CN101506202A - mGluR5调节剂Ⅰ - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于调节代谢型谷氨酸受体，特别是mGluR5的式(I)的新颖化合物、以及它们在治疗例如外周神经系统疾病、反流和肠易激综合症中的应用。

Description

mGluR5调节剂Ⅰ
发明领域
本发明涉及新颖化合物、它们在治疗中的用途以及在包含所述新颖化合物的药物组合物。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸通过与细胞表面受体结合并由此所述受体来对中枢神经元起作用。根据受体蛋白的结构特征、受体将信号传导入细胞的方式以及药理学概况(profiles)，已将这些受体分为两种主要类型：离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白偶联受体，它与谷氨酸结合后激活各种胞内第二信使系统。在未受损的哺乳动物神经元中激活mGluR引发一种或多种以下反应：激活磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)的水解；释放胞内钙；激活磷脂酶D；激活或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷酸(cAMP)的形成；激活鸟苷酸环化酶；增加环鸟苷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2；增加花生四烯酸的释放；增加或减少电压门控离子通道和配体门控离子通道的活性。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。
分子克隆已经鉴定出八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1～mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过某个mGluR亚型的选择性剪接型的表达产生了进一步的受体差异。Pin等，PNAS 89：10331(1992)，Minakami等，BBRC 199：1136(1994)，Joly等，J.Neurosci.15：3970(1995)。
根据氨基酸序列同源性、受体利用的第二信使系统及其药理学特征，可将代谢型谷氨酸受体亚型细分为三组：I组mGluR、II组mGluR和III组mGluR。I组mGluR包括mGluR1、mGluR5和它们的选择性剪接变型。激动剂与这些受体的结合导致磷脂酶C的激活以及随后的胞内钙动员。
神经疾病(disorder)、精神疾病和疼痛疾病
阐明I组mGluR生理作用的尝试表明，这些受体的激活引起神经元兴奋。各项研究表明应用，I组mGluR激动剂一经施加于海马、大脑皮层、小脑、丘脑以及其它CNS区域的神经元可产生突触后兴奋。有证据表明，这种兴奋是由于突触后mGluR的直接激活而引起的，但也已显示，突触前mGluR的激活，导致神经递质释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。
代谢型谷氨酸受体牵涉哺乳动物CNS中的许多正常过程。已显示，mGluR的激活是诱导海马长期增强以及小脑长期抑制所需的。Bashir等，Nature 363：347(1993)，Bortolotto等，Nature 368：740(1994)，Aiba等，Cell 79：365(1994)，Aiba等，Cell79：377(1994)。mGluR激活在伤害感受和痛觉缺失中的作用也已被证明，Meller等，Neuroreport 4：879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871：223(1999)。另外，已表明，mGluR的激活在各种其它正常过程起调节作用，所述正常过程包括突触传递、神经元发育、凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间性学习、嗅觉记忆、心脏活动的中枢控制、觉醒、运动控制以及前庭-眼反射的控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等.，Neuropharmacology 34：1，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
此外，已指出，I组代谢型谷氨酸受体(尤其mGluR5)在各种影响CNS的病理生理过程和疾病中起作用。这些包括中风、头部创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、癫痫、诸如阿尔茨海默氏病的神经变性疾病和疼痛。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Cunningham等，Life Sci.54：135(1994)，Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)，Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.22：331(2001)，Gasparini等，Curr.Opin.Pharmacol.2：43(2002)，Neugebauer Pain 98：1(2002)。这些病症中的许多病理被认为归因于过量谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋。由于I组mGluR似乎通过突触后机制和增强的突触前谷氨酸释放增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的激活可能对病理起促成作用。因此，I组mGluR受体的选择性拮抗剂可具有治疗益处，具体可作为神经保护药、止痛药或抗惊厥药。
对一般代谢型谷氨酸受体(特别是I组代谢型谷氨酸受体)的神经生理作用的阐明的最新进展已将这些受体确定为在治疗急性和慢性神经及精神疾病，以及慢性和急性疼痛疾病中的有前景的药物靶标。
胃肠疾病
下食管括约肌(LES)易于间歇地发生松弛。结果，由于在这些时间暂时丧失机械屏障，来自胃的流体可进入食管，这种情况下文称为“反流”。
胃食管反流病(GERD)是最常见的上消化道疾病。现行的药物疗法旨在减少胃酸分泌或者旨在中和食道中的酸。认为反流背后的主要机制取决于张力减退的下食管括约肌。但是，例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，第517-535页已显示，绝大多数反流在短暂性下食管括约肌松弛(lower esophageal sphincterrelaxation)(TLESR)(即并非由吞咽引起的松弛)期间发生。还显示，GERD患者的胃酸分泌通常是正常的。
设想本发明的新颖化合物有用于抑制短暂性下食道括约肌松弛(TLESR)，从而用于治疗胃食管反流病(GERD)。
众所周知，某些化合物可对人的心脏复极产生不良影响，在心电图(ECG)中可观察到QT间期延长。在极端情况下，这种药物诱发的QT间期延长可导致称为尖端扭转性室性心动过速(Torsades de Pointes)的一种心率失常(TdP；Vandenberg等.hERG K+channels：friend and foe.Trends Pharmacol Sci 2001；22：240-246)，最终导致心室颤动和猝死。这种综合征的主要情况(event)是这些化合物对快速延迟整流钾电流(IKr)的抑制。化合物与携带这种电流的通道蛋白的形成微孔的α亚单位结合，所述亚单位由人ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码。由于IKr在心脏动作电位的复极中起到关键作用，对它的抑制减缓了复极并表现为QT间期延长。虽然QT间期延长本身不是安全问题，但它具有心血管不良影响的危险，并可在一小部分人中引起尖端扭转性室性心动过速并恶化为心室颤动。
一般地，本发明的化合物具有低的抑制(against)hERG编码的钾通道活性。在这方面，体外抑制hERG的低活性指示体内低活性。
具有良好的代谢稳定性从而增强药物的效力的药物也是合意的。体外抑制人微粒体代谢的稳定性指示了对体内代谢的稳定性。
由于其生理学和病理生理学上的重要意义，对新的有效mGluR激动剂和拮抗剂存在需要，所述激动剂和拮抗剂对mGluR亚型(尤其I组受体亚型，最尤其是mGluR5)呈现高选择性。
本发明的目的是提供对代谢型谷氨酸受体(mGluR)，尤其对mGluR5受体显示出活性的化合物。特别地，根据本发明的化合物主要在外周起作用，即通过血脑屏障的能力有限。
发明描述
本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体和/或对映异构体
Figure A200780025294D00141
其中
R1是甲基、卤素或氰基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氟或C1-C3烷基；
R4是C1-C3烷基或环丙基；
Y是键、CR8、O、S、SO、SO2或NR9；
X是
Figure A200780025294D00142
或
Figure A200780025294D00143
和Z是
Figure A200780025294D00151
Figure A200780025294D00152
或
其中
R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或卤素；
R6是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或卤素；
R7是氢、氟或C1-C3烷基；
R8是氢、氟或C1-C3烷基；
R9是氢或C1-C3烷基。
在一个实施方式中R1是卤素或氰基。
在另一个实施方式中，R1是氯。在又一个实施方式中，R1是氟。在再一个实施方式中，R1是氰基。在还一个实施方式中，R1是甲基。
在另一个实施方式中，R2是氢。
在又一个实施方式中，R3是氢或氟。
在再一个实施方式中，R4是C1-C2烷基。
在还一个实施方式中，R4是甲基。
在另一个实施方式中，R5是氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
在还一个实施方式中，R6是氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
在再一个实施方式中，R7是氢或氟。
在又一个实施方式中，Y是键。
在另一个实施方式中，Y是C。
在另一个实施方式中，Z是
Figure A200780025294D00161
Figure A200780025294D00162
或
Figure A200780025294D00163
另一个实施方式是药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的式I化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
如下文更详细描述的其它实施方式涉及式I的化合物，其用于治疗，用于治疗mGluR5介导的疾病，用于制备治疗mGluR5介导的疾病的药物。
其它实施方式涉及治疗mGluR5介导的疾病的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
在另一个实施方式中，提供抑制mGluR5受体活化的方法，其包括用有效量的式I化合物治疗含有所述受体的细胞。
本发明化合物有用于治疗，尤其有用于神经、精神、疼痛以及胃肠疾病的治疗。
本领域技术人员还将理解，本发明的某化合物可以溶剂化形式(例如水合形式)存在，也可以非溶剂化形式存在。将进一步理解，本发明包括式I化合物的所有这样的溶剂化形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。通常，采用本领域熟知的标准操作获得本发明化合物的药学上可接受的盐，例如，通过使具有足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCl、乙酸或甲磺酸)反应得到具有生理学上可接受的阴离子的盐。还可能通过用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲基葡胺)在水介质中处理具有合适的酸性质子(例如羰酸或酚)的本发明化合物，随后利用常规纯化技术来制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。另外，可通过在例如中性胺中加入烷基化剂来制备季铵盐。
在本发明的一个实施方式中，可将式I化合物转化为药学上可接受的盐或其溶剂合物，尤其转化为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在式I的定义中使用的一般术语具有如下含义：
本文使用的卤素选自氯、氟、溴或碘。
C1-C3烷基是具有1～3个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
C1-C3烷氧基是具有1～3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基。
C1-C3卤代烷氧基是具有1～3个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基)，其中至少一个碳原子被卤原子取代。
所有化学名称均使用名为AutoNom的软件(通过ISIS draw查索(access))来产生。
在以上式I中，X可以两种可能的方向(orientation)中的任一种存在。
药物组合物
可将本发明化合物配制成常规的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。所述药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括但不仅限于散剂、片剂、分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体载体还可以是包胶材料。
在散剂中，载体是细粒固体，其与本发明化合物(或活性组分)细粒混合。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性的载体以合适的比例混合，并压缩为所需的形状和大小。
就制备栓剂组合物而言，首先将低熔点的蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔融，并通过例如搅拌将活性成分分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倾入适宜尺寸的模具中并使其冷却凝固。
合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物还有意包括含活性组分与包胶材料的制剂，所述包胶材料作为载体提供胶囊，其中活性组分(和或不和其它载体一起)被载体包围从而与之结合。类似地，也包括扁囊剂。
片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或丙二醇水溶液可以是适合胃肠外给药的液体制剂。液体组合物也可以在聚乙二醇水溶液中配制。
可通过将活性组分溶于水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备用于口服给予的水溶液。可通过将活性组分细粒与粘性材料一起分散于水中来制备用于口服使用的水性混悬剂，所述粘性材料例如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及药剂领域已知的其它悬浮剂。意在用于口服使用的示例性组合物可含有一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
取决于给药模式，药物组合物将包含约0.05％w(重量百分比)到约99％w，或约0.10％w到50％w的本发明化合物，所有的重量百分比都基于组合物的总重量计。
用于实践本发明的治疗有效量可由本领域普通技术人员利用包括个体患者的年龄、体重和反应的已知标准来确定，并在所治疗或预防的疾病的范畴中说明。
医药用途
本发明的化合物用于治疗与mGluR5的兴奋性激活相关的病症，用于抑制由mGluR5的兴奋性激活引起的神经元损伤。该化合物可用于对哺乳动物(包括人)的mGluR5产生抑制作用。
包括mGluR5的I组mGluR受体在中枢和外周神经系统以及其它组织中高水平表达。因此，预期本发明化合物非常适合治疗mGluR5介导的疾病，例如急性和慢性神经疾病及精神疾病、胃肠疾病以及慢性和急性疼痛疾病。
本发明涉及如上定义的式I化合物，其用于治疗。
本发明涉及如上定义的式I化合物，其用于治疗mGluR5介导的疾病。
本发明本发明涉及如上定义的式I化合物，其用于治疗阿尔茨海默氏病老年性痴呆、艾滋病诱发的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、眼科疾病(例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼)、听神经疾病(如耳鸣)、化疗诱发的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆性X、孤独症、智力迟钝(mental retardation)、精神分裂症以及唐氏综合症。
本发明涉及如上定义的式I化合物，其用于治疗与偏头痛有关的疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛疾病(如糖尿病性神经病)、关节炎和类风湿疾病、腰背痛(low backpain)、手术后疼痛，以及与包括癌症、心绞痛、肾绞痛或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风的各种病症相关的疼痛。
本发明涉及如上定义的式I化合物，其用于治疗中风、头部创伤、缺氧性损伤和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫。
本发明还涉及如上定义的式I化合物在制备用于治疗I组mGluR受体介导的疾病以及上面所列出的任何疾病的药物中的用途。
本发明的一个实施方式涉及式I化合物在治疗胃肠疾病中的用途。
本发明的另一个实施方式涉及式I化合物在制备用于抑制短暂性下食管括约肌松弛、治疗GERD、防止胃食管反流、治疗反胃、治疗哮喘、治疗喉炎、治疗肺病、治疗发育停滞(failure to thrive)、治疗肠易激综合症(IBS)、治疗功能性消化不良(FD)的药物中的用途。
本发明的另一个实施方式涉及式I化合物用于治疗膀胱过度活动症或尿失禁的用途。
用语“TLESR”(短暂性下食管括约肌松弛)，在本文中依照Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophagealsphincter relaxation.Gastroenterology 109,601-610页进行定义。
用语“反流”在本文中定义为来自胃的流体因在此类时间暂时失去机械屏障而能够进入食管。
用语“GERD”(胃食管反流病)，在本文中依照van Heerwarden，M.A.，SmoutA.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，759-774页进行定义。
以上式I化合物有用于治疗或预防肥胖或超重(例如促进体重减轻并维持体重减轻)，预防或逆转体重增加(例如反弹的、药物引起的或停止吸烟之后的体重增加)，调节食欲和/或饱腹感、进食障碍(例如暴食、厌食、贪食和强迫症)和渴望(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养素或非必需食品)。
本发明还提供治疗患有mGluR5介导的疾病和任何上面列出的疾病的患者或者处于所述病症风险的患者的所述疾病的方法，其包括给予所述患者有效量的如上文定义的式I化合物。
治疗性或预防性治疗具体疾病所需要的剂量有必要根据所治疗的主体、给药途径以及所治疗疾病的严重程度而变化。
在本说明书的上下文中，除非有相反的明确指示，术语“治疗(therapy)”和“治疗(treatment)”包括防止或预防。术语“治疗的”和“治疗地”应进行相应的解释。
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”应表示通过任何手段部分或完全地阻断导致产生配体响应的转导途径的化合物。
除非另有说明，术语“疾病”指与代谢型谷氨酸受体活性相关的任何状况和疾病。
本发明的一个实施方式是式I化合物与酸分泌抑制剂的组合。根据本发明的“组合”可以“固定组合(fix combination)”或“各部分组合的试剂盒(kit of partscombination)”存在。“固定组合”定义为其中(i)至少一种酸分泌抑制剂；和(ii)至少一种式I化合物存在于一个单元(unit)中的组合。“各部分组合的试剂盒”定义为其中(i)至少一种酸分泌抑制剂；和(ii)至少一种式I化合物存在于超过一个的单元中的组合。“各部分组合的试剂盒”的各组分可以同时地、顺序地或单独地给予。酸分泌抑制剂对根据本发明使用的式I化合物的摩尔比在1:100到100:1范围内，例如1:50到50:1，或、1:20到20:1，或1:10到10:1。可以相同的比率分别给予两种药物。酸分泌抑制剂的例子为H2阻滞剂，例如西咪替丁、雷尼替丁；以及质子泵抑制剂，例如吡啶基甲基亚磺酰苯并咪唑(例如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或诸如来明拉唑之类的相关物质)。
非医药用途
除了其在治疗药物中的用途之外，式I化合物以及此类化合物的盐和水合物还用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，所述试验系统用于评价mGluR相关活性抑制剂对实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药搜寻的一部分。
制备方法
本发明的另一个方面提供制备式I化合物或其盐或水合物的方法。在此描述本发明化合物的制备方法。
贯穿此类方法的以下描述中应该理解，适当时，以有机合成领域的技术人员容易理解的方式在各种反应物和中间体上添加合适的保护基，随后将其脱除。此类保护基的常规使用方法以及合适的保护基的例子描述于例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。还应当理解，一种基团或取代基通过化学操作成为另一种基团或取代基的转化可以在朝着终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中可能的转化类型仅由在该阶段的分子携带的其它官能团与转化中使用的条件或试剂的固有不相容性来限制。有机合成领域的技术人员将容易理解这种固有的不相容性，以及通过以适当的顺序执行合适的转化和合成步骤来规避它们的方法。下面给出了转化的例子，应理解，所描述的转化并非仅局限于举例说明的转化的一般基团或取代基。“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock，VHCPublishers，Inc.(1989)给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，第4版，McGraw Hill(1992)或“OrganicSynthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中记载了其它合适反应的参考和说明。本领域技术人员将容易理解中间体和终产物的纯化技术，包括例如在柱或旋转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取。除非有不同的定义，取代基和基团的定义同式I中的定义。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”应指16～25℃之间的温度。除非另作说明，涉及所用溶剂的术语“回流”应指达到或超过所述溶剂的沸点的温度。
缩写
atm          大气
aq.          含水的
BINAP        2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
Boc                  叔丁氧羰基
CDI                  N，N’-羰基二咪唑
DCC                  N，N’-二环己基碳二亚胺
DCM                  二氯甲烷
DBU                  二氮杂(1，3)二环[5.4.0]十一烷
DEA                  N，N-二异丙基乙胺
DIBAL-H              二异丁基氢化铝
DIC                  N，N’-二异丙基碳二亚胺
DMAP                 N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF                  二甲基甲酰胺
DMSO                 二甲基亚砜
DPPF                 二苯基膦基二茂铁
EA                   乙酸乙酯
EDCI                 N-[3-(二甲氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDC                  1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et2O                 二乙醚
EtOAc                乙酸乙酯
EtOH                 乙醇
EtI                  碘乙烷
Et                   乙基
Fmoc                 9-芴基甲氧基羰基
h                    小时
HetAr                杂芳基
HOBt                 N-羟基苯并三唑
HBTU                 六氟磷酸O-(苯并三唑-1基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
HPLC                 高效液相色谱
LAH                  氢化铝锂
LCMS                 高效液相色谱质谱
MCPBA                间氯苯甲酸
MeCN                 乙腈
MeOH                 甲醇
min                  分钟
MeI                      碘甲烷
MeMgCl                   甲基氯化镁
Me                       甲基
n-BuLi                   1-丁基锂
NaOAc                    乙酸钠
NMR                      核磁共振
NMP                      N-甲基吡咯烷酮
nBuLi                    1-丁基锂
o.n.                     过夜
RT，rt.r.t.              室温
TEA                      三乙胺
THF                      四氢呋喃
nBu                      正丁基
OMs                      甲基磺酸酯或甲磺酸酯
OTs                      甲基苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或4-甲基苯磺酸酯
MTBE                     甲基叔丁基醚
PCC                      氯铬酸吡啶鎓
PPTS                     对甲苯磺酸吡啶鎓
TBAF                     氟化四丁基铵
pTsOH                    对甲苯磺酸
SPE                      固相萃取(通常包含用于小型色谱的硅胶)
sat.                     饱和的
中间体的制备
下面给出的合成途径中提供的中间体，用于式I的化合物的进一步制备。其它起始原料可从商业途径得到或者可通过文献中描述的方法来制备。下面描述的合成途径是可使用的制备方法的非限定性例子。本领域技术人员可以理解可能使用其它途径。
异噁唑的合成
Figure A200780025294D00241
方案1
式VI的醛(其中Y与式I中的定义相同)可用于制备异噁唑。其中Y是键、C、S、SO、SO2、N-R(R是如式I中所定义的R3或R7)和N-G2(G2是正交于G1的保护基)的式II的可商购酸衍生物可以使用本领域熟知的方法经受N-保护，以得到式III的化合物，其中G1是保护基，例如Boc或Fmoc。可将式III的化合物中的酸部分转化为式IV的烷基酯(例如甲酯或乙酯)，可通过在诸如甲苯之类的溶剂中于低温(例如-78℃)使用温和的还原剂(例如DIBAL-H)将其转化为式VI的醛。更高的温度或更强的还原剂可导致形成式V的伯醇(是单一形成式V的伯醇或形成与式VI的醛的混合物)。利用本领域确立的方法，可将其它官能团转化为式VI的醛，所述官能团例如为式V化合物中的伯醇、式VII化合物中的腈以及式VIII化合物中的Weinreb酰胺部分。另外，可以通过本领域已知的方法(例如将酸转化为伯酰胺，随后脱水为腈)，将式II的酸转化为式VII的腈。
如方案2，可以通过在诸如吡啶的溶剂中，于0℃到室温的温度下用羟胺处理，将式VI的醛转化为式IX的肟。可通过以下方法制备式X的异噁唑：使用诸如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)的试剂将式IX的肟氯化，然后与适当的R-取代的乙炔(其中R可以是芳基、取代芳基或掩蔽基团(例如烷基锡烷))进行1，3-偶极环化加成(Steven，R.V.等.J.Am.Chem.Soc.1986，108，1039)。随后用标准方法将异噁唑中间体X去保护，以得到式XI。
Figure A200780025294D00251
方案2
可以这种方式制备其中R是掩蔽基团的式X的异噁唑，并通过交叉偶联反应将该掩蔽基团转化为所需的R基。例如，使用三烷基甲锡烷基乙炔将产生三烷基甲锡烷基异噁唑，其可经历反应(例如Stille型交叉偶联反应)，以通过偶联至合适的芳基卤而引入芳基取代基。
[1，2，4]-噁二唑的合成
Figure A200780025294D00252
方案3
式III的羧酸可用于制备式XII的相应的3-R取代的[1，2，4]-噁二唑，通过使酸部分活化，加入合适的R-取代的羟基脒，以形成酯，然后环化得到噁二唑XIII。(参见Tetrahedron Lett.，2001，42，1495-98，Tetrahedron Lett.，2001，42，1441-43及Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1869-74)。在诸如三乙胺的碱的存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，使用诸如氯甲酸异丁酯的氯甲酸烷基酯将酸活化为混合酸酐。或者，可采用其它众所周知的活化酸的方法，包括酸的原位活化：使用诸如EDCI、DCC、DIC或HBTU的试剂，存在或不存在诸如HOBt或DMAP的共反应剂，在诸如DMF、DCM、THF或MeCN的合适溶剂中，于-20℃到100℃的温度下进行。可通过在诸如吡啶或DMF的溶剂中，在微波辐照下实现环化，或者通过使用催化剂(例如TBAF)来实现环化。R-取代的羟基脒可得自腈，通过在室温到100℃的温度下，在诸如乙醇或甲醇的溶剂中，在诸如NaOH、NaHCO3或Na2CO3的碱的存在下，加入盐酸羟胺，以产生游离羟胺。
四唑的合成
Figure A200780025294D00261
方案4
式VII的腈可用于制备相应的式XVIII的四唑，通过在诸如DMF、水或甲苯的溶剂中，优选用催化剂(例如二丁基氧化锡或ZnBr2)，用叠氮化物(例如NaN3、LiN3、三烷基叠氮化锡或三甲基甲硅烷基叠氮化物)处理，于50到200℃的温度通过常规的加热或微波辐射(参见J.Org.Chem.2001，7945-7950；J.Org.Chem.2000，7984-7989或J.Org.Chem.1993，4139-4141)。
文献中已报道了使用各种偶联配偶子(coupling partner)的5-取代四唑的N2-芳基化。可以使用例如式XV的硼酸(以B(OH)2部分)，或相应的式XVII的碘鎓盐(以I+-Ar部分)，或相应的三芳基二乙酸铋(以Bi(OAc)2Ar2部分)作为过渡金属元素介导的芳基化剂来制备式XVIII化合物，其中R是芳香基(参见Tetrahedron Lett.2002，6221-6223；Tetrahedron Lett.1998，2941-2944；Tetrahedron Lett.1999，2747-2748)。对于硼酸的情况，在室温到100℃的温度下，在诸如二氯甲烷、DMF、二噁烷或THF的溶剂中使用化学计量的乙酸铜(II)和吡啶。对于碘鎓盐的情况，在50到100℃的温度下，在诸如t-BuOH的溶剂中使用催化量的Pd(II)-化合物(如Pd(OAc)2或诸如Pd(dba)2的Pd(0)配合物)，或者连同催化量的铜(II)-羧酸盐(如铜(II)-苯基环丙基羧酸盐)，以及诸如BINAP或DPPF的二齿配体。对于三芳基二乙酸铋的情况，于40-60℃的温度加热，存在N，N，N’，N’-四甲基胍的条件下，可在诸如THF的合适溶剂中使用催化量的乙酸铜(II)。可通过例如用诸如羟基(甲苯磺酰氧基)碘苯或PhI(OAc)2x2TfOH的高价碘取代的芳香化物在二氯甲烷等中处理将各硼酸，得到式XVI的碘鎓盐(参见Tetrahedron Lett.2000，5393-5396)。可以由合适溶剂(如回流的THF)中的芳基溴化镁与三氯化铋得到三芳基铋，然后使用氧化剂(例如乙酸中的过硼酸钠)将其氧化成二乙酸盐，以此制备三芳基二乙酸铋(Synth.Commun.1996，4569-75)。
氨基-三唑的合成
Figure A200780025294D00271
式I
方案5
式XI、XIII、XVIII和XIX的脱保护胺可按顺序经过硫脲形成、甲基化和三唑形成，以得到式I的化合物，其中如式I中所定义对R1和/或R2进行选择。通过在室温到100℃的温度(典型在60℃下执行)下，在诸如甲醇、乙醇等的溶剂中，在RNH2的存在下，使用例如异硫氰酸酯R4SCN(方案5所示的MeNCS)或1，1-硫羰基-二咪唑的完善确定的方法得到式XX的硫脲。在室温或升高的温度下，在诸如DMF、丙酮、CH2Cl2的溶剂中，可以使用诸如碘甲烷(方案5所示)或碘乙烷的烷基化剂进行硫脲中间体的烷基化，以得到式XXI的异硫脲。当采用碘烷，产物可分离为氢碘酸盐(参见Synth.Commun.1998，28，741-746)。式XXI的化合物可与酰肼或肼反应，然后与酰基化试剂反应形成中间体，该中间体通过在诸如吡啶或DMF的合适溶剂中于0～150℃加热，可环化成式I的3-氨基三唑。
实施例
现通过以下非限制性实施例来说明本发明。
一般方法
所有原材料都是可商购的或在文献已较早有描述。在Bruker 300、Bruker DPX 400或Varian+400波谱仪(对于1H NMR，分别在300、400和400MHz下操作)上记录1H和13C NMR波谱，使用TMS或残留溶剂信号作为参照，除非另有说明，用氘代氯仿作为溶剂。所有报告的化学位移都以δ尺度上的ppm表示，记录中出现信号的精细分裂(s：单峰，br s：宽单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
在线液相色谱分离分析后进行质谱检测，在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极杆质谱仪组成的Waters LCMS上纪录。质谱仪配备有以阳离子和/或阴离子模式操作的电喷雾离子源。离子喷雾电压是±3kV，质谱仪在m/z 100-700范围扫描，扫描时间为0.8秒。在柱(X-Terra MS，Waters，C8，2.1 x 50mm，3.5mm)上施加线性梯度的乙腈(5％到100％，在10mM醋酸铵水溶液或0.1％TFA水溶液中)。在具有二极管阵列检测器，使用XTerra MS C8，19 x 300mm，7mm作为柱的Gilson自动制备HPLC上进行制备型反相色谱。使用TC Research 7924T chromatotron，在涂覆硅胶/石膏(Merck，60 PF-254，含有硫酸钙)旋转玻璃片上通过chromatotron进行纯化，其中涂层是1、2或4mm。还可在硅胶填充的玻璃柱中通过快速色谱进行产物的纯化。
在产生2450MHz连续辐射的Smith Synthesizer Single型微波室(PersonalChemistry AB，Uppsala，瑞典)中进行微波加热。
实施例1.1：(R)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A200780025294D00281
在DMF(60mL)中的(R)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯(5.1g，22.2mmol)中加入K2CO3(12.3g，88.8mmol)和MeI(1.7mL，26.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水(6次)和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(5.4g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.82(m，1H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.95(m，1H)，2.21(m，1H)，2.45(m，14H)。
用类似方法合成下列化合物：
实施例2.1：(R)-2-甲酰-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025294D00291
在-78℃下，向甲苯(50mL)中的实施例1.1的标题化合物(5.4g，22.1mmol)中经40分钟滴加1.5M DIBAL的甲苯(33.8mL，50.7mmol)溶液。然后在-78℃下经10分钟滴加甲醇(120mL)。将反应混合物移入冰浴中，加入10％wt柠檬酸(500mL)，然后将混合物搅拌另外一小时。用乙酸乙酯萃取所得混合物两次后，用水和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到无色油状的标题产物(3.0g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)9.61(s，1H)，4.60(m，1H)，4.96(m，1H)，2.91(m，1H)，2.19(m，1H)，1.49(m，14H)。
用类似方法合成下列化合物：
实施例3.1：(R)-2-(肟基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴中，向MeOH/H2O(30mL/30mL)中的实施例2.1的标题化合物(3.0g，14.1mmol)中加入Na2CO3(895mg，8.4mmol)和盐酸羟胺(1.2g，16.9mmol)。搅拌30分钟后，使反应混合物升温至室温，另外搅拌4小时。将反应混合物浓缩至一半体积，然后用乙酸乙酯萃取(2次)，用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到无色油状的标题产物(3.1g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.40(宽峰s，1H)，7.40，6.88(d，1H)，4.31(m，1H)，4.10(m，1H)，2.90(m，1H)，2.00(m，1H)，1.59(m，14H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00301
实施例4.1：(2R)-2-[氯代(肟基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025294D00302
在40℃下，向DMF(30mL)中的实施例3.1的标题化合物(3.1g，13.7mmol)中分3批加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.0g，15.1mmol)。搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用水(3次)和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题产物(3.1g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.79(宽峰s，1H)，4.31(m，1H)，3.99(m，1H)，2.90(m，1H)，2.28(m，1H)，1.59(m，14H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00303
Figure A200780025294D00311
按照WO 2005/080386的实施例18中的步骤合成下列化合物：
Figure A200780025294D00312
Figure A200780025294D00321
按照WO 2005/080386中实施例23的步骤合成下列化合物：
Figure A200780025294D00331
Figure A200780025294D00341
按照WO 2005/080386中实施例73的步骤合成下列化合物：
Figure A200780025294D00351
Figure A200780025294D00361
实施例8.1：(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-N-甲基-哌啶-1-硫代甲亚胺酸(carboximidothioic acid)甲酯
Figure A200780025294D00371
在室温下向THF(2mL)中的实施例7.1的标题化合物(153mg，0.47mmol)中加入叔丁醇钠(45mg，0.47mmol)和CH3I(0.044mL，0.70mmol)。将反应混合物搅拌一小时后，用水稀释反应混合物然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到浅黄色固体状标题产物(150mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，1H)，7.60(t，1H)，6.51(s，1H)，5.46(m，1H)，3.86(m，1H)，3.27(s，3H)，3.04(m，1H)，2.36(m，4H)，1.96(m，1H)，1.76(m，2H)，1.66(m，2H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00372
Figure A200780025294D00381
Figure A200780025294D00391
实施例9：(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯
于80℃将实施例7.4的标题化合物(0.385g，1.20mmol)和碘甲烷(0.30g，2.1mmol)在MeOH(5.0mL)中搅拌一小时。将反应混合物浓缩并用CH2Cl2和碳酸钠进行分配(partitioned)，用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到琥珀色油状标题产物(0.40g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.15(t，1H)，8.03(dt，1H)，7.43-7.51(m，2H)，5.60-5.63(m，1H)，3.82-3.84(m，1H)，3.67-3.70(m，1H)，3.19(s，3H)，2.40-2.43(m，1H)，2.27(s，3H)，2.02-2.17(m，3H)。
实施例10：(R)-2-氨基甲酰-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025294D00393
在-78℃下，向THF(200mL)中的(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯(20.0g，92.9mmol)中加入N-甲基吗啉(9.85g，97.5mmol)和氯甲酸异丁酯(13.33g，97.5mmol)，并搅拌一小时。缓慢加入氢氧化铵(58mL)，同时将反应液升温到常温，进一步搅拌2小时。使反应混合物在DCM和水之间分配。用1M HCl洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到无色半固体状标题产物(10.8g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.91-6.13(m，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.37-3.48(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，1.84-1.96(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例11：(R)-2-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025294D00401
将实施例10的标题产物(10.81g，50.45mmol)和氰尿酰氯(5.58g，30.3mmol)在DMF(30mL)中搅拌1小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到无色油状标题产物(8.34g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.42-4.55(m，1H)，3.32-3.52(m，2H)，2.00-2.27(m，4H)，1.46-1.50(m，9H)。
实施例12：(R)-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在100℃下，将实施例11的标题化合物(8.34g，42.5mmol)、叠氮化钠(3.04g，46.8mmol)和氯化铵(2.50g，46.8mmo])在DMF(30mL)中搅拌12小时。将反应物浓缩并用DCM和3M HCl分配。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得固体用乙醚研制(tritriated)，过滤得到白色固体状标题产物(5.31g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.09-5.12(m，2H)，3.43-3.65(m，2H)，2.81-2.95(m，1H)，2.04-2.18(m，4H)，1.29-1.49(m，9H)。
实施例13.1：(R)-2-[2-(3-溴-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025294D00411
在90℃下，将实施例12的标题化合物(4.88g，20.4mmol)、实施例16.2的标题化合物(11.8g，22.4mmol)、叔丁醇钠(2.15g，22.4mmol)、BINAP(0.508g，0.816mmol)、Pd2(dba)3(0.211g，0.204mmol)、2-苯基丙烷羧酸铜(0.157g，0.408mmol)在t-BuOH(150mL)中搅拌12小时。将反应混合物在硅胶上浓缩并用柱色谱纯化，得到黄色油状标题产物(4.97g，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.31(s，1H)，8.08(d，1H)，7.62(t，1H)，7.44(q，1H)，5.22-5.34(m，1H)，3.73-3.75(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，1.98-2.16(m，3H)，1.42(s，3H)，1.27(s，6H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00412
实施例14：(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780025294D00413
在90℃下，将实施例13.1的标题化合物(4.97g，12.61mmol)、dppf(0.042g，0.076mmol)、氰化锌(0.89，7.57mmol)、Pd2(dba)3(0.026g，0.025mmol)、乙酸锌(0.185g，1.01mmol)和锌粉(0.066g，1.01mmol)在DMF(50mL)和水(1.5mL)中搅拌12小时，在120℃进一步搅拌6小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过柱色谱纯化得到标题产物(1.83g，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.39-8.44(m，2H)，7.66-7.81(m，2H)，5.22-5.35(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)，3.54-3.72(m，1H)，2.37-2.45(m，1H)，2.00-2.18(m，3H)，1.42(s，3H)，1.27(s，6H)。
实施例15.1：间-氯苯基碘二乙酸酯
在30℃下，搅拌1-氯-3-碘苯(5.0g，21mmol)。向该溶液中滴加过乙酸(40％，8.35mL，50.3mmol)并将反应液搅拌12小时。将形成的白色固体过滤，用10％乙酸洗涤一次，用己烷洗涤三次，真空干燥得到白色固体状标题产物(27.5g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.10(s，1H)，7.99(d，1H)，7.57(d，1H)，7.46(t，1H)，2.04(s，6H)。
用类似方法合成下列化合物：
实施例16.1：双(3-氯苯基)碘鎓四氟硼酸盐
在-5℃下，边搅拌边在DCM(170mL)中的3-氯苯基硼酸(17.37g，111.0mmol)中缓慢加入三氟化硼乙醚(Borontrifluoride diethyl etherate)(16.51g，116.3mmol)。15分钟后，缓慢加入实施例15.1的标题化合物(37.71g，105.8mmol)的DCM(150mL)溶液。于0℃将反应液搅拌1小时，加入四氟硼酸钠(225g溶于300mL水中)并搅拌1小时。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用乙醚研制得到浅棕色固体状标题产物(31.6g，68％)
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)7.60(t，2H)，7.74(dd，2H)，8.26(dd，2H)，8.50(s，2H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00431
实施例17：3-三甲基硅烷基乙炔基-苄腈
将3-碘-苄腈(10.0g，43.7mmol)、三甲基硅烷乙炔(5.57g，56.8mmol)、四(三苯基膦)钯(2.02g，1.75mmol)和碘化铜(1.0g，5.24mmol)在三乙胺(120mL)中搅拌12小时。将反应物浓缩，经柱色谱纯化得到棕色油状的标题产物(9.35g，定量产率)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.76(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.28(t，1H)，0.26(s，9H)。
实施例18：3-乙炔基-苄腈
Figure A200780025294D00433
在常温下将实施例17的标题化合物(9.35g，47.0mmol)和碳酸钾(32.0g，235.0mmol)在MeOH(120mL)中搅拌15分钟。使反应物在水和己烷之间分配。用水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化反应混合物，得到白色固体状标题产物(1.45g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.78(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.49(t，1H)，3.21(s，1H)。
实施例19.1：吡嗪-2-羧酸甲酯
Figure A200780025294D00434
向DMF(150mL)中的吡嗪-2-羧酸(15.0g，121mmol)中加入K2CO3(50g，363mmol)和MeI(9.0mL，145mmol)。搅拌3天后，将反应混合物过滤并浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，用水(3次)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到标题产物(1.28g，8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)9.35(s，1H)，8.80(s，1H)，8.75(s，1H)，4.07(s，3H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00441
实施例20.1：哒嗪-4-羧酸乙酯
Figure A200780025294D00442
向乙醇(10mL)中的哒嗪-4-羧酸(1.0g，8.1mmol)中加入浓H2SO4(4.2mL)，然后加热回流5小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并用饱和Na2CO3碱化。过滤后，水溶液用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到暗黄色油状的标题产物(970mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)9.69(s，1H)，8.44(d，1H)，8.00(d，1H)，4.45(q，2H)，1.44(t，3H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00443
实施例21.1：吡嗪-2-碳酰肼
Figure A200780025294D00451
向乙醇(10mL)中的实施例19.1的标题化合物(1.28mg，9.3mmol)中加入水合肼(0.54mL，11.1mmol)，然后于78℃加热过夜。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。用乙酸乙酯研制残留物，过滤并干燥得到黄色固体状标题产物(870mg，68％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)10.16(宽峰s，1H)，9.13(s，1H)，8.84(s，1H)，8.70(s，1H)，4.65(宽峰s，2H)。
用类似方法合成下列化合物：
Figure A200780025294D00452
实施例22：碘化4-乙氧羰基-1-甲基-吡啶鎓
将异烟酸乙酯(5g，33mmol)溶于乙醇(40mL)中。加入碘甲烷(4.13mL，66.1mmol)，将澄清溶液于60℃搅拌过夜。将所得混合物蒸发得到红色/橙色固体，其经1HNMR和薄层色谱(TLC)测定，为定量产率的标题产物。粗混合物直接用于后续反应。
实施例23：1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羧酸
Figure A200780025294D00463
将实施例22的标题化合物溶于水(45mL)中。将氢氧化钠(7.92g，198mmol)溶于水(14mL)中，并将铁氰化钾(22.3g，67.6mmol)溶于水(37mL)。以0.5小时的间隔加入氢氧化钠溶液的2mL等份试样和铁氰化钾溶液的4mL等份试样。两种试剂都加完后，将反应物加热到50℃保持1小时，然后冷却到常温，用浓盐酸酸化。之后滤出标题产物(2.73g，54％)，以在随后的反应中使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.29(d，1H)，7.90(dd，1H)，6.61(d，1H)，3.64(s，3H)。
实施例24：1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羧酸甲酯
Figure A200780025294D00471
将实施例23的标题化合物(2.73g，17.8mmol)溶于DMF(25mL)中。加入碳酸钾(7.39g，53.5mmol)，然后加入碘甲烷(2.22mL，35.6mmol)。于室温搅拌反应液过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。浓缩混合的有机物，得到定量产率的标题产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35(d，1H)，7.19(d，1H)，6.65(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.57(s，3H)。
实施例25：1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-碳酰肼
Figure A200780025294D00473
将实施例24的标题化合物(4.0g，23.9mmol)溶于乙醇(50mL)中。加入水合肼(5.8mL，119mmol)，于78℃搅拌反应液3小时。然后将反应混合物冷却到室温，滤出产物，得到3.13g(78％产量)浅黄色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，2种旋转异构体)：δ(ppm)8.21-7.98(d，1H)，7.22-7.29(d，IH)，3.61-3.65(s，3H)，3.88-4.01(3H)，3.98-3.06(dd，1H)。
实施例26：1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸
Figure A200780025294D00481
在搅拌下向甲醇(62.5mL)中缓慢加入氢化钠(2.87g，60％，71.8mmol)。缓慢加入6-羟基-烟酸(5g，35.9mmol)，将反应混合物加热到62℃。加入碘甲烷(8.96mL，143.7mmol)，将反应液搅拌过夜。然后将混合物冷却至常温，并过滤除去未溶解的起始原料。将滤液浓缩得到黄色粉末，用NMR分析显示其含有标题化合物和1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。该混合物用于随后的反应。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)3.45(s，3H)；3.49(s，3H)；3.82(s，3H)；6.30(d，1H)；6.40(d，1H)；7.74-7.83(m，1H)；7.74-7.83(m，1H)；8.26(d，1H)，8.51(d，1H)。
实施例27：1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
Figure A200780025294D00482
将得自实施例26的混合物(总共约2.5g)溶于二氯甲烷(30mL)中。加入草酰氯(2M二氯甲烷溶液，16.3mL，32.6mmol)，将反应液搅拌30分钟。用甲醇猝灭反应，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，然后在20-50％乙酸乙酯的己烷溶液中进行色谱，得到标题产物(1.55g，26％)(2步)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.49(d，1H)，7.85(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.86(s，3H)，3.60(s，3H)。
实施例28：1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酰肼
Figure A200780025294D00483
将实施例27的标题化合物(775mg，4.64mmol)溶于乙醇(10mL)中，并加热到78℃。加入水合肼(1.12mL，23.2mmol)，将反应液于78℃搅拌过夜。然后将反应液冷却到室温并将产物(白色固体)滤出(590mg，76％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)9.48(s，宽峰，1H)，8.30(d，1H)，7.81(dd，1H)，6.38(d，1H)，4.40(s，宽峰，2H)，3.46(s，3H)。
实施例29：5-甲基-2H-哒嗪-3-酮
Figure A200780025294D00484
在室温下将4，4-二甲氧基-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(Qi-Ying Hu，Pankaj D.Rege和E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.，2004，126，5984)(82g，440mmol)与水合肼(50g，999mmol)混合。将混合物在60℃加热4小时。溶剂蒸发后将油状残留物在真空中进一步干燥。在所得残留物中加入6M HCl水溶液。将混合物在60℃加热5小时。真空脱除溶剂。向残留物中3次加入甲醇，随后浓缩。用无水乙醇处理所得残留物，随后过滤去除不溶性固体。将滤液浓缩至干。向所得残留物中加入无水i-PrOH和20g无水K2CO3。将混合物于60℃加热20分钟。过滤后，将滤液浓缩至干。通过使用DCM：MeOH:Et3N(10:1:0.3)的快速色谱纯化残留物，得到标题化合物(13.4g，28％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)2.24(s，3H)，6.73(s，1H)，7.82(s，IH)。
实施例30：6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-羧酸
在50～60℃，向搅拌的实施例29的标题化合物(4.4g，40mmol)的浓硫酸(80mL)溶液中，以小量加入细磨粉末状重铬酸钾(18g，61mmol)。将起始原料在20分钟内加入到混合物中。另外在60℃下持续搅拌10分钟，然后将粘性的绿色混合物倒入碎冰中。收集分离的固体粉末，用冷水洗涤并干燥，得到标题化合物(4.5g，77％)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)7.22(s，3H)，8.13(s，1H)，13.38(s，宽峰，1H)。
实施例31.1：4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，6-二甲氧基嘧啶
在密封小瓶中，将异丙醇(3mL)中的实施例8.5的标题化合物(101mg，0.29mmol)和实施例21.4的标题化合物(86mg，0.43mmol)于100℃加热5天。去除溶剂，用二氯甲烷稀释残渣。加入聚合物承载的异氰酸酯，并将混合物搅拌3小时以除去过量的2，6-二甲氧基嘧啶-4-碳酰肼。将混合物过滤并将滤液浓缩。通过快速色谱(用100o二氯甲烷至1M甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化粗残渣。得到标题产物(336mg，24％)，为黄色泡沫状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.68(s，1H)，7.58(m，1H)，7.35(m，2H)，7.34(s，1H)，6.52(s，1H)，4.79(t，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，3.92(s，3H)，3.28(m，2H)，2.19(q，2H)，1.86(m，4H)。
用类似方法合成下列化合物。对映体纯(Enantiomerically pure)的产物以外消旋体的形式合成并用手性HPLC分离，或从对映体纯的起始原料合成。通过手性制备HPLC进行纯化，该HPLC使用Chiralcel OJ，250 x 20mm，10μm柱或Chiralpak AS，250 x 20mm，10μm柱，用EtOH/庚烷/TEA的混合物或EtOH/TEA的混合物进行洗脱。对于用手性HPLC分离的化合物，针对外消旋体的合成给出产率。
Figure A200780025294D00521
Figure A200780025294D00531
Figure A200780025294D00541
Figure A200780025294D00551
Figure A200780025294D00561
Figure A200780025294D00581
实施例32：1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯
Figure A200780025294D00582
向搅拌的6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯(1.0g，5.9mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(3.29g，23.8mmol)。将反应混合物冷却到0℃，滴加碘甲烷(1.0mL，16mmol)。使反应混合物达到室温，然后在60℃加热15分钟。将反应混合物冷却到低于0℃，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用冷水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过RP-HPLC(使用0.1M乙酸铵缓冲液中线性梯度的乙腈)纯化残渣，得到标题产物(712mg，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.17(d，1H)，7.46(d，1H)，4.39(q，2H)，3.80(s，3H)，1.38(t，3H)。
实施例33.1：6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羧酸甲酯
Figure A200780025294D00583
在室温下，将1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羧酸(1.0g，6.5mmol)悬浮于无水甲醇(8mL)中，加入氯代三甲基硅烷(2.8g，26mmol)。将反应液在室温下搅拌36小时。减压去除溶剂，将残留物溶解于二氯甲烷/甲醇(25mL)的混合物中并加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)。滤出形成的沉淀，用水和MTBE洗涤并风干。滤液用甲醇/二氯甲烷和水稀释，并分层。水层再一次用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。先前的沉淀物和浓缩的有机层都由产物组成，将其合并得到标题产物(820mg，75％)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)11.99(宽峰s，1H)，6.62(s，1H)，6.35(s，IH)，3.82(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例33.2：哒嗪-4-羧酸乙酯
Figure A200780025294D00591
在室温下，向甲醇(360mL)中的6-嘧啶-4-羧酸(36.0g，257mmol)中滴加氯代三甲基硅烷(56g，554mmol)并搅拌8小时。蒸除溶剂，固体用200mL甲醇回流30分钟。将反应混合物冷却，滤出沉淀的固体并用少量甲醇洗涤，在35℃真空下干燥，得到27.9g(70％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ(ppm)12.50(宽峰s，1H)，8.23(s，1H)，6.83(s，1H)，3.80(s，3H)。
实施例34：1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羧酸甲酯
Figure A200780025294D00592
将实施例33.1(0.80g，4.8mmol)的标题化合物和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.2mL，24mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液于60℃加热48小时。将反应混合物浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。浓缩有机层。从乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(423mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.07(d，IH)，6.54(d，1H)，3.89(s，3H)，3.54(s，3H)，2.40(s，3H)。
实施例35：6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲酯
Figure A200780025294D00593
将6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸(1.20g，8.63mmol)悬浮于HCl-鼓泡的甲醇(10mL)中。将反应混合物在微波炉中加热到100℃，保持15分钟，然后在减压下将其浓缩。加入甲苯(50mL)并将混合物减压浓缩。向残留物中加入EtOAc(20mL)和水(15mL)，之后用饱和NaHCO3溶液将PH调节到5左右。发现绝大部分的产物位于水相中，因此在减压下蒸发EtOAc。用DCM(20mL+3 x 10mL)萃取产物。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到灰白色粉末状标题化合物(1.17g，89％)。
1H NMR(500MHz，CD3)2SO)：δ(ppm)11.50(1NH，宽峰s)，7.63(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.72(d，1H)，3.83(3H，s)。
实施例36.1：乙酸2，2，2-三氯-1-(2，5-二氟-苯基)-乙酯
Figure A200780025294D00601
将2，5-二氟-苯甲醛(10g，70mmol)溶于DMF(150mL)中，加入三氯乙酸(20.2g，123mmol)。在21℃开始加入三氯乙酸钠(22.5g，121mmol)。在30分钟内分批加入所有的三氯乙酸钠，在整个反应过程中温度保持在23-27℃。一小时后醛被消耗。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却到2℃并在1小时内滴加乙酸酐(20mL，211mmol)。在加样过程中混合物变得很稠，加入更多的DMF(400mL)。加样后经1小时使混合物升温到室温。加入水得到溶液，用乙醚萃取该溶液3次。将合并的有机相用水洗涤5次，经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状的标题化合物(产率84％，18.2g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34-7.39(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，6.68(s，1H)，2.20(s，3H)。
用类似方法合成以下化合物：
Figure A200780025294D00602
实施例37.1：2-(2，2-二氯-乙烯基)-1，4-二氟-苯
在500mL双颈烧瓶中，将实施例36.1的标题化合物(18.2g，59mmol)溶于乙酸(95mL)中。一次性加入锌粉(7.6g，116mmol)。混合物的温度达到60℃。30分钟后反应完成。将混合物过滤并加入戊烷(200mL)和水(200mL)。分离各相，水相再用戊烷洗涤一次。合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤至pH呈中性，经干燥(MgSO4)，过滤并在减压蒸发器上浓缩，得到黄色油(产率82％，10.2g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.49-7.55(m，1H)，6.95-7.04(m，2H)，6.93(s，1H)。
用类似方法合成以下化合物：
Figure A200780025294D00611
实施例38.1：2-乙炔基-1，4-二氟-苯
Figure A200780025294D00612
将实施例37.1的标题化合物(10.2g，48.7mmol)溶于无水THF(63mL)中，在干冰/异丙醇浴上冷却到-55℃，并在30分钟内以保持温度低于-40℃的速率加入丁基锂(2.5M，42mL，105mmol)。LC/MS显示，加入BuLi并搅拌20分钟后呈现良好转化。借助于水浴将混合物升温到0℃。在0℃下，用硫酸氢钾(2M溶液)将混合物猝灭得到形成中性水相。加入乙醚并用少量乙醚将水相萃取两次。合并有机相，经干燥(MgSO4)，过滤，只使用加热小心地蒸发。在常压下用温度为80℃的油浴蒸馏去除溶剂。剩余的残渣经真空蒸馏，收集30℃/0mmHg的馏分(产率51％，3.8g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.12-7.17(m，1H)，6.99-7.03(m，2H)，3.31(s，1H)。
用类似方法合成以下化合物：
Figure A200780025294D00621
生物学评价
在表达mGluR5D的细胞系中拮抗mGluR5的功能评价
本发明化合物的特性可以用药理学活性的标准试验方法来分析。谷氨酸受体试验的实例为本领域所熟知，例如描述于Aramori等，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等，Neuron 8：169(1992)，Miller等，J.Neuroscience 15：6103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69：151(1997)中。这些出版物中记载的方法通过引用并入本文。方便起见，本发明化合物可通过测量表达mGluR5的细胞中的胞内钙，[Ca2+]i的动员的分析(FLIPR)，或测量肌醇磷酸周转的分析方法(IP3)来进行研究。
FLIPR分析
将如WO97/05252中所描述的表达人mGluR5d的细胞以每孔100,000细胞的密度接种在胶原包被的透明底96孔板(侧面呈黑色)上，在接种后24小时进行实验。所有的分析在含有以下成分的的缓冲液中进行：127mM NaCl、5mM KCl、2mMMgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/mLNaHCO3、2.4mg/mLHEPES、1.8mg/mL葡萄糖和1mg/mL牛血清白蛋白级分(BSA Fraction)IV(pH7.4)。将96孔板中的细胞培养物在含有4μM乙酰氧甲酯形式的荧光钙指示剂fluo-3(MolecularProbes，Eugene，Oregon)的0.01％普朗尼克酸(pluronic acid)(专有的非离子表面活性剂多元醇，CAS号9003-11-6)溶液的上述缓冲液中加样60分钟。加样期之后去除fluo-3缓冲液，并用新鲜的分析缓冲液替换。使用以下设定进行FLIPR实验：激光为0.800W，第二CCD相机快门速度为0.4秒，激发和发射波长分别为488nm和562nm。用存在于细胞板的各孔中的160μl缓冲液来引发每次实验。从拮抗剂板加入40μl，然后从激动剂板加入50μL。拮抗剂加入与激动剂加入相隔90秒的间隔。在两次加入的每一次加入后立即将荧光信号以1秒的间隔取样50次，然后以5秒的间隔取样3次。反应测量为对激动剂的反应的峰高之间的差异，减少取样期内的背景荧光。用线性最小平方拟合程序来完成IC50测定。
IP3分析
另一种对mGluR5d的功能性分析记载于WO97/05252中，其基于磷脂酰肌醇周转。受体的激活激发了磷脂酶C的活性，并导致增加1，4，5，三磷酸肌醇(IP3)的形成。将稳定表达人mGluR5d的GHEK以40 x 104细胞/孔的密度接种到聚L-赖氨酸包被的24孔板上，接种在含1μCi/孔[3H]肌醇培养基中。将细胞孵育过夜(16小时)，然后洗涤3次，在补充有1单位/mL的谷氨酸-丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mM HEPES，pH7.4)中于37℃孵育1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次，并在包含10mMLiCl的HEPES缓冲盐水中预孵育10分钟。一式两份将化合物在37℃下孵育15分钟，然后加入谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)并另外孵育30分钟。通过加入在冰上的0.5mL高氯酸(5％)并在4℃孵育至少30分钟，使反应终止。将样品收集在15mL聚丙烯试管中，并用离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸酯型，200-400目，BIORAD)柱分离肌醇磷酸。通过用8mL 30mM甲酸铵第一次洗脱甘油磷脂酰肌醇进行肌醇磷酸的分离。接下来，用8mL 700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总肌醇磷酸并收集在闪烁小瓶中。将该洗脱液与8mL闪烁体混合，并通过闪烁计数来测定[3H]肌醇掺入量(incorporation)。绘制来自一式两份样品的dpm计数并使用线性最小平方拟合程序得到IC50测定值。
缩写
BSA                 牛血清白蛋白
CCD                 电荷偶合装置
CRC                 浓度响应曲线
DHPG                3，5-二羟基苯基甘氨酸
DPM                 每分钟衰变数
EDTA                乙二胺四乙酸
FLIPR               荧光成像板阅读器
GHEK                包含GLAST的人胚胎肾
GLAST               谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白
HEPES               4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)
IP3                 三磷酸肌醇
一般地，IC50值小于10000nM的化合物在以上分析中是具有活性的。在本发明的一个方面，IC50值小于1000nM。在本发明的另一个方面，IC50值小于100nM。
大鼠中脑与血浆之比的测定
在雌性Sprague Dawley大鼠中评价脑与血浆之比。将化合物溶于水或其它合适载体中。为了测定脑与血浆之比，以皮下给药或静脉团注或静脉输注或口服给药的方式给予化合物。在给药后的预定时间点用心脏穿刺提取血样。通过切开心脏处死大鼠，立刻将脑留存。用肝素抗凝管(heparinized tube)收集血样并离心30分钟，从而从血细胞中分离血浆。将血浆转移到96孔板并存放在-20℃下直到进行分析。将脑分为两半，将每一半放置在预涂焦油的(pre-tarred)试管中并存放在-20℃直到进行分析。在分析之前，将脑样本解冻，并将3mL/g脑组织的蒸馏水加入试管。将脑样本在冰浴中进行超声处理直到样本均质化。将脑和血浆样本都用乙腈沉淀。离心后，上清液用0.2％甲酸稀释。在快速梯度洗脱的短反相HPLC柱上进行分析，用带有电喷雾离子化源和选择反应监控(SRM)数据捕获的三重四极杆质谱仪进行MSMS检测。液-液萃取也可作为另选的样品提纯方法。加入合适的缓冲液后通过摇晃将样品萃取到有机溶剂中。将有机层的等分试样转移到新的小瓶中并在氮气流下蒸发至干。将残留物重建后，样品准备注射到HPLC柱上。
一般地，根据本发明的化合物是外周限制的(peripherally restricted)，大鼠脑中的药物对血浆中药物的比率<0.5。在一个实施方式中，该比率小于0.15。
体外稳定性测定
从Sprague-Dawley大鼠的肝脏样本制备大鼠肝脏微粒体。人肝脏微粒体从人肝脏样本制备或从BD Gentest得到。在辅因子NADPH(1.0mmol/L)的存在下，于37℃在0.1mol/L磷酸钾缓冲液(pH7.4)中以0.5mg/mL的总微粒体蛋白浓度孵育化合物。化合物的初始浓度是1.0μmol/L。在孵育开始后0、7、15、20和30分钟这5个时间点进行取样，用于分析。通过加入3.5倍体积的乙腈来立即停止所收集的样本中的酶活性。利用LC-MS测定保留在每份收集的样本中的化合物的浓度。mGluR5抑制剂的消除速率常数(k)计算为相对于孵育时间(分钟)的In[mGluR5抑制剂]的图的斜率。然后用消除速率常数来计算mGluR5抑制剂的半衰期(T1/2)，随后用该半衰期计算肝脏微粒体中的mGluR5抑制剂的固有清除率(CLint)：
CLint.＝(ln2x孵育体积)/(T1/2x蛋白浓度)＝μl/min/mg
筛选具有抗TLESR活性的化合物
使用经训练站在巴甫洛夫吊索中的两种性别的成年拉布拉多猎犬。形成黏膜到皮肤的食管造口术，在进行任何实验前使狗完全恢复。
运动性测量
简而言之，在大约17小时的禁食但自由采水后，利用食管造口术引入多腔套管/侧孔装置(Dentsleeve，阿德莱德，南澳大利亚)来测量胃、下食管括约肌(LES)和食管的压力。使用低柔量测压灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，南澳大利亚)向该装置灌注水。空气灌注管沿口的方向通过来测量吞咽，并用锑电极在LES上方3cm监测pH。所有信号均在10Hz被放大并个人电脑上获取。
当得到不禁食情况下的胃/LES第III阶段运动活性的基线测量时，在前腿静脉中静脉内给予安慰剂(0.9％ NaCl)或测试化合物(i.v.，0.5mL/kg)。静脉注射给药10分钟后，经由装置的中心腔以100mL/min的速度将营养餐(10％蛋白胨、5％D-葡萄糖、5％英脱利匹特(Intralipid)，pH3.0)注入胃直到达到30mL/kg的最终量。注入营养餐后以500mL/min的速度注入空气，直到胃内压达到10±1mmHg。然后使用注入泵进一步注入空气或从胃中排出空气，使在整个实验中将压力保持在该水平。从开始注入营养餐到结束吹入空气的实验时间是45分钟。已证实该程序是触发TLESRs的可靠方法。
TLESRs定义为下食管括约肌压力(相对于胃内压力)以>1mmHg/s的速率减少。该松弛在其开始前≤2s不应该有咽信号，否则该松弛被归类为由吞咽诱发的。LES和胃之间的压力差应该小于2mmHg，整个松弛的持续时间应该超过1s。
试样结果显示于下表中：
Figure A200780025294D00651

Claims (35)

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体和/或对映异构体
Figure A200780025294C00021
其中
R1是甲基、卤素或氰基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氟或C1-C3烷基；
R4是C1-C3烷基或环丙基；
Y是键、CR8、O、S、SO、SO2或NR9；
X是
Figure A200780025294C00022
或
和Z是
Figure A200780025294C00031
Figure A200780025294C00032
或
Figure A200780025294C00033
其中
R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或卤素；
R6是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或卤素；
R7是氢、氟或C1-C3烷基；
R8是氢、氟或C1-C3烷基；
R9是氢或C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素或氰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是氯。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是氟。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是氰基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中R3是氢或氟。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中R4是C1-C2烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R4是甲基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物，其中R5是氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物，其中R6是氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中R7是氢或氟。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物，其中Y是键。
15.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物，其中Y是C。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物，其中Z是
Figure A200780025294C00051
Figure A200780025294C00052
或
Figure A200780025294C00053
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Z是
Figure A200780025294C00054
或
Figure A200780025294C00055
18.根据权利要求16所述的化合物，其中Z是
Figure A200780025294C00056
或
Figure A200780025294C00057
19.根据权利要求16所述的化合物，其中Z是
Figure A200780025294C00061
或
20.化合物及其药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体和/或对映异构体，所述化合物选自：
4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]哌啶-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，6-二甲氧基嘧啶；
3-{3-[(R)-1-(4-甲基-5-嘧啶-5-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-苄腈；
3-{5-[(R)-1-(4-甲基-5-吡嗪-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-四唑-2-基}-苄腈；
3-{3-[(R)-1-(4-甲基-5-吡嗪-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-苄腈；
5-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-嘧啶；
4-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
5-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
4-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哒嗪；
(+/-)5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-嘧啶；
2-(5-{(S)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡嗪；
4-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
(S)-3-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡嗪-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吗啉；
4-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-(5-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮；
6-(5-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
1-甲基-4-{4-甲基-5-[(R)-2-(5-间-甲苯基异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-1H-吡啶-2-酮；
5-{4-甲基-5-[(R)-2-(5-间-甲苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-(5-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
2-甲基-5-{4-甲基-5-[(R)-2-(5-间-甲苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮；
4-{4-甲基-5-[(R)-2-(5-间-甲苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-1H-吡啶-2-酮；
6-{4-甲基-5-[(R)-2-(5-间-甲苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-3H-嘧啶-4-酮；
4-(5-{(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哒嗪；
5-(5-{(R)-2-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-(5-{(R)-2-[5-(3-氟苯基)异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
6-(5-{(R)-2-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；
6-(5-{(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
5-(5-{(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮；
6-(5-{(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；
4-(5-{(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
5-(5-{(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮；和
4-(5-{(R)-2-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物，其用于治疗。
22.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1～20中任一项所述的化合物，以及药理学和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体在制备用于抑制短暂性下食管括约肌松弛的药物中的用途。
24.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体在制备用于治疗或预防胃食管反流病的药物中的用途。
25.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。
26.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体在制备用于治疗或预防焦虑症的药物中的用途。
27.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体在制造用于治疗或预防肠易激综合症(IBS)的药物中的用途。
28.抑制短暂性下食管括约肌松弛的方法，其中向需要这种抑制的对象给予有效剂量的根据权利要求1～20中任一项所述的化合物。
29.治疗或预防胃食管反流病的方法，其中向需要这种治疗或预防的对象给予有效剂量的根据权利要求1～20中任一项所述的化合物。
30.治疗或预防疼痛的方法，其中向需要这种治疗或预防的对象给予有效剂量的根据权利要求1～20中任一项所述的化合物。
31.治疗或预防焦虑症的方法，其中向需要这种治疗或预防的对象给予有效剂量的根据权利要求1～20中任一项所述的化合物。
32.治疗或预防肠易激综合症(IBS)的方法，其中向需要这种治疗或预防的对象给予有效剂量的根据权利要求1～20中任一项所述的化合物。
33.一种组合，其包含(i)至少一种根据权利要求1～20中任一项所述的化合物以及(ii)至少一种酸分泌抑制剂。
34.根据权利要求33所述的组合，其中所述酸分泌抑制剂选自西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或来明拉唑。
35.化合物，其选自：
(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
3-((R)-3-吡咯烷-2-基-异噁唑-5-基)-苄腈；
3-((R)-5-吡咯烷-2-基-四唑-2-基)-苄腈；
2-(3-氯-苯基)-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑；
(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异噁唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
(R)-2-[2-(3-溴-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(R)-N-甲基-2-(5-间-甲苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
(R)-2-(5-间-甲苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
(R)-2-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
5-(3-氟-苯基)-3-(R)-吡咯烷-2-基-异噁唑；
3-(R)-吡咯烷-2-基-5-间-甲苯基-异噁唑；
(R)-2-(5-间-甲苯基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
2，6-二甲氧基-嘧啶-4-甲酰肼；
(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
(R)-2-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
5-(2，5-二氟-苯基)-3-(R)-吡咯烷-2-基-异噁唑；
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(R)-吡咯烷-2-基-异噁唑；
5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(R)-吡咯烷-2-基-异噁唑；
(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
(R)-2-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3基]-吡咯烷-1-硫代羰酸甲酰胺；
(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-异噁唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
(R)-2-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-异噁唑-3基]-N-甲基-吡咯烷-1-硫代甲亚胺酸甲酯；
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-甲酰肼；
1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酰肼；
6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-甲酰肼；
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯；
1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羧酸甲酯；
乙酸2，2，2-三氯-1-(2，5-二氟-苯基)-乙酯；
乙酸2，2，2-三氯-1-(5-氯-2-氟-苯基)-乙酯；
乙酸2，2，2-三氯-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酯；
2-(2，2-二氯-乙烯基)-1，4-二氟-苯；
4-氯-2-(2，2-二氯-乙烯基)-1-氟-苯；
2-(2，2-二氯-乙烯基)-1-氟-4-甲基-苯；
2-乙炔基-1，4-二氟-苯；和
2-乙炔基-1-氟-4-甲基-苯。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285914A (zh) * 2010-06-18 2011-12-21 上海药明康德新药开发有限公司 2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法
CN103221397A (zh) * 2010-09-02 2013-07-24 孟山都技术公司 用于防治线虫害虫的新组合物及方法
CN104520298A (zh) * 2012-08-23 2015-04-15 诺华股份有限公司 用于治疗脆性x染色体综合征、帕金森病或返流疾病的二吖庚因酮衍生物
CN104540815A (zh) * 2012-08-13 2015-04-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物
CN104684911A (zh) * 2012-09-27 2015-06-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005214378A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
GEP20125425B (en) * 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
CA2884347C (en) 2007-08-13 2019-10-15 Monsanto Technology Llc Methods for the control of plant parasitic nematodes comprising application of oxadiazole compounds to plants, seeds or soil
KR20100090777A (ko) 2007-10-19 2010-08-17 아스트라제네카 아베 대사성 글루타메이트 수용체 (ｍｇｌｕｒ)의 조절제로서의 테트라졸 유도체
WO2009054792A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Aminopyridine derivatives as modulators of mglur5
WO2009054791A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mglur5
AU2008317544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
WO2009054789A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,3-triazole pyrrolidine derivatives as modulators of mglur5
WO2009054787A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole carboxylic acid derivatives as modulators of mglur5
WO2009054790A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amide linked heteroaromatic derivatives as modulators of mglur5
WO2009054786A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole aryl n-oxides derivatives as modulators of mglur5
TW200922586A (en) * 2007-10-26 2009-06-01 Astrazeneca Ab Thiophene 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
WO2009054785A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole ether derivatives as modulators of mglur5
AR095330A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Monsanto Technology Llc Azoles n-,c-disustituidos y composiciones y métodos para controlar plagas de nematodos
EP2857387A1 (en) 2013-10-07 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyridazine carboxylic acid
US11512067B2 (en) * 2017-09-14 2022-11-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Compound having cyclic structure

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014370A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7074809B2 (en) * 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
KR20050033070A (ko) 2002-08-09 2005-04-08 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서[1,2,4]옥사디아졸
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
RU2006129324A (ru) 2004-02-18 2008-04-10 Астразенека Аб (Se) Конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов
KR20070027504A (ko) 2004-02-18 2007-03-09 아스트라제네카 아베 테트라졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도
AU2005214378A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2006048771A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0514296D0 (en) 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102285914A (zh) * 2010-06-18 2011-12-21 上海药明康德新药开发有限公司 2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法
CN102285914B (zh) * 2010-06-18 2013-12-25 上海药明康德新药开发有限公司 2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法
CN103221397A (zh) * 2010-09-02 2013-07-24 孟山都技术公司 用于防治线虫害虫的新组合物及方法
CN104540815A (zh) * 2012-08-13 2015-04-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物
CN104540815B (zh) * 2012-08-13 2016-10-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物
CN104520298A (zh) * 2012-08-23 2015-04-15 诺华股份有限公司 用于治疗脆性x染色体综合征、帕金森病或返流疾病的二吖庚因酮衍生物
CN104520298B (zh) * 2012-08-23 2016-10-19 诺华股份有限公司 用于治疗脆性x染色体综合征、帕金森病或返流疾病的二吖庚因酮衍生物
CN104684911A (zh) * 2012-09-27 2015-06-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物
CN104684911B (zh) * 2012-09-27 2017-05-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物

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