 경구투여는 500, 1000, 2000 ㎎/㎏ mouse b.w. 으로 투여하였으며, 복강으로는 2000 ㎎/㎏ mouse b.w.으로 투여하였다. 사망이나 특별한 증상을 보이는 것은 없었다. 몸무게의 변화도 없었으며, 행동에 대한 특이한 점은 관찰되지 않았다.
실험 결과를 추가로 도 6에 나타내었다.
특이한 점은 14일 경과 후 수술에 의하여 개복하였을 때에 뭉치는 노란색 물질을 관찰할 수 있었으며 이것을 분석하였을 때에 MA로 분석되었다.
추가로 SMA에 대하여 동일한 방법으로 실험을 수행할 경우에 특이한 증상을 발견할 수 없었다. 따라서 경구투여나 복강투여에 의한 MA나SMA의 독성은 없는 것으로 보이며, MA의 경우에 복강투여할 경우에 분산이 될 수 있는 제제 개발이 필요하다고 사료되었다.
<실시예 6> 장부착력 실험
Bacillus polyfermenticus KJS2(BP2)를 이용한 장부착력실험을 수행하였다. 포유류의 장에는 Mannose가 많이 존재한다. 정장 생균제들 중에는 mannose수용체를 가지고 있음으로 장내에 mannose에 부착하여 장내에 머물려고 한다.
설치류를 대상으로 1 x 10 5 cfu/kg bw로 경구로 1회 투여하여 매일 분변을 받아 BP2의 검사를 하였다 . Endospore의 검사를 위하여는 80℃에서 2시간 처리하여 일반세균을 사멸시키고 endospore는 생존시켜 균수를 확인하였다. 또한 총균수는 BP2가 거의 모든 균수를 억제할수 있는 특징과 호기성에서 자라는 특징을 이용하여 배양하여 선택적으로 살수 있는 조건에서 배양하여 확인하였다.
그 결과를 도 7에 나타내었다. BP2는 단회 경구투여에서 3일동안 장내에 머물고 있었으며 4일째에는 거의 검출되지 않았다. 장부착능력이 있음을 알고 이것을 확인하고자 인공장점막인 Caco2를 이용하여 배양하여 부착여부를 확인하였다. Caco2를 배양하고 여기에 BP2를 넣어 방치시키고 4시간 후에 세포배양액을 관찰하였다. Caco2에 결합하는 Bp2를 확인할 수 있었다. 인체의 모든 점막은 외부바이러스, 박테리아의 침입경로이며, 코점막이나 눈의 점막 그리고 장내의 점막이 중요한 경로일 것이다. 따라서 장점막에 결합하는 정장생균제들은 각종 질병에 대한 방어 역할을 수행할 것이다. 장점막을 통해 침입한 바이러스나 박테리아는 인체의 모든 부위로 갈 수 있다. 생체에 침입하는 바이러스의 숫자를 줄이는 것은 생명보호에 꼭 필요한 요소일 것이다.
<실시예 7> 7-O- Succinyl Macrolactin A의 Cell cytotoxicity assay (세포독성 평가) 및 CPE reduction Test(세포병변억제 효능 평가)
1종 SARS CoV-2 (NCCP-43326), VERO cell를 사용하여 시험을 수행하였고, CC 50, EC 50, SI에 대해 3반복으로 시험을 수행하였다.
Cell cytotoxicity assay (세포독성 평가)를 수행하였다. 세포배양액은 DMEM(5% FBS, 1% Antibiotic-Antimycotic)을 사용하였다.
시험시료에 대한 세포독성 평가는 MTT assay로 시험하였으며, 시험농도 별 시료 조제 시 사용한 용매(DMSO)는 최종농도 0.5%이하로 사용하였다.
96 wells plate에 well 당 5×10 4 cells/well로 분주 후 37℃, 5% CO 2 배양기에서 48시간 배양 후 세포단층을 얻은 후 PBS로 2회 세척하였다.
그리고 나서, 시험농도 별로 조제한 시료를 배양액을 포함하여 100 μL/well씩 분주 후 37℃, 5% CO 2 배양기에서 72시간 배양하였고, 세포상태 확인 후 MTT 용액을 10 μL/well씩 가한 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 4시간 동안 정치하였다. 4시간 반응 후, MTT solution을 100 μL/well씩 가한 후 파이렛을 이용하여 formazan 결정체를 충분히 용해 후 plate reader기로 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포독성 비율은 정상세포와 시험시료를 처리한 군의 비율로 하기 식에 따라 산출하였다.
Cell viability(%) = Test OD/Control OD×100%
또한, 세포병변억제 효능 평가를 수행하였다.
96 wells plate에 well 당 5×10 4 cells/well로 분주 후 37℃, 5% CO 2 배양기에서 48시간 배양 후 세포단층을 얻은 후 PBS로 2회 세척 및 세포계수를 수행하였다. 바이러스는 0.001 MOI가 감염되도록 DMEM(FBS free, 1% antibiotic-antimycotic) 배지를 이용하여 100 μL/well씩 분주 후 1시간 동안 37℃, 5% CO 2 배양기에서 1시간 정치하였다,
1시간 감염 후 바이러스를 제거 후 시험농도 별로 조제한 시료를 배양액을 포함하여 100 μL/well씩 분주 후 37℃, 5% CO 2 배양기에서 72시간 배양하였다.
그리고 나서, 세포상태 확인 후 MTT 용액을 10 μL/well씩 가한 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 4시간 동안 정치하였고, 4시간 반응 후, MTT solution을 100 μL/well씩 가한 후 파이렛을 이용하여 formazan 결정체를 충분히 용해 후 plate reader기로 570 nm에서 흡광도를 측정하였다.
다음으로, 세포독성 비율은 정상세포와 시험시료를 처리한 군의 비율로 하기 식에 따라 산출하였다.
Virus inhibition rate(%) = (Test OD-Virus OD)/(Control OD-Virus OD)×100%
그 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000008
Succinyl Macrolactin A(도 8)는 CC50>120 μM, EC50=13.6 μM, SI>8.8의 결과를 나타내어, 치료제로 효능을 나타내었다.
<실시예 8> Syrian Hamsters 동물모델을 이용하여 SARS-CoV-2 감염 후 약물 치료 실험
햄스터 암놈을 이용하여 그룹당 5마리를 배정하여 실험을 수행하였으며, 햅스터는 수령 약 1개월을 이용하였다. 이용한 햄스터는 ACE2 수용체를 발현시켜 SARS-CoV-2의 감염능력을 가지는 것을 예비실험을 통하여 확인 후 본 실험을 실시하였다. 바이러스의 접종은 Intranasal(비강)투여하였고 100 ul를 사용하였다.
SARS-CoV-2 바이러스의 역가 (Titer)는 2 X 10 5 PFU/ml을 사용하였다. 약물의 투여는 복강(intraperitoneal)으로 실시하였다. 투여용량은 500 ul로 하였으며, 아래 표 3과 같다.
[표 3] Syrian Hamster 이용 코로나19 감염 동물모델 평가
Figure PCTKR2021003971-appb-img-000009
실험을 실시하고 감염 후 4일째(PID4)에 부검을 통하여 폐조직을 채취하여 육안적 병변 정도를 평가하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
대조군의 상태를 100 %로 보고 상대적인 병변 상태를 평가하였다. Vehicle control은 평균 1%를 보였고, 이에 비해 Remdesivir를 5 mg/kg/day로 1일 1회 투여한 군은 평균 44.3%를 보였다. 40mg/kg/day 군은 1일 2회 투여로 12.8%를 나타내었다.
위 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 Succinyl Macrolactin A(SMA)의 처리는 우수한 치료 효과를 확인하였다.
<실시예 9> 데커시놀의 제조
실시예 9-1. 당귀 추출물의 제조
본 발명에서 사용된 당귀는 한국산 및 북한산 참당귀를 이용하였다. 참당귀를 40메시(mesh) 이하로 잘게 분쇄하여 수분함량이 5% 이하가 되도록 건조하였다. 분쇄 건조된 참당귀에 참당귀 무게의 2~4 배가 되도록 95%[v/v] 에탄올을 넣고 12시간 동안 반응하여 추출액을 확보하였고, 여과지를 이용해 고형물을 제거한 후, 증발 건조시켜 1차 당귀 농축물을 얻었다. 1차 농축물 1㎏당 에탄올 1ℓ를 넣어 현탁하고, -20℃에서 10시간 동안 방치한 후 생성된 침전물을 원심분리를 통해 제거하여 상층액을 확보하고, 확보한 상층액을 증발 건조하여 2차 당귀 농축물을 만들었다. 2차 당귀 농축물에 60%[v/v] 에탄올 50ℓ를 넣어 현탁한 후, 원심 분리하여 60%[v/v] 에탄올 층만을 분리하였다. 분리한 60%[v/v] 에탄올 용액을 증발 건조하여 농축하고, 이를 다시 90% 에탄올에 녹여 상등액을 취하여 최종의 참당귀 추출물을 얻었다.
실시예 9-2. 데커시놀의 제조
상기 실시예 9-1에서 제조한 참당귀 추출물 1000g을 95%[v/v] 에탄올로 현탁하고, 0.1N KOH 5000㎖을 처리하여 열분해 시킨 후, 6N HCl 575㎖ 넣어 중성화하였다. 중성화 과정에서 생성된 KCl 침전물을 원심 분리로 제거하고, 상층액은 소량의 에탄올이 남을 때까지 농축하여 4℃ 이하에서 방치하였다. 방치 중 에탄올에서 용해도가 낮은 데커시놀이 침전되면, 여과를 통해 침전물만을 따로 분리하고, 분리한 침전물을 0~4℃정도의 차가운 증류수를 이용하여 2회 세척하여 데커시놀 1차 정제물을 수득하였다.
또한 상기와 같은 조작을 반복하여 데커시놀 2차 정제물을 수득하였으며, 상기 조작을 (최소) 7회 반복하여 본 발명의 데커시놀 1,000 g을 확보하였다.
<실시예 10> Bacillus polyfermenticus KJS2와 Decursinol복합제를 투여한 후의 사람에서의 치료 효과 확인
Sars-Cov2 감염이 확정된 사람들 중에 자발적으로 복용을 원하는 환자 5명을 대상으로 Decursinol 160 mg 및 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P) 3 X 10 7 cfu를 1일 2회 경구투여하였다. 경구투여한 환자를 5일 후 검사하였고, PCR 음성, 항원음성, IgM 항체 양성, IgG한체 음성의 결과로 조기 완치판정 받았으며 이후 추가 검사에서도 정상으로 판별되었다.
또한, 부산의 한 학교 교사로 근무하던 중 감염되었고 감염 후 형제들 3명이 추가 감염되었다. 이들 4명 모두에게 Decursinol 160 mg 과 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P) 3 X 10 7 cfu를 1일 2회 경구투여하였다.
동일하게 5일 후에 PCR 검사에서 음성판정을 받았다.
더욱이 평소 Decursinol 45 mg 과 Bacillus polyfermenticus KJS 2 유산균 3 X 10 6CFU을 1일 1회 꾸준히 복용하였던 가족들은 모두 음성판정을 받았으며, 추가적인 PCR 검사에서도 모두 음성판정을 받았다.
상기 결과를 통해서 본 발명에 따른 병용 조합물이 우수한 치료 효과를 확인하였다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
[수탁번호]
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Claims (19)

  1. 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 마크로락틴 유도체는 마크로락틴 A, 마크로락틴 B, 마크로락틴 C, 마크로락틴 D, 마크로락틴 E, 마크로락틴 F, 마크로락틴 G, 마크로락틴 H, 마크로락틴 I, 마크로락틴 J, 마크로락틴 K 마크로락틴 L, 마크로락틴 M, 마크로락틴 N 마크로락틴 O, 마크로락틴 P, 마크로락틴 Q, 마크로락틴 R, 7-O-숙시닐 마크로락틴 F, 7-O-숙시닐 마크로락틴 A, 및 7-O-말로닐 마크로락틴 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 마크로락틴 유도체는 7-O-숙시닐 마크로락틴 A인, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 호흡기 질환인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 상기 코로나바이러스 감염 후 2일 내지 14일의 잠복기를 거친 뒤 증상이 발생하는 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 고열, 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사, 신부전, 신장 기능 장애 및 패혈성 쇼크로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학적 조성물.
  7. 마크로락틴 유도체, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 마크로락틴 유도체는 마크로락틴 A, 마크로락틴 B, 마크로락틴 C, 마크로락틴 D, 마크로락틴 E, 마크로락틴 F, 마크로락틴 G, 마크로락틴 H, 마크로락틴 I, 마크로락틴 J, 마크로락틴 K 마크로락틴 L, 마크로락틴 M, 마크로락틴 N 마크로락틴 O, 마크로락틴 P, 마크로락틴 Q, 마크로락틴 R, 7-O-숙시닐 마크로락틴 F, 7-O-숙시닐 마크로락틴 A, 및 7-O-말로닐 마크로락틴 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 마크로락틴 유도체는 7-O-숙시닐 마크로락틴 A인, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  10. 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 마크로락틴 유도체는 마크로락틴 A, 마크로락틴 B, 마크로락틴 C, 마크로락틴 D, 마크로락틴 E, 마크로락틴 F, 마크로락틴 G, 마크로락틴 H, 마크로락틴 I, 마크로락틴 J, 마크로락틴 K 마크로락틴 L, 마크로락틴 M, 마크로락틴 N 마크로락틴 O, 마크로락틴 P, 마크로락틴 Q, 마크로락틴 R, 7-O-숙시닐 마크로락틴 F, 7-O-숙시닐 마크로락틴 A, 및 7-O-말로닐 마크로락틴 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 마크로락틴 유도체는 7-O-숙시닐 마크로락틴 A인, 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물.
  13. 치료학적으로 유효한 양의 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법.
  14. 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환에 사용하기 위한, 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  16. 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주; 및 데커시놀(decursinol), 데커신(decursin), 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate), 데커시놀 티글레이트(decursinol tiglate) 및 노다케닌(nodakenin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 바실러스 벨레젠시스( Bacillus velezensis), 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 ( Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-3 (기탁번호: KCCM11120P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-5 (기탁번호: KCCM11122P), 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-6 (기탁번호: KCCM11123P), 및 바실러스 벨레젠시스 ( Bacillus velezensis) K-7 (기탁번호: KCCM11124P).
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 데커시놀인, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 균주는 바실러스 폴리퍼멘티쿠스( Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P)이고, 상기 화합물은 데커시놀인, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
PCT/KR2021/003971 2020-05-29 2021-03-31 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 WO2021241873A1 (ko)

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