PT2699547E - 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/2- pirimidina-carboxamidas como moduladores de mglur5 - Google Patents

5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/2- pirimidina-carboxamidas como moduladores de mglur5 Download PDF

Info

Publication number
PT2699547E
PT2699547E PT127143246T PT12714324T PT2699547E PT 2699547 E PT2699547 E PT 2699547E PT 127143246 T PT127143246 T PT 127143246T PT 12714324 T PT12714324 T PT 12714324T PT 2699547 E PT2699547 E PT 2699547E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
carboxylic acid
pyridine
phenylethynyl
methyl
fluoro
Prior art date
Application number
PT127143246T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Vieira
Georg Jaeschke
Lothar Lindemann
Synese Jolidon
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45954677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2699547(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT2699547E publication Critical patent/PT2699547E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"5-(FENIL/PIRIDINIL—ETINIL)-2-PIRIDINA/2-PIRIMIDINA—CARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE MGLUR5"
A invenção presente diz respeito a derivados de etinilo com a fórmula I
nos quais Y seja N ou C-R3; e R3 seja hidrogénio, metilo, halogéneo ou nitrilo; R1 seja fenilo ou piridinilo, que sejam opcionalmente substituídos com halogéneo, alquilo C1-4 ou alcoxilo C1-4; R2/R2'sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-4 ou alquilo C1-4 substituído com halogéneo, ou R2 e R2' possam formar em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam um anel morfolina, um anel piperidina, ou um anel azetidina, que sejam não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre alcoxilo C1-4, halogéneo, hidroxilo ou metilo; R4/R4'sejam independentemente hidrogénio ou alquilo C1-4, ou R4 e R4' formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5-, tetrahidrofuranilo- ou oxetanilo; ou a um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma mistura racémica, ou ao seu correspondente enantiómero e/ou isómero óptico e/ou estereoisómero.
Verificou-se agora surpreendentemente que os compostos com a fórmula geral I são moduladores alostéricos positivos (PAM) do receptor metabotrópico de glutamato do subtipo 5 (mGluR5).
No sistema nervoso central (SNC), a transmissão dos estímulos ocorre através da interacção de um neurotransmissor, que é enviado por um neurónio, com um neurorreceptor. 0 glutamato é o principal neurotransmissor excitante no cérebro, e desempenha um papel singular numa série de funções do sistema nervoso central (SNC) . Os receptores de estímulos dependentes do glutamato são classificados em dois grupos principais. 0 primeiro grupo principal, nomeadamente os receptores ionotrópicos, forma canais iónicos controlados por ligandos. Os receptores metabotrópicos do glutamato (mGluR) pertencem ao segundo grupo principal e, além disto, pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G.
Hoje em dia, são conhecidos oito membros diferentes destes mGluR e destes alguns até têm subtipos. Consoante a sua homologia de sequências, mecanismos de transdução do sinal e selectividade para agonistas, podem subdividir-se estes oito receptores em três subgrupos: o mGluRl e o mGluR5 pertencem ao grupo I, o mGluR2 e o mGluR3 pertencem ao grupo II e o mGluR4, o mGluR6, o mGluR7 e o mGluR8 pertencem ao grupo III.
Os ligandos dos receptores metabotrópicos do glutamato que pertencem ao primeiro grupo podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de patologias neurológicas agudas e/ou crónicas tais como psicose, epilepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, patologias do conhecimento e défices de memória, bem como da dor aguda e crónica.
Outras indicações que se podem tratar neste contexto são funções cerebrais restringidas provocadas por transplantes ou operações de ponte secundária, fornecimento insuficiente de sangue ao cérebro, lesões do cordão espinal, lesões da cabeça, hipoxia provocada pela gravidez, paragem cardíaca e hipoglicemia. Incluem-se nas indicações adicionais que se podem tratar a isquemia, a coreia de Huntington, a esclerose lateral amiotrófica (ALS), a demência provocada pela SIDA, lesões oculares, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo provocado por medicamentos bem como os estados que levem a funções deficientes em glutamato, tais como por exemplo espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, vicio da nicotina, vicio de opiáceos, ansiedade, vómitos, disquinésia e depressões.
Incluem-se nas patologias mediadas completamente ou parcialmente por mGluRõ por exemplo os processos degenerativos do sistema nervoso agudos, traumáticos e crónicos, tais como a doença de Alzheimer, a demência senil, a doença de Parkinson, a coreia de Huntington, a esclerose lateral amiotrófica e a esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como a esquizofrenia e a ansiedade, a depressão, a dor e a dependência de drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Uma nova via para o desenvolvimento de moduladores selectivos é identificar compostos que actuem através de um mecanismo alostérico, modulando o receptor por se ligarem a um local diferente do local de ligação ostostérico fortemente conservado. Os moduladores alostéricos positivos de mGluRõ emergiram recentemente a titulo de novas entidades farmacêuticas proporcionando esta alternativa atractiva. Foram descritos moduladores alostéricos positivos, por exemplo nos WO 2008/151.184, WO 2006/048.771, WO 2006/129.199 e WO 2005/044.797 e em Molecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005.
Os moduladores alostéricos positivos são compostos que não activam directamente os receptores eles próprios, mas que potenciam notavelmente as respostas estimuladas por agonistas, aumentam a potência e maximizam a eficácia. A ligação destes compostos aumenta a afinidade de um agonista para locais de glutamato no seu local de ligação extracelular do terminal N. A modulação alostérica positiva é portanto um mecanismo atraente para aumentar uma activação fisiológica adequada do receptor. Existe uma falta de moduladores alostéricos positivos selectivos para o receptor mGluR5. Os moduladores convencionais do mGluR5 tipicamente estão desprovidos de solubilidade em meio aquoso e exibem uma fraca biodisponibilidade por via oral. Portanto, continua a existir uma necessidade de compostos que ultrapassem estas deficiências e que proporcionem efectivamente moduladores alostéricos positivos para o receptor mGluR5.
Distinguem-se os compostos com a fórmula I por terem propriedades terapêuticas valiosas. Eles podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção de patologias, relacionadas com os moduladores alostéricos positivos para o receptor mGluR5.
As indicações mais preferidas para compostos que sejam moduladores alostéricos positivos são a esquizofrenia e o conhecimento. A invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a estes compostos como substâncias activas do ponto de vista farmacêutico, aos processos para a sua produção bem como à utilização de compostos com a fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de patologias, relativas a moduladores alostéricos positivos para o receptor mGluR5, tais como a esquizofrenia, a esclerose tuberosa, e o conhecimento, e às composições farmacêuticas contendo os compostos com a fórmula I.
As definições seguintes dos termos gerais utilizados na descrição presente aplicam-se independentemente de os termos referidos surgirem por si sós ou em combinação.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alquilo inferior" denota um grupo hidrocarboneto saturado, isto é alifático, com uma cadeia carbonada linear ou ramificada contendo 1-4 átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" são metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. 0 termo "alquilo inferior substituído com halogéneo" denota um grupo alquilo tal como se definiu acima, em que pelo menos um átomo de hidrogénio esteja substituído por halogéneo. É preferido o grupo CF3. 0 termo "alcoxilo" denota um grupo -0-R' no qual R' é alquilo inferior tal como se descreveu acima. 0 termo "halogéneo" denota fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" ou "sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico" inclui sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tis como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes.
Uma concretização da invenção são compostos com a fórmula,
na qual Y seja N ou C-R3; e R3 seja hidrogénio, metilo, halogéneo ou nitrilo; R1 seja fenilo ou piridinilo, que sejam opcionalmente substituídos com halogéneo, alquilo C1-4 ou alcoxilo C1-4; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, a uma mistura racémica, ou ao seu enantiómero correspondente e/ou isómero óptico e/ou o seu estereoisómero.
Prepararam-se os compostos seguintes com a fórmula IA: terc-hutil-metil-amida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-piridin-3- iletinil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-fluoro- piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-pirimidina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-metil-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-cloro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico ou terc-hutil-metil-amida do ácido 3-ciano-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico.
Uma concretização adicional da invenção são os compostos com a formula I, nos quais R1 seja fenilo, opcionalmente substituído com halogéneo, por exemplo os seguintes compostos terc-hutilamida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutilamida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutilamida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutilamida do ácido 5-m-toluiletinil- pirimidina-2-carboxílico terc-hutilamida do ácido 5-(3-cloro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxilico ciclobutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxilico oxetan-3-ilamida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(3,4-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2- carboxilico metil- (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-m-toluiletinil-piridina-2-carboxílico (2,2-dimetil-morfolin-4-il) -[5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona [5-(2,5-difluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona [5- (3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-meti1-piperidin-l-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona (RS)-[5-(4-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-cloro-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5- (3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2- carboxilico (3,3-difluoro-azetidin-l-il) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (3,3-dimetil-piperidin-l-il) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxilico (RS)-metil-(2,2,2-trifluoro-l-metiletil)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-ciano-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico metil- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2- carboxilico (RS)-metil-(2,2,2-trifluoro-l-metiletil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (RS)-[5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (RS)-[5-(2,5-difluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (RS)-[5-(2,5-difluoro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (RS)-[3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin- 2- il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona ou (RS)-[5-(2,5-difluoro-feniletinil)- 3- fluoro-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona.
Uma concretização adicional da invenção são compostos com a fórmula I, nos quais R1 seja piridinilo, opcionalmente substituído com halogéneo, por exemplo os seguintes compostos terc-butil-metil-amida do ácido 5-piridin-3-iletinil-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-metil-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxilico metil- (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5- (5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxilico (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5- (2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)- piridina-2-carboxílico (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5- (2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxilico (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-pirimidina-2-carboxilico (R) ou (S)- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)- piridina-2-carboxílico ou (S) ou (R)-(2,2,2—trifluoro—1—metiletil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)- piridina-2-carboxílico.
Um objecto adicional da invenção são compostos com a formula 1-1
na qual Y seja N ou C-R3; e R3 seja hidrogénio, metilo, halogéneo ou nitrilo; R1 seja fenilo ou heteroarilo, que sejam opcionalmente substituídos com halogéneo, alquilo C1-4 ou alcoxilo C1-4 R2/R2' sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-4, alquilo C1-4 substituído com halogéneo ou alcoxilo CH2-Ci-, ou R2 e R2' possam formar em conjunto com o átomo de N ao qual ambos estão ligados um anel morfolina, um anel piperidina ou um anel azetidina, que sejam não substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-4, halogéneo, hidroxilo ou metilo; R4/R4' sejam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-4 ou alcoxilo CH2-C1-4, ou R4 e R4' formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5-, tetrahidrofuranilo- ou oxetanilo-; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma mistura racémica, ou um enantiómero correspondente e/ou um seu isómero óptico e/ou um seu estereoisómero.
Outro objecto da invenção são compostos com a fórmula 1-2
na qual Y seja N ou C-R3; e R3 seja hidrogénio, metilo, halogéneo ou nitrilo; R1 seja fenilo ou heteroarilo, que seja substituídos opcionalmente com halogéneo, alquilo C1-4 ou alcoxilo C1-4; R2/R2 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-4 ou CH2-alcoxilo C1-4, ou R2 e R2' formem em conjunto com o átomo de N ao qual ambos estão ligados um anel com - (CH2) 2,3,4-/· - (CH2) 2-NR5-CH2- ou - (CH2) 2-O-CH2-, que seja não substituído ou seja substituído com alcoxilo C1-4, hidroxilo ou metilo; em que R5 seja hidrogénio ou alquilo C1-4; R4/R4' sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-4 ou CH2-alcoxilo C1-4, ou R4 e R4' formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5-, tetrahidrofuranilo-, ou oxetanilo; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma mistura racémica, ou um enantiómero correspondente e/ou um seu isómero óptico e/ou um seu estereoisómero. A preparação de compostos com a fórmula I da invenção presente pode ser levada a cabo por uma via sintética sequencial ou convergente. Mostram-se sínteses dos compostos da invenção no esquema 1 que se segue. Os conhecimentos necessários para levar a cabo a reacção e a purificação dos produtos resultantes estão ao alcance dos indivíduos da especialidade. Os substituintes e os índices utilizados na descrição de processos que se segue têm os significados atribuídos acima neste documento.
Podem fabricar-se os compostos com a fórmula I pêlos métodos que se descrevem adiante, pelos métodos utilizados nos exemplos ou por métodos análogos. Um indivíduo especializado na técnica conhece as condições reaccionais apropriadas para os passos individuais utilizados. As sequências reaccionais não se limitam às que constam dos esquemas, no entanto, dependendo das matérias-primas e as suas reactividades relativas nas sequências de passos reaccionais podem ser livremente alteradas. As matérias-primas estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por métodos análogos aos métodos que se descrevem adiante, por métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Podem preparar-se os compostos presentes com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico por métodos, conhecidos na técnica, por exemplo recorrendo às variantes de processo descritas adiante, processos estes que incluem a) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com um composto adequado com a fórmula R1-Hal 7 para se formar um composto com a fórmula
na qual os substituintes sejam os descritos acima, ou b) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com um composto adequado com a fórmula
para se formar composto com a fórmula
c) fazer-se reagir um composto com a fórmula
com um composto adequado com a fórmula
para se formar um composto com a fórmula
cujos substituintes sejam os descritos acima ou, se tal se pretender, transformarem-se os compostos obtidos em seus sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A preparação dos compostos com a fórmula I é ainda descrita em mais pormenor nos esquemas 1, 2 e 3 e nos exemplos 1-68.
Pode obter-se um composto de etinil-piridina ou de etinilpirimidina com a fórmula I por exemplo fazendo reagir ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico ou ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 1 com uma amina apropriada 2 na presença de uma base tal como Base de Hunig, e de um reagente de acoplamento peptídico tal como TBTU num solvente tal como dioxano, ou preparando in situ o cloreto de acilo correspondente com cloreto de oxalilo e DMF (cat.) num solvente tal como diclorometano seguindo-se a reacção com a amina 2 na presença de uma base tal como piridina. Por acoplamento de Sonogashira da amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico ou da amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 3 com um arilacetileno apropriadamente substituído 4 obtêm-se os compostos etinílicos pretendidos com a fórmula geral I (esquema 1) . Também se consegue levar a cabo a introdução do substituinte R2' em diversas alturas ao longo da sequência sintética por alquilação do intermediário correspondente, no qual R2'= H.
Pode obter-se um composto de etinil-piridina ou de etinilpirimidina com a fórmula I por acoplamento de Sonogashira de uma amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico ou de amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 3 com etiniltrimetilsilano 5 para se obterem os correspondentes derivados de 5-trimetilsilaniletinilo 6. 0 acoplamento de Sonogashira com uma dessililação in situ de 6 e um halogeneto de arilo apropriadamente substituído 7 proporciona os compostos de etinil-piridina ou de etinilpirimidina pretendidos com a fórmula I (esquema 2) . Também se pode conseguir a introdução do substituinte R2' em diversas alturas ao longo da sequência sintética por alquilação do intermediários correspondente no qual R2' = H.
Em termos gerais, a sequência de passos utilizada para sintetizar os compostos com a fórmula I também pode ser modificada em alguns casos, por exemplo levando a cabo em primeiro lugar o acoplamento de Sonogashira com o éster metilico do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico ou com o éster metilico do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 8 e um arilacetileno apropriadamente substituído 4, seguindo-se uma saponificação com uma base tal como LiOH para se obter o ácido correspondente 9. Fazendo reagir o ácido correspondente 9 com uma amina apropriada 2 na presença de uma base tal como a base de Hunig e de um reagente de acoplamento peptídico tal como TBTU num solvente tal como dioxano, ou preparando in situ o cloreto de acilo correspondente com cloreto de oxalilo e DMF (cat.) num solvente tal como diclorometano, seguindo-se uma reacção com a amina 2 na presença de uma base tal como piridina obtêm-se os compostos etinílicos pretendidos com a fórmula geral I (esquema 3). Também se pode conseguir a introdução do substituinte R2' em diversas alturas ao longo da sequência sintética por alquilação do intermediários correspondente no qual R2' = H.
Preferivelmente, utiliza-se o composto com a fórmula I tal como se descreve neste documento bem como o seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico no tratamento ou na prevenção da psicose, da epilepsia, da esquizofrenia, da doença de Alzheimer, de patologias do conhecimento e dos défices da memória, da dor crónica e aguda, de funções cerebrais restringidas provocadas por operações de bypass ou por transplantes, de fornecimento insuficiente de sangue ao cérebro, de lesões do cordão espinal, de lesões na cabeça, da hipoxia provocada pela gravidez, da paragem cardíaca e da hipoglicemia, isquemia, da coreia de Huntington, da esclerose lateral amiotrófica (ALS), da demência provocada pela SIDA, de lesões oculares, de retinopatias, do parkinsonismo idiopático ou provocado por medicamentos, dos espasmos musculares, das convulsões, da enxaqueca, da incontinência urinária, da patologia de refluxo gastrointestinal, de lesões hepáticas ou da falha hepática, quer induzida por drogas ou por doença, da síndrome Frágil-X, da síndrome de Down, do autismo, do vício da nicotina, do vício de opiáceos, da ansiedade, dos vómitos, da disquinésia, de patologias da alimentação, em especial bulimia ou anorexia nervosa, e das depressões, e em especial para o tratamento e a prevenção de patologias agudas e/ou crónicas, da ansiedade, para o tratamento da dor aguda e crónica, da incontinência urinária e da obesidade.
As indicações preferidas são a esquizofrenia e as patologias do conhecimento. A invenção presente também diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I tal como descrito neste documento, bem como de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de um medicamento, preferivelmente para o tratamento e a prevenção das patologias mencionadas acima.
Ensaio Biológico e Dados:
Ensaio de mobilização intracelular de Ca2+
Gerou-se uma linha de células monoclonal HEK-293 estavelmente transfectada com um cADN codificando para o receptor mGlu5a humano; para o trabalho com os Moduladores Alostéricos Positivos de mGlu5 (PAM), seleccionou-se uma linha de células com teores de expressão pequenos de receptor e com actividade constitutiva do receptor pequena, para permitir a diferenciação da actividade agonista em relação à de PAM. Utilizaram-se protocolos padrão para a cultura das células (Freshney, 2000) em Meio Eagle Modificado da Dulbecco com elevado teor em glucose com um suplemento de glutamina 1 mM, 10 % (em volume) de soro de vitelo termicamente inactivado, Penicilina/Estreptomicina, 50 pg/mL de higromicina e 15 pg/mL de blasticidina (todos os reagente e antibióticos para a cultura de células provinham da Invitrogen, Basileia, Suiça).
Cerca de 24 h antes de uma experiência, semeavam-se 5xl04 células/poço em placas de 96 poços revestidas com poli-D-lisina, pretas/fundo transparente. Carregaram-se as células em tampão de transporte (lxHBSS, 20 mM HEPES) com Fluo-4AM 2,5 μΜ durante lha 37°C e lavaram-se cinco vezes com tampão de transporte. Transferiram-se as células para um sistema de despiste Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, França), e adicionaram-se 11 diluições logarítmicas a ^ do composto em teste a 37°C, incubando-se as células durante 10-30 minutos, registando-se a fluorescência em linha. A seguir a este passo de pré-incubação, adicionou-se o agonista L-glutamato às células a uma concentração correspondente ao EC2o (tipicamente cerca de 80 μΜ), registando-se a fluorescência em linha; para se levarem em conta as variações diárias da capacidade de resposta das células, determinou-se o EC2o para glutamato imediatamente antes de cada experiência registando uma curva total da dose-resposta ao glutamato. Mediram-se as respostas como os aumentos dos picos na fluorescência menos a basal (isto é, fluorescência sem adição do L-glutamato), normalizadas ao efeito estimulador máximo obtido para concentrações saturantes de L-glutamato. Representaram-se os gráficos com a % estimuladora máxima utilizando o XLfit, um programa de ajuste de curvas que representa os dados de forma iterativa recorrendo ao algoritmo de Levenburg Marquardt. A equação de análise da competição para um único local era y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), em que y é o efeito estimulador máximo em %, A é o mínimo de y, B é o máximo de y, C é a EC50, x é o loglO da concentração do composto em competição e D é o coeficiente angular da curva (o Coeficiente de Hill). Destas curvas calcularam-se a EC50 (concentração à qual se consegue metade da estimulação máxima), o Coeficiente de Hill, bem como a resposta máxima em % do efeito estimulador máximo obtido com as concentrações saturantes de L-glutamato.
Os sinais positivos obtidos durante a pré-incubação com os compostos PAM em teste (isto é, antes da aplicação de uma concentração EC2o de L-glutamato) eram indicativos de uma actividade agonista, a ausência desses sinais demonstrava a inexistência de actividades agonistas. Uma depressão do sinal observada depois da adição da concentração EC20 de L-glutamato era indicativa de uma actividade inibidora do composto em teste.
Na tabela adiante mostram-se os compostos preparados 1-68 com os resultados correspondentes (EC50, em nM).
Lista de Exemplos:
Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração também pode ser levada a cabo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser processados veículos inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos, para a produção de preparações farmacêuticas. Podem utilizar-se lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e outros semelhantes, por exemplo, a titulo dos referidos veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. São veículos adequados para cápsulas de gelatina moles, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e outros semelhantes; dependendo da natureza das substâncias activas, não são no entanto necessários nenhuns veículos no caso das cápsulas de gelatina moles. São veículos aceitáveis para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose e outros semelhantes. Podem utilizar-se adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e outros semelhantes, para as soluções aquosas injectáveis dos sais solúveis em água dos compostos com a fórmula (I), mas em regra não são necessários. São veículos aceitáveis para supositórios, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e outros semelhantes.
Além disto, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, sabores, sais para variar a tensão osmótica, tampões, agentes mascarando sabores ou antioxidantes. Elas também contêm outras substâncias com valor terapêutico.
Tal como se mencionou acima, também são um objecto da invenção presente medicamentos contendo um composto com a fórmula (I) ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e um excipiente inerte aceitável do ponto de vista terapêutico, tal como o é um processo para a produção desses medicamentos, o qual inclua levar-se um ou mais compostos com a fórmula I ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, caso tal se pretenda, uma ou mais substâncias adicionais com valor terapêutico, a integrar uma forma de dosagem galénica em conjunto com um ou mais veículos inertes aceitáveis do ponto de vista terapêutico.
Tal como também já se mencionou acima, também é um objecto da invenção presente a utilização de compostos com a fórmula (I) para a preparação de medicamentos úteis na prevenção e/ou no tratamento das doenças enumeradas acima. A dosagem pode variara adentro de limites alargados e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais de cada caso específico. De um modo geral, a dosagem eficaz para administração por via oral ou parenteral é de entre 0,01-20 mg/kg/dia, sendo uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto pesando 70 kg é portanto de entre 0,7-1.400 mg ao dia, preferivelmente de entre 7 e 700 mg ao dia.
Preparação das composições farmacêuticas contendo compostos da invenção:
Exemplo A
Comprimidos da composição que se segue são produzidos de um modo convencional:
Secção Experimental:
Exemplo 1 terc-Butilamida do ácido 5-feniletinil-piridina- 2-carboxílico
Passo 1: terc-Butilamida do ácido 5-bromo- piridina-2-carboxilico
Dissolveu-se ácido 5-bromopicolinico (200 mg, 0,99 mmol) em dioxano (2 mL) e adicionaram-se Base de Hunig (520 pL, 2,97 mmol, 3 equiv.), TBTU (350 mg, 1,09 mmol, 1,1 equiv.) e terc-butilamina (124 pL, 1,19 mmol, 1,2 equiv.), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e extraiu-se com solução saturada de NaHC03 e duas vezes com um pequeno volume de diclorometano. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida carregando directamente as fases de diclorometano sobre uma coluna de gel de silica e eluindo com um gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 50:50. Obteve-se a terc-butilamida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico pretendida (235 mg, 92 % de rendimento) sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 257, 0/259, 0 (M+H+) .
Passo 2: terc-Butilamida do ácido 5-feniletinil- piridina-2-carboxilico
Dissolveu-se dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) (31 mg, 44,7 pmol, 0,05 equiv.) em 2 mL de DMF. Adicionaram-se (230 mg, 894 pmol) de terc-butilamida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1, passo 1) e fenilacet ileno (183 mg, 196 pL, 1,79 mmol, 2 equiv.), à temperatura ambiente. Adicionaram-se trietilamina (272 mg, 374 pL, 2,68 mmol, 3 equiv.), trifenilf osf ina (7 mg, 26,8 pmol, 0,03 equiv.) e iodeto de cobre(I) (5 mg, 26,8 pmol, 0,03 equiv.) e agitou-se a mistura durante 2 horas a 70°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extraiu-se com solução saturada de NaHCCp e duas vezes com um pequeno volume de diclorometano. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida carregando directamente as fases de diclorometano sobre uma coluna de gel de silica, eluindo com um gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Obteve-se a terc-butilamida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico pretendida (174 mg, 70 % de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo-claro, MS: m/e = 279, 1 (M+H+) .
Exemplo 2 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
Dissolveu-se terc-butilamida do ácido 5- feniletinil-piridina-2-carboxílico (74 mg, 266 pmol) (Exemplo 1, passo 2) em DMF (1 mL) e arrefeceu-se a 0-5°C. Adicionou-se NaH (a 55 %) (14 mg, 319 pmol, 1,2 equiv.) e agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0-5°C. Adicionou-se iodometano (22 pL, 346 pmol, 1,3 equiv.), e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e tratou-se com solução saturada de NaHCCt e extraiu-se por duas vezes com pequenas quantidades de CH2C12. Carregaram-se as fases orgânicas directamente sobre uma coluna de gel de silica e purificou-se o material em bruto por cromatografia rápida sobre gel de silica (20 g, gradiente de acetato de etilo/heptano, de 0:100 a 100:0) . Obteve-se a terc-butil-metil-amida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico pretendida (48 mg, 62 % de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo-claro, MS: m/e = 293, 0 (M+H+) .
Exemplo 3 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 271,2/273,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de terc-butilamida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1, passo 1) e de iodometano.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 5- trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 289,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico (Exemplo 3, passo 1) e de etiniltrimetilsilano.
Passo 3: terc-Butil-metil-amida do ácido 5— (3— fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Dissolveu-se terc-butil-metil-amida do ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3, passo 2) (60 mg, 0,2 mmol) em DMF (1 mL). Adicionaram-se 1- fluoro-3-iodobenzeno (74 mg, 0,33 mmol, 1,6 equiv.), Et3N (87 pL, 0,62 mmol, 3 equiv.)/· dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II) (7 mg, 10,4 pmol, 0,05 equiv.) e iodeto de cobre(I) (0,4 mg, 2 pmol, 0,01 equiv.) sob azoto, e aqueceu-se a mistura a 70°C. Adicionou-se gota a gota uma solução 1 M de TBAF em THF (230 pL, 0,23 mmol, 1,1 equiv.) ao longo de um período de 20 minutos a 70°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 70°C e evaporou-se à secura na presença do absorvente Isolute®. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre uma coluna de 20 g de gel de sílica eluindo com heptano:acetato de etilo de 100:0 a 70:30. Obteve-se a terc-butil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico pretendida (64 mg, 99 % de rendimento) sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 311,5 (M+H+) .
Exemplo 4 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 311,5 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5- trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3, passo 2) e de 1-fluoro-4-iodobenzeno.
Exemplo 5 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 329, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5- trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3, passo 2) e de 1,4-difluoro-2-iodobenzeno.
Exemplo 6 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-piridin-3- iletinil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo claro, MS: m/e = 294,1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3, passo 2) e de 3-iodopiridina.
Exemplo 7 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 328,1/330,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3, passo 2) e de 3-cloro-5-iodopiridina.
Exemplo δ terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(5-fluoro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 312,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3, passo 2) e de 3-fluoro-5-iodopiridina.
Exemplo 9 terc-Butilamida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butilamida do ácido 5-bromo- pirimidina-2-carboxílico
Suspendeu-se ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (1 g, 4,93 mmol) em diclorometano (10 mL) e DMF (20 pL) . Adicionou-se-lhe gota a gota cloreto de oxalilo (520 pL, 5,91 mmol, 1,2 equiv.) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0-5°C e adicionaram-se-lhe gota a gota piridina (480 pL, 5,91 mmol, 1,2 equiv.) e terc-butilamina (621 pL, 5,91 mmol, 1,2 equiv.) a 0-5°C. Agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional com solução saturada de NaHC03 e com diclorometano. Extraíram-se as fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Obteve-se a terc-butilamida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico pretendida (960 mg, 76 % de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 258,0/259, 9 (M+H+) .
Passo 2: terc-Butilamida do ácido 5-iodo-pirimidina-2-carboxilico
Dissolveu-se terc-butilamida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 9, passo 1) (950 mg, 3,68 mmol) em dioxano (10 mL) . Adicionaram-se iodeto de sódio (2,2 g, 14,7 mmol, 4 equiv.), iodeto de cobre (I) (66 mg, 0,74 mmol, 0,2 equiv.) e trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (CAS 67579-81-1) (105 mg, 0,74 mmol, 0,2 equiv.) e agitou-se a mistura durante 16 horas a 100°C. Extraiu-se a mistura reaccional com solução saturada de NaHCCt e duas vezes com acetato de etilo. Extrairam-se as fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre uma coluna com 20 g de gel de silica eluindo com heptano:acetato de etilo 100:0 -> 0:100. Obteve-se a terc-butilamida do ácido 5-iodo-pirimidina-2-carboxílico pretendida (87 0 mg, 7 8 % de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 306, 0 (M+H+) .
Passo 3: terc-Butilamida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 298.4 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butilamida do ácido 5-iodo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 9, passo 2) e de 1-etinil-4-fluoro-benzeno.
Exemplo 10 terc-Butilamida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo, MS: m/e = 298,5 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butilamida do ácido 5-iodo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 9, passo 2) e de 1-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 11 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 272,2/274,1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 9, passo 1, a partir de ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico e de terc-butil-metil-amina.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-iodo- pirimidina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 319,9 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 9, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2- carboxílico (Exemplo 11, passo 1).
Passo 3: terc-Butil-metil-amida do ácido 5- (4- fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 312,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-iodo-pirimidina-2- carboxílico (Exemplo 11, passo 2) e de l-etinil-4-fluoro-benzeno.
Exemplo 12 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho claro, MS: m/e = 312,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido5-iodo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 11, passo 2) e de l-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 13 terc-Butilamida do ácido 5-m-toluíletinil-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo alaranjado, MS: m/e = 294,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butilamida do ácido 5-iodo-pirimidina-2-carboxilico (Exemplo 9, passo 2) e de 1-etinil-3-metil-benzeno.
Exemplo 14 terc-Butilamida do ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo claro, MS: m/e = 314,0/316,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butilamida do ácido 5-iodo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 9, passo 2) e de 1-cloro- 3-etinilbenzeno.
Exemplo 15 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 5- trimetilsilaniletinil-pirimidina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido alaranjado, MS: m/e = 290,1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-iodo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 11, passo 2) e de etiniltrimetilsilano.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(2,5- difluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 312,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-trimetilsilaniletinil-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 15, passo 1) e de 1,4-difluoro-2-iodobenzeno.
Exemplo 16 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo claro, MS: m/e = 329, 0/331,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-trimetilsilaniletinil-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 15, passo 1) e de 3-cloro-5-iodopiridina.
Exemplo 17 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 285, 0/286, 9 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 9, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-3-metilpicolínico e de terc-butil-metil-amina.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 5—(3— fluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 325,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 17, passo 1) e de 1-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 18 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 325,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 17, passo 1) e de l-etinil-4-fluoro-benzeno.
Exemplo 19 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho, MS: m/e = 303, 0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico (Exemplo 17, passo 1) e de etiniltrimetilsilano.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 343, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 3-metil-5- trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 19, passo 1) e de 1,4-difluoro-2-iodobenzeno.
Exemplo 20 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 342,1/344,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 19, passo 1) e de 3-cloro-5-iodopiridina.
Exemplo 21 terc-Butil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-bromo- 3-fluoro-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo claro, MS: m/e = 288, 9/290, 9 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 9, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-3-fluoropicolinico e de terc-butil-metil-amina.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 3- fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 329, 0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico (Exemplo 21, passo 1) e de l-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 22 terc-Butil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 329, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico (Exemplo 21, passo 1) e de 1-etinil- 4-fluoro-benzeno.
Exemplo 23 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 3- fluoro-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido amarelo claro, MS: m/e = 307,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico (Exemplo 21, passo 1) e de etiniltrimetilsilano.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 347,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 23, passo 1) e de 1,4-difluoro-2-iodobenzeno.
Exemplo 24 terc-Butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 346, 0/348,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 23, passo 1) e de 3-cloro-5-iodopiridina.
Exemplo 25
Ciclobutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: Ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina- 2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 239, 8 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de éster metílico do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de l-etinil-3-fluoro-benzeno, seguindo-se uma saponificação com LiOH.
Passo 2: Ciclobutilamida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 295, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5- (3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 25, passo 1) e de ciclobutanamina.
Passo 3: Ciclobutil-metil-amida do ácido 5- (3- fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo claro, MS: m/e = 309, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de ciclobutilamida do ácido 5- (3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 25, passo 2) e iodometano.
Exemplo 2 6
Oxetan-3-ilamida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 297,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5- (3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 25, passo 1) e de cloridrato de oxetan-3-amina.
Exemplo 27
Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: (3-Metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5- bromo-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 271,1/273, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de 3-metiloxetan-3-amina.
Passo 2: Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 285, 0/286, 9 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico (Exemplo 21, passo 1) e de iodometano.
Passo 3: Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho, MS: m/e = 325,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico (Exemplo 21, passo 2) e de 1-etinil- 3-fluoro-benzeno.
Exemplo 28
Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 325,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico (Exemplo 21, passo 2) e de 1-etinil- 4-fluoro-benzeno.
Exemplo 29
Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 303,2 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico (Exemplo 21, passo 2) e de etiniltrimetilsilano.
Passo 2: Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5- (2,5-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 343, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5- trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 29, passo 1) e de 1,4-difluoro-2-iodobenzeno.
Exemplo 30
Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(3,4-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 343,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de metil- (3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5- trimetilsilaniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 29, passo 1) e de 1,2-difluoro-4-iodobenzeno.
Exemplo 31 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido
Passo 1: (1-Metil-ciclopropil)-amida do ácido 5- bromo-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn óleo incolor, MS: m/e = 255, 0/257,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de cloridrato de 1-metilciclopropanamina.
Passo 2: Metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 269.1/271.1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico (Exemplo 31, passo 1) e de iodometano.
Passo 3: Metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 309, 0 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, passo 2), e de 1-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 32
Metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 309,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, passo 2) e de 1-etinil- 4-fluoro-benzeno.
Exemplo 33
Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: (1-Trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 308, 9/311,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de 1- (trifluorometil)ciclopropanamina.
Passo 2: Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)- amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 323, 0/325, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico (Exemplo 33, passo 1) e de iodometano.
Passo 3: Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)- amida_do_ácido_5- (3-cloro-feniletinil) -piridina-2- carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho, MS: m/e = 379,2/381,2 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 33, passo 2) e de 1-etinil-3-clorobenzeno.
Exemplo 34
Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-m-toluíletinil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho, MS: m/e = 359, 0 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5- bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 33, passo 2) e de 1-etinil-3-metil-benzeno.
Exemplo 35 (2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 339,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5- (3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 25, passo 1) e de 2,2-dimetilmorfolina.
Exemplo 36 [5-(2,5-Difluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
Passo 1:_(5-Bromo-piridin-2-il)-(2,2-dimetil morf olin-4-il) -metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 299,2/301,1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de 2,2-dimetilmorfolina.
Passo_2j_(2,2-Dimetil-morfolin-4-il) - (5- trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 317,1 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (5-bromo-piridin-2-il)-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-metanona (Exemplo 36, passo 1) e de etiniltrimetilsilano.
Passo 3: [5-(2,5-Difluoro-feniletinil)-piridin-2- il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 357,1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-metanona (Exemplo 36, passo 2) e de 1,4-difluoro-2-iodobenzeno.
Exemplo 37 [5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona
Passo_lj_1- (5-Bromo-piridina-2-carbonil) - piperidin-4-ona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 283, 0/285, 0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de cloridrato de piperidin-4-ona.
Passo 2: (5-Bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-4- metil-piperidin-l-il)-metanona
Dissolveu-se 1- (5-bromo-piridina-2-carbonil)- piperidin-4-ona (Exemplo 37, passo 1) (135 mg, 0,48 mmol) em THF (3 mL) e arrefeceu-se a mistura a 0-5°C. Adicionou-se gota a gota brometo de metilmagnésio 3 M (190 pL, 0,57 mmol, 1,2 equiv.) a 0-5°C e agitou-se a mistura durante 2 horas a 0-5°C. Extraiu-se a mistura reaccional com uma solução saturada de NH4C1 e por duas vezes com acetato de etilo. Extraíram-se as fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida sobre uma coluna de 20 g de gel de sílica, eluindo com heptano:acetato de etilo 100:0 -> 0:100. Obteve-se a (5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona pretendida (35 mg, 25 % de rendimento) sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 299,2/301,1 (M+H+) .
Passo 3: [5-(3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo castanho, MS: m/e = 339,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 37, passo 2) e de 1-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 38 (RS)-(4-Hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona
Passo 1: (RS)-(5-Bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi- 2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 314,4 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 9, passo 1, a partir de cloreto de 5-bromo-piridina-2-carbonilo e de (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
Passo 2: (RS)-(4-Hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l- il) -(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 335,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il) -metanona (Exemplo 38, passo 1) e de fenilacetileno.
Exemplo 39 (RS)-(4-Hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona
Passo 1: (RS)-(5-Bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi- 3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 314,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de (RS)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 373603-88-4).
Passo 2: (RS)-(4-Hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l- il) -(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 335,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-3,3-dimetil- piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 39, passo 1) e de fenilacetileno .
Exemplo 40 (RS)-[5-(4-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 353,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 39, passo 1) e de 1-etinil-4-fluoro-benzeno.
Exemplo 41 (RS)- [5-(3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 353,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 39, passo 1) e de 1-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 42
Metil-(1-metilciclopropil)-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: (1-Metil-ciclopropil)-amida do ácido 5- bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 273, 1/275, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico e de cloridrato de 1-metilciclopropanamina.
Passo 2: Metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 286, 9/288, 9 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42, passo 1) e de iodometano.
Passo 3: Metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido_3-fluoro-5- (3-f luoro-feniletinil) -piridina-2- carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 327,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-3- fluoro-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42, passo 2) e de 1-etinil-3-fluoro-benzeno.
Exemplo 43 terc-Butil-metil-amida do ácido 3-cloro-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico
Passo 1: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 304, 9/307,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico e de terc-butil-metil-amina.
Passo 2: terc-Butil-metil-amida do ácido 3-cloro- 5-feniletinil-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido alaranjado, MS: m/e = 327,1/329,0 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-cloro-piridina-2-carboxílico (Exemplo 43, passo 1) e de fenilacetileno.
Exemplo 44
Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Passo 1: (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 310,0/312,0 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico e de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina.
Passo 2: Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)- amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 324,0/326, 1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 44, passo 1) e de iodometano.
Passo 3: Metil-(1-trifluorometilciclopropil)- amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho, MS: m/e = 364,1 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5- bromo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 44, passo 2) e de 1-etinil-3-fluorobenzeno.
Exemplo 45 (3,3-Difluoro-azetidin-l-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
Passo 1: Ácido 5-feniletinil-pirimidina-2- carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 222,8 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 25, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico.
Passo_2j_(3,3-Difluoro-azetidin-l-il) - (5- feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho, MS: m/e = 300,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-feniletinil-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 45, passo 1) e do cloridrato de 3,3-difluoro-azetidina.
Exemplo 4 6 (3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo alaranjado, MS: m/e = 320,4 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-feniletinil-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 45, passo 1) e de 3,3-dimetilpiperidina.
Exemplo 47 (RS)-(4-Hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
Passo_lj_(RS) - (5-Bromo-pirimidin-2-il) - (4- hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 315,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 9, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico e de (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
Passo 2: (RS)-(4-Hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l- il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 336,2 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 47, passo 1) e de fenilacetileno.
Exemplo 48 (RS)-(4-Hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
Passo_lj_(RS) - (5-Bromo-pirimidin-2-il) - (4- hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 315,4 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico e de (RS)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 373603-88-4).
Passo 2: (RS)-(4-Hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l- il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho, MS: m/e = 336,2 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 48, passo 1) e de fenilacetileno.
Exemplo 4 9 (RS)-[5-(3-Fluoro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 354,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 48, passo 1) e de 1-etinil-3-fluorobenzeno.
Exemplo 50
Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
Passo 1: Ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 239, 8 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 25, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico.
Passo 2: (3-Metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 3- fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 311,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2- carboxílico (Exemplo 50, passo 1) e de 3-metiloxetan-3-amina.
Passo 3: Metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um semi-sólido amarelo claro, MS: m/e = 325,4 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (3-metil-oxetan-3-il) -amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 50, passo 2) e de iodometano.
Exemplo 51 (RS)-Metil-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
Passo 1:_(RS)-(2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil)- amida_do_ácido_3-f luoro-5-feniletinil-piridina-2- carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 337,1 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2- carboxílico (Exemplo 50, passo 1) e de cloridrato de (RS)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Passo 2 :_(RS)-Metil-(2,2,2-trifluoro-l-metil- etil)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo claro, MS: m/e = 351,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 3- fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 51, passo 1) e de iodometano.
Exemplo 52 terc-Butil-metil-amida do ácido 3-ciano-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico
Passo 1: 3-Bromo-furo[3,4-b]piridina-5,7-diona
Aqueceu-se uma suspensão de ácido 5-bromo-piridina-2,3-dicarboxílico (700 mq, 2,85 mmol) em anidrido acético (0,88 mL, 9,39 mmol, 3,3 equiv.) a 80°C durante 10 minutos e depois ao refluxo durante 1 h. Separou-se o anidrido acético por evaporação em vazio. Triturou-se o sólido resultante com hexano para se obter a 3-bromo-furo[3,4-b]piridina-5,7-diona (510 mg, 79 %) sob a forma de um sólido branco sujo.
Passo 2: Éster 2-isopropilico do ácido 5-bromo- piridina-2,3-dicarboxilico
Adicionou-se a uma solução de 3-bromo-furo[3,4-b] piridina-5,7-diona (200 mg, 0, 877 mmol) em THF (3 mL) a — 100 C, Mg(ClC>4) 2 (235 mg, 1, 053 mmol, 1,2 equiv.) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos àquela temperatura. Adicionou-se isopropanol (6 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 16 horas. Removeram-se os voláteis em vazio e dissolveu-se o resíduo resultante em EtOAc (30 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (15 mL) e com salmoura (15 mL) , secou-se sobre Na2SC>4 anidro, filtrou-se e evaporou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto que se obteve por cromatografia em coluna sobre gel de sílica normal (30-50 % de EtOAc/hexano) para se obter éster 2-isopropílico do ácido 5-bromo-piridina-2,3-dicarboxí lico (210 mg, 83,1 %) sob a forma de um sólido castanho claro, MS: m/e = 286, 0 (M-H+) .
Passo 3: Éster isopropilico do ácido 5-bromo-3- ciano-piridina-2-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de éster 2-isopropílico do ácido 5-bromo-piridina-2,3-dicarboxílico (630 mg, 2,187 mmol) em piridina (8 mL) a 0°C, cloreto de metanossulfonilo (0,34 mL, 4,37 mmol, 2 equiv.) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a 25°C. Em seguida tratou-se a mistura reaccional com NH3 gasoso a 0°C e agitou-se a 25°C durante 30 minutos. Evaporou-se o excesso de NH3 em vazio. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0°C, adicionou-se-lhe gota a gota mais uma porção de cloreto de metanossulfonilo (1,35 mL, 17,49 mmol, 8 equiv.) e continuou a agitar-se a 25°C durante mais 16 horas. Tratou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de NaHC03 (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2x40 mL). Secou-se o conjunto das fases orgânicas com sobre Na2S04 anidro e evaporou-se à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o material resultante em bruto por cromatografia em coluna sobre gel de silica normal (10 % de EtOAc em hexano) para se obter éster isopropilico do ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxí lico (320 mg, 54 %) sob a forma de um óleo amarelo.
Passo 4: Ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2- carboxilico
Adicionou-se a uma solução de éster isopropilico do ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico (70 mg, 0,26 mmol) numa mistura de THF (3 mL) com água (3 mL) , monohidrato de hidróxido de lítio (32,75 mg, 0,78 mmol, 3 equiv.). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a 25°C. Acidificou-se a mistura com uma solução aquosa 2 N de HC1 (até pH 5) e extraiu-se com EtOAc (2x15 mL). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2SC>4 anidro e evaporou-se à secura sob pressão reduzida para se obter ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico (45 mg, 76 %) sob a forma de um sólido amarelo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo 5: terc-Butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico
Adicionaram-se a uma solução de ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico (100 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0°C, DIPEA (0,226 mL, 1,32 mmol, 3 equiv.), metil-terc-butil-amina (0,079 mL, 0,661 mmol, 1,5 equiv.) e HBTU (250 mg, 0,661 mmol, 1,5 equiv.).
Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 14 horas. Removeu-se o solvente em vazio e purificou-se o material resultante em bruto por cromatografia em coluna sobre gel de sílica normal (10-20 % de EtOAc em hexano) para se obter terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3- ciano-piridina-2-carboxílico (85 mg, 65 %) sob a forma de um óleo incolor.
Passo 6: terc-Butil-metil-amida do ácido 3-ciano- 5-feniletinil-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn sólido castanho claro, MS: m/e = 318,0 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de terc-butil-metil-amida do ácido 5-bromo-3-ciano-piridina-2-carboxílico (Exemplo 52, passo 5) e de fenilacetileno.
Exemplo 53
Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 380,3/382,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 33, passo 2) e de 3-cloro-5-etinil-piridina.
Exemplo 54 (2,2,2-Trifluoro-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: (2,2,2-Trifluoro-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 311,2/313,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina.
Passo 2: (2,2,2-Trifluoro-l,1-dimetil-etil)-amida do_ácido_5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -piridina-2- carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 368,4/370,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 54, passo 1) e de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina.
Exemplo 55
Metil-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: (2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do_ácido_5- (5-cloro-piridin-3-iletinil) -piridina-2- carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 368,3/370,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico Exemplo 54, passo 1) e de 3-cloro-5-etinil-piridina.
Passo 2 :_Metil- (2,2,2-trif luoro-1,1-dimetil- etil)-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 382,3/384,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5 —(5 — chloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 55, passo 1) e de iodometano.
Exemplo 56
Metil-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1: (2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 367,3/369,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 54, passo 1) e de 3-clorofenilacetileno.
Passo 2 :_Metil- (2,2,2-trif luoro-1,1-dimetil- etil)-amida do ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo claro, MS: m/e = 381,4/383,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 56, passo 1) e de iodometano.
Exemplo 57 (RS)-(2,2,2-Trifluoro-l-metiletil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Passo 1:_(RS)-(2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil)- amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxilico
Obteve-se o composto em título sob a forma de urn óleo incolor, MS: m/e = 297,2/299,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico e de (RS)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Passo 2 :_(RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)- amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 354,3/356,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)- amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 57, passo 1) e de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina.
Exemplo 58 (2,2,2-Trifluoro-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico
Passo 1: (2,2,2-Trifluoro-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 312,2/314,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico e de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina.
Passo 2: (2,2,2-Trifluoro-l,1-dimetil-etil)-amida do_ácido_5- (2-cloro-pirimidin-4-iletinil) -piridina-2- carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido castanho, MS: m/e = 369,3/371,2 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 3, passo 3, a partir de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 58, passo 1) e de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina.
Exemplo 59 (R) ou (S)-(2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2- carboxílico
Preparou-se o composto em título, um sólido branco, MS: m/e = 354,3/356,3 (M+H+) , por separação de (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metiletil)-amida do ácido 5 —(2 — cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 57) utilizando uma coluna quiral (Reprosil quiral NR com heptano: isopropanol a 80:20 como solvente).
Exemplo 60 (S) ou (R)-(2,2,2—Trifluoro—1—metil—etil)—amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2- carboxilico
Preparou-se o composto em título, um sólido branco, MS: m/e = 354,3/356,3 (M+H+) , por separação de (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 57) utilizando uma coluna quiral (Reprosil quiral NR com heptano: isopropanol a 80:20 como solvente).
Exemplo 61 (2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido (RS)-5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 353,3/355,3 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (Exemplo 57, passo 1) e de 3-clorofenilacetileno.
Exemplo 62 (RS)-Metil-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor, MS: m/e = 367,3/369,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir de (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5 —(3 — cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 61) e de iodometano.
Exemplo 63 (RS)- [5- (3-Fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 353,4 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5- (3 — fluoro-feniletinil)-piridina-2- carboxílico (Exemplo 25, passo 1) e de (RS)-2,2-dimetil- piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
Exemplo 64 (RS)- [5-(2,5-Difluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 371,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-piridin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 38, passo 1) e de 2,5-difluorofenilacetileno.
Exemplo 65 (RS)-[5-(3-Fluoro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Passo_lj_(RS) - (5-Bromo-pirimidin-2-il) - (4- hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, MS: m/e = 314,4/316,3 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico e de (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
Passo_2j_(RS) - [5- (3-Fluoro-feniletinil) - pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro, MS: m/e = 354,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 65, passo 1) e de 3-fluorofenilacetileno.
Exemplo 66 (RS)- [5- (2,5-Difluoro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 372,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 65, passo 1) e de 2,5-difluorofenilacetileno.
Exemplo 67 (RS)-[3-Fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Passo 1: (RS)-(5-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-(4- hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 331,2/333,2 (M+H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 1, a partir de ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico e de (RS)-2,2-dimetil-piperidin-4-ol (CAS 937681-12-4).
Passo 2: (RS)-[3-Fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)- piridin-2-il]—(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 371,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 61, passo 1) e de 3-fluorofenilacetileno.
Exemplo 68 (RS)- [5- (2,5-Difluoro-feniletinil)-3-fluoro-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo, MS: m/e = 389,4 (M-H+) , utilizando química semelhante à descrita no Exemplo 1, passo 2, a partir de (RS)-(5-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (Exemplo 61, passo 1) e de 2,5-difluorofenilacetileno .
Lisboa, 14 de Abril de 2015.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula
    na qual Y seja N ou C-R3; e R3 seja hidrogénio, metilo, halogéneo ou nitrilo; R1 seja fenilo ou piridinilo, que sejam opcionalmente substituídos com halogéneo, alquilo C1-4 ou alcoxilo Ci-4; R1/R1' sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-4 ou alquilo C1-4 substituído com halogéneo, ou R1 e R1' possam formar em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam um anel morfolina, um anel piperidina ou um anel azetidina, que sejam não substituídos ou substituídos com um ou 1 mais substituintes seleccionados de entre alcoxilo C1-4, halogéneo, hidroxilo ou metilo; R4/R4' sejam independentemente hidrogénio ou alquilo C1-4, ou R4 e R4' formem em conjunto um anel cicloalquilo C3-5-, tetrahidrofuranilo- ou oxetanilo; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma mistura racémica, ou o seu enantiómero correspondente e/ou um seu isómero óptico e/ou estereoisómero. 1 1 Um composto com a fórmula IA consoante a reivindicação 1,
    em que Y seja N ou C-R3; e R3 seja hidrogénio, metilo, halogéneo ou nitrilo; R1 seja fenilo ou piridinilo, que sejam substituídos opcionalmente com halogéneo, alquilo C1-4 ou alcoxilo Ci-4; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, uma mistura racémica, ou o seu enantiómero correspondente e/ou um seu isómero óptico e/ou estereoisómero.
  2. 3. Um composto com a fórmula IA consoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que os compostos sejam terc-butil-metil-amida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-piridin-3- iletinil-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-fluoro- piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-pirimidina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-metil-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-cloro-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico ou terc-hutil-metil-amida do ácido 3-ciano-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico.
  3. 4. Um composto com a fórmula I consoante a reivindicação 1, no qual R1 seja fenilo, opcionalmente substituído com halogéneo.
  4. 5. Um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 4, em que os compostos sejam terc-butilamida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-feniletinil-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butilamida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-butilamida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-butilamida do ácido 5-m-toluíletinil- pirimidina-2-carboxílico terc-hutilamida do ácido 5-(3-cloro- feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(4-fluoro- feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-fluoro-5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxilico ciclobutil-metil-amida do ácido 5-(3-fluoro- feniletinil)-piridina-2-carboxilico oxetan-3-ilamida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(2,5-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 5-(3,4-difluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2- carboxilico metil- (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5-m-toluiletinil-piridina-2-carboxílico (2,2-dimetil-morfolin-4-il) -[5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-metanona [5-(2,5-difluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona [5- (3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-meti1-piperidin-l-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-piridin-2-il)-metanona (RS)-[5-(4-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluoro-feniletinil)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona metil-(1-metil-ciclopropil)-amida do ácido 3-fluoro-5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-cloro-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida do ácido 5- (3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2- carboxilico (3,3-difluoro-azetidin-l-il) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (3,3-dimetil-piperidin-l-il) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)- (4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il) -(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-metanona (RS)-[5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-(4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-l-il)-metanona metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxilico (RS)-metil-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amida do ácido 3-fluoro-5-feniletinil-piridina-2-carboxilico terc-hutil-metil-amida do ácido 3-ciano-5- feniletinil-piridina-2-carboxílico metil- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxilico (RS)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2- carboxilico ou (RS)-metil-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5- (3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico.
  5. 6. Um composto com a fórmula I consoante a reivindicação 1, em que R1 seja piridinilo, substituído opcionalmente com halogéneo.
  6. 7. Um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 6, em que os compostos sejam terc-butil-metil-amida do ácido 5-piridin-3- iletinil-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-fluoro- piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-metil-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida do ácido 5-(5-cloro- piridin-3-iletinil)-3-fluoro-piridina-2-carboxílico metil- (1-trifluorometil-cyclopropil)-amida do ácido 5- (5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridina-2-carboxílico (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5- (2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxilico metil- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida do ácido 5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)- piridina-2-carboxílico (2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido (RS)-5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxilico (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-amida do ácido 5- (2-cloro-piridin-4-iletinil)-pirimidina-2-carboxilico (R) ou (S)- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)- piridina-2-carboxílico ou (S) ou (R)-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-amida do ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)- piridina-2-carboxílico.
  7. 8. Um processo para a preparação de um composto com a formula I tal como descrita na reivindicação 1, que inclua as variantes em que a) se faz reagir um composto com a fórmula
    com um composto adequado com a fórmula R1-Hal 7 para se formar um composto com a fórmula
    cujos substituintes estão descritos na reivindicação 1, ou b) se faz reagir um composto com a fórmula
    com um composto adequado com a fórmula
    para se formar um composto com a fórmula
    c) se faz reagir um composto com a fórmula
    com um composto adequado com a fórmula
    para se formar um composto com a fórmula
    cujos substituintes estão descritos na reivindicação 1, ou caso tal se pretenda, se transformem os compostos obtidos em seus de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  8. 9. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização a titulo de substância activa do ponto de vista terapêutico.
  9. 10. Uma composição farmacêutica que inclua um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um veículo activo do ponto de vista terapêutico.
  10. 11. A utilização de um composto consoante os reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 no tratamento da esquizofrenia ou de doenças do conhecimento.
  11. 12. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização no tratamento da esquizofrenia ou de doenças do conhecimento. Lisboa, 14 de Abril de 2015.
PT127143246T 2011-04-19 2012-04-17 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/2- pirimidina-carboxamidas como moduladores de mglur5 PT2699547E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11162945 2011-04-19
EP11185137 2011-10-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2699547E true PT2699547E (pt) 2015-04-29

Family

ID=45954677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT127143246T PT2699547E (pt) 2011-04-19 2012-04-17 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/2- pirimidina-carboxamidas como moduladores de mglur5

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8772300B2 (pt)
EP (1) EP2699547B1 (pt)
JP (1) JP5753625B2 (pt)
KR (1) KR101573998B1 (pt)
CN (1) CN103582629B (pt)
AR (1) AR086024A1 (pt)
AU (1) AU2012244870B2 (pt)
BR (1) BR112013021848A2 (pt)
CA (1) CA2825971C (pt)
CL (1) CL2013002971A1 (pt)
CO (1) CO6741199A2 (pt)
CR (1) CR20130431A (pt)
CY (1) CY1116388T1 (pt)
DK (1) DK2699547T3 (pt)
EA (1) EA023369B1 (pt)
EC (1) ECSP13012980A (pt)
ES (1) ES2534086T3 (pt)
HK (1) HK1191940A1 (pt)
HR (1) HRP20150569T1 (pt)
HU (1) HUE025033T2 (pt)
IL (1) IL227662A (pt)
MA (1) MA35113B1 (pt)
MX (1) MX338631B (pt)
MY (1) MY161403A (pt)
PE (1) PE20140984A1 (pt)
PL (1) PL2699547T3 (pt)
PT (1) PT2699547E (pt)
RS (1) RS53909B1 (pt)
SG (1) SG194513A1 (pt)
SI (1) SI2699547T1 (pt)
TW (1) TWI458720B (pt)
WO (1) WO2012143340A1 (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
CN104718191B (zh) * 2012-10-18 2016-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mglur5受体活性调节剂的乙炔基衍生物
EA026941B1 (ru) * 2012-10-18 2017-06-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
WO2015024010A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
EP3303316B1 (en) 2015-06-03 2020-01-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag Ethynyl derivatives
CA2984711C (en) 2015-07-15 2023-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
MA45665B1 (fr) 2016-07-18 2020-11-30 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle
BR112023001585A2 (pt) * 2020-07-29 2023-04-04 Vivozon Inc Composto, e, composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de dor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ES2369783T3 (es) * 2004-10-07 2011-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas tiazolilo de mglur5 y procedimientos para su uso.
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
CA2689282A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
TW201116532A (en) 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
GB2496606B (en) * 2011-11-15 2014-01-22 Desmet Ballestra Engineering S A Nv Continuous fractionation of triglyceride oils

Also Published As

Publication number Publication date
MA35113B1 (fr) 2014-05-02
JP5753625B2 (ja) 2015-07-22
TWI458720B (zh) 2014-11-01
AU2012244870B2 (en) 2016-06-23
HRP20150569T1 (hr) 2015-07-03
EA023369B1 (ru) 2016-05-31
EP2699547B1 (en) 2015-03-04
SI2699547T1 (sl) 2015-06-30
CR20130431A (es) 2013-12-09
CA2825971A1 (en) 2012-10-26
BR112013021848A2 (pt) 2016-10-25
KR101573998B1 (ko) 2015-12-02
WO2012143340A1 (en) 2012-10-26
NZ613070A (en) 2015-08-28
DK2699547T3 (en) 2015-03-23
CA2825971C (en) 2019-04-30
KR20140002061A (ko) 2014-01-07
MX2013012125A (es) 2013-10-30
PL2699547T3 (pl) 2015-08-31
HK1191940A1 (en) 2014-08-08
US20120270852A1 (en) 2012-10-25
CN103582629A (zh) 2014-02-12
AR086024A1 (es) 2013-11-13
CL2013002971A1 (es) 2014-06-13
CY1116388T1 (el) 2017-02-08
US8772300B2 (en) 2014-07-08
MX338631B (es) 2016-04-26
IL227662A (en) 2017-03-30
RS53909B1 (en) 2015-08-31
TW201305127A (zh) 2013-02-01
CO6741199A2 (es) 2013-08-30
EA201391541A1 (ru) 2014-04-30
MY161403A (en) 2017-04-14
PE20140984A1 (es) 2014-08-25
IL227662A0 (en) 2013-09-30
JP2014511888A (ja) 2014-05-19
EP2699547A1 (en) 2014-02-26
ES2534086T3 (es) 2015-04-17
HUE025033T2 (en) 2016-02-29
CN103582629B (zh) 2015-10-07
AU2012244870A1 (en) 2013-08-01
SG194513A1 (en) 2013-12-30
ECSP13012980A (es) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2699547E (pt) 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/2- pirimidina-carboxamidas como moduladores de mglur5
KR101851140B1 (ko) 알파 7 nAChR의 알로스테릭 조절자로서의 (피리딘-4-일)벤질아미드
TWI490208B (zh) 乙炔基衍生物
EP2702050B1 (en) Pyrazolidin-3-one derivatives
ES2556796T3 (es) Derivados de etinilo como moduladores del receptor de glutamato metabotrópico
AU2012320509B8 (en) Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
NZ614883B2 (en) Pyrazolidin-3-one derivatives
NZ613070B2 (en) 5-(phenyl/pyridinyl-ethinyl)-2-pyridine/2-pyrimidine-carborxamides as mglur5 modulators
NZ621583B2 (en) Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators