CN104540815A - 芳基乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的乙炔基衍生物，其中R1是氢或卤素；R2是C1-3-烷基或-(CH2)m-O-CH3；n是2或3；m是1或2；或涉及其药用酸加成盐，涉及其外消旋混合物，或涉及其相应的对映体和/或旋光异构体和/或其立体异构体。已经发现，通式I的化合物是对于精神分裂症，认知疾病，脆性X综合征或孤独症的治疗具有改善性质的代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。

Description

芳基乙炔基衍生物
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
其中
R1是氢或卤素；
R2是C1-3-烷基或一(CH2)n-O-CH3；
n是2或3；
m是1或2；
或涉及其药用酸加成盐，涉及其外消旋混合物，或涉及其相应的对映体和/或旋光异构体和/或其立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其相比于现有技术的化合物显示有利的生物化学-、物理化学-和药效动力学性质。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：
mGluRl和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，结节性硬化(tuberous sclerosis)(TSC)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(ExpertOpin.Ther.Patents(2002)，12(12))。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199，WO2005/044797中且尤其在WO2011/128279中，以及在Molecular Pharmacology(分子药理学)，40，333336，1991；The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 313，No.1，199-206，2005；
在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效价(potency)和使功效(efficacy)最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性并且展现差的口服生物利用度。
因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。本发明解决了此问题，如下所见：
本发明化合物与现有技术的相似化合物的比较：
现有技术中结构上相似的化合物已经在WO2011128279(＝参考文件1，霍夫曼-拉罗奇(Hoffmann-La Roche))中公开了，并且示出本专利申请的结构上最相似的化合物(实施例106、170和174)用于比较。参考文献1的实施例106作为外消旋混合物公开。实现该混合物的手性分离以产生两个对映体(使用与实施例1，步骤5中所述相似的分离步骤)。选取最大活性(-)对映体作为比较例。对于参考文献1的实施例170同样如此，并且这里将使用光学纯(-)对映体用于比较的目的。为了完整的原因，实施例174以其外消旋形式给出，并且准确地对应于参考文献1的实施例174。
本发明的化合物与参考化合物实施例106的比较：
本发明的化合物与参考化合物比较都显示超过200倍更高的溶解度，尽管事实上嘧啶核比实施例106的吡啶核碱性更弱，并且R4基团比参考化合物的甲基亲脂性更高。这是出乎意料的结果并且显示了本发明的化合物在溶解度方面的清楚的益处，这与现有技术中在结构上相似的化合物相比在吸收、未结合的游离部分和其他与药物相关的药理学性质方面是有益的。
本发明的化合物与参考化合物实施例170和174的比较：
当与参考文献1的实施例170和174比较时，溶解度值也提高，虽然参考化合物也具有二嗪核。然而，主要优势是本发明的化合物不显示对谷胱甘肽的自发加成，这种自发加成指示迈克尔加成型反应活性(GSH测定)。化学反应性药物与蛋白质的反应(共价蛋白质结合-CVB)对于药物安全性是不希望的性质。蛋白质可以与具有迈克尔受体性质的药物分子经由它们的亲核氨基酸侧链(例如，半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等)形成共价加合物。
药物-蛋白质加合物的形成可能导致免疫系统的不希望的反应，该反应将共价结合的蛋白质识别为异物。这种免疫响应可能导致不同强度的过敏反应，这被称为免疫毒性。
检测通过测试化合物用肝微粒体的孵育导致的共价加合物的形成的“黄金标准”CVB(共价结合)测定需要用14C标记的材料进行。这对于例行筛选目的是不合适的。自发谷胱甘肽测定对于例行筛选是合适的，并且在自发谷胱甘肽测定中显示显著的迈克尔受体活性的化合物在CVB试验中非常可能显示活性。因为反应性物种在这种情况下是母体药物并且不是代谢产生的反应性代谢物，这甚至是更加重要的。以上数据显示本发明的化合物具有低得多的倾向形成自发共价药物-谷胱甘肽加合物(无标识(NOFLAG))，同时对应的参考化合物归因于它们的迈克尔受体性质形成显著量的共价药物-谷胱甘肽加合物(标识(FLAG))。一般而言，本发明的化合物因此在药物安全性方面具有明显的益处，这归因于与现有技术的结构相似的化合物比较它们低得多的显现的迈克尔受体性质。
实施例列表：
冷冻干燥溶解度测定(LYSA)：
该自动高产测定的程序可以分为两个步骤。首先，将测试化合物的DMSO备用溶液稀释以便制作四点标定曲线。对于每个测试化合物通过超快液相色谱在最优波长自动测定峰面积。自动进行峰面积和保留时间从原始数据的提取。使用四个浓度和相关的峰面积，计算标定曲线的斜率和截距。所获得的回归线的相关系数应当大于0.99。在第二阶段，由DMSO备用溶液制备多份样品溶液。使用蒸发器移除DMSO。在DMSO蒸发之后，将固体药物溶解在0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 6.5)中，搅拌一小时并且之后振荡两小时。在静置过夜(约20小时)之后，将溶液使用微滴定过滤板过滤。之后将滤液及其1/10稀释液通过高效液相色谱法(HPLC)自动分析。在与用于标定的相同的波长取得样品的峰面积和保留时间。
溶解度使用以下等式计算：
S＝(A-b)/a(x 10，对于稀释1/10的样品)
其中S是以μg/mL计的溶解度；A是样品的峰面积；a是斜率并且b是标定曲线的截距。因为该方法对于远低于1μg/ml的值不是最优选的，对于其中在最大稀释未检测到实质的峰的化合物给出值(＜1)，这意味着实际溶解度远低于1μg/mL。
在参考化合物106的情况下，使化合物在0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH6.5)中使用等价于用LYSA测定进行的程序平衡24h。之后使用手动常规HPLC分析直接测定所存在的溶质的量。
自发谷胱甘肽(GSH)加成测定：
将溶解在pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中的10μM的测试物质用5mMGSH(谷胱甘肽)在室温温育24小时。之后将样品使用质谱仪分析以测定在谷胱甘肽与药物之间是否形成加合物。将清楚地检测到共价加合物的质量(M+307)的样品标记为标识(正)。将未检测到加合物的化合物标记为无标识(负)。
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症。
对于作为变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症，诸如精神分裂症和认知中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
术语“卤素”表示氯、溴、碘或氟。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I的化合物
其中
R1是氢或氟；
R2是乙基，-(CH2)2-OCH3或-(CH2)3-OCH3；
m是1或2；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体同分异构体。
式I的化合物的实例如下：
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，或
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮。
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明化合物的合成显示在下面的方案1和2中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的一种，而是取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变型制备，所述方法包括：
使式II的化合物
其中X是选自溴或碘的卤素原子，
与合适的式III的芳基-乙炔反应
以形成式I的化合物
其中的取代基如上所述，或者
如果需要，将获得的所述化合物转化成为药用酸加成盐。
式I化合物的制备在方案1和2和实施例1-11中进一步详述。
方案1
式II的卤代嘧啶化合物可以通过合适的二卤化的嘧啶如2-溴-5-碘-嘧啶和合适的式5的双环脲的钯催化的反应获得(方案1)。在5位具有溴或碘的2-氯-或2-氟-嘧啶与式5的双环脲的反应还可以通过芳族亲核取代反应使用碱性条件例如NaH/THF或碳酸铯/DMF形成式II的化合物。式5的化合物可以起始于式1的适当地保护的顺式-2-氨基-环烷基-1-甲酸获得，式1的化合物经由酰基叠氮中间体转化为对应的异氰酸酯2(库尔提斯重排)，其之后环化以形成双环脲化合物3。3的游离NH基可以根据标准程序烷基化以形成化合物4，之后将其脱保护以产生双环脲5。还可以起始于式1的光学纯的保护的酸或通过外消旋混合物在合成的任意阶段使用本领域技术人员已知的程序分离获得光学纯中间体。
方案2
式II的化合物(X＝Br、I)可以与适当的式III的芳基-乙炔反应以形成式I的化合物，其中取代基如上所述并且m是1或2。
如本文所述的式I化合物以及其药用盐用于治疗或预防精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失、慢性和急性疼痛、由分流手术或移植物导致的脑功能受限、脑血供不良、脊髓损伤、头部损伤、由妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖、缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、由AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森病或由药物导致的帕金森病、肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、由药物或疾病诱发的肝损害或衰竭、脆性-X综合征、结节样硬化症(tuberulous sclerosis)、唐氏综合征、孤独症、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍、进食障碍，特别是贪食症或神经性厌食症，和抑郁症，特别是用于治疗和预防急性和/或慢性神经性障碍(neurologicaldisorders)、焦虑症，治疗慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。
优选的适应证是精神分裂症和认知障碍。
本发明进一步涉及如本文所述的式I化合物，以及其药用盐在制备药物中的用途，所述药物优选用于治疗和预防上述病症。
牛物学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃加样1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的logl0，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在以下实施例的列表中，显示了全部具有小于30nM的EC50值的化合物的相应结果。
实施例 EC50(nM)mGlu5PAM
1 9.1
2 10.6
3 11.5
4 10.0
5 12.5
6 24.5
7 26.8
8 15.7
9 30.9
10 31.6
11 35.0
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和/或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
mg/片
实施例1
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
步骤1：(外消旋)-(3aSR，6aRS)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯：
将(外消旋)-顺式-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羧酸(CAS：136315-70-3)(2.28g，9.98mmol)和N-甲基吗啉(1.1g，1.21ml，11.0mmol，1.1当量)在28ml的二氯乙烷中的溶液在室温搅拌10分钟。之后在室温逐滴加入二苯基磷酸叠氮化物(3.02g，2.37ml，11.0mmol，1.1当量)，并将无色溶液在室温搅拌45分钟，在此期间溶液变为浅黄色。之后将溶液升温至75℃并搅拌过夜，并且允许其冷却。在用二氯甲烷/水后处理之后，将合并的有机相蒸发至干燥。将橙色固体用乙酸乙酯研磨并过滤以给出1.27g的白色固体。将母液浓缩并将结晶的材料再次过滤以产生另外的0.55g的产物。获得1.82g(81％)的总产率的标题化合物，为结晶白色固体，MS：m/e＝227.3(M+H+)。
步骤2：(外消旋)-(3aSR，6aRS)-3-乙基-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲 酸叔丁酯：
向(3aSR，6aRS)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤1)(1.50g，6.63mmol)在25ml的DMF中的溶液加入氢化钠在矿物油中的60％悬浮液(207mg，8.62mmol，1.3当量)。将悬浮液在室温搅拌45分钟(放出气体)，之后加入碘乙烷(1.34g，0.696ml，8.62mmol，1.3当量)并将混合物在室温搅拌过夜。在真空中浓缩并用乙酸乙酯/水后处理之后，获得含有矿物油滴的1.60g的黄色油，其在不进一步表征的情况下在下一步中直接使用。
步骤3：(外消旋)-(3 a RS，6 a SR)-1-乙基-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮：
向(3aSR，6aRS)-3-甲基-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤2)(1.60g，6.29mmol)在15ml的二氯甲烷中的溶液加入三氟乙酸(5.74g，3.9ml，50.3mmol，8当量)，并将黄色溶液在室温搅拌15h。将反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并且将水相的pH设定为9。在用二氯甲烷/水后处理之后，将有机相干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生0.801g的黄色油，其在不进一步表征的情况下在下一步中直接使用。
步骤4：(外消旋)-(3aSR，6aRS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-乙基-六氢-环戊二烯并 咪唑-2-酮
向2-溴-5-碘嘧啶(340mg，1.19mmol)、(3aR，6aS)-1-甲基六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例1，步骤3)(184mg，1.19mmol，1.0当量)、622mg碳酸铯(1.9mmol，2当量)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨(xantphos)28mg，0.048mmol，0.04当量)在8ml的甲苯中的悬浮液在氩氛下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(22mg，0.024mmol，0.02当量)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物直接装载在20g硅胶柱上并用庚烷中20％至80％乙基乙酸酯梯度洗脱，以产生标题化合物(229mg，62％)，为浅棕色固体，MS：m/e＝311.1，313.0(M+H+)。
步骤5：(外消旋)-(3aRS，6aSR)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢- 环戊二烯并咪唑-2-酮
在微波管中将80mg(0.26mmol)的(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例1，步骤4)溶解在3ml DMF中。将氩鼓泡通过溶液。加入乙炔基苯(57μl，53mg，0.52mmol，2当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(9mg，0.013mmol，0.05当量)、碘化铜(I)(1.5mg，7.7μmol，0.03当量)、三苯基膦(2.0mg，7.7μmol，0.03当量)和107μl的三乙胺(78mg，0.77mmol，3当量)。将暗棕色溶液在75℃搅拌过夜，吸附在二氧化硅上并通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至80％EtOAc梯度)提纯，以产生72.7mg(85％)的标题化合物，为棕色固体，MS：m/e＝333.3(M+H+)。
步骤6：(-)-(3 a R，6aS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧定-2-基)-六氧-环戊二烯 并咪唑-2-酮
将(-)-(3aR，6aS)-和(+)-(3aS，6aR)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮(70mg)的外消旋混合物通过手性HPLC分离：(Reprosil Chiral NR-5cm x 50cm，20μM；40％乙醇/庚烷，35ml/分钟，18巴)。峰检测使用UV检测器以及旋光性检测器(ORD)实现，其中一个峰具有负信号((-)-对映体)，并且另一个峰具有正信号((+)-对映体)。获得(-)-对映体(30.5mg)，为灰白色固体，MS：m/e＝333.3(M+H+)。
获得(+)-对映体(26.7mg)，为灰白色固体，MS：m/e＝333.3(M+H+)。
实施例2
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例1，步骤4)和1-乙炔基-3-氟苯制备标题化合物，以产生72.4mg(80％)的外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮)，为浅棕色固体；MS：m/e＝351.3(M+H+)，之后将其通过手性HPLC使用与实施例1，步骤6中所描述相似的分离条件分离，以产生对映体纯对映体(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为浅黄色半固体；MS：m/e＝351.3(M+H+)和其对映体(+)-(3aS，6aR)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为淡黄色固体；MS：m/e＝351.3(M+H+)。
实施例3
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例1，步骤4)和1-乙炔基-4-氟苯制备标题化合物，以产生外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮)，为灰白色固体；MS：m/e＝351.3(M+H+)。使用手性HPLC和如实施例1和2中所述相似的分离条件分离，产生对映体纯对映体(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为灰白色固体；MS：m/e＝351.3(M+H+)和(+)-(3aS，6aR)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为灰白色固体；MS：m/e＝351.3(M+H+)。
实施例4
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例1，步骤4)和1-乙炔基-2，5-二氟苯制备标题化合物，以产生外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-乙基-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮)，为浅棕色固体；MS：m/e＝369.2(M+H+)。使用手性HPLC和如实施例1中所述相似的分离条件分离，产生对映体纯对映体(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为黄色油；MS：m/e＝369.2(M+H+)和(+)-(3aS，6aR)-1-乙基-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为黄色油；MS：m/e＝369.2(M+H+)。
实施例5
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
步骤1：(外消旋)-(3aSR，6aRS)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-六氢-环戊二烯并 咪唑-1-甲酸叔丁酯：
根据实施例1，步骤2的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤1)并使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替碘乙烷制备标题化合物，以产生所需的产物，为浅黄色油，其在不进一步表征的情况下在下一步中直接使用。
步骤2：(外消旋)-(3aRS，6aSR)-1-(2-甲氧基-乙基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2- 酮：
根据实施例1，步骤3的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例10，步骤1)制备标题化合物，以产生所需的产物，为浅黄色油，其在不进一步表征的情况下在下一步中直接使用。
步骤3：(外消旋)-(3aSR，6aRS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-六氢- 环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤4的一般方法，通过(外消旋)-(3aSR，6aRS)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例10，步骤2)和2-溴-5-碘嘧啶的反应制备标题化合物，以产生所需的产物，为浅棕色固体，MS：m/e＝341.0，343.1(M+H+)。
步骤4：(外消旋)-(3aRS，6aSR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2- 基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮(实施例10，步骤3)和乙炔基苯制备标题化合物，以产生外消旋的(外消旋)-(3aRS，6aSR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为浅黄色油；MS：m/e＝363.3(M+H+)。
步骤5：(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢 -环戊二烯并咪唑-2-酮
使用手性HPLC和如实施例1中所述相似的分离条件分离产生对映体纯的对映体(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为无定形黄色固体；MS：m/e＝363.3(M+H+)和(+)-(3aS，6aR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为无定形黄色固体；MS：m/e＝363.3(M+H+)。
实施例6
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮(实施例5，步骤3)和1-乙炔基-3-氟苯制备标题化合物，以产生外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为浅棕色油；MS：m/e＝381.3(M+H+)，之后将其通过手性HPLC使用与实施例1中所描述相似的分离条件分离以产生对映体纯的对映体(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为无定形黄色固体；MS：m/e＝381.3(M+H+)和(+)-(3aS，6aRl-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为无定形黄色固体；MS：m/e＝381.3(M+H+)。
实施例7
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-六氢-环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例5，步骤3)和1-乙炔基-4-氟苯制备标题化合物，以产生外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为灰白色固体；MS：m/e＝381.3(M+H+)。使用手性HPLC和如实施例1中所述相似的分离条件分离产生对映体纯的对映体(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为灰白色固体；MS：m/e＝381.3(M+H+)和(+)-(3aS，6aR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为灰白色固体；MS：m/e＝381.3(M+H+)。
实施例8
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-六氢-环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例5，步骤3)和1-乙炔基-2，5-二氟苯制备标题化合物，以产生外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(2，5-二氟-苯基-乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为浅棕色固体；MS：m/e＝399.2(M+H+)。使用手性HPLC和如实施例1中所述相似的分离条件分离产生对映体纯的对映体(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为灰白色固体；MS：m/e＝399.2(M+H+)和(+)-(3aS，6aR)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为浅黄色油，其在静置之后固化；MS：m/e＝399.2(M+H+)。
实施例9
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
步骤1：(外消旋)-(3aSR，6aRS)-3-(3-甲氧基-丙基-2-氧代-六氢-环戊二烯并 咪唑-1-甲酸叔丁酯：
根据实施例1，步骤2的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤1)并使用1-溴-3-甲氧基丙烷代替碘乙烷制备标题化合物，以产生所需的产物，为浅黄色油，其在不进一步表征的情况下在下一步中直接使用。
步骤2：(外消旋)-(3aRS，6aSR)-1-(3-甲氧基-丙基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2- 酮：
根据实施例1，步骤3的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-3-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例9，步骤2)制备标题化合物，以产生所需的产物，为浅棕色油，其在不进一步表征的情况下在下一步中直接使用。
步骤3：(外消旋)-(3aRS，6aSR)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2- 基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
在10mL耐热玻璃管中，将2-溴-5-(苯基乙炔基)嘧啶(CAS：1338493-52-9)(80mg，309μmol，当量：1.00)和(外消旋)-(3aRS，6aSR)-1-(3-甲氧基-丙基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮(68.0mg，309μmol，1.0当量)溶解在2ml的甲苯中。加入碳酸铯(201mg，618μmol，2.0当量)、Xanthphos(7.15mg，12.4μmol，0.04当量)和Pd2(dba)3(5.65mg，6.18μmol，0.02当量)，并且将红棕色反应混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，吸附在二氧化硅上，并且通过快速色谱(硅胶，20g，具有1g二氧化硅-NH2，庚烷中30％至100％EtOAc梯度，在301nm)提纯。获得65.6mg的标题化合物，为黄色油；MS：m/e＝377.6(M+H+)。
步骤5：(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢 -环戊二烯并咪唑-2-酮
使用手性HPLC和如实施例1中所述相似的分离条件分离产生对映体纯的对映体(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为无定形黄色固体；MS：m/e＝377.6(M+H+)和(+)-(3aS，6aR)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为无定形黄色固体；MS：m/e＝377.6(M+H+)。
实施例10
(-)-(3aR，6aS)-l-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
步骤1：(外消旋)-(3aSR，6aRS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-(3-甲氧基-丙基)-六氢- 环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤4的一般方法，通过(外消旋)-(3aSR，6aRS)-3-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例9，步骤2)和2-溴-5-碘嘧啶的反应制备标题化合物，其在后处理和通过快速色谱(硅胶，庚烷中35％至90％EtOAc梯度)提纯之后产生所需的产物，为黄色油，其在不进一步表征的情况下在下一步中直接使用。
步骤2：(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)- 六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮：
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-(3-甲氧基-丙基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮和1-乙炔基-3-氟苯制备标题化合物，以产生外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为棕色油；MS：m/e＝395.6(M+H+)，之后将其通过手性HPLC使用与实施例1中所描述相似的分离条件分离以产生对映体纯的对映体(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为橙色油；MS：m/e＝395.6(M+H+)和(+)-(3aS，6aRl-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为橙色油；MS：m/e＝395.6(M+H+)。
实施例11
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
根据实施例1，步骤5的一般方法，起始于(外消旋)-(3aSR，6aRS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-(3-甲氧基-丙基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮和1-乙炔基-4-氟苯制备标题化合物，以产生外消旋物((+/-)-(3aRS，6aSR)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为棕色油；MS：m/e＝395.6(M+H+)，之后将其通过手性HPLC使用与实施例1中所描述相似的分离条件分离，以产生对映体纯的对映体(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为橙色油；MS：m/e＝395.6(M+H+)和(+)-(3aS，6aR1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，为橙色油；MS：m/e＝395.6(M+H+)。

Claims (12)

1.式I的乙炔基衍生物
其中
R1是氢或卤素；
R2是C1-3-烷基或-(CH2)n-O-CH3；
n是2或3；
m是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的式I的乙炔基衍生物
其中
R1是氢或氟；
R2是乙基，-(CH2)2-OCH3或-(CH2)3-OCH3；
m是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求1或2中的任一项所述的式I的乙炔基衍生物，其中所述化合物是
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-乙基-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(5-(2，5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，或
(-)-(3aR，6aS)-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(5-(4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮。
4.一种用于制备如在权利要求1至3中的任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下变型
使式II的化合物
其中X是选自溴或碘的卤素原子，
与合适的式III的芳基-乙炔反应
以形成式I的化合物
其中的取代基如上所述，或者
如果需要，将获得的所述化合物转化成药用酸加成盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药用盐中的至少一种。
7.可以作为对映体的混合物、非对映异构体的混合物、或以对映体纯形式使用的权利要求1至3中任一项所述的化合物；及其药用盐，所述化合物及其药用盐用作药物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的疾病。
9.根据权利要求8所述的化合物的用途，其用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
11.一种用于治疗精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症的方法，所述方法包括：给药有效量的如权利要求1至3中任一项所定义的化合物。
12.如上所述的本发明。
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