WO2022025636A1 - Mglur5 및 5-ht2a 수용체의 이중 조절제 및 이의 용도 - Google Patents

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최진
허현진
이용석
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심미연
박진선
이한미
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    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • Dual modulators of mGluR5 and 5-HT2A receptors and uses thereof are disclosed. More particularly, compounds that act simultaneously as modulators of mGluR5 and antagonists of 5-HT2A receptors and their use as therapeutic agents for pain are disclosed.
  • Pain is an unpleasant sensory and emotional experience expressed in relation to actual or potential tissue damage or such damage. Pain is largely divided into physiological pain and pathological pain. In the case of physiological pain, as a normal response of the body to defend itself from external injury, when the cause of the pain disappears, the pain also disappears. Or, even after the tissue damage is healed, an abnormal state in which pain occurs continuously is maintained. Among these pathological pains, chronic pain caused by nerve damage or abnormal nerve function is also called neuropathic pain. It shows abnormal patterns such as hyperalgesia, spontaneous pain, other abnormal sensations (paresthesia), unpleasant abnormal sensations (dysesthesia), and hyperpathia.
  • Glutamate receptors are largely divided into ionic glutamate receptors (iGluR, ionotropic glutamate receptor) and metabolic glutamate receptors (mGluR, metabotropic glutamate receptor).
  • the metabolic glutamate receptor is a type of G-protein-related receptor (GPCR), and is classified into three groups, namely I, II, and III, according to the characteristics of the signal transduction process.
  • Group I consists of mGluR1 and mGluR5, and regulates neuronal excitability according to the expression site at the synapse, and activates type C phospholipase (PLC, phospholipase C) through Gq protein.
  • PLC type C phospholipase
  • Group II mGluR2 and mGluR3
  • group III mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8 are presynaptic receptors and inhibit the activity of adenylic cyclase (AC, adenylic cyclase) activated through Gi protein. is known to do
  • Serotonin (5-HT, 5-hydroxtryptamine) is also a representative neurotransmitter that acts on the central nervous system, and is produced in the raphe nucleus of the brainstem. Serotonin acts comprehensively on numerous central and peripheral nervous systems through serotonin receptors, greatly affecting the regulation of other neurotransmitters such as dopamine and norepinephrine, and is closely related to various nervous system actions such as emotion, cognition, eating, and sleep. have. For example, treatments for depression, obesity, smoking cessation, and irritable bowel syndrome have been developed by modulating the serotonin system.
  • Serotonin receptors are divided into seven subtype receptors, except for 5-HT3 receptors, which are ligand-gated ion channels, the rest (5-HT1 ⁇ 2, 5-HT4 ⁇ 7) are all G -Protein-linked receptors (GPCRs). These GPCR-type serotonin receptors act as excitatory or inhibitory neuromodulators by activating the intracellular second messenger cascade.
  • One object of the present invention is to provide a compound that simultaneously acts on mGluR5 and 5-HT2A receptors.
  • Another object of the present invention is to provide the use of said compounds for the treatment of pain.
  • X 1 and X 2 together with the carbon to which they bind, form a 4 to 7 membered aliphatic ring or a 4 to 6 membered heteroaliphatic ring;
  • X 3 is CH or N
  • R 1 is hydroxy, halo, alkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkyl-alkyl;
  • R 2 is hydroxy, halo, alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl-alkyl, cycloalkylamino, haloalkylamino, aminocarbonyl, alkyl aminocarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, hydroxyaminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl;
  • R 3 is deuterium, halo or alkyl
  • R 4 and R 5 are each independently halo or alkyl
  • n is an integer from 0 to 3;
  • n 0 or 1
  • l, p and q are each independently an integer from 0 to 2;
  • heteroaliphatic ring, heterocycloalkyl or heteroaryl has one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S;
  • X 1 and X 2 form a 6-membered aliphatic ring or a 5-membered heteroaliphatic ring together with the carbon to which X 1 and X 2 are bonded, and X 3 is CH, n and q are not 0 at the same time.
  • compositions for the prevention or treatment of pain comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a method for treating pain comprising administering to a mammal the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof acts as a dual modulator for mGluR5 and 5-HT2A receptors. Dual modulatory action on mGluR5 and 5-HT2A receptors may be synergistic in terms of pain treatment effect. Due to these properties, the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exhibit analgesic effects without specific side effects even at low doses.
  • 1 is a graph showing that mGluR5 modulators and 5-HT2AR antagonists exert a synergistic effect on analgesic action.
  • mGluR5 metabotropic glutamate receptors
  • group I metabotropic glutamate receptors
  • Serotonin plays an important role in the development and regulation of pain, and depending on the site of action, cell and receptor type, it may induce pain or exhibit analgesic action.
  • 5-HT1B/D when serotonin acts on 5-HT1B/D, it reduces the release of neurotransmitter to reduce pain.
  • 5-HT2A receptors in the periphery, afferent nerve fibers Rather, it induces inflammatory and neuropathic hyperalgesia.
  • the 5-HT2A receptor is expressed not only in the periphery but also in the introductory part of the spinal cord, and may serve as an intermediate mediator that transmits serotonin-induced pain signals to the brain.
  • 5-HT2A receptor expression is increased in dorsal root ganglion (DRG) and spinal cord dorsal horn, which are major pain pathways in a neuropathic pain model, and ketanserin, a representative 5-HT2A receptor antagonist It has also been reported that pain is suppressed by the back.
  • DRG dorsal root ganglion
  • spinal cord dorsal horn which are major pain pathways in a neuropathic pain model
  • ketanserin a representative 5-HT2A receptor antagonist
  • X 1 and X 2 together with the carbon to which they bind, form a 4 to 7 membered aliphatic ring or a 4 to 6 membered heteroaliphatic ring;
  • X 3 is CH or N
  • R 1 is hydroxy, halo, alkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkyl-alkyl;
  • R 2 is hydroxy, halo, alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl-alkyl, cycloalkylamino, haloalkylamino, aminocarbonyl, alkyl aminocarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, hydroxyaminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl;
  • R 3 is deuterium, halo or alkyl
  • R 4 and R 5 are each independently halo or alkyl
  • n is an integer from 0 to 3;
  • n 0 or 1
  • l, p and q are each independently an integer from 0 to 2;
  • heteroaliphatic ring, heterocycloalkyl or heteroaryl has one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S;
  • X 1 and X 2 form a 6-membered aliphatic ring or a 5-membered heteroaliphatic ring together with the carbon to which X 1 and X 2 are bonded, and X 3 is CH, n and q are not 0 at the same time.
  • aliphatic cycle refers to a non-aromatic hydrocarbon ring
  • heteroaliphatic cycle refers to at least one selected from the group consisting of N, O and S.
  • Specific examples of aliphatic rings include, but are not limited to, rings having 4 to 7 carbon atoms, such as cyclobutane, cyclopropane, cyclohexane, cycloheptane.
  • heteroaliphatic ring examples include, but are not limited to, 4 to 6 membered heterocyclic rings such as oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, and piperidine.
  • halo when used alone or in combination with additional terms (eg, haloalkyl), fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I) means a radical. More specifically, it may be fluorine (F).
  • alkyl when used alone or in combination with additional terms (eg, haloalkyl), is straight or branched from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms. refers to a radical of a group of saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbons having 1 to 5 carbon atoms, and may contain single, double or triple bonds.
  • the alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methyl butyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl and 1,2-dimethylpropyl, and the like, but are not limited thereto.
  • cycloalkyl is a partially or fully saturated single or fused-ring cyclic hydrocarbon, which may be C 3 -C 12 cycloalkyl, preferably C 3 -C 7 cycloalkyl, more specifically C 3 -C 6 cycloalkyl. Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexynyl, cycloheptyl, and the like.
  • alkoxy as used herein, unless otherwise defined, means an alkyloxy having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • heterocycloalkyl refers to a hydrocarbon that is completely saturated and contains at least one heteroatom selected from N, O and S, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, as a reducing agent, , 4 to 6 membered heterocycloalkyl are preferred. Specific examples include, but are not limited to, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, and the like.
  • X 1 and X 2 together with the carbon to which they are attached form a C 4 -C 7 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • X 3 is CH or N
  • R 1 is hydroxy, halo or C 1 -C 5 alkyl
  • R 2 is hydroxy, halo, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 5 alkyl, halo-C 1 -C 5 alkyl , C 1 -C 5 alkylamino, C 3 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkylamino, halo-C 1 -C 5 alkylamino, C 1 -C 5 alkylamino carbonyl, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl-C 1 -C 5 alkyl, carboxy-C 1 -C 5 alkyl, aminocarbonyl-C 1 -C 5 alkyl, hydroxyaminocarbonyl-C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkylaminocarbonyl-C 1 -C 5 alkyl, di(C 1 -C 5
  • R 3 is deuterium, fluoro or C 1 -C 5 alkyl
  • R 4 and R 5 are each independently halo or C 1 -C 5 alkyl
  • n is an integer from 0 to 2;
  • n 0 or 1
  • l, p and q are each independently an integer from 0 to 2;
  • the heterocycloalkyl has 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O.
  • R 1 examples include, but are not limited to, hydroxy, fluoro, methyl, oxetanylmethyl, oxetanyl, and the like.
  • R 2 examples include hydroxy; methoxy; fluoro; methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, hydroxypropyl, carboxymethyl, carboxyethyl, methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, aminocarbonylmethyl, hydroxyaminocarbonylmethyl, methylaminocarbonylmethyl, dimethylaminocarbamoylmethyl; isopropylamino, 2,2-dimethylpropylamino, cyclopropylamino, 2,2,2-trifluoroamino, morpholinyl; methylaminocarbonyl; pyridyl and the like, but are not limited thereto.
  • the 4 to 7 membered aliphatic ring is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane.
  • the 4 to 6 membered heteroaliphatic ring is oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane or piperidine.
  • X 1 and X 2 together with a bonding carbon oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane are formed.
  • X 3 is CH.
  • At least one of n and q in Formula 1 is not 0.
  • R 5 is fluoro, and q is 1 or 2.
  • X 3 is CH, and R 5 is substituted at the ortho and/or para positions of phenyl.
  • representative compounds of Formula 1 may include the following compounds, but are not limited thereto:
  • the compound of Formula 1 acts as a dual modulator of mGluR5 and 5-HT2A receptors.
  • All of the compounds of Formula 1 have IC 50 of 2 ⁇ M or less for mGluR5 and 5-HT2A receptors. In another embodiment according to the present invention, the compound of Formula 1 has an IC 50 of 1.5 ⁇ M or less simultaneously with respect to mGluR5 and 5-HT2A receptors. In another embodiment according to the present invention, the compound of Formula 1 has an IC 50 of 1.0 ⁇ M or less simultaneously with respect to mGluR5 and 5-HT2A receptors.
  • the compound has an IC 50 of 1.0 ⁇ M or less simultaneously for mGluR5 and 5-HT2A receptors.
  • the compound exhibits an excellent analgesic effect in a spinal nerve ligation model.
  • the medicinal effect of the compound according to one embodiment of the present invention may be maintained even in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes both acid or base addition salts and stereochemically isomeric forms thereof.
  • the salt includes any salt that maintains the activity of the parent compound in the subject to be administered and does not cause an undesirable effect, and is not particularly limited.
  • additional salt includes a solvate that can be formed by the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Such solvates are, for example, hydrates or alcoholates.
  • the compounds according to one embodiment of the present invention may have an asymmetric carbon center, they may exist as R or S isomers, racemates, diastereomeric mixtures and individual diastereomers, all of these isomers and mixtures being fall within the scope of the present invention.
  • a pharmaceutical for the prevention or treatment of pain comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient as an active ingredient.
  • a composition is provided.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in various oral or parenteral dosage forms.
  • it may be any dosage form for oral administration, such as tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, and the like.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in a parenteral dosage form, and in this case, it is administered by a parenteral administration method such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • a parenteral administration method such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • the pharmaceutical composition is prepared as a solution or suspension by mixing the active ingredient, ie, the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in water with a stabilizer or buffer. and such solutions or suspensions may be prepared in unit dosage form in ampoules or vials.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for inhibiting or treating pain in an animal, comprising administering to the animal a therapeutically effective amount of at least one compound of Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of Formula 1 acts as a dual modulator for mGluR5 and 5-HT2A receptors. Specifically, the compound of Formula 1 acts as an antagonist for the 5-HT2A receptor, and may function as a negative modulator in the receptor sub-signaling system for mGluR5 (inhibitory functional modulator).
  • the compound of Formula 1 having these characteristics may be administered to a patient in a small dose due to a synergistic effect between targets to minimize side effects and maximize analgesic efficacy.
  • the compound of Formula 1 may be used for the treatment and prevention of pain, specifically, neuropathic pain.
  • the neuropathic pain is diabetic neuropathic pain, spinal stenosis, post-surgery pain, allodynia, causalgia, hyperalgesia, hyperpathia, neuralgia, postherpetic neuralgia, open chest Post-thoracotomic pain, trigemial neuralgia, multiple sclerosis-related pain, thalamic pain, phantom limb pain, anesthesia dolorosa, HIV-associated neuropathic pain, spinal cord Disorder-induced paraplegic pain or complex regional pain syndrome, post-seizure pain, neuropathy-related pain, such as idiopathic or post-traumatic neuropathy and mononeuritis, cancer-associated nerves Pathopathic pain, carpal tunnel-related neuropathic pain, spinal cord injury-related pain, fibromyalgia-related neuropathic pain, back and neck pain, reflex sympathetic dystrophy,
  • a method of inhibiting or treating pain comprises administering to an animal a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the method is particularly suitable for use in humans, but may also be used in other animals, particularly mammals.
  • the specific administration method and therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be determined by those skilled in the art in consideration of the type of target mammal, the type of disease, and the type of the compound of Formula 1, and in particular, not limited
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.1 to 1,000 mg/kg (body weight) per day, preferably 0.5 to 500 mg/kg (body weight) for mammals including humans.
  • the compound of Formula 1 may be obtained through an amide bond reaction between the amine compound of Intermediate 4 and the carboxylic acid compound of Intermediate 5, as shown in Scheme 1 below.
  • the amine compound of Intermediate 4 may be prepared by various methods including, but not limited to, methods of Schemes 2 to 8, depending on the substituent.
  • intermediate 6a is obtained through a nucleophilic addition reaction using potassium nitrile (KCN), and the amine compound of intermediate 4a can be obtained by reduction.
  • KCN potassium nitrile
  • a cyanohydrin compound 6b is obtained from the ketone compound 7 by a nucleophilic addition reaction using potassium nitrile, and the amine compound of the intermediate 4b can be obtained by performing a reduction reaction from this compound.
  • the amine compound of Intermediate 4c can be obtained through a reduction reaction from the cyano compound 6c.
  • Compound 6d can be obtained through a substitution reaction from cyano compound 6c, and the amine compound of intermediate 4d can be obtained by reduction. It is also possible to obtain intermediate 4e in the form of the amine hydrochloride under hydrochloric acid conditions.
  • the amine compound of intermediate 4f containing carboxylic acid can be obtained from lactam compound 9 through decyclization under strong acid conditions, and from this, intermediate 4g containing esters under acid conditions can be obtained.
  • the compound 6e By coupling the carboxylic acid compound 10 with the acrylate compound 11, the compound 6e can be obtained, and the amine compound of the intermediate 4h deprotected using a strong acid can be obtained.
  • the carboxylic acid compound 10 is coupled under visible light using ditetrafluoroborate to obtain a fluorine-substituted compound 6f, and the amine compound of the intermediate 4i can be obtained through a deprotection reaction.
  • Compound 6g containing a ring can be obtained from compound 12 through a substitution reaction under basic conditions, and the amine compound of intermediate 4j can be obtained by reducing the ester and nitrile. It is selectively protected to obtain 6h alcohol, from which the amine compound of intermediate 4k substituted with fluoro can be obtained.
  • the carboxylic acid compound of Intermediate 5 may be prepared by various methods including, but not limited to, the method of Scheme 10 below.
  • Compound 13 can be obtained from the halogen-containing compound (14a or 15b) and the acetylene-containing compound (15a, 14b) through Sonogashira coupling, and the carboxylic acid compound of Intermediate 5 can be obtained through hydrolysis.
  • Methyl 4-ethynylbenzoate (1.500 g, 9.365 mmol), 2-iodopyridine (2.112 g, 10.302 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.216 g, 0.187 mmol), copper iodide (0.036 g, 0.187 mmol) and piperidine (9.251 mL, 93.650 mmol) in toluene (15 mL) at room temperature was stirred at 90° C. for 18 hours, and then the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction. A saturated aqueous ammonium chloride solution was poured into the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Step 2 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of cyclopropylcycloheptan-1-amine
  • Step 3 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cycloheptyl)methyl)-4-(pyridin-2-ylethynyl)benzamide
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-(pyridin-4-ylethynyl)benzoic acid
  • Step 2 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of cyclopropylcyclopentan-1-amine
  • Step 3 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclopentyl)methyl)-4-(pyridin-4-ylethynyl)benzamide
  • Methyl 4-ethynylbenzoate (1.000 g, 6.243 mmol), 2-bromo-5-fluoropyridine (1.099 g, 6.243 mmol), copper iodide (0.119 g, 0.624 mmol), tetrakis(tri A solution of phenylphosphine)palladium (0.433 g, 0.375 mmol) and triethylamine (8.702 mL, 62.434 mmol) in toluene (25 mL) at room temperature was stirred at 100° C. for 16 hours, and then the temperature was lowered to room temperature. The reaction was terminated.
  • the reaction mixture was filtered through a pad of Celite, and water was poured into the filtrate from which the solid was removed, followed by extraction with dichloromethane.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was purified by column chromatography and concentrated to obtain methyl 4-((5-fluoropyridin-2-yl)ethynyl)benzoate (0.980 g, 61.5%) as a brown solid.
  • the obtained product was stirred with lithium hydroxide monohydrate (0.322 g, 7.679 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL)/methanol (5 mL)/water (5 mL) at room temperature at 50°C for 6 hours. After that, the temperature was lowered to room temperature to complete the reaction.
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclopentyl)methyl)-4-((5-fluoropyridin-2-yl)ethynyl)benzamide
  • Step 1 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of cyclopropylcyclobutan-1-amine
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclobutyl)methyl)-4-((5-fluoropyridin-2-yl)ethynyl)benzamide
  • Step 1 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclobutyl)methyl)-4-(pyridin-4-ylethynyl)benzamide
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclobutyl)methyl)-4-((4-fluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclobutyl)methyl)-3-fluoro-4-(pyridin-4-ylethynyl)benzamide
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclobutyl)methyl)-4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclobutyl)methyl)-2-fluoro-4-(pyridin-4-ylethynyl)benzamide
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 16 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cycloheptyl)methyl)-4-((3-fluoropyridin-4-yl)ethynyl)benzamide
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cycloheptyl)methyl)-4-((3-fluoropyridin-4-yl)ethynyl)benzamide
  • Example 17 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclopentyl)methyl)-4-((3,4-difluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclopentyl)methyl)-4-((3,4-difluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Example 18 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cycloheptyl)methyl)-4-((3,4-difluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 1 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of cyclopropylcyclohexan-1-amine
  • 1-(aminomethyl) -N -cyclopropylcyclohexan-1-amine was prepared in a similar manner to step 2 of Example 1, using cyclohexanone (2.112 mL, 20.377 mmol) instead of cycloheptanone. (2.921 g, 96.0%, white oil): LRMS (ES) m/z 169.11 [M+H] + , calculated MW 168.28.
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclohexyl)methyl)-4-((4-fluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)cyclopentyl)methyl)-4-((2-methylpyridin-4-yl)ethynyl)benzamide
  • Step 1 4-(Aminomethyl)- N -Cyclopropyltetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-amine
  • Step 2 N -((4-(cyclopropylamino)tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)-4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-morpholinocyclopentyl)methyl)benzamide
  • Step 1 4-(Aminomethyl)- N -Isopropyltetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-amine
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N -((4-(isopropylamino)tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)benzamide
  • Example 25 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(isopropylamino)cyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 1 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of isopropylcyclohexan-1-amine
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(isopropylamino)cyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 1 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of cyclopropyl-4-methylcyclohexan-1-amine
  • Step 2 N Synthesis of -((1-(cyclopropylamino)-4-methylcyclohexyl)methyl)-4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Example 28 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(neopentylamino)cyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 1 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of neopentylcyclohexan-1-amine
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(neopentylamino)cyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 1-1 4-(cyclopropylmethyl)tetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-carbonitrile
  • Lithium bis(trimethylsilyl)amide (1.30 M solution in THF; 25.375 mL, 32.988 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • (bromomethyl)cyclopropane (3.490 mL, 35.987 mmol) and further stirred at room temperature for 12 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was poured into the reaction mixture, followed by extraction with hexane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1-2 (4-(cyclopropylmethyl)tetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-yl) methanamine hydrochloride
  • Step 2 N -((4-(cyclopropylmethyl)tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)-4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 1 1-(Aminomethyl)- N -Synthesis of isopropylcyclopentan-1-amine
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(isopropylamino)cyclopentyl)methyl)benzamide
  • Step 1 1-(Aminomethyl)- N Synthesis of -(2,2,2-trifluoroethyl)cyclohexan-1-amine
  • Step 2 4-(pyridin-4-ylethynyl)- N Synthesis of -((1-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)cyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-hydroxycyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 1-1 Synthesis of 1-(pyridin-3-yl)cyclopentane-1-carbonitrile
  • Step 1-2 Synthesis of (1-(pyridin-3-yl)cyclopentyl)methanamine
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(pyridin-3-yl)cyclopentyl)methyl)benzamide
  • ethyl 1-cyanocyclohexane-1-carboxylate (7.050 g, 77.2 %, colorless liquid).
  • Lithium aluminum hydride (2.40 M solution in THF, 43.681 mL, 104.833 mmol) was added to a solution of the obtained product in tetrahydrofuran (200 mL) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was cooled at room temperature. Water (4.534 mL, 251.600 mmol) was added thereto, and the reaction was terminated by stirring for 30 minutes.
  • reaction mixture was filtered through a pad of Celite to remove solids, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure, and the obtained product was used without further purification ((1-(aminomethyl)cyclohexyl)methanol, 5.260 g, 87.6%, colorless liquid).
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(hydroxymethyl)cyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 1 (4-(aminomethyl)tetrahydro-2 H -Pyran-4-yl) synthesis of methanol
  • Step 2 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N -((4-(hydroxymethyl)tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)benzamide
  • Step 1 (Z)-2-methyl-N-((tetrahydro-2 H -Pyran-4-yl)methylene)propane-2-sulfinamide synthesis
  • the concentrate was purified by column chromatography and concentrated to 2-methyl- N- (1-(tetrahydro- 2H -pyran-4-yl)ethyl)propane-2-sulfinamide (0.475 g, 55.3 %) was obtained in the form of a colorless liquid.
  • Step 3 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N -(1-(tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)ethyl)benzamide
  • Example 1 Using 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzoic acid (0.150 g, 0.624 mmol) and (tetrahydrofuran-3-yl)methanamine (0.098 mL, 0.937 mmol) as starting materials, Example In a similar manner to step 3 of 1, 4-((2-fluorophenyl)ethynyl) -N -((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)benzamide (0.143 g, 70.8%) was prepared as a white solid.
  • Step 2 4-((2,4-difluorophenyl)ethynyl)- N -((tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)benzamide
  • Step 1 ( S ,E)-2-methyl- N -((tetrahydro-2 H -Pyran-4-yl)methylene)propane-2-sulfinamide synthesis
  • Step 3 ( R )-4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N -(1-(tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)ethyl)benzamide
  • methyl 4-ethynylbenzoate (0.500 g, 3.122 mmol) and iodobenzene (0.764 g, 3.746 mmol) as starting materials, in a similar manner to step 1 of Example 3, methyl 4-(phenylethane) yl)benzoate (0.544 g, 73.8%) was obtained in the form of a clear liquid followed by 4-(phenylethynyl)benzoic acid (0.477 g, 93.2%) as a white solid: LRMS (ES) m/z 221.25 [MH] + , calculated MW 222.24.
  • Step 2 4-(Phenylethynyl)- N -((tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)benzamide
  • Step 1 tert -Butyl ((4-(hydroxymethyl)tetrahydro-2 H -Pyran-4-yl)methyl) carbamate synthesis
  • Step 2 (4-(Fluoromethyl)tetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-yl) methanamine hydrochloride
  • Step 3 N -((4-(fluoromethyl)tetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)-4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamide
  • Step 1 Ethyl 4-(aminomethyl)tetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-carboxylate
  • reaction mixture was filtered through a pad of Celite to remove solids, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure, and the obtained product was used without further purification (ethyl 4-(aminomethyl)tetrahydro- 2H -pyran-4-carboxyl rate, 1.500 g, 73.4%, colorless oil): LRMS (ES) m/z 188.09 [M+H] + , calculated MW 187.24.
  • Step 2 Ethyl 4-((4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamido)methyl)tetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-carboxylate
  • Step 3 4-((4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamido)methyl)- N -Methyltetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-carboxamide
  • 0.040 g (0.105 mmol) of the obtained product was mixed with methanamine hydrochloride (0.007 g, 0.105 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H- 1,2,3 -triazolo[4,5 -b ]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 0.052 g, 0.136 mmol) and N , N -diisopropylethylamine (0.091 mL, 0.524 mmol) at room temperature with N , N -dimethylformamide (2 mL) was stirred at the same temperature for 16 hours.
  • methanamine hydrochloride 0.007 g, 0.105 mmol
  • 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H- 1,2,3 -triazolo[4,5 -b ]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate HATU, 0.052 g, 0.136 mmol
  • Example 54 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N -((tetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-2-yl)methyl)benzamide
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-(1-(aminomethyl)cyclohexyl)propanoate hydrochloride
  • the obtained product was dissolved in methanol (10 mL) with hydrochloric acid (0.129 g, 3.529 mmol) at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour. After removing the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, ethyl acetate (20 mL) and hexane (10 mL) were added to the concentrate, stirred, and the precipitated solid was filtered, washed with hexane, and dried to methyl 3-(1-( Aminomethyl)cyclohexyl)propanoate hydrochloride (0.145 g, 87.2%) was obtained as a colorless liquid.
  • Step 2 Synthesis of methyl 3-(1-((4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamido)methyl)cyclohexyl)propanoate
  • Step 1 Methyl 3-(4-(aminomethyl)tetrahydro-2 H -Synthesis of pyran-4-yl) propanoate hydrochloride
  • Step 2 Methyl 3-(4-((4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamido)methyl)tetrahydro-2 H -Pyran-4-yl) propanoate synthesis
  • Step 3 3-(4-((4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamido)methyl)tetrahydro-2 H -Pyran-4-yl) propanoic acid synthesis
  • Example 62 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl)methyl)benzamide
  • Example 65 4-((2-fluorophenyl)ethynyl)- N Synthesis of -((1-methoxycyclohexyl)methyl)benzamide
  • Step 1 (2,2-dimethyltetrahydro-2 H -Pyran-4-yl) methanamine synthesis
  • Step 2 N -((2,2-dimethyltetrahydro-2 H Synthesis of -pyran-4-yl)methyl)-4-((2-fluorophenyl)ethynyl)benzamide

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Abstract

mGluR5 및 5-HT2A 수용체의 이중 조절제 및 이의 용도가 개시된다. 더욱 상세하게는, mGluR5의 조절제 및 5-HT2A 수용체의 길항제로 동시에 작용하는 화합물 및 이의 통증 치료제로서의 용도가 개시된다.

Description

MGLUR5 및 5-HT2A 수용체의 이중 조절제 및 이의 용도
mGluR5 및 5-HT2A 수용체의 이중 조절제 및 이의 용도가 개시된다. 더욱 상세하게는, mGluR5의 조절제(modulator) 및 5-HT2A 수용체의 길항제로 동시에 작용하는 화합물 및 이의 통증 치료제로서의 용도가 개시된다.
국제통증학회(ISAP: International Association for the Study of Pain)의 정의에 따르면, 통증이란 실질적인 또는 잠재적인 조직 손상이나 이러한 손상에 관련하여 표현되는 감각적이고 정서적인 불유쾌한 경험이다. 통증은 크게 생리적 통증과 병리적 통증으로 구분하는데, 생리적 통증의 경우 외부적 상해로부터 신체를 방어하는 정상적인 반응으로 통증 유발 요인이 사라질 경우 통증 역시 사라지나, 병리적 통증의 경우에는 통각 자극이 사라진 이후 또는 조직 손상이 치유된 이후에도 지속적으로 통증이 발생하는 비정상적인 상태가 유지된다. 이러한 병리적 통증 중 신경의 손상 또는 비정상적인 신경기능으로 야기되는 만성통증을 신경병증성 통증(neuropathic pain)이라고도 부르는데, 유해하지 않는 자극에 의해 통증이 유발되는 이질통(allodynia), 유해자극이 있을 경우 통증 양상이 증가되는 통각과민(hyperalgesia), 자발통 (spontaneous pain), 그 외 이상감각(paresthesia), 불유쾌한 이상 감각(dysesthesia), 통각과증후군(hyperpathia) 등의 비정상적인 양상을 보인다.
통증의 전달과정은, 뜨거운 열적 자극이나 강한 기계적 자극 등의 유해자극이 피부나 근육 등 말초에 가해지면 말초신경 말단이 전기적으로 흥분하게 되고 이것이 활동전압의 형태로 척수를 통하여 대뇌의 중추신경으로 전달되면서 이루어진다. 이러한 신경을 통한 자극의 전달 과정은, 여러 종류의 신경전달물질 (neurotransmitters)과 다양한 수용체 (receptors)의 상호작용에 의해서 이루어지는데, 이러한 신경전달물질 중에서 글루타메이트는 중추신경계에서의 대표적인 흥분성 신경전달물질로, 글루타메이트 수용체(glutamate receptor)를 통해 뉴런에서의 신호전달과정을 유도한다.
글루타메이트 수용체는 크게 이온성 글루타메이트 수용체(iGluR, ionotropic glutamate receptor)와 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR, metabotropic glutamate receptor)로 구분된다. 이 중 대사성 글루타메이트 수용체는 G-단백질 연관 수용체(GPCR)의 일종으로, 신호전달과정의 특성에 따라 I, Ⅱ, Ⅲ등의 세 종류의 그룹으로 구분된다. 그룹 I은 mGluR1과 mGluR5로 구성되어 있으며, 시냅스에서 발현 위치에 따라 신경세포흥분을 조절하고, Gq 단백질을 통해 C형 포스포리파제(PLC, phospholipase C)를 활성화시킨다. 그룹 Ⅱ(mGluR2와 mGluR3)와 그룹 Ⅲ(mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8)은 시냅스전 수용체(presynaptic receptor)로서 Gi 단백질을 통해서 활성화된 아데닐레이트 고리화 효소(AC, adenylic cyclase)의 활성을 저해한다고 알려져 있다.
세로토닌(5-HT, 5-hydroxtryptamine) 역시 중추신경계에 작용하는 대표적인 신경전달물질로서, 뇌줄기(brainstem)의 솔기핵(raphe nucleus)에서 만들어진다. 세로토닌은 세로토닌 수용체를 통해 수많은 중추 및 말초신경계에 포괄적으로 작용하여 도파민, 노르에피네프린 등 다른 신경전달물질의 조절에 큰 영향을 미침으로써, 감정, 인지, 섭식, 수면 등 다양한 신경계 작용과 밀접한 관련을 맺고 있다. 예를 들어 우울증, 비만, 금연, 과민성 대장증후군 등의 치료제가 세로토닌 시스템을 조절함으로써 개발되었다. 세로토닌 수용체는 7종의 아류 수용체로 구분되는데, 리간드-게이트 이온 채널(ligand-gated ion channel)인 5-HT3 수용체를 제외하고, 나머지(5-HT1~2, 5-HT4~7)는 모두 G-단백질 연관 수용체(GPCR)이다. 이들 GPCR 방식의 세로토닌 수용체는 세포 내 제2메신저 경로(intracellular second messenger cascade)를 활성화시켜 흥분성 또는 억제성 신경 조절 작용을 한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
[문헌1] 국제공개번호 WO 2013/049255호
[문헌2] 국제공개번호 WO 2013/081400호
본 발명의 일 목적은 mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 동시에 작용하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 통증을 치료하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 결합하는 탄소와 함께, 4 내지 7원의 지방족 고리 또는 4 내지 6원의 헤테로지방족 고리를 형성하고;
X3는 CH 또는 N이며;
R1은 하이드록시, 할로, 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-알킬이고;
R2는 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬-알킬, 사이클로알킬아미노, 할로알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 하이드록시아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며;
R3는 중수소, 할로 또는 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로 또는 알킬이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1이며;
l, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
상기 헤테로지방족 고리, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖되;
단, X1 및 X2가 결합하는 탄소와 함께 6원의 지방족 고리 또는 5원의 헤테로지방족 고리를 형성하고, X3가 CH인 경우, n 및 q는 동시에 0이 아니다.
또한, 유효성분으로서 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 통증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대하여 이중 조절제로 작용한다. mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대한 이중 조절 작용은 통증 치료 효과에 있어서 시너지 효과를 보일 수 있다. 이러한 특성으로 인해, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 용량에서도 특이한 부작용 없이 진통효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 mGluR5 조절제 및 5-HT2AR 길항제가 진통 작용에 시너지 효과를 발휘함을 보이는 그래프이다.
이하에서 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
대사성 글루타메이트 수용체(mGluR, metabotropic glutamate receptor) 중 그룹 I에 속하는 mGluR5는 해마(hippocampus), 선조체(striatum), 시상(thalamus) 및 대뇌피질(cortex)에 많이 발현되어 있어서 다양한 신경계 질환과 밀접한 관련이 있고, 또한 척수후각(spinal cord dorsal horn)에도 분포하여 체성감각 경로(somatosensory pathway) 및 통증신호를 전달하는 통각 수용성 신경 전달 과정(nociceptive neurotransmission)의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 실제로 염증성 통증, 신경병증성 통증, 내장통, 수술후통증, 구강안면통증 등의 다양한 동물모델에서, mGluR5의 음성알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator), 즉 mGluR5 길항제를 처리할 경우 진통 효과를 보이는 것이 보고된 바 있다.
세로토닌은 통증의 발생 및 조절에서 중요한 역할을 수행하는데, 작용 부위, 세포 및 수용체 유형에 따라 통증을 유도하기도 하고, 진통 작용을 보이기도 한다. 삼차신경계(trigeminal nerve system)에서는 세로토닌이 5-HT1B/D에 작용할 경우 신경전달물질 방출을 감소시켜 통증을 줄여 주는데, 말초에서 세로토닌이 5-HT2A 수용체에 작용할 경우 구심성 신경 섬유(afferent nerve fibers)를 민감하게 하여 오히려 염증성 및 신경병증성 통각과민을 유도한다. 5-HT2A 수용체는 말초뿐만 아니라 척수의 도입부에서도 발현되어, 세로토닌에 의한 통증 신호를 뇌로 전달하는 중간 매개체 역할을 할 수도 있다. 신경병증성 통증 모델에서 주요 통증 통로인 후근신경절(DRG: dorsal root ganglion) 및 척수후각(spinal cord dorsal horn)에서 5-HT2A 수용체 발현이 증가되어 있다는 보고가 있고, 대표적인 5-HT2A 수용체 길항제인 ketanserin 등에 의해 통증이 억제된다는 결과도 보고되어 있다.
mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대해 이중 조절제로 작용하는 화합물이 개시된다. 상기 수용체에 대해 이중으로 작용하여 진통 효능에 시너지를 발휘한다면, 이러한 화합물은 낮은 용량으로 부작용을 최소화하면서도, 통증 치료 및 예방 효과는 최대화 시킬 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 결합하는 탄소와 함께, 4 내지 7원의 지방족 고리 또는 4 내지 6원의 헤테로지방족 고리를 형성하고;
X3는 CH 또는 N이며;
R1은 하이드록시, 할로, 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-알킬이고;
R2는 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬-알킬, 사이클로알킬아미노, 할로알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 하이드록시아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며;
R3는 중수소, 할로 또는 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로 또는 알킬이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1이며;
l, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
상기 헤테로지방족 고리, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖되;
단, X1 및 X2가 결합하는 탄소와 함께 6원의 지방족 고리 또는 5원의 헤테로지방족 고리를 형성하고, X3가 CH인 경우, n 및 q는 동시에 0이 아니다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
본 명세서에서 용어 “지방족 고리(aliphatic cycle)”는 비방향족(non-aromatic) 탄화수소 고리를 의미하고, 용어 “헤테로지방족 고리(hetero aliphatic cycle)은 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 더 구체적으로는 N 또는 O를 갖는 비방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 지방족 고리의 구체적 예는 시클로부탄, 시클로프로판, 시클로헥산, 시클로헵탄 같은 4개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 고리을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로지방족 고리의 구체적인 예는 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥산, 피페리딘 같은 4 내지 6원의 헤테로 고리를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "할로"는 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우 (예를 들면, 할로알킬), 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)인 라디칼을 의미한다. 더 구체적으로는 불소(F)일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "알킬" 은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우 (예를 들면, 할로알킬), 직쇄형 또는 측쇄형의 1개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미하고, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C12 사이클로알킬일 수 있고, C3-C7 사이클로알킬이 바람직하고, 더 구체적으로는 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1개 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “헤테로사이클로알킬”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 환원자로서 포함하고 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 바람직하다. 구체적인 예로는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서
X1 및 X2는 결합하는 탄소와 함께, C4-C7 사이클로알킬 또는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
X3는 CH 또는 N이며;
R1은 하이드록시, 할로 또는 C1-C5 알킬이고;
R2는 하이드록시, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬-C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬아미노, 할로-C1-C5 알킬아미노, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 알콕시카르보닐-C1-C5 알킬, 카르복시-C1-C5 알킬, 아미노카르보닐-C1-C5 알킬, 하이드록시아미노카르보닐-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노카르보닐-C1-C5 알킬, 디(C1-C5 알킬)아미노카르보닐-C1-C5 알킬 또는 피리딜이며;
R3는 중수소, 플루오로 또는 C1-C5 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-C5 알킬이며;
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 또는 1이며;
l, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
상기 헤테로사이클로알킬은 N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, R1의 구체적인 예는 히드록시, 플루오로, 메틸, 옥세타닐메틸, 옥세타닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, R2의 구체적인 예는 히드록시; 메톡시; 플루오로; 메틸, 에틸, 사이클로프로필메틸, 플루오로메틸, 히드록시메틸, 히드록시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 아미노카르보닐메틸, 히드록시아미노카르보닐메틸, 메틸아미노카르보닐메틸, 디메틸아미노카바모일메틸; 이소프로필아미노, 2,2-디메틸프로필아미노, 시클로프로필아미노, 2,2,2-트리플루오로아미노, 모르폴리닐; 메틸아미노카르보닐; 피리딜 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 4 내지 7원의 지방족 고리가 사이클로뷰탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 4 내지 6원의 헤테로지방족 고리가 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 디옥산 또는 피페리딘이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 X1 및 X2는 결합하는 탄소와 함께, 옥세탄, 테트라히드로퓨란, 테트라하이드로피란, 사이클로뷰탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 p=0이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 X3가 CH이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 n 및 q 중 적어도 하나는 0이 아니다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R5는 플루오로이고, q는 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 X3가 CH이고, R5는 페닐의 오르토(ortho) 및/또는 파라(para) 위치에서 치환된다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드;
N-((4-(사이클로프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-몰포리노사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-(아이소프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(네오펜틸아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
N-((4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
4-(피리딘-4-일에타인일)-N-((1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-(페닐에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1,4-다이옥산-2-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드;
N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드;
메틸 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로파노에이트;
3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산;
3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로판산;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(3-하이드록시프로필)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
(4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메톡시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸-d2)벤즈아마이드;
(R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
메틸 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세테이트;
메틸 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트;
2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세트산;
(N-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
(N-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
(4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
N-((1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1r,3r)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드;
(S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸-d)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-몰포리노사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
N-((3,3-다이플루오로-1-메틸사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
(S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드; 및
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드.
상기 화학식 1의 화합물은 mGluR5 및 5-HT2A 수용체의 이중 조절제로 작용한다.
상기 화학식 1의 화합물은 모두 mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대하여 2 μM 이하의 IC50을 갖는다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대하여 동시에 1.5 μM 이하의 IC50을 갖는다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대하여 동시에 1.0 μM 이하의 IC50을 갖는다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 더욱 구체적인 예는 다음의 화합물이 포함된다:
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-(페닐에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
(R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드; 및
(S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드.
상기 화합물은 mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대하여 동시에 1.0 μM 이하의 IC50을 갖는다. 또한 상기 화합물은 척추신경 결찰 모델(spinal nerve ligation model)에서 우수한 진통 효과를 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따른 화합물의 의약 효과는 약제학적으로 허용되는 염의 형태에서도 유지될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 염으로는 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함된다. 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 용어, "부가염(additional salt)"은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물 또는 알코올화물이다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
약제학적 조성물
본 발명의 다른 측면에서는, 유효성분으로서 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 통증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
의학적 유용성
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 통증을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 화학식 1의 화합물은 mGluR5 및 5-HT2A 수용체에 대해 이중 조절제로 작용한다. 구체적으로, 화학식 1의 화합물은 5-HT2A 수용체에 대해서는 길항제로 작용하며, mGluR5에 대해 수용체 하위 신호 전달 체계에서 음성조절제 기능을 할 수 있다(inhibitory functional modulator). 이러한 특징을 지닌 상기 화학식 1의 화합물은, 타겟 간의 시너지 효과에 의해 적은 용량으로 환자에게 투여되어 부작용을 최소화하고 진통 효능을 최대화할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 통증, 구체적으로 신경병증성 통증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 상기 신경병증성 통증은 당뇨병 신경병증성 통증, 척추관협착증, 척추 수술후 통증, 이질통(allodynia), 작열통 (causalgia), 통각과민증, 과민병증(hyperpathia), 신경통, 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia), 개흉수술후통증(post-thoracotomic pain), 삼차신경통(trigemial neuralgia), 다발성경화증 관련 통증, 시상통(thalamic pain), 환지통(phantom limb pain), 무감각통증(anesthesia dolorosa), HIV 관련 신경병증성 통증, 척수장애에 의한 양하지마비통(paraplegic pain) 또는 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 발작 후 통증, 신경병증-관련 통증, 예를 들어, 특발 또는 외상 후 신경병증 및 홑신경염, 암-관련 신경병증성 통증, 손목굴-관련 신경병증성 통증, 척수 손상-관련 통증, 섬유근육통-관련 신경병증성 통증, 허리 및 경부 통증, 반사교감신경 이상증, 환상지 증후군 및 자발통, 외상-유도 신경병증성 통증, 탈수초(demyelination)-유도 통증, 환상 사지(Phantom-limb) 통증, 화학요법 유도 신경병증, 등 통증(back pain), 골 통증, 만성 알콜중독, 갑상선기능저하증, 요독증 또는 비타민 결핍으로 인한 신경병증성 통증, 및 중추성 뇌졸중후 통증을 포함한다.
일 실시양태에서, 통증을 억제 또는 치료하는 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 인간에게 사용하기에 특히 적합하지만, 다른 동물, 특히 포유동물에 사용할 수도 있다
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 구체적인 투여 방법 및 치료적 유효량은 대상 포유류의 종류, 질환의 종류 및 상기 화학식 1의 화합물의 종류 등을 고려하여 당업자가 자명하게 결정할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 1,000 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 500 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물이 1일 1회 또는 2회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
이하, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 설명한다. 하기 설명은 단지 예시적인 방법을 제시하는 것이며, 당업자의 선택에 따라 적절하게 변경될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 중간체 4의 아민 화합물과 중간체 5의 카르복실산 화합물의 아미드 결합 반응을 통해 얻어질 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000003
중간체 4의 아민 화합물은 치환체에 따라, 반응식 2 내지 8의 방법을 포함하여 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000004
출발 물질로서 아민 화합물 8과 케톤 화합물 7로부터 이민 화합물을 형성한 후, 포타슘 나이트릴(KCN)을 사용한 친핵성 첨가 반응을 통해 중간체 6a를 얻고, 이를 환원하여 중간체 4a의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000005
케톤 화합물 7로부터 포타슘 나이트릴을 이용한 친핵성 첨가 반응에 의해 시아노하이드린 화합물 6b를 얻고, 이 화합물로부터 환원반응을 진행하여 중간체 4b의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000006
시아노 화합물 6c로부터 환원 반응을 통해 중간체 4c의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000007
시아노 화합물 6c로부터 치환반응을 통해 화합물 6d를 얻고, 이를 환원하여 중간체 4d의 아민 화합물을 얻을 수 있다. 염산 조건하에서 아민 염산염 형태로 중간체 4e를 얻을 수도 있다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000008
락탐 화합물 9으로부터 강산 조건하에 탈 고리화 반응을 통해 카복실산을 함유한 중간체 4f의 아민화합물을 얻고, 또한 이로부터 산 조건하에 에스터를 함유하는 중간체 4g를 얻을 수 있다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000009
카복실산 화합물 10을 아크릴레이트 화합물 11와 커플링하여 화합물 6e를 얻고, 강산을 사용하여 탈 보호된 중간체 4h의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000010
카복실산 화합물 10으로부터 다이테트라플루오로보레이트를 이용하여 가시광선 하에 커플링하여 플루오린이 치환된 화합물 6f를 얻고, 탈 보호반응을 통해 중간체 4i의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 9]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000011
화합물 12으로부터 염기 조건하에 치환반응을 통해 고리를 함유하는 화합물 6g를 얻고, 에스터와 나이트릴을 환원하여 중간체 4j의 아민 화합물을 얻을 수 있다. 이를 선택적으로 보호하여 6h의 알코올을 얻고, 이로부터 플루오로가 치환된 중간체 4k의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
중간체 5의 카르복실산 화합물은 하기 반응식 10의 방법을 포함하여 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 10]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000012
할로겐 함유 화합물 (14a 또는 15b)와 아세틸렌 함유 화합물 (15a, 14b)로부터 소노가시라 반응(Sonogashira coupling)을 통해 화합물 13을 얻고, 가수분해를 통해 중간체 5의 카르복실산 화합물을 얻을 수 있다.
[실시예]
이하에서 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예는 본원 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000013
단계 1: 4-(피리딘-2-일에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000014
메틸 4-에타인일벤조에이트(1.500 g, 9.365 mmol), 2-아이오도피리딘(2.112 g, 10.302 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.216 g, 0.187 mmol), 아이오딘화 구리(0.036 g, 0.187 mmol) 및 피페리딘(9.251 mL, 93.650 mmol)을 실온에서 톨루엔(15 mL)에 녹인 용액을 90℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 메틸 4-(피리딘-2-일에타인일)벤조에이트(1.705 g, 76.7%)를 흰색 고체 형태로 얻었다. 얻어진 화합물 1.705 g (7.186 mmol)와 수산화 리튬 일수화물(0.603 g, 14.372 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)/물(5 mL)/테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 4-(피리딘-2-일에타인일)벤조산(0.695 g, 43.3%)을 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 224.00 [M+H]+, calculated MW 223.23
단계 2: 1-(아미노메틸)- N -사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000015
사이클로프로판아민(5.700 g, 99.825 mmol)과 사이클로헵탄온(11.197 g, 99.825 mmol)을 실온에서 물(200 mL)에 녹인 용액에 아황산 수소 소듐(NaHSO3, 40.00 % solution in water, 12.984 mL, 49.912 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 시안화 포타슘(9.750 g, 149.737 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵테인-1-카보나이트릴(12.670 g, 71.2%)을 무색 오일 형태로 얻었다. 얻어진 생성물을 0℃에서 다이에틸에터(200 mL)에 녹인 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.40 M solution, 88.835 mL, 213.204 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 반응 혼합물에 물(7.684 mL, 426.408 mmol)과 수산화 소듐(1.00 M solution, 35.534 mL, 35.534 mmol)을 가하고 30분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민, 12.000 g, 92.6%, 무색 오일): LRMS (ES) m/z 183.16 [M+H]+, calculated MW 182.31.
단계 3: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000016
4-(피리딘-2-일에타인일)벤조산(0.031 g, 0.139 mmol), 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민(0.025 g, 0.139 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl, 0.040 g, 0.208 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 0.028 g, 0.208 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.121 mL, 0.694 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드(0.008 g, 14.9%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 388.41 [M+H]+, calculated MW 387.53; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.24 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.54 (s, 1 H), 2.12 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.68 (m, 12 H).
실시예 2: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000017
단계1: 메틸 4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000018
2-아이오도피리딘 대신 4-아이오도피리딘(2.816 g, 13.735 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-(피리딘-4-일에타인일)벤조에이트(2.500 g, 84.4%)를 흰색 고체 형태로 얻고 계속하여 4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(2.484 g, 97.6%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 1-(아미노메틸)- N -사이클로프로필사이클로펜탄-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000019
사이클로헵탄온 대신 사이클로펜탄온(10.000 mL, 112.934 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜테인-1-카보나이트릴(13.659 g, 80.5%)을 노란색 액체 형태로 얻고, 계속하여 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로펜탄-1-아민을 노란색 액체로 얻었다. (11.510 g, 82.1%, 노란색 액체).
단계 3: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000020
4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.100 g, 0.448 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로펜탄-1-아민(0.083 g, 0.538 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드(0.097 g, 60.2%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 360.19 [M+H]+, calculated MW 359.47; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.60 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 22.8 Hz, 2 H), 7.59 ~ 7.55 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.27 ~ 2.20 (m, 1 H), 1.88 ~ 1.71 (m, 8 H), 0.59 ~ 0.58 (m, 4 H).
실시예 3: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000021
단계 1: 4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000022
메틸 4-에타인일벤조에이트(1.000 g, 6.243 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘(1.099 g, 6.243 mmol), 아이오딘화 구리(0.119 g, 0.624 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.433 g, 0.375 mmol) 및 트라이에틸아민(8.702 mL, 62.434 mmol)을 실온에서 톨루엔(25 mL)에 녹인 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤조에이트(0.980 g, 61.5%)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
계속하여 수득물을 수산화 리튬 일수화물(0.322 g, 7.679 mmol)과 함께 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)/메탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤조산(0.860 g, 92.9%)을 갈색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 241.72 [M+H]+, calculated MW 241.22.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000023
4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤조산(0.156 g, 0.648 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로펜탄-1-아민(0.100 g, 0.648 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드(0.085 g, 34.7%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 378.18 [M+H]+, calculated MW 377.46; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.72 ~ 7.63 (m, 4 H), 3.56 (s, 2 H), 2.21 ~ 2.17 (m, 1 H), 1.79 ~ 1.62 (m, 8 H), 0.52 ~ 0.48 (m, 2 H), 0.37 ~ 0.35 (m, 2 H).
실시예 4: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000024
단계 1: 1-(아미노메틸)- N -사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000025
사이클로헵탄온 대신 사이클로뷰탄온(1.706 mL, 22.828 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.823 g, 26.5 %)을 노란 액체 형태로 얻고 계속하여 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민을 노란 고체 형태로 얻었다(0.760 g, 92.3%): LRMS (ES) m/z 140.96 [M+H]+, calculated MW 140.23
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000026
4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.290 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민(0.061 g, 0.435 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드(0.044 g, 41.7%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 364.10 [M+H]+, calculated MW 363.44; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.75 ~ 7.59 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 2.12 ~ 2.06 (m, 3 H), 2.01 ~ 1.98 (m, 2 H), 1.83 ~ 1.79 (m, 2 H), 0.52 ~ 0.48 (m, 2 H), 0.36 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 5: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000027
단계 1: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000028
4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.070 g, 0.314 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민(0.066 g, 0.470 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드(0.078 g, 72.0%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 346.18 [M+H]+, calculated MW 345.45; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.14 ~ 2.09 (m, 3 H), 2.07 ~ 1.97 (m, 2 H), 1.84 ~ 1.81 (m, 2 H), 0.51 ~ 0.49 (m, 2 H), 0.37 ~ 0.35 (m, 2 H).
실시예 6: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000029
단계 1: 4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000030
메틸 4-브로모벤조에이트(0.985 g, 4.578 mmol) 및 1-에타인일-4-플루오로벤젠(0.500 g, 4.162 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조에이트(0.779 g, 73.6%)를 흰색 고체 형태로 얻고 계속하여 4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.672 g, 91.3%)을 연한 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 239.05 [M-H]+, calculated MW 240.23.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000031
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민(0.061 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.078 g, 73.9%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 363.12 [M+H]+, calculated MW 362.45; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 2 H), 7.60 ~ 7.53 (m, 4 H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 2.13 ~ 2.06 (m, 3 H), 2.03 ~ 1.98 (m, 2 H), 1.85 ~ 1.79 (m, 2 H), 0.51 ~ 0.48 (m, 2 H), 0.36 ~ 0.34 (m, 2 H).
실시예 7: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000032
단계 1: 3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000033
메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트(1.000 g, 4.291 mmol) 및 4-에타인일피리딘 하이드로클로라이드(0.493 g, 4.506 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조에이트(0.868 g, 79.2%)를 갈색 고체 형태로 얻었고 계속하여 3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.813 g, 100.0%)을 연한 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 242.09 [M+H]+, calculated MW 241.22.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000034
3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.070 g, 0.290 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민(0.061 g, 0.435 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드(0.071 g, 67.3%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 364.10 [M+H]+, calculated MW 363.44; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.57 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2 H), 7.73 ~ 7.68 (m, 3 H), 7.55 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.15 ~ 2.07 (m, 3 H), 2.03 ~ 1.97 (m, 2 H), 1.85 ~ 1.77 (m, 2 H), 0.50 (dt, J = 8.8, 3.4 Hz, 2 H), 0.37 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 8: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000035
1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민 대신 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민(0.066 g, 0.470 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드(0.071 g, 65.5%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 346.18 [M+H]+, calculated MW 345.45; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.89 ~ 7.85 (m, 3 H), 7.69 ~ 7.65 (m, 3 H), 7.44 ~ 7.40 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 2.13 ~ 2.07 (m, 3 H), 2.03 ~ 1.97 (m, 2 H), 1.88 ~ 1.77 (m, 2 H), 0.53 ~ 0.49 (m, 2 H), 0.37 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 9: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000036
단계 1: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000037
1-에타인일-2-플루오로벤젠(0.500 g, 4.162 mmol) 및 메틸 4-브로모벤조에이트(0.940 g, 4.370 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조에이트(0.775 g, 73.2%)를 흰색 고체 형태로 얻고 계속하여 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.703 g, 96.0%)을 연한 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 239.12 [M-H]+, calculated MW 240.23.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000038
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol), 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민(0.061 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.087 g, 82.4%)를 연한 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 363.12 [M+H]+, calculated MW 362.45; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.83 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 7.55 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.42 ~ 7.37 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 2.14 ~ 2.06 (m, 3 H), 2.03 ~ 1.98 (m, 2 H), 1.85 ~ 1.79 (m, 2 H), 0.52 ~ 0.48 (m, 2 H), 0.36 ~ 0.32 (m, 2 H).
실시예 10: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000039
단계 1: 2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000040
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(1.000 g, 4.291 mmol) 및 4-에타인일피리딘 하이드로클로라이드(0.629 g, 4.506 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조에이트(0.786 g, 71.8%)를 연한 노란 고체 형태로 얻고 계속하여 2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.568 g, 77.1%)을 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 242.16 [M+H]+, calculated MW 241.22.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000041
2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.070 g, 0.290 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로뷰탄-1-아민(0.061 g, 0.435 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드(0.082 g, 77.7%)를 연한 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 364.17 [M+H]+, calculated MW 363.44; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.56 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2 H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 2 H), 7.49 ~ 7.43 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 2.12 ~ 2.04 (m, 3 H), 2.01 ~ 1.94 (m, 2 H), 1.85 ~ 1.77 (m, 2 H), 0.45 ~ 0.46 (m, 2 H), 0.33 ~ 0.30 (m, 2 H).
실시예 11: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000042
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.300 g, 1.249 mmol), 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로펜탄-1-아민(0.231 g, 1.499 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.712 g, 1.873 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.088 mL, 6.244 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.230 g, 48.9%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 377.32 [M+H]+, calculated MW 376.48; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.85 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.57 ~ 7.53 (m, 1 H), 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 1.74 ~ 1.67 (m, 8 H), 0.59 ~ 0.51 (m, 2 H), 0.41 ~ 0.37 (m, 2 H).
실시예 12: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000043
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.066 g, 0.274 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민(0.050 g, 0.274 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.040 g, 36.1%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 405.20 [M+H]+, calculated MW 404.53; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.77 ~ 1.49 (m, 12 H), 0.49 (m, 2 H), 0.34 (m, 2 H).
실시예 13: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000044
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산 대신 4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.078 g, 0.324 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.045 g, 36.9%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 377.13 [M+H]+, calculated MW 376.48; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 ~ 7.82 (m, 2 H), 7.60 ~ 7.52 (m, 4 H), 7.15 ~ 7.10 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.20 ~ 2.17 (m, 1 H), 1.75 ~ 1.62 (m, 8 H), 0.52 ~ 0.49 (m, 2 H), 0.37 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 14: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000045
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.066 g, 0.274 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민(0.050 g, 0.274 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.035 g, 31.5%)을 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 405.20 [M+H]+, calculated MW 404.53; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.60 ~ 7.53 (m, 4 H), 7.15 ~ 7.10 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 1.78 ~ 1.45 (m, 12 H), 0.50 ~ 0.46 (m, 2 H), 0.35 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 15: N- ((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000046
4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤조산(0.066 g, 0.274 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민(0.050 g, 0.274 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드(0.050 g, 45.0%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 406.39 [M+H]+, calculated MW 405.52; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.71 ~ 7.66 (m, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.78 ~ 1.26 (m, 12 H), 0.50 ~ 0.47 (m, 2 H), 0.35 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 16: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000047
단계 1: 4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000048
메틸 4-에타인일벤조에이트(2.000 g, 12.487 mmol) 및 3-플루오로-4-아이오도피리딘(2.784 g, 12.487 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤조에이트(2.300 g, 72.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻고 계속하여 4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤조산(2.150 g, 98.9%)을 베이지색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 242.09 [M+H]+, calculated MW 241.22.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000049
4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤조산(0.066 g, 0.274 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민(0.050 g, 0.274 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드(0.040 g, 36.0%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 406.18 [M+H]+, calculated MW 405.52; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 1.75 ~ 1.43 (m, 12 H), 0.52 ~ 0.48 (m, 2 H), 0.37 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 17: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000050
단계 1: 4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000051
2-브로모-5-플루오로피리딘 대신 4-브로모-1,2-다이플루오로벤젠(1.325 g, 6.868 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조에이트(0.300 g, 17.6%)를 백색 고체 형태로 얻고 계속하여 4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.280 g, 98.4%)을 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 257.05 [M-H]+, calculated MW 258.22.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000052
4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.084 g, 0.324 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로펜탄-1-아민(0.050 g, 0.324 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.030 g, 23.5%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 395.19 [M+H]+, calculated MW 394.47; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.85 ~ 7.82 (m, 2 H), 7.61 ~ 7.59 (m, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.38 ~ 7.28 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.19 ~ 2.17 (m, 1 H), 1.88 ~ 1.62 (m, 8 H), 0.51 ~ 0.49 (m, 2 H), 0.37 ~ 0.34 (m, 2 H).
실시예 18: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000053
4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.071 g, 0.274 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헵탄-1-아민(0.050 g, 0.274 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.030 g, 25.9%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 423.40 [M+H]+, calculated MW 422.52; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 ~ 7.82 (m, 2 H), 7.61 ~ 7.60 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.34 ~ 7.28 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.17 ~ 2.16 (m, 1 H), 1.78 ~ 1.25 (m, 12 H), 0.49 ~ 0.48 (m, 2 H), 0.35 ~ 0.33 (m, 2 H).
실시예 19: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000054
단계 1: 1-(아미노메틸)- N -사이클로프로필사이클로헥산-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000055
사이클로헵탄온 대신 사이클로헥산온(2.112 mL, 20.377 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헥산-1-아민을 제조하였다. (2.921 g, 96.0%, 흰색 오일): LRMS (ES) m/z 169.11 [M+H]+, calculated MW 168.28.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000056
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헥산-1-아민(0.074 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.078 g, 68.5%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 391.31 [M+H]+, calculated MW 390.5; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.87 ~ 7.76 (m, 2 H), 7.63 ~ 7.49 (m, 4 H), 7.18 ~ 7.07 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 14.8 Hz, 2 H), 2.22 ~ 2.12 (m, 1 H), 1.58 ~ 1.37 (m, 10 H), 0.54 ~ 0.42 (m, 2 H), 0.37 ~ 0.28 (m, 2 H).
실시예 20: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000057
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로헥산-1-아민(0.074 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.067 g, 58.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 391.31 [M+H]+, calculated MW 390.5; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.85 ~ 7.79 (m, 2 H), 7.63 ~ 7.60 (m, 2 H), 7.57 ~ 7.53 (m, 1 H), 7.41 ~ 7.39 (m, 1 H), 7.25 ~ 7.13 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 15.0 Hz, 2 H), 2.23 ~ 2.13 (m, 1 H), 1.61 ~ 1.44 (m, 10 H), 0.53 ~ 0.42 (m, 2 H), 0.40 ~ 0.30 (m, 2 H).
실시예 21: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000058
단계 1: 4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000059
메틸 4-에타인일벤조에이트(0.400 g, 2.497 mmol), 4-브로모-2-메틸피리딘(0.473 g, 2.747 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤조에이트(0.531 g, 84.6 %)를 연한 노란 고체 형태로 얻고 계속하여 4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤조산(0.337 g, 89.2%)을 아이보리 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 238.06 [M+H]+, calculated MW 237.26.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000060
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산 대신 4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤조산(0.046 g, 0.194 mmol)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드(0.020 g, 27.5%)를 노란색 오일 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 374.21 [M+H]+, calculated MW 373.5; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.88 ~ 7.85 (m, 2 H), 7.66 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.34 ~ 7.33 (m, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.21 ~ 2.20 (m, 1 H), 1.78 ~ 1.66 (m, 8 H), 0.52 ~ 0.49 (m, 2 H), 0.38 ~ 0.36 (m, 2 H).
실시예 22: N -((4-(사이클로프로필아미노)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000061
단계 1: 4-(아미노메틸)- N -사이클로프로필테트라하이드로-2 H -피란-4-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000062
사이클로헵탄온 대신 테트라하이드로-4H-피란-4-온(8.767 g, 87.566 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 4-(사이클로프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(12.000 g, 82.4 %, 무색 오일)을 얻었고 계속하여 얻어진 수득물을 정제 과정없이 사용하여 4-(아미노메틸)-N-사이클로프로필테트라하이드로-2H-피란-4-아민(5.100 g, 91.2%)을 무색 오일 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 171.09 [M+H]+, calculated MW 170.26.
단계 2: N -((4-(사이클로프로필아미노)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000063
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.282 g, 1.175 mmol) 및 4-(아미노메틸)-N-사이클로프로필테트라하이드로-2H-피란-4-아민(0.200 g, 1.175 mmol)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((4-(사이클로프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.230 g, 49.9%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 393.09 [M+H]+, calculated MW 392.47; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.77 ~ 3.75 (m, 2 H), 3.68 ~ 3.62 (m, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 2.23 ~ 2.20 (m, 1 H), 1.70 ~ 1.63 (m, 4 H), 0.51 ~ 0.46 (m, 2 H), 0.35 ~ 0.32 (m, 2 H).
실시예 23: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-몰포리노사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000064
단계 1: (1-몰포리노사이클로펜틸)메탄아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000065
사이클로펜탄온(3.000 mL, 33.880 mmol) 및 몰포린(3.810 mL, 44.044 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-몰포리노사이클로펜테인-1-카보나이트릴(5.510 g, 90.2%)을 흰색 고체 형태로 얻고 계속하여 (1-몰포리노사이클로펜틸)메탄아민을 얻었다(5.500 g, 97.6 %, 밝은 노란색 액체): LRMS (ES) m/z 185.09 [M+H]+, calculated MW 184.28.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-몰포리노사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000066
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.091 g, 0.380 mmol) 및 (1-몰포리노사이클로펜틸)메탄아민(0.070 g, 0.380 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-몰포리노사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드(0.020 g, 13.0%)를 무색 오일 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 407.10 [M+H]+, calculated MW 406.5; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.21 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.63 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.50 ~ 3.48 (m, 4 H), 3.37 (m, 2 H), 2.58 (m, 4 H), 1.60 (m, 8 H).
실시예 24: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-(아이소프로필아미노)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000067
단계 1: 4-(아미노메틸)- N -아이소프로필테트라하이드로-2 H -피란-4-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000068
프로판-2-아민(2.060 mL, 23.971 mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1.845 mL, 19.976 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 4-(아이소프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(2.108 g, 62.7%)을 얻고, 계속하여 4-(아미노메틸)-N-아이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-아민(2.100 g, 97.6 %, 아이보리 고체)을 얻었다: LRMS (ES) m/z 173.07 [M+H]+, calculated MW 172.27.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-(아이소프로필아미노)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000069
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 4-(아미노메틸)-N-아이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-아민(0.086 g, 0.500 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-(아이소프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.018 g, 11.0%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 395.08 [M+H]+, calculated MW 394.49; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.87 ~ 7.83 (m, 2 H), 7.63 ~ 7.60 (m, 2 H), 7.57 ~ 7.53 (m, 1 H), 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.83 ~ 3.79 (m, 2 H), 3.74 ~ 3.71 (m, 1 H), 3.69 ~ 3.63 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 1.65 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
실시예 25: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000070
단계 1: 1-(아미노메틸)- N -아이소프로필사이클로헥산-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000071
프로판-2-아민(2.000 g, 33.835 mmol) 및 사이클로헥산온(3.321 g, 33.835 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(아미노메틸)-N-아이소프로필사이클로헥산-1-아민을 제조하였다(3.000 g, 93.6%, 무색 오일): LRMS (ES) m/z 171.09 [M+H]+, calculated MW 170.3.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000072
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.099 g, 0.411 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-아이소프로필사이클로헥산-1-아민(0.070 g, 0.411 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.085 g, 52.7%)를 무색 오일 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 393.23 [M+H]+, calculated MW 392.52; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.61 (m, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.38 ~ 7.43 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 1.65 ~ 1.35 (m, 11 H), 1.14 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H).
실시예 26: N -((1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000073
단계 1: 1-(아미노메틸)- N -사이클로프로필-4-메틸사이클로헥산-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000074
사이클로헵탄온 대신 4-메틸사이클로헥산-1-온(1.000 mL, 6.865 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸사이클로헥세인-1-카보나이트릴(1.098 g, 89.7%)을 연한 노란색 액체 형태로 얻고 계속하여 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필-4-메틸사이클로헥산-1-아민을 제조하였다 (0.936 g, 83.4%, 연한 노란색 액체): LRMS (ES) m/z 183.12 [M+H]+, calculated MW 182.31.
단계 2: N -((1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000075
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필-4-메틸사이클로헥산-1-아민(0.114 g, 0.624 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로N-((1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.065 g, 38.6%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 405.26 [M+H]+, calculated MW 404.53; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 2 H), 7.61 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2 H), 7.55 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.53 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 2.26 ~ 2.18 (m, 1 H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.60 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 2 H), 1.51 ~ 1.37 (m, 3 H), 1.25 ~ 1.18 (m, 2 H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.52 ~ 0.47 (m, 2 H), 0.35 ~ 0.31 (m, 2 H).
실시예 27: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000076
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.050 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.075 g, 76.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.21 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 ~ 7.37 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.14 (m, 2 H), 3.93 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.28 ~ 3.26 (m, 2 H), 1.90 ~ 1.86 (m, 1 H), 1.69 (s, 2 H), 1.37 ~ 1.27 (m, 2 H).
실시예 28: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(네오펜틸아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000077
단계 1: 1-(아미노메틸)- N -네오펜틸사이클로헥산-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000078
2,2-다이메틸프로판-1-아민(2.861 mL, 24.452 mmol) 및 사이클로헥산온(2.105 mL, 20.377 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(네오펜틸아미노)사이클로헥세인-1-카보나이트릴(3.600 g, 90.9%)을 투명 액체 형태로 얻고, 계속하여 1-(아미노메틸)-N-네오펜틸사이클로헥산-1-아민을 제조하였다. (3.200 g, 87.1%, 흰색 고체): LRMS (ES) m/z 199.23 [M+H]+, calculated MW 198.35.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(네오펜틸아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000079
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-네오펜틸사이클로헥산-1-아민(0.087 g, 0.437 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(네오펜틸아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.119 g, 97.1%)를 연한 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 421.30 [M+H]+, calculated MW 420.57; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.80 ~ 7.78 (m, 2 H), 7.62 ~ 7.60 (m, 2 H), 7.56 ~ 7.53 (m, 1 H), 7.42 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.14 (m, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 2.30 (s, 2 H), 1.60 ~ 1.37 (m, 10 H), 0.91 (s, 9 H).
실시예 29: N -((4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000080
단계 1-1: 4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카보나이트릴의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000081
테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(3.333 g, 29.989 mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(65 mL)에 녹인 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.30 M solution in THF, 25.375 mL, 32.988 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (브로모메틸)사이클로프로페인(3.490 mL, 35.987 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 부은 다음 헥세인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(4.600 g, 92.8%)을 연노랑 액체 형태로 얻었다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 7.33 (bs, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 5.52 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.35 ~ 1.34 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 0.88 (m, 1 H), 0.76 (m, 1 H), 0.65 (m, 1 H).
단계 1-2: (4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000082
4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(4.600 g, 27.838 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 녹인 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.40 M solution in THF, 25.518 mL, 61.244 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(3.010 mL, 167.030 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.24 ~ 4.23 (m, 1 H), 3.12, 3.12 (ABq, J = 0.7, 0.4 Hz, 2 H), 3.12 (q, J = 0.4 Hz, 2 H), 1.83 (t, J = 0.4 Hz, 1 H).
얻어진 (4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(4.000 g, 23.631 mmol)을 0℃에서 메탄올(200 mL)에 녹인 용액에 염화 수소(1.00 M solution in ethyl acetate, 47.262 mL, 47.262 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(200 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 (4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(2.490 g, 51.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: N -((4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000083
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 (4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.127 g, 0.624 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.010 g, 6.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 392.24 [M+H]+, calculated MW 391.49; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (d, J = 0.4 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.43 ~ 7.37 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.77 ~ 3.75 (m, 2 H), 3.68 ~ 3.64 (m, 2 H), 1.64 ~ 1.55 (m, 5 H), 1.41 ~ 1.39 (m, 3 H), 0.82 ~ 0.76 (m, 1 H), 0.50 ~ 0.48 (m, 2 H), 0.09 ~ 0.05 (m, 2 H).
실시예 30: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(아이소프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000084
단계 1: 1-(아미노메틸)- N -아이소프로필사이클로펜탄-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000085
프로판-2-아민(3.504 mL, 42.796 mmol) 및 사이클로펜탄온(3.155 mL, 35.663 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(아이소프로필아미노)사이클로펜테인-1-카보나이트릴(2.618 g, 48.2%)을 흰색 고체 형태로 얻고 계속하여 1-(아미노메틸)-N-아이소프로필사이클로펜탄-1-아민을 제조하였다. (2.600 g, 96.8%, 흰색 고체): LRMS (ES) m/z 157.07 [M+H]+, calculated MW 156.27;
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(아이소프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000086
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-아이소프로필사이클로펜탄-1-아민(0.068 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드(0.018 g, 16.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 379.30 [M+H]+, calculated MW 378.49; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.85 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2 H), 7.55 ~ 7.53 (m, 1 H), 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 1.74 ~ 1.65 (m, 8 H), 1.12 ~ 1.10 (m, 6 H).
실시예 31: 4-(피리딘-4-일에타인일)- N -((1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000087
단계 1: 1-(아미노메틸)- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)사이클로헥산-1-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000088
사이클로헥산온(3.000 g, 30.565 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-아민(3.633 g, 36.679 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-(아미노메틸)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)사이클로헥산-1-아민을 제조하였다. (3.230 g, 94.3%, 흰색 고체): LRMS (ES) m/z 211.12 [M+H]+, calculated MW 210.24.
단계 2: 4-(피리딘-4-일에타인일)- N -((1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000089
4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.070 g, 0.314 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)사이클로헥산-1-아민(0.099 g, 0.470 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-(피리딘-4-일에타인일)-N-((1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.060 g, 46.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 416.29 [M+H]+, calculated MW 415.46; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.56 ~ 8.54 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 ~ 7.53 (m, 2 H), 3.36 (s, 2 H), 3.27 ~ 3.20 (m, 2 H), 1.66 ~ 1.31 (m, 10 H).
실시예 32: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000090
단계 1: 1-(아미노메틸)사이클로헥산-1-올의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000091
사이클로프로판아민 및 사이클로헵탄온 대신 사이클로헥산온(3.000 g, 30.565 mmol)만 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-하이드록시사이클로헥세인-1-카보나이트릴(3.400 g, 88.9%, 무색 오일)을 얻고 계속하여 1-(아미노메틸)사이클로헥산-1-올을 제조하였다. (2.750 g, 98.7 %, 무색 오일). LRMS (ES) m/z 129.99 [M+H]+, calculated MW 129.2.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000092
1-(아미노메틸)-N-사이클로프로필사이클로펜탄-1-아민 대신 1-(아미노메틸)사이클로헥산-1-올(0.200 g, 1.548 mmol)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.350 g, 64.3%)를 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 352.15 [M+H]+, calculated MW 351.42; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.88 (m, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.47 (m, 1 H), 7.43 (t, J = 23.4 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 3.24 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.53 ~ 1.15 (m, 10 H).
실시예 33: 4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000093
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.050 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.073 g, 74.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.15 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.58 ~ 7.53 (m, 4 H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.93 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2 H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2 H), 3.31 ~ 3.25 (m, 2 H), 1.94 ~ 1.83 (m, 1 H), 1.66 (dd, J = 13.4, 1.8 Hz, 2 H), 1.37 ~ 1.27 (m, 2 H).
실시예 34: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000094
단계 1-1: 1-(피리딘-3-일)사이클로펜테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000095
수소화 소듐(NaH, 60.00 %, 0.745 g, 18.622 mmol)을 다이메틸설폭사이드(15 mL)/다이에틸에터(5 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 2-(피리딘-3-일)아세토나이트릴(1.000 g, 8.465 mmol)과 1,4-다이브로모뷰테인(1.828 g, 8.465 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 1-(피리딘-3-일)사이클로펜테인-1-카보나이트릴(0.387 g, 26.5%)을 분홍색 액체 형태로 얻었다. LRMS (ES) m/z 173.00 [M+H]+, calculated MW 172.23.
단계 1-2: (1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메탄아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000096
1-(피리딘-3-일)사이클로펜테인-1-카보나이트릴(0.378 g, 2.195 mmol), 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.40 M solution, 1.829 mL, 4.389 mmol)을 다이에틸에터(50 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 수산화 소듐(NaOH)(1.00 M solution in water, 1.097 mL, 1.097 mmol) 그리고 물(0.237 mL, 13.168 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제 과정없이 사용하였다 ((1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메탄아민, 0.222 g, 57.4%, 노란색 액체). LRMS (ES) m/z 177.02 [M+H]+, calculated MW 176.26.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000097
(1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메탄아민(0.050 g, 0.284 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.068 g, 0.284 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드(0.055 g, 48.7%)를 베이지색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 399.24 [M+H]+, calculated MW 398.48; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.68 ~ 7.57 (m, 4 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38 ~ 7.25 (m, 3 H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.08 ~ 1.74 (m, 4 H), 1.61 (m, 2 H).
실시예 35: 2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000098
단계 1: 2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000099
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(2.000 g, 8.582 mmol) 및 1-에타인일-2-플루오로벤젠(1.031 g, 8.582 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조에이트(2.000 g, 85.6%)를 백색 고체 형태로 얻고 계속하여 2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(1.850 g, 97.5%)을 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 258.94 [M+H]+, calculated MW 258.22.
단계 2: 2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000100
2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.271 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.046 mL, 0.407 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.077 g, 79.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 356.11 [M+H]+, calculated MW 355.38; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.43 ~ 7.40 (m, 2 H), 7.36 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.22 ~ 7.13 (m, 2 H), 3.94 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2 H), 3.40 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.32 ~ 3.26 (m, 2 H), 1.93 ~ 1.82 (m, 1 H), 1.68 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 2 H), 1.38 ~ 1.28 (m, 2 H).
실시예 36: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000101
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.056 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.045 g, 43.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 352.22 [M+H]+, calculated MW 351.42; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.43 ~ 7.37 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.72 ~ 3.74 (m, 2 H), 3.67 ~ 3.61 (m, 2 H), 3.32 (s, 2 H), 1.61 ~ 1.54 (m, 2 H), 1.37 ~ 1.33 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H).
실시예 37: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000102
단계 1: (1-(아미노메틸)사이클로헥실)메탄올의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000103
에틸 2-사이아노아세테이트(5.377 mL, 50.389 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL)에 녹이고 0℃에서 탄산 세슘(Cs2CO3, 41.044 g, 125.972 mmol)와 1,5-다이브로모펜테인(6.816 mL, 50.389 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 에틸 1-사이아노사이클로헥세인-1-카복실레이트을 제조하였다(7.050 g, 77.2 %, 무색액체). 수득물을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 녹인 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.40 M solution in THF, 43.681 mL, 104.833 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(4.534 mL, 251.600 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ((1-(아미노메틸)사이클로헥실)메탄올, 5.260 g, 87.6%, 무색액체).
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000104
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.450 g, 1.873 mmol) 및 (1-(아미노메틸)사이클로헥실)메탄올(0.402 g, 2.810 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.461 g, 67.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 366.32 [M+H]+, calculated MW 365.45; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.40 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.23 (m, 2 H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.24 ~ 3.19 (m, 4 H), 1.41 ~ 1.25 (m, 10 H).
실시예 38: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000105
단계 1: (4-(아미노메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000106
1,5-다이브로모펜테인 대신 1-클로로-2-(2-클로로에톡시)에테인(21.761 mL, 185.644 mmol)을 사용하여, 실시예 37의 단계 1과 유사한 방법으로 (4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올을 제조하였다(5.300 g, 95.5%, 무색 액체).
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000107
(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.300 g, 2.066 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.496 g, 2.066 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.450 g, 59.3%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 368.27 [M+H]+, calculated MW 367.42; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.48 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.63 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.27 ~ 7.25 (m, 1 H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.58 ~ 3.48 (m, 4 H), 3.32 ~ 3.25 (m, 4 H), 1.36 ~ 1.28 (m, 4 H).
실시예 39: N -((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000108
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.200 g, 0.833 mmol) 및 (4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민 하이드로클로라이드(0.232 g, 1.249 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.175 g, 56.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 372.23 [M+H]+, calculated MW 371.4; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.63 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.49 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.01 ~ 1.96 (m, 2 H), 1.81 ~ 1.66 (m, 5 H), 1.22 ~ 1.13 (m, 2 H).
실시예 40: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000109
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.200 g, 0.833 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민(0.144 g, 1.249 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.157 g, 55.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.21 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.56 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.48 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.24 (td, J = 14.9, 10.1 Hz, 1 H), 3.75 ~ 3.65 (m, 2 H), 3.28 ~ 3.23 (m, 1 H), 3.13 ~ 3.06 (m, 3 H), 1.82 ~ 1.72 (m, 2 H), 1.57 ~ 1.52 (m, 1 H), 1.47 ~ 1.37 (m, 1 H), 1.25 ~ 1.16 (m, 1 H).
실시예 41: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000110
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 하이드로클로라이드(0.073 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.075 g, 72.8%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 354.20 [M+H]+, calculated MW 353.39; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.57 ~ 7.53 (m, 1 H), 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.78 ~ 3.73 (m, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 1.75 ~ 1.67 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 14.0 Hz, 2 H).
실시예 42: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000111
단계 1: (Z)-2-메틸-N-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸렌)프로페인-2-설핀아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000112
2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(1.000 g, 8.251 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(2.072 g, 18.152 mmol), 황산 마그네슘(MgSO4, 5.462 g, 45.380 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.107 g, 0.495 mmol)를 실온에서 1,2-다이클로로에테인(14 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 가시광선(Blue LED, 40W) 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 (Z)-2-메틸-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로페인-2-설핀아마이드(0.800 g, 44.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000113
(Z)-2-메틸-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로페인-2-설핀아마이드(0.800 g, 3.681 mmol)와 메틸마그네슘 브로마이드(1.40 M solution in THF/toluene, 5.259 mL, 7.362 mmol)를 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 2-메틸-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)프로페인-2-설핀아마이드(0.475 g, 55.3 %)를 무색 액체 형태로 얻었다. 수득물 0.400g (1.714 mmol)과 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.286 mL, 5.142 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.143 g, 50.4%)을 핑크색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000114
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.051 g, 0.211 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.035 g, 0.211 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤즈아마이드(0.045 g, 60.6%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 352.13 [M+H]+, calculated MW 351.42; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.46 (m, 1 H), 7.32 (t, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.88 ~ 3.77 (m, 3 H), 3.24 (q, J = 14.0 Hz, 2 H), 1.62 ~ 1.56 (m, 3 H), 1.22 ~ 1.15 (m, 2 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 43: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000115
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.150 g, 0.624 mmol) 및 (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민(0.098 mL, 0.937 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.143 g, 70.8%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.21 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.59 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1 H), 3.71 ~ 3.54 (m, 3 H), 3.45 ~ 3.36 (m, 2 H), 3.30 ~ 3.13 (m, 2 H), 1.93 ~ 1.87 (m, 1 H), 1.62 ~ 1.50 (m, 1 H).
실시예 44: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000116
단계 1: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000117
메틸 4-에타인일벤조에이트(2.000 g, 12.487 mmol) 및 1-브로모-2,4-다이플루오로벤젠(2.410 g, 12.487 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조에이트(0.780 g, 22.9 %)를 백색 고체 형태로 얻고 계속하여 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.730 g, 98.7%)을 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 256.98 (M-1) [M+H]+, calculated MW 258.22.
단계 2: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000118
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.150 g, 0.581 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.074 g, 0.639 mmol)을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.156 g, 75.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 356.42 [M+H]+, calculated MW 355.38; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.70 (q, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.42 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.17 (td, J = 7.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.78 ~ 1.73 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.20 ~ 1.10 (m, 2 H).
실시예 45: ( R )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000119
(R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.030 g, 0.297 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.071 g, 0.297 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.065 g, 67.8%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.33 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.63 (m, 3 H), 7.46 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H), 3.97 ~ 3.91 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 1.92 ~ 1.72 (m, 3 H), 1.59 ~ 1.52 (m, 1 H).
실시예 46: ( S )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000120
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.150 g, 0.624 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.095 g, 0.937 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.162 g, 80.2%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.54 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 3.94 ~ 3.91 (m, 1 H), 3.76 ~ 3.71 (m, 1 H), 3.63 ~ 3.56 (m, 1 H), 3.28 ~ 3.24 (m, 2 H), 1.90 ~ 1.85 (m, 1 H), 1.83 ~ 1.68 (m, 2 H), 1.60 ~ 1.50 (m, 1 H).
실시예 47: ( R )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000121
단계 1: ( S ,E)-2-메틸- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸렌)프로페인-2-설핀아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000122
테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(1.000 g, 8.761 mmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.047 g, 0.219 mmol) 그리고 황산 마그네슘(MgSO4, 2.636 g, 21.903 mmol)을 1,2-다이클로로에테인(16 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 (S)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.531 g, 4.381 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 (S,E)-2-메틸-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로페인-2-설핀아마이드(0.470 g, 24.7%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 218.05 [M+H]+, calculated MW 217.33.
단계 2: ( R )-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000123
(S,E)-2-메틸-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로페인-2-설핀아마이드(0.470 g, 2.163 mmol)로부터, 실시예 42의 단계 2와 유사한 방법으로 (R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.310 g, 99.3%)를 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 129.97 [M+H]+, calculated MW 165.66.
단계 3: ( R )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000124
(R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.302 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.073 g, 0.302 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤즈아마이드(0.075 g, 70.7%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 352.20 [M+H]+, calculated MW 351.42; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.48 ~ 7.46 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.85 ~ 3.79 (m, 3 H), 3.20 (q, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.68 ~ 1.52 (m, 3 H), 1.25 ~ 1.13 (m, 2 H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
실시예 48: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-플루오로테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000125
실시예 41에서 얻어진 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.165 g, 0.467 mmol)를 0℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.068 mL, 0.514 mmol)을 첨가하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 2회 정제 및 농축하여 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.025 g, 15.1%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 356.12 [M+H]+, calculated MW 355.38; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.74 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.62 (m, 3 H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.26 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.71 ~ 3.67 (m, 2 H), 3.54 ~ 3.48 (m, 4 H), 1.80 ~ 1.60 (m, 4 H).
실시예 49: 4-(페닐에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000126
단계 1: 4-(페닐에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000127
메틸 4-에타인일벤조에이트(0.500 g, 3.122 mmol) 및 아이오도벤젠(0.764 g, 3.746 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 4-(페닐에타인일)벤조에이트(0.544 g, 73.8 %)를 투명 액체 형태로 얻고 계속하여 4-(페닐에타인일)벤조산(0.477 g, 93.2%)을 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 221.25 [M-H]+, calculated MW 222.24.
단계 2: 4-(페닐에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000128
4-(페닐에타인일)벤조산(0.070 g, 0.315 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.054 g, 0.472 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-(페닐에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.065 g, 64.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 320.27 [M+H]+, calculated MW 319.4; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.81 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.59 ~ 7.56 (m, 2 H), 7.56 ~ 7.50 (m, 2 H), 7.38 ~ 7.35 (m, 3 H), 3.93 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 2 H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 1.92 ~ 1.84 (m, 1 H), 1.67 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 2 H), 1.37 ~ 1.27 (m, 2 H).
실시예 50: N -((4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000129
단계 1: tert -뷰틸 ((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)카바메이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000130
실시예 38의 단계 1에서 제조한 (4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 2.520 g (17.355 mmol)과 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.987 mL, 17.355 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 tert-뷰틸 ((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바메이트(2.606 g, 61.2%)를 흰색고체 형태로 얻었다.
단계 2: (4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000131
tert-뷰틸 ((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바메이트(0.300 g, 1.223 mmol), PyFluor(0.217 g, 1.345 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(DBU, 0.366 mL, 2.446 mmol)을 60℃에서 톨루엔(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 tert-뷰틸 ((4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카바메이트(0.140 g, 46.3%)를 흰색고체 형태로 얻었다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.24 ~ 4.23 (m, 1 H), 3.12, 3.12 (ABq, J = 0.7, 0.4 Hz, 2 H), 3.12 (q, J = 0.4 Hz, 2 H), 1.83 (t, J = 0.4 Hz, 1 H).
수득물 중 0.070 g(0.283 mmol)을 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.212 mL, 0.849 mmol)와 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ((4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드, 0.051 g, 98.1%, 흰색 고체): LRMS (ES) m/z 148.18 [M+H]+, calculated MW 147.19.
단계 3: N -((4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000132
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.057 g, 0.312 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 N-((4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.032 g, 41.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 370.12 [M+H]+, calculated MW 369.41; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 2 H), 7.60 (dt, J = 6.8, 2.1 Hz, 2 H), 7.55 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.43 ~ 7.37 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 4.45 ~ 4.31 (m, 2 H), 3.81 ~ 3.76 (m, 2 H), 3.72 ~ 3.67 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 1.61 ~ 1.48 (m, 4 H).
실시예 51: N -((1,4-다이옥산-2-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000133
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 (1,4-다이옥산-2-일)메탄아민(0.054 g, 0.458 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1,4-다이옥산-2-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.120 g, 84.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 340.33 [M+H]+, calculated MW 339.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.66 ~ 8.64 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.72 ~ 3.39 (m, 6 H), 3.29 ~ 3.17 (m, 3 H).
실시예 52: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000134
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(0.044 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.052 g, 55.2%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.33 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2 H), 7.66 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (td, J = 9.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.17 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.22 (s, 3 H).
실시예 53: 4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)- N -메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-카복스아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000135
단계 1: 에틸 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000136
에틸 4-사이아노테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(2.000 g, 10.916 mmol)와 염화 코발트(CoCl2, 2.835 g, 21.833 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 보로하이드라이드(4.130 g, 109.164 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(0.197 mL, 10.916 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (에틸 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트, 1.500 g, 73.4%, 무색 오일): LRMS (ES) m/z 188.09 [M+H]+, calculated MW 187.24.
단계 2: 에틸 4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000137
에틸 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(0.450 g, 2.403 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.577 g, 2.403 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 에틸 4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(0.680 g, 69.1%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 410.38 [M+H]+, calculated MW 409.46.
단계 3: 4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)- N -메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-카복스아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000138
에틸 4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(0.400 g, 0.977 mmol)와 수산화 리튬 일수화물(0.082 g, 1.954 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)/테트라하이드로퓨란(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 2N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물으로 세척 및 건조하여 4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 백색 고체 형태로 얻었다: (0.360 g, 96.6%, LRMS (ES) m/z 382.31 [M+H]+, calculated MW 381.4.)
얻어진 수득물 0.040 g(0.105 mmol)을 메탄아민 하이드로클로라이드(0.007 g, 0.105 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.052 g, 0.136 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.091 mL, 0.524 mmol)와 함께 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(0.035 g, 84.6%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 395.40 [M+H]+, calculated MW 394.45; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.37 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.77 ~ 7.61 (m, 4 H), 7.48 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.35 (m, 4 H), 2.58 (m, 3 H), 1.95 ~ 1.92 (m, 2 H), 1.49 ~ 1.45 (m, 2 H).
실시예 54: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000139
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄아민(0.058 g, 0.500 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.120 g, 85.4%)를 아이보리 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.13 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.62 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.89 ~ 7.87 (m, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.48 ~ 7.64 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.31 (m, 1 H), 7.27 ~ 7.23 (m, 1 H), 3.83 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.37 ~ 3.32 (m, 1 H), 3.25 ~ 3.24 (m, 1 H), 3.23 ~ 3.21 (m, 2 H), 1.73 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 1.57 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.45 ~ 1.34 (m, 3 H), 1.17 ~ 1.06 (m, 1 H).
실시예 55: N -((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000140
4-(페닐에타인일)벤조산(0.100 g, 0.450 mmol) 및 1-(아미노메틸)-N-아이소프로필사이클로헥산-1-아민(0.084 g, 0.495 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드(0.102 g, 60.5%)를 아이보리 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 375.17 [M+H]+, calculated MW 374.53; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 ~ 7.51 (m, 2 H), 7.42 (s, 3 H), 3.40 (s, 2 H), 3.11 ~ 3.03 (m, 1 H), 1.58 ~ 1.36 (m, 10 H), 1.08 ~ 1.05 (m, 6 H).
실시예 56: N -((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000141
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.069 g, 0.437 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.075 g, 75.0%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 344.22 [M+H]+, calculated MW 343.35; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.72 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.47 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.63 ~ 2.55 (m, 3 H), 2.38 ~ 2.29 (m, 4 H).
실시예 57: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000142
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 1-(아미노메틸)사이클로뷰탄-1-올(0.044 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.063 g, 66.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.21 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.42 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.62 (m, 3 H), 7.47 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.03 ~ 1.98 (m, 2 H), 1.91 ~ 1.84 (m, 2 H), 1.63 ~ 1.58 (m, 1 H), 1.49 ~ 1.38 (m, 1 H).
실시예 58: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000143
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 옥세탄-2-일메탄아민(0.038 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드(0.065 g, 72.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 310.19 [M+H]+, calculated MW 309.34; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.74 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.62 (m, 3 H), 7.47 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.78 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.49 ~ 4.36 (m, 2 H), 3.57 ~ 3.38 (m, 2 H), 2.65 ~ 2.55 (m, 2 H).
실시예 59: 메틸 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로파노에이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000144
단계 1: 메틸 3-(1-(아미노메틸)사이클로헥실)프로파노에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000145
1-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)사이클로헥세인-1-카복실산(0.250 g, 0.972 mmol), 벤질 아크릴레이트(0.149 mL, 0.972 mmol), [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(0.011 g, 0.010 mmol) 그리고 인산 수소 포타슘(K2HPO4, 0.203 g, 1.166 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 가시광선(Blue LED, 40W) 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 벤질 3-(1-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)사이클로헥실)프로파노에이트를 무색액체 형태로 얻었다. (0.268 g, 73.5%, LRMS (ES) m/z No detection [M+H]+, calculated MW 375.51)
수득물을 염산(0.129 g, 3.529 mmol)과 함께 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 메틸 3-(1-(아미노메틸)사이클로헥실)프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.145 g, 87.2%)를 무색액체 형태로 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로파노에이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000146
메틸 3-(1-(아미노메틸)사이클로헥실)프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.636 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.153 g, 0.636 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 메틸 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로파노에이트(0.211 g, 78.7%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 422.36 [M+H]+, calculated MW 421.51; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.61 ~ 7.53 (m, 3 H), 7.41 (m, 1 H), 7.20 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.40 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.65 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.55 ~ 1.47 (m, 2 H), 1.44 ~ 1.26 (m, 10 H).
실시예 60: 3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000147
단계 1: 메틸 3-(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000148
4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(0.130 g, 0.501 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 59의 단계 1과 유사한 방법으로 벤질 3-(4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트(0.165 g, 87.2%)를 연노랑 액체 형태로 얻고 메틸 3-(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.094 g, 90.5%)를 무색액체 형태로 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로파노에이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000149
메틸 3-(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.421 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.101 g, 0.421 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 메틸 3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트(0.084 g, 47.2%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 424.34 [M+H]+, calculated MW 423.48.
단계 3: 3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000150
메틸 3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트(0.080 g, 0.189 mmol)와 수산화 소듐(NaOH, 5.00 M solution, 0.189 mL, 0.945 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL)/테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 염산(0.069 g, 1.889 mmol)을 가하고 3 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산을 수득하였다. (0.074 g, 95.7%, 흰색 고체): LRMS (ES) m/z 408.16 [M-H]+, calculated MW 409.46; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 ~ 7.81 (m, 2 H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2 H), 7.57 ~ 7.53 (m, 1 H), 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.77 ~ 3.75 (m, 2 H), 3.70 ~ 3.68 (m, 2 H), 3.47 ~ 3.68 (m, 2 H), 2.42 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.74 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.51 ~ 1.50 (m, 2 H), 1.47 ~ 1.45 (m, 2 H).
실시예 61: 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로판산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000151
메틸 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로파노에이트(실시예 59, 0.120 g, 0.285 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 60의 단계 3와 유사한 방법으로 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로판산을 수득하였다. (0.094 g, 81.0%, 흰색 고체): LRMS (ES) m/z 406.18 [M-H]+, calculated MW 407.49; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.81 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 2 H), 7.61 ~ 7.59 (m, 2 H), 7.56 ~ 7.55 (m, 1 H), 7.41 ~ 7.39 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.30 ~ 3.29 (m, 2 H), 2.39 ~ 2.35 (m, 2 H), 1.66 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.56 ~ 1.31 (m, 10 H).
실시예 62: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(3-하이드록시프로필)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000152
실시예 61에서 얻어진 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로판산(0.050 g, 0.123 mmol) 및 4-메틸몰포린(0.015 mL, 0.135 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 아이소프로필 카보노클로리데이트(0.016 mL, 0.135 mmol)를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 보로하이드라이드(0.009 g, 0.245 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(3-하이드록시프로필)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.037 g, 76.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 394.35 [M+H]+, calculated MW 393.5; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.80 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.56 ~ 7.55 (m, 1 H), 7.41 ~ 7.39 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.56 ~ 1.47 (m, 8 H), 1.47 ~ 1.34 (m, 8 H).
실시예 63: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((2-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000153
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 2-(아미노메틸)사이클로헥산-1-올(0.056 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.060 g, 58.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 352.28 [M+H]+, calculated MW 351.42; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.50 ~ 8.46 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.47 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 3.47 ~ 3.44 (m, 1 H), 3.26 ~ 3.08 (m, 2 H), 1.80 ~ 1.53 (m, 4 H), 1.39 ~ 1.31 (m, 2 H), 1.14 ~ 0.86 (m, 3 H).
실시예 64: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000154
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 3-(아미노메틸)사이클로헥산-1-올(0.056 g, 0.437 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.085 g, 83.0%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 352.22 [M+H]+, calculated MW 351.42; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.55 ~ 8.54 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 7.47 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.12 ~ 3.06 (m, 2 H), 2.65 ~ 2.65 (m, 4 H), 1.86 ~ 1.75 (m, 1 H), 1.66 ~ 1.57 (m, 2 H), 1.19 ~ 1.10 (m, 1 H), 1.03 ~ 0.94 (m, 1 H), 0.81 ~ 0.72 (m, 1 H).
실시예 65: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-메톡시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000155
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (1-메톡시사이클로헥실)메탄아민 하이드로클로라이드(0.052 g, 0.291 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메톡시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드를 수득하였다. (0.085 g, 79.8%, 연 노란색 오일): LRMS (ES) m/z 366.29 [M+H]+, calculated MW 365.45; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.77 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.58 ~ 7.50 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.15 ~ 7.11 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.63 ~ 1.26 (m, 8 H).
실시예 66: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((4-메톡시테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000156
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.042 g, 0.291 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.080 g, 74.7%)를 연 노란색 오일 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 368.20 [M+H]+, calculated MW 367.42; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.33 (m, 1 H), 7.16 ~ 7.11 (m, 2 H), 6.32 (bs, 1 H), 3.73 (m, 4 H), 3.57 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 1.82 ~ 1.67 (m, 4 H).
실시예 67: N -((2,2-다이메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000157
단계 1: (2,2-다이메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000158
2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.000 g, 7.184 mmol)로부터, 실시예 34의 단계 1-2와 유사한 방법으로 (2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 수득하였다. (0.470 g, 45.7%, 노란색 오일): LRMS (ES) m/z 144.07 [M+H]+, calculated MW 143.23.
단계 2: N -((2,2-다이메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000159
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.042 g, 0.291 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.035 g, 32.9%)를 연 노란색 오일 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 366.29 [M+H]+, calculated MW 365.45; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.76 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.54 ~ 7.50 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.30 (m, 1 H), 7.18 ~ 7.11 (m, 2 H), 6.23 (bs, 1 H), 3.79 ~ 3.75 (m, 1 H), 3.68 ~ 3.61 (m, 1 H), 3.38 ~ 3.29 (m, 2 H), 2.07 ~ 2.03 (m, 1 H), 1.66 ~ 1.55 (m, 2 H), 1.29 ~ 1.16 (m, 8 H).
실시예 68: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸-d 2)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000160
단계 1: 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄-d 2-아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000161
테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.000 g, 8.998 mmol)을 0℃에서 다이에틸에터(12 mL)에 녹인 용액에 리튬 알루미늄 드듀테라이드(2.40 M solution, 7.498 mL, 17.995 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 반응 혼합물에 수산화 소듐(NaOH, 1.00 M solution, 4.499 mL, 4.499 mmol), 물 (0.973 mL, 53.986)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄-d 2-아민, 0.370 g, 35.1%, 노란색 오일): LRMS (ES) m/z 118.10 [M+H]+, calculated MW 117.19.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸-d 2)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000162
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.720 g, 2.997 mmol) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄-d 2-아민(0.351 g, 2.997 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸-d 2)벤즈아마이드(0.210 g, 20.6%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 340.33 [M+H]+, calculated MW 339.41; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.57 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 (m, 3 H), 7.48 ~ 7.46 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.82 ~ 3.79 (m, 2 H), 3.22 (t, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.80 ~ 1.74 (m, 1 H), 1.57 ~ 1.54 (m, 2 H), 1.20 ~ 1.10 (m, 2 H).
실시예 69: ( R )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000163
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (R)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.043 g, 0.321 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.080 g, 84.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.23 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.67 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.62 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.71 ~ 3.55 (m, 3 H), 3.45 ~ 3.42 (m, 1 H), 3.27 ~ 3.19 (m, 2 H), 3.13 ~ 3.12 (m, 1 H), 1.95 ~ 1.86 (m, 1 H), 1.60 ~ 1.52 (m, 1 H).
실시예 70: N -((5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000164
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민(0.030 g, 0.229 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.036 g, 49.2%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 352.23 [M+H]+, calculated MW 351.42; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.63 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.62 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.42 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.25 ~ 3.20 (m, 2 H), 2.59 ~ 2.52 (m, 1 H), 1.83 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.38 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.18 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).
실시예 71: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000165
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.032 g, 0.321 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.076 g, 80.7%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.21 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 7.47 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.97 ~ 3.91 (m, 1 H), 3.75 ~ 3.71 (m, 1 H), 3.61 ~ 3.56 (m, 1 H), 3.28 ~ 3.26 (m, 2 H), 1.89 ~ 1.72 (m, 3 H), 1.58 ~ 1.50 (m, 1 H).
실시예 72: N -((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000166
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 (3-에틸옥세탄-3-일)메탄아민(0.055 g, 0.479 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.091 g, 64.8%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.15 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.65 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.49 ~ 7.46 (m, 1 H), 7.33 (td, J = 9.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.61 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
실시예 73: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((1-플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000167
단계 1: (1-플루오로사이클로헥실)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000168
1-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)사이클로헥세인-1-카복실산(0.200 g, 0.777 mmol), 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이싸이클로[2.2.2]옥테인 다이테트라플루오로보레이트(Selectfluor®0.826 g, 2.332 mmol), [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(0.009 g, 0.008 mmol) 그리고 인산 수소 소듐(Na2HPO4, 0.221 g, 1.554 mmol)을 실온에서 물(3.5 mL)/아세토나이트릴(3.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 가시광선(blue LED, 60W) 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 tert-뷰틸 ((1-플루오로사이클로헥실)메틸)카바메이트(0.095 g, 52.8%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z No detection [M+H]+, calculated MW 231.31.
수득물 0.070 g(0.303 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane) 0.227 mL(0.908 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터으로 세척 및 건조하여 (1-플루오로사이클로헥실)메탄아민 하이드로클로라이드(0.057 g, 112.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z no detection [M+H]+, calculated MW 167.73; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.03 (s, 2 H), 3.01 ~ 2.96 (m, 2 H), 1.87 ~ 1.76 (m, 2 H), 1.50 ~ 1.41 (m, 8 H).
단계 2: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((1-플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000169
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.035 g, 0.136 mmol) 및 (1-플루오로사이클로헥실)메탄아민 하이드로클로라이드 (0.025 g, 0.149 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.032 g, 63.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 372.23 [M+H]+, calculated MW 371.4; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.03 ~ 7.02 (m, 2 H), 6.80 ~ 6.78 (m, 4 H), 6.29 ~ 6.18 (m, 2 H), 2.72 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 1.06 ~ 0.96 (m, 2 H), 0.78 (s, 6 H), 0.70 ~ 0.65 (m, 1 H), 0.52 ~ 0.51 (m, 1 H).
실시예 74: 메틸 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세테이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000170
단계 1: 메틸 2-(1-(아미노메틸)사이클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000171
2-(1-(아미노메틸)사이클로헥실)아세트산(3.000 g, 17.519 mmol)을 0℃에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액에 싸이오닐 클로라이드(2.545 mL, 35.039 mmol)를 첨가하고 50℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 2-(1-(아미노메틸)사이클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드, 3.850 g, 99.1 %, 노란색 고체): LRMS (ES) m/z 185.75 [M+H]+, calculated MW 221.73.
단계 2: 메틸 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세테이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000172
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.400 g, 1.665 mmol) 및 메틸 2-(1-(아미노메틸)사이클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드(0.369 g, 1.665 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 메틸 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세테이트(0.450 g, 66.3%)를 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 408.29 [M+H]+, calculated MW 407.49; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.30 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.64 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.33 (m, 1 H), 7.27 ~ 7.23 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.36 (m, 2 H), 2.33 (s, 2 H), 1.52 ~ 1.25 (m, 10 H).
실시예 75: 메틸 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세테이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000173
단계 1: 메틸 2-(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000174
8-옥사-2-아자스파이로4.5]데칸-3-온(0.500 g, 3.222 mmol)과 염산(12.00 M solution, 5.369 mL, 64.433 mmol)을 실온에서 섞은 혼합물을 8 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척 및 건조하여 2-(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산 하이드로클로라이드(0.620 g, 91.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 174.06 [M+H]+, calculated MW 209.67.
수득물 0.514 g (2.967 mmol)을 0℃에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액에 싸이오닐 클로라이드(0.431 mL, 5.935 mmol)를 첨가하고 50℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. 메틸 2-(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드, 0.660 g, 99.4%, 노란색 고체): LRMS (ES) m/z 188.13 [M+H]+, calculated MW 223.7.
단계 2: 메틸 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세테이트의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000175
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.600 g, 2.498 mmol) 및 메틸 2-(4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드(0.559 g, 2.498 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 메틸 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트(0.450 g, 44.0%)를 노란색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 410.21 [M+H]+, calculated MW 409.46; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.43 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.88 ~ 7.86 (m, 2 H), 7.64 ~ 7.62 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.26 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.53 (m, 5 H), 3.44 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 1.48 ~ 1.46 (m, 4 H).
실시예 76: 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세트산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000176
실시예 74에서 제조한 메틸 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세테이트(0.300 g, 0.736 mmol)를 실온에서 메탄올(8 mL)/테트라하이드로퓨란(8 mL)/물(8 mL)에 녹인 용액에 수산화 리튬 일수화물(0.062 g, 1.472 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 1N-염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세트산(0.230 g, 79.4%)을 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 394.29 [M+H]+, calculated MW 393.46; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.84 ~ 7.82 (m, 2 H), 7.62 ~ 7.60 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.17 (m, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.39 (s, 2 H), 1.57 ~ 1.44 (m, 10 H).
실시예 77: N -((1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000177
실시예 76에서 제조한 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세트산(0.080 g, 0.203 mmol), 염화 암모늄(NH4Cl, 0.109 g, 2.033 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.101 g, 0.264 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.177 mL, 1.017 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. N-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드, 0.055 g, 68.9%, 백색 고체):; LRMS (ES) m/z 393.30 [M+H]+, calculated MW 392.47; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.95 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.40 ~ 7.62 (m, 4 H), 7.48 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.06 (bs, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.16 (s, 2 H), 1.43 ~ 1.30 (m, 10 H).
실시예 78: N -((4-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000178
단계 1: 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세트산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000179
실시예 75에서 제조한 메틸 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트(0.070 g, 0.171 mmol)로부터 실시예 76과 유사한 방법으로 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산을 제조하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (0.055 g, 81.4%, 백색 고체): LRMS (ES) m/z 396.27 [M+H]+, calculated MW 395.43.
단계 2: N -((4-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000180
2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산(0.070 g, 0.177 mmol)로부터, 실시예 77과 유사한 방법으로 N-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드를 제조하였다. (0.045 g, 64.4%, 노란색 오일): LRMS (ES) m/z 395.08 [M+H]+, calculated MW 394.45; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.64 ~ 7.62 (m, 4 H), 7.51 ~ 7.43 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.06 (bs, 1 H), 3.62 ~ 3.52 (m, 4 H), 3.41 (m, 2 H), 2.23 (s, 2 H), 1.45 ~ 1.40 (m, 4 H).
실시예 79: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000181
실시예 74에서 제조한 메틸 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세테이트(화합물 2965, 0.050 g, 0.123 mmol)를 0℃에서 메탄올(2 mL)/테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 수산화 포타슘(KOH, 0.014 g, 0.245 mmol)와 하이드록실아민(50.00% solution in water, 0.081 mL, 1.227 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물으로 세척 및 건조하여 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.040 g, 79.8%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 409.15 [M+H]+, calculated MW 408.47; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.90 ~ 7.88 (m, 2 H), 7.63 ~ 7.61 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.19 (s, 2 H), 1.56 ~ 1.37 (m, 10 H).
실시예 80: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000182
실시예 76에서 제조한 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세트산(0.050 g, 0.127 mmol) 및 메탄아민 하이드로클로라이드(0.017 g, 0.254 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 77과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드를 제조하였다 (0.045 g, 87.1%, 백색 고체): LRMS (ES) m/z 406.97 [M+H]+, calculated MW 406.5; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.80 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 48.4 Hz, 2 H), 7.65 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.57 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.15 (s, 2 H), 1.42 ~ 1.25 (m, 10 H).
실시예 81: N -((1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000183
실시예 76에서 제조한 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세트산(0.050 g, 0.127 mmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(0.021 g, 0.254 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 77과 유사한 방법으로 N-((1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드를 얻은 후 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체 형태의 결과물을 얻었다(0.050 g, 93.6%): LRMS (ES) m/z 421.04 [M+H]+, calculated MW 420.53; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.62 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.26 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 1.45 ~ 1.28 (m, 10 H).
실시예 82: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000184
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(0.052 g, 0.500 mmol)을 출발 물질로 이용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.082 g, 60.5%)를 아이보리 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 326.22 [M+H]+, calculated MW 325.34; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.71 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.49 ~ 7.47 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.46 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
실시예 83: 4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000185
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(0.035 g, 0.350 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.089 g, 94.5%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.11 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.69 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.58 (m, 4 H), 7.29 ~ 7.23 (m, 2 H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.43 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.22 (s, 3 H).
실시예 84: 3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000186
단계 1: 3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000187
메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트(2.000 g, 8.582 mmol) 및 1-에타인일-2-플루오로벤젠(1.031 g, 8.582 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 3의 단계 1과 유사한 방법으로 메틸 3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조에이트(1.800 g, 77.0 %, LRMS (ES) m/z 272.94 [M+H]+, calculated MW 272.25.)를 백색 고체 형태로 얻고 계속하여 3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(1.700 g, 99.6%)을 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 257.03 [M-H]+, calculated MW 258.22.
단계 2: 3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000188
3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.271 mmol) 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(0.036 g, 0.352 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.065 g, 70.2%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 342.11 [M+H]+, calculated MW 341.36; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.78 ~ 7.71 (m, 3 H), 7.64 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.54 ~ 7.48 (m, 1 H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.22 (s, 3 H).
실시예 85: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(((1 s ,3 s )-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000189
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (1s,3s)-3-(아미노메틸)사이클로뷰탄-1-올(0.025 g, 0.250 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.059 g, 87.7%)를 아이보리 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.24 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.87 ~ 7.85 (m, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.48 ~ 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.88 ~ 3.79 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.21 ~ 2.17 (m, 2 H), 1.92 ~ 1.82 (m, 1 H), 1.53 ~ 1.46 (m, 2 H).
실시예 86: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(((1 r ,3 r )-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000190
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (1r,3r)-3-(아미노메틸)사이클로뷰탄-1-올(0.025 g, 0.250 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1r,3r)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.053 g, 78.7%)를 아이보리 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.14 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.58 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.48 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.22 ~ 4.13 (m, 1 H), 3.30 ~ 3.25 (m, 2 H), 2.29 ~ 2.22 (m, 1 H), 2.02 ~ 1.95 (m, 2 H), 1.89 ~ 1.82 (m, 2 H).
실시예 87: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -(((1 s ,3 s )-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000191
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (1s,3s)-3-(아미노메틸)-1-메틸사이클로뷰탄-1-올(0.044 g, 0.379 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.097 g, 98.7%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.08 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.53 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.53 ~ 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.97 ~ 1.92 (m, 3 H), 1.73 ~ 1.67 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H).
실시예 88: N -((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000192
4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.200 g, 0.896 mmol) 및 (4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민(0.160 g, 1.075 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드(0.210 g, 66.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 354.79 [M+H]+, calculated MW 354.4; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.64 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.62 ~ 8.60 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.98 ~ 1.96 (m, 2 H), 1.77 ~ 1.65 (m, 5 H), 1.22 ~ 1.13 (m, 2 H).
실시예 89: N -((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000193
4-(피리딘-4-일에타인일)벤조산(0.100 g, 0.448 mmol) 및 (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메탄아민(0.065 g, 0.538 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드(0.089 g, 60.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 327.18 [M+H]+, calculated MW 326.35; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 2 H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.67 ~ 2.62 (m, 2 H), 2.42 ~ 2.33 (m, 3 H).
실시예 90: N -((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000194
4-(페닐에타인일)벤조산(0.070 g, 0.315 mmol) 및 (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.315 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드(0.080 g, 78.1%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 326.13 [M+H]+, calculated MW 325.36; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.42 ~ 7.40 (m, 3 H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.63 ~ 2.52 (m, 2 H), 2.40 ~ 2.32 (m, 3 H).
실시예 91: ( S )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000195
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.035 g, 0.229 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.066 g, 93.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.13 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.58 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.56 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 3.75 ~ 3.61 (m, 2 H), 3.31 ~ 3.28 (m, 2 H), 3.13 ~ 3.05 (m, 3 H), 1.77 ~ 1.69 (m, 2 H), 1.56 ~ 1.40 (m, 2 H).
실시예 92: ( R )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000196
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (R)-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.035 g, 0.229 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.055 g, 78.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.20 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.44 ~ 7.35 (m, 1 H), 7.33 (td, J = 9.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 3.75 ~ 3.72 (m, 1 H), 3.69 (s, 1 H), 3.30 ~ 3.25 (m, 1 H), 3.15 ~ 3.05 (m, 3 H), 1.79 ~ 1.72 (m, 2 H), 1.57 ~ 1.52 (m, 1 H), 1.49 ~ 1.35 (m, 1 H), 1.26 ~ 1.21 (m, 1 H).
실시예 93: ( S )-4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000197
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민(0.032 g, 0.321 mmol)를 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.089 g, 94.5%)를 투명 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.05 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.68 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.43 (m, 1 H), 7.33 (td, J = 9.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 3.75 ~ 3.69 (m, 1 H), 3.68 ~ 3.62 (m, 1 H), 3.60 ~ 3.55 (m, 1 H), 3.45 ~ 3.40 (m, 1 H), 3.33 ~ 3.19 (m, 3 H), 1.95 ~ 1.87 (m, 1 H), 1.61 ~ 1.51 (m, 1 H).
실시예 94: 4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000198
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민(0.035 g, 0.350 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.079 g, 83.8%)를 아이보리 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.14 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.64 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.58 (m, 4 H), 7.29 ~ 7.23 (m, 2 H), 3.73 ~ 3.68 (m, 1 H), 3.65 ~ 3.63 (m, 1 H), 3.61 ~ 3.55 (m, 1 H), 3.45 ~ 3.42 (m, 1 H), 3.22 ~ 3.15 (m, 3 H), 1.95 ~ 1.86 (m, 1 H), 1.60 ~ 1.52 (m, 1 H).
실시예 95: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸- d )벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000199
단계 1: (3-메틸옥세탄-3-일)메탄- d -아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000200
3-메틸옥세테인-3-카브알데하이드(2.000 g, 19.976 mmol), 페닐메탄아민(2.141 g, 19.976 mmol) 그리고 아세트산(0.114 mL, 1.998 mmol)을 테트라하이드로퓨란(18 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 보로드듀테라이드(1.254 g, 29.964 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 24 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. N-벤질-1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄-d-아민 (3.800 g, 98.9%, 연 노란색 오일): LRMS (ES) m/z 193.15 [M+H]+, calculated MW 192.28.
수득물을 10% Pd/C(600 mg) 및 암모늄 포메이트(4.985 g, 79.051 mmol)와 함께 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 65℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하였다. (3-메틸옥세탄-3-일)메탄-d-아민, 1.280 g, 63.4%, 노란색 오일): LRMS (ES) m/z 102.97 [M+H]+, calculated MW 102.16.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((3-메틸옥세탄-3-일)메틸- d )벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000201
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(3.010 g, 12.529 mmol) 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄-d-아민(1.280 g, 12.529 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸-d)벤즈아마이드(1.750 g, 43.1%)를 백색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 325.14 [M+H]+, calculated MW 324.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.63 (m, 3 H), 7.51 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.22 (s, 3 H).
실시예 96: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-몰포리노사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000202
단계 1: (1-몰포리노사이클로뷰틸)메탄아민의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000203
사이클로뷰탄온(2.000 g, 28.535 mmol) 및 몰포린(3.209 mL, 37.095 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 1-몰포리노사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(4.210 g, 88.8%, LRMS (ES) m/z No detection [M+H]+, calculated MW 166.22)을 투명 액체 형태로 얻고, 계속하여 (1-몰포리노사이클로뷰틸)메탄아민을 제조하였다. (2.000 g, 46.5 %, 투명 액체): LRMS (ES) m/z 171.02 [M+H]+, calculated MW 170.26.
단계 2: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-몰포리노사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000204
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 (1-몰포리노사이클로뷰틸)메탄아민(0.085 g, 0.500 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-몰포리노사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.119 g, 72.8%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 392.77 [M+H]+, calculated MW 392.47; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.41 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2 H), 7.65 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.08 (q, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.50 ~ 3.48 (m, 5 H), 3.13 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 2.49 ~ 2.47 (m, 2 H), 1.93 ~ 1.83 (m, 3 H), 1.69 ~ 1.61 (m, 2 H).
실시예 97: N -((3,3-다이플루오로-1-메틸사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000205
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (3,3-다이플루오로-1-메틸사이클로뷰틸)메탄아민(0.047 g, 0.350 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((3,3-다이플루오로-1-메틸사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.075 g, 72.0%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 358.16 [M+H]+, calculated MW 357.38; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.72 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.66 ~ 7.63 (m, 3 H), 7.49 ~ 7.46 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 3.34 ~ 3.33 (m, 2 H), 2.67 ~ 2.57 (m, 2 H), 2.29 ~ 2.16 (m, 2 H), 1.17 (s, 3 H).
실시예 98: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000206
4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.070 g, 0.291 mmol) 및 (2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.045 mL, 0.350 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.074 g, 75.3%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.15 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.50 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2 H), 7.66 ~ 7.61 (m, 3 H), 7.48 ~ 7.46 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.30 (m, 1 H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 3.73 ~ 3.69 (m, 2 H), 3.29 ~ 3.27 (m, 2 H), 1.87 ~ 1.79 (m, 3 H), 1.57 ~ 1.46 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H).
실시예 99: ( R )-4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000207
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.120 g, 0.500 mmol) 및 (R)-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.083 g, 0.549 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.130 g, 77.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.21 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.55 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.59 (m, 4 H), 7.29 ~ 7.23 (m, 2 H), 3.75 ~ 3.62 (m, 2 H), 3.28 (s, 1 H), 3.16 ~ 3.05 (m, 3 H), 1.82 ~ 1.71 (m, 2 H), 1.57 ~ 1.52 (m, 1 H), 1.46 ~ 1.37 (m, 1 H), 1.25 ~ 1.15 (m, 1 H).
실시예 100: ( S )-4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000208
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.150 g, 0.624 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.104 g, 0.687 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.194 g, 92.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.21 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.56 (m, 4 H), 7.31 ~ 7.21 (m, 2 H), 3.75 ~ 3.62 (m, 2 H), 3.32 ~ 3.27 (m, 1 H), 3.13 ~ 3.05 (m, 3 H), 1.83 ~ 1.68 (m, 2 H), 1.54 ~ 1.52 (m, 1 H), 1.43 ~ 1.39 (m, 1 H), 1.24 ~ 1.18 (m, 1 H).
실시예 101: ( R )-4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000209
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.100 g, 0.416 mmol) 및 (R)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.069 g, 0.500 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.096 g, 71.3%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.14 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.65 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.58 (m, 4 H), 7.29 ~ 7.23 (m, 2 H), 3.73 ~ 3.68 (m, 1 H), 3.66 ~ 3.32 (m, 1 H), 3.60 ~ 3.55 (m, 1 H), 3.45 ~ 3.42 (m, 1 H), 3.30 ~ 3.12 (m, 3 H), 1.96 ~ 1.84 (m, 1 H), 1.60 ~ 1.49 (m, 1 H).
실시예 102: ( S )-4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸) 벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000210
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.150 g, 0.624 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민(0.076 g, 0.749 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.152 g, 75.3%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.08 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 ~ 7.60 (m, 4 H), 7.29 ~ 7.24 (m, 2 H), 3.73 ~ 3.68 (m, 1 H), 3.66 ~ 3.62 (m, 1 H), 3.60 ~ 3.55 (m, 1 H), 3.45 ~ 3.42 (m, 1 H), 3.29 ~ 3.12 (m, 3 H), 1.94 ~ 1.86 (m, 1 H), 1.60 ~ 1.52 (m, 1 H).
실시예 103: N -((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000211
실시예 82에서 제조한 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.100 g, 0.307 mmol)를 출발 물질로 이용하여 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 -78℃에서 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.049 mL, 0.369 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 및 농축하여 N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.017 g, 16.9%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 328.24 [M+H]+, calculated MW 327.33; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.88 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2 H), 7.66 ~ 7.60 (m, 3 H), 7.50 ~ 7.45 (m, 1 H), 7.35 ~ 7.30 (m, 1 H), 7.28 ~ 7.23 (m, 1 H), 4.68 ~ 4.53 (m, 4 H), 3.78 (dd, J = 19.8, 6.2 Hz, 2 H).
실시예 104: 4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-메틸사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000212
(1-메틸사이클로헥실)메탄아민(0.100 g, 0.786 mmol) 및 4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.208 g, 0.865 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드(0.056 g, 20.4%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 350.24 [M+H]+, calculated MW 349.45; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.36 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.59 ~ 7.63 (m, 4 H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.16 ~ 1.45 (m, 10 H), 0.84 (s, 3 H).
실시예 105: 4-((2-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000213
(1-메틸사이클로뷰틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.369 mmol) 및 4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.097 g, 0.405 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.068 g, 57.4%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 322.16 [M+H]+, calculated MW 321.4; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 18.2, 8.6 Hz, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.84 ~ 1.94 (m, 4 H), 1.72 ~ 1.76 (m, 2 H), 1.17 (s, 3 H).
실시예 106: 4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000214
(1-메틸사이클로뷰틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.369 mmol) 및 4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.097 g, 0.405 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.070 g, 59.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 322.16 [M+H]+, calculated MW 321.4; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.89 ~ 1.93 (m, 4 H), 1.71 ~ 1.78 (m, 2 H), 1.19 (s, 3 H).
실시예 107: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000215
(1-메틸사이클로뷰틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.369 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.095 g, 0.369 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드(0.077 g, 61.5%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 340.20 [M+H]+, calculated MW 339.39; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.47 ~ 7.52 (m, 1 H), 6.84 ~ 6.90 (m, 2 H), 6.13 (bs, 1 H), 3.45 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.90 ~ 1.92 (m, 4 H), 1.73 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H).
실시예 108: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((1-메틸사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000216
(1-메틸사이클로펜틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.334 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.086 g, 0.334 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드(0.069 g, 58.4%)를 상아색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 354.20 [M+H]+, calculated MW 353.41; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.47 ~ 7.53 (m, 1 H), 6.85 ~ 6.91 (m, 2 H), 6.14 (bs, 1 H), 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.37 ~ 1.70 (m, 8 H), 1.05 (s, 3 H).
실시예 109: ( R )-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000217
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.200 g, 0.775 mmol) 및 (R)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민(0.086 g, 0.852 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.230 g, 87.0%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 342.18 [M+H]+, calculated MW 341.36; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.74 ~ 7.68 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 14.8 Hz, 2 H), 7.47 ~ 7.38 (m, 1 H), 7.19 ~ 7.15 (m, 1 H), 3.73 ~ 3.69 (m, 1 H), 3.67 ~ 3.63 (m, 1 H), 3.61 ~ 3.55 (m, 1 H), 3.45 ~ 3.42 (m, 1 H), 3.26 ~ 3.17 (m, 2 H), 3.13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 1.96 ~ 1.84 (m, 1 H), 1.60 ~ 1.52 (m, 1 H).
실시예 110: ( R )-4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000218
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.025 g, 0.250 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.032 g, 47.5%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.14 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.65 ~ 8.63 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2 H), 7.37 ~ 7.56 (m, 4 H), 7.30 ~ 7.24 (m, 2 H), 3.97 ~ 3.90 (m, 1 H), 3.75 ~ 3.73 (m, 1 H), 3.61 ~ 3.56 (m, 1 H), 3.29 ~ 3.26 (m, 2 H), 1.91 ~ 1.85 (m, 1 H), 1.81 ~ 1.70 (m, 2 H), 1.58 ~ 1.50 (m, 1 H).
실시예 111: ( S )-4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000219
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.025 g, 0.250 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.052 g, 77.3%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 324.21 [M+H]+, calculated MW 323.37; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 32.0 Hz, 2 H), 7.63 ~ 7.60 (m, 4 H), 7.29 ~ 7.23 (m, 2 H), 3.97 ~ 3.91 (m, 1 H), 3.75 ~ 3.72 (m, 1 H), 3.61 ~ 3.56 (m, 1 H), 3.29 ~ 3.26 (m, 2 H), 1.91 ~ 1.85 (m, 1 H), 1.80 ~ 1.70 (m, 2 H), 1.58 ~ 1.50 (m, 1 H).
실시예 112: N -((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000220
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.050 g, 0.208 mmol) 및 (3-에틸옥세탄-3-일)메탄아민(0.029 g, 0.250 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.020 g, 28.5%)를 노란 액체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.21 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.67 ~ 7.56 (m, 4 H), 7.30 ~ 7.24 (m, 2 H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.61 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
실시예 113: ( S )-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000221
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.060 g, 0.232 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄아민(0.026 g, 0.256 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.073 g, 92.0%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 342.18 [M+H]+, calculated MW 341.36; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 2 H), 7.71 (q, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.43 (dt, J = 16.4, 4.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 26.0 Hz, 1 H), 3.73 ~ 3.63 (m, 2 H), 3.61 ~ 3.42 (m, 2 H), 3.26 ~ 3.16 (m, 3 H), 1.95 ~ 1.86 (m, 1 H), 1.61 ~ 1.52 (m, 1 H).
실시예 114: ( R )-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000222
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.060 g, 0.232 mmol), (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.026 g, 0.256 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.075 g, 94.6%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 342.11 [M+H]+, calculated MW 341.36; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.63 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.74 ~ 7.68 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 ~ 7.40 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.14 (m, 1 H), 3.96 ~ 3.91 (m, 1 H), 3.75 ~ 3.56 (m, 2 H), 3.28 ~ 3.26 (m, 2 H), 1.92 ~ 1.50 (m, 4 H).
실시예 115: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000223
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.060 g, 0.232 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄아민(0.029 g, 0.256 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.051 g, 61.8%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 356.25 [M+H]+, calculated MW 355.38; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.57 (t, J = 18.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.74 ~ 7.68 (m, 1 H), 7.61 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.42 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.21 ~ 7.14 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.42 ~ 3.33 (m, 1 H), 3.25 ~ 3.20 (m, 3 H), 1.74 ~ 1.74 (m, 1 H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.42 ~ 1.34 (m, 3 H), 1.17 ~ 1.08 (m, 1 H).
실시예 116: 4-((4-플루오로페닐)에타인일)- N -((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000224
4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.060 g, 0.250 mmol) 및 (2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.032 g, 0.275 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.025 g, 29.7%)를 노란 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 338.21 [M+H]+, calculated MW 337.39; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.64 ~ 7.56 (m, 4 H), 7.29 ~ 7.23 (m, 2 H), 3.73 ~ 3.69 (m, 2 H), 3.37 ~ 3.22 (m, 2 H), 1.89 ~ 1.79 (m, 3 H), 1.56 ~ 1.46 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H).
실시예 117: ( S )-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000225
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.060 g, 0.232 mmol) 및 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.026 g, 0.256 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.073 g, 92.0%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 342.18 [M+H]+, calculated MW 341.36; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.74 ~ 7.68 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 ~ 7.40 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.14 (m, 1 H), 3.96 ~ 3.91 (m, 1 H), 3.75 ~ 3.56 (m, 2 H), 3.27 ~ 3.21 (m, 2 H), 1.92 ~ 1.50 (m, 4 H).
실시예 118: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000226
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.060 g, 0.232 mmol) 및 옥세탄-2-일메탄아민(0.022 g, 0.256 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드(0.064 g, 84.1%)를 상아색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 328.17 [M+H]+, calculated MW 327.33; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.73 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.74 ~ 7.61 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 ~ 7.40 (m, 1 H), 7.21 ~ 7.15 (m, 1 H), 4.82 ~ 4.76 (m, 1 H), 4.48 ~ 4.38 (m, 2 H), 3.55 ~ 3.42 (m, 2 H), 2.61 ~ 2.57 (m, 1 H), 2.41 ~ 2.34 (m, 1 H).
실시예 119: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000227
4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.060 g, 0.232 mmol) 및 (2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(0.029 g, 0.256 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드(0.064 g, 77.5%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 356.25 [M+H]+, calculated MW 355.38; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.48 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2 H), 7.72 ~ 7.68 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (td, J = 9.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 ~ 7.13 (m, 1 H), 3.75 ~ 3.67 (m, 2 H), 3.33 ~ 3.24 (m, 2 H), 1.87 ~ 1.79 (m, 3 H), 1.54 ~ 1.49 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H).
실시예 120: N -((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000228
(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.317 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.098 g, 0.381 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.049 g, 42.7%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 362.19 [M+H]+, calculated MW 361.34; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.75 ~ 7.81 (m, 2 H), 7.54 ~ 7.59 (m, 3 H), 7.02 (m, 2 H), 3.48 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.28 ~ 3.29 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H).
실시예 121: N -((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000229
(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.269 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.083 g, 0.323 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드(0.048 g, 63.7%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 390.26 [M+H]+, calculated MW 389.39; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.58 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55 ~ 7.65 (m, 3 H), 6.97 ~ 7.08 (m, 2 H), 3.28 ~ 3.29 (m, 3 H), 2.01 ~ 2.05 (m, 2 H), 1.69 ~ 1.85 (m, 4 H), 1.25 ~ 1.33 (m, 2 H).
실시예 122: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000230
(3-에틸옥세탄-3-일)메탄아민(0.050 g, 0.434 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.135 g, 0.521 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.070 g, 45.4%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 356.18 [M+H]+, calculated MW 355.38; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 ~ 7.60 (m, 1 H), 6.96 ~ 7.07 (m, 2 H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 1.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
실시예 123: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000231
(3-플루오로옥세탄-3-일)메탄아민(0.050 g, 0.476 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.147 g, 0.571 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.090 g, 54.8%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 346.21 [M+H]+, calculated MW 345.32; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 ~ 7.60 (m, 1 H), 7.04 (td, J = 9.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.90 (d, J = 20.0 Hz, 2 H).
실시예 124: ( S )-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((테트라하이드로-2 H -피란-3-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000232
(S)-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.330 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.102 g, 0.396 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 (S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드(0.050 g, 42.7%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 356.18 [M+H]+, calculated MW 355.38; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.54 (bs, 1 H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 6.98 ~ 7.05 (m, 2 H), 3.79 ~ 3.88 (m, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.56 ~ 1.64 (m, 2 H), 1.30 ~ 1.32 (m, 2 H).
실시예 125: 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)- N -((4-메틸테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2021009826-appb-I000233
(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.050 g, 0.387 mmol) 및 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤조산(0.120 g, 0.464 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드(0.042 g, 29.4%)를 흰색 고체 형태로 얻었다: LRMS (ES) m/z 370.25 [M+H]+, calculated MW 369.41; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 ~ 7.61 (m, 1 H), 6.97 ~ 7.09 (m, 2 H), 3.58 ~ 3.76 (m, 4 H), 3.26 ~ 3.35 (m, 2 H), 1.52 ~ 1.57 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H).
실험예 1: 이중 작용을 통한 진통 효과의 시너지 확인
mGluR5와 5-HT2AR의 이중 작용을 통한 진통 효과의 시너지 확인은, 신경병증성 통증 모델인 “척추신경 결찰 모델(spinal nerve ligation model)”에서 대표적인 mGluR5 길항제인 MPEP(2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine)와 5-HT2AR 길항제인 MDL11,939를 사용하여 이루어졌다.
하기 실험예 4의 방법으로 MPEP 및 MDL11,939를 단독으로 및 동시에 투여하였을 때 진통효과를 확인하고자 통증회복율(%reversal)을 구하여 그 결과를 도 1에 도시하였다. 도 1에 도시되는 바와 같이, 두 약물을 유의적인 약효를 보이지 않는 하위 유효 용량(sub-effective dose)으로 각각 처리시에는 유의적인 진통효과를 보이지 않았으나, 동시에 처리 시에는 유의적인 진통 효과를 보임으로써 효능에 있어서 뚜렷한 시너지를 보임을 확인하였다.
실험예 2: 형광 기반 Ca2+ mobilization assay
mGlu5 수용체에 대한 활성을 측정하기 위하여 mGlu5 수용체를 과발현하는 HEK293 세포주를 이용해 세포내의 Ca2+ level의 변화를 확인하는 실험을 수행하였다. 세포배양액에 준비한 세포를 폴리-D-라이신이 코팅되어 있는 384 well plate에 분주하고 5% CO2가 공급되는 37℃ 인큐베이터에서 배양하였다. 다음 날, 세포배양액을 제거하고 Ca2+을 측정할 수 있는 시약을 녹인 dye loading buffer를 넣은 후 37℃에서 60분 간 배양하였다. 화합물은 100% DMSO에 10 mM의 농도로 녹여 저장 용액을 만들고, 각 화합물을 최종농도 기준 10 μM을 최고 농도점으로 하여 시험용 완충액에 순차적으로 1/3씩 희석하였다. Dye loading buffer에서 배양이 끝난 세포에 농도별로 희석한 화합물 용액을 가하고 차광 상태로 상온에서 30분간 배양하였다. 배양 후, EC80 농도의 L-글루타메이트 첨가 시 일어나는 Ca2+ level 변화를 FLIPR Tetra (MDS)를 이용해 2분간 측정하였다. 형광 반응수치의 최대값-최소값의 결과를 바탕으로 측정값들을 표준화하고, L-글루타메이트 EC80에 의한 형광값을 100%, Vehicle 처리군의 형광값을 0%로 하여 저해된 정도를 통해 활성 수치를 계산하였다. 시험 화합물의 효능은 IC50 값으로 산출하여 표 1에 나타내었다. (+: 1,000~2,000 nM, ++: 500~1,000 nM, +++: 100~500 nM, ++++: 100 nM 미만).
실험예 3: HTRF-기반 IP1 accumulation assay
Human 5-HT2A 수용체를 과발현시킨 HEK293 세포주를 이용하여 IP1 생성량 측정을 통해 시험 화합물의 5-HT2A 수용체 길항 효과를 확인하였다. 화합물은 100% DMSO에 10 mM의 농도로 녹여 저장 용액을 만들고, 각 화합물을 최종농도 기준 10 μM을 최고 농도점이 되도록 하여 염화리튬(LiCl)이 들어있는 시험용 완충액에 순차적으로 1/3씩 희석하였다. 시험 완충액에 준비한 세포와 화합물을 multi-well plate에 넣고 10분 간 실온에서 배양한 후 EC80 농도가 되도록 세로토닌을 첨가하고 차광 상태로 37℃에서 30분간 배양하였다. 세포내에 축적된 IP1을 측정하기 위하여 HTRF 기반의 형광물질인 IP1-d2 수용자와 IP1-Cryptate 기증자를 첨가하고 실온에서 차광 상태로 1시간 동안 배양하였다. 형광 측정값을 HTRF ratio로 변환하고 세로토닌 처리군(EC80)과 미처리군에서의 값을 각각 0%, 100%로 하여 표준화한 후 각 농도별로 계산된 화합물의 활성을 IC50 값으로 산출하여 표 1에 표기하였다. (+: 1,000~2,000 nM, ++: 500~1,000 nM, +++: 100~500 nM, ++++: 100 nM 미만).
[표 1]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000234
Figure PCTKR2021009826-appb-I000235
Figure PCTKR2021009826-appb-I000236
실험예 4: 동물 모델을 이용한 진통 효능 실험 (Chung 모델)
Chung 모델(Spinal Nerve Ligation model)은 신경병증성 통증에 대한 대표적인 동물모델로서 전 세계 글로벌 제약사에서 통증 동물모델의 gold standard로 널리 사용되고 있다.
본 실험에서는 코아텍(경기도 평택시)에서 구입한 100-120 g의 수컷 할란 Sprague-Dawley 랫(rat)을 사용하였다. 랫은 항온항습이 유지되는 사육실에서, 12시간 조명 주기 하에 사육되었다. 실험이 지속되는 동안에 사료와 물은 자유롭게 먹고 마실 수 있도록 하였다.
Chung 모델의 제작을 위해 랫을 아이소플루레인으로 흡입 마취시킨 뒤, 논문(Kim and Chung (1992), Pain 50(3):355-63))에 따라, 좌측 요추 신경 L5와 L6를 배측신경절의 말단, 그리고 좌골신경으로 들어가는 입구 앞쪽에서 봉합용실(6-0실크 실)로 단단히 잡아 묶었다. 랫의 절개 부위를 봉합하고 난 뒤, 위에서 언급한 사육 환경에서 2주간 회복시켰다. 이러한 절차는 랫의 좌측 뒷발에 물리적 이질통을 유발시킨다. 물리적(촉각적) 이질 통을 측정하기 위해, 랫을 바닥에 철망이 부착된 구금상자에 넣고 신경손상을 유발한 쪽의 발바닥 표면에, 강도가 점차 증가하는 자극(0.41에서 15.8 g 범위의 von Frey 필라멘트 사용)을 제시하면서, 통증 반응(발을 급격히 떼거나, 핥거나 빠는 행동)이 관찰되는 자극 강도를 기록하였다. Chaplan 등 (1994)의 연구(Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53(1):55-63)에 기술된 바에 따라, 통증반응역치(paw withdrawal threshold, PWT)는 연속적으로 자극 강도를 올리거나 내리면서 결정되었으며, Dixon의 up-down 방식을 적용하여 분석하였다. 운동기능장애(예, 발끌기나 떨어뜨리기)를 보이지 않는 랫만 선별하여 연구에 포함시켰으며, 사용된 랫의 PWT는 3.16 g 이하였다.
약물 주입 전에 기본 반응 정도를 측정하고 난 후, 각 화합물과 용매를 피 경구투여(12.5-100 mg/kg)로 주입하였으며, 약물이 주입된 후 일정한 시간 간격(60분과 120분)으로 측정을 반복하였다.
통증반응역치를 측정하는 실험자는 어느 랫에 어떤 약물이 투여되었는지 모르는 맹검 상태에서 측정을 하였고, 측정시 가바펜틴(65 mg/kg, 복강내 투여)이 투여된 대조군의 랫도 무선적으로 섞여 있었다. 측정된 통증반응 역치는 다음과 같은 수학식 1에서 통증으로부터의 회복율(%reversal)을 계산하여 통계분석을 실시하였다. 회복율이 높으면 약물 투여 후 이질통이 많이 감소함을 의미한다.
[수학식 1]
통증회복율(%reversal) = [(약물투여 후 통증반응역치)-(약물투여 전 통증반응 역치)]*100/[(정상동물의 통증반응역치 추정치인 15g)-(약물투여 전 통증반응역치)]
이때 사용된 통증반응역치는 힘의 측정단위인 gram에 10,000을 곱하여 로그를 취한 값으로 학계에서 일반적으로 사용하는 방법이다. 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
매 실험마다 화합물집단과 화합물의 용매 집단, 양성대조군인 가바펜틴(gabapentin, GBP) 집단으로 구성되어 실험을 수행하였다. 화합물의 용매로는 0.5% HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로오스)를 이용하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2021009826-appb-I000237
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 일 구현예에 따른 화합물이 우수한 진통효과를 갖는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021009826-appb-I000238
    상기 화학식 1에서,
    X1 및 X2는 결합하는 탄소와 함께, 4 내지 7원의 지방족 고리 또는 4 내지 6원의 헤테로지방족 고리를 형성하고;
    X3는 CH 또는 N이며;
    R1은 하이드록시, 할로, 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-알킬이고;
    R2는 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬-알킬, 사이클로알킬아미노, 할로알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 하이드록시아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며;
    R3는 중수소, 할로 또는 알킬이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로 또는 알킬이며;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 0 또는 1이며;
    l, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    상기 헤테로지방족 고리, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖되;
    단, X1 및 X2가 결합하는 탄소와 함께 6원의 지방족 고리 또는 5원의 헤테로지방족 고리를 형성하고, X3가 CH인 경우, n 및 q는 동시에 0이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2는 결합하는 탄소와 함께, C4-C7 사이클로알킬 또는 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    X3는 CH 또는 N이며;
    R1은 하이드록시, 할로 또는 C1-C5 알킬이고;
    R2는 하이드록시, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬-C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬아미노, 할로-C1-C5 알킬아미노, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 알콕시카르보닐-C1-C5 알킬, 카르복시-C1-C5 알킬, 아미노카르보닐-C1-C5 알킬, 하이드록시아미노카르보닐-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노카르보닐-C1-C5 알킬, 디(C1-C5 알킬)아미노카르보닐-C1-C5 알킬 또는 피리딜이며;
    R3는 중수소, 플루오로 또는 C1-C5 알킬이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-C5 알킬이며;
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    n은 0 또는 1이며;
    l, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    상기 헤테로사이클로알킬은 N 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 4 내지 7원의 지방족 고리가 사이클로뷰탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 4 내지 6원의 헤테로지방족 고리가 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 디옥산 또는 피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, X1 및 X2는 결합하는 탄소와 함께, 옥세탄, 테트라히드로퓨란, 테트라하이드로피란, 사이클로뷰탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, p=0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, X3가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, n 및 q 중 적어도 하나는 0이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R5는 플루오로이고, q는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R5는 페닐의 오르토(ortho) 및/또는 파라(para) 위치에서 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 다음의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-2-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-2-플루오로-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3-플루오로피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헵틸)메틸)-4-((3,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-메틸피리딘-4-일)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((4-(사이클로프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-몰포리노사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-(아이소프로필아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    N-((1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(네오펜틸아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    N-((4-(사이클로프로필메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-(피리딘-4-일에타인일)-N-((1-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(피리딘-3-일)사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
    2-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(하이드록시메틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-(페닐에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((4-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((1,4-다이옥산-2-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드;
    N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드;
    메틸 3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로파노에이트;
    3-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산;
    3-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)프로판산;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(3-하이드록시프로필)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    (4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메톡시사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸-d2)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    메틸 2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세테이트;
    메틸 2-(4-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트;
    2-(1-((4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아미도)메틸)사이클로헥실)아세트산;
    (N-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    (N-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    (4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    N-((1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    3-플루오로-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1r,3r)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(피리딘-4-일에타인일)벤즈아마이드;
    N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-(페닐에타인일)벤즈아마이드;
    (S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸-d)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-몰포리노사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    N-((3,3-다이플루오로-1-메틸사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((1-메틸사이클로펜틸)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드; 112
    (S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-(옥세탄-2-일메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((3-에틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드; 및
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드.
  12. 제11항에 있어서, 다음의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로뷰틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드
    N-((1-(사이클로프로필아미노)사이클로펜틸)메틸)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)벤즈아마이드
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((1-(아이소프로필아미노)사이클로헥실)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-(페닐에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2-플루오로페닐)에타인일)-N-(((1s,3s)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (S)-4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    (R)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((4-플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드; 및
    (S)-4-((2,4-다이플루오로페닐)에타인일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아마이드.
  13. 유효성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 통증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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