EA023369B1 - 5-(ФЕНИЛ/ПИРИДИНИЛ-ЭТИНИЛ)-2-ПИРИДИН/ 2-ПИРИМИДИН-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 - Google Patents

5-(ФЕНИЛ/ПИРИДИНИЛ-ЭТИНИЛ)-2-ПИРИДИН/ 2-ПИРИМИДИН-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 Download PDF

Info

Publication number
EA023369B1
EA023369B1 EA201391541A EA201391541A EA023369B1 EA 023369 B1 EA023369 B1 EA 023369B1 EA 201391541 A EA201391541 A EA 201391541A EA 201391541 A EA201391541 A EA 201391541A EA 023369 B1 EA023369 B1 EA 023369B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
acid tert
pyridin
amide
fluorophenylethynyl
Prior art date
Application number
EA201391541A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391541A1 (ru
Inventor
Георг Ешке
Синиз Жолидон
Лотар Линдеманн
Антонио Риччи
Даниэль Рюхер
Хайнц Штадлер
Эрик Виейра
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45954677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023369(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201391541A1 publication Critical patent/EA201391541A1/ru
Publication of EA023369B1 publication Critical patent/EA023369B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к этинилпроизводным формулы Iгде Y представляет собой N или C-R; Rпредставляет собой водород, метил, галоген или нитрил; Rпредставляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси; Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном, или Rи Rмогут вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образовывать морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо, которые не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкокси, галогена, гидрокси или метила; Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил или Rи Rвместе образуют С-циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам. Было неожиданно найдено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5).

Description

Настоящее изобретение относится к этинилпроизводным формулы I
где Υ представляет собой N или С-К3; и К3 представляет собой водород, метил, галоген или нитрил;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилов или низшим алкокси;
К2 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном или К2 и К2 могут вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, образовывать морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо, которые незамещены или замещены одним или более заместителей, выбранных из низшего алкокси, галогена, гидрокси или метила;
К4 и К4 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил или К4 и К4 вместе образуют С3-5 циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо;
или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (шС1иК5).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит в результате взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.
Г лутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Глутаматзависимые стимулирующие рецепторы разделены на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата (шС1иК) относятся ко второй основной группе и, кроме того, относятся к семейству О-белок сопряженных рецепторов.
В настоящее время известно восемь различных членов этих тО1иК и некоторые из них даже имеют подтипы. По их гомологии последовательностей, механизму передачи сигнала и селективности агонистов, эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: тО1иК1 и тО1иК5 принадлежат к группе I, тО1иК2 и тО1иК3 относятся к группе II, тО1иК4, тО1иК6, тО1иК7 и тО1иК8 относятся к группе III.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психозы, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли.
В связи с этим другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или пересадки, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Также состояниями для лечения являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые ведут к глутаматдефицитной функции, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройствами, опосредованными полностью или частично рецепторами тО1иК5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Ехрей Ορίη. Тйет. Ра1еп(5 (2002), 12, (12)).
Новым направлением для разработки селективных модуляторов является идентификация соединений, которые действуют по аллостерическому механизму, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического сайта связывания. Положительные аллостерические модуляторы рецепторов тО1иК5 появились в последнее время в качестве нового фармацевтического средства, предлагающего эту привлекательную альтернативу. Положительные аллостерические модуляторы были описаны, например, в \УО 2008/151184, \УО 2006/048771, \УО 2006/129199 и \УО 2005/044797 и в Мо1еси1аг РЬаттасо1оду, 40, 333-336, 1991; Тйе 1оигпа1 о£ РЬаттасо1оду апб Е.хрептеп1а1 ТйегареиДск, уо1. 313, № 1, 199-206, 2005;
Положительные аллостерические модуляторы являются соединениями, которые непосредственно не активируют рецепторы сами по себе, но значительно усиливают стимулированный агонистом ответ, увеличивая силу и максимум эффективности. Связывание этих соединений увеличивает сродство агонистов глутаматных сайтов на их внеклеточном Ν-концевом связывающем сайте. Положительная аллосте- 1 023369 рическая модуляция является, таким образом, привлекательным механизмом для расширения соответствующей физиологической активации рецептора. Существует нехватка избирательных положительных аллостерических модуляторов рецепторов тС1иК5. Обычные модуляторы тС1иК5 рецепторов обычно не обладают удовлетворительной растворимостью в воде и имеют низкую биодоступность. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые бы не обладали этими недостатками и которые были бы эффективными селективными положительными аллостерическими модуляторами тС1иК5 рецепторов.
Соединения формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Они могут применяться для лечения или профилактики расстройств, ассоциированных с положительными аллостерическими модуляторами тС1иК5 рецепторов.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые являются положительными аллостерическими модуляторами, являются шизофрения и процессы познания.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к их применению для лечения или профилактики нарушений, ассоциированных с положительными аллостерическими модуляторами тС1иК5 рецепторов, таких как шизофрения, туберозный склероз и нарушение познавательной способности, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие определения общих терминов, использующихся в данном описании, применяются независимо от того, используются ли термины по отдельности или в комбинации.
Как используется здесь, термин низший алкил означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую прямую или разветвленную углеродную цепочку с 1-4 атомами углерода. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин низший алкил, замещенный галогеном означает алкильную группу, как определено выше, где по крайней мере один атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительной является группа СРэ.
Термин алкокси обозначает группу-0-К', где К' представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. п.
Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы где Υ представляет собой N или С-К3;
и К3 представляет собой водород, метил, галоген или нитрил;
К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры.
Следующие соединения формулы ΙΑ были получены:
5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
5-пиридин-3 -илэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-фторпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
- 2 023369
5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид или 3-циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где К1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, например, следующие соединения: 5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-т-толилэтинилпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты циклобутилметиламид,
5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты оксетан-3 -иламид, 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид, 5-(3,4-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3 -метилоксетан-3 -ил)амид,
5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты метил( 1 -метилциклопропил)амид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид,
5-(3 -хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил( 1 -трифторметилциклопропил)амид, 5-т-толилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид, (2,2-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон, [5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон, (К§)-[5 -(4 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-3,3 -диметилпиперидин-1 -ил)метанон, (К§)-[5 -(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-3,3 -диметилпиперидин-1 -ил)метанон, 3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид, 3-хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
5-(3 -фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты метил( 1 -трифторметилциклопропил) амид, (3,3-дифторазетидин-1 -ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (К§)-[5-(3 -фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1 -ил)метанон, 3-фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид, (К§)-3 -фтор-5 -фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид,
3-циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид, (К§)-5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид, (К§)-5-(3 -хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1 -метилэтил)амид, (К§)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон, (К§)-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон, (К§)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон, (К§)-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)мета- 3 023369 нон, (К8)-[3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон или (К8)-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1ил)метанон.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где К1 представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, например следующие соединения:
5-пиридин-3 -илэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-фторпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид,
5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид,
5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид, (К8)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид,
5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)амид, (К) или (8)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид или (8) или (К)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид.
Одним дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 1-1
где Υ представляет собой N или С-К3, и К3 представляет собой водород, метил, галоген или нитрил;
К1 представляет собой фенил или гетероарил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси;
К2 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или СН2-низший алкокси, или К2 и К2 могут вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, образовывать морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо, которые не замещены или замещены низшим алкокси, галогеном, гидрокси или метилом;
К4 и К4 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СН2-низший алкокси или К4 и К4 вместе образуют С3-5 циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 1-2
где Υ представляет собой N или С-К3;
и К3 представляет собой водород, метил, галоген или нитрил;
К1 представляет собой фенил или гетероарил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси;
К2 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СН2-низший алкокси или К2 и К2 вместе образуют с Ν-атомом, к которому они присоединены, кольцо с -(СН2)2,3,4-, -(СН2)2-ИК5-СН2- или -(СН2)2-О-СН2-, которое незамещено или замещено низшим алкокси, гидрокси или метилом;
где К5 представляет собой водород или низший алкил;
К4 и К4 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СН2-низший алкокси, или К4 и К4 вместе образуют С3-5 циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо;
- 4 023369 или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может проводиться последовательным или конвергентным синтезом. Синтезы соединений по изобретению показаны на приведенной ниже схеме 1. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании процессов, имеют значения, указанные здесь ранее.
Соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, которая изображена на схемах, однако в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности последовательность стадий реакции может быть свободно изменена. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например различными вариантами способа, описанного ниже, который включает
а) взаимодействие соединения формулы
с подходящим соединением формулы с образованием соединения формулы
В1-гал 7
где заместители являются такими, как описано выше, или Ь) взаимодействие соединения формулы
с образованием соединения формулы
р\л4· нм-^гГ
с) взаимодействие соединения формулы с подходящим соединением формулы с образованием соединения формулы
где заместители являются такими, как описано выше, или если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Получение соединений формулы I также более детально описано на схемах 1, 2 и 3 и в примерах 168.
- 5 023369
Схема 1
2. Бис-(1рр)-Р0(Н)С12, Ε13Ν, ТРР, Си1, ДМФ, 2-16 ч,70°С
1, основание Хунига, ΤΒΤΙΙ, диоксан, 16 ч. коми, температура или ί) (СОС1)2, ДМФ (кат.) СН2С12,4-6 ч, КТ ϋ) 2, пиридин, СН2С12, 4-16 ч, КТ
I
Этинилпиридиновое или этинилпиримидиновое соединение формулы I может быть получено, например, взаимодействием 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты или 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты 1 с подходящим амином 2 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептид связывающего реагента, такого как ΤΒΤϋ в растворителе, таком как диоксан, или приготовлением ίη-κίΐυ соответствующего хлорангидрида с оксалилхлоридом и ДМФ (кат.) в растворителе, таком как дихлорметан, с последующим взаимодействием с амином 2 в присутствии основания, такого как пиридин. Связывание Соногаширы 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты амида или 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты амида 3 с подходящим замещенным арилацетиленом 4 приводит к получению требуемых этиниловых соединений общей формулы I (схема 1). Введение заместителя К2 также может быть реализовано на различных стадиях последовательности синтеза посредством алкилирования соответствующих промежуточных соединений, где К2=Н.
Схема 2
Вг'
1. Бнс-((рр)-Рс!(11)С12, ΕΙ3Ν, ТРР, Си1, ДМФ, 2-16 ч, 70°С
2. Бис-(1рр)-Р<3(Н)С12, ΕΙ3Ν, ТРР, Си1, ТВАР, ДМФ, 1 ч, 70°С
Этинилпиридиновое или этинилпиримидиновое соединение формулы I может быть получено связыванием Соногаширы 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты амида или 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты амида 3 с этинилтриметилсиланом 5 с получением соответствующего производного 5-триметилсиланилэтинила 6. Связывание Соногаширы с ίη-κίΐυ десилилированием соединения 6 и подходящим арилгалогенидом 7 приводит к образованию необходимых этинилпиридиновых или этинилпиримидиновых соединений формулы I (схема 2). Введение заместителя К2 также может проводиться на различных стадиях последовательности синтеза посредством алкилирования соответствующих промежуточных соединений, в которых К2=Н.
Схема 3 о
1.ί) Бис-(1рр)-Рс1(11)С12,
Εϊ3Ν, ΤΡΡ,ΟυΙ,
ДМФ, 2-16 ч, 70°С ϋ) сапонификация (Ι_ίΟΗ)
2. основание Хунига, ΤΒΤΙΙ, диоксан, 16 ч. коми, температура или ί) (С0С1)2, ДМФ (кат.) СН2С12, 4-6 ч, КТ ϋ) 2, пиридин, СН2С12, 4-16 ч, КТ
В'
В общем, последовательность стадий, используемых для синтеза соединений формулы I, также может быть изменена в некоторых случаях, например первоначально проводя связывание Соногаширы 5бромопиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира или 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты метилового эфира 8 и подходящего замещенного арилацетилена 4 с последующей сапонификацией основанием, таким как ЫОН, с получением соответствующей кислоты 9. Взаимодействие соответствующей кислоты 9 с подходящим амином 2 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептид связывающего реагента, такого как ΤΒΤϋ в растворителе, таком как диоксан, или приготовлением ίη-δίΐυ соответствующего хлорангидрида с оксалилхлоридом и ДМФ (кат.) в растворителе, таком как дихлорметан, с последующим взаимодействием с амином 2 в присутствии основания, такого как пиридин, приводит к получению этиниловых соединений общей формулы I (схема 3). Введение заместителя К2 может быть реализовано на различных стадиях последовательности синтеза посредством алкилирования соответствующих промежуточных соединений, где К2=Н.
Предпочтительно соединение формулы I, как описано выше, а также его фармацевтически прием- 6 023369 лемую соль применяют для лечения или профилактики психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств и нарушения памяти, хронической и острой боли, ограниченной функции мозга, вызванной шунтированием или пересадкой, плохого кровоснабжения головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, ишемии, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), слабоумия, вызванного СПИДом, травмы глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма или паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами, мышечных спазмов, конвульсий, мигрени, недержания мочи, желудочно-кишечные рефлюкс расстройства, повреждения печени или печеночной недостаточности, вызванных препаратами или заболеванием, синдрома Мартина-Белл, синдрома Дауна, аутизма, никотиновой зависимости, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, пищевых расстройств, в частности булимии или анорексии, и депрессий, особенно для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, тревоги, лечения хронической и острой боли, недержания мочи и ожирения.
Предпочтительными показаниями являются шизофрения и когнитивные расстройства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, как описано выше, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Биологические анализ и данные.
Анализ внутриклеточной мобилизации Са2'.
Получили моноклональную клеточную линию НЕК-293 стабильно трансфицированную οΌΝΑ, кодирующей рецепторы тС1и5а человека; для работы с положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) тС1и5, отобрали клеточные линии с низким уровнем экспрессии и низкой конститутивной активностью рецепторов, для того чтобы дифференцировать активность агонистов от активности РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (Ргекйиеу, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко с высоким содержанием глюкозы и добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием бычьей сыворотки, пенициллин/стрептомицин, 50 мкг/мл гидромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики были производства 1пуйгодеп. Ва§е1, 8\уПхег1апб).
Приблизительно за 24 ч перед экспериментом засеяли 5х104 клеток/лунка в покрытые поли-Όлизином черные с прозрачным дном 96-луночные планшеты. Клетки нанесли с 2.5 мкМ Р1ио-4АМ в буфере для нанесения (1хНВ88, 20 мМ НЕРЕ8) в течение 1 ч при 37°Си промыли 5 раз буфером для нанесения. Клетки перенесли в систему Риисйоиа1 Эгид §сгееши§ §у81ет 7000 (Натата18и, Раг18, Ргаиее), добавили 11 полулогарифмических разведений тестируемых соединений при 37°С и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с онлайн записью флуоресценции. После этой преинкубационной стадии к клеткам добавили агонист Ь-глутамат при концентрации, соответствующей ЕС20 (обычно около 80 мкМ) с онлайн записью флуоресценции; с целью посчитать дневные изменения в ответной реакции клеток, ЕС20 глутамата определили непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой доза-ответ для глутамата.
Ответы измеряли как пик увеличения флуоресценции минус базальный уровень (т.е. флуоресценция без добавления Ь-глутамата), нормализованный по максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщающими концентрациями Ь-глутамата. Графики строили в процентах от максимальной стимуляции с использованием ХЬй1, программы, строящей кривые, которая итеративно наносит точки данных с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта. Использованным уравнением одноточечного конкурентного анализа являлось у=А+((В-А)/(1+((х/С)О))), где у представляет собой % максимального стимулированного эффекта, А представляет собой минимум у, В представляет собой максимум у, С представляет собой ЕС50, х представляет собой 1од10 концентрации конкурирующего соединения и Ό представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых были рассчитаны ЕС50 (концентрация, при которой достигалась половина максимальной стимуляции), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального эффекта стимуляции, полученного посредством насыщающих концентраций Ь-глутамата.
Положительные сигналы, полученные в течение преинкубации с РАМ тестовыми соединениями (т.е. до внесения ЕС20 концентрации Ь-глутамата), были индикативными для агонистической активности, отсутствие таких сигналов демонстрировало отсутствие агонистической активности. Снижение сигнала, наблюдаемое после внесения ЕС20 концентрации Ь-глутамата, было индикативным для ингибиторной активности тестового соединения.
В таблице, приведенной ниже, показаны полученные соединения 1-68 с соответствующими результатами тестирования 1-68 (ЕС50 в нМ).
Список примеров.
- 7 023369
Пр. Структура Название ЕСю (нМ) тС1и5РАМ Эфф. (%)
1 5-фенилэтинил- пирид ин-2-карбоновой кислоты третбутиламид 49 115
2 5-фенилэтинил- пирид ин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 19 87
3 5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 16 64
4 5-(4-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 18 83
5 5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 12 42
6 5-пиридин-З- илэтинил-пиридин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 72 70
7 С1 5-(5-хлор-пиридин-3- илэтинил)-пиридин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 17 33
8 5-(5-фтор-пиридин-3- илэтинил)-пиридин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 62 79
9 5-{4-фтор- фенилэтинил)- пиримидин-2- карбоновой кислоты трет-бутиламид 127 90
10 5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиримидин-2- карбоновой кислоты трет-бутиламид 36 81
11 5-(4-фтор- фенилэтинил)- пиримидин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 34 69
- 8 023369
12 0 \ χΧ Ρ 5-(3-φτορ- фенилэтинил)- пиримидин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 23 55
13 ХЛ 5-т-толилэтинил- пиримидин-2- карбоновой кислоты трет-бутиламид 71 83
14 XX С1 5-(3-хлор- фенилэтинил)- пиримидин-2- карбоновой кислоты трет-бутиламид 111 95
15 Ρ 5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)- пиримидин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 35 32
16 χ/Α С1 5-(5-хлор-пиридин-3- илэтинил)-пиримидин- 2-карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 58 27
17 Ρ 5-(3-фтор- фенилэтинил)-3- метил-пиридин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 37 49
18 Ρ ''^ 5-(4-фтор- фенилэтинил)-3- метил-пиридин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 76 71
19 0 \ г Ρ 5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)-3- метил-пиридин-2- карбоновой кислоты трет-бутил-метил- амид 33 29
20 χΝ·^χΧ.|\^ С1 5-(5-хлор-пиридин-3- илэтинил)-3-метил- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 102 26
21 ,Ν^_ΧΝ^χ ^Гг' Ρ 3-фтор-5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 18 54
22 <ΝΥ^ν\ χχ^ρ ρΧ^ 3-фтор-5-(4-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 32 65
23 2 \ χΝ^γΧΝ-Χ Λ/^ρ ' Ρ 5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)-3-фтор- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 10 38
- 9 023369
24 УУ С1 5-(5-хлор-пиридин-3- илэтинил)-3-фтор- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 11 29
25 Ρ 5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты циклобутилметил-амид 32 56
26 ЛЛ Р 5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты оксетан-3- иламид 43 80
27 ХУ' Р 5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3- метил-оксетан-3-ил)- амид 24 53
28 Ν ?<^ 5-(4-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3- метил-оксетан-3-ил)- амид 37 68
29 р 5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3- метил-оксетан-3-ил)- амид 21 45
30 5-(3,4-дифтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3- метил-оксетан-3-ил)- амид 60 50
31 г мДЛ Р 5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1- метил-циклопропил)- амид 17 43
32 5-(4-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1- метил-циклопропил)- амид 24 59
33 ^уУУ С1 5-(3-хлор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1- трифторметил- циклопропил)-амид 33 37
34 хУУ 5-т-толилэтинил- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1- трифторметил- циклопропил)-амид 27 46
- 10 023369
35 СУ (2,2-диметил- морфолин-4-ил )-(5-(3- фтор-фенилэтинил)- пиридин-2-ил]- метанон 46 57
36 0 [5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-(2,2- диметил-морфолин-4- ил)-метанон 56 44
37 [5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-(4- гидрокси-4-метил- пиперидин-1-ил)- метанон 79 38
38 А6· (НЗ)-(4-гидрокси-2,2- диметил-пиперидин-1 - ил)-(5-фенилэтинил- пиридин-2-ил)- метанон 28 57
39 (ПЗ)-(4-гидрокси-3,3- диметил-пиперидин-1 - ил)-(5-фенилэтинил- пиридин-2-ил)- метанон 35 58
40 (НЗ)-(5-(4-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-(4- гид рокси-3,3-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 93 37
41 (Н5)-[5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-(4- гидрокси-3,3-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 72 45
42 лЛк Р 3-фтор-5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1- метил-циклопропил)- амид 33 35
43 сА,х З-хлор-5- фенилэтинил- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 36 69
44 У® Р 5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиримидин-2- карбоновой кислоты метил-(1- трифторметил- циклопропил)-амид 42 68
45 О (3,3-дифтор-азетидин- 1 -ил)-(5-фенилэтинил- пиримидин-2-ил)- метанон 62 51
46 О (3,3-диметил- пиперидин-1 -ил)-(5- фенилэтинил- пиримидин-2-ил)- метанон 50 59
- 11 023369
47 χΧΧ (НЗ)-(4-гидрокси-2,2- диметил-пиперидин-1 - ил)-(5-фенилэтинил- пиримидин-2-ил)- метанон 66 57
48 (НЗ)-(4-гидрокси-3,3- диметил-пиперидин-1 - ил)-(5-фенилэтинил- пиримидин-2-ил)- метанон 49 55
49 (ПЗ)-[5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиримидин-2-ил]-(4- гид рокси-3,3-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 98 48
50 (уХ З-фтор-5- фенилэтинил- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3- метил-оксетан-3-ил)- амид 40 67
51 ди ι^γίΑ' Ζρ (ПЗ)-3-фтор-5- фенилэтинил- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2- трифтор-1-метил- этил)-амид 66 69
52 3-циано-5- фенилэтинил- пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметил-амид 34 96
53 ι/р. ух^^ α 5-(5-хлор-пиридин-3- илэтинил)-пиридин-2- карбоновой кислоты метил-(1- трифторметил- циклопропил)-амид 44 57
54 Χ^- 5-(2-хлор-пиридин-4- илэтинил)-пиридин-2- карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1- диметил-этил)-амид 37 80
55 ^уХХ 5-(5-хлор-пиридин-3- илэтинил)-пиридин-2- карбоновой кислоты метил-{2,2,2-трифтор- 1,1-диметил-этил)- амид 37 63
56 XX 5-(3-хлор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2- трифтор-1,1 -диметилэтил )-амид 22 29
57 (П5)-5-(2-хлор- пиридин-4-илэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2- трифтор-1 -метилэтил )-амид 22 42
- 12 023369
58 χΛχ 5-(2-хлор-пиридин-4- илэтинил)-пиримидин- 2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1- диметил-этил)-амид 57 30
59 (П) или (3)-5-(2-хлор- пиридин-4-илэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2- трифтор-1 -метилэтил )-амид 27 47
60 (3) или (П)-5-(2-хлор- пиридин-4-илэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2- трифтор-1 -метилэтил )-амид 69 60
61 (В8)-5-(3-хлор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2- трифтор-1-метил- этил )-амид 61 83
62 (ПЗ)-5-(3-хлор- фенилэтинил)- пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2- трифтор-1 -метилэтил )-амид 25 35
63 (П5)-[5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-(4- гид рокси-2,2-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 40 45
64 (ВЗ)-[5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-(4- гид рокси-2,2-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 34 42
65 У'6· (Н5)-[5-(3-фтор- фенилэтинил)- пиримидин-2-ил]-(4- гид рокси-2,2-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 149 55
66 Р (ПЗ)-[5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)- пиримидин-2-ил]-(4- гидрокси-2,2-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 101 49
67 (Π3)-[3-φτορ-5-(3- фтор-фенилэтинил)- пиридин-2-ил]-(4- гидрокси-2,2-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 54 57
68 Р (ВЗ)-[5-(2,5-дифтор- фенилэтинил)-3-фтор- пиридин-2-ил]-(4- гидрокси-2,2-диметил- пиперидин-1-ил)- метанон 46 54
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако, введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с
- 13 023369 покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т. п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов на основе водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т. п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ получения таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Как также упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения указанных выше заболеваний также является объектом настоящего изобретения.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективное дозирование для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг соответственно находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению.
Пример А.
Таблетки следующего состава были получены обычным способом
Активное вещество Порошкообразная лактоза Белый кукурузный крахмал Поливинилпирролидон Ыа-карбоксиметилцеллюлоза Стеарат магния Вес таблетки мг/таблетка
100
250
Экспериментальный раздел.
Пример 1. 5-Фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Стадия 1. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
5-Бромпиколиновую кислоту (200 мг, 0.99 ммоль) растворили в диоксане (2 мл) и добавили основание Хунига (520 мкл, 2.97 ммоль, 3 экв.), ТВТИ (350 мг, 1.09 ммоль, 1.1 экв.) и трет-бутиламин (124 мкл, 1.19 ммоль, 1.2 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпарили и экстрагировали насыщенным ΝαΗί'.Ό3 раствором и дважды небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии немедленной загрузкой дихлорметановых слоев на колонку с силикагелем и элюцией градиентом этилацетат/гептан от 0:100 до 50:50. Требуемый 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (235 мг, 92% выход) получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=257.0/259.0 (М+Н+).
Стадия 2. 5-Фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Бис-(трифенилфосфин)-палладия(П)дихлорид (31 мг, 44.7 мкмоль, 0.05 экв.) растворили в 2 мл ДМФ (230 мг, 894 мкмоль), добавили 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (пример 1, стадия 1) и фенилацетилен (183 мг, 196 мкл, 1.79 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре. Добавили
- 14 023369 триэтиламин (272 мг, 374 мкл, 2.68 ммоль, 3 экв.), трифенилфосфин (7 мг, 26.8 мкмоль, 0.03 экв.) и йодид меди(1) (5 мг, 26.8 мкмоль, 0.03 экв.), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Реакционную смесь охладили, экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСОз и дважды небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии немедленной загрузкой дихлорметановых слоев на колонку с силикагелем и элюцией градиентом этилацетат/гептан от 0:100 до 100:0. Требуемый 5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (174 мг, 70 % выход) получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=279.1 (М+Н+).
Пример 2. 5-Фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
(74 мг, 266 мкмоль) 5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламида (пример 1, стадия 2) растворили в ДМФ (1 мл) и охладили до 0-5°С. Добавили ΝαΗ (55%) (14 мг, 319 мкмоль, 1.2 экв.), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0-5°С. Добавили йодометан (22 мкл, 346 мкмоль, 1.3 экв.), и смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпарили, обработали насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагировали дважды небольшим объемом СН2С12. Органические слои сразу загрузили на колонку с силикагелем и неочищенный материал очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (20 г, градиент этилацетат/гептан, от 0:100 до 100:0). Требуемый 5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид (48 мг, 62% выход) получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=293.0 (М+Н+).
Пример 3. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=271.2/273.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламида (пример 1, стадия 1) и йодометана.
Стадия 2. 5-Триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=289.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 3, стадия 1) и этинилтриметилсилана.
Стадия 3. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
5-Триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид (пример 3, стадия 2) (60 мг, 0.2 ммоль) растворили в ДМФ (1 мл). Добавили 1-фтор-3-йодобензол (74 мг, 0.33 ммоль, 1.6 экв.), Εΐ3Ν (87 мкл, 0.62 ммоль, 3 экв.), бис-(трифенилфосфин)-палладия(11)дихлорид (7 мг, 10.4 мкмоль, 0.05 экв.) и йодид меди (I) (0.4 мг, 2 мкмоль, 0.01 экв.) в атмосфере азота и смесь нагрели до 70°С. По каплям добавили ТВАР 1М в ТГФ (230 мкл, 0.23 ммоль, 1.1 экв.) в течение 20 мин при 70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 70°С и выпарили в присутствии сорбента 18о1и1е® досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагелевой колонке 20 г, элюируя смесью гептан/этилацетат 100:0->70:30. Требуемый 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламид (64 мг, 99% выход) получили в виде бесцветного масла, М8: т/е=311.5 (М+Н+).
Пример 4. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=311.5 (М+Н+), использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5- 15 023369 триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 3, стадия 2) и 1фтор-4-йодобензола.
Пример 5. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=329.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 3, стадия 2) и
1,4-дифтор-2-йодобензола.
Пример 6. 5-Пиридин-3-илэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=294.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 3, стадия 2) и 3йодопиридина.
Пример 7. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=328.1/330.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 3, стадия 2) и 3-хлор-5-йодопиридина.
Пример 8. 5-(5-Фторпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=312.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 3, стадия 2) и 3-фтор-5-йодопиридина.
Пример 9. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Стадия 1. 5-Бромопиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
5-Бромопиримидин-2-карбоновую кислоту (1 г, 4.93 ммоль) суспендировали в дихлорметане (10 мл) и ДМФ (20 мкл). По каплям добавили оксалил хлорид (520 мкл, 5.91 ммоль, 1.2 экв.) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охладили до 0-5°С и по каплям добавили пиридин (480 мкл, 5.91 ммоль, 1.2 экв.) и трет-бутиламин (621 мкл, 5.91 ммоль, 1.2 экв.) при 0-5°С.Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NаНСΟз и дихлорметаном. Органические слои экстрагировали водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили досуха. Требуемый 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (960 мг, 76 % выход) получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=258.0/259.9 (М+Н+).
Стадия 2. 5-Йодпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
5-Бромопиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (пример 9, стадия 1) (950 мг, 3.68 ммоль) растворили в диоксане (10 мл). Добавили (2.2 г, 14.7 ммоль, 4 экв.), йодид меди (I) (66 мг, 0.74 ммоль, 0.2 экв.) и транс-ИИдиметилциклогексан-1.2-диамин (СА8 67579-81-1) (105 мг, 0.74 ммоль, 0.2 экв.), и смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным
- 16 023369 раствором Ν;·ιΗί'.Ό3, и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флешхроматографии на силикагелевой колонке 20 г, элюируя смесью гептан/этилацетат 100:0->0:100. Требуемый 5-йодпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (870 мг, 78 % выход) получили в виде желтого осадка, М8: т/е=306.0 (М+Н+).
Стадия 3. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=298.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-йодпиримидин-2карбоновой кислоты трет-бутиламида (пример 9, стадия 2) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 10. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=298.5 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-йодпиримидин-2карбоновой кислоты трет-бутиламида (пример 9, стадия 2) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 11. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 5-Бромопиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид „ 1 Вг
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=272.2/274.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, стадия 1, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты и трет-бутилметиламина.
Стадия 2. 5-Йодпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=319.9 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, стадия 2, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламид (пример 11, стадия 1).
Стадия 3. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=312.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-йодпиримидин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 11, стадия 2) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 12. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка, М8: т/е=312.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-йодпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 11, стадия 2) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 13. 5-т-Толилэтинилпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
- 17 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого масла, М§: т/е=294.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-йодпиримидин-2карбоновой кислоты трет-бутиламида (пример 9, стадия 2) и 1-этинил-3-метилбензола.
Пример 14. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М§: т/е=314.0/316.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-йодпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламида (пример 9, стадия 2) и 1-хлор-3-этинилбензола.
Пример 15. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 5-Триметилсиланилэтинилпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого осадка, М§: т/е=290.1 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-йодпиримидин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 11, стадия 2) и этинилтриметилсилана.
Стадия 2. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М§: т/е=312.3 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5триметилсиланилэтинилпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 15, стадия 1) и 1,4-дифтор-2-йодобензола.
Пример 16. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М§: т/е=329.0/331.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5триметилсиланилэтинилпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 15, стадия 1) и 3-хлор-5-йодопиридина.
Пример 17. 5-(3-Фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 5-Бромо-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Л
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М§: т/е=285.0/286.9 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, стадия 1, из 5-бромо-3метилпиколиновой кислоты и трет-бутилметиламина.
Стадия 2. 5-(3-Фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М§: т/е=325.3 (М+Н+), с ис- 18 023369 пользованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-метилпиридин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 17, стадия 1) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 18. 5-(4-Фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=325.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-метилпиридин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 17, стадия 1) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 19. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 3-Метил-5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка, Μδ: т/е=303.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-метилпиридин2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 17, стадия 1) и этинилтриметилсилана.
Стадия 2. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=343.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 3-метил-5триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 19, стадия 1) и
1,4-дифтор-2-йодобензола.
Пример 20. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=342.1/344.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 3-метил-5триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 19, стадия 1) и 3-хлор-5-йодопиридина.
Пример 21. 3-Фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 5-Бромо-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид хЧ
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е=288.9/290.9 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, стадия 1, из 5-бромо-3фторпиколиновой кислоты и трет-бутилметиламина.
Стадия 2. 3-Фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
- 19 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=329.0 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-фторпиридин-2карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 21, стадия 1) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 22. 3-Фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=329.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-фторпиридин2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 21, стадия 1) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 23. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 3-Фтор-5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=307.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-фторпиридин2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 21, стадия 1) и этинилтриметилсилана.
Стадия 2. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=347.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 3-фтор-5триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 23, стадия 1) и
1,4-дифтор-2-йодобензола.
Пример 24. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=346.0/348.0 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 3-фтор-5триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 23, стадия 1) и 3-хлор-5-йодопиридина.
Пример 25. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклобутилметиламид
Стадия 1. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновая кислота
- 20 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=239.8 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метилового эфира и 1-этинил-3-фторбензола с последующей сапонификацией ЫОН.
Стадия 2. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклобутиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=295.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 25, стадия 1) и циклобутанамина.
Стадия 3. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклобутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М8: т/е=309.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2карбоновой кислоты циклобутиламида (пример 25, стадия 2) и йодометана.
Пример 26. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты оксетан-3-иламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=297.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 25, стадия 1) и оксетан-3-амина гидрохлорида.
Пример 27. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3ил)амид
Стадия 1. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты (3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=271.1/273.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты и 3-метилоксетан-3-амина.
Стадия 2. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=285.0/286.9 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты (3-метилоксетан-3-ил)амида (пример 27, стадия 1) и йодометана.
Стадия 3. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла, М8: т/е=325.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амида (пример 27, стадия 2) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 28. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид
- 21 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М§: т/е=325.3 (М-Н'). с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амида (пример 27, стадия 2) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 29. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3ил)амид
Стадия 1. 5-Триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М§: т/е=303.2 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амида (пример 27, стадия 2) и этинилтриметилсилана.
Стадия 2. 5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М§: т/е=343.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амида (пример 29, стадия 1) и 1,4-дифтор-2йодобензола.
Пример 30. 5-(3,4-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М§: т/е=343.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амида (пример 29, стадия 1) и 1,2-дифтор-4йодобензола.
Пример 31. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид
Стадия 1. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты (1-метилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, М§: т/е=255.0/257.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты и 1-метилциклопропанамина гидрохлорида.
Стадия 2. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид
- 22 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, М8: т/е=269.1/271.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты (1-метилциклопропил)амида (пример 31, стадия 1) и йодометана.
Стадия 3. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: т/е=309.0 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амида (пример 31, стадия 2) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 32. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: т/е=309.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амида (пример 31, стадия 2) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 33. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид
Стадия 1. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты (1-трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=308.9/311.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты и 1-(трифторметил)циклопропанамина.
Стадия 2. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, М8: т/е=323.0/325.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты (1-трифторметилциклопропил)амида (пример 33, стадия 1) и йодометана.
Стадия 3. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла, М8: т/е=379.2/381.2 (МН+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амида (пример 33, стадия 2) и 1-этинил-3-хлорбензола.
Пример 34. 5-т-Толилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид
- 23 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла, М8: т/е=359.0 (М-Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амида (пример 33, стадия 2) и 1-этинил-3метилбензола.
Пример 35. (2,2-Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=339.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 25, стадия 1) и 2,2-диметилморфолина.
Пример 36. [5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон
Стадия 1. (5-Бромопиридин-2-ил)-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон
М8: т/е=299.2/301.1 стадия 1, из 5-бромоСоединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1 пиридин-2-карбоновой кислоты и 2,2-диметилморфолина.
Стадия 2. (2,2-Диметилморфолин-4-ил)-(5-триметилсиланилэтинил-пиридин-2-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: т/е=317.1 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (5-бромопиридин-2-ил)-(2,2диметилморфолин-4-ил)метанона (пример 36, стадия 1) и этинилтриметилсилана.
Стадия 3. [5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: т/е=357.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из (2,2-диметилморфолин-4-ил)(5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-ил)метанона (пример 36, стадия 2) и 1,4-дифтор-2-йодобензола.
Пример 37. [5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанон
Стадия 1. 1-(5-Бромопиридин-2-карбонил)пиперидин-4-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=283.0/285.0 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты и пиперидин-4-она гидрохлорида.
Стадия 2. (5-Бромопиридин-2-ил)-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанон
- 24 023369
1-(5-Бромопиридин-2-карбонил)пиперидин-4-он (пример 37, стадия 1) (135 мг, 0.48 ммоль) растворили в ТГФ (3 мл) и смесь охладили до 0-5°С. По каплям добавили 3М метилмагния бромид (190 мкл, 0.57 ммоль, 1.2 экв.) при 0-5°С, и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором ΝΗ4Ο и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагелевой колонке 20 г, элюируя смесью гептан/этилацетат 100:0->0:100. Требуемый (5-бромопиридин-2-ил)-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанон (35 мг, 25% выход) получили в виде бесцветного масла, М§: т/е=299.2/301.1 (М+Н+).
Стадия 3. [5-(3 -Фторфенилэтинил)пиридин-2 -ил] -(4-гидрокси-4 -метилпиперидин-1 -ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла, М§: т/е=339.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (5-бромопиридин-2-ил)-(4гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанона (пример 37, стадия 2) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 38. (К8)-(4-Г идрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон
Стадия 1. (К8)-(5-Бромопиридин-2-ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М§: т/е=314.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, стадия 1, из 5-бромопиридин-2карбонилхлорида и (К8)-2,2-диметилпиперидин-4-ола (СА8 937681-12-4).
Стадия 2. (К8)-(4-Гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М§: т/е=335.4 (М-Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К8)-(5-бромопиридин-2-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 38, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 39. (К8)-(4-Г идрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон
Стадия 1. (К8)-(5-Бромопиридин-2-ил)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М§: т/е=314.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты и (К8)-3,3-диметилпиперидин-4-ола (СА8 373603-88-4).
Стадия 2. (К8)-(4-Г идрокси-3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, М§: т/е=335.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К8)-(5-бромопиридин-2ил)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 39, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 40. (К8)-[5-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М§: т/е=353.3 (М-Н+),
- 25 023369 с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (КБ)-(5-бромопиридин-2ил)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 39, стадия 1) и 1-этинил-4-фторбензола.
Пример 41. (Κδ)-[5-(3 -Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1 -ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=353.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (^)-(5-бромопиридин-2-ил)(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 39, стадия 1) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 42. 3-Фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид
Стадия 1. 5-Бромо-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (1-метилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=273.1/275.1 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромо-3-фторпиридин-2карбоновой кислоты и 1-метилциклопропанамина гидрохлорида.
Стадия 2. 5-Бромо-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=286.9/288.9 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-бромо-3-фторпиридин-2карбоновой кислоты (1-метилциклопропил)амида (пример 42, стадия 1) и йодометана.
Стадия 3. 3-Фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=327.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-фторпиридин-2карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амида (пример 42, стадия 2) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 43. 3-Хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 5-Бромо-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Вг С1
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=304.9/307.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромо-3-хлорпиридин-2карбоновой кислоты и трет-бутилметиламина.
Стадия 2. 3-Хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого осадка, Μδ: т/е=327.1/329.0 (МН+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 43, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 44. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид
- 26 023369
Стадия 1. 5-Бромопиримидин-2-карбоновой кислоты (1-трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=310.0/312.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты и 1-(трифторметил)циклопропанамина.
Стадия 2. 5-Бромопиримидин-2-карбоновой кислоты метил-(1-трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=324.0/326.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты (1-трифторметилциклопропил)амида (пример 44, стадия 1) и йодометана.
Стадия 3. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка, Μδ: т/е=364.1 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты метил(1-трифторметил-циклопропил)амида (пример 44, стадия 2) и 1-этинил-3фтор-бензола.
Пример 45. (3,3-Дифторазетидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон
О
Стадия 1. 5-Фенилэтинил-пиримидин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=222.8 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 25, стадия 1, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты.
Стадия 2. (3,3 - Дифторазетидин-1 -ил)-(5 -фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка, Μδ: т/е=300.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-фенилэтинилпиримидин2-карбоновой кислоты (пример 45, стадия 1) и 3,3-дифторазетидин гидрохлорида.
Пример 46. (3,3 - Диметилпиперидин-1 -ил)-(5 -фенилэтинил-пиримидин-2-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого масла, Μδ: т/е=320.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-фенилэтинилпиримидин2-карбоновой кислоты (пример 45, стадия 1) и 3,3-диметилпиперидина.
Пример 47. (К5)-(4-Гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон
- 27 023369
Стадия 1. (К8)-(5-Бромопиримидин-2-ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=315.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, стадия 1, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты и (К8)-2,2-диметилпиперидин-4-ола (СА8 937681-12-4).
Стадия 2. (К8)-(4-Гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=336.2 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К8)-(5-бромопиримидин-2ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 47, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 48. (К8)-(4-Гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон
Стадия 1. (К8)-(5-Бромопиримидин-2-ил)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=315.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты и (К8)-3,3-диметилпиперидин-4-ола (СА8 373603-88-4).
Стадия 2. (К8)-(4-Гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка, М8: т/е=336.2 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К8)-(5-бромопиримидин2-ил)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 48, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 49. (К8)-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=354.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К8)-(5-бромопиримидин2-ил)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 48, стадия 1) и 1-этинил-3-фторбензола.
Пример 50. 3-Фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3-метилоксетан-3-ил)амид
Стадия 1. 3-Фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновая кислота о
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=239.8 (М-Н+), с ис- 28 023369 пользованием способа, аналогичного описанному в примере 25, стадия 1, из 5-бромо-3-фторпиридин-2карбоновой кислоты.
Стадия 2. 3-Фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты (3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М§: т/е=311.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 3-фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 50, стадия 1) и 3-метилоксетан-3-амина.
Стадия 3. 3-Фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3-метилоксетан-3-ил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого полутвердого вещества, М§: т/е=325.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 3-фтор-5фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты (3-метилоксетан-3-ил)амида (пример 50, стадия 2) и йдометана.
Пример 51. (К§)-3-Фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид
Стадия 1. (К§)-3-Фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М§: т/е=337.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 3-фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 50, стадия 1) и (К§)-1,1,1-трифторпропан-2-амина гидрохлорида.
Стадия 2. (К§)-3-Фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М§: т/е=351.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из (К§)-3-фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амида (пример 51, стадия 1) и йодометана.
Пример 52. 3-Циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Стадия 1. 3-Бромофуро[3,4-Ь]пиридин-5,7-дион
о
Суспензию 5-бромопиридин-2,3-дикарбоновой кислоты (700 мг, 2.85 ммоль) в уксусном ангидриде (0.88 мл, 9.39 ммоль, 3.3 экв.) нагревали при 80°Св течение 10 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1ч. Уксусный ангидрид выпарили под вакуумом. Получившийся осадок тритурировали с гексаном с получением 3-бромофуро[3,4-Ь]пиридин-5,7-диона (510 мг, 79%) в виде серо-белого осадка.
Стадия 2. 5-Бромопиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-изопропиловый эфир
- 29 023369
К раствору 3-бромофуро[3,4-Ь]пиридин-5,7-диона (200 мг, 0.877 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -10°С добавили Мд(С1О4)2 (235 мг, 1.053 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при этой температуре. Затем добавили изопропанол (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие компоненты удалили под вакуумом и получившийся остаток растворили в ЕЮАс (30 мл). Органический слой промыли водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), высушили над безводным Иа28О4, отфильтровали и выпарили под вакуумом. Полученный таким образом неочищенный материал очистили колоночной хроматографией через нормальный силикагель (30-50% ЕЮАс/гексан) с получением 5-бромопиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-изопропилового эфира (210 мг, 83.1%) в виде светло-коричневого осадка, М8: т/е=286.0 (М-Н+).
Стадия 3. 5-Бромо-3-цианопиридин-2-карбоновой кислоты изопропиловый эфир
К раствору 5-бромопиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-изопропилового эфира (630 мг, 2.187 ммоль) в пиридине (8 мл) при 0°С добавили метансульфонилхлорид (0.34 мл, 4.37 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Затем пропустили через реакционную смесь газ ΝΠ3 при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Избыток ИН3 выпарили под вакуумом. Реакционную смесь охладили до 0°С,по каплям добавили свежий метансульфонилхлорид (1.35 мл, 17.49 ммоль, 8 экв.) к смеси и перемешивание продолжили при 25°С в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором ИаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x40 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным №-ь8О4 и выпарили при пониженном давлении досуха. Получившийся неочищенный материал очистили колоночной хроматографией через нормальный силикагель (10% ЕЮАс в гексане) с получением 5-бромо-3-цианопиридин-2-карбоновой кислоты изопропилового эфира (320 мг, 54%) в виде желтого масла.
Стадия 4. 5-Бромо-3-цианопиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 5-бромо-3-цианопиридин-2-карбоновой кислоты изопропилового эфира (70 мг, 0.26 ммоль) в смеси ТГФ (3 мл) и воды (3 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (32.75 мг, 0.78 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Смесь подкислили 2н водным раствором НС1 (рН 5) и экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным №-ь8О4 и выпарили при пониженном давлении досуха с получением 5-бромо-3-цианопиридин-2карбоновой кислоты (45 мг, 76%) в виде желтого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. 5-Бромо-3-цианопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
К раствору 5-бромо-3-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.44 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавили Э1РЕА (0.226 мл, 1.32 ммоль, 3 экв.), метилтретбутиламин (0.079 мл, 0.661 ммоль, 1.5 экв.) и НВТИ (250 мг, 0.661 ммоль, 1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Растворитель удалили под вакуумом и получившийся неочищенный остаток очистили колоночной хроматографией через нормальный силикагель (10-20% ЕЮАс в гексане) с получением 5-бромо-3-цианопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (85 мг, 65%) в виде бесцветного масла.
Стадия 6. 3-Циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка, М8: т/е=318.0 (МН+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромо-3-цианопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламида (пример 52, стадия 2) и фенилацетилена.
Пример 53. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1-трифторметилциклопропил)амид
- 30 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=380.3/382.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин2-карбоновой кислоты метил-(1-трифторметилциклопропил)амида (пример 33, стадия 2) и 3-хлор-5этинилпиридина.
Пример 54. 5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид
Стадия 1. 5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, М8: т/е=311.2/313.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиридин2-карбоновой кислоты и 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-амина.
Стадия 2. 5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: т/е=368.4/370.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амида (пример 54, стадия 1) и 2-хлор-4триметилсиланилэтинилпиридина.
Пример 55. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор1,1 -диметилэтил)амид
Стадия 1. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=368.3/370.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амида (пример 54, стадия 1) и 3-хлор-5-этинилпиридина.
Стадия 2. 5-(5-Хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=382.3/384.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-(5-хлорпиридин-3илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амида (пример 55, стадия 1) и йодометана.
Пример 56. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид
- 31 023369
Стадия 1. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=367.3/369.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амида (пример 54, стадия 1) и 3хлорфенилацетилена.
Стадия 2. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е=381.4/383.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-(3-хлор-фенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амида (пример 56, стадия 1) и йодометана.
Пример 57. (КБ)-5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид
Стадия 1. (КБ)-5-Бромопиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=297.2/299.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиридин2-карбоновой кислоты и (КБ)-1,1,1-трифторпропан-2-амина.
Стадия 2. (К5)-5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=354.3/356.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из (КБ)-5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амида (пример 57, стадия 1) и 2-хлор-4триметилсиланилэтинилпиридина.
Пример 58. 5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид
Стадия 1. 5-Бромопиримидин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=312.2/314.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты и 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-амина.
Стадия 2. 5-(2-Хлорпиримидин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид
- 32 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка, Μδ: т/е=369.3/371.2 (МН+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 3, стадия 3, из 5-бромопиримидин2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амида (пример 58, стадия 1) и 2-хлор-4триметилс иланилэтинилпиридина.
Пример 59. (К)- или ^)-5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор- 1 -метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, Μδ: т/е=354.3/356.3 (М+Н+), получили разделением (К5)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амида (пример 57) с использованием хиральной колонки (Кергокй хиральный ΝΚ со смесью гептан:изопропанол 80:20 в качестве растворителя).
Пример 60. (δ)- или (К)-5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2трифтор- 1 -метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, Μδ: т/е=354.3/356.3 (М+Н+), получили разделением (К5)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амида (пример 57) с использованием хиральной колонки (Кергокй хиральный ΝΚ со смесью гептан:изопропанол 80:20 в качестве растворителя).
Пример 61. (КБ)-5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=353.3/355.3 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (КБ)-5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амида (пример 57, стадия 1) и 3хлорфенилацетилена.
Пример 62. (КБ)-5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=367.3/369.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из (К5)-5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амида (пример 61) и йодометана.
Пример 63. (Κδ)-[5-(3 -Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1 -ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=353.4 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 25, стадия 1) и (КБ)-2,2-диметилпиперидин-4-ола (ί','Λδ 93768112-4).
Пример 64. (К5)-[5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1ил)метанон
- 33 023369
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=371.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (КБ)-(5-бромопиридин-2ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон (пример 38, стадия 1) и 2,5-дифторфенилацетилена.
Пример 65. (КБ)-[5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1ил)метанон
Стадия 1. (КБ)-(5-Бромопиримидин-2-ил)-(4-гидрокси-2,2-диметил-пиперидин-1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=314.4/316.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромопиримидин-2карбоновой кислоты и (^)-2,2-диметилпиперидин-4-ола (ί'Άδ 937681-12-4).
Стадия 2. (КБ)-(5-(3-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=354.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (КБ)-(5-бромопиримидин-2-ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 65, стадия 1) и 3фторфенилацетилена.
Пример 66. (КБ)-[5-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=372.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К5)-(5-бромопиримидин-2ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 65, стадия 1) и 2,5-дифторфенилацетилена.
Пример 67. (КБ)-[3-Фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1 -ил)метанон
Стадия 1. (КБ)-(5-Бромо-3-фторпиридин-2-ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=331.2/333.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-бромо-3-фторпиридин-2карбоновой кислоты и (^)-2,2-диметилпиперидин-4-ола (ί',’Αδ 937681-12-4).
Стадия 2. (КБ)-[3-Фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин1-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=371.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К5)-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (пример 67, стадия 1) и 3-фторфенил- 34 023369 ацетилена.
Пример 68. (К8)-[5-(2,5-Дифторфенилэтинил)-3 -фторпиридин-2-ил] -(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1 -ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=389.4 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из (К8)-(5-бромо-3фторпиридин-2-ил)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-метанона (пример 67, стадия 1) и 2,5дифторфенилацетилена.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Υ представляет собой N или С-К3; К3 представляет собой водород, метил, галоген или нитрил;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, С1-4-алкилом или С!-4-алкокси;
    К2 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном, или К2 и К2 могут вместе с Ν-атомом, к которому они присоединены, образовывать морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо, которые не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из С3-4-алкокси, галогена, гидрокси или метила;
    К4 и К4 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-4-алкил или К4 и К4 вместе образуют С3-5-циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо;
    или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемическая смесь или соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры.
  2. 2. Соединение формулы ТА по п. 1 где Υ представляет собой N или С-К3; К3 представляет собой водород, метил, галоген или нитрил;
    К1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, С1-4-алкилом или С1-4-алкокси;
    или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемическая смесь или соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры.
  3. 3. Соединение формулы ΣΑ по любому из пп. 1 или 2, которое представляет собой 5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    5 -(4-фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    5-пиридин-3 -илэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-фторпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид или 3-циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, где К1 представляет собой фенил, возможно замещенный галоге- 35 023369 ном.
  5. 5. Соединение формулы I по любому из пп. 1 или 4, которое представляет собой 5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    5 -(4-фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-т-толилэтинилпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(4-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 3-фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты циклобутилметиламид,
    5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты оксетан-3 -иламид,
    5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты метил-(3 -метилоксетан-3 -ил)амид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3-метилоксетан-3-ил)амид, 5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3-метилоксетан-3-ил)амид, 5-(3,4-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(3 -метилоксетан-3 -ил)амид,
    5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2 -карбоновой кислоты метил-( 1 -метилциклопропил)амид, 5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1-метилциклопропил)амид,
    5-(3 -хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-( 1 -трифторметилциклопропил)амид,
    5 -т-толилэтинилпиридин-2 -карбоновой кислоты метил-( 1 -трифторметилциклопропил)амид, (2,2-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон, [5-(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон, (К§)-[5 -(4 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-3,3 -диметилпиперидин-1 -ил)метанон, (К§)-[5 -(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-3,3 -диметилпиперидин-1 -ил)метанон, 3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1-метилциклопропил)амид, 3-хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    5-(3 -фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты метил( 1 -трифторметилциклопропил) амид, (3,3-дифторазетидин-1 -ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (3,3-диметилпиперидин-1 -ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (К§)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон, (К§)-[5-(3 -фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил] -(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1 -ил)метанон,
    3 -фтор-5 -фенилэтинилпиридин-2 -карбоновой кислоты метил-(3 -метилоксетан-3 -ил)амид, (К§)-3 -фтор-5 -фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор-1 метилэтил)амид,
    3-циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амид, (К§)-5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид или (К§)-5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид.
  6. 6. Соединение формулы I по п.1, где К1 представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном.
  7. 7. Соединение формулы I по любому из пп. 1 или 6, которое представляет собой 5-пиридин-3-илэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-фторпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,
    - 36 023369
    5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид, 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(1-трифторметил-циклопропил)амид,
    5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид,
    5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид, (К8)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид,
    5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид, (К)- или (8)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид или (8)- или (К)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1метилэтил)амид.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве положительного аллостерического модулятора тС1иК5.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для положительного аллостерического модулирования тС1иК5, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и терапевтически активный носитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения шизофрении или когнитивных расстройств.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-7 при изготовлении лекарственного средства для лечения шизофрении или когнитивных расстройств.
  12. 12. Способ лечения шизофрении или когнитивных расстройств, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-7.
EA201391541A 2011-04-19 2012-04-17 5-(ФЕНИЛ/ПИРИДИНИЛ-ЭТИНИЛ)-2-ПИРИДИН/ 2-ПИРИМИДИН-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 EA023369B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11162945 2011-04-19
EP11185137 2011-10-14
PCT/EP2012/056966 WO2012143340A1 (en) 2011-04-19 2012-04-17 5-(phenyl/pyridinyl-ethinyl)-2-pyridine/ 2-pyrimidine-carborxamides as mglur5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391541A1 EA201391541A1 (ru) 2014-04-30
EA023369B1 true EA023369B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=45954677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391541A EA023369B1 (ru) 2011-04-19 2012-04-17 5-(ФЕНИЛ/ПИРИДИНИЛ-ЭТИНИЛ)-2-ПИРИДИН/ 2-ПИРИМИДИН-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8772300B2 (ru)
EP (1) EP2699547B1 (ru)
JP (1) JP5753625B2 (ru)
KR (1) KR101573998B1 (ru)
CN (1) CN103582629B (ru)
AR (1) AR086024A1 (ru)
AU (1) AU2012244870B2 (ru)
BR (1) BR112013021848A2 (ru)
CA (1) CA2825971C (ru)
CL (1) CL2013002971A1 (ru)
CO (1) CO6741199A2 (ru)
CR (1) CR20130431A (ru)
CY (1) CY1116388T1 (ru)
DK (1) DK2699547T3 (ru)
EA (1) EA023369B1 (ru)
EC (1) ECSP13012980A (ru)
ES (1) ES2534086T3 (ru)
HK (1) HK1191940A1 (ru)
HR (1) HRP20150569T1 (ru)
HU (1) HUE025033T2 (ru)
IL (1) IL227662A (ru)
MA (1) MA35113B1 (ru)
MX (1) MX338631B (ru)
MY (1) MY161403A (ru)
PE (1) PE20140984A1 (ru)
PL (1) PL2699547T3 (ru)
PT (1) PT2699547E (ru)
RS (1) RS53909B1 (ru)
SG (1) SG194513A1 (ru)
SI (1) SI2699547T1 (ru)
TW (1) TWI458720B (ru)
WO (1) WO2012143340A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
MX2015002823A (es) * 2012-10-18 2015-05-15 Hoffmann La Roche Derivados de etilinilo como moduladores de la actividad del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5).
UA114934C2 (uk) * 2012-10-18 2017-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідне етинілу як модулятор активності метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5
WO2015024010A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
UA120309C2 (uk) 2015-06-03 2019-11-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні
RS58929B1 (sr) 2015-07-15 2019-08-30 Hoffmann La Roche Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora
RU2745068C2 (ru) 2016-07-18 2021-03-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила
AU2021315961A1 (en) * 2020-07-29 2023-02-16 Vivozon Inc. Dual regulator for MGLUR5 and 5-HT2A receptors and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2011015343A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
AU2005336513B2 (en) * 2004-10-07 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Llc Thiazolyl mGluR5 antagonists and methods for their use
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB2496606B (en) * 2011-11-15 2014-01-22 Desmet Ballestra Engineering S A Nv Continuous fractionation of triglyceride oils

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2011015343A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISO YASUYOSHI ET AL.: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 3-[(2-Methyl-l,3-thiazol-4-yl)ethynyl]pyri dine Analogues as Potent, Noncompetitive Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 Antagonists; Search for Cocaine Medications", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 49, no. 3, 1 January 2006 (2006-01-01), pages 1080-1100, XP002568493, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM050570F [retrieved on 2006-01-07] the whole document SAR on mGluR5 modulators of 1,2-Biheteroaryl-alkynylene type :table 2 *
PATANI G.A. ET AL: "BIOISOSTERISM: A RATIONAL APPROACH IN DRUG DESIGN", CHEMICAL REVIEWS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 96, no. 8, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 3147-3176, XP000652176, ISSN: 0009-2665, DOI: 10.1021/CR950066Q benezene and pyridine are bioisosteres; page 3158, line 6, paragraph E - line 7 *
VICTOR J. CEE, BRIAN K. ALBRECHT, STEPHANIE GEUNS-MEYER, PAUL HUGHES, STEVE BELLON, JAMES BREADY, SEAN CAENEPEEL: "Alkynylpyrimidine Amide Derivatives as Potent, Selective, and Orally Active Inhibitors of Tie-2 Kinase", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50, no. 4, 25 January 2007 (2007-01-25), pages 627-640, XP002675714, DOI: 10.1021/jm061112p Tie-2 tyrosine kinase inhibitor for angiogenesis modulation :compound 13c *

Also Published As

Publication number Publication date
MY161403A (en) 2017-04-14
ECSP13012980A (es) 2013-11-29
HRP20150569T1 (hr) 2015-07-03
KR101573998B1 (ko) 2015-12-02
AU2012244870A1 (en) 2013-08-01
EA201391541A1 (ru) 2014-04-30
US20120270852A1 (en) 2012-10-25
DK2699547T3 (en) 2015-03-23
PL2699547T3 (pl) 2015-08-31
CN103582629A (zh) 2014-02-12
KR20140002061A (ko) 2014-01-07
AU2012244870B2 (en) 2016-06-23
CN103582629B (zh) 2015-10-07
BR112013021848A2 (pt) 2016-10-25
AR086024A1 (es) 2013-11-13
EP2699547B1 (en) 2015-03-04
CY1116388T1 (el) 2017-02-08
TW201305127A (zh) 2013-02-01
NZ613070A (en) 2015-08-28
IL227662A (en) 2017-03-30
CA2825971C (en) 2019-04-30
JP5753625B2 (ja) 2015-07-22
ES2534086T3 (es) 2015-04-17
MA35113B1 (fr) 2014-05-02
TWI458720B (zh) 2014-11-01
SI2699547T1 (sl) 2015-06-30
CO6741199A2 (es) 2013-08-30
SG194513A1 (en) 2013-12-30
CR20130431A (es) 2013-12-09
JP2014511888A (ja) 2014-05-19
MX2013012125A (es) 2013-10-30
HK1191940A1 (en) 2014-08-08
PT2699547E (pt) 2015-04-29
IL227662A0 (en) 2013-09-30
PE20140984A1 (es) 2014-08-25
MX338631B (es) 2016-04-26
CL2013002971A1 (es) 2014-06-13
WO2012143340A1 (en) 2012-10-26
HUE025033T2 (en) 2016-02-29
RS53909B1 (en) 2015-08-31
EP2699547A1 (en) 2014-02-26
US8772300B2 (en) 2014-07-08
CA2825971A1 (en) 2012-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023369B1 (ru) 5-(ФЕНИЛ/ПИРИДИНИЛ-ЭТИНИЛ)-2-ПИРИДИН/ 2-ПИРИМИДИН-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5
TWI410415B (zh) 正向異位調節劑（ｐａｍ）
KR101554803B1 (ko) Mglur5의 양성 알로스테릭 조절체로서 에틴일 유도체
EA025667B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
EA023146B1 (ru) Производные пиразолидин-3-она
US9328090B2 (en) Arylethynyl derivatives
EA026941B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
TW201321356A (zh) 乙炔基衍生物
UA110246C2 (en) 5- (phenyl /piridinylethinyl) -2-pyridine / 2- pyrimidinecarboxamides as a modulator of mglur5
NZ613070B2 (en) 5-(phenyl/pyridinyl-ethinyl)-2-pyridine/2-pyrimidine-carborxamides as mglur5 modulators
NZ614688B2 (en) Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU