ES2534086T3 - 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridin/2-pirimidin-carboxamidas como moduladores de mGluR5 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que: Y es N o C-R3; y R3 es hidrógeno, metilo, halógeno o nitrilo; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2/R2' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido por halógeno, o R2 y R2' junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo morfolina, un anillo piperidina o un anillo azetidina, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y metilo; R4/R4' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4 o R4 y R4' juntos forman un anillo cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano u oxetano; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o los correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros del mismo.

Description

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imagen2
DESCRIPCIÓN
5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridin/2-pirimidin-carboxamidas como moduladores de mGluR5
5 La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I
en la que: Y es N o C-R3; y R3 es hidrógeno, metilo, halógeno o nitrilo;
10 R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2/R2’ con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido por halógeno,
o R2 y R2’ junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo morfolina, un anillo piperidina o un anillo azetidina, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y metilo;
15 R4/R4’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4,o R4 y R4’ juntos forman un anillo cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano u oxetano;
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a los correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos.
20 Ahora ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5).
En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.
25 El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un rol único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotrópicos, está formado por canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo
30 principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.
Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. En función de su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes:
35 el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el
40 tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico.
Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones
45 de “bypass” o trasplantes, el riego sanguíneo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del cráneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. los
50 espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la adicción a los opiáceos, la ansiedad, los vómitos, la discinesia y las depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la
55 enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents 12, (12), 2002).
imagen3
Una nueva vía para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actúen por un mecanismo alostérico, modulando el receptor fijándolo sobre un sitio diferente del sitio de fijación ortostérico muy conservado. Los moduladores alostéricos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmacéuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos se han descrito por ejemplo en WO
5 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 y WO 2005/044797 y en Molecular Pharmacology 40, 333–336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol. 313, nº 1, 199-206, 2005.
Los moduladores alostéricos positivos son compuestos que por sí mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia 10 máxima. La fijación de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijación N-terminal extracelular. La modulación alostérica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activación del receptor fisiológico apropiado. Hay escasez de moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral pobre. Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que
15 superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5.
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos en relación con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5.
20 Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostéricos son la esquizofrenia y el conocimiento.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a los
25 procesos para su obtención así como al uso de compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos, en relación con los moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR5, como son la esquizofrenia, la esclerosis tuberosa, el conocimiento, y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.
30 Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo hidrocarburo saturado, es decir alifático, que incluye una cadena carbonada lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de “alquilo” son metilo, 35 etilo, n-propilo e isopropilo.
El término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un grupo alquilo recién definido, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno. Es preferido el grupo CF3.
40 El término “alcoxi” indica un grupo -O-R’, en el que R’ es alquilo inferior ya definido antes.
El término “halógeno” indica flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” o “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” abarca las
45 sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula
50 en la que: Y es N o C-R3; y R3 es hidrógeno, metilo, halógeno o nitrilo; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
55 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o los correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos.
Se han obtenido los siguientes compuestos de la fórmula IA: tert-butil-metil-amida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
imagen4
imagen5
tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-piridin-3-iletinil-piridina-2-carboxílico
5 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-fluor-piridin-3-il-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
15 tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-cloro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico o tert-butil-metil-amida del ácido 3-ciano-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico.
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: tert-butilamida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
25 tert-butil-metil-amida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-m-toliletinil-pirimidina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
35 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico ciclobutil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico oxetan-3-ilamida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico
45 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-m-toliletinil-piridina-2-carboxílico (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona [5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona [5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
55 (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona (RS)-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-cloro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico (3,3-difluor-azetidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
65 (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
imagen6
metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 3-fluor-5-fenil-etinil-piridina-2-carboxílico metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-ciano-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
5 (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
10 (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (RS)-[3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona o (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluor-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona.
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es piridinilo, opcionalmente
15 sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: tert-butil-metil-amida del ácido 5-piridin-3-iletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-fluor-piridin-3-il-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-pirimidina-2-carboxílico
20 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
25 (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (R) o (S)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico o (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (S) o (R)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico.
30 Otro objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I-1
en la que: Y es N o C-R3; y R3 es hidrógeno, metilo, halógeno o nitrilo;
35 R1 es fenilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2/R2’ con independencia entre sí son distintos de hidrógeno, o son alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por halógeno o CH2-alcoxi C1-4,
o R2 y R2’ junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo morfolina, un anillo piperidina o un
anillo azetidina, que están sin sustituir o sustituidos por alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi o metilo; 40 R4/R4’ con independencia entre sí son distintos de hidrógeno, o son alquilo C1-4 o CH2-alcoxi C1-4,
o R4 y R4’ juntos forman un anillo cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano u oxetano;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o los correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos.
45 Otro objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I-2
en la que: Y es N o C-R3; y R3 es hidrógeno, metilo, halógeno o nitrilo;
50 R1 es fenilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2/R2’ con independencia entre sí son distintos de hidrógeno, o son alquilo C1-4 o CH2-alcoxi C1-4,
imagen7
imagen8
imagen9
o R2 y R2’ junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo con -(CH2)2,3,4-, -(CH2)2-NR5-CH2-o -(CH2)2O-CH2-, que está sin sustituir o sustituido por alcoxi C1-4, hidroxi o metilo; en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
5 R4/R4’ con independencia entre sí son distintos de hidrógeno, o son alquilo C1-4 o CH2-alcoxi C1-4,
o R4 y R4’ juntos forman un anillo cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano u oxetano;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o los correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos.
10 La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis convergentes o sucesivos. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en el siguiente esquema
1. Los expertos en química orgánica ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.
15 Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reacción individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá
20 alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de química orgánica.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos 25 ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
imagen10
30
con un compuesto apropiado de la fórmula R1-hal 7 35 para formar un compuesto de la fórmula
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
40 con un compuesto apropiado de la fórmula
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
R1
imagen15
4
para formar un compuesto de la fórmula
5 c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto apropiado de la fórmula
R4 imagen16R4'
R2
HN R2' 10 2 para formar un compuesto de la fórmula
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos previamente y, si se desea, convertir los compuestos 15 obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I se describe también con mayor detalle en los esquemas 1, 2 y 3 y en los ejemplos 1 – 68. Esquema 1
1. base de Hunig
imagen17O imagen18R4' imagen19R4 imagen20R4'
O
R4 TBTU, dioxano
N 16 h, t.amb. N R2OH R2 N
+
HN
imagen21R2'
Y Y
R2'
o i) (COCl)2, DMF (cat.)
Br
Br CH2Cl2, 4-16 h, t.amb.
12
ii) 2, piridina, CH2Cl23 4-16 h, t.amb.
2. bis-(tpp)-Pd(II)Cl2imagen22O imagen23R4 R4'
Et3N, TPP, CuI DMF, 2-16 h, 70°C
N
imagen24N R2 R2'
Y
R1R1
I
4
20
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
Puede obtenerse un compuesto de etinil-piridina o etinil-pirimidina de la fórmula I por ejemplo por reacción de un ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico o de un ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 1 con una amina apropiada 2 en presencia de una base, por ejemplo la base de Hunig y un agente de condensación de péptidos, por ejemplo el 5 TBTU, en un disolvente del tipo dioxano o por obtención “in-situ” del correspondiente cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y DMF (en una cantidad catalíticamente suficiente), en un disolvente del tipo diclorometano y posterior reacción con la amina 2 en presencia de una base, por ejemplo la piridina. Por condensación de Sonogashira de la amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico o de la amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 3 con arilacetileno adecuadamente sustituido 4 se obtienen los compuestos etinilo deseados de la fórmula general I
10 (esquema 1). La introducción del sustituyente R2’ puede realizarse también en varios puntos de la serie de reacciones de síntesis por alquilación del compuesto intermedio correspondiente, en el que R2’= H.
Esquema 2
R4'
1. bis-(tpp)-Pd(II)Climagen312 O R4 imagen32
imagen33R4 imagen34R4'
O R2
Et3N, TPP, CuI N NN R2 DMF, 2-16 h 70°C
R2'
N Y
R2'
YBr
imagen35Si 3
imagen36Si
imagen375
6
2. bis-(tpp)-Pd(II)Cl2 imagen38R4' O R4
Et3N, TPP, CuI, TBAF N
imagen39R2DMF, 1 h 70°C
N R2'
imagen40Y Hal
imagen41R1R1
I 7
15 Puede obtenerse un compuesto etinil-piridina o etinil-pirimidina de la fórmula I por condensación de Sonogashira de una amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico o de una amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 3 con etiniltrimetilsilano 5 formándose los correspondientes derivados 5-trimetilsilaniletinilo 6. Por condensación de Sonogashira y desililación “in-situ” del compuesto 6 y un halogenuro de arilo adecuadamente sustituido 7 se
20 obtienen los compuestos etinil-piridina o etinil-pirimidina deseados de la fórmula I (esquema 2). La introducción del sustituyente R2’ puede realizarse también en varios puntos de la serie de reacciones de síntesis por alquilación del correspondiente compuesto intermedio, en el que R2’= H.
Esquema 3
1. i) bis-(tpp)-Pd(II)Cl2 Et3N, TPP, CuI
imagen42O imagen43O imagen44R4' DMF, 2-16 h 70°CR4 N
imagen45 ii) saponificación (LiOH) NO+ R1 O
imagen46R2
+
HNY Y R2'
Br 4
R1
829
2. base de Hunig
O R4 R4'
TBTU, dioxano 16 h, t.amb.
o i) (COCl)2, DMF (cat.) CH2Cl2, 4-16 h, t.amb.
ii) 2, piridina, CH2Cl2I
4-16h, t.amb.
25
imagen47
imagen48
En términos generales, el orden de los pasos aplicado para sintetizar los compuestos de la fórmula I puede modificarse en ciertos casos, por ejemplo se puede realizar en primer lugar la condensación de Sonogashira con el 5-bromo-piridina-2-carboxilato de metilo o con el 5-bromo-pirimidina-2-carboxilato de metilo 8 y un arilacetileno apropiadamente sustituido 4 y posterior saponificación con una base, por ejemplo con LiOH, para obtener el 5 correspondiente ácido 9. Por reacción del ácido correspondiente 9 con una amina apropiada 2 en presencia de una base, por ejemplo la base de Hunig, y un reactivo de condensación de péptidos, por ejemplo el TBTU, en un disolvente, por ejemplo el dioxano o por formación “in-situ” del correspondiente cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y DMF (cat.), en un disolvente del tipo diclorometano y posterior reacción con la amina 2 en presencia de una base, por ejemplo de piridina, se obtienen los compuestos etinilo deseados de la fórmula general I (esquema 3). La
10 introducción del sustituyente R2’ puede realizarse también en varios puntos de la serie de reacciones de síntesis por alquilación del correspondiente compuesto intermedio, en el que R2’= H.
El compuesto de la fórmula I aquí descrito así como sus sales farmacéuticamente aceptables se emplean con preferencia para el tratamiento o la prevención de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de 15 Alzheimer, los trastornos cognitivos y el déficit de memoria, el dolor agudo y crónico, la función cerebral restringida, causada por las operaciones de “bypass” o los trasplantes, el deficiente riego sanguíneo del cerebro, las lesiones de la médula espinal, las lesiones craneanas, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglicemia, la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia causada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por los medicamentos, los 20 espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, el trastorno del reflujo gastrointestinal, las lesiones hepáticas o el fallo hepático causado por los fármacos o por enfermedad, el síndrome de la X frágil, el síndrome de Down, el autismo, la adicción a la nicotina, la adicción a los opiáceos, la ansiedad, los vómitos, la discinesia, los trastornos de ingestión de comida, en particular la bulimia o la anorexia nerviosa, y las depresiones, en especial para el tratamiento y la prevención de los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, la ansiedad, el
25 tratamiento del dolor agudo y crónico, la incontinencia urinaria y la obesidad.
Las indicaciones preferidas son la esquizofrenia y los trastornos y cognitivos.
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula I aquí descrita, así como de sus
30 sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento, destinado con preferencia al tratamiento y la prevención de los trastornos recién mencionados.
Ensayo biológico y datos obtenidos
Ensayo de movilización intracelular del Ca2+
35 Se genera una línea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un cDNA que codifica la receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostéricos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una línea celular de niveles de expresión de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las células con arreglo a métodos estándar (Freshney, 2000) en un medio del tipo Dulbecco’s Modified Eagle Medium de alto contenido de glucosa,
40 suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado térmicamente, penicilina/estreptomicina, 50 µg/ml de higromicina y 15 µg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).
Unas 24 h antes del ensayo, en placas de 96 hoyos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se
45 siembran 5x104 células/hoyo. Se introducen las células junto con 2,5 µM Fluo-4AM en un tampón de carga (1xHBSS, 20 mM HEPES) a 37ºC durante 1 h y se lavan cinco veces con el tampón de carga. Se transfieren las células a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se añaden 11 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto a ensayar a 37ºC y se incuban las células durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después del paso de la preincubación se añade a las células el
50 agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 μM) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, registrando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.
55 Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el programa informático XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se
60 emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la EC50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en la que se logra una estimulación semimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.
65 Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicación de la concentración EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales señales demuestra la falta de actividad agonista. A la depresión de la señal observada después de la adición de la concentración EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado.
imagen49
En la siguiente tabla se recogen los compuestos obtenidos 1-68 con los correspondientes resultados (EC50 en nM).
Lista de ejemplos
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
O
N N
1
imagen50 tert-butilamida del ácido 5-fenil-etinilpiridina-2-carboxílico 49 115
O
N N
2
imagen51 tert-butil-metil-amida del ácido 5feniletinil-piridina-2-carboxílico 19 87
O
N N
3
imagen52 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico 16 64
F
O
N N
4
imagen53 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico 18 83
F
O
N N
F
5
imagen54 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico 12 42
F
O
N N
6
N tert-butil-metil-amida del ácido 5piridin-3-iletinil-piridina-2-carboxílico 72 70

- 10
imagen55
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
7
N N N O Cl tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2carboxílico 17 33
O
N N
imagen56
tert-butil-metil-amida del ácido
8
N imagen57 5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridina-2carboxílico 62 79
F
O
N N
9
N tert-butilamida de ácido 5-(4-fluorfeniletinil)-pirimidina-2-carboxílico 127 90
F
imagen58
O
N N
N
10
imagen59 imagen60 tert-butilamida de ácido 5-(3-fluorfeniletinil)-pirimidina-2-carboxílico 36 81
F
O
N N
11
N tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico 34 69
F
imagen61
O
N N
N
12
imagen62 imagen63 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico 23 55
F
O
N N
N
13
imagen64 imagen65 tert-butilamida del ácido 5-m-toliletinilpirimidina-2-carboxílico 71 83

- 11
imagen66
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
14
N N N O Cl tert-butilamida del ácido 5-(3-clorofeniletinil)-pirimidina-2-carboxílico 111 95
15
N N N O F F tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5difluor-feniletinil)-pirimidina-2carboxílico 35 32
16
N N N N O Cl tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5cloro-piridin-3-iletinil)-pirimidina-2carboxílico 58 27
17
N N O F tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2carboxílico 37 49
18
N N O F tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2carboxílico 76 71
19
N N O F F tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5difluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2carboxílico 33 29
20
N N N O Cl tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5cloro-piridin-3-iletinil)-3-metil-piridina-2carboxílico 102 26

- 12
imagen67
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
21
N N O F F tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2carboxílico 18 54
22
N N O F F tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2carboxílico 32 65
23
N N O FF F tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5difluor-feniletinil)-3-fluor-piridina-2carboxílico 10 38
24
N N N O F Cl tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5cloro-piridin-3-iletinil)-3-fluor-piridina-2carboxílico 11 29
25
N N O F ciclobutil-metil-amida del ácido 5-(3fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico 32 56
26
N N O F O oxetan-3-ilamida del ácido 5-(3-fluorfeniletinil)-piridina-2-carboxílico 43 80
27
O N N O F metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2carboxílico 24 53

- 13
imagen68
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
28
O N N O F metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2carboxílico 37 68
29
O N N O F F metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(2,5-difluor-fenil-etinil)-piridina2-carboxílico 21 45
30
O N N O F F metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3,4-difluor-fenil-etinil)-piridina2-carboxílico 60 50
31
N N O F metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2carboxílico 17 43
32
N N O F metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2carboxílico 24 59
33
N N O Cl F F F metil-(1-trifluormetil-ciclo-propil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina2-carboxílico 33 37
34
N N O F F F metil-(1-trifluormetil-ciclo-propil)-amida del ácido 5-m-toliletinil-piridina-2carboxílico 27 46

- 14
imagen69
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
O
N N
imagen70
imagen71
O
35
imagen72 (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-metanona 46 57
F
O
N N
imagen73
F
O
36
imagen74 [5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il](2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona 56 44
F
O
N N
37
imagen75 O [5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona 79 38
F
38
N N O O (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona 28 57
39
N N O O (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona 35 58
N N O
imagen76
40
imagen77 O (RS)-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il](4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il) 93 37
imagen78
metanona
F
41
N N O F O (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il](4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)metanona 72 45

- 15
imagen79
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
42
F N N O F metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)piridina-2-carboxílico 33 35
43
imagen80 N N O Cl tert-butil-metil-amida del ácido 3-cloro5-feniletinil-piridina-2-carboxílico 36 69
44
F N N N O F F F metil-(1-trifluormetil-ciclo-propil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)pirimidina-2-carboxílico 42 68
45
imagen81 N N N O F F (3,3-difluor-azetidin-1-il)-(5-feniletinilpirimidin-2-il)-metanona 62 51
46
imagen82 N N N O (3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinilpirimidin-2-il)-metanona 50 59
47
imagen83 N N N O O (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona 66 57
48
imagen84 N N N O O (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona 49 55

- 16
imagen85
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
49
F N N N O O (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)metanona 98 48
50
imagen86 O N N O F metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2carboxílico 40 67
51
imagen87 N N O F F F F metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-3-fluor-5-feniletinilpiridina-2-carboxílico 66 69
52
imagen88 N N O N tert-butil-metil-amida del ácido 3-ciano5-feniletinil-piridina-2-carboxílico 34 96
53
Cl N N O F F metil-(1-trifluormetil-ciclo-propil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)piridina-2-carboxílico 44 57
54
N Cl N N O F F F (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)piridina-2-carboxílico 37 80
55
N Cl N N O F F F metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3iletinil)-piridina-2-carboxílico 37 63

- 17
imagen89
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
56
N N O F F F Cl metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)piridina-2-carboxílico 22 29
57
N N N O F F F Cl (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)piridina-2-carboxílico 22 42
58
N N N N O F F F Cl (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)pirimidina-2-carboxílico 57 30
N N O F F F Cl
N quiral
(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del
59
O ácido (R) o (S)-5-(2-cloro-piridin-4 27 47
N N N O F F F Cl quiral
iletinil)-piridina-2-carboxílico
N N O F F F Cl
N quiral
(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del
60
O ácido (S) o (R)-5-(2-cloro-piridin-4 69 60
N N N O F F F Cl quiral
iletinil)-piridina-2-carboxílico
61
N N O F F F Cl (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)piridina-2-carboxílico 61 83
62
N N O F F F Cl metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)piridina-2-carboxílico 25 35

- 18
imagen90
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
63
N N O F O (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il](4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)metanona 40 45
64
N N O F F O (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)metanona 34 42
65
N N N O F O (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)metanona 149 55
66
N N N O F F O (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1il)-metanona 101 49
67
N N O F F O (RS)-[3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-metanona 54 57
68
N N O FF F O (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluorpiridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-metanona 46 54
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones
5 o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como 10 vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible
imagen91
que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehículo. Los vehículos apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula (I) solubles en agua,
5 pero en general no son necesarios. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
10 tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente activas.
Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención,
15 al igual que un proceso para la fabricación de dichos medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de
20 medicamentos útiles para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es también objeto de la presente invención.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se situará
25 entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, pues, entre 0,7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Fabricación de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención
30 Ejemplo A De manera convencional se fabrican tabletas de la composición siguiente: mg/tableta ingrediente activo 100
35 lactosa pulverizada 95 almidón de maíz blanco 35 polivinilpirrolidona 8 carboximetil-almidón sódico 10 estearato magnésico 2
40 peso de la tableta: 250
Sección experimental
Ejemplo 1 45 tert-butilamida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
imagen92
imagen93
Paso 1: tert-butilamida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
50 Se disuelve el ácido 5-bromopicolínico (200 mg, 0,99 mmoles) en dioxano (2 ml) y se le añaden a temperatura ambiente la base de Hunig (520 µl, 2,97 mmoles, 3 equiv.), el TBTU (350 mg, 1,09 mmoles, 1,1 equiv.) y tert-butilamina (124 µl, 1,19 mmoles, 1,2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se extrae con una solución saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeño volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash introduciendo directamente las fases de
55 diclorometano en la parte superior de una columna de gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 50:50. Se obtiene la butilamida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico deseada (235 mg, rendimiento = 92 %) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 257,0/259,0 (M+H+).
imagen94
Paso 2: tert-butilamida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
5
Se disuelve el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (31 mg, 44,7 µmoles, 0,05 equiv.) en 2 ml de DMF. Se le
añaden a temperatura ambiente (230 mg, 894 µmoles) de la tert-butilamida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
(ejemplo 1, paso 1) y el fenilacetileno (183 mg, 196 µl, 1,79 mmoles, 2 equiv.). Se añaden la trietilamina (272 mg, 10 374 µl, 2,68 mmoles, 3 equiv.), la trifenilfosfina (7 mg, 26,8 µmoles, 0,03 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (5 mg, 26,8
µmoles, 0,03 equiv.) y se agita la mezcla a 70ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se extrae con
una solución saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeño volumen de diclorometano. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía flash introduciendo directamente las fases de diclorometano en la parte superior de una
columna de gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la 15 tert-butilamida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico deseada (174 mg, rendimiento = 70 %) en forma de sólido
ligeramente amarillo, EM: m/e = 279,1 (M+H+).
Ejemplo 2
tert-butil-metil-amida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
20
Se disuelven (74 mg, 266 µmoles) de la tert-butilamida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 1, paso
2) en DMF (1 ml) y se enfrían a 0-5ºC. Se les añaden el NaH (al 55%) (14 mg, 319 µmoles, 1,2 equiv.) y se agita la
mezcla a 0-5ºC durante 30 min. Se añade el yodometano (22 µl, 346 µmoles, 1,3 equiv.) y se agita la mezcla durante 25 1 hora a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla reaccionante, se trata con una solución saturada de
NaHCO3 y se extrae dos veces con un pequeño volumen de CH2Cl2. Se introducen las fases orgánicas directamente
en la columna de gel de sílice y se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (20 g,
gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Se obtiene la tert-butil-metil-amida del ácido 5-feniletinil
piridina-2-carboxílico deseada (48 mg, rendimiento = 62 %) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 30 293,0 (M+H+).
Ejemplo 3
tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico
imagen95
imagen96
imagen97
35 Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 271,2/273,2 (M+H+), realizando 40 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la tert-butilamida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico (ejemplo 1, paso 1) y el yodometano.
imagen98
imagen99
Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 5-trimetil-silaniletinil-piridina-2-carboxílico
imagen100
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 289,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (ejemplo 3, paso 1) y el etiniltrimetilsilano.
Paso 3: tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
imagen101
F 10 Se disuelve la tert-butil-metil-amida del ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 3, paso 2) (60 mg, 0,2 mmoles) en DMF (1 ml). En atmósfera de nitrógeno se le añaden el 1-fluor-3-yodobenceno (74 mg, 0,33 mmoles, 1,6 equiv.), la Et3N (87 µl, 0,62 mmoles, 3 equiv.), el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) (7 mg, 10,4 µmoles,
0,05 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (0,4 mg, 2 µmoles, 0,01 equiv.) y se calienta la mezcla a 70ºC. Se añade por goteo a 70ºC el TBAF 1M en THF (230 µl, 0,23 mmoles, 1,1 equiv.) durante un período de 20 minutos. Se agita la
15 mezcla reaccionante a 70ºC durante 30 minutos y se concentra a sequedad en presencia de un absorbente Isolute®. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash en una columna de 20 g de gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo de 100:0 a 70:30. Se obtiene la tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina2-carboxílico deseada (64 mg, rendimiento = 99 %) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 311,5 (M+H+).
20 Ejemplo 4 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 311,5 (M+H+), realizando 25 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 3, paso 2) y el 1-fluor-4-yodobenceno.
Ejemplo 5 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico
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F
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 329,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 3, paso 2) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
35 Ejemplo 6 tert-butil-metil-amida del ácido 5-piridin-3-iletinil-piridina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 294,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 3, paso 2) y la 3-yodopiridina.
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Ejemplo 7 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
O
N
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 328,1/330,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5trimetil-silaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 3, paso 2) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
15 Ejemplo 8 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 312,2 (M+H+), realizando reacciones 20 químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5trimetilsilanil-etinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 3, paso 2) y la 3-fluor-5-yodopiridina.
Ejemplo 9 tert-butilamida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
F
25
Paso 1: tert-butilamida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico
30 Se suspende el ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (1 g, 4,93 mmoles) en diclorometano (10 ml) y DMF (20 µl). Se le añade por goteo a temperatura ambiente el cloruro de oxalilo (520 µl, 5,91 mmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla durante 16 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a 0-5ºC y se le añaden por goteo a 0-5ºC la piridina (480 µl, 5,91 mmoles, 1,2 equiv.) y la tert-butil-amina (621 µl, 5,91 mmoles, 1,2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaHCO3 y diclorometano.
35 Se extraen las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Se obtiene la tert-butilamida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico deseada (960 mg, rendimiento = 76 %) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 258,0/259,9 (M+H+).
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Paso 2: tert-butilamida del ácido 5-yodo-pirimidina-2-carboxílico
I
5
Se disuelve la tert-butilamida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 9, paso 1) (950 mg, 3,68 mmoles) en dioxano (10 ml). Se le añaden el yoduro sódico (2,2 g, 14,7 mmoles, 4 equiv.), el yoduro de cobre (I) (66 mg, 0,74 mmoles, 0,2 equiv.) y la trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (CAS 67579-81-1) (105 mg, 0,74 mmoles, 0,2 10 equiv.) y se agita la mezcla a 100ºC durante 16 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Se extraen las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash en una columna de 20 g de gel de sílice y eluyendo con heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se obtiene la tert-butilamida del ácido 5yodo-pirimidina-2-carboxílico deseada (870 mg, rendimiento = 78 %) en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 306,0
15 (M+H+).
Paso 3: tert-butilamida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-pirimidina-2-carboxílico
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 298,4 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butilamida del ácido 5-yodo-pirimidina2-carboxílico (ejemplo 9, paso 2) y 1-etinil-4-fluor-benceno.
Ejemplo 10 25 tert-butilamida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 298,5 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butilamida del ácido 5-yodo-pirimidina30 2-carboxílico (ejemplo 9, paso 2) y 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 11 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-pirimidina-2-carboxílico
35 Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 272,2/274,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 9, paso 1, a partir del ácido 5-bromopirimidina-2carboxílico y la tert-butil-metil-amina.
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5 Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 5-yodo-pirimidina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 319,9 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 9, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo
10 pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 11, paso 1).
Paso 3: tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 312,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-yodopirimidina-2-carboxílico (ejemplo 11, paso 2) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
Ejemplo 12 20 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-pirimidina-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 312,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 525 yodo-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 11, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 13 tert-butilamida del ácido 5-m-toliletinil-pirimidina-2-carboxílico
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado, EM: m/e = 294,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butilamida del ácido 5-yodo-pirimidina-2carboxílico (ejemplo 9, paso 2) y 1-etinil-3-metil-benceno.
35 Ejemplo 14 tert-butilamida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
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Cl
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 314,0/316,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butilamida del ácido 5-yodo-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 9, paso 2) y el 1-cloro-3-etinilbenceno.
Ejemplo 15 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-fenil-etinil)-pirimidina-2-carboxílico
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Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 5-trimetil-silaniletinil-pirimidina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado, EM: m/e = 290,1 (M+H+), realizando reacciones 15 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-yodopirimidina-2-carboxílico (ejemplo 11, paso 2) y el etiniltrimetilsilano.
Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-di-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
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F
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 312,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5trimetilsilaniletinil-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 15, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
25 Ejemplo 16 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico
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Cl Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 329,0/331,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida
30 del ácido 5-trimetilsilaniletinil-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 15, paso 1) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
Ejemplo 17
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tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico
Br
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 285,0/286,9 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 9, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-3-metilpicolínico y la tert-butil-metil-amina.
10 Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 325,3 (M+H+), realizando reacciones 15 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3metil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 17, paso 1) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 18 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
F
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 325,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3metil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 17, paso 1) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
25 Ejemplo 19 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-fenil-etinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
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30 Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, EM: m/e = 303,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3metil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 17, paso 1) y el etiniltrimetilsilano.
Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
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F
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 343,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 3-metil-5trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 19, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 20 15 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
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Cl
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 342,1/344,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 320 metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 19, paso 1) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
Ejemplo 21 tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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25 Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 288,9/290,9 (M+H+), 30 realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 9, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-3fluorpicolínico y la tert-butil-metil-amina.
Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 329,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-35 fluor-piridina-2-carboxílico (ejemplo 21, paso 1) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 22 tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 329,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico (ejemplo 21, paso 1) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
15 Ejemplo 23 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-fenil-etinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 307,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico (ejemplo 21, paso 1) y el etiniltrimetilsilano.
25 Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 347,0 (M+H+), realizando 30 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 3fluor-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 23, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 24
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tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico
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Cl
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 346,0/348,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 3fluor-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 23, paso 1) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
Ejemplo 25 ciclobutil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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F
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 239,8 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir del 5-bromo-piridina-2-carboxilato de metilo y el 1-etinil-3-fluor-benceno y posterior saponificación con LiOH.
Paso 2: ciclobutilamida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico
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F
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 295,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 25, paso 1) y la ciclobutanoamina.
25 Paso 3: ciclobutil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 309,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la ciclobutilamida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 25, paso 2) y el yodometano.
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Ejemplo 26 oxetan-3-ilamida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 297,2 (M+H+), realizando reacciones 10 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 25, paso 1) y el clorhidrato de la oxetano-3-amina.
Ejemplo 27 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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15
Paso 1: (3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 271,1/273,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico y la 3-metiloxetano-3-amina.
Paso 2: metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
O
Br
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 285,0/286,9 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2, a partir de la (3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 27, paso 1) y el yodometano.
30 Paso 3: metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
O
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM: m/e = 325,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 535 bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 27, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
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Ejemplo 28 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
O
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 325,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 27, paso 2) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
10 Ejemplo 29 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 303,2 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 27, paso 2) y el etiniltrimetilsilano.
20 Paso 2: metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
O
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 343,1 (M+H+), realizando reacciones 25 químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 29, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 30 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
O
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F F
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 343,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 29, paso 1) y el 1,2-difluor-4-yodobenceno.
Ejemplo 31 metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: (1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Br
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 255,0/257,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico y el clorhidrato de la 1-metilciclopropanoamina.
15 Paso 2: metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 269,1/271,1 (M+H+), realizando 20 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 31, paso 1) y el yodometano.
Paso 3: metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 309,0 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 31, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
30 Ejemplo 32 metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 309,4 (M-H+), realizando reacciones 35 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 31, paso 2) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
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5 Paso 1: (1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 308,9/311,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina-210 carboxílico y la 1-(trifluormetil)ciclopropanoamina.
Paso 2: metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 323,0/325,1 (M+H+), realizando 15 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 33, paso 1) y el yodometano.
Paso 3: metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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Cl
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM: m/e = 379,2/381,2 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 33, paso 2) y el 1-etinil-3-cloro-benceno.
25 Ejemplo 34 metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-m-toliletinil-piridina-2-carboxílico
O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM: m/e = 359,0 (M-H+), realizando reacciones 30 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 33, paso 2) y el 1-etinil-3-metil-benceno.
Ejemplo 35 (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona
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O
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 339,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 25, paso 1) y la 2,2-dimetilmorfolina.
Ejemplo 36 [5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(2,2-di-metil-morfolin-4-il)-metanona
O
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10 Paso 1: (5-bromo-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 299,2/301,1 (M+H+), realizando 15 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico y la 2,2-dimetilmorfolina.
Paso 2: (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-(5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-il)-metanona
O
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 317,1 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (5-bromo-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-morfolin-4il)-metanona (ejemplo 36, paso 1) y etiniltrimetilsilano.
25 Paso 3: [5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
O
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 357,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-(5-trimetilsilanil30 etinil-piridin-2-il)-metanona (ejemplo 36, paso 2) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 37 [5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
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Paso 1: 1-(5-bromo-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ona
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 283,0/285,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico y el clorhidrato de la piperidin-4-ona.
10 Paso 2: (5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
O
O
Se disuelve la 1-(5-bromo-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ona (ejemplo 37, paso 1) (135 mg, 0,48 mmoles) en THF (3 ml) y se enfría la mezcla a 0-5ºC. Se añade por goteo a 0-5ºC el bromuro de metilmagnesio 3M (190 µl, 0,57 15 mmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5ºC durante 2 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución saturada de NH4Cl y dos veces con acetato de etilo. Se extraen las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash en una columna de 20 g de gel de sílice y eluyendo con heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se obtiene la (5-bromopiridin-2-il)-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona deseada (35 mg, rendimiento = 25 %) en forma de aceite
20 incoloro, EM: m/e = 299,2/301,1 (M+H+).
Paso 3: [5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
O
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F
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM: m/e = 339,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-metanona (ejemplo 37, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 38 30 (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-fenil-etinil-piridin-2-il)-metanona
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Paso 1: (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 314,4 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 9, paso 1, a partir del cloruro de 5-bromo-piridina-2-carbonilo y el (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
Paso 2: (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 335,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-2,210 dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 38, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 39 (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-fenil-etinil-piridin-2-il)-metanona
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15 Paso 1: (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 314,2 (M+H+), realizando reacciones 20 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico y el (RS)3,3-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 373603-88-4).
Paso 2: (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona
O
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 335,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-3,3dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 39, paso 1) y el fenilacetileno.
30 Ejemplo 40 (RS)-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 353,3 (M-H+), realizando 35 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 39, paso 1) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
Ejemplo 41 (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 353,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-3,3dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 39, paso 1) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 42 metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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10 Paso 1: (1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 273,1/275,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-3-fluor-piridina-215 carboxílico y el clorhidrato de la 1-metilciclopropanoamina.
Paso 2: metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 286,9/288,9 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico (ejemplo 42, paso 1) y el yodometano.
Paso 3: metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 327,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico (ejemplo 42, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
30 Ejemplo 43 tert-butil-metil-amida del ácido 3-cloro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 304,9/307,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1 a partir del ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2carboxílico y la tert-butil-metil-amina.
10 Paso 2: tert-butil-metil-amida del ácido 3-cloro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado, EM: m/e = 327,1/329,0 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5
15 bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico (ejemplo 43, paso 1) y el fenilacetileno. Ejemplo 44 metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
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20 Paso 1: (1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 310,0/312,0 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-pirimidina-2
25 carboxílico y la 1-(trifluormetil)ciclopropanoamina.
Paso 2: metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 324,0/326,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 44, paso 1) e yodometano.
Paso 3: metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, EM: m/e = 364,1 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 44, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 45 (3,3-difluor-azetidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
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Paso 1: ácido 5-feniletinil-pirimidina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 222,8 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 25, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico.
Paso 2: (3,3-difluor-azetidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, EM: m/e = 300,2 (M+H+), realizando reacciones 20 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-feniletinil-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 45, paso 1) y el clorhidrato de la 3,3-difluor-azetidina.
Ejemplo 46 (3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
O
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado, EM: m/e = 320,4 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-feniletinil-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 45, paso 1) y la 3,3-dimetilpiperidina.
30 Ejemplo 47 (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-metanona
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Paso 1: (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 315,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 9, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico y el (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
10 Paso 2: (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 336,2 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-2,215 dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 47, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 48 (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-metanona
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20 Paso 1: (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 315,4 (M+H+), realizando reacciones 25 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico y el (RS)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 373603-88-4).
Paso 2: (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, EM: m/e = 336,2 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-3,3dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 48, paso 1) y el fenilacetileno.
35 Ejemplo 49 (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 354,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 48, paso 1) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 50 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 239,8 (M-H+), realizando reacciones 15 químicas similares a las descritas en el ejemplo 25, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-3-fluor-piridina-2-carboxílico.
Paso 2: (3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico O
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 311,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2carboxílico (ejemplo 50, paso 1) y 3-metiloxetano-3-amina.
Paso 3: metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de semisólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 325,4 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 50, paso 2) y el yodometano.
30 Ejemplo 51 metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 337,1 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 3-fluor-5-feniletinil-piridina-2carboxílico (ejemplo 50, paso 1) y el clorhidrato de la (RS)-1,1,1-trifluorpropano-2-amina.
10 Paso 2: metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 351,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido 15 (RS)-3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico (ejemplo 51, paso 1) y el yodometano.
Ejemplo 52 tert-butil-metil-amida del ácido 3-ciano-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
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Paso 1: 3-bromo-furo[3,4-b]piridina-5,7-diona
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Se calienta a 80ºC durante 10 min una suspensión del ácido 5-bromo-piridina-2,3-dicarboxílico (700 mg, 2,85
25 mmoles) en anhídrido acético (0,88 ml, 9,39 mmoles, 3,3 equiv.) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h. Se evapora el anhídrido acético con vacío. Se tritura el sólido resultante con hexano, obteniéndose la 3-bromo-furo[3,4b]-piridina-5,7-diona (510 mg, 79%) en forma de sólido blanco mate.
Paso 2: 5-bromo-piridina-2,3-dicarboxilato de 2-iso-propilo
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30 A una solución de la 3-bromo-furo[3,4-b]piridina-5,7-diona (200 mg, 0,877 mmoles) en THF (3 ml) se le añade a 10ºC el Mg(ClO4)2 (235 mg, 1,053 mmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 5 min. Se añade isopropanol (6 ml) y se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 16 horas. Se eliminan con vacío los componentes volátiles y se disuelve el residuo resultante en EtOAc (30 ml). Se lava la fase orgánica con
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5 agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se seca con Na SO4 anhidro, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material resultante en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice normal (EtOAc del 30 al 50% en hexano), obteniéndose el 5-bromo-piridina-2,3-dicarboxilato de 2-isopropilo (210 mg, 83,1%) en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 286,0 (M-H+).
10 Paso 3: 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxilato de isopropilo
A una solución del 5-bromo-piridina-2,3-dicarboxilato de 2-isopropilo (630 mg, 2,187 mmoles) en piridina (8 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (0,34 ml, 4,37 mmoles, 2 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 25ºC 15 durante 1 hora. Se hace burbujear el NH3 gaseoso a través de la mezcla reaccionante a 0ºC y se agita a 25ºC durante 30 minutos. Se evapora con vacío el exceso de NH3. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se le añade por goteo una nueva porción de cloruro de metanosulfonilo (1,35 ml, 17,49 mmoles, 8 equiv.) y se continúa la agitación a 25ºC durante 16 horas más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrae con EtOAc (2x40 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 anhidro y se
20 concentran a presión reducida hasta sequedad. Se purifica el material resultante en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice normal (EtOAc al 10% en hexano), obteniéndose el 5-bromo-3-ciano-piridina-2carboxilato de isopropilo (320 mg, 54%) en forma de aceite amarillo.
Paso 4: ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico
O
Br 25
A una solución del 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxilato de isopropilo (70 mg, 0,26 mmoles) en una mezcla de THF (3 ml) y agua (3 ml) se le añade el hidróxido de litio monohidratado (32,75 mg, 0,78 mmoles, 3 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 2 horas. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa 2N de HCl (pH 5) y se
30 extrae con EtOAc (2x15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 anhidro y se concentran a presión reducida hasta sequedad, obteniéndose el ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico (45 mg, 76%) en forma de sólido amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 5: tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico
Br
35 A una solución del ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico (100 mg, 0,44 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añaden a 0ºC la DIPEA (0,226 ml, 1,32 mmoles, 3 equiv.), la metil-tert-butil-amina (0,079 ml, 0,661 mmoles, 1,5 equiv.) y el HBTU (250 mg, 0,661 mmoles, 1,5 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 14 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el material resultante en bruto por cromatografía de columna a través de
40 gel de sílice normal (EtOAc del 10 al 20% en hexano), obteniéndose la tert-butil-metil-amida del ácido 5-bromo-3ciano-piridina-2-carboxílico (85 mg, 65%) en forma de aceite incoloro.
Paso 6: tert-butil-metil-amida del ácido 3-ciano-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 318,0 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la tert-butil-metil-amida del ácido 5bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico (ejemplo 52, paso 2) y el fenilacetileno.
Ejemplo 53 metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
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Cl
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 380,3/382,3 (M-H+), 10 realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la metil-(1-trifluormetilciclopropil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 33, paso 2) y la 3-cloro-5-etinil-piridina.
Ejemplo 54 (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Cl
15
Paso 1: (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 311,2/313,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico y la 1,1,1-trifluor-2-metilpropano-2-amina.
Paso 2: (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Cl
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 368,4/370,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 54, paso 1) y la 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina.
30 Ejemplo 55 metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
35 Paso 1: (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
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imagen250
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 368,3/370,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)5 amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 54, paso 1) y la 3-cloro-5-etinil-piridina.
Paso 2: metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 382,3/384,3 (M+H+), realizando 10 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 55, paso 1) y el yodometano.
Ejemplo 56 metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Cl
15
Paso 1: (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 367,3/369,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (2,2,2-trifluor-1,1dimetil-etil)-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 54, paso 1) y el 3-clorofenilacetileno.
Paso 2: metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Cl
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 381,4/383,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 56, paso 1) y el yodometano.
30 Ejemplo 57 (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
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35 Paso 1: (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-bromo-piridina-2-carboxílico
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imagen257
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 297,2/299,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico y la (RS)-1,1,1-trifluorpropano-2-amina.
Paso 2: (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
imagen258
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 354,3/356,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la (2,2,2-trifluor-1-metiletil)-amida del ácido (RS)-5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 57, paso 1) y la 2-cloro-4-trimetilsilaniletinilpiridina.
15 Ejemplo 58 (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico
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Paso 1: (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico
Br
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 312,2/314,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico y la 1,1,1-trifluor-2-metilpropano-2-amina.
25 Paso 2: (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
imagen261
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, EM: m/e = 369,3/371,2 (M-H+), realizando 30 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (ejemplo 58, paso 1) y la 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina.
Ejemplo 59 (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (R) o (S)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
OO F
imagen262NN NN
F F F
imagen263
Cl
o Cl
quiral
imagen264N imagen265N quiral
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 354,3/356,3 (M+H+), por separación de la (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 57) empleando una columna quiral (Reprosil chiral NR, con heptano:isopropanol = 80:20 como disolvente).
imagen266
5 Ejemplo 60 (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (S) o (R)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
O
imagen267OF FN NN NF
imagen268F F
F o
Cl Cl
imagen269N quiral imagen270N quiral
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 354,3/356,3 (M+H+), por separación de la (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 57) empleando una
10 columna quiral (Reprosil chiral NR, con heptano:isopropanol = 80:20 como disolvente).
Ejemplo 61
(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
imagen271
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 353,3/355,3 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (2,2,2-trifluor-1-metiletil)-amida del ácido (RS)-5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 57, paso 1) y el 3-clorofenilacetileno.
20 Ejemplo 62 metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
imagen272
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 367,3/369,2 (M+H+), realizando 25 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 2 a partir de la (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (ejemplo 61) y el yodometano.
Ejemplo 63 (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
F
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 353,4 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina2-carboxílico (ejemplo 25, paso 1) y el (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
35 Ejemplo 64 (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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imagen274
imagen275
F Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 371,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 38, paso 1) y el 2,5-difluorfenilacetileno.
Ejemplo 65 (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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imagen277
10 Paso 1: (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 314,4/316,3 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-pirimidina-215 carboxílico y el (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
Paso 2: (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
imagen278
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 354,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 65, paso 1) y el 3-fluorfenilacetileno.
Ejemplo 66 25 (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
imagen279
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 372,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-2,230 dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 65, paso 1) y el 2,5-difluorfenilacetileno.
Ejemplo 67 (RS)-[3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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imagen281
imagen282
Paso 1: (RS)-(5-bromo-3-fluor-piridin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 331,2/333,2 (M+H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir del ácido 5-bromo-3-fluor-piridina-2carboxílico y el (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
10 Paso 2: (RS)-[3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
imagen283
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 371,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-3-fluor-piridin-2-il)-(4-hidroxi15 2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 67, paso 1) y el 3-fluorfenilacetileno.
Ejemplo 68 (RS)-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluor-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
imagen284
F
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 389,4 (M-H+), realizando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-(5-bromo-3-fluor-piridin-2-il)-(4-hidroxi2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (ejemplo 67, paso 1) y el 2,5-difluorfenilacetileno.
25

Claims (10)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    5 en la que: Y es N o C-R3; y R3 es hidrógeno, metilo, halógeno o nitrilo; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2/R2’ con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido por halógeno,
    10 o R2 y R2’ junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo morfolina, un anillo piperidina o un anillo azetidina, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi y metilo;
    R4/R4’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4 o R4 y R4’ juntos forman un anillo cicloalquilo C3-5, tetrahidrofurano u oxetano; 15 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o los correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula IA según la reivindicación 1,
    20 en la que: Y es N o C-R3; y R3 es hidrógeno, metilo, halógeno o nitrilo; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o los correspondientes 25 enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula IA según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, dichos compuestos son: tert-butil-metil-amida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
    30 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-piridin-3-iletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-fluor-piridin-3-il-etinil)-piridina-2-carboxílico
    35 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
    40 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico
    45 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-cloro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico o tert-butil-metil-amida del ácido 3-ciano-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico.
    50 4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
    imagen2
    imagen3
    imagen4
  4. 5. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, dichos compuestos son: tert-butilamida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
    5 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-m-toliletinil-pirimidina-2-carboxílico tert-butilamida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
    15 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(4-fluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-fluor-5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico ciclobutil-metil-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico oxetan-3-ilamida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
    25 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(4-fluor-fenil-etinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-m-toliletinil-piridina-2-carboxílico (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona [5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona [5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona
    35 (RS)-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona metil-(1-metil-ciclopropil)-amida del ácido 3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-cloro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico (3,3-difluor-azetidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
    45 metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 3-fluor-5-fenil-etinil-piridina-2-carboxílico metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-3-fluor-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 3-ciano-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico o metil-(2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico.
  5. 6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es piridinilo, opcionalmente sustituido por halógeno.
    55 7. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, dichos compuestos son: tert-butil-metil-amida del ácido 5-piridin-3-iletinil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-fluor-piridin-3-il-etinil)-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-pirimidina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico tert-butil-metil-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)-3-fluor-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
    65 (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico (2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (R) o (S)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico o (2,2,2-trifluor-1-metil-etil)-amida del ácido (S) o (R)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico.
    imagen5
  6. 8. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I descrita en la reivindicación 1, que consta de las variantes siguientes:
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    imagen6
    con un compuesto apropiado de la fórmula R1-hal 7 para formar un compuesto de la fórmula
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    con un compuesto apropiado de la fórmula
    R1
    imagen7
    4
    para formar un compuesto de la fórmula
    c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto apropiado de la fórmula
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    R4 imagen14R4'
    R2
    HN R2' 2 para formar un compuesto de la fórmula
    5 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  7. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–7 para el uso como sustancia terapéuticamente
    activa. 10
  8. 10. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–7 y un vehículo terapéuticamente activo.
  9. 11. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un 15 medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.
  10. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–7 para el tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.
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