WO2021080388A1 - 커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 포함하는 돼지 유행성 설사 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 포함하는 돼지 유행성 설사 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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curcuminoid
complex
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licorice extract
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이우송
권형준
류영배
박수진
박지영
이인철
정경숙
정형재
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한국생명공학연구원
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    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2303/00—Specific treatment goals

Definitions

  • the present invention is a pharmaceutical composition, quasi-drug composition for the prevention, improvement or treatment of porcine epidemic diarrhea (PED) virus infection comprising a curcuminoid-based compound, and a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient, It relates to feed additives, drinking water additives, feed and drinking water.
  • PED porcine epidemic diarrhea
  • one of the representative causes of lowering the productivity of industrial animals is viral enteritis, and viral enteritis always occurs more than once during the pig breeding period, causing continuous economic damage by lowering the weight gain and causing death.
  • the present inventors While conducting research on a novel PED coronavirus infection treatment, the present inventors exhibited a synergistic effect of increasing the absorption rate of the curcuminoid-based component in the body when the curcuminoid-based compound and licorice extract are used together, resulting in PED coronavirus infection. It was first identified that it can be effectively prevented and treated, and thus the present invention was completed.
  • One object of the present invention is a curcuminoid-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a porcine epidemic diarrhea (PED) virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • PED porcine epidemic diarrhea
  • Another object of the present invention is a curcuminoid-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it is to provide a food composition for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a curcuminoid-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it is to provide a quasi-drug composition for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a curcuminoid-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it is to provide a feed additive for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a feed containing the feed additive.
  • Another object of the present invention is a curcuminoid-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it is to provide a drinking water additive for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide drinking water containing the drinking water additive.
  • composition comprising the curcuminoid-based compound, and licorice extract or fractions thereof according to the present invention exhibits a synergistic effect between these components, thereby increasing the absorption rate in the body, remarkably excellent antiviral efficacy, no side effects, and a small amount of It can also effectively prevent, treat and ameliorate Porcine epidemic diarrhea (PED) virus infection. Accordingly, it can be applied as a pharmaceutical composition for the prevention, improvement or treatment of PED virus infection, quasi-drug composition, feed additive, drinking water additive, feed and drinking water.
  • PED Porcine epidemic diarrhea
  • 1 is a diagram showing the effect of reducing the coronavirus RNA of the porcine epidemic diarrhea (PED) of the curcumin-licorice saponin solubilizing complex.
  • PED porcine epidemic diarrhea
  • Figure 2 is a diagram confirming the ability of the complex to inhibit the expression of the target protein for the nuclear protein (N protein) of the PED coronavirus.
  • Figure 3 is a diagram confirming the inhibitory ability of the complex against TNF- ⁇ .
  • Figure 4 is a diagram confirming the inhibitory ability of the complex against IL-6.
  • Figure 5 is a diagram confirming the inhibitory ability of the complex against IL-8.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating the survival rate according to the administration of the complex in the newborn pig virus transmission animal model.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating fecal conditions according to administration of a complex in an animal model of neonatal pig virus transmission.
  • FIG. 8 is a diagram showing the change in body weight according to the administration of the complex in the newborn pig virus transmission animal model.
  • FIG. 9 is a diagram confirming the effect of reducing viral RNA in feces of the complex administration group.
  • FIG. 10 is a diagram confirming the effect of reducing viral RNA in the duodenum of the complex administration group.
  • 11 is a diagram confirming the effect of reducing viral RNA in factories of the complex administration group.
  • FIG. 12 is a diagram confirming the effect of reducing viral RNA in the ileum of the complex administration group.
  • FIG. 13 is a diagram confirming the effect of reducing TNF- ⁇ , IL-6, and IL-8 in the duodenum of the complex administration group.
  • FIG. 14 is a diagram confirming the effect of reducing virus TNF- ⁇ , IL-6, and IL-8 in the factory of the complex administration group.
  • 15 is a diagram confirming the effect of reducing virus TNF- ⁇ , IL-6, and IL-8 in the ileum of the complex administration group.
  • 16 is a diagram illustrating the effect of reducing virus TNF- ⁇ , IL-6, and IL-8 in the mesentery of the complex administration group.
  • Fig. 18 is a photograph showing the ratio of villi: crypts on a specimen (top) and a graph showing the ratio of villi: crypts (bottom).
  • the present invention provides a curcuminoid-based compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of porcine epidemic diarrhea (PED) virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • PED porcine epidemic diarrhea
  • the active ingredient is a curcuminoid compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And a complex including a licorice extract or a fraction thereof, as well as a curcuminoid-based compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And a mixture of licorice extract or fractions thereof.
  • PED PED
  • PED virus PED virus
  • characteristic gross clinical symptoms include depression, anorexia immediately before/after diarrhea, There are dehydration and weight loss due to vomiting, severe watery diarrhea, and characteristic autopsy findings include filling of gas and liquid in the small intestine, thinning of the intestine, and disappearance of the form of intestinal folds.
  • the PEDV is a kind of coronavirus, and in the present invention, the PEDV may be mixed with PED virus or PED coronavirus.
  • the curcuminoid-based compound may be represented by the following formula (1), but is not limited thereto.
  • Each of R 1 and R 2 is independently hydrogen, a hydroxy group, or a C 1 to C 10 alkoxy group, and n and m are 1 ⁇ n ⁇ 5 and 1 ⁇ m ⁇ 5.
  • the curcuminoid-based compound represented by Formula 1 may be a compound represented by any one selected from Formulas 2 to 4, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • Formula 2 is curcumin
  • Formula 3 and Formula 4 are derivatives of curcumin
  • Formula 3 may be named demethoxycurcumin
  • Formula 4 may be named bisdemethoxycurcumin. I can.
  • curcumin compounds belonging to the curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin as well as the curcuminoid-based compound may be used without limitation, and derivatives of the curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin or It is obvious to a person skilled in the art that isomers can also be used.
  • derivative refers to a compound obtained by substituting part of the structure of the compound with another atom or group of atoms.
  • the term "isomer” refers to a compound that has the same molecular formula, but does not have the same connection method or spatial arrangement of constituent atoms in a molecule.
  • Isomers include, for example, structural isomers, and stereoisomers.
  • the curcuminoid-based compound represented by Formula 1 may be isolated from turmeric, but is not limited thereto.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to all salts of the compound of the present invention that the target individual is physiologically acceptable, and the biological activity of the compound does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered. It is preferable that it is a formulation of a compound that does not impair and physical properties.
  • the pharmaceutical salt is an acid forming a non-toxic acid addition salt containing a pharmaceutically acceptable anion, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, Organic carbon acids such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, etc., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • a pharmaceutically acceptable anion for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, Organic carbon acids such as citric acid
  • Acid addition salts formed by sulfonic acid and the like are included.
  • pharmaceutically acceptable carboxylate salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed of lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc., amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine, and the like.
  • the term "licorice” is a root of a plant of the genus Glycyrrhiza, and is known to stop coughing, reduce fever, relax the stomach, and alleviate emergency situations.
  • extract refers to an extract obtained by extracting the licorice, a dilution or concentrate of the extract, a dried product obtained by drying the extract, a preparation or purified product of the extract, or a mixture thereof, the extract itself And extracts of all formulations that can be formed using the extract.
  • the method for preparing the licorice extract may use conventional extraction methods in the art, such as ultrasonic extraction, filtration, and reflux extraction.
  • the dried licorice obtained by pulverizing the licorice from which foreign substances have been removed by washing and drying may be an extract obtained by extraction with water, alcohol having 1 to 4 carbon atoms or a mixed solvent thereof, and more preferably C1 to It may be an extract extracted with C4 alcohol, and most preferably may be an extract extracted with methanol or ethanol.
  • the extraction solvent is preferably 2 to 20 times the dry weight of licorice.
  • the dried licorice After chopping the dried licorice, it is put into an extraction container, C1 ⁇ C4 lower alcohol or a mixed solvent thereof, preferably methanol or ethanol, and left at room temperature for a certain period of time, and then filtered to obtain an alcohol extract. At this time, the extraction is preferably left for 1 week at room temperature, and afterwards, a method such as concentration or freeze-drying may be additionally performed. Alternatively, commercially available licorice extract can be purchased and used.
  • the main component of licorice extract is glycyrrhizinic acid, a white or colorless crystalline powder.
  • the glycylic acid may also be referred to as licorice saponin.
  • the licorice extract may contain 7% or more of licorice saponin, which is a glycylic acid prepared in the form of licorice extract or powder, but is not limited thereto.
  • the term "fraction” means a product obtained by a fractionation method for separating a specific component or a specific group from a mixture containing various constituents.
  • the licorice fraction can be obtained, for example, by suspending the licorice extract in water and then fractionating using a non-polar solvent such as hexane and ethyl acetate to obtain a polar solvent fraction and a non-polar solvent fraction, respectively.
  • a non-polar solvent such as hexane and ethyl acetate 1 to 10 times, preferably It can be obtained by extracting and separating the non-polar solvent soluble layer over 2 to 5 times, but is not limited thereto.
  • a conventional fractionation process Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed. p6-7, 1998).
  • a functional substance In order for a functional substance to exhibit efficacy in the body, it is essential that absorption occurs in the blood and maintains persistence for a certain time.
  • a licorice extract was mixed with curcumin, and a microwave stirring extractor (Korea Registration No. 10-1894087) to prepare a curcumin-licorice saponin water-soluble complex. No.) was used.
  • water-solubilization refers to a phenomenon in which the solubility of a substance that is hardly soluble in water increases due to the presence of a substance such as a surfactant.
  • a method for water solubilization a method of solubilizing oil-soluble vitamins or hormones and converting them to water-soluble or promoting emulsion polymerization has been widely applied.
  • a licorice extract was used as a water-soluble agent, and the licorice extract of the present invention is mixed with a curcuminoid-based compound, which is a poorly soluble substance, so that the curcuminoid-based compound is easily dissolved in water (or blood). It is possible to form a cuminoid-based compound-licorice saponin water-soluble complex.
  • a curcuminoid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the complex is 1:1 to 1:400, 1:10 to 1:400, 1:20 to 1:400, 1:30 to 1:100, specifically 1:50 to 1: It may be 70, but is not limited thereto.
  • prevention refers to any action that suppresses or delays the onset of PED virus infection by the administration of the composition
  • treatment means that symptoms caused by PED virus infection are improved or It refers to any action that is advantageously altered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an appropriate carrier, excipient, or diluent commonly used in the preparation of a pharmaceutical composition.
  • the content of the active ingredient included in the pharmaceutical composition is not particularly limited thereto, but may include 0.0001% by weight to 10% by weight, preferably 0.001% by weight to 1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition is any selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, solutions, emulsions, syrups, sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. It may have a single dosage form, and may be various oral or parenteral dosage forms. In the case of formulation, it is prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants that are usually used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and these solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, such as starch, calcium carbonate, sucrose, or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, etc.In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as humectants, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. have.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • injectable ester such as ethyl oleate
  • a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • composition of the present invention may be for oral administration, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention can be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the term "pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the type and severity of the individual, age, sex, and disease. It can be determined according to the type, activity of the drug, sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of treatment, factors including concurrent drugs and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or administered in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with a conventional therapeutic agent. And can be administered single or multiple.
  • the preferred dosage of the composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the degree of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, but for a desirable effect, the composition of the present invention is 0.0001 to 500 mg/kg per day, preferably It is recommended to administer 0.001 to 200mg/kg. Administration may be administered once a day, or may be divided several times. The composition can be administered to various mammals such as mice, livestock, humans, etc.
  • the mode of administration includes without limitation, if it is a conventional method in the art, for example, oral, rectal or intravenous, muscle, It can be administered by subcutaneous, intrauterine dura mater or intracerebrovascular injection. Specifically, it may be oral administration, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention can be used in the form of veterinary drugs as well as pharmaceuticals applied to humans.
  • an animal is a concept including livestock and pets.
  • the curcuminoid compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And the complex comprising a licorice extract or a fraction thereof a) a first composition comprising a curcuminoid-based compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; And mixing a second composition comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient; And b) treating the mixture with microwaves.
  • the weight ratio thereof is 1:1 to 1:400, 1:10 to 1:400, 1:20 to 1:400, 1:30 to 1:100, Specifically, it may be 1:50 to 1:70, but is not limited thereto.
  • the method of treating the microwave in step b) is not limited thereto, but in a microwave stirring extractor (Registration No. 10-1894087), 2,200 to 24,000 W, preferably 2,200 to 12,000 W, for 10 to 120 min, Preferably, it may be extracted with stirring for 10 to 60 min.
  • microwave refers to an AC signal having a frequency band between 300MHz and 300GHz or between 1m and 1mm in the case of a wavelength.
  • the step of purifying with a filter paper may be further included, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a curcuminoid-based compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a food composition for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • curcuminoid-based compound, licorice extract or a fraction thereof, and the PED virus are as described above.
  • the curcuminoid-based compound represented by Formula 1 may be any one of curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • the active ingredient of the present invention may be added to a food composition for the purpose of preventing or improving PED virus infection.
  • the active ingredient of the present invention may be added as it is or may be used with other foods or ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined according to the purpose of use, and the content of the active ingredient contained in the food composition is not particularly limited thereto, but is 0.0001% to 10% by weight, preferably 0.001% by weight based on the total weight of the composition. It may contain from 1% by weight to 1% by weight.
  • Examples of foods to which the active ingredient can be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, and drinks. , Alcoholic beverages and vitamin complexes, and the like, may include all foods in a conventional sense, and may include foods used as feed for animals.
  • the food composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, colorants, pectic acids and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols.
  • it may contain flesh for the manufacture of natural fruit juice, fruit juice beverage and vegetable beverage.
  • the food may be prepared in formulations such as tablets, granules, powders, capsules, liquid solutions, and pills according to known manufacturing methods.
  • various conventional flavoring agents or natural carbohydrates may be included as additional ingredients.
  • the present invention provides a curcuminoid-based compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a quasi-drug composition for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • curcuminoid-based compound, licorice extract or a fraction thereof, and the PED virus are as described above.
  • the curcuminoid-based compound represented by Formula 1 may be any one of curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • the active ingredient of the present invention may be added to the quasi-drug composition for the purpose of preventing or improving PED virus infection.
  • the term "quasi-drug” refers to fibers, rubber products, or the like, which are used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing diseases of humans or animals, weak or not directly acting on the human body, and Or non-machine and similar, as an article corresponding to one of the preparations used for sterilization, insecticide, and similar purposes to prevent infection, and used for the purpose of diagnosing, treating, alleviating, treating or preventing diseases of humans or animals. It refers to items that are not instruments, machines, or devices among the items that are used, and items that are not instruments, machines, or devices among items used for the purpose of pharmacologically affecting the structure and function of humans or animals. Includes supplies.
  • the external preparation for skin is not particularly limited thereto, but may be preferably prepared and used in the form of an ointment, lotion, spray, patch, cream, powder, suspension, gel or gel.
  • the personal hygiene products are not particularly limited thereto, but preferably soap, cosmetics, wet tissues, tissue paper, shampoo, skin cream, face cream, toothpaste, lipstick, perfume, makeup, foundation, cheek touch, mascara, eye shadow, sunscreen It can be a lotion, hair care product, air freshener gel, or cleaning gel.
  • another example of the quasi-drug composition of the present invention is disinfectant cleaner, shower foam, gagrin, wet tissue, detergent soap, hand wash, humidifier filler, mask, ointment or filter filler.
  • the active ingredient of the present invention When the active ingredient of the present invention is added to a quasi-drug composition for the purpose of preventing or improving PED virus infection, the active ingredient may be added as it is or used with other quasi-drug ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined according to the purpose of use, and the content of the active ingredient contained in the quasi-drug composition is not particularly limited thereto, but is 0.0001% to 10% by weight, preferably 0.001% by weight based on the total weight of the composition. It may contain from 1% by weight to 1% by weight.
  • the present invention provides a curcuminoid-based compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a feed additive or drinking water additive for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • curcuminoid-based compound, licorice extract or a fraction thereof, and the PED virus are as described above.
  • the curcuminoid-based compound represented by Formula 1 may be any one of curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • feed additive is a generic term for a substance added to feed in trace amounts for nutritional or specific purposes, and in the present invention, it means a substance added for the purpose of preventing or improving PED virus infection.
  • the term "feed” refers to a substance that maintains the life of an individual and supplies organic or inorganic nutrients necessary for rearing the individual.
  • the feed may contain nutrients such as energy, protein, lipids, vitamins, minerals, and other nutrients required by the individual who consumes the feed, but is not particularly limited thereto, but grains, root fruits, food processing by-products, algae, fiber
  • It can be vegetable feed such as oil, fat, starch, melon, grain by-products, or animal feed such as proteins, inorganic logistics, oils, minerals, single cell proteins, zooplankton, fish meal, etc.
  • the individual refers to a breeding target and is included without limitation, as long as it is a living organism capable of ingesting the feed of the present application, and includes, for example, livestock and pets.
  • the feed includes amino acids, vitamins, enzymes, flavoring agents, non-protein nitrogen compounds, silicates, buffers, extracts, oligosaccharides, etc. for promoting individual growth and preventing diseases.
  • Additives may be included.
  • the feed additive of the present invention may further include a binder, emulsifier, preservative, etc. added to prevent quality degradation, and amino acid, vitamin, enzyme, probiotic, flavoring, non-protein nitrogen added to increase utility
  • a binder emulsifier, preservative, etc. added to prevent quality degradation, and amino acid, vitamin, enzyme, probiotic, flavoring, non-protein nitrogen added to increase utility
  • a compound, a silicate, a buffer, a colorant, an extractant, an oligosaccharide, etc. may be additionally included, and in addition, a feed mixture may be additionally included, but the present invention is not limited thereto.
  • the term "drinking water additive" is a generic term for substances added in trace amounts to drinking water for animals for nutritional or specific purposes.
  • substances added for the purpose of preventing or improving PED virus infection Means are added for the purpose of preventing or improving PED virus infection Means.
  • an animal is a concept including livestock and pets.
  • the present invention provides a curcuminoid-based compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a feed or drinking water containing a feed additive or a drinking water additive for preventing or improving PED virus infection, comprising a complex comprising a licorice extract or a fraction thereof as an active ingredient.
  • curcuminoid-based compound licorice extract or fractions thereof, PED virus, feed additive, feed, and drinking water additive are as described above.
  • Example 1 Curcumin-licorice saponin water-soluble complex and powder manufacturing method
  • Curcumin a curcuminoid-based compound, is curcumin having a purity of about 95% or more, and curcumin produced in India was used, and the licorice extract (Daepyeong Co., Ltd., Korea) contains more than 7% of licorice saponin, a glycylic acid prepared in licorice extract or powder It is an extract containing.
  • RNA reduction effect of Porcine epidemic diarrhea (PED) coronavirus by the complex Vero cells were infected with PED coronavirus at 0.001 MOI for 1 hour. After treating the complex by concentration (20, 40, 60 ⁇ g/mL), after 24 hours, it was confirmed using real-time PCR.As a result, the viral RNA reduction ability was found in the concentration in the complex-treated group at 20, 40, 60 ⁇ g/mL concentration compared to the virus. It was confirmed that 1.7 times, 2.6 times, and 6.6 times of viral RNA were respectively reduced depending on (Fig. 1).
  • the complex was treated in the same manner as in Example 2-1, and as a result, the complex was treated positively compared to the virus group. It was confirmed that the substance 6-azauridine exhibited a 3.8-fold inhibitory effect at 10 ⁇ M, and 1.9-, 2.2-, and 2.5-fold anti-inflammatory inhibitory activities at 20, 40, and 60 ⁇ g/mL of complexes, respectively ( Fig. 3).
  • the complex was treated in the same manner as in Example 2-1, and as a result, 6-Azauri, a positive control material compared to the virus group, was treated. Dean showed a 5.8-fold inhibitory effect at 10 ⁇ M, and it was confirmed that concentration-dependently, 1.4-fold, 1.5-fold, and 2.4-fold anti-inflammatory inhibitory activity was shown in the complexes 20, 40, and 60 ⁇ g/mL, respectively (Fig. 4). .
  • Example 2-1 In order to confirm the inhibitory ability of the complex against IL-8, a pro-inflammatory cytokine related to inflammation promotion, the complex was treated in the same manner as in Example 2-1 after virus infection, and as a result, 6-Azauri, a positive control material compared to the virus group. Dean showed an inhibitory effect of 25.4 times at 10 ⁇ M, and it was confirmed that concentration-dependently high anti-inflammatory inhibitory activity of 3.7 times, 4.1 times, and 6.4 times in the complex 20, 40, and 60 ⁇ g/mL, respectively (Fig. 5 ).
  • Example 3 Construction of an animal model of newborn pig virus transmission and evaluation of the efficacy of the complex
  • the weight average was similarly classified when the group was formed, and substitute oil was fed.
  • Alpha Modification of Eagles MEM (Alpha Modification of Eagles MEM) was administered orally in the same amount to the negative control group without virus inoculation and without administration of the complex.
  • the test group (5n) administered the complex was orally administered the complex at 200 mg/kg/day for 5 days, and then orally inoculated with 2 ml of PEDV (Aram strain, central vaccine) at 1x10 2 PFU/ml to the piglets.
  • PEDV Anarrhea-induced (PID2) piglets (1n) were combined with each other to construct a propagation model that induces diarrhea.
  • the evaluation group consisted of a non-infected group, a virus-infected group, and a test group (combination and 200 mg/kg/day administration group), and the test group consisted of piglets (1n) and non-infected piglets.
  • the survival rate according to the administration of the complex for 14 days was measured.
  • Fecal scores were assigned as normal (normal, 0), thin (pasty, 1), semi-liquid (2), and liquid (3) according to the fecal condition.
  • the positive control group (virus) inoculated with the virus and not administered the complex had a fecal score of 3 until 10 days after inoculation.
  • the test group administered with the complex 200 mg/kg/day as of the 10th day after viral inoculation showed the same fecal state as the normal control group, confirming that the complex has a very high improvement and treatment efficacy against swine epidemic diarrhea (Fig. 7).
  • the non-infected group showed a 1.5-fold increase in body weight from the start date to the test end period, and the infected group showed a significant difference in weight change.
  • the complex administration group showed a 1.5-fold increase in body weight even during infection (FIG. 8).
  • Viral RNA in feces of the infected group (Virus-infected) and test group (combined and 200 mg/kg/day dose group) excluding the mock-infected group was from the 3rd day of infection (PID3) to the 14th day of infection (PID3). PID14), and the virus was detected until the end of the test in the infected group, whereas viral RNA was not detected from the 11th day of infection (PID11) to the end of the infection in the group administered with the complex. It was confirmed that the improvement and treatment efficacy were very high (FIG. 9).
  • Viral RNA in the duodenum of the infected group (Virus-infected) and the test group (combined and 200 mg/kg/day dose group) excluding the mock-infected group was from the 3rd day of infection (PID3) to the 14th day of infection (PID3).
  • PID14 gradually decreased, and as of the end of the test (PID14), viral RNA in the duodenum of the complex-administered group decreased by about 5 times compared to the infected group, resulting in very high improvement and treatment efficacy for porcine-borne diarrhea. was confirmed (Fig. 10).
  • Viral RNA in the jejunum of the infected group (Virus-infected) and test group (combined and 200 mg/kg/day dose group) excluding the mock-infected group was from the 3rd day of infection (PID3) to the 14th day of infection (PID3).
  • PID14 gradually decreased, and as of the end of the test (PID14), viral RNA in the plant of the complex administration group decreased by about 6 times compared to the infected group, and the improvement and treatment efficacy for porcine-borne diarrhea was very high. Was confirmed (Fig. 11).
  • Viral RNA in the ileum of the infected group (Virus-infected) and test group (combined and 200 mg/kg/day dose group) excluding the mock-infected group was from day 3 (PID3) of infection to day 14 of infection ( PID14) gradually decreased, and as of the end of the test (PID14), viral RNA in the ileum of the complex administration group decreased about 6 times compared to the infected group. Was confirmed (Fig. 12).
  • TNF- ⁇ was about 14 It was confirmed that the anti-inflammatory activity by the complex was very high when infected with the porcine pandemic diarrhea virus by confirming that Pear, IL-6 and IL-8 exhibited a reduction effect of about 19 times and about 5 times, respectively (FIG. 13).
  • TNF- ⁇ was about 21 It was confirmed that the anti-inflammatory activity of the complex was very high when infected with the porcine pandemic diarrhea virus by confirming that the pear, IL-6 and IL-8 exhibited a reduction effect of about 13 times and about 21 times, respectively (FIG. 14).
  • TNF- ⁇ was about 45 It was confirmed that the anti-inflammatory activity of the complex was very high when infected with the porcine pandemic diarrhea virus by confirming that the pear and IL-6 exhibited a reduction effect of about 60-fold and IL-8 of about 45-fold, respectively (FIG. 15).
  • TNF- ⁇ was about 36 It was confirmed that the anti-inflammatory activity by the complex was very high when infected with the porcine pandemic diarrhea virus by confirming that the fold, IL-6 and IL-8 exhibited a reduction effect of about 82 times and about 60 times, respectively (FIG. 16).
  • Piglets in the negative control group did not show any clinical symptoms including diarrhea within the experimental period, and maintained a normal bowel shape and small intestine barrier.
  • the positive control group (virus) continuously showed diarrhea symptoms from the 1st day of viral inoculation to the end of the experiment or the time of death.
  • Characteristic gross clinical symptoms included depression, loss of appetite immediately before/after diarrhea, and vomiting, and weight loss due to dehydration due to severe watery diarrhea.
  • Characteristic autopsy findings were due to the presence of fluid in the small intestine, gas bloating, and thinning of the intestine. The contents were observed with the naked eye.
  • the complex administration group maintained a higher intake rate of about 30% or more compared to the virus inoculation group, so that the complex administration showed efficacy in improving anorexia and physical strength loss due to viral infection.
  • each individual is euthanized, then autopsied, the small intestine (duodenum, jejunum, ileum) is collected, incised, fixed in 10% neutral formalin, and a normal procedure for making pathological tissue specimens. Then, hematoxylin and eosin stained slides were prepared for each tissue, and pathological biopsy was performed for atrophy of the small intestine villi using this. The atrophy of the small intestine villi was compared by calculating the villi:crypt ratio.
  • the small intestine of the negative control group had an elongated villi in the shape of normal fingers, and the umbilicus showed a normal size.
  • the length of the villi was atrophy and fused, and the proliferation of the umbilical cord was prominently observed to replace the fallen villi.
  • hyperemia and bleeding were observed in the mucous membrane, and mononuclear cell infiltration was observed.
  • the length of the villi increased overall compared to the positive control group, it was confirmed that the villi were increased in the shape of a normal finger, and the size of the umbilicus was also found to be a normal size (Fig. 18).
  • the curcumin-licorice saponin water-soluble complex in which the water solubility of curcumin, a curcuminoid-based compound, was increased by using the licorice extract has excellent inhibitory effect against PED coronavirus.
  • curcumin alone and licorice extract (licorice saponin) alone have been reported, they have no inhibitory effect against PED coronavirus.

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Abstract

본 발명은 커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 본 발명은 커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 의약외품 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 및 음용수에 관한 것이다.

Description

커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 포함하는 돼지 유행성 설사 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 의약외품 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 및 음용수에 관한 것이다.
기능성 물질이 효능을 나타내기 위해서는 반드시 혈액 내에 흡수가 일어나고 일정시간 동안 지속성을 유지하는 것이 기본 필수조건이다. 수용성 물질인 아미노산, 포도당, 및 비타민 등은 간을 통하여 심장으로 도달하게 되고, 지용성 물질인 지방이 분해되어 생성되는 지방 알갱이, 대부분 파이토케미컬 및 지용성 비타민 등은 심장으로 흡수가 일어난다. 결국 수용성 및 지용성 물질들은 심장에서 만나게 되고, 온 몸의 세포로 이동된다.
이와 관련된 연구동향을 살펴보면, 지용성 물질들은 인지질을 활용하여 수용성화 복합체를 개발하는 연구가 활발하게 진행되어오고 있다. 하지만, 물질이 분해되는 등의 다양한 문제점이 발생하고 있어 한계가 있는 실정이다. 이에, 지용성 물질을 수용성화 시켜 흡수율을 최대한 증가시키는 동시에 효능을 극대화시키는 기술에 대한 요구가 있어 왔다.
한편, 산업동물의 생산성을 저하시키는 대표적인 원인 중 하나는 바이러스성 장염으로, 바이러스성 장염은 자돈 사육 기간 동안 반드시 한번 이상 발생되어, 증체율 저하와 폐사를 일으켜 지속적인 경제적 피해를 주고 있다.
최근 국내외에 변이형 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED)의 폭발적인 발병으로 막대한 경제적 피해가 발생하고 있다. 변이형 PED 코로나바이러스를 효과적으로 제어하기 위한 수단으로는 백신 및 치료제 개발이라 할 수 있다. 변이형 PED 코로나바이러스의 치료제는 세계적으로 현재까지 전무하여 이에 대한 치료제의 개발은 양돈산업 생산성과 부가가치측면에서 매우 중요하며 이에 산업동물 유행성 설사 바이러스를 효과적으로 제어할 수 있는 치료제 개발은 필수적이다.
본 발명자들은 새로운 PED 코로나바이러스 감염 치료제에 관한 연구를 수행하던 중, 커큐미노이드계 화합물 및 감초 추출물을 함께 사용하는 경우 커큐미노이드계 성분의 체내 흡수율이 증대되는 시너지 효과를 나타냄으로써 PED 코로나바이러스 감염을 효과적으로 예방하고 치료할 수 있음을 최초로 규명하고, 이에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 사료 첨가제를 포함하는 사료를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 음용수 첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 음용수 첨가제를 포함하는 음용수를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물은 이들 성분 간의 시너지 효과가 발휘되어, 체내 흡수율이 증대되고 항바이러스 효능이 현저히 우수해지며 부작용이 없어, 적은 양의 사용으로도 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 바이러스 감염을 효과적으로 예방하고 치료 및 개선할 수 있다. 이에, PED 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 의약외품 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 및 음용수로 적용할 수 있다.
도 1은 커큐민-감초 사포닌 수용성화 복합체의 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 코로나바이러스 RNA 감소 효과를 나타낸 도이다.
도 2는 PED 코로나바이러스의 핵단백질(N protein)에 대한 복합체의 타깃 단백질 발현 저해능을 확인한 도이다.
도 3은 TNF-α에 대한 복합체의 저해능을 확인한 도이다.
도 4는 IL-6에 대한 복합체의 저해능을 확인한 도이다.
도 5는 IL-8에 대한 복합체의 저해능을 확인한 도이다.
도 6은 신생자돈 바이러스 전파 동물모델에서 복합체 투여에 따른 생존율을 확인한 도이다.
도 7은 신생자돈 바이러스 전파 동물모델에서 복합체 투여에 따른 분변 상태를 확인한 도이다.
도 8은 신생자돈 바이러스 전파 동물모델에서 복합체 투여에 따른 체중 변화를 확인한 도이다.
도 9는 복합체 투여군의 분변에서의 바이러스 RNA 감소 효과를 확인한 도이다.
도 10은 복합체 투여군의 십이지장에서의 바이러스 RNA 감소 효과를 확인한 도이다.
도 11은 복합체 투여군의 공장에서의 바이러스 RNA 감소 효과를 확인한 도이다.
도 12는 복합체 투여군의 회장에서의 바이러스 RNA 감소 효과를 확인한 도이다.
도 13은 복합체 투여군의 십이지장에서의 TNF-α, IL-6 및, IL-8 감소 효과를 확인한 도이다.
도 14는 복합체 투여군의 공장에서의 바이러스 TNF-α, IL-6 및, IL-8 감소 효과를 확인한 도이다.
도 15는 복합체 투여군의 회장에서의 바이러스 TNF-α, IL-6 및, IL-8 감소 효과를 확인한 도이다.
도 16은 복합체 투여군의 장간막에서의 바이러스 TNF-α, IL-6 및, IL-8 감소 효과를 확인한 도이다.
도 17은 복합체 투여군의 소장에 대한 병리조직검사 결과이다.
도 18은 표본상에서의 융모:선와의 비를 확인한 사진(위) 및 융모:선와의 비를 나타낸 그래프(아래)이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 유효성분은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체뿐만 아니라, 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물의 혼합물도 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED)"는 PED 바이러스(PEDV)가 원인이 되어 발생하는 전염성 돼지 질환으로, 특징적 육안적 임상증상으로는 침울, 설사 직전/후 식욕부진, 구토, 심한 수양성 설사로 인한 탈수 및 체중감소가 있으며, 특징적 부검소견으로는 소장 내 가스 및 액체가 차 있고, 장막이 얇아지고 장점막주름의 형태가 사라지는 것이 있다. 상기 PEDV는 코로나바이러스의 일종인 바, 본 발명에서 상기 PEDV는 PED 바이러스 또는 PED 코로나바이러스와 혼용될 수 있다.
본 발명에서 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020014617-appb-I000001
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1~C10의 알콕시기이고, 상기 n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5이다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020014617-appb-I000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2020014617-appb-I000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2020014617-appb-I000004
상기 화학식 2는 커큐민(Curcumin)이고, 상기 화학식 3 및 화학식 4는 커큐민의 유도체로, 화학식 3은 데메톡시커큐민(Demethoxycurcumin)으로 명명할 수 있으며, 화학식 4는 비스데메톡시커큐민(Bisdemethoxycurcumin)으로 명명할 수 있다.
본 발명의 목적상, 상기 커큐민, 데메톡시커큐민, 및 비스데메톡시커큐민 뿐만 아니라 커큐미노이드계 화합물에 속하는 화합물을 제한 없이 사용할 수 있고, 상기 커큐민, 데메톡시커큐민, 및 비스데메톡시커큐민의 유도체 또는 이성질체 또한 이용할 수 있음은 당업자에게 있어 자명하다.
본 발명에서 용어, "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
본 발명에서 용어, "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(strereoisomer)를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 강황(Turmeric) 으로부터 분리한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은, 표적 개체가 생리학적으로 수인 가능한 본 발명의 화합물의 모든 염을 의미하며, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형임이 바람직하다. 상기 약학적 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.
본 발명에서 용어, "감초"는 글리시리자(Glycyrrhiza)속 식물의 뿌리로서, 기침을 멈추고, 열을 내리고, 위를 편안하게 하며, 긴급한 상황을 완화시켜 주는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 용어, "추출물"은 상기 감초를 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
상기 감초 추출물을 제조하는 방법은 초음파 추출법, 여과법 및 환류추출법 등 당업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있다. 바람직하게는 세척 및 건조로 이물질이 제거된 감초를 분쇄하여 얻은 감초 건조물을 물, 탄소수 1 내지 4(C1~C4)의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 C1~C4의 알코올로 추출한 추출물일 수 있고, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 추출한 추출물일 수 있다. 이때, 추출용매는 감초의 건조중량의 2 ~ 20 배로 하는 것이 바람직하다. 일례로 감초 건조물을 세절한 후 추출용기에 넣고 C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 넣고 일정기간 상온에서 방치한 다음, 여과하여 알코올 추출물을 얻을 수 있다. 이때, 추출은 상온에서 1주 동안 방치하는 것이 바람직하며, 이후에 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 거칠 수 있다. 또는 시중에 판매되고 있는 감초 추출물을 구입하여 사용할 수 있다.
감초 추출물의 주요 성분은 백색 또는 무색의 결정성 분말인 글리실리진산(glycyrrhizinic acid)이다. 상기 글리실리진산은 감초 사포닌으로도 명명될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 감초 추출물은 감초 엑기스 또는 분말 형태로 제조된 글리실리진산인 감초 사포닌을 7% 이상 함유한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 상기 감초 분획물은 예를 들면, 감초 추출물을 물로 현탁한 후, 헥산, 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 사용하여 분획함으로써 극성 용매 분획물과 비극성 용매 분획물을 각각 수득할 수 있다. 구체적으로, 감초 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산 및 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 비극성 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed. p6-7, 1998).
기능성 물질이 체내에서 효능을 나타내기 위해서는 혈액 내에 흡수가 일어나고 일정 시간 동안 지속성을 유지하는 것이 필수적이다. 이에, 기능성 난용물질인 커큐민을 수용성화하기 위해 본 발명의 일실시예에서는 커큐민에 감초 추출물을 혼합하였으며, 커큐민-감초 사포닌 수용성화 복합체를 제조하기 위하여 마이크로웨이브 교반 추출기(한국 등록번호 제 10-1894087호)를 이용하였다.
본 발명에서 용어, "수용성화"란, 계면활성제와 같은 물질의 존재에 의해 물에 잘 녹지 않는 물질의 용해도가 증가하는 현상을 의미한다. 수용성화를 위한 방법으로 유용성 비타민이나 호르몬 등을 가용화하여 수용성으로 바꾸거나 에멀션 중합을 촉진하는 방법 등이 널리 응용되고 있다. 본 발명에서는 수용화제로서 감초 추출물을 사용하였으며, 본 발명의 감초 추출물이 난용성 물질인 커큐미노이드계 화합물과 혼합되어, 커큐미노이드계 화합물이 물(또는 혈액)에 용해되기 쉬운 구조를 가지는 커큐미노이드계 화합물-감초 사포닌 수용성화 복합체를 형성할 수 있다.
상기 복합체에 포함된 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물의 중량비는 1:1 내지 1:400, 1:10 내지 1:400, 1:20 내지 1:400, 1:30 내지 1:100, 구체적으로는 1:50 내지 1:70 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여에 의해 PED 바이러스 감염을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 PED 바이러스 감염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 500mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 200mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함하며, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로는 경구 투여일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 인간에 적용되는 의약품뿐만 아니라, 동물 의약품의 형태로도 사용될 수 있다. 여기에서, 동물이란 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체는 a) 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제1 조성물; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 제2 조성물을 혼합하는 단계; 및 b) 상기 혼합물에 마이크로웨이브(microwave)를 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것일 수 있다
상기 a) 단계에서 제1 조성물 및 제2 조성물 혼합시 이들의 중량비는 1:1 내지 1:400, 1:10 내지 1:400, 1:20 내지 1:400, 1:30 내지 1:100, 구체적으로는 1:50 내지 1:70 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 b) 단계에서 마이크로웨이브를 처리하는 방법은 이에 제한되지는 않으나, 마이크로웨이브 교반 추출기(등록번호 제 10-1894087호)에서 2,200 ~ 24,000 W, 바람직하게는 2,200 ~ 12,000 W로 10 ~ 120 min, 바람직하게는 10 ~ 60 min간 교반 추출하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 "마이크로웨이브"란, 주파수 대역이 300MHz 에서 300GHz 사이 또는 파장의 경우 1m에서 1mm 사이의 교류 신호이다. 또한, 상기 추출이 완료된 후 여과지로 정제하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 커큐미노이드계 화합물, 감초 추출물 또는 이의 분획물, PED 바이러스에 대해서는 전술한 바와 같다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 커큐민, 데메톡시커큐민, 및 비스데메톡시커큐민 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 유효성분은 PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가할 수 있다. 본 발명의 유효성분을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 유효성분을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있으며, 상기 식품 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄 산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 유효성분을 포함하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 포함할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 커큐미노이드계 화합물, 감초 추출물 또는 이의 분획물, PED 바이러스에 대해서는 전술한 바와 같다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 커큐민, 데메톡시커큐민, 및 비스데메톡시커큐민 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 유효성분은 PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
상기 피부 외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있다.
본 발명의 유효성분을 PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 유효성분을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있으며, 상기 의약외품 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 제공한다.
상기 커큐미노이드계 화합물, 감초 추출물 또는 이의 분획물, PED 바이러스에 대해서는 전술한 바와 같다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 커큐민, 데메톡시커큐민, 및 비스데메톡시커큐민 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "사료 첨가제"는 영양적 또는 특정 목적을 위하여 사료에 미량으로 첨가되는 물질을 총칭하는 것으로, 본 발명에서는 PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다.
본 출원에서, 용어 "사료"는 개체의 생명을 유지하고 상기 개체를 사육하는데 필요한 유기 또는 무기 영양소를 공급하는 물질을 의미한다. 상기 사료는 사료를 섭취하는 개체가 필요로 하는 에너지, 단백질, 지질, 비타민, 광물질 등 영양소를 포함할 수 있으며, 특별히 이에 제한되지 않으나, 곡물류, 근과류, 식품가공부산물류, 조류, 섬유질류, 유지류, 전분류, 박류, 곡물부산물류 등의 식물성 사료 또는 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 단세포 단백질, 동물성 플랑크톤류, 어분 등의 동물성 사료가 될 수 있다.
상기 개체는 사육 대상을 의미하는 것으로 본 출원의 사료를 섭취할 수 있는 생명체라면 제한 없이 포함되며, 예를 들면, 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.
또한, 상기 사료에는 본 출원의 사료 첨가제 이외에도 개체의 성장촉진, 질병 예방 등을 위한 아미노산제, 비타민제, 효소제, 향미제, 비단백질태질소화합물, 규산염제, 완충제, 추출제, 올리고당 등의 추가적인 사료 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제에는 품질 저하를 방지하기 위해 첨가되는 결착제, 유화제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있고, 효용 증대를 위하여 첨가되는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백태 질소화합물, 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제, 올리고당 등을 추가로 포함할 수 있으며, 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "음용수 첨가제"는 영양적 또는 특정 목적을 위하여 동물을 대상으로 하는 음용수에 미량으로 첨가되는 물질을 총칭하는 것으로, 본 발명에서는 PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다. 여기에서, 동물이란 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 포함하는 사료 또는 음용수를 제공한다.
상기 커큐미노이드계 화합물, 감초 추출물 또는 이의 분획물, PED 바이러스, 사료 첨가제, 사료, 음용수 첨가제에 대해서는 전술한 바와 같다.
이하 본 출원을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 출원을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 출원의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 커큐민-감초 사포닌 수용성화 복합체 및 분말제조 방법
커큐미노이드계 화합물인 커큐민은 순도 약 95% 이상의 커큐민으로서 인도산 커큐민을 사용하였으며, 상기 감초 추출물(대평(주), 한국)은 감초 엑기스 또는 분말 형태로 제조된 글리실리진산인 감초 사포닌을 7% 이상 함유한 추출물이다.
감초 추출물 25 Kg을 물 125 L를 넣어 용해시킨 다음 커큐민 375 g을 넣어 혼합 시켰다. 그런 다음, 마이크로웨이브 교반 추출기(한국 등록번호 제 10-1894087호)에 혼합물을 넣고 12,000 W로 60분간 교반 추출하고, 추출이 완료된 후 여과지로 정제함으로서 액상 형태의 커큐민-감초 사포닌 수용성화 복합체를 제조하였다. 이후, 진공동결건조를 통하여 커큐민-감초 사포닌 수용성화 복합체(이하, 복합체)의 분말을 수득하였다.
실시예 2: 복합체의 PED 코로나바이러스 in vitro 효능 평가
2-1. PED 코로나바이러스 RNA 감소 효과
복합체에 의한 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 코로나바이러스의 RNA 감소 효과를 확인하기 위해 Vero세포에 PED 코로나바이러스를 0.001 MOI로 1시간 동안 감염시켰다. 복합체를 농도(20, 40, 60 μg/mL) 별로 처리한 뒤 24시간 후 실시간 PCR을 이용하여 확인한 결과, 바이러스 RNA 감소능은 바이러스 대비 20, 40, 60 μg/mL 농도의 복합체 처리군에서 농도 의존적으로 1.7배, 2.6배, 6.6배의 바이러스 RNA가 각각 감소됨을 확인하였다(도 1).
PED 코로나바이러스의 핵단백질(N protein)에 대한 복합체의 타깃 단백질 발현 저해능을 확인하기 위해 Vero세포에 PED 코로나바이러스를 0.001 MOI로 1시간 동안 감염시켰다. 복합체를 농도 별로 처리 24시간 후 확인한 결과, 바이러스군 대비 양성대조물질인 6-아자우리딘(6-azauridine)은 10 μM에서 6.8배의 저해 효과를 나타내었고, 복합체 20, 40, 60 μg/mL에서 농도 의존적으로 1.3배, 1.6배, 2.2배의 핵단백질 합성이 각각 저해됨을 확인하였다(도 2).
2-2. PED 코로나바이러스 항 염증 인자 감소 효과
염증 촉진과 관련된 전 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)인 TNF-α에 대한 복합체의 저해능을 확인하기 위하여 실시예 2-1과 동일한 방법으로 바이러스 감염 후 복합체를 처리한 결과, 바이러스군 대비 양성대조물질인 6-아자우리딘은 10 μM에서 3.8배의 저해 효과를 나타내었고, 복합체 20, 40, 60 μg/mL에서 1.9배, 2.2배, 2.5배의 항염증 저해 활성이 각각 나타냄을 확인하였다(도 3).
염증 촉진과 관련된 전 염증성 사이토카인인 IL-6에 대한 복합체의 저해능을 확인하기 위하여 실시예 2-1과 동일한 방법으로 바이러스 감염 후 복합체를 처리한 결과, 바이러스군 대비 양성대조물질인 6-아자우리딘은 10 μM에서 5.8배의 저해 효과를 나타내었고, 복합체 20, 40, 60 μg/mL에서 농도 의존적으로 1.4배, 1.5배, 2.4배의 항염증 저해 활성이 각각 나타냄을 확인하였다(도 4).
염증 촉진과 관련된 전 염증성 사이토카인인 IL-8에 대한 복합체의 저해능을 확인하기 위하여 실시예 2-1과 동일한 방법으로 바이러스 감염 후 복합체를 처리한 결과, 바이러스군 대비 양성대조물질인 6-아자우리딘은 10 μM에서 25.4배의 저해 효과를 나타내었고, 복합체 20, 40, 60 μg/mL에서 농도 의존적으로 3.7배, 4.1배, 6.4배의 높은 항염증 저해 활성이 각각 나타냄을 확인하였다(도 5).
실시예 3: 신생자돈 바이러스 전파 동물모델 구축 및 복합체의 효능 평가
3-1. 신생자돈 바이러스 전파 동물모델 구축
PED 바이러스 백신 미 접종 모체 출산의 3일령 신생자돈을 이용하여 군 구성 시 체중 평균이 유사하게 분류하였고 대용유를 급이 하였다. 바이러스를 접종하지 않고 복합체를 투여하지 않은 음성대조군(control)에는 알파 MEM 배지(Alpha Modification of Eagles MEM)를 동량 경구 투여 하였다. 복합체를 투여한 시험군(5n)은 5일간 복합체를 200 mg/kg/day로 경구 투여한 후, 포유자돈에 PEDV(Aram strain, 중앙백신)를 1x102 PFU/ml로 2 ml씩 경구접종하여 설사가 유발된(PID2) 자돈(1n)과 합사시켜, 설사를 유발하는 전파 모델을 각각 구축 하였다.
3-2. 생존에 대한 결과
평가 그룹 구성은 비 감염(Mock-infected)그룹, 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)으로 구성하였고, 시험 그룹은 자돈(1n)을 비 감염 자돈(5n)에 합사시켜 설사를 유발하는 전파모델에서 14일 간 복합체 투여에 따른 생존율을 측정하였다.
그 결과, 비 감염 그룹은 시험 종료 기간까지 100% 생존하였고, 감염 그룹은 40%의 생존율을 나타낸 반면, 복합체 투여 그룹은 80%의 생존율을 나타내어 감염 그룹에 비해 생존율을 2배 상승시킴을 확인하였다(도 6).
3-3. 분변 상태 관찰 및 결과
실험 진행 과정 동안 매일 분변 상태를 관찰하고 각 개체의 분변점수를 기록 및 평균값을 도출하였다. 분변점수는 분변 상태에 따라 보통(normal, 0), 묽음(pasty, 1), 반액체(semi-liquid, 2), 액체(liquid, 3)로 부여하였다.
그 결과, 바이러스를 접종하고 복합체를 투여하지 않은 양성대조군(virus)은 접종 후 10일까지 분변점수 3을 나타내었다. 반면 바이러스 접종 후 10일 차 기준으로 복합체 200 mg/kg/day을 투여한 시험군은 정상 대조군과 같은 분변 상태를 나타내어, 복합체가 돼지 유행성 설사에 대해 개선 및 치료 효능이 매우 높음을 확인 하였다(도 7).
3-4. 체중
실시예 3-2의 전파모델에서 14일 간 복합체 투여에 따른 체중 변화를 측정한 결과, 비 감염 그룹은 개시일로부터 시험 종료 기간까지 1.5배의 증체율을 나타내었고, 감염 그룹은 체중 변화의 차이는 크게 나타내지 않은 반면, 복합체 투여 그룹은 1.5배의 증체율을 나타내어 감염 시에도 체중을 증가시킴을 확인하였다(도 8).
3-5. 복합체의 분변/소장에서의 바이러스 RNA 감소 효과
3-5-1. 분변
비 감염(Mock-infected)그룹을 제외한 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 분변에서의 바이러스 RNA는 감염 3일차(PID3)부터 감염 14일차(PID14)까지 점차적으로 줄어드는 양상을 나타냈으며, 감염 그룹은 시험 종료기간까지 바이러스가 검출된 반면, 복합체를 투여한 그룹에서는 감염 11일차(PID11)부터 종료일까지 바이러스 RNA가 검출이 되지 않아 돼지유행성 설사에 대해 개선 및 치료 효능이 매우 높음을 확인 하였다(도 9).
3-5-2. 십이지장
비 감염(Mock-infected)그룹을 제외한 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 십이지장에서의 바이러스 RNA는 감염 3일차(PID3)부터 감염 14일차(PID14)까지 점차적으로 줄어드는 양상을 나타냈으며, 시험종료일(PID14) 기준으로 감염 그룹 대비 복합체 투여 그룹의 십이지장에서의 바이러스 RNA는 약 5배 줄어드는 것을 확인하여 돼지유행성 설사에 대해 개선 및 치료 효능이 매우 높음을 확인 하였다(도 10).
3-5-3. 공장
비 감염(Mock-infected)그룹을 제외한 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 공장에서의 바이러스 RNA는 감염 3일차(PID3)부터 감염 14일차(PID14)까지 점차적으로 줄어드는 양상을 나타냈으며, 시험종료일(PID14) 기준으로 감염 그룹 대비 복합체 투여 그룹의 공장에서의 바이러스 RNA는 약 6배 줄어드는 것을 확인하여 돼지유행성 설사에 대해 개선 및 치료 효능이 매우 높음을 확인 하였다(도 11).
3-5-4. 회장
비 감염(Mock-infected)그룹을 제외한 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 회장에서의 바이러스 RNA는 감염 3일차(PID3)부터 감염 14일차(PID14)까지 점차적으로 줄어드는 양상을 나타냈으며, 시험 종료일(PID14) 기준으로 감염 그룹 대비 복합체 투여 그룹의 회장에서의 바이러스 RNA는 약 6배 줄어드는 것을 확인하여 돼지유행성 설사에 대해 개선 및 치료 효능이 매우 높음을 확인 하였다(도 12).
3-6. 복합체의 소장/장관막에서의 전 염증성 인자 감소 효과
3-6-1. 십이지장
비 감염(Mock-infected)그룹, 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 십이지장에서의 전 염증성 인자의 감소 효과를 확인한 결과, TNF-α는약14배, IL-6는 약 19배, IL-8는 약 5배의 감소 효과를 각각 나타냄을 확인하여 돼지유행성 설사바이러스에 감염 시 복합체에 의한 항염 활성이 매우 높음을 확인하였다(도 13).
3-6-2. 공장
비 감염(Mock-infected)그룹, 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 공장에서의 전 염증성 인자의 감소 효과를 확인한 결과, TNF-α는약21배, IL-6는 약 13배, IL-8는 약 21배의 감소 효과를 각각 나타냄을 확인하여 돼지유행성 설사바이러스에 감염 시 복합체에 의한 항염 활성이 매우 높음을 확인하였다(도 14).
3-6-3. 회장
비 감염(Mock-infected)그룹, 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 회장에서의 전 염증성 인자의 감소 효과를 확인한 결과, TNF-α는약45배, IL-6는 약 60배, IL-8는 약 45배의 감소 효과를 각각 나타냄을 확인하여 돼지유행성 설사바이러스에 감염 시 복합체에 의한 항염 활성이 매우 높음을 확인하였다(도 15).
3-6-4. 장간막
비 감염(Mock-infected)그룹, 감염 그룹(Virus-infected) 및 시험 그룹(합사 및 200 mg/kg/day 투여 그룹)의 장간막에서의 전 염증성 인자의 감소 효과를 확인한 결과, TNF-α는약36배, IL-6는 약 82배, IL-8는 약 60배의 감소 효과를 각각 나타냄을 확인하여 돼지유행성 설사바이러스에 감염 시 복합체에 의한 항염활성이 매우 높음을 확인하였다(도 16).
3-7. 육안적 임상증상
음성대조군(control)의 자돈은 실험기간 내 설사를 포함하여 어떠한 임상증상도 나타나지 않았으며, 정상적인 장형태 및 소장 장벽을 유지하였다. 반면, 양성대조군(virus)은 바이러스 접종 1일부터 실험종료시점 혹은 폐사시점까지 지속적으로 설사 증상이 나타났다. 특징적 육안적 임상증상으로는 침울, 설사 직전/후 식욕부진, 구토가 있었고 심한 수양성 설사로 인한 탈수로 인해 체중감소를 나타내었으며, 특징적 부검소견은 소장 내 액체가 차있고, 가스팽만과 장막이 얇아져 내용물이 육안으로 관찰 되었다. 복합체 200 mg/kg/day을 투여한 시험군의 합사 3일차의 소장은 감염군과 유사하게 소장벽이 얇아졌으며, 수양성 액체 및 가스로 인한 팽만을 보였지만, 장점막주름의 형태를 유지하였다. 복합체 저농도 및 고농도 투여군의 합사 10일차의 소장은 비감염군과 유사하게 정상적인 장형태 및 소장 장벽을 유지하였으며, 장점막주름의 형태가 뚜렷하였다(도 17).
실험기간 동안 섭취율은 음성대조군(control)을 제외한 나머지 실험군 모두 접종 후 기간이 지남에 따라 전체적으로 섭취율이 낮아졌으며, 특히 양성대조군(virus)은 합사 3일 이후부터 급격히 낮아짐을 확인하였다. 그러나 복합체 투여군은 바이러스 접종군과 비교 시 섭취율이 약 30% 이상 높은 상태를 유지함으로써 복합체 투여 시 바이러스 감염에 의한 식욕부진 및 체력저하 향상에 효능을 나타냄을 확인하였다.
3-8. 병리조직학적 검사
시험 종료일에 각 개체들을 안락사한 후 부검하고 소장(십이지장 (duodenum), 공장(jejunum), 회장(ileum))을 채취하여 절개한 후 10% 중성포르말린에 고정하고 병리조직 표본 제작을 위한 통상적인 과정을 거쳐 각 조직의 헤마토실린과 에오신(Hematoxylin & Eosin) 염색 슬라이드를 제작하였으며, 이를 이용하여 소장융모의 위축여부에 대하여 병리조직검사를 수행하였다. 소장융모의 위축 여부는 융모:선와의 비(vili:crypt ratio)를 구하여 비교하였다.
그 결과, 음성대조군(control)의 소장은 융모가 정상의 손가락 모양으로 길쭉길쭉하였으며, 음와는 정상의 크기를 보인 반면, 양성대조군(virus)의 자돈에서는 바이러스가 소장융모 상피세포에 증식하여 융모상피세포를 탈락시킴으로서 결과적으로 융모의 길이가 위축되고 융합되며, 탈락된 융모를 대체하기 위하여 음와의 증식이 저명하게 관찰되었다. 또한 점막 고유내에 충혈 및 출혈이 관찰되었고 단핵세포의 침윤이 관찰되었다. 복합체 200 mg/kg/day을 투여한 시험군에서는 양성대조군에 비해 융모의 길이가 전체적으로 증가했으며, 융모가 정상 손가락 모양으로 증가됨을 확인 하였으며, 음와의 크기도 정상의 크기로 나타남을 확인하였다(도 18).
이상에서 설명한 바와 같이, 감초 추출물을 이용하여 커큐미노이드계 화합물인 커큐민의 수용성을 증대시킨 커큐민-감초 사포닌 수용성화 복합체는 PED 코로나바이러스에 대한 억제 효능이 우수하였다. 커큐민 단독 및 감초 추출물(감초 사포닌) 단독에 대한 생리활성 효과는 일부 보고되어 있으나, 이들은 PED 코로나바이러스에 대한 억제 효능이 전혀 없다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 돼지 유행성 설사(Porcine epidemic diarrhea, PED) 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000005
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기이고,
    상기 n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물인 것인, 약학 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000006
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000007
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000008
    .
  3. 제1항에 있어서, 상기 복합체에 포함된 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 : 감초 추출물 또는 이의 분획물의 중량비는 1:1 내지 1:400인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 강황(Turmeric) 으로부터 분리한 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 투여용인 것인, 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000009
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기이고,
    상기 n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물인 것인, 식품 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000010
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000011
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000012
    .
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000013
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기이고,
    상기 n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물인 것인, 의약외품 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000014
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000015
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000016
    .
  10. 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 사료 첨가제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000017
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기이고,
    상기 n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물인 것인, 사료 첨가제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000018
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000019
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000020
    .
  12. 제10항의 사료 첨가제를 포함하는 사료.
  13. 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, PED 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 음용수 첨가제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000021
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기이고,
    상기 n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물인 것인, 음용수 첨가제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000022
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000023
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020014617-appb-I000024
    .
  15. 제13항의 음용수 첨가제를 포함하는 음용수.
PCT/KR2020/014617 2019-10-25 2020-10-23 커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 복합체를 포함하는 돼지 유행성 설사 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물 WO2021080388A1 (ko)

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