KR20140002061A - Mglur5 조절체로서 5-(페닐/피리딘일-에틴일)-2-피리딘/2-피리미딘-카복스아미드 - Google Patents

Mglur5 조절체로서 5-(페닐/피리딘일-에틴일)-2-피리딘/2-피리미딘-카복스아미드 Download PDF

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시네세 졸리돈
로타르 린데만
안토니오 리치
다니엘 루어
헤인즈 스타들러
에릭 비에이라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00186

상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R3이되,
R3은 수소, 메틸, 할로겐 또는 니트릴이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이거나,
R2 및 R2'은 이들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸로부터 선태된 하나 이상의 치환기로 치환된 모폴린 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
R4 및 R4'은 함께 C3 -5 사이클로알킬 고리, 테트라하이드로푸란 고리 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 하위형 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절체(PAM)인 것으로 밝혀졌다.

Description

MGLUR5 조절체로서 5-(페닐/피리딘일-에틴일)-2-피리딘/2-피리미딘-카복스아미드{5-(PHENYL/PYRIDINYL-ETHINYL)-2-PYRIDINE/2-PYRIMIDINE-CARBORXAMIDES AS MGLUR5 MODULATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R3이되,
R3은 수소, 메틸, 할로겐 또는 니트릴이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이거나,
R2 및 R2'은 이들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸로부터 선태된 하나 이상의 치환기로 치환된 모폴린 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
R4 및 R4'은 함께 C3 -5 사이클로알킬 고리, 테트라하이드로푸란 고리 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 하위형 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절체(PAM)인 것으로 밝혀졌다.
중추신경계(CNS)에서 자극 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생되며, 신경전달물질은 신경수용체와 함께 뉴런에 의해 전달된다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요한 흥분 신경전달물질이고, 다양한 중추신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나누어진다. 이온성 수용체로 명명된 제 1 주요 군은 리간드-조절된 이온 통로를 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고, 더욱이 G-단백질 커플링된 수용체 과에 속한다.
현재, 상기 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 또한 하위형을 갖는다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라 상기 8개 수용체는 3개의 하위군으로 세분될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지장애 및 기억 결핍, 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 또한, 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측상 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능으로 이어지는 증상, 예컨대 근육 연출, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 질환은 예를 들어, 신경계의 급성, 외상상 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측상 경화증 및 다발성 경화증; 정신질환병, 예컨대 정신분열증 및 불안; 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12,(12)] 참조).
선택적인 조절체를 개발하기 위한 신규한 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와 다른 부위에 결합하여 수용체를 조절하는, 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 화합물을 확인하는 것이다. mGluR5의 양성 알로스테릭 조절체는 최근에 이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학 개체로서 등장하였다. 양성 알로스테릭 조절체는 예를 들어 국제특허출원공개 제 2008/151184 호, 국제특허출원공개 제 2006/048771 호, 국제특허출원공개 제 2006/129199 호 및 국제특허출원공개 제 2005/044797 호 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991]; 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005]에 기재되어 있다.
양성 알로스테릭 조절체는 스스로에 의해 수용체를 직접 활성화시키지 않지만, 작용제-자극된 반응을 두드러지게 가능하게 하고, 효능 및 최대 효험을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물의 결합은 이의 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 따라서, 양성 알로스테릭 조절은 적절한 생리적인 수용체 활성화를 강화하기 위한 매력적인 메카니즘이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 양성 알로스테릭 조절체는 부족하다. 통상적인 mGluR5 수용체 조절체는 전형적으로 만족스러운 수용해도가 부족하고 불량한 경구 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 이러한 결핍을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 양성 알로스테릭 조절체를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 여전히 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료 특성을 갖는 것으로 구별된다. 상기 화합물은 mGluR5 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절체와 관련한 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다
양성 알로스테릭 조절체인 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학 활성 물질로서 이의 화합물, 이의 제조 방법뿐만 아니라 mGluR5 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절체와 관련한 질환, 예컨대 정신분열증, 결절성 경화증 및 인지의 치료 또는 예방에서의 용도 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합으로 나타나든지에 관계없이 적용한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"에 대한 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내다. 기 CF3이 바람직하다.
용어 "알콕시"는 R'이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬인 기 -O-R'을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R3이되,
R3은 수소, 메틸, 할로겐 또는 니트릴이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이다.
하기 화학식 IA의 화합물이 제조되었다:
5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
3-플루오로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
3-클로로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드; 또는
3-시아노-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드.
본 발명의 추가 실시양태는 R1이 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 하기 화합물이다:
5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-m-톨릴에틴일-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
3-플루오로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 사이클로부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 옥세탄-3-일아미드
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-(3,4-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-메탄온;
[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
(RS)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-메탄온;
(RS)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-메탄온;
(RS)-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
(RS)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
3-클로로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
(3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
(RS)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
(RS)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
(RS)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(RS)-3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드;
3-시아노-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
(RS)-5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드;
(RS)-5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드;
(RS)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
(RS)-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
(RS)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
(RS)-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
(RS)-[3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온; 또는
(RS)-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온.
본 발명의 추가 실시양태는 R1이 할로겐으로 임의적으로 치환된 피리딘일인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 하기 화합물이다:
5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
(RS)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드;
5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리미딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
(R) 또는 (S)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드; 또는
(S) 또는 (R)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드.
본 발명의 추가 목적은 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 I-1]
Figure pct00003
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R3이되,
R3은 수소, 메틸, 할로겐 또는 니트릴이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나,
R2 및 R2'은 이들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸로 치환된 모폴린 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나,
R4 및 R4'은 함께 C3 -5 사이클로알킬 고리, 테트라하이드로푸란 고리 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 I-2]
Figure pct00004
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R3이되,
R3은 수소, 메틸, 할로겐 또는 니트릴이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나,
R2 및 R2'은 이들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 저급 알콕시, 하이드록시 또는 메틸로 치환된 -(CH2)2,3,4-, -(CH2)2-NR5-CH2- 또는 -(CH2)2-O-CH2-를 갖는 고리를 형성하되,
R5은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4 및 R4'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나,
R4 및 R4'은 함께 C3 -5 사이클로알킬 고리, 테트라하이드로푸란 고리 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 제시된다. 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정을 설명하기 위해 사용된 치환기 및 지수는 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 방법과 유사한 방법으로, 설명 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기재된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어,
(a) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 2의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure pct00005
[화학식 2]
Figure pct00006
[화학식 3]
Figure pct00007
[화학식 4]
Figure pct00008
[화학식 6]
Figure pct00009
[화학식 7]
R1-hal
[화학식 9]
Figure pct00010
상기 식에서,
치한기는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 1, 2 및 3, 및 실시예 1 내지 68에 더욱 상세하게 추가로 기재된다.
[반응식 1]
Figure pct00011
화학식 I의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물은, 예를 들어 5-브로모-피리딘-2-카복실산 또는 5-브로모-피리미딘-2-카복실산(1)을 용매, 예컨대 다이옥산 중 염기, 예컨대 휘니그(Hunig) 염기 및 펩티드 커플링제, 예컨대 TBTU의 존재하에 적절한 아민(2)과 반응시키거나, 상응하는 산 클로라이드를 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드 및 DMF(촉매)로 동일반응계에서 제조한 후 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 아민(2)과 반응시켜 수득할 수 있다. 5-브로모-피리딘-2-카복실산 아미드 또는 5-브로모-피리미딘-2-카복실산 아미드(3)를 적절하게 치환된 아릴아세틸렌(4)과 소노가시라(Sonogashira) 커플링하여 화학식 I의 목적 에틴일 화합물을 수득한다(반응식 1). 또한, R2'이 H인 경우, 상응하는 중간체의 알킬화를 통해 합성 순서의 다양한 지점에서 R2' 치환기의 도입을 실현할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00012
화학식 I의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물은, 5-브로모-피리딘-2-카복실산 아미드 또는 5-브로모-피리미딘-2-카복실산 아미드(3)를 에틴일트라이메틸실란(5)과 소노가시라 커플링하여 상응하는 5-트라이메틸실란일에틴일 유도체(6)를 수득함으로써 얻을 수 있다. 화합물(6)의 동일반응계 탈실릴화 및 적절하게 치환된 아릴-할로게나이드(7)를 소노가시라 커플링하여 화학식 I의 목적 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물을 수득한다(반응식 2). R2'이 H인 경우, 상응하는 중간체의 알킬화를 통해 합성 순서의 다양한 지점에서 R2' 치환기의 도입을 실현할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00013
일반적으로 말하면, 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 사용된 단계의 순서는 또한 특정 경우에, 예를 들어 먼저 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 또는 5-브로모-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터(8)와 적절하게 치환된 아릴아세틸렌(4)을 소노가시라 커플링한 후 염기, 예컨대 LiOH로 비누화하여 상응하는 산(9)을 수득함으로써 변경될 수 있다. 상응하는 산(9)을 용매, 예컨대 다이옥산 중 염기, 예컨대 휘니그 염기 및 펩티드 커플링제, 예컨대 TBTU의 존재하에 적절한 아민(2)과 반응시키거나, 상응하는 산 클로라이드를 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드 및 DMF(촉매)와 동일반응계에서 제조한 후 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 아민(2)와 반응시켜 화학식 I의 목적 에틴일 화합물을 수득한다(반응식 3). 또한, R2'이 H인 경우, 상응하는 중간체의 알킬화를 통해 합성 순서의 다양한 지점에서 R2' 치환기의 도입을 실현할 수 있다.
바람직하게는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염은 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지장애 및 기억 결핍, 만성 및 급성 통증, 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증, 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측상 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병, 근육 연출, 경련, 편두통, 요실금, 위식도 역류성 질환, 약물 또는 질병이 유도된 간 손상 또는 부전, 프레자일-엑스 증후군, 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애, 식이 장애, 특히 과식증 또는 신경성 식욕부진, 및 우울증의 치료 또는 예방, 특히 급성 및/또는 만성 신경 질환, 불안의 치료 및 예방, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만의 치료에서 사용된다.
바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지장애이다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한, 바람직하게는 상기한 질환의 치료 및 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
생물학적 분석 및 데이타 :
세포내 Ca 2 + 가동화 분석
인간 mGlu5a 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu5 양성 알로스테릭 조절체(PAM)와 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10%(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 갖는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수가능함).
실험 전 약 24시간에, 5 x 104 세포/웰을 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명한-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 로딩 완충액(1 x HBSS, 20 mM HEPES) 중에서 1 시간 동안 37 ℃에서 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 로딩하고 로딩 완충액으로 5 회 세척하였다. 세포를 기능적 약물 스크리닝 시스템 7000(하마마츠(Hamamatsu), 프랑스 파리 소재)에 옮기고, 37 ℃에서 시험 화합물의 11 반 대수의 연속 희석을 추가하고 세포를 형광의 온라인 기록하에 10 내지 30 분 동안 항온처리하였다. 이러한 전-항온처리 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 형광의 온라인 기록하에 EC20에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)로 세포에 첨가하고, 세포의 민감성의 하루하루 변화를 고려하기 위해 각 실험의 바로 전에 글루타메이트의 EC20을 글루타메이트의 완전 용량-반응 곡선의 기록하에 측정하였다.
반응을 기저를 뺀 형광(즉, L-글루타메이트를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르그 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하는 데이타를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 식은 하기 수학식 1이다:
[수학식 1]
y = A +((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과율(%)이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 EC50이고, x는 경쟁 화합물의 농도의 로그10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.
상기 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 ½ 이 달성된 농도), 힐 계수뿐만 아니라 L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 반응률(%)을 계산하였다.
PAM 시험 화합물을 사용한 전-항온처리 동안 수득된(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전) 양성 신호는 작용적 활성을 나타내었고, 상기 신호의 부재는 작용적 활성의 결핍을 입증하였다. L-글루타메이트의 EC20 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 나타내었다.
하기 표 1에서는 제조된 화합물 1 내지 68과 상응하는 결과(EC50 단위: nM)를 나타내고 있다.
[표 1]
실시예의 목록
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 어쥬번트는 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용될 수 있지만, 원칙적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제; 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 복용량으로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
추가로 상기한 바와 같이, 상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
복용량은 넓은 제한내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 복용량은 기재된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 복용량이다. 따라서, 체중 70 kg인 성인에 대한 하루 복용량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조예
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 생성하였다:
Figure pct00025
실험 부분:
실시예 1
5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00026
단계 1: 5-브로모-피리딘-2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00027
5-브로모피콜린산(200 mg, 0.99 mmol)을 다이옥산(2 ml) 중에서 용해하고 휘니그 염기(520 μl, 2.97 mmol, 3 당량), TBTU(350 mg, 1.09 mmol, 1.1 당량) 및 t-부틸 아민(124 μl, 1.19 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 소량의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 조질 생성물을 0:100 내지 50:50의 에틸 아세테이트:헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 다이클로로메탄 층을 직접 로딩하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일로서 목적한 5-브로모-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드(235 mg, 92 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 257.0/259.0(M+H+).
단계 2: 5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00028
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(31 mg, 44.7 μmol, 0.05 당량)를 DMF(2 ml) 중에서 용해하였다. 5-브로모-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드(230 mg, 894 μmol)(실시예 1, 단계 1) 및 페닐아세틸렌(183 mg, 196 μl, 1.79 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(272 mg, 374 μl, 2.68 mmol, 3 당량), 트라이페닐포스핀(7 mg, 26.8 μmol, 0.03 당량) 및 구리(I)요오다이드(5 mg, 26.8 μmol, 0.03 당량)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 소량의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 조질 생성물을 0:100 내지 100:0의 에틸 아세테이트:헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 다이클로로메탄 층을 직접 로딩하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 연황색 고체로서 목적한 5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드(174 mg, 70 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 279.1(M+H+).
실시예 2
5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00029
5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드(74 mg, 266 μmol)(실시예 1, 단계 2)를 DMF(1 ml) 중에서 용해하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. NaH(55%)(14 mg, 319 μmol, 1.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 요오도메탄(22 μl, 346 μmol, 1.3 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고 소량의 CH2Cl2로 2 회 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩하고 조질 물질을 실리카 겔(20 g, 0:100 내지 100:0의 에틸 아세테이트/헵탄 구배) 상에서 플래시 크로마토그래피를 정제하였다. 연황색 고체로서 목적한 5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(48 mg, 62 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 293.0(M+H+).
실시예 3
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일)-피리딘 -2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00030
단계 1: 5-브로모-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00031
5-브로모-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드(실시예 1, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 271.2/273.2(M+H+).
단계 2: 5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00032
5-브로모-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 3, 단계 1) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 289.2(M+H+).
단계 3: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00033
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 3, 단계 2)(60 mg, 0.2 mmol)를 DMF(1 ml) 중에서 용해하였다. 1-플루오로-3-요오도벤젠(74 mg, 0.33 mmol, 1.6 당량), Et3N(87 μl, 0.62 mmol, 3 당량), 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(7 mg, 10.4 μmol, 0.05 당량) 및 구리(I)요오다이드(0.4 mg, 2 μmol, 0.01 당량)를 질소하에 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. THF 중 1 M TBAF(230 , 0.23 mmol, 1.1 당량)를 20 분간에 걸쳐서 70 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 70 ℃에서 교반하고 이솔루트(Isolute: 등록상표) 흡수제의 존재하에 건조 증발시켰다. 조질 생성물을 100:0 내지 70:30의 헵탄:에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼(20 g)을 갖는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일로서 목적한 5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(64 mg, 99% 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 311.5(M+H+).
실시예 4
5-(4-플루오로-페닐 에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00034
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 3, 단계 2) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 311.5(M+H+).
실시예 5
5-(2,5- 다이플루오로-페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00035
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 3, 단계 2) 및 1,4-다이플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 329.1(M+H+).
실시예 6
5-피리딘-3- 일에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00036
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 3, 단계 2) 및 3-요오도피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 294.1(M+H+).
실시예 7
5-(5-클로로-피리딘-3- 일에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00037
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 3, 단계 2) 및 3-클로로-5-요오도피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 328.1/330.0(M+H+).
실시예 8
5-(5-플루오로-피리딘-3- 일에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00038
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 3, 단계 2) 및 3-플루오로-5-요오도피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 312.2(M+H+).
실시예 9
5-(4-플루오로-페닐 에틴일)-피리미딘 -2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00039
단계 1: 5-브로모-피리미딘 -2-카복실산 t-부틸아 미드
Figure pct00040
5-브로모피리미딘-2-카복실산(1 g, 4.93 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml) 및 DMF(20 μl) 중에서 현탁하였다. 옥살릴 클로라이드(520 μl, 5.91 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 적가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 피리딘(480 μl, 5.91 mmol, 1.2 당량) 및 t-부틸 아민(621 μl, 5.91 mmol, 1.2 당량)을 0 내지 5 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 연황색 고체로서 목적한 5-브로모-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드(960 mg, 76 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 258.0/259.9(M+H+).
단계 2: 5-요오도-피리미딘-2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00041
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드(실시예 9, 단계 1)(950 mg, 3.68 mmol)를 다이옥산(10 ml) 중에서 용해하였다. 나트륨 요오다이드(2.2 g, 14.7 mmol, 4 당량), 구리(I)요오다이드(66 mg, 0.74 mmol, 0.2 당량) 및 트랜스-N,N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민(CAS 번호 67579-81-1)(105 mg, 0.74 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼(20 g)을 갖고 100:0 내지 0:100의 헵탄:에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체로서 목적한 5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드(870 mg, 78 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 306.0(M+H+).
단계 3: 5-(4-플루오로-페닐 에틴일)-피리미딘 -2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00042
5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드(실시예 9, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 298.4(M+H+).
실시예 10
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일)-피리미딘 -2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00043
5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드(실시예 9, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 298.5(M+H+).
실시예 11
5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드
Figure pct00044
단계 1: 5-브로모-피리미딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00045
5-브로모피리미딘-2-카복실산 및 t-부틸-메틸-아민으로부터 실시예 9, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 272.2/274.1(M+H+).
단계 2: 5- 요오도 -피리미딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00046
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 11, 단계 1)로부터 실시예 9, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 319.9(M+H+).
단계 3: 5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드
Figure pct00047
5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 11, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 312.3(M+H+).
실시예 12
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00048
5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 11, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 312.2(M+H+).
실시예 13
5-m- 톨릴에틴일 -피리미딘-2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00049
5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드(실시예 9, 단계 2) 및 1-에틴일-3-메틸-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 294.0(M+H+).
실시예 14
5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산 t- 부틸아미드
Figure pct00050
5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드(실시예 9, 단계 2) 및 1-클로로-3-에틴일벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 314.0/316.0(M+H+).
실시예 15
5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00051
단계 1: 5- 트라이메틸실란일에틴일-피리미딘 -2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00052
5-요오도-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 11, 단계 2) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 290.1(M+H+).
단계 2: 5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드
Figure pct00053
5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 15, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 312.3(M+H+).
실시예 16
5-(5- 클로로 -피리딘-3- 일에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00054
5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 15, 단계 1) 및 3-클로로-5-요오도피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 329.0/331.2(M+H+).
실시예 17
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00055
단계 1: 5-브로모-3-메틸 -피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드
Figure pct00056
5-브로모-3-메틸피콜린산 및 t-부틸-메틸-아민으로부터 실시예 9, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 285.0/286.9(M+H+).
단계 2: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일)-3-메틸 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00057
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 17, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 325.3(M+H+).
실시예 18
5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00058
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 17, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 325.3(M+H+).
실시예 19
5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00059
단계 1: 3- 메틸 -5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00060
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 17, 단계 1) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 303.0(M+H+).
단계 2: 5-(2,5-다이플루오로-페닐 에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드
Figure pct00061
3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 19, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
실시예 20
5-(5- 클로로 -피리딘-3- 일에틴일 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00062
3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 19, 단계 1) 및 3-클로로-5-요오도피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 342.1/344.0(M+H+).
실시예 21
3- 플루오로 -5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00063
단계 1: 5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00064
5-브로모-3-플루오로피콜린산 및 t-부틸-메틸-아민으로부터 실시예 9, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 288.9/290.9(M+H+).
단계 2: 3- 플루오로 -5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸-메틸-아미드
Figure pct00065
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 21, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 329.0(M+H+).
실시예 22
3- 플루오로 -5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00066
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 21, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 329.1(M+H+).
실시예 23
5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00067
단계 1: 3- 플루오로 -5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00068
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 21, 단계 1) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 307.3(M+H+).
단계 2: 5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00069
3-플루오로-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 23, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 347.0(M+H+).
실시예 24
5-(5- 클로로 -피리딘-3- 일에틴일 )-3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00070
3-플루오로-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 23, 단계 1) 및 3-클로로-5-요오도피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 346.0/348.0(M+H+).
실시예 25
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 사이클로부틸 - 메틸 -아미드
Figure pct00071
단계 1: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00072
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용한 후 LiOH로 비누화하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 239.8(M-H+).
단계 2: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 사이클로부틸아미드
Figure pct00073
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(실시예 25, 단계 1) 및 사이클로부탄아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 295.1(M+H+).
단계 3: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 사이클로부틸 - 메틸 -아미드
Figure pct00074
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드(실시예 25, 단계 2) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 309.1(M+H+).
실시예 26
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 옥세탄 -3-일아미드
Figure pct00075
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(실시예 25, 단계 1) 및 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 297.2(M+H+).
실시예 27
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00076
단계 1: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00077
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 3-메틸-옥세탄-3-아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 271.1/273.1(M+H+).
단계 2: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00078
5-브로모-피리딘-2-카복실산(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 27, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 285.0/286.9(M+H+).
단계 3: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00079
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 27, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 325.3(M-H+).
실시예 28
5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00080
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 27, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 325.3(M-H+).
실시예 29
5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00081
단계 1: 5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00082
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 27, 단계 2) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 303.2(M-H+).
단계 2: 5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 -옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00083
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 29, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
실시예 30
5-(3,4- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00084
5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 29, 단계 1) 및 1,2-다이플루오로-4-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 343.3(M+H+).
실시예 31
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00085
단계 1: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 (1-메틸-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00086
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 1-메틸-사이클로프로판아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 255.0/257.0(M+H+).
단계 2: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00087
5-브로모-피리딘-2-카복실산(1-메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 31, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 269.1/271.1(M+H+).
단계 3: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00088
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 31, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 309.0(M-H+).
실시예 32
5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00089
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 31, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 309.4(M-H+).
실시예 33
5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00090
단계 1: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 (1- 트라이플루오로메틸-사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00091
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 308.9/311.0(M+H+).
단계 2: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00092
5-브로모-피리딘-2-카복실산(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 33, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 323.0/325.1(M+H+).
단계 3: 5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00093
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 33, 단계 2) 및 1-에틴일-3-클로로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 379.2/381.2(M-H+).
실시예 34
5-m- 톨릴에틴일 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00094
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 33, 단계 2) 및 1-에틴일-3-메틸-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 359.0(M-H+).
실시예 35
(2,2- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-메탄온
Figure pct00095
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(실시예 25, 단계 1) 및 2,2-다이메틸모폴린으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 339.3(M+H+).
실시예 36
[5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-(2,2- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-메탄온
Figure pct00096
단계 1: (5- 브로모 -피리딘-2-일)-(2,2- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
Figure pct00097
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 2,2-다이메틸모폴린으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 299.2/301.1(M+H+).
단계 2: (2,2- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-(5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00098
(5-브로모-피리딘-2-일)-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온(실시예 36, 단계 1) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 317.1(M-H+).
단계 3: [5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-(2,2- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
Figure pct00099
(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-메탄온(실시예 36, 단계 2) 및 1,4-다이플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 357.1(M+H+).
실시예 37
[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00100
단계 1: 1-(5- 브로모 -피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-온
Figure pct00101
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 283.0/285.0(M+H+).
단계 2: (5- 브로모 -피리딘-2-일)-(4- 하이드록시 -4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00102
1-(5-브로모-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-온(실시예 37, 단계 1)(135 mg, 0.48 mmol)을 THF(3 ml) 중에서 용해하고 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 3 M 메틸마그네슘 브로마이드(190 μl, 0.57 mmol, 1.2 당량)를 0 내지 5 ℃에서 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼(20 g)을 갖고 100:0 내지 0:100의 헵탄:에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일로서 목적한 (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(35 mg, 25 % 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 299.2/301.1(M+H+).
단계 3: [5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00103
(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 37, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 339.3(M-H+).
실시예 38
( RS )-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00104
단계 1: ( RS )-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00105
5-브로모-피리딘-2-카본일 클로라이드 및 (RS)-2,2-다이메틸-피페리딘-4-올(CAS 번호 937681-12-4)로부터 실시예 9, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 314.4(M+H+).
단계 2: ( RS )-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00106
(RS)-(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 38, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 335.4(M-H+).
실시예 39
( RS )-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00107
단계 1: ( RS )-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00108
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 (RS)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올(CAS 번호 373603-88-4)로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 314.2(M+H+).
단계 2: ( RS )-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00109
(RS)-(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 39, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 335.4(M-H+).
실시예 40
( RS )-[5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00110
(RS)-(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 39, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 353.3(M-H+).
실시예 41
( RS )-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00111
(RS)-(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 39, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 353.3(M-H+).
실시예 42
3- 플루오로 -5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00112
단계 1: 5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 (1- 메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00113
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 273.1/275.1(M+H+).
단계 2: 5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00114
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산(1-메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 42, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 286.9/288.9(M+H+).
단계 3: 3- 플루오로 -5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1-메틸- 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00115
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 42, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 327.3(M-H+).
실시예 43
3- 클로로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00116
단계 1: 5- 브로모 -3- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00117
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카복실산 및 t-부틸-메틸-아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 304.9/307.0(M+H+).
단계 2: 3- 클로로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00118
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 43, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 327.1/329.0(M-H+).
실시예 44
5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00119
단계 1: 5- 브로모 -피리미딘-2-카복실산(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00120
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 310.0/312.0(M+H+).
단계 2: 5- 브로모 -피리미딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00121
5-브로모-피리미딘-2-카복실산(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 44, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.0/326.1(M+H+).
단계 3: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00122
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 44, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 364.1(M-H+).
실시예 45
(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00123
단계 1: 5- 페닐에틴일 -피리미딘-2- 카복실산
Figure pct00124
5-브로모-피리미딘-2-카복실산으로부터 실시예 25, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 222.8(M-H+).
단계 2: (3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)-메탄온
Figure pct00125
5-페닐에틴일-피리미딘-2-카복실산(실시예 45, 단계 1) 및 3,3-다이플루오로-아제티딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 300.2(M+H+).
실시예 46
(3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00126
5-페닐에틴일-피리미딘-2-카복실산(실시예 45, 단계 1) 및 3,3-다이메틸-피페리딘으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 320.4(M+H+).
실시예 47
( RS )-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00127
단계 1: ( RS )-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00128
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 및 (RS)-2,2-다이메틸-피페리딘-4-올(CAS 번호 937681-12-4)로부터 실시예 9, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 315.2(M+H+).
단계 2: ( RS )-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00129
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 47, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 336.2(M-H+).
실시예 48
( RS )-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00130
단계 1: ( RS )-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00131
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 및 (RS)-3,3-다이메틸-피페리딘-4-올(CAS 번호 373603-88-4)로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 315.4(M+H+).
단계 2: ( RS )-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 메탄온
Figure pct00132
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 48, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 336.2(M-H+).
실시예 49
( RS )-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2-일]-(4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00133
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 48, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 354.3(M-H+).
실시예 50
3- 플루오로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00134
단계 1: 3- 플루오로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00135
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산으로부터 실시예 25, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 239.8(M-H+).
단계 2: 3- 플루오로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 (3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00136
3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산(실시예 50, 단계 1) 및 3-메틸-옥세탄-3-아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 311.2(M+H+).
단계 3: 3- 플루오로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
Figure pct00137
3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드(실시예 50, 단계 2) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 325.4(M+H+).
실시예 51
( RS )-3- 플루오로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(2,2,2- 트라이플루 로-1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00138
단계 1: ( RS )-3- 플루오로 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00139
3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산(실시예 50, 단계 1) 및 (RS)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 337.1(M+H+).
단계 2: (RS)-3-플루오로-5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 )-아미드
Figure pct00140
(RS)-3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 51, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 351.3(M+H+).
실시예 52
3- 시아노 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00141
단계 1: 3-브로모-푸로[3,4-b]피리딘-5,7-다이온
Figure pct00142
무수 아세트산(0.88 ml, 9.39 mmol, 3.3 당량) 중 5-브로모-피리딘-2,3-다이카복실산(700 mg, 2.85 mmol)의 현탁액을 80 ℃에서 10 분 동안 가열한 후 1 시간 동안 환류하였다. 무수 아세트산을 진공에서 증발 제거하였다. 생성된 고체를 헥산으로 마쇄하여 회백색 고체로서 3-브로모-푸로[3,4-b]피리딘-5,7-다이온(510 mg, 79%)을 수득하였다.
단계 2: 5- 브로모 -피리딘-2,3- 다이카복실산 2-이소프로필 에스터
Figure pct00143
10 ℃에서 THF(3 ml) 중 3-브로모-푸로[3,4-b]피리딘-5,7-다이온(200 mg, 0.877 mmol)의 용액에 Mg(ClO4)2(235 mg, 1.053 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 5 분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 이소프로판올(6 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc(30 ml) 중에서 용해하였다. 유기층을 물(15 ml) 및 염수(15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고,여과하고 진공에서 증발 제거하였다. 이와 같이 수득된 조질 물질을 정상 실리카 겔(30 내지 50% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 5-브로모-피리딘-2,3-다이카복실산 2-이소프로필 에스터(210 mg, 83.1%)를 수득하였다. MS: m/e = 286.0(M-H+).
단계 3: 5-브로모-3-시아노-피리딘-2- 카복실산 이소프로필 에스터
Figure pct00144
0 ℃에서 피리딘(8 ml) 중 5-브로모-피리딘-2,3-다이카복실산 2-이소프로필 에스터(630 mg, 2.187 mmol)의 용액에 메탄 설폰일 클로라이드(0.34 ml, 4.37 mmol, 2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이어서, NH3 가스를 0 ℃에서 반응 혼합물에 퍼징하고 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여분의 NH3을 진공에서 증발 제거하였다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각하고, 새로운 많은 메탄 설폰일 클로라이드(1.35 ml, 17.49 mmol, 8 당량)를 혼합물에 적가하고 25 ℃에서 추가 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(20 ml)으로 급랭하고 EtOAc(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 건조 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 정상 실리카 겔(헥산 중 10% EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 5-브로모-3-시아노-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스터(320 mg, 54%)를 수득하였다.
단계 4: 5- 브로모 -3- 시아노 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00145
THF(3 ml) 및 물(3 ml)의 혼합물 중 5-브로모-3-시아노-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스터(70 mg, 0.26 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(32.75 mg, 0.78 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 2 N 수성 HCl 용액(pH 5)으로 산성화하고 EtOAc(2 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 건조 증발시켜 황색 고체로서 5-브로모-3-시아노-피리딘-2-카복실산(45 mg, 76%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 5- 브로모 -3- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00146
0 ℃에서 다이클로로메탄(5 ml) 중 5-브로모-3-시아노-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 DIPEA(0.226 ml, 1.32 mmol, 3 당량), 메틸 t-부틸 아민(0.079 ml, 0.661 mmol, 1.5 당량) 및 HBTU(250 mg, 0.661mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 조질 물질을 정상 실리카 겔(헥산 중 10 내지 20% EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 5-브로모-3-시아노-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(85 mg, 65%)를 수득하였다.
단계 6: 3- 시아노 -5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 카복실산 t-부틸- 메틸 -아미드
Figure pct00147
5-브로모-3-시아노-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드(실시예 52, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 318.0(M-H+).
실시예 53
5-(5- 클로로 -피리딘-3- 일에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00148
5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드(실시예 33, 단계 2) 및 3-클로로-5-에틴일-피리딘으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 380.3/382.3(M-H+).
실시예 54
5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1-다 이 메틸-에틸)-아미드
Figure pct00149
단계 1: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 (2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00150
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 311.2/313.2(M+H+).
단계 2: 5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00151
5-브로모-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(실시예 54, 단계 1) 및 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 368.4/370.4(M-H+).
실시예 55
5-(5-클로로-피리딘- 3-일에틴일)-피리딘 -2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸 )-아미드
Figure pct00152
단계 1: 5-(5- 클로로 -피리딘-3- 일에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00153
5-브로모-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(실시예 54, 단계 1) 및 3-클로로-5-에틴일-피리딘으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 368.3/370.4(M-H+).
단계 2: 5-(5- 클로로 -피리딘-3- 일에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00154
5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(실시예 55, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 382.3/384.3(M+H+).
실시예 56
5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1-다 이 메틸-에틸)-아미드
Figure pct00155
단계 1: 5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1-다 이 메틸-에틸)-아미드
Figure pct00156
5-브로모-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(실시예 54, 단계 1) 및 3-클로로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 367.3/369.3(M-H+).
단계 2: 5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00157
5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(실시예 56, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 381.4/383.3(M+H+).
실시예 57
( RS )-5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00158
단계 1: ( RS )-5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 (2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00159
5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 (RS)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 297.2/299.2(M+H+).
단계 2: (RS)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 )-아미드
Figure pct00160
(RS)-5-브로모-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 57, 단계 1) 및 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 354.3/356.3(M-H+).
실시예 58
5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리미딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1-다이메틸-에틸)-아미드
Figure pct00161
단계 1: 5- 브로모 -피리미딘-2- 카복실산 (2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00162
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 및 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 312.2/314.2(M+H+).
단계 2: 5-(2- 클로로 -피리미딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00163
5-브로모-피리미딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(실시예 58, 단계 1) 및 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 369.3/371.2(M-H+).
실시예 59
(R) 또는 (S)-5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00164
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올(80:20)을 갖는 레프로실(Reprosil) 키랄 NR)을 사용하여 (RS)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 57)를 분리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 354.3/356.3(M+H+).
실시예 60
(S) 또는 (R)-5-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00165
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올(80:20)을 갖는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 (RS)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 57)를 분리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 354.3/356.3(M+H+).
실시예 61
( RS )-5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1-메틸-에틸)-아미드
Figure pct00166
(RS)-5-브로모-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 57, 단계 1) 및 3-클로로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 353.3/355.3(M-H+).
실시예 62
( RS )-5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 -(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00167
(RS)-5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 61) 및 요오도메탄으로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 367.3/369.2(M+H+).
실시예 63
( RS )-[5-(3- 플루오로 -페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00168
5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(실시예 25, 단계 1) 및 (RS)-2,2-다이메틸-피페리딘-4-올(CAS 번호 937681-12-4)로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 353.4(M+H+).
실시예 64
( RS )-[5-(2,5- 다이플루오로 -페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00169
(RS)-(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 38, 단계 1) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 371.4(M-H+).
실시예 65
( RS )-[5-(3- 플루오로 -페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00170
단계 1: ( RS )-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00171
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 및 (RS)-2,2-다이메틸-피페리딘-4-올(CAS 번호 937681-12-4)로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 314.4/316.3(M+H+).
단계 2: ( RS )-[5-(3- 플루오로 -페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00172
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 65, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 354.4(M-H+).
실시예 66
( RS )-[5-(2,5- 다이플루오로 -페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00173
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 65, 단계 1) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 372.4(M-H+).
실시예 67
( RS )-[3- 플루오로 -5-(3- 플루오로 -페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2-다 이 메틸-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00174
단계 1: ( RS )-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00175
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 및 (RS)-2,2-다이메틸-피페리딘-4-올(CAS 번호 937681-12-4)로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 331.2/333.2(M+H+).
단계 2: ( RS )-[3- 플루오로 -5-(3- 플루오로 -페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00176
(RS)-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 67, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 371.4(M-H+).
실시예 68
( RS )-[5-(2,5- 다이플루오로 -페닐에틴일)-3- 플루오로 -피리딘-2-일]-(4- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00177
(RS)-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 67, 단계 1) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 389.4(M-H+).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체:
    화학식 I
    Figure pct00178

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 C-R3이되,
    R3은 수소, 메틸, 할로겐 또는 니트릴이고;
    R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
    R2 및 R2'은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이거나,
    R2 및 R2'은 이들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 모폴린 고리, 피페리딘 고리 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있고;
    R4 및 R4'은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
    R4 및 R4'은 함께 C3 -5 사이클로알킬 고리, 테트라하이드로푸란 고리 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체:
    화학식 IA
    Figure pct00179

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 C-R3이되,
    R3은 수소, 메틸, 할로겐 또는 니트릴이고;
    R1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    3-플루오로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    3-클로로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드; 또는
    3-시아노-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드
    인 화학식 IA의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-m-톨릴에틴일-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    3-플루오로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 사이클로부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 옥세탄-3-일아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-(3,4-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
    5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
    5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
    (2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    [5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    (RS)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-메탄온;
    (RS)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-메탄온;
    (RS)-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    (RS)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-메틸-사이클로프로필)-아미드;
    3-클로로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
    (3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
    (3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
    (RS)-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
    (RS)-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-메탄온;
    (RS)-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-(4-하이드록시-3,3-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    (RS)-3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드;
    3-시아노-5-페닐에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    (RS)-5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드; 또는
    (RS)-5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드
    인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐으로 임의적으로 치환된 피리딘일인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리미딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 t-부틸-메틸-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아미드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    (RS)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드;
    5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리미딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    (R) 또는 (S)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드; 또는
    (S) 또는 (R)-5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드
    인 화합물.
  8. (a) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
    (c) 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 2의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00180

    화학식 2
    Figure pct00181

    화학식 3
    Figure pct00182

    화학식 4
    Figure pct00183

    화학식 6
    Figure pct00184

    화학식 7
    R1-hal
    화학식 9
    Figure pct00185

    상기 식에서,
    모든 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 8 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  12. 정신분열증 또는 인지장애를 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 정신분열증 또는 인지장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증 또는 인지장애를 치료하기 위한 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 인지장애의 치료 방법.
  16. 본원에 전술된 발명.
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NZ621894B2 (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators

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