CN103492373B - 作为mglur5的正变构调节剂的乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的乙炔基衍生物，其中X是N或C-R，其中R是氢或卤素；G是N或CH；条件是G或X中最多一个可以是氮；R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；R3，R3’，R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环，前提是m是0并且n是1或2；R5是氢或低级烷基；n是0，1或2；m是0或1；条件是n和m不同时是0；或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。现在令人惊讶地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。它们可以用于治疗精神分裂症或认知疾病。

Description

作为MGLUR5的正变构调节剂的乙炔基衍生物
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
其中
X是N或C-R，其中R是氢或卤素；
G是N或CH；
条件是G或X中最多一个可以是氮；
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；
R3，R3’，R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环，前提是m是0并且n是1或2；
R5是氢或低级烷基；
n是0，1或2；
m是0或1；条件是n和m不同时是0；
或涉及它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的正变构调节剂。正变构调节剂记述例如在WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199和WO2005/044797以及在MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 313，No.1，199-206，2005中。
正变构调节剂是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效力和使功效最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。正变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。mGluR5受体的选择性正变构调节剂是稀少的。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性，并且显示不佳的口服生物利用度。因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性正变构调节剂的化合物仍然存在着需求。
式I的化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症的治疗或预防。
对于作为正变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I的化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在涉及mGluR5受体的正变构调节剂的病症，诸如精神分裂症、结节性硬化症(tuberous sclerosis)和认知的治疗或预防中的用途，以及包含式I的化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
当在本文中使用时，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪族烃基，包括直链或支链的具有1-4个碳原子的碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上面定义的低级烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
其中
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；
R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢或低级烷基；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
来自该组化合物的实例是
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
(RS)-3-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
(RS)-3-羟基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
(RS)-3-甲氧基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
(RS)-1，3，5，5-四甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
(3R，3aS，6aS)或(3S，3aR，6aR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
(3R，3aS，6aS)或(3S，3aR，6aR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
(3S，3aR，6aR)或(3R，3aS，6aS)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
(3RS，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮
(3SR，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮
(3R，6S，7S)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮和
(3S，6R，7R)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮
(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
(3SR，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
(3R，6S，7S)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
(3S，6R，7R)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
(3R，6S，7S)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
(3S，6R，7R)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮
(S)或(R)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮或
(R)或(S)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮。
本发明的一个实施方案是式IB的化合物
其中
X是N或C-R，其中R是卤素；
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；
R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢或低级烷基；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
来自该组化合物的实例是
(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸苄酯
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-酮
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮或
(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮。
本发明的一个实施方案是式IC的化合物
其中
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；
R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢或低级烷基；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
来自该组化合物的实例是
(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
(RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮或
(RS)-3-(6-(苯乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮。
本发明的一个实施方案是式ID的化合物
其中
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；
R3，R3’，R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
n是1或2；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
来自该组化合物的实例是
(RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
(RS)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮
(RS)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮
(RS)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮
(S或R)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮或
(R或S)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮。
本发明的一个实施方案是式IE的化合物
其中
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；
R3，R3’，R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
来自该组化合物的实例是
(RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮
(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮或
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮。
本发明的一个实施方案是下式的化合物
其中
X是N或C-R，其中R是氢，甲基或卤素；
G和A为独立地N或CH；
条件是G，A或X中最多一个可以是氮；
Q是O，N-R9或-CR6R6’-；
R1是苯基或杂芳基，其任选被卤素取代，低级烷基或低级烷氧基；
R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C(O)O-苄基，C(O)O-低级烷基或CONR7R8；
R3，R3’，R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢，低级烷基，烷氧基，羟基或CH2-低级烷氧基；
或者R3和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢，低级烷基，或可以与R4一起形成C3-C6-环烷基；
R7，R8为独立地氢，低级烷基，或R7可以与R8形成C3-C6-环烷基环；
R9是氢或低级烷基；
n是0，1或2；
m是0或1；
或者涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
本发明的式I的化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在下面的方案1中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标记具有前文所给出的含义。
式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于各反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的那一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变体制备，所述方法包括：
a)使式3的化合物
其中X1是卤素
与式4的化合物反应，
成为式I的化合物
其中定义如上所述，或者
b)使式5的化合物
其中X1是卤素
与式2的化合物反应，
以形成式I的化合物
其中定义如上所述或者如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I的化合物的制备在方案1至4中和在实施例1-46中进一步更详细地描述。
式I的炔属化合物可以例如通过如下获得：对-二卤素二取代的杂环衍生物1与适当取代的环状酰胺2在强碱如氢化钠，六甲基二硅烷基氨基化钠(NaHMDS)，二异丙基氨基化锂(LDA)的存在下，或在惰性溶剂如甲苯，DMF，DMSO或THF中；或与烷醇钠在作为溶剂的相应的醇中反应以形成相应的3-杂芳基内酰胺衍生物3。内酰胺3与适当取代的芳基乙炔4的Sonogashira偶联产生所需的通式I的乙炔基化合物(方案1)。
式I的炔属化合物可以如下获得：例如当R2＝COO-苄基或COO-低级烷基时，通过酯基使用例如，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢氧化钠或(of)氢氧化钾水溶液水解，之后将所形成的酸脱羧以产生通式I的化合物，其中R2是氢(方案2)。
后一程序还可以用于改性式3的化合物，其中R2是酯，以形成式3的化合物，其中R2是氢。内酰胺3与适当取代的芳基乙炔4的Sonogashira偶联产生所需的通式I的乙炔基化合物，其中R2是氢(方案3)。
式I还可以在某些情况下改性，例如通过首先进行Sonogashira偶联以形成适当取代的芳基-或杂芳基-乙炔基衍生物5，之后与式2的内酰胺使用与方案1至3中描述的那些程序类似的程序反应(方案4)。
生物学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，将5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(典型地约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，将用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在下面的表中，显示所制备的化合物1-46与相应的结果(EC50，以nM计)。
实施例列表：
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)的化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)的化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I的化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)的化合物在制备可用于预防和/或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
实施例A
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
实施例1
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮
将2-氟-5-碘吡啶(260mg，1.17mmol)和1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮(148mg，1.17mmol)在6ml的干燥甲苯中的溶液用氩吹扫并冷却至-4℃。逐滴加入六甲基二硅烷基氨基化钠(NaHMDS)在甲苯中的1M溶液(2.33ml，2.33mmol)，以保持温度低于0℃。将红色溶液在0℃搅拌2h，通过加入5ml的饱和氯化铵溶液猝灭。在用乙酸乙酯/水萃取，在硫酸钠上干燥并浓缩之后；将残留物(400mg)放在乙酸乙酯中，吸附至5g的装载至20g预装填的急骤色谱柱上的硅胶上。在用庚烷中0％至75％乙酸乙酯梯度洗脱之后，收集含有所需的产物的馏分，以产生145mg(38％)的标题化合物，为黄色粘性油状物，MS：m/e＝331.0(M+H+)。
步骤2：(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
将(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮(140mg，0.42mmol)、乙炔基苯(65.0mg，69.9μl，0.64mmol)、三乙胺(129mg，177μl，1.27mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(17.9mg，25.4μmol)和三苯基膦(3.34mg，12.7μmol)在4ml的THF中的溶液用氩吹扫。之后加入碘化铜(I)(2.42mg，12.7μmol)并且将反应物在60℃加热3h。在用乙酸乙酯/水萃取，在硫酸钠上干燥并浓缩之后；将残留物放在乙酸乙酯中，吸附至3g的装载至20g预装填的急骤色谱柱上的硅胶上。在用庚烷中的0％至65％乙酸乙酯梯度洗脱之后，收集含有所需的产物的馏分以产生103mg(72％)的标题化合物，为无定形黄色固体，MS：m/e＝305.2(M+H+)。
实施例2
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮(实施例1，步骤1)和3-乙炔基-吡啶获得标题化合物，为无定形黄色固体，MS：m/e＝306.2(M+H+)。
实施例3
(RS)-3-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮(实施例1，步骤1)和3-乙炔基-3-氯-苯获得标题化合物，为黄色粘性油状物，MS：m/e＝339.1，341.1(M+H+)。
实施例4
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮(实施例1，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为黄色粘性油状物，MS：m/e＝323.3(M+H+)。
实施例5
(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸苄酯
步骤1：(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯
在火焰干燥的50ml三颈烧瓶中在氩氛下将1.27g(10.0mmol)的5，5-二甲基吡咯烷-2-酮溶解在10ml的干燥THF中。在冷却至-75℃之后，逐滴加入二异丙基氨基化锂在THF中的2M溶液(10.5ml，10.5mmol)，以保持温度低于-73℃。将溶液在-75℃搅拌1h。之后在-75℃逐滴加入碳酸二苄基酯(2.72g，11.0mmol)在5ml的THF中的溶液，允许升温至室温并且搅拌1h。将反应通过加入5ml的饱和氯化铵溶液猝灭。在用乙酸乙酯/水萃取，在硫酸钠上干燥并浓缩之后；将残留物装载至50g预装填的急骤色谱柱上。在用庚烷中的10％至70％乙酸乙酯梯度洗脱之后，收集含有所需的产物的馏分以产生1.07g(41％)的标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝262.2(M+H+)。
步骤2：(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2基)-吡咯烷-3-甲酸苄酯
将(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸苄酯(206mg，787μmol)在4ml的干燥DMF中的溶液用氩吹扫并冷却至0℃。之后加入氢化钠(31.5mg，0.79mmol)的60％悬浮液并且将混合物在室温搅拌40分钟，从而形成白色悬浮液。之后加入2-氯-5-(苯乙炔基)嘧啶(CAS：[1051388-40-9])(130mg，606μmol)，将混合物在80℃搅拌30分钟，并且之后通过加入1ml的饱和氯化铵溶液猝灭。在用乙酸乙酯/水萃取，在硫酸钠上干燥并浓缩之后；将残留物(440mg，黄色油)放在乙酸乙酯中，吸附至3g的硅胶上并装载至20g预装填的急骤色谱柱上。在用庚烷中的10％至60％乙酸乙酯梯度洗脱之后，收集含有所需的产物的馏分以产生212mg(80％)的标题化合物，为浅黄色蜡状固体，MS：m/e＝440.3(M+H+)。
实施例6
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-酮
向(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸苄酯(实施例5，步骤2)(205mg，0.47μmol)在3ml的乙醇中的溶液加入1N氢氧化钠溶液(933μl，0.94mmol)。在室温搅拌1.5h之后，通过加入1N HCl中和pH，并且将溶剂在真空中蒸发。将残留物(165mg，黄色油状物)装载至20g预装填的急骤色谱柱上。在用庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱之后，收集含有所需的产物的馏分以产生94mg(66％)的标题化合物，为浅黄色结晶固体，MS：m/e＝306.2(M+H+)。
实施例7
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：(RS)-3-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤2中的描述相似的化学，由(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸苄酯(实施例5，步骤1)和5-溴-2-氯嘧啶获得标题化合物，为无色粘性油状物，MS：m/e＝420.1，418.2(M+H+)。
步骤2：(RS)-3-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由(RS)-3-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为晶体白色固体，MS：m/e＝284.0，286.0(M+H+)。
步骤3：(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为晶体白色固体，MS：m/e＝324.2(M+H+)。
实施例8
(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：2-氯-5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶
将2-氯-5-碘嘧啶(600mg，2.5mmol)、1-乙炔基-4-氟苯(330mg，2.75mmol)、三乙胺(556mg，761μl，5.49mmol)和双(三苯基-膦)氯化钯(II)(175mg，250μmol)在7ml的THF中的溶液用氩吹扫。之后加入碘化铜(I)(23.8mg，125μmol)并且将反应物在室温加热2h。将暗色溶液过滤并将固体用THF洗涤。将残留物放在乙酸乙酯中，吸附至3g的装载至50g预装填的急骤色谱柱上的硅胶上。在用庚烷中的0％至20％乙酸乙酯梯度洗脱之后，收集含有所需的产物的馏分以产生505mg(87％)的标题化合物，为晶体淡黄色固体，MS：m/e＝233.1，235.1(M+H+)。
步骤2：3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3- 甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤2中的描述相似的化学，由(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯(实施例5，步骤1)和2-氯-5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
步骤3：(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶-2-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为白色蜡状固体，MS：m/e＝324.2(M+H+)。
实施例9
(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：3-氯-6-(3-氟-苯乙炔基)-哒嗪
使用与实施例8，步骤1中描述的相似的化学，由3-氯-6-碘哒嗪和1-乙炔基-3-氟苯获得标题化合物，为晶体淡黄色固体，MS：m/e＝233.1，235.0(M+H+)。
步骤2：(RS)-3-[6-(3-氟-苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷 -3-甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤2中的描述相似的化学，由(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯(实施例5，步骤1)和3-氯-6-(3-氟-苯乙炔基)-哒嗪获得标题化合物，为黄色胶，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
步骤3：(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由(RS)-3-[6-(3-氟-苯基-乙炔基)-哒嗪-3-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为无色粘性油状物，MS：m/e＝324.2(M+H+)。
实施例10
(RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：3-氯-6-(4-氟-苯乙炔基)-哒嗪
使用与实施例8，步骤1中描述的相似的化学，由3-氯-6-碘哒嗪和1-乙炔基-4-氟苯获得标题化合物，为晶体淡黄色固体，MS：m/e＝233.1，235.1(M+H+)。
步骤2：(RS)-3-[6-(3-氟-苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷 -3-甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤2中的描述相似的化学，由(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯(实施例5，步骤1)和3-氯-6-(4-氟-苯乙炔基)-哒嗪获得标题化合物，为黄色粘性油状物，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
步骤3：(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由(RS)-3-[6-(4-氟-苯基-乙炔基)-哒嗪-3-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为无色粘性油状物，MS：m/e＝324.2(M+H+)。
实施例11
(RS)-3-(6-(苯乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：3-氯-6-(苯乙炔基)-哒嗪
使用与实施例8，步骤1中描述的相似的化学，由3-氯-6-碘哒嗪和1-乙炔基-苯获得标题化合物，为晶体淡黄色固体，MS：m/e＝215.2，217.2(M+H+)。
步骤2：(RS)-3-[6-(苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3- 甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤2中的描述相似的化学，由(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯(实施例5，步骤1)和3-氯-6-(苯乙炔基)-哒嗪获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝440.2(M+H+)。
步骤3：(RS)-3-(6-(苯乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由(RS)-3-[6-(苯乙炔基)-哒嗪-3-基]-1，5，5-三甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为黄色蜡状固体，MS：m/e＝306.3(M+H+)。
实施例12
(RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮
步骤1：6，6-二甲基-哌啶-2-酮和3，3-二甲基-哌啶-2-酮的3比1混合物：
向9.97g(88.9mmol)的2，2-二甲基环戊酮在搅拌下加入70ml的98％甲酸。向该澄清溶液逐份加入15.1g(133mmol)的羟基胺-O-磺酸，以将温度使用冰浴保持在15-20℃。在搅拌5分钟之后，白色悬浮液成为澄清溶液。之后将混合物回流4h(100℃)并允许冷却过夜。将所得到的黄色溶液在真空中浓缩。将浅橙色树脂状残留物放在30ml的水、40ml的1N氢氧化钠溶液和100ml的氯仿中并剧烈搅拌直至完全溶解。通过加入25％NaOH溶液将水相的pH调节至8。将有机相分离。将水相用30ml的氯仿萃取五次。将合并的有机相用10ml的水洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩以产生9.9g的浅橙色半固体，将其通过色谱在硅胶(乙酸乙酯/甲醇9∶1)上提纯。收集含有两种同分异构体的馏分以产生4.72g(41.8％)的白色固体，将其直接在下一个步骤中使用。
步骤2：1，6，6-三甲基-哌啶-2-酮
向3，3-二甲基哌啶-2-酮和6，6-二甲基哌啶-2-酮的3比1混合物(4.72g，37.1mmol)在60ml的THF中的溶液加入60％氢化钠悬浮液(1.93g，48.2mmol)。将灰色反应混合物在室温搅拌30分钟。之后加入甲基碘(3.02ml，48.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，并且用乙酸乙酯/水后处理(worked up)。将橙色油状物在预填充的70g二氧化硅柱上层析。在用庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱之后，收集含有所需的产物的馏分以产生2.46g(47％)的标题化合物，为淡黄色固体；以及0.91g(17％)的同分异构的1，3，3-三甲基-哌啶-2-酮，为黄色油状物。
步骤2：(RS)-5-碘-1′，6′，6′-三甲基-3′，4′，5′，6′-甲氢-1′H-[2，3′]联吡啶-2′-酮
使用与实施例1，步骤1中描述的相似的化学，由1，6，6-三甲基-哌啶-2-酮和2-氟-5-碘吡啶获得标题化合物，为无色粘性油状物，MS：m/e＝345.1(M+H+)。
步骤3：5(RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-5-碘-1′，6′，6′-三甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-1′H-[2，3′]联吡啶-2′-酮和3-乙炔基-吡啶获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物，MS：m/e＝319.2(M+H+)。
实施例13
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-5-碘-1′，6′，6′-三甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-1′H-[2，3′]联吡啶-2′-酮和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物，MS：m/e＝337.2(M+H+)。
实施例14
(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-5-碘-1′，6′，6′-三甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-1′H-[2，3′]联吡啶-2′-酮和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为浅黄色蜡状固体，MS：m/e＝337.2(M+H+)。
实施例15
(RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮
步骤1：(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤1中描述的相似的化学，由1，6，6-三甲基-哌啶-2-酮和碳酸二苄基酯获得标题化合物，为浅黄色油状物。
步骤2：(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-甲酸 苄酯
使用与实施例5，步骤2中的描述相似的化学，由(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸苄酯和2-氯-5-(苯乙炔基)嘧啶(CAS：[1051388-40-9])获得标题化合物，为黄色油状物。
步骤3：(RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝320.2(M+H+)。
实施例16
(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
步骤1：(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌 啶-3-甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤2中的描述相似的化学，由(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸苄酯和2-氯-5-(4-氟-苯乙炔基)-嘧啶(实施例8，步骤1)获得标题化合物，为橙色油状物。
步骤2：(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌啶-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为浅灰色固体，MS：m/e＝338.2(M+H+)。
实施例17
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
步骤1：2-氯-5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶
使用与实施例8，步骤1中描述的相似的化学，由2-氯-5-碘嘧啶和1-乙炔基-3-氟苯获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝233.0，234.9(M+H+)。
步骤2：(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌 啶-3-甲酸苄酯
使用与实施例5，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸苄酯和2-氯-5-(3-氟-苯乙炔基)-嘧啶(实施例8，步骤1)获得标题化合物，为黄色油状物。
步骤3：(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮
使用与实施例6中的描述相似的化学，由(RS)-1，6，6-三甲基-2-氧代-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌啶-3-甲酸苄酯获得标题化合物，为浅棕色固体，MS：m/e＝338.2(M+H+)。
实施例18
(RS)-3-羟基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
作为实施例1的合成中的副产物获得标题化合物，为浅棕色油状物，MS：m/e＝321.2(M+H+)。
实施例19
(RS)-3-甲氧基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
使用与实施例12，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-羟基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(实施例18)和碘代甲烷获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝335.2(M+H+)。
实施例20
(RS)-1，3，5，5-四甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1，3，5，5-四甲基-吡咯烷-2-酮
使用与实施例12，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮(实施例1，步骤1)和碘代甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝345.0(M+H+)。
步骤2：(RS)-1，3，5，5-四甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1，3，5，5-四甲基-吡咯烷-2-酮(实施例20，步骤1)和苯基乙炔获得标题化合物，为浅棕色油状物，MS：m/e＝319.1(M+H+)。
实施例21
(RS)-3-(3-氟-5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：(RS)-3-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮
使用与实施例1，步骤1中描述的相似的化学，由2，3-二氟-5-碘吡啶和1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮获得标题化合物，为浅棕色固体，MS：m/e＝349.0(M+H+)。
步骤2：(RS)-3-(3-氟-5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷 -2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮(实施例21，步骤1)和1-乙炔基-3-氟苯获得标题化合物，为浅棕色油状物，MS：m/e＝319.1(M+H+)。
实施例22
(RS)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮
步骤1：(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮
使用与实施例1，步骤1中描述的相似的化学，由2-氟-5-碘吡啶和1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝331.0(M+H+)。
步骤2：(RS)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮(实施例22，步骤1)和苯基乙炔获得标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝305.1(M+H+)。
实施例23
(RS)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮(实施例22，步骤1)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝323.1(M+H+)。
实施例24
(RS)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮(实施例22，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为浅棕色固体，MS：m/e＝323.1(M+H+)。
实施例25
(S或R)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮
通过(RS)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮(实施例22)使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶乙醇60∶40作为溶剂)的分离制备标题化合物，浅黄色油状物，MS：m/e＝305.1(M+H+)。
实施例26
(R或S)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮
通过(RS)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮(实施例22)使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶乙醇60∶40作为溶剂)的分离制备标题化合物，浅黄色油状物，MS：m/e＝305.1(M+H+)。
实施例27
(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
步骤1：(3RS，3aSR，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b] 吡咯-2-酮
使用与实施例1，步骤1中描述的相似的化学，由2-氟-5-碘吡啶和顺式-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(CAS 169688-72-6)获得标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝342.9(M+H+)。
步骤2：(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯 并[b]吡咯-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(3RS，3aSR，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(实施例27，步骤1)和苯基乙炔获得标题化合物，为棕色油状物，MS：m/e＝317.1(M+H+)。
实施例28
(3R，3aS，6aS)或(3S，3aR，6aR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
通过(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(实施例27)使用手性柱(Chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇60∶40作为溶剂)的分离制备标题化合物，浅黄色油状物，MS：m/e＝317.1(M+H+)。
实施例29
(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(3RS，3aSR，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(实施例27，步骤1)和1-乙炔基-4-氟-苯获得标题化合物，为浅棕色油状物，MS：m/e＝335.1(M+H+)。
实施例30
(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(3RS，3aSR，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(实施例27，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得标题化合物，为浅棕色油状物，MS：m/e＝335.1(M+H+)。
实施例31
(3R，3aS，6aS)或(3S，3aR，6aR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
通过(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(实施例30)使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶乙醇60∶40作为溶剂)的分离制备标题化合物，浅黄色油状物，MS：m/e＝335.1(M+H+)。
实施例32
(3S，3aR，6aR)或(3R，3aS，6aS)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
通过(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(实施例30)使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶乙醇60∶40作为溶剂)的分离制备标题化合物，浅黄色油状物，MS：m/e＝335.1(M+H+)。
实施例33
(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮
使用与实施例5和实施例6中描述的相似的化学，起始于顺式-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮(CAS 169688-72-6)代替5，5-二甲基吡咯烷-2-酮获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝318.1(M+H+)。
实施例34和35
(3RS，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮和(3SR，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮
步骤1：(3RS，5SR，6SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮和 (3SR，5SR，6SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮的7∶1-混合物
使用与实施例1，步骤1中描述的相似的化学，由2-氟-5-碘吡啶和外消旋顺式-八氢-1-甲基-2H-吲哚-2-酮(CAS 116725-60-1)获得标题化合物混合物，为黄色固体，MS：m/e＝357.1(M+H+)。
步骤2：(3RS，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮 和(3SR，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(3RS，6SR，7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮和(3SR，6SR，7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚2酮的7∶1-混合物(实施例34，步骤1)和苯基乙炔获得标题化合物(3RS，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮(147mg，主要同分异构体，外加合物)，为浅棕色固体，MS：m/e＝331.2(M+H+)，并且获得次要同分异构体(3SR，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮(22mg)，为棕色胶，MS：m/e＝331.2(M+H+)。
实施例36和37
(3R，6S，7S)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮和(3S，6R，7R)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮
通过外消旋(3RS，3aSR，7aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮(实施例34)，使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶乙醇80∶20作为溶剂)的分离制备(3R，6S，7S)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮(56mg，无色胶)，MS：m/e＝331.2(M+H+)，以及(3S，6R，7R)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮，(62mg，浅黄色胶)，MS：m/e＝331.2(M+H+)。
实施例38和39
(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮和(3SR，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
使用与实施例34和35，步骤2中描述的相似的化学，由(3RS，3aSR，7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮和(3SR，3aSR，7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚2酮的7∶1-混合物(实施例34，步骤1)和3-氟苯基乙炔获得标题化合物(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(187mg，主要同分异构体，外加合物)，为黄色油状物，MS：m/e＝349.3(M+H+)，并且获得次要同分异构体(3SR，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(25mg)，为浅棕色胶，MS：m/e＝349.3(M+H+)。
实施例40和41
(3R，6S，7S)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮和(3S，6R，7R)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
通过外消旋(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(实施例38)使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶乙醇60∶40作为溶剂)的分离制备(3R，6S，7S)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(66mg，无色胶)，MS：m/e＝349.3(M+H+)，(3S，6R，7R)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(63mg，无色胶)，MS：m/e＝349.3(M+H+)。
实施例42和43
(3R，6S，7S)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮和(3S，6R，7R)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮
步骤1：(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚 -2-酮§
使用与实施例34，步骤2中描述的相似的化学，由(3RS，3aSR，7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮和(3SR，3aSR，7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氢-吲哚2酮的7∶1-混合物(实施例34，步骤1)和4-氟苯基乙炔获得标题化合物，外消旋(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(189mg，主要同分异构体，外加合物)，为浅棕色油状物，MS：m/e＝349.3(M+H+)。不将次要同分异构体分离。
通过外消旋(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(实施例42)使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶乙醇60∶40作为溶剂)的分离制备(3R，6S，7S)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(78mg，浅黄色胶)，MS：m/e＝349.3(M+H+)，(3S，6R，7R)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮(75mg，浅黄色胶)，MS：m/e＝349.3(M+H+)。
实施例44
(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮
使用与实施例1，步骤2中描述的相似的化学，由(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮(实施例1，步骤1)和2-氯-4-乙炔基-吡啶(CAS945717-09-9)获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝340.3/342.4(M+H+)。
实施例45
(S)或(R)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮
通过(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮(实施例44)使用手性柱(Chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇60∶40作为溶剂)分离制备标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝340.4/342.4(M+H+)。
实施例46
(R)或(S)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮
通过(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮(实施例44)使用手性柱(Chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇60∶40作为溶剂)的分离制备标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝340.4/342.4(M+H+)。

Claims (10)

1.式I的化合物
所述式I为
其中
X是N或C-R，其中R是氢或卤素；
G是N或CH；
条件是G或X中最多一个可以是氮；
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基或C(O)O-苄基；
R3，R3’，R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或C1-4烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢或C1-4烷基；
n是1；
m是0；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体。
2.式IA的根据权利要求1所述的化合物，
其中
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基或C(O)O-苄基；
R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或C1-4烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢或C1-4烷基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体。
3.式IA的根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，
所述化合物是
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮，
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮，
(RS)-3-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，
(RS)-3-羟基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮，
(RS)-3-甲氧基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮，
(RS)-1，3，5，5-四甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮，
(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮，
(3R，3aS，6aS)或(3S，3aR，6aR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮，
(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮，
(3RS，3aSR，6aSR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮，
(3R，3aS，6aS)或(3S，3aR，6aR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮，
(3S，3aR，6aR)或(3R，3aS，6aS)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮，
(3RS，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮，
(3SR，6SR，7SR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮，
(3R，6S，7S)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮，和(3S，6R，7R)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮，
(3RS，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮，
(3SR，6SR，7SR)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮，
(3R，6S，7S)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮，
(3S，6R，7R)-3-[5-(3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮，
(3R，6S，7S)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮，
(3S，6R，7R)-3-[5-(4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮，
(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)或(R)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮，或
(R)或(S)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮。
4.式IB的根据权利要求1所述的化合物，
其中
X是N或C-R，其中R是卤素；
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基或C(O)O-苄基；
R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或C1-4烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢或C1-4烷基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体。
5.式IB的根据权利要求1或4中任一项所述的化合物，
所述化合物是
(RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸苄酯，
(RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-酮，
(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，
(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，或
(3RS，3aSR，6aSR)-1-甲基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮。
6.式IC的根据权利要求1所述的化合物，
其中
R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；
R2是氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基或C(O)O-苄基；
R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或C1-4烷基；
或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环；
R5是氢或C1-4烷基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物，或其相应的对映体。
7.式IC的根据权利要求1或6中任一项所述的化合物，
其中所述化合物是
(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，
(RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，或
(RS)-3-(6-(苯乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮。
8.一种用于制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)使式3的化合物
其中X1是卤素
与式4的化合物反应，
成为式I的化合物
其中定义如权利要求1中所述，或
b)使式5的化合物
其中X1是卤素
与式2的化合物反应，
以形成式I的化合物
其中定义如权利要求1中所述，或者如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和治疗活性载体。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2702051T1 (sl) * 2011-04-26 2015-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Etinilni derivati kot pozitivni alosteriäśni modulatorji mglur5
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
PE20150184A1 (es) * 2012-07-17 2015-02-13 Hoffmann La Roche Derivados de ariletinilo
MX2015002823A (es) * 2012-10-18 2015-05-15 Hoffmann La Roche Derivados de etilinilo como moduladores de la actividad del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5).
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
UA120309C2 (uk) * 2015-06-03 2019-11-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні
RS58929B1 (sr) 2015-07-15 2019-08-30 Hoffmann La Roche Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora
US10423423B2 (en) * 2015-09-29 2019-09-24 International Business Machines Corporation Efficiently managing speculative finish tracking and error handling for load instructions
RU2745068C2 (ru) 2016-07-18 2021-03-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила
KR20200068678A (ko) * 2017-10-10 2020-06-15 바이오젠 인크. 스피로 유도체를 제조하기 위한 공정

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
AU2005336513B2 (en) * 2004-10-07 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Llc Thiazolyl mGluR5 antagonists and methods for their use
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
ES2328185T3 (es) 2006-05-31 2009-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aril-4-etinil-isoxazol.
US8034806B2 (en) 2007-11-02 2011-10-11 Vanderbilt University Bicyclic mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
SI2702051T1 (sl) * 2011-04-26 2015-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Etinilni derivati kot pozitivni alosteriäśni modulatorji mglur5

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anette Graven Sams, et al..Efficacy switching SAR of mGluR5 allosteric modulators: Highly potent positive and negative modulators from one chemotype.《Bioorganic Medicinal Chemistry Letters》.2011,第21卷3407-3410. *

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