CN103582629A - 作为mglur5调节剂的5-(苯基/吡啶基-乙炔基)-2-吡啶/2-嘧啶-甲酰胺 - Google Patents

作为mglur5调节剂的5-(苯基/吡啶基-乙炔基)-2-吡啶/2-嘧啶-甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中Y是N或C-R3；并且R3是氢、甲基、卤素或腈；R1是苯基或吡啶基，其任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；R2／R2’彼此独立地为氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基，或者R2和R2’可以与它们所连接的N原子一起形成吗啉环、哌啶环或氮杂环丁烷环，其为未取代的或被一个或多个选自低级烷氧基、卤素、羟基或甲基的取代基取代的；R4／R4’彼此独立地为氢或低级烷基，或者R4和R4’一起形成C3-5环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或相应的对映体和／或旋光异构体和／或立体异构体。现在令人惊讶地发现通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。

Description

作为MGLUR5调节剂的5-(苯基/吡啶基-乙炔基)-2-吡啶/2-嘧啶-甲酰胺
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
Figure BDA0000379841270000011
其中
Y是N或C-R3；
并且R3是氢、甲基、卤素或腈；
R1是任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基或吡啶基；
R2/R2’彼此独立地为氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基，
或者R2和R2’可以与它们所连接的N原子一起形成吗啉环、哌啶环或氮杂环丁烷环，这些环为未取代的或被一个或多个选自低级烷氧基、卤素、羟基或甲基的取代基取代；
R4/R4’彼此独立地为氢或低级烷基，
或者R4和R4’一起形成C3-5环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；
或涉及它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有8个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这8种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的正变构调节剂。正变构调节剂记述在例如在WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199和WO2005/044797以及在MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol313，No.1，199-206，2005中。
正变构调节剂是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效力和使功效最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。正变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。mGluR5受体的选择性正变构调节剂是稀少的。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性，并且显示不佳的口服生物利用度。因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性正变构调节剂的化合物仍然存在着需求。
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症。
对于作为正变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症，诸如精神分裂症、结节性硬化症(tuberous sclerosis)和认知中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
当在本文中使用时，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪族烃基，包括直链或支链的具有1-4个碳原子的碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代。优选的是基团CF3。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上面定义的低级烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是下式的化合物
Figure BDA0000379841270000041
其中
Y是N或C-R3；
并且R3是氢、甲基、卤素或腈；
R1是任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基或吡啶基；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
制备了以下式IA的化合物：
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
3-氟-5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
3-氯-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，或者
3-氰基-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺。
本发明的另外的实施方案是式I的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的苯基，例如以下化合物：
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-间-甲苯乙炔基-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
5-(3-氯-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
3-氟-5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸环丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸氧杂环丁烷-3-基酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
5-(3，4-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-甲酮
[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
(RS)-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
(RS)-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
3-氯-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
(RS)-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
(RS)-3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
3-氰基-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
(RS)-5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
(RS)-5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
(RS)-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
(RS)-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
(RS)-[3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或
(RS)-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮。
本发明的另外的实施方案是式I的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的吡啶基，例如以下化合物：
5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
(R)或(S)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，或
(S)或(R)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺。
本发明的一个另外的目标是式I-1的化合物
Figure BDA0000379841270000071
其中
Y是N或C-R3；
并且R3是氢、甲基、卤素或腈；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2/R2’彼此独立地为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或CH2-低级烷氧基，
或者R2和R2’可以与它们所连接的N原子一起形成吗啉环、哌啶环或氮杂环丁烷环，这些环是未取代的或被低级烷氧基、卤素、羟基或甲基取代；
R4／R4’彼此独立地为氢、低级烷基或CH2-低级烷氧基，
或者R4和R4’一起形成C3-5环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
本发明的另一个目标是式I-2的化合物
其中
Y是N或C-R3；
并且R3是氢、甲基、卤素或腈；
R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2/R2’彼此独立地为氢、低级烷基或CH2-低级烷氧基，
或者R2和R2’与它们所连接的N原子一起形成具有-(CH2)2，3，4-、-(CH2)2-NR5-CH2-或-(CH2)2-O-CH2-的环，其为未取代的或被低级烷氧基、羟基或甲基取代；
其中R5是氢或低级烷基；
R4/R4’彼此独立地为氢、低级烷基或CH2-低级烷氧基，
或者R4和R4’一起形成C3-5环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和／或旋光异构体和／或立体异构体。
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在下面的方案1中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标记具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于各反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的那一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变体制备，所述方法包括：
a)使下式的化合物
Figure BDA0000379841270000091
与合适的式7的化合物反应
R1-卤素    7
以形成式I的化合物
Figure BDA0000379841270000092
其中取代基如上所述，或者
b)使式3的化合物
与合适的式4的化合物反应
Figure BDA0000379841270000102
以形成式I的化合物
Figure BDA0000379841270000103
c)使式9的化合物
Figure BDA0000379841270000104
与合适的式2的化合物反应
以形成式I的化合物
Figure BDA0000379841270000106
其中取代基如上所述或者如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I化合物的制备在方案1、2和3中和在实施例1-68中进一步更详细地描述。
方案1
Figure BDA0000379841270000111
式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可以例如通过使5-溴-吡啶-2-甲酸或5-溴-嘧啶-2-甲酸1与合适的胺2在碱如许尼希碱和肽偶联剂如TBTU的存在下在溶剂如二
Figure BDA0000379841270000112
烷中反应获得，或者通过用草酰氯和DMF(催化)在溶剂如二氯甲烷中原位制备相应的酰氯，之后与胺2在碱如吡啶的存在下反应而获得。5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺或5-溴-嘧啶-2-甲酸酰胺3与适当地取代的芳基乙炔4的Sonogashira偶联产生所需的通式I的乙炔基化合物(方案1)。R2’取代基的引入也可以经由其中R2’=H的相应中间体的烷基化在合成序列中的不同点实现。
方案2
Figure BDA0000379841270000121
式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可以通过如下方式获得：5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺或5-溴-嘧啶-2-甲酸酰胺3与乙炔基三甲基硅烷5的Sonogashira偶联产生相应的5-三甲基硅烷基乙炔基-衍生物6。6的原位去硅烷基化产物与适当地取代的芳基-卤化物7的Sonogashira偶联产生所需的式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物(方案2)。R2’取代基的引入也可以经由其中R2’=H的相应中间体的烷基化在合成序列中的不同点实现。
方案3
Figure BDA0000379841270000122
一般而言，用于合成式I的化合物的步骤次序在特定情况下也可以修改，例如通过首先进行5-溴-吡啶-2-甲酸甲基酯或5-溴-嘧啶-2-甲酸甲酯8与适当地取代的芳基乙炔4的Sonogashira偶联，之后用碱如LiOH皂化以产生相应的酸9。使相应的酸9与合适的胺2在碱如许尼希碱和肽偶联剂如TBTU的存在下在溶剂如二
Figure BDA0000379841270000131
烷中反应，或通过用草酰氯和DMF(催化)在溶剂如二氯甲烷中原位制备相应的酰氯，之后与胺2在碱如吡啶的存在下反应产生所需的通式I的乙炔基化合物(方案3)。R2’取代基的引入也可以经由其中R2’=H的相应中间体的烷基化在合成序列的不同点实现。
优选地，如本文所述的式I化合物以及其药用盐用于治疗或预防精神病，癫痫，精神分裂症，阿尔茨海默病，认知障碍和记忆缺失，慢性和急性疼痛，由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖，缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病或由药物导致的帕金森病，肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、由药物或疾病诱发的肝损害或衰竭，脆性-X综合征，唐氏综合征，孤独症，尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍，进食障碍，特别是贪食症或神经性厌食症，和抑郁症，特别是用于治疗和预防急性和／或慢性神经性障碍(neurological disorders)、焦虑症，治疗慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。
优选的适应证是精神分裂症和认知障碍。
本发明进一步涉及如本文所述的式I化合物，以及其药用盐在制备药物中的用途，所述药物优选用于治疗和预防上述病症。
生物学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol／vol)热灭活的小牛血清，青霉素／链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104细胞／孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色／透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤5次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，将用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y=A+((B-A)／(1+((x／C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在下面的表中，显示所制备的化合物1-68与相应的结果(EC50，以nM计)。
实施例列表：
Figure BDA0000379841270000151
Figure BDA0000379841270000161
Figure BDA0000379841270000171
Figure BDA0000379841270000181
Figure BDA0000379841270000191
Figure BDA0000379841270000201
Figure BDA0000379841270000211
Figure BDA0000379841270000221
Figure BDA0000379841270000231
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和／或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg／kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg／kg／天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg／天，优选7至700mg／天。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
实施例A
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
mg／片
Figure BDA0000379841270000251
实验部分：
实施例1
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000252
步骤1：5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000253
将5-溴吡啶甲酸(200mg，0.99mmol)溶解在二
Figure BDA0000379841270000254
烷(2ml)中，并且在室温加入许尼希碱(520μl，2.97mmol，3当量)、TBTU(350mg，1.09mmol，1.1当量)和叔丁胺(124μl，1.19mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸发并且用饱和NaHCO3溶液萃取并且用小体积二氯甲烷萃取两次。将粗产物用快速色谱通过将二氯甲烷层直接装载至硅胶柱上并用乙酸乙酯：庚烷梯度0：100至50：50洗脱而提纯。获得所需的5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺(235mg，92％产率)，为无色油，MS：m／e=257.0／259.0(M+H＋)。
步骤2：5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000261
将双-(三苯膦)-二氯化钯(II)(31mg，44.7μmol，0.05当量)溶解在2mlDMF中。在室温加入(230mg，894μmol)5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例1，步骤1)和苯乙炔(183mg，196μl，1.79mmol，2当量)。加入三乙胺(272mg，374μl，2.68mmol，3当量)、三苯膦(7mg，26.8μmol，0.03当量)和碘化铜(I)(5mg，26.8μmol，0.03当量)并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用小体积的二氯甲烷萃取两次。将粗产物用快速色谱通过将二氯甲烷层直接装载至硅胶柱上用乙酸乙酯：庚烷梯度0：100至100：0洗脱而提纯。获得所需的5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺(174mg，70％产率)，为淡黄色固体，MS：m／e=279.1(M+H+)。
实施例2
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000262
将(74mg，266μmol)5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例1，步骤2)溶解在DMF(1ml)中并冷却至0-5℃。加入NaH(55％)(14mg，319μmol，1.2当量)并将混合物在0-5℃搅拌30分钟。加入碘甲烷(22μl，346μmol，1.3当量)，并且之后将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发并用饱和NaHCO3溶液处理并用小体积的CH2Cl2萃取两次。将有机层直接装载至硅胶柱并将粗材料通过快速色谱在硅胶(20g，乙酸乙酯／庚烷梯度，0：100至100：0)上提纯。获得所需的5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(48mg，62％产率)，为淡黄色固体，MS：m／e=293.0(M+H+)。
实施例3
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
步骤1：5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000272
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例1，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=271.2／273.2(M+H+)。
步骤2：5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000273
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例3，步骤1)和乙炔基三甲基硅烷获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=289.2(M+H+)。
步骤3：5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000274
将5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例3，步骤2)(60mg，0.2mmol)溶解在DMF(1ml)中。在氮气下加入1-氟-3-碘苯(74mg，0.33mmol，1.6当量)、Et3N(87μl，0.62mmol，3当量)、双-(三苯膦)-二氯化钯(II)(7mg，10.4μmol，0.05当量)和碘化铜(I)(0.4mg，2μmol，0.01当量)并将混合物加热至70℃。在20分钟的期间内在70℃滴加THF中1M的TBAF(230μl，0.23mmol，1.1当量)。将反应混合物在70℃搅拌30分钟并且在
Figure BDA0000379841270000281
吸附剂的存在下蒸发至干燥。将粗产物通过采用20g硅胶柱用庚烷：乙酸乙酯100：0-＞70：30洗脱的快速色谱提纯。获得所需的5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(64mg，99％产率)，为无色油，MS：m／e=311.5(M+H+)。
实施例4
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000282
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例3，步骤2)和1-氟-4-碘苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=311.5(M+H+)。
实施例5
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000283
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例3，步骤2)和1，4-二氟-2-碘苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=329.1(M+H+)。
实施例6
5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000291
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例3，步骤2)和3-碘吡啶获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=294.1(M+H+)。
实施例7
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000292
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例3，步骤2)和3-氯-5-碘吡啶获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=328.1／330.0(M+H+)。
实施例8
5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000293
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例3，步骤2)和3-氟-5-碘吡啶获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=312.2(M+H+)。
实施例9
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
步骤1：5-溴-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000302
将5-溴嘧啶-2-甲酸(1g，4.93mmol)悬浮在二氯甲烷(10ml)和DMF(20μl)中。在室温滴加草酰氯(520μl，5.91mmol，1.2当量)并将混合物搅拌16小时。之后将反应混合物冷却至0-5℃并且在0-5℃滴加吡啶(480μl，5.91mmol，1.2当量)和叔丁胺(621μl，5.91mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水萃取，在硫酸钠上干燥并蒸发至干。获得所需的5-溴-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺(960mg，76％产率)，为淡黄色固体，MS：m／e=258.0／259.9(M+H+)。
步骤2：5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000303
将5-溴-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例9，步骤1)(950mg，3.68mmol)溶解在二
Figure BDA0000379841270000304
烷(10ml)中。加入碘化钠(2.2g，14.7mmol，4当量)、碘化铜(I)(66mg，0.74mmol，0.2当量)和反式-N,N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(CAS67579-81-1)(105mg，0.74mmol，0.2当量)并且将混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水萃取，在硫酸钠上干燥并蒸发至干。将粗产物通过采用20g硅胶柱并用庚烷：乙酸乙酯100：0-＞0：100洗脱的快速色谱提纯。获得所需的5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺(870mg，78％产率)，为黄色固体，MS：m／e=306.0(M+H＋)。
步骤3：5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000311
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例9，步骤2)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=298.4(M+H+)。
实施例10
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000312
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例9，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=298.5(M+H+)。
实施例11
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000313
步骤1：5-溴-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000314
使用与实施例9，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴嘧啶-2-甲酸和叔丁基-甲基-胺获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=272.2／274.1(M+H＋)。
步骤2：5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
使用与实施例9，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例11，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=319.9(M+H＋)。
步骤3：5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000322
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例11，步骤2)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=312.3(M+H+)。
实施例12
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000323
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例11，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为浅棕色固体，MS：m／e=312.2(M+H+)。
实施例13
5-间-甲苯乙炔基-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000331
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例9，步骤2)和1-乙炔基-3-甲基-苯获得标题化合物，为橙色油，MS：m/e＝294.0(M+H+)。
实施例14
5-(3-氯-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000332
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺(实施例9，步骤2)和1-氯-3-乙炔基苯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝314.0/316.0(M+H+)。
实施例15
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
步骤1：5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000334
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-碘-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例11，步骤2)和乙炔基三甲基硅烷获得标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝290.1(M+H+)。
步骤2：5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000341
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例15，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝312.3(M+H+)。
实施例16
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000342
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例15，步骤1)和3-氯-5-碘吡啶获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝329.0/331.2(M+H+)。
实施例17
5-(3-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000343
步骤1：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
使用与实施例9，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-甲基吡啶甲酸和叔丁基-甲基-胺获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e＝285.0/286.9(M+H+)。
步骤2：5-(3-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000352
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例17，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝325.3(M+H+)。
实施例18
5-(4-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000353
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例17，步骤1)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝325.3(M+H+)。
实施例19
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000361
步骤1：3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000362
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例17，步骤1)和乙炔基三甲基硅烷获得标题化合物，为棕色固体，MS：m/e＝303.0(M+H+)。
步骤2：5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000363
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例19，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝343.1(M+H+)。
实施例20
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000364
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例19，步骤1)和3-氯-5-碘吡啶获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝342.1/344.0(M+H+)。
实施例21
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000371
步骤1：5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000372
使用与实施例9，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟吡啶甲酸和叔丁基-甲基-胺获得标题化合物，为浅黄色油，MS：m/e＝288.9/290.9(M+H+)。
步骤2：3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000373
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例21，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e＝329.0(M+H+)。
实施例22
3-氟-5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000374
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例21，步骤1)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝329.1(M+H+)。
实施例23
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000381
步骤1：3-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000382
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例21，步骤1)和乙炔基三甲基硅烷获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝307.3(M+H+)。
步骤2：5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由3-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例23，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝347.0(M+H+)。
实施例24
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000391
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由3-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例23，步骤1)和3-氯-5-碘吡啶获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝346.0/348.0(M+H+)。
实施例25
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸环丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000392
步骤1：5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000379841270000393
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯和1-乙炔基-3-氟-苯之后用LiOH皂化获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝239.8(M-H+)。
步骤2：5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸环丁基酰胺
Figure BDA0000379841270000394
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(实施例25，步骤1)和环丁胺获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝295.1(M+H+)。
步骤3：5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸环丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000401
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸环丁基酰胺(实施例25，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色油，MS：m/e＝309.1(M+H+)。
实施例26
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸氧杂环丁烷-3-基酰胺
Figure BDA0000379841270000402
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(实施例25，步骤1)和氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝297.2(M+H+)。
实施例27
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000403
步骤1：5-溴-吡啶-2-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000404
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和3-甲基氧杂环丁烷-3-胺获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=271.1／273.1(M+H+)。
步骤2：5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000411
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例27，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=285.0／286.9(M+H+)。
步骤3：5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000412
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例27，步骤2)和1-乙炔基-3--氟-苯获得标题化合物，为棕色油，MS：m／e=325.3(M-H+)。
实施例28
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000413
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例27，步骤2)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=325.3(M-H+)。
实施例29
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
步骤1：5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000422
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例27，步骤2)和乙炔基三甲基硅烷获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=303.2(M-H+)。
步骤2：5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基）-酰胺
Figure BDA0000379841270000423
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例29，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=343.1(M+H+)。
实施例305-(3，4-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000431
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5一三甲基硅烷基乙炔基一吡啶一2一甲酸甲基一(3一甲基一氧杂环丁烷一3一基)一酰胺(实施例29，步骤1)和1，2一二氟-4一碘苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=343.3(M+H+)。
实施例31
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
步骤1：5-溴-吡啶-2-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000433
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和1-甲基环丙胺盐酸盐获得标题化合物，为无色油，MS：m／e=255.0／257.0(M+H+)。
步骤2：5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-（1-甲基-环丙基）-酰胺
Figure BDA0000379841270000434
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(实施例31，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为无色油，MS：m／e=269.1／271.1(M+H+)。
步骤3：5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000441
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺(实施例31，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=309.0(M-H+)。
实施例32
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000442
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺(实施例31，步骤2)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=309.4(M-H+)。
实施例33
5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000443
步骤1：5-溴-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000444
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和1-(三氟甲基)环丙胺获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=308.9／311.0(M+H+)。
步骤2：5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000451
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(实施例33，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为无色油，MS：m／e=323.0／325.1(M+H+)。
步骤3：5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000452
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(实施例33，步骤2)和1-乙炔基-3-氯-苯获得标题化合物，为棕色油，MS：m／e=379.2／381.2(M-H+)。
实施例34
5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000453
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(实施例33，步骤2)和1-乙炔基-3-甲基-苯获得标题化合物，为棕色油，MS：m／e=359.0(M-H+)。
实施例35
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-甲酮
Figure BDA0000379841270000461
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(实施例25，步骤1)和2,2-二甲基吗啉获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=339.3(M+H+)。
实施例36
［5-(2,5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基］-(2,2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000462
步骤1：(5-溴-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000463
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和2,2一二甲基吗啉获得标题化合物，为无色油，MS：m／e=299.2／301.1(M+H+)。
步骤2：(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000464
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(5-溴-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基一吗啉-4-基)-甲酮(实施例36，步骤1)和乙炔基三甲基硅烷获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=317.1(M-H+)。
步骤3：[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000471
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮(实施例36，步骤2)和1，4-二氟-2-碘苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=357.1(M+H+)。
实施例37
［5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基］-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000472
步骤1：1-(5-溴-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-酮
Figure BDA0000379841270000473
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和哌啶-4-酮盐酸盐获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=283.0／285.0(M+H+)。
步骤2：(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000474
将1-(5-溴-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-酮(实施例37，步骤1)(135mg，0.48mmol)溶解在THF(3ml)中并将混合物冷却至0-5℃。在0-5℃滴加3M甲基溴化镁(190μl，0.57mmol，1.2当量)并且将混合物在0-5℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水萃取，在硫酸钠上干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱用20g硅胶柱并用庚烷：乙酸乙酯100∶0->0∶100洗脱而提纯。获得所需的(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(35mg，25％产率)，为无色油，MS：m／e=299.2／301.1(M+H+)。
步骤3：[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000481
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例37，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为棕色油，MS：m／e=339.3(M-H+)。
实施例38
(Rs)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000482
步骤1：(Rs)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000483
使用与实施例9，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-碳酰氯和(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS937681-12-4)获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=314.4(M+H+)。
步骤2：(Rs)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(Rs)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例38，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=335.4(M-H+)。
实施例39
(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000491
步骤1：(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000492
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和(RS)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(CAS373603-88-4)获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=314.2(M+H+)。
步骤2：(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000493
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例39，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为无色油，MS：m/e=335.4(M-H+)。
实施例40
(RS)-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000494
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例39，步骤1)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e=353.3(M-H+)。
实施例41
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000501
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例39，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e=353.3(M-H+)。
实施例42
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000502
步骤1：5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000503
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸和1-甲基环丙胺盐酸盐获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=273.1/275.1(M+H+)。
步骤2：5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000504
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(实施例42，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=286.9/288.9(M+H+)。
步骤3：3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000511
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺(实施例42，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e=327.3(M-H+)。
实施例43
3-氯-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
步骤1：5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000513
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸和叔丁基-甲基-胺获得标题化合物，为黄色油，MS：m/e=304.9/307.0(M+H+)。
步骤2：3-氯-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000514
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例43，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为橙色固体，MS：m/e=327.1/329.0(M-H+)。
实施例44
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000521
步骤1：5-溴-嘧啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000522
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸和1-(三氟甲基)环丙胺获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e=310.0/312.0(M+H+)。
步骤2：5-溴-嘧啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(实施例44，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=324.0/326.1(M+H+)。
步骤3：5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(实施例44，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为棕色固体，MS：m/e=364.1(M-H+)。
实施例45
(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000531
步骤1：5-苯乙炔基-嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0000379841270000532
使用与实施例25，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=222.8(M-H+)。
步骤2：(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000533
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-苯乙炔基-嘧啶-2-甲酸(实施例45，步骤1)和3，3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐获得标题化合物，为棕色固体，MS：m/e=300.2(M+H+)。
实施例46
(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-苯乙炔基-嘧啶-2-甲酸(实施例45，步骤1)和3，3-二甲基哌啶获得标题化合物，为橙色油，MS：m/e=320.4(M+H+)。
实施例47
(RS)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000541
步骤1：(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000542
使用与实施例9，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸和(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS937681-12-4)获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=315.2(M+H+)。
步骤2：(RS)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000543
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例47，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=336.2(M-H+)。
实施例48
(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000544
步骤1：(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000545
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸和(RS)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(CAS373603-88-4)获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e=315.4(M+H+)。
步骤2：(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000551
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例48，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为棕色固体，MS：m/e=336.2(M-H+)。
实施例49
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例48，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e=354.3(M-H+)。
实施例50
3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
步骤1：3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸
使用与实施例25，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e=239.8(M-H+)。
步骤2：3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000561
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸(实施例50，步骤1)和3-甲基氧杂环丁烷-3-胺获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e=311.2(M+H+)。
步骤3：3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000562
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例50，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色半固体，MS：m/e=325.4(M+H+)。
实施例51
(RS)-3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000563
步骤1：(RS)-3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000564
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸(实施例50，步骤1)和(RS)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=337.1(M+H+)。
步骤2：(RS)-3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000571
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由(RS)-3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例51，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色油，MS：m／e=351.3(M+H+)。
实施例52
3-氰基-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000572
步骤1：3-溴-呋喃并[3，4-b]吡啶-5,7-二酮
Figure BDA0000379841270000573
将5-溴-吡啶-2,3-二甲酸(700mg，2.85mmol)在乙酸酐(0.88ml，9.39mmol，3.3当量)中的悬浮液在80℃加热10分钟并且之后回流1h。将乙酸酐在真空中蒸去。将所得到的固体用己烷研磨以给出3-溴-呋喃并[3，4-b]吡啶-5,7-二酮(510mg，79％)，为灰白色固体。
步骤2：5-溴-吡啶-2，3-二甲酸2-异丙酯
向3-溴-呋喃并[3，4-b]吡啶-5,7-二酮(200mg，0.877mmol)在THF(3ml)中的溶液在-10℃加入Mg(ClO4)2(235mg，1.053mmol，1.2当量)并且将反应混合物在该温度搅拌5分钟。之后加入异丙醇(6ml)并且将反应混合物在25℃搅拌16小时。将挥发物真空移除并且将所得到的残留物溶解在EtOAc(30ml)中。将有机层用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，在无水Na2SO4上干燥、过滤并在真空中蒸去。将从而获得的粗材料通过柱色谱在普通硅胶(30-50％EtOAc／己烷)上提纯，以给出5-溴-吡啶-2,3-二甲酸2-异丙酯(210mg，83.1％)，为浅棕色固体，MS：m／e=286.0(M—H+)。
步骤3：5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸异丙酯
Figure BDA0000379841270000581
向5-溴-吡啶-2,3-二甲酸2-异丙酯(630mg，2.187mmol)在吡啶(8ml)中的溶液在0℃加入甲磺酰氯(0.34ml，4.37mmol，2当量)并且将反应混合物在25℃搅拌1小时。之后将NH3气在0℃吹扫至反应混合物中并且在25℃搅拌30分钟。将过量的NH3在真空中蒸去。将反应混合物冷却至0℃，将新的一批甲磺酰氯(1.35ml，17.49mmol，8当量)滴加至混合物并且在25℃继续搅拌另外16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)猝灭并用EtOAc(2x40ml)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并在减压下蒸发至干。将所得到的粗材料通过柱色谱在普通硅胶(己烷中10％EtOAc)上提纯以给出5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸异丙酯(320mg，54％)，为黄色油。
步骤4：5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000379841270000582
向5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸异丙酯(70mg，0.26mmol)在THF(3ml)和水(3ml)的混合物中的溶液加入氢氧化锂单水合物(32.75mg，0.78mmol，3当量)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用2N的HCl水溶液(pH5)酸化并用EtOAc(2x15ml)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并在减压下蒸发至干以给出5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸(45mg，76％)，为黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。
步骤5：5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000591
向5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸(100mg，0.44mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在0℃加入DIPEA(0.226ml，1.32mmol，3当量)、甲基叔丁胺(0.079ml，0.661mmol，1.5当量)和HBTU(250mg，0.661mmol，1.5当量)。将反应混合物在25℃搅拌14小时。将溶剂在真空中移除并将所得到的粗材料通过柱色谱在普通硅胶(己烷中10-20％EtOAc)上提纯，以给出5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(85mg，65％)，为无色油。
步骤6：3-氰基-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000379841270000592
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氰基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺(实施例52，步骤2)和苯乙炔获得标题化合物，为浅棕色固体，MS：m／e=318.0(M-H+)。
实施例53
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000601
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(实施例33，步骤2)和3-氯-5-乙炔基-吡啶获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=380.3／382.3(M—H+)。
实施例54
5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000602
步骤1：5-溴-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000603
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺获得标题化合物，为无色油，MS：m／e=311.2／313.2(M+H+)。
步骤2：5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000604
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例54，步骤1)和2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=368.4／370.4(M—H+)。
实施例55
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
步骤1：5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000612
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例54，步骤1)和3-氯-5-乙炔基-吡啶获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=368.3／370.4(M—H+)。
步骤2：5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000613
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例55，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=382.3／384.3(M+H+)。
实施例56
5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000614
步骤1：5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000621
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例54，步骤1)和3-氯苯乙炔获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=367.3／369.3(M—H+)。
步骤2：5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000622
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例56，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色油，MS：m／e=381.4／383.3(M+H+)。
实施例57
(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000623
步骤1：(RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-吡啶-2-甲酸和(RS)-1，1，1-三氟丙-2-胺获得标题化合物，为无色油，MS：m／e=297.2／299.2(M+H+)。
步骤2：(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000631
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由(RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例57，步骤1)和2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=354.3／356.3(M—H+)。
实施例58
5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000632
步骤1：5-溴-嘧啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸和1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=312.2／314.2(M+H+)。
步骤2：5-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000634
使用与实施例3，步骤3中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例58，步骤1)和2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶获得标题化合物，为棕色固体，MS：m／e=369.3／371.2(M—H+)。
实施例59
(R)或(S)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000641
通过(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例57)使用手性柱(Reprosil手性NR，用庚烷：异丙醇80：20作为溶剂)的分离，制备标题化合物，白色固体，MS：m／e=354.3／356.3(M+H+)。
实施例60
(S)或(R)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000642
通过(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例57)使用手性柱(Reprosil手性NR，用庚烷：异丙醇80：20作为溶剂)的分离，制备标题化合物，白色固体，MS：m／e=354.3／356.3(M+H+)。
实施例61
(RS)-5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000379841270000651
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例57，步骤1)和3-氯苯乙炔获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=353.3／355.3(M-H+)。
实施例62
(RS)-5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺
使用与实施例2中所描述的类似的化学方法由(RS)-5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2,2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例61)和碘甲烷获得标题化合物，为无色油，MS：m／e=367.3／369.2(M+H+)。
实施例63
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000653
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(实施例25，步骤1)和(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS937681-12-4)获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=353.4(M+H+)。
实施例64
(RS)-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000661
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-吡啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例38，步骤1)和2,5-二氟苯乙炔获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=371.4(M-H+)。
实施例65
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000662
步骤1：(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000663
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-嘧啶-2-甲酸和(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS937681-12-4)获得标题化合物，为白色固体，MS：m／e=314.4／316.3(M+H+)。
步骤2：(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000664
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例65，步骤1)和3-氟苯乙炔获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m／e=354.4(M-H+)。
实施例66
(RS)-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000671
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例65，步骤1)和2,5-二氟苯乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=372.4(M-H+)。
实施例67
(RS)-[3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000672
步骤1：(RS)-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000673
使用与实施例1，步骤1中所描述的类似的化学方法由5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸和(RS)-2,2-二甲基-哌啶-4-醇(CAS937681-12-4)获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=331.2／333.2(M+H+)。
步骤2：(RS)-[3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000674
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例67，步骤1)和3-氟苯乙炔获得标题化合物，为黄色油，MS：m／e=371.4(M-H+)。
实施例68
(RS)-[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000379841270000681
使用与实施例1，步骤2中所描述的类似的化学方法由(RS)-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例67，步骤1)和2，5-二氟苯乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS：m／e=389.4(M-H+)。

Claims (16)

1.式I的化合物
Figure FDA0000379841260000011
其中
Y是N或C-R3；
并且R3是氢、甲基、卤素或腈；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2/R2’彼此独立地为氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基，
或者R2和R2’可以与它们所连接的N原子一起形成吗啉环、哌啶环或氮杂环丁烷环，这些环是未取代的或被一个或多个选自低级烷氧基、卤素、羟基或甲基的取代基取代；
R4/R4’彼此独立地为氢或低级烷基，
或者R4和R4’一起形成C3-5环烷基-、四氢呋喃-或氧杂环丁烷-环；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
2.式IA的根据权利要求1所述的化合物，
其中
Y是N或C-R3；
并且R3是氢、甲基、卤素或腈；
R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
3.式IA的根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
3-氟-5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
3-氯-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，或
3-氰基-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1或4中任一项所述的式I的化合物，其中所述化合物是
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺，
5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-间-甲苯乙炔基-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺，
5-(3-氯-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
3-氟-5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸环丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸氧杂环丁烷-3-基酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
5-(3，4-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺，
5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺，
5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺，
5-间-甲苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺，
(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-甲酮，
[5-(2，5-二氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮，
[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
(RS)-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮，
(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-甲酮，
(RS)-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
3-氟-5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-甲基-环丙基)-酰胺，
3-氯-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺，
(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮，
(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮，
(RS)-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮，
(RS)-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-甲酮，
(RS)-[5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-(4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺，
(RS)-3-氟-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，
3-氰基-5-苯乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
(RS)-5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，或
(RS)-5-(3-氯-苯乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺。
6.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的吡啶基。
7.根据权利要求1或6中任一项所述的式I的化合物，所述化合物是
5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-3-氟-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺，
5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸甲基-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
(RS)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，
5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，(R)或(S)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，或
(S)或(R)-5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺。
8.一种用于制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下反应的变化形式：
a)使式6的化合物
Figure FDA0000379841260000051
与合适的式7的化合物反应
R1-卤素        7
以形成式I的化合物
Figure FDA0000379841260000052
其中的取代基如权利要求1中所述，或
b)使式3的化合物
Figure FDA0000379841260000053
与合适的式4的化合物反应
Figure FDA0000379841260000054
以形成式I的化合物
Figure FDA0000379841260000061
c)使式9的化合物
Figure FDA0000379841260000062
与合适的式2的化合物反应
Figure FDA0000379841260000063
以形成式I的化合物
Figure FDA0000379841260000064
其中的取代基如权利要求1中描述，或者如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，所述化合物通过如权利要求8中所述的方法制备。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和治疗活性载体。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病的用途。
13.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
15.一种用于治疗精神分裂症或认知疾病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物。
16.如前文所述的发明。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
CN104718191B (zh) * 2012-10-18 2016-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mglur5受体活性调节剂的乙炔基衍生物
EA026941B1 (ru) * 2012-10-18 2017-06-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
WO2015024010A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
EP3303316B1 (en) 2015-06-03 2020-01-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag Ethynyl derivatives
CA2984711C (en) 2015-07-15 2023-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
MA45665B1 (fr) 2016-07-18 2020-11-30 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle
BR112023001585A2 (pt) * 2020-07-29 2023-04-04 Vivozon Inc Composto, e, composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de dor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101795689A (zh) * 2007-06-03 2010-08-04 范德比尔特大学 苯甲酰胺mGluR5正性变构调节剂和制备与使用所述调节剂的方法
WO2011015343A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ES2369783T3 (es) * 2004-10-07 2011-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas tiazolilo de mglur5 y procedimientos para su uso.
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB2496606B (en) * 2011-11-15 2014-01-22 Desmet Ballestra Engineering S A Nv Continuous fractionation of triglyceride oils

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101795689A (zh) * 2007-06-03 2010-08-04 范德比尔特大学 苯甲酰胺mGluR5正性变构调节剂和制备与使用所述调节剂的方法
WO2011015343A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREAS RITZÉN ET AL: "Discovery of a potent and brain penetrant mGluR5 positive allosteric modulator", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 19, 29 April 2009 (2009-04-29), pages 3275 - 3278 *

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