KR20090009952A - Ｍｇｌｕｒ５ 조절제 ｉ - Google Patents

Ｍｇｌｕｒ５ 조절제 ｉ Download PDF

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KR20090009952A
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카롤리나 닐슨
비욘 홀름
마츠 나가르드
케네쓰 그란베르그
압델말리크 슬라시
루이스 에드워즈
메쓰빈 이삭
타오 씬
토미슬라브 스테파낙
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Abstract

본 발명은 향대사성 글루타메이트 수용체, 특히 mGluRδ의 조절을 위한 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및, 예를 들어 말초 신경계, 역류 및 과민성 대장증후군의 장애 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008083761928-PCT00124
MGLUR5 조절제, 위식도 역류 질환, 통증, 과민성 대장증후군

Description

ＭＧＬＵＲ５ 조절제 Ｉ{MGLUR5 MODULATORS I}
본 발명은 신규 화합물, 요법에서의 그의 용도 및 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유동물 중추 신경계 (CNS)에서의 주요 흥분 신경전달물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합하고, 이에 따라 이를 활성화시킴으로써 중추 뉴런 상에서 그의 효과를 발생한다. 이들 수용체는 수용체 단백질의 구조적 특징, 수용체가 신호를 세포 내로 도입하는 수단 및 약리학적 프로파일에 따라 2개의 주요 부류, 즉, 향이온성 및 향대사성 글루타메이트 수용체로 분류된다.
향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR)는, 글루타메이트의 결합 후 다양한 세포내 제2 메신저 시스템을 활성화시키는 G 단백질-커플링된 수용체이다. 무손상 포유동물 뉴런에서 mGluR의 활성화는 하기 반응 중 하나 이상을 도출한다: 포스포리파제 C의 활성화; 포스포이노시티드 (PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스포리파제 D의 활성화; 아데닐 시클라제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라제의 활성화; 시클 릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 형성의 증가; 포스포리파제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-게이트 및 리간드-게이트 이온 채널 활성화의 증가 또는 감소 (문헌 [Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)]).
분자 클로닝은 mGluR1 내지 mGluR8로 지칭되는 구분된 8가지 mGluR 아형을 식별한다 (문헌 [Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)]). 또한, 수용체 다양성은 특정 mGluR 아형의 또다른 스플라이싱 형태의 발현을 통해 발생한다 (문헌 [Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)]).
향대사성 글루타메이트 수용체 아형은, 아미노산 서열 상동성, 수용체에 의해 사용되는 제2 메신저 시스템 및 이들의 약리학적 특성에 따라 I군, II군 및 III군 mGluR의 3개의 군으로 하위분류될 수 있다. I군 mGluR은 mGluR1, mGluR5 및 이들의 다르게 스플라이싱된 변이체를 포함한다. 이들 수용체에 대한 효능제의 결합은 포스포리파제 C를 활성화시키고, 이 후 세포내 칼슘 이동을 일으킨다.
신경학상, 정신의학상 및 통증 장애
I군 mGluR의 생리학적 역할을 설명하려는 시도는 이들 수용체의 활성화가 뉴런 흥분을 도출한다는 것을 제시한다. 다양한 연구는, I군 mGluR 효능제가 해마, 대뇌 피질, 소뇌 및 시상, 뿐만 아니라 기타 CNS 영역에서의 뉴런에 적용될 때 시냅스후 흥분을 일으킬 수 있다는 것을 입증하였다. 이 증거는, 이러한 흥분이 시냅스후 mGluR의 직접적인 활성화로 인한 것임을 나타내지만, 또한 시냅스전 mGluR의 활성화가 일어나 신경전달물질의 방출을 증가시킨다는 것을 제시하였다 (문헌 [Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)]).
향대사성 글루타메이트 수용체는 포유동물 CNS에서 다수의 정상 과정에 관련되어 있다. mGluR의 활성화는 해마의 장기 증강 및 소뇌의 장기 저하를 유도하기 위해 요구되는 것으로 나타났다 (문헌 [Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)]). 또한, 통각 및 진통에서 mGluR 활성화의 역할은 문헌 [Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999)]에서 입증된 바 있다. 추가로, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 발달, 아팝토시스성 뉴런 사멸, 시냅스 가소성, 공간 학습, 후각 기억, 심장 활동의 중추 제어, 각성, 운동 제어 및 전정 안구 반사의 제어를 비롯한 다양한 기타 정상 과정에서 조절 역할을 수행하는 것으로 제시된 바 있다 (문헌 [Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)]).
또한, I군 향대사성 글루타메이트 수용체 및 mGluR5는 특히 다양한 병리생리 학적 과정 및 CNS에 영향을 미치는 장애에서 역할을 수행하는 것으로 제시된 바 있다. 이들로는 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 손상, 저혈당증, 간질, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알쯔하이머병 및 통증을 들 수 있다 (문헌 [Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)]). 이들 상태에서 병리의 대부분은 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-유도성 흥분으로 인한 것으로 여겨진다. I군 mGluR이 시냅스후 메카니즘 및 강화된 시냅스전 글루타메이트 방출을 통해 글루타메이트-매개의 뉴런 흥분을 증가시키는 것으로 나타나기 때문에, 이들의 활성화는 아마도 병리에 기여할 것이다. 따라서, I군 mGluR 수용체의 선택적 길항제는 특히 신경보호제, 진통제 또는 항경련제로서 치료상 유익할 수 있다.
일반적으로 향대사성 글루타메이트 수용체 및 특히 I군의 신경생리학적 역할의 설명에서 최근 발전은 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 장애 및 만성 및 급성 통증 장애의 요법에서 장래성 있는 약물 표적으로서 이들 수용체를 확립하였다.
위장장애
하부 식도 괄약근 (LES)은 간헐적으로 이완되는 경향이 있다. 그 결과, 물리적 장벽이 순간적으로 없어져 위액이 식도로 넘어갈 수 있다 (이하에서 이러한 상태를 "역류"로 칭한다).
위-식도 역류 질환 (GERD)은 가장 보편적인 상부 위장관 질환이다. 근래의 약물 요법은 위산 분비의 감소 또는 식도에서 산의 중화를 목적으로 하고 있다. 역류의 주요 배후 메카니즘은 저장성 하부 식도 괄약근에 좌우되는 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 예를 들어 문헌 [Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535]에는 대부분의 역류 현상이 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR) 중에 일어난다는 사실, 즉, 이완이 연하(swallow)에 의해 유발되지 않는다는 사실이 나타나 있다. 또한, 위산 분비는 통상적으로 GERD 환자들에게 일반적이라는 사실도 나타나 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물이 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)을 억제하는 데 유용하므로 위-식도 역류 장애 (GERD)를 치료하는 데 유용한 것으로 생각된다.
특정 화합물이 인간의 심장 재분극에 바람직하지 않은 영향 (심전도 (ECG) 상에서 QT 간격의 연장으로 관찰됨)을 야기할 수 있다는 것이 널리 알려져 있다. 극단적인 경우, 이러한 약물-유도된 QT 간격의 연장은 비틀림심실빈맥(Torsades de Pointes, TdP; 문헌 [Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246])으로 불리는 심장부정맥의 한 유형을 일으킬 수 있으며, 이는 궁극적으로 심실세동 및 돌연사를 야기한다. 이러한 증후군의 일차 사건은 이들 화합물에 의한 지연 정류 칼륨 전류 (IKr)의 급속 성분의 억제이다. 상기 화합물은 이러한 전류를 운반하는 채널 단백질의 개구-형성 알파 서브유닛에 결합하며, 이러한 서브유닛은 인간 에테르-아-고-고 관련 유전자 (hERG)에 의해 코딩된다. IKr은 심장 활동 전위의 재분극에서 중요한 역할을 수행하기 때문에, 이를 억제하면 재분극이 지연되고, 이는 QT 간격의 연장으로 나타난다. QT 간격 연장은 그 자체로는 안정성의 문제가 없지만, 심혈관 부작용의 위험을 수반하고, 적은 비율의 사람들에 있어서는 TdP 및 심실세동으로의 퇴행을 야기할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 hERG-코딩된 칼륨 채널에 대해 낮은 활성을 갖는다. 이와 관련하여, hERG에 대한 낮은 시험관내 활성은 낮은 생체내 활성을 나타낸다.
또한, 약물 효능을 향상시키기 위해서 약물이 우수한 대사 안정성을 갖는 것이 바람직하다. 인간 마이크로솜 대사에 대한 시험관내 안정성은 대사에 대한 생체내 안정성을 나타낸다.
이들의 생리학적 및 병태생리학적 중요성으로 인해, mGluR 아형, 특히 I군 수용체 아형, 보다 특히 mGluR5에 대해 높은 선택성을 나타내는 신규한 잠재적 mGluR 효능제 및 길항제가 필요하다.
본 발명의 목적은 향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR), 특히 mGluR5 수용체에서 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 주로 말초적으로 작용하는, 즉, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 제한된 능력을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 이소형, 호변이성질체 및/또는 거울상이성질체에 관한 것이다.
Figure 112008083761928-PCT00001
식 중,
R1은 메틸, 할로겐 또는 시아노이고;
R2는 수소 또는 플루오로이고;
R3은 수소, 플루오로 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고;
Y는 결합, CR8, O, S, SO, SO2 또는 NR9이고;
X는
Figure 112008083761928-PCT00002
이고;
Z는
Figure 112008083761928-PCT00003
이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 할로겐이고;
R6은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 플루오로 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 수소, 플루오로 또는 C1-C3 알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일 실시양태에서 R1은 할로겐 또는 시아노이다.
추가 실시양태에서, R1은 클로로이다. 추가 실시양태에서, R1은 플루오로이다. 추가 실시양태에서, R1은 시아노이다. 추가 실시양태에서, R1은 메틸이다.
추가 실시양태에서, R2는 수소이다.
추가 실시양태에서, R3은 수소 또는 플루오로이다.
추가 실시양태에서, R4는 C1-C2 알킬이다.
추가 실시양태에서, R4는 메틸이다.
추가 실시양태에서, R5는 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시이다.
추가 실시양태에서, R6은 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시이다.
추가 실시양태에서, R7은 수소 또는 플루오로이다.
추가 실시양태에서, Y는 결합이다.
추가 실시양태에서, Y는 C이다.
추가 실시양태에서, Z는
Figure 112008083761928-PCT00004
이다.
또다른 실시양태는 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
하기에 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 다른 실시양태는 요법, mGluR5 매개 장애의 치료, mGluR5 매개 장애의 치료를 위한 의약 제조에서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, mGluR5 매개 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 상기 수용체를 함유하는 세포를 유효량의 화학식 I에 따른 화합물로 처리하는 것을 포함하는, mGluR5 수용체의 활성화를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 요법, 특히 신경학상, 정신의학상, 통증 및 위장장애의 치료에 유용하다.
또한, 당업자는 본 발명의 일부 화합물이 용매화 형태, 예를 들어 수화 형태, 및 비용매화 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 추가로, 본 발명이 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 것을 알 것이다.
화학식 I의 화합물의 염도 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여, 예를 들어 염기성 화합물, 예컨대 알킬 아민을 적합한 산, 예컨대 HCl, 아세트산 또는 메탄술폰산과 충분히 반응시켜 생리학상 허용가능한 음이온과의 염을 수득함으로써 얻어진다. 또한, 적합한 산성 양성자, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 갖는 본 발명의 화합물을 수성 매질 중에서 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합한 염기성 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리하고, 이어서 통상의 정제 기술에 의해 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조하는 것이 가능하다. 또한, 4급 암모늄 염은 알킬화제를, 예를 들어 중성 아민에 첨가하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 I의 정의에서 사용된 일반적인 용어는 다음의 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.
C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
C1-C3 알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-프로폭시이다.
C1-C3 할로알콕시는 탄소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이다.
모든 화학명은 아이시스 드로우(ISIS draw)를 통해 이용되는, 오토놈(AutoNom)으로 공지된 소프트웨어를 사용하여 생성되었다.
상기 화학식 I에서, X는 2개의 가능한 배향 중 임의의 배향으로 존재할 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 통상의 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 산제, 정제, 분산가능한 입제, 캡슐제, 카세제 및 좌제를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 고체 담체는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필수 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하기 위해, 저온-용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 그 안에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고체화한다.
적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저온-용융 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "조성물"은 또한, 캡슐화 물질을 담체로 사용하여 활성 성분이 (다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이) 담체에 둘러싸여 이들과 함께 존재하는 캡슐제를 제공하는, 활성 성분의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 카세제가 포함된다.
정제, 산제, 카세제 및 캡슐제가 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물로는 액제, 현탁액제 및 유제를 들 수 있다. 예를 들어, 멸균수, 또는 활성 화합물의 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 액제로 제제화될 수 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 목적하는 바에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 기타 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 예시적인 조성물은 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 99 중량％, 또는 약 0.10 중량％ 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 모든 중량 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 수행을 위한 치료 유효량은 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함한 공지된 기준을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있고, 치료 또는 예방하고자 하는 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.
의학적 용도
본 발명에 따른 화합물은 mGluR5의 흥분성 활성화와 관련된 상태의 치료 및 mGluR5의 흥분성 활성화에 기인한 뉴런 손상을 억제하는 데 유용하다. 본 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서 mGluR5의 억제 작용을 일으키는 데 사용될 수 있다.
mGluR5를 포함하는 I군 mGluR 수용체는 중추신경계와 말초신경계 및 기타 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 장애, 위장 장애, 및 만성 및 급성 통증 장애와 같은 mGluR5-매개 장애의 치료에 매우 적합한 것으로 예상된다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 mGluR5-매개 장애의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 알츠하이머병 노인성 치매, AIDS-유발 치매, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 급성 불안증, 안과적 장애, 예컨대 망막증, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리학적 장애, 예컨대 이명증, 화학요법-유발 신경병증, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존성, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 편투통, 염증성 통증, 신경병성 통증 장애, 예컨대 당뇨병성 신경병증, 관절염 및 류마티스 질환, 요통, 수술후 통증, 및 암, 협심증, 신장 또는 담 낭 급통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함한 다양한 상태와 관련된 통증의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 손상, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 mGluR I군 수용체-매개 장애 및 상기에서 열거한 임의의 장애를 치료하기 위한 의약 제조에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는 위장 장애의 치료에서 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제, GERD의 치료, 위식도 역류의 예방, 구토의 치료, 천식의 치료, 후두염의 치료, 폐질환의 치료, 성장 장애의 관리, 과민성 대장증후군 (IBS)의 치료 및 기능성 소화불량 (FD)의 치료를 위한 의약 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 과민성 방광 또는 요실금의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
용어 "TLESR", 즉, 일과성 하부 식도 괄약근 이완은 문헌 [Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610]에 따라 본원에서 정의된다.
용어 "역류"는 물리적 장벽이 일시적으로 없어져 위액이 식도로 넘어갈 수 있는 것으로 본원에서 정의된다.
용어 "GERD", 즉, 위-식도 역류 질환은 문헌 [van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774]에 따라 본원에서 정의된다.
상기 화학식 I의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방 (예를 들어, 체중 감소의 촉진 및 체중 감소 유지), (예를 들어, 반발현상, 약물치료-유발 또는 흡연 중지에 따른) 체중 증가의 예방 또는 역전, 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애 (예를 들어, 대식증, 거식증, 폭식증 및 강박증) 및 갈망 (약물, 담배, 알코올, 임의의 식욕촉진 다량영양소 또는 비필수적 식품류에 대한)의 조절에 유용하다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같이, 유효량의 화학식 I의 화합물을 mGluR5-매개 장애 및 상기에서 열거된 임의의 장애에 걸리거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
특정 장애의 치료적 또는 예방적 처치를 위해 요구되는 투여량은 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료하고자 하는 질병의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법" 및 "치료"는, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 방지 또는 예방을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 이에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, "길항제" 및 "억제제"는 리간드에 의한 반응 생성을 유도하는 변환 경로를 임의의 수단에 의해 부분적으로 또는 완전히 차단하는 화합물을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "장애"는 향대사성 글루타메이트 수용체 활성과 연관된 임의의 상태 및 질환을 의미한다.
본 발명의 일 실시양태는 화학식 I의 화합물과 산 분비 억제제의 조합물이다. 본 발명에 따른 "조합물"은 "고정 조합물" 또는 "부분 조합물의 키트"로 존재할 수 있다. "고정 조합물"은 (i) 하나 이상의 산 분비 억제제; 및 (ii) 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 하나의 단위로 존재하는 조합물로 정의된다. "부분 조합물의 키트"는 (i) 하나 이상의 산 분비 억제제; 및 (ii) 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 단위로 존재하는 조합물로 정의된다. "부분 조합물의 키트"의 성분은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 산 분비 억제제 대 화학식 I의 화합물의 몰비는 1:100 내지 100:1, 예컨대 1:50 내지 50:1, 또는 1:20 내지 20:1, 또는 1:10 내지 10:1의 범위 내에서 본 발명에 따라 이용된다. 2종의 약물을 동일한 비로 개별적으로 투여할 수 있다. 산 분비 억제제의 예로는 H2 차단제, 예컨대 시메티딘, 라니티딘, 뿐만 아니라 양성자 펌프 억제제, 예컨대 피리디닐메틸술피닐 벤즈이미다졸, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 또는 관련 물질, 예컨대 레미노프라졸이 있다.
비-의학적 용도
치료 의약에서의 이들의 용도 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 염 및 수화물은 신규한 치료제 연구의 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭 이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서의 mGluR 관련 활성 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약리학적 도구로서 유용하다.
제조 방법
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다.
이러한 방법의 하기 기재 전반에 걸쳐, 적절한 경우, 적합한 보호기는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해되는 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 부가되고 추후 제거될 것임을 이해해야 한다. 이같은 보호기를 사용하기 위한 통상의 절차 및 적합한 보호기의 예가, 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 또한, 기 또는 치환기의 화학 조작에 의한 또다른 기 또는 치환기로의 변환은 최종 생성물로의 합성 경로에 있어서 임의의 중간체 또는 최종 생성물 상에서 수행될 수 있고, 여기서 가능한 유형의 변환은 변환에서 사용되는 조건 및 시약에 대한 그 단계에 있는 분자에 의해 수반되는 다른 관능기의 고유의 비상용성에 의해서만 제한됨을 이해해야 한다. 이러한 고유의 비상용성, 및 적절한 변환 및 적합한 순서의 합성 단계를 수행함으로써 이를 피하는 방법은 유기 합성 분야의 숙련자에게 용이하게 이해될 것이다. 변환의 예는 하기에 주어져 있으며, 기재된 변환은, 변환이 예시된 일반 기 또는 치환기에 대해서만 제한됨을 이해해야 한다. 다른 적합한 변환에 대한 참조 및 설명은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에 제공된다. 다른 적합한 반응에 대한 참조 및 설명은, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는 ["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]의 유기 화학 교본에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술로는, 예를 들어 컬럼 또는 회전 평판 상의 정상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류, 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 들 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치환기 및 기의 정의는 달리 정의된 것을 제외하고는 화학식 I에서와 같다.
용어 "실온" 및 "상온"은, 달리 한정되지 않는 한, 16 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.
용어 "환류"는, 달리 언급하지 않는 한, 사용된 용매와 관련하여 명명된 용매의 비점 또는 이를 초과하는 온도를 의미한다.
약어
atm 대기
aq. 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
CDI N,N’-카르보닐디이미다졸
DCC N,N-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DBU 디아자(1,3)비시클로[5.4.0]운데칸
DEA N,N-디이소프로필 에틸아민
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드리드
DIC N,N’-디이소프로필카르보디이미드
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPF 디페닐포스피노페로센
EA 에틸 아세테이트
EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
EtI 요오도에탄
Et 에틸
Fmoc 9-플루오르에닐메틸옥시카르보닐
h 시간
HetAr 헤테로아릴
HOBt N-히드록시벤조트리아졸
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 수소화리튬알루미늄
LCMS HPLC 질량분석기
MCPBA m-클로로벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MeI 요오도메탄
MeMgCl 염화메틸마그네슘
Me 메틸
n-BuLi 1-부틸리튬
NaOAc 아세트산나트륨
NMR 핵 자기 공명
NMP N-메틸 피롤리디논
nBuLi 1-부틸 리튬
o.n. 밤새
RT, rt, r.t. 실온
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
nBu 노르말 부틸
OMs 메실레이트 또는 메탄 술포네이트 에스테르
OTs 토실레이트, 톨루엔 술포네이트 또는 4-메틸벤젠 술포네이트 에스테르
MTBE 메틸, tert부틸 에테르
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
pTsOH p-톨루엔술폰산
SPE 고체상 추출 (일반적으로 미니-크로마토그래피용 실리카겔 함유)
sat. 포화
중간체의 제조
하기에 주어진 합성 경로에서 제공되는 중간체는 화학식 I의 화합물의 추가 제조에 유용하다. 다른 출발 물질은 시판되거나, 또는 문헌에 기재된 방법을 통해 제조될 수 있다. 하기에 기재된 합성 경로는 이용될 수 있는 제법의 비제한적인 예이다. 당업자는 다른 경로가 이용될 수 있음을 알 것이다.
이속사졸의 합성
Figure 112008083761928-PCT00005
화학식 VI (식 중, Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 알데히드를 이속사졸의 제조에 사용할 수 있다. 시판되는 화학식 II (식 중, Y는 결합, C, S, SO, SO2, N-R (여기서, R은 화학식 I에 정의된 R3 또는 R7임) 및 N-G2 (여기서, G2는 G1에 직교한 보호기임))의 산 유도체를 당업계에 공지된 방법을 이용하여 N-보호함으로써 화학식 III (식 중, G1은 보호기, 예컨대 Boc 또는 Fmoc임)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 III의 화합물의 산 잔기를 화학식 IV의 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르로 변환시킬 수 있고, 이를 저온, 예를 들어 -78 ℃에서 용매, 예컨대 톨루엔 중 온화한 환원제, 예컨대 DIBAL-H를 사용하여 화학식 VI의 알데히드로 변환시킬 수 있다. 보다 높은 온도 또는 강한 환원제는 독점적으로 또는 화학식 VI의 알데히드와의 혼합물로서 화학식 V의 1급 알코올을 형성할 수 있 다. 화학식 V의 화합물의 다른 관능기, 예컨대 1급 알코올, 화학식 VII의 화합물의 니트릴 및 화학식 VIII의 화합물의 와인렙(Weinreb) 아미드 잔기는 당업계에 확립된 절차를 이용하여 화학식 VI의 알데히드로 변환될 수 있다. 또한, 화학식 II의 산을 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 산을 1급 아미드로 전환시킨 후 니트릴로 탈수함으로써 화학식 VII의 니트릴로 전환시킬 수 있다.
화학식 VI의 알데히드를 0 ℃ 내지 실온에서 용매, 예컨대 피리딘 중 히드록실아민으로 처리하여 화학식 IX의 옥심으로 전환시킬 수 있다 (반응식 2). 화학식 IX의 옥심을 시약, 예컨대 N-클로로숙신이미드 (NCS)를 사용하여 염소화한 후, 적절하게 R-치환된 아세틸렌 (여기서, R은 아릴, 치환된 아릴 또는 차폐기 (예를 들어, 알킬 스타난)일 수 있음)을 이용하여 1,3-이중극성 고리첨가반응(cycloaddition)을 함으로써 화학식 X의 이속사졸을 제조할 수 있다 (문헌 [Steven, R. V. et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1039]). 후속적으로, 이속사졸 중간체 X를 표준 방법으로 탈보호하여 화학식 XI를 수득할 수 있다.
Figure 112008083761928-PCT00006
화학식 X (식 중, R은 차폐기임)의 이속사졸은 상기 방식으로 제조될 수 있으며, 차폐기는 교차-커플링 반응에 의해 목적하는 R기로 변환된다. 예를 들어, 트리알킬스타닐아세틸렌을 사용하여 트리알킬스타닐 이속사졸을 얻고, 여기에 스 틸(Stille) 유형 교차 커플링과 같은 반응을 수행하여 적절한 아릴 할라이드와의 커플링에 의해 아릴 치환기를 도입할 수 있다.
[1,2,4]-옥사디아졸의 합성
Figure 112008083761928-PCT00007
화학식 III의 카르복실산을 사용하여 산 잔기를 활성화시키고, 적합한 R-치환된 히드록시아미딘을 첨가하여 에스테르를 형성한 후, 화학식 XIII의 옥사디아졸로 고리화하여 화학식 XII의 상응하는 3-R 치환된 [1,2,4]옥사디아졸을 제조할 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1495-98, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1441-43] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1869-74] 참조). 적합한 용매, 예컨대 THF에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 알킬 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 산을 혼합 무수물로서 활성화시킬 수 있다. 별법으로, -20 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF, DCM, THF 또는 MeCN에서 보조 시약, 예컨대 HOBt 또는 DMAP의 존재 또는 부재하에 시약, 예컨대 EDCI, DCC, DIC 또는 HBTU를 사용하여 산을 반응계내에서 활성화시키는 것을 포함한, 산을 활성화시키는 다른 널리 공지된 방법을 이용할 수 있다. 고리화는 용매, 예컨대 피리딘 또는 DMF에서 마이크로파 조사로 가열하거나, 또는 TBAF와 같은 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. R-치환된 히드록시아미딘은 니트릴로부터 실온 내지 100 ℃의 온도에서 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 용매 중 염기, 예컨대 NaOH, NaHCO3 또는 Na2CO3의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하여 유리 히드록실아민을 생성함으로써 이용가능하다.
테트라졸의 합성
Figure 112008083761928-PCT00008
화학식 VII의 니트릴을 사용하여 통상의 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 50 내지 200 ℃의 온도에서 용매, 예컨대 DMF, 물 또는 톨루엔 중 바람직하게는 촉매, 예컨대 디부틸틴 옥시드 또는 ZnBr2와 함께 아지드, 예컨대 NaN3, LiN3, 트리알킬릴틴아지드 또는 트리메틸실릴아지드로 처리하여 화학식 XVIII의 상응하는 테트라졸을 제조할 수 있다 (문헌 [J. Org. Chem. 2001, 7945-7950]; [J. Org. Chem. 2000, 7984-7989]; 또는 [J. Org. Chem. 1993, 4139-4141] 참조).
다양한 커플링 파트너를 이용한 5-치환된 테트라졸의 N2-아릴화가 문헌에 보고된 바 있다. 화학식 XVIII (식 중, R은 아릴기임)의 화합물은, 예를 들어 전이 금속 매개된 아릴화제로서 화학식 XV [B(OH)2 잔기를 가짐]의 보론산, 또는 화학식 XVII [I+-Ar 잔기를 가짐]의 상응하는 요오도늄 염, 또는 상응하는 트리아릴비스무트 디아세테이트 [Bi(OAc)2Ar2 잔기를 가짐]를 사용하여 제조될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Lett. 2002, 6221-6223; Tetrahedron Lett. 1998, 2941-2944; Tetrahedron Lett. 1999, 2747-2748] 참조). 보론산과 함께, 화학양론적 양의 아세트산구리(II) 및 피리딘을 실온 내지 100 ℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF, 디옥산 또는 THF에서 사용한다. 요오도늄 염과 함께, 촉매량의 Pd(II)-화합물, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd(0) 착체, 예컨대 Pd(dba)2를, 또는 촉매량의 Cu(II)-카르복실레이트, 예컨대 Cu(II)-페닐시클로프로필카르복실레이트 및 2좌 배위(bidentate) 리간드, 예컨대 BINAP 또는 DPPF와 함께 50 내지 100 ℃의 온도에서 용매, 예컨대 t-BuOH에서 사용한다. 트리아릴비스무트 디아세테이트와 함께, 촉매량의 아세트산구리(II)를 40 내지 60 ℃의 온도에서 가열하면서 적합한 용매, 예컨대 THF 중 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘의 존재하에 사용할 수 있다. 화학식 XVI의 요오도늄 염은, 예를 들어 각각의 보론산을 디클로로메탄 등에서 하이퍼밸런트(hypervalent) 요오드 치환된 방향족, 예컨대 히드록실(토실옥시)요오도벤젠 또는 PhI(OAc)2 x 2TfOH로 처리하여 얻어질 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Lett. 2000, 5393-5396] 참조). 트리아릴비스무트 디아세테이트는, 아릴 마그네슘 브롬마이드로부터 적합한 용매, 예컨대 환류 THF에서 비스무트 트리클로라이드를 이용하여 트리아릴비스무탄을 수득하고, 이어서 이를 아세트산 중 산화제, 예컨대 과붕산나트륨을 사용하여 디아세테이트로 산성화함으로써 제조될 수 있다 (문헌 [Synth. Commun. 1996, 4569-75] 참조).
아미노-트리아졸의 합성
Figure 112008083761928-PCT00009
화학식 XI, XIII, XVIII 및 XIX의 탈보호된 아민에 티오우레아 형성, 메틸화 및 트리아졸 형성을 차례로 수행하여 화학식 I (식 중, R1 및/또는 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 선택됨)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 XX의 티오우레아는, 예를 들어 실온 내지 100 ℃의 온도에서 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매 중 RNH2의 존재하에 이소티오시아네이트 R4SCN (반응식 5에 나타낸 MeNCS) 또는 1,1-티오카르보닐-디이미다졸을 사용하는 널리 확립된 방법으로부터 이용가능하며, 전형적으로는 60 ℃에서 수행된다. 티오우레아 중간체의 알킬화는 실온 또는 승온에서 용매, 예컨대 DMF, 아세톤, CH2Cl2 중 알킬화제, 예컨대 요오도메탄 (반응식 5에 나타냄) 또는 요오도에탄을 사용하여 수행되어 화학식 XXI의 이소티오우레아를 제공할 수 있다. 요오도알칸을 사용하는 경우, 생성물은 히드로요오다이드 염으로 단리될 수 있다 (문헌 [Synth.Commun. 1998, 28, 741-746] 참조). 화학식 XXI의 화 합물은 아실 히드라진 또는 히드라진, 및 이어서 아실화제와 반응하여 중간체를 형성할 수 있고, 이를 적합한 용매, 예컨대 피리딘 또는 DMF 중 0 내지 150 ℃에서 가열하여 화학식 I의 3-아미노트리아졸로 고리화할 수 있다.
본 발명은 이제 다음의 비제한적인 실시예로 예시될 것이다.
일반적인 방법
모든 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 이전에 기재된 바 있다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은, 달리 나타내지 않는 한, 용매로서 중수소 클로로포름 중에서 TMS 또는 잔류 용매 신호를 기준으로 사용하여 1H NMR에 대해 각각 300, 400 및 400 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 300, 브루커 DPX400 또는 배리안(Varian) +400 분석기 상에서 기록되었다. 기록된 모든 화학적 이동은 델타-규모에서 ppm 단위였고, 신호의 미세한 갈라짐이 기록시 나타났다 (s: 단일항, br s: 브로드 단일항, d: 이중항, t: 삼중항, q: 사중항, m: 다중항).
선형 액상 크로마토그래피 분리에 이은 질량 스펙트럼 탐지에 대한 분석은 얼라이언스(Alliance) 2795 (LC) 및 ZQ 단일 사중극 질량 분석기로 이루어진 워터스(Waters) LCMS 상에서 기록되었다. 질량 분석기에는 양성 및/또는 음성 이온 모드에서 작동되는 전자분무 이온 공급원이 장착되어 있었다. 이온 분무 전압은 ±3 kV였고, 질량 분석기는 0.8초의 스캔 시간에서 m/z 100-700으로부터 스캐닝되었다. 컬럼, 즉, 엑스-테라 MS(X-Terra MS), 워터스, C8, 2.1 x 50 nm, 3.5 mm에 10 mM 아세트산암모늄 (수성) 또는 0.1％ TFA (수성) 중 5％ 내지 100％ 아세토니트릴 선형 구배를 적용하였다.
정제용 역상 크로마토그래피는 컬럼으로서 엑스테라 MS C8, 19 x 300 mm, 7 mm를 사용하는 다이오드 어레이 검출기를 갖는 길슨(Gilson) 자동정제용 HPLC 상에서 수행되었다.
크로마토트론(chromatotron)에 의한 정제는, TC 리서치 7924T 크로마토트론을 이용하여 1, 2 또는 4 mm의 코팅층으로 유리 시트를 코팅한 회전 실리카겔/석고 (머크(Merck), 황산칼슘을 사용한 60 PF-254) 상에서 수행되었다. 생성물의 정제는 또한 실리카-충전된 유리 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행되었다.
마이크로파 가열은 2450 MHz에서 연속 조사를 발생하는 스미쓰 신테사이저 싱글-모드 마이크로파 공동(Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity)에서 수행되었다 (퍼스널 케미스트리 아베(Personal Chemistry AB), 스웨덴 웁살라 소재).
실시예 1.1: (R)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00010
DMF (60 mL) 중 (R)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (5.1 g, 22.2 mmol)에 K2CO3 (12.3 g, 88.8 mmol) 및 MeI (1.7 mL, 26.6 mmol)를 첨가하 였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 (6회) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 수득하였다 (5.4 g, 99％).
Figure 112008083761928-PCT00011
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00012
실시예 2.1: (R)-2-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00013
-78 ℃에서 톨루엔 (50 mL) 중 실시예 1.1의 표제 화합물 (5.4 g, 22.1 mmol)에 톨루엔 (33.8 mL, 50.7 mmol) 중 1.5 M DIBAL을 40분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 메탄올 (120 mL)을 -78 ℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10 중량％의 시트르산 (500 mL)이 첨가된 빙조에 옮기고, 이어서 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2회), 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 무색 오일로 수득하였다 (3.0 g, 64％).
Figure 112008083761928-PCT00014
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00015
실시예 3.1: (R)-2-(히드록시이미노-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00016
빙조 내 MeOH/H2O (30 mL/30 mL) 중 실시예 2.1의 표제 화합물 (3.0 g, 14.1 mmol)에 Na2CO3 (895 mg, 8.4 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.2 g, 16.9 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가 온하고, 4시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 절반의 부피로 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고 (2회), 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 무색 오일로 수득하였다 (3.1 g, 97％).
Figure 112008083761928-PCT00017
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00018
실시예 4.1: tert-부틸 (2R)-2-[클로로(히드록시이미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008083761928-PCT00019
40 ℃에서 DMF (30 mL) 중 실시예 3.1의 표제 화합물 (3.1 g, 13.7 mmol)에 N-클로로숙신이미드 (2.0 g, 15.1 mmol)를 3번 나누어서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 유기층을 물 (3회) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 수득하였다 (3.1 g, 85％).
Figure 112008083761928-PCT00020
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00021
하기 화합물을 WO 2005/080386의 실시예 18의 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00022
Figure 112008083761928-PCT00023
하기 화합물을 WO 2005/080386의 실시예 23의 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00024
Figure 112008083761928-PCT00025
Figure 112008083761928-PCT00026
하기 화합물을 WO 2005/080386의 실시예 73의 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00027
Figure 112008083761928-PCT00028
Figure 112008083761928-PCT00029
실시예 8.1: (R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00030
실온에서 THF (2 mL) 중 실시예 7.1 (153 mg, 0.47 mmol)의 표제 화합물에 나트륨 tert-부톡시드 (45 mg, 0.47 mmol) 및 CH3I (0.044 mL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 밝은 황색 고체로 수득하였다 (150 mg, 94％).
Figure 112008083761928-PCT00031
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00032
Figure 112008083761928-PCT00033
Figure 112008083761928-PCT00034
실시예 9: (R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00035
MeOH (5.0 mL) 중 실시예 7.4의 표제 화합물 (0.385 g, 1.20 mmol) 및 요오드화메틸 (0.30 g, 2.1 mmol)을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, CH2Cl2 및 탄산나트륨을 이용하여 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 호박색 오일로 수득하였다 (0.40 g, 88％).
Figure 112008083761928-PCT00036
실시예 10: (R)-2-카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00037
N-메틸모르폴린 (9.85 g, 97.5 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (13.33 g, 97.5 mmol)를 -78 ℃에서 THF (200 mL) 중 (R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (20.0 g, 92.9 mmol)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물이 실온으로 상승 가온할 때까지 수산화암모늄 (58 mL)을 서서히 첨가하고, 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 1 M HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 무색 반고체로 수득하였다 (10.8 g, 54％).
Figure 112008083761928-PCT00038
실시예 11: (R)-2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00039
실시예 10의 표제 생성물 (10.81 g, 50.45 mmol) 및 염화시아누르산 (5.58 g, 30.3 mmol)을 DMF (30 mL)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 수성 탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 무색 오일로 수득하였다 (8.34 g, 84％).
Figure 112008083761928-PCT00040
실시예 12: (R)-2-(2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00041
실시예 11의 표제 화합물 (8.34 g, 42.5 mmol), 나트륨 아지드 (3.04 g, 46.8 mmol) 및 염화암모늄 (2.50 g, 46.8 mmol)을 100 ℃의 DMF (30 mL)에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, DCM 및 3 M HCl을 이용하여 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 에테르로 처리하고, 여과하여 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (5.31 g, 52％).
Figure 112008083761928-PCT00042
실시예 13.1: (R)-2-[2-(3-브로모-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00043
t-BuOH (150 mL) 중 실시예 12의 표제 화합물 (4.88 g, 20.4 mmol), 실시예 16.2의 표제 화합물 (11.8 g, 22.4 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.15 g, 22.4 mmol), BINAP (0.508 g, 0.816 mmol), Pd2(dba)3 (0.211 g, 0.204 mmol), 구리 2-페닐프로판 카르복실레이트 (0.157 g, 0.408 mmol)를 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로 수득하였다 (4.97 g, 62％).
Figure 112008083761928-PCT00044
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00045
실시예 14: (R)-2-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00046
실시예 13.1의 표제 화합물 (4.97 g, 12.61 mmol), dppf (0.042 g, 0.076 mmol), 시안화아연 (0.89, 7.57 mmol), Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.025 mmol), 아세트산아연 (0.185 g, 1.01 mmol) 및 Zn 분진 (0.066 g, 1.01 mmol)을 DMF (50 mL) 및 물 (1.5 mL)중 90 ℃에서 12시간 동안 및 120 ℃에서 추가의 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (1.83 g, 43％).
Figure 112008083761928-PCT00047
실시예 15.1: m-클로로페닐요오드 디아세테이트
Figure 112008083761928-PCT00048
1-클로로-3-요오도벤젠 (5.0 g, 21 mmol)을 30 ℃에서 교반하였다. 과아세트산 (40％, 8.35 mL, 50.3 mmol)을 상기 용액에 적가하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 10％ 아세트산으로 1회 및 헥산으로 3회 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (27.5 g, 92％).
Figure 112008083761928-PCT00049
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00050
실시예 16.1: 비스(3-클로로페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트
Figure 112008083761928-PCT00051
삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (16.51 g, 116.3 mmol)를 -5 ℃의 DCM (170 mL) 중 3-클로로페닐 보론산 (17.37 g, 111.0 mmol)에 교반하면서 서서히 첨가하였 다. 15분 후, DCM (150 mL) 중 실시예 15.1의 표제 화합물 (37.71 g, 105.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 테트라플루오로보레이트 (물 중 300 mL 225 g)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 에테르로 처리하여 표제 생성물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다 (31.6 g, 68％).
Figure 112008083761928-PCT00052
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00053
실시예 17: 3-트리메틸실라닐에티닐-벤조니트릴
Figure 112008083761928-PCT00054
트리에틸아민 (120 mL) 중 3-요오도-벤조니트릴 (10.0 g, 43.7 mmol), 트리메틸실란 아세틸렌 (5.57 g, 56.8 mmol), 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (2.02 g, 1.75 mmol) 및 요오드화구리 (1.0 g, 5.24 mmol)를 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색 오일로 수득하였다 (9.35 g, 정량적 수율).
Figure 112008083761928-PCT00055
실시예 18: 3-에티닐-벤조니트릴
Figure 112008083761928-PCT00056
실시예 17의 표제 화합물 (9.35 g, 47.0 mmol) 및 탄산칼륨 (32.0 g, 235.0 mmol)을 실온의 MeOH (120 mL)에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 헥산 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (1.45 g, 56％).
Figure 112008083761928-PCT00057
실시예 19.1: 피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00058
DMF (150 mL) 중 피라진-2-카르복실산 (15.0 g, 121 mmol)에 K2CO3 (50 g, 363 mmol) 및 MeI (9.0 mL, 145 mmol)를 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였 다. 헥산 중 10-30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (1.28 g, 8％).
Figure 112008083761928-PCT00059
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00060
실시예 20.1: 피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00061
에탄올 (10 mL) 중 피리다진-4-카르복실산 (1.0 g, 8.1 mmol)에 진한 H2SO4 (4.2 mL)를 첨가하고, 이어서 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 포화 Na2CO3으로 염기성화하였다. 여과 후, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 암황색 오일로 수득하였다 (970 mg, 79％).
Figure 112008083761928-PCT00062
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00063
실시예 21.1: 피라진-2-카르보히드라지드
Figure 112008083761928-PCT00064
에탄올 (10 mL) 중 실시예 19.1 (1.28 mg, 9.3 mmol)의 표제 화합물에 히드라진 수화물 (0.54 mL, 11.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 78 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과하고, 건조하여 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (870 mg, 68％).
Figure 112008083761928-PCT00065
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00066
Figure 112008083761928-PCT00067
Figure 112008083761928-PCT00068
실시예 22: 4-에톡시카르보닐-1-메틸-피리디늄 요오다이드
Figure 112008083761928-PCT00069
이소니코틴산 에틸 에스테르 (5 g, 33 mmol)를 에탄올 (40 mL)에 용해하였 다. 요오드화메틸 (4.13 mL, 66.1 mmol)을 첨가하고, 투명 용액을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시켜 적색/오렌지색 고체를 수득하였고, 이는 1H NMR 및 박층 크로마토그래피 (TLC) 결과 정량적 수율의 표제 생성물인 것으로 나타났다. 조질의 혼합물을 다음 반응에서 바로 사용하였다.
실시예 23: 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산
Figure 112008083761928-PCT00070
실시예 22의 표제 화합물을 물 (45 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨 (7.92 g, 198 mmol)을 물 (14 mL)에 용해하고, 페리시안화칼륨 (22.3 g, 67.6 mmol)을 물 (37 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨 용액의 분취액 2 mL 및 페리시안화칼륨 용액의 분취액 4 mL를 0.5시간 간격으로 첨가하였다. 두 시약의 첨가가 완료된 후, 반응물을 1시간 동안 50 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 진한 염산으로 산성화하였다. 이어서, 표제 생성물을 여과 제거하여 후속 반응에서 사용하였다 (2.73 g, 54％).
Figure 112008083761928-PCT00071
실시예 24: 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00072
실시예 23의 표제 화합물 (2.73 g, 17.8 mmol)을 DMF (25 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (7.39 g, 53.5 mmol) 및 이어서 요오도메탄 (2.22 mL, 35.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기물을 농축하여 표제 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112008083761928-PCT00073
실시예 25: 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보히드라지드
Figure 112008083761928-PCT00074
실시예 24의 표제 화합물 (4.0 g, 23.9 mmol)을 에탄올 (50 mL)에 용해하였다. 히드라진 수화물 (5.8 mL, 119 mmol)을 첨가하고, 반응물을 78 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성물을 여과 제거하여 표제 화합물 3.13 g (수율 78％)을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008083761928-PCT00075
실시예 26: 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산
Figure 112008083761928-PCT00076
수소화나트륨 (2.87 g, 60％, 71.8 mmol)을 교반하면서 메탄올 (62.5 mL)에 서서히 첨가하였다. 6-히드록시-니코틴산 (5 g, 35.9 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 62 ℃로 가열하였다. 요오도메탄 (8.96 mL, 143.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 비용해된 출발 물질을 제거하였다. 여액을 농축하여 황색 분말을 수득하였고, 이는 NMR 분석 결과 표제 화합물 및 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 함유하는 것으로 나타났다. 이 혼합물을 후속 반응에서 사용하였다.
Figure 112008083761928-PCT00077
실시예 27: 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00078
실시예 26에서 수득한 혼합물 (총 약 2.5 g)을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해하였다. 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2 M, 16.3 mL. 32.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 헥산 중 20-50％ 에틸 아세테이트에서 크로마토그래피 하여 표제 생성물 1.55 g, 26％ (2 단계)를 수득하였다.
Figure 112008083761928-PCT00079
실시예 28: 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 히드라지드
Figure 112008083761928-PCT00080
실시예 27의 표제 화합물 (775 mg, 4.64 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해하고, 78 ℃로 가열하였다. 히드라진 수화물 (1.12 mL, 23.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 78 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, 생성물 (백색 고체)을 여과 제거하였다 (590 mg, 76％).
Figure 112008083761928-PCT00081
실시예 29: 5-메틸-2H-피리다진-3-온
Figure 112008083761928-PCT00082
4,4-디메톡시-3-메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (문헌 [Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege, and E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5984]) (82 g, 440 mmol)를 실온에서 히드라진 수화물 (50 g, 999 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일 잔류물을 진공하에 추가 건조하였다. 생성된 잔류물에 6 M 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 메탄올을 3회 첨가한 후, 농축하였다. 생성된 잔류물을 건조 에탄올로 처리한 후, 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 농축하여 건조하였다. 생성된 잔류물에 건조 i-PrOH 및 무수 K2CO3 20 g을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 60 ℃에서 가열하였다. 여과 후, 여액을 농축하여 건조하였다. DCM:MeOH:Et3N (10:1:0.3)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13.4 g, 28％).
Figure 112008083761928-PCT00083
실시예 30: 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산
Figure 112008083761928-PCT00084
진한 황산 (80 mL) 중 실시예 29의 표제 화합물 (4.4 g, 40 mmol)의 교반 용액에 칼륨 디크로메이트 (18 g, 61 mmol)를 50 내지 60 ℃에서 미세 분말로 소량씩 첨가하였다. 출발 물질을 20분 이내에 상기 혼합물에 첨가하였다. 60 ℃에서 10분 더 교반한 후, 점성의 녹색 혼합물을 조각난 얼음에 부었다. 분리된 고체 분말을 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.5 g, 77％).
Figure 112008083761928-PCT00085
실시예 31.1: 4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]피페리딘-1-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,6-디메톡시피리미딘
Figure 112008083761928-PCT00086
밀봉된 병에서 이소프로판올 (3 mL) 중 실시예 8.5의 표제 화합물 (101 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 21.4의 표제 화합물 (86 mg, 0.43 mmol)을 100 ℃에서 5일 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 중합체 지지된 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하여 과량의 2,6-디메톡시피리미딘-4-카르보히드라지드를 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질의 잔류물을 100％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 1 M 메탄올로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 포말성 고체를 표제 생성물로 수득하였다 (336 mg, 24％).
Figure 112008083761928-PCT00087
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 라세미체로 합성하여 키랄 HPLC로 분리하거나, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질로부터 합성하였다. 정제용 키랄 HPLC에 의한 정제는 EtOH/헵탄/TEA 또는 EtOH/TEA의 혼합물로 용리되는 키랄셀 OJ, 250 x 20 mm, 10 ㎛ 또는 키랄팩 AS, 250 x 20 mm, 10 ㎛ 컬럼을 사용하여 수행되었다. 키랄 HPLC로 분리되는 화합물의 경우, 수율은 라세미체의 합성에 대해서 제공되었다.
Figure 112008083761928-PCT00088
Figure 112008083761928-PCT00089
Figure 112008083761928-PCT00090
Figure 112008083761928-PCT00091
Figure 112008083761928-PCT00092
Figure 112008083761928-PCT00093
Figure 112008083761928-PCT00094
Figure 112008083761928-PCT00095
Figure 112008083761928-PCT00096
실시예 32: 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00097
무수 DMF (15 mL) 중 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.9 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.29 g, 23.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 요오드화메틸 (1.0 mL, 16 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 이어서 60 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 0 ℃ 미만으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 0.1 M 아세트산암모늄 완충액 중 아세토니트릴의 선형 구배를 이용한 RP-HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (712 mg, 66％).
Figure 112008083761928-PCT00098
실시예 33.1: 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00099
1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 (1.0 g, 6.5 mmol)을 건조 메탄올 (8 mL)에 현탁하고, 클로로트리메틸실란 (2.8 g, 26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 36시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 (25 mL)에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물 및 MTBE로 세척하고, 공기-건조하였다. 여액을 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 먼저 침전된 물질 및 농축된 유기층은 모두 생성물로 이루어져 있었고, 이를 합하여 표제 화합물을 수득하였다 (820 mg, 75％).
Figure 112008083761928-PCT00100
실시예 33.2: 피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00101
메탄올 (360 mL) 중 6-피리미딘-4-카르복실산 (36.0 g, 257 mmol)에 클로로트리메틸실란 (56 g, 554 mmol)을 적가하고, 이어서 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 고체를 메탄올 200 mL로 30분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 진공하 35 ℃에서 건조하여 표제 화합물 27.9 g (70％)을 수득하였다.
Figure 112008083761928-PCT00102
실시예 34: 1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00103
DMF (10 mL) 중 실시예 33.1의 표제 화합물 (0.80 g, 4.8 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (3.2 mL, 24 mmol)의 현탁액을 60 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (423 mg, 49％).
Figure 112008083761928-PCT00104
실시예 35: 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00105
6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-카르복실산 (1.20 g, 8.63 mmol)을 HCl-버블링된 메탄올 (10 mL)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 100 ℃로 가열한 후, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 EtOAc (20 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가한 후, 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 pH를 약 5로 조정하였다. 생성물의 대부분이 물 상에서 발견되었고, 이러한 이유로 EtOAc를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 DCM (20 mL + 3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 분말로 수득하였다 (1.17 g, 89％).
Figure 112008083761928-PCT00106
실시예 36.1: 아세트산 2,2,2-트리클로로-1-(2,5-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르
Figure 112008083761928-PCT00107
2,5-디플루오로-벤즈알데히드 (10 g, 70 mmol)를 DMF (150 mL)에 용해하고, 트리클로로아세트산 (20.2 g, 123 mmol)을 첨가하였다. 21 ℃에서 나트륨 트리클로로아세테이트 (22.5 g, 121 mmol)의 첨가를 개시하였다. 모든 나트륨 트리클로로아세테이트를 30분 이내에 조금씩 첨가하고, 반응 전반에 걸쳐 온도를 23-27 ℃에서 유지하였다. 1시간 후, 알데히드가 소비되었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 2 ℃로 냉각하고, 아세트산 무수물 (20 mL, 211 mmol)을 1시간 이내에 적가하였다. 첨가하는 동안 혼합물이 매우 탁해졌고, 보다 많은 DMF (400 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 물을 첨가하여 용액을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 5회 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다. 수율 84％, 18.2 g.
Figure 112008083761928-PCT00108
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00109
실시예 37.1: 2-(2,2-디클로로-비닐)-1,4-디플루오로-벤젠
Figure 112008083761928-PCT00110
실시예 36.1의 표제 화합물 (18.2 g, 59 mmol)을 500 mL 2구 플라스크에서 아세트산 (95 mL)에 용해하였다. 아연 분말 (7.6 g, 116 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물의 온도가 60 ℃가 되었다. 30분 후 반응을 완료하였다. 혼합물을 여과하고, 펜탄 (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 물 상을 다시 펜탄으로 1회 세척하였다. 유기상을 합하고, pH가 중성이 될 때까지 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 증발기 상에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 수율 82％, 10.2 g.
Figure 112008083761928-PCT00111
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00112
실시예 38.1: 2-에티닐-1,4-디플루오로-벤젠
Figure 112008083761928-PCT00113
실시예 37.1의 표제 화합물 (10.2 g, 48.7 mmol)을 건조 THF (63 mL)에 용해하고, 드라이아이스/이소프로판올 배쓰 상에서 -55 ℃로 냉각하고, 부틸 리튬 (2.5 M, 42 mL, 105 mmol)을 -40 ℃ 미만의 온도가 유지되는 속도로 30분 이내에 첨가하였다. LC/MS 결과, BuLi을 첨가하고 교반한 지 20분 후에 양호한 전환이 나타났다. 수조를 이용하여 상기 혼합물을 0 ℃로 상승 가온하였다. 수성 상이 중성이 될 때까지 0 ℃에서 혼합물을 황산수소칼륨 (2 M 용액)으로 켄칭하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 물 상을 소량의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 가열만을 이용하여 조심스럽게 증발시켰다. 용매를 80 ℃의 오일조에서 정상 기압하에 증류시켜 제거하였다. 남은 잔류물을 진공에서 증류하고, 30 ℃/0 mmHg에서 분획을 수집하였다. 수율 51％, 3.8 g.
Figure 112008083761928-PCT00114
유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
Figure 112008083761928-PCT00115
생물학적 평가
mGluR5D를 발현하는 세포주에서 mGluR5 길항작용의 기능적 평가
본 발명의 화합물의 특성은 약리 활성에 대한 표준 분석법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 분석법의 예는, 예를 들어 문헌 [Aramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)]에 기재된 바와 같이 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 게시물에 기재된 방법은 인용을 통해 본원에 참고로 포함된다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 mGluR5를 발현하는 세포에서 세포내 칼슘, [Ca2+]i의 이동을 측정하는 분석법 (FLIPR) 또는 이노시톨 포스페이트 회전율(turnover)을 측정하는 또다른 분석법 (IP3)에 의해 연구될 수 있다.
FLIPR 분석
WO97/05252에 기재되어 있는 바와 같이, 인간 mGluR5d를 발현하는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 웰 당 100,000 세포의 밀도 로 시딩하고, 시딩한 지 24시간 후에 실험을 수행하였다. 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 0.7 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 0.422 mg/mL NaHCO3, 2.4 mg/mL HEPES, 1.8 mg/mL 글루코스 및 1 mg/mL BSA 분획 IV를 함유한 완충액 (pH 7.4)에서 모든 분석을 수행하였다. 96-웰 플레이트 내 세포 배양물을 0.01％ 플루론산 (독점적 비이온성 계면활성제 폴리올 - CAC 번호 9003-11-6) 중 형광 칼슘 지시제 플루오-3 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 미국 오레곤주 유진 소재)의 아세톡시메틸 에스테르형 4 μM을 함유하는 상술한 완충액에 60분 동안 로딩하였다. 로딩 후, 플루오-3 완충액을 제거하고, 새로운 분석 완충액으로 교체하였다. 0.800 W로 설정된 레이저 및 셔터 속도 0.4초의 CCD 카메라를 이용하여 각각 488 nm 및 562 nm의 여기 및 방출 파장으로 FLIPR 실험을 수행하였다. 각각의 실험을 세포 플레이트의 각 웰에 존재하는 완충액 160 ㎕로 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 40 ㎕를 첨가한 후, 효능제 플레이트로부터 50 ㎕를 첨가하였다. 90초 간격으로 길항제 및 효능제를 개별적으로 첨가하였다. 형광 신호를 1초 간격으로 50회 샘플링하고, 이어서 각각 2회 첨가한 후 즉시 5초 간격으로 3회 샘플링하였다. 샘플 주기 내에서 배경 형광도 보다 작은, 효능제에 대한 반응의 피크 높이 간 차이로 반응을 측정하였다. 선형 최소 자승 피팅 프로그램을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
IP3 분석
mGluR5d에 대한 추가의 기능적 분석은 WO97/05252에 기재되어 있고, 이는 포스파티딜이노시톨 회전율에 기초한다. 수용체 활성화가 포스포리파아제 C 활성을 자극하여 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3)의 형성 증가를 유도한다. 인간 mGluR5d를 안정적으로 발현하는 GHEK를 1 μCi/웰의 [3H]미오-이노시톨 함유 배지에서 40×104 세포/웰로 24-웰 폴리-L-리신 코팅된 플레이트 상에 시딩하였다. 세포를 밤새 (16시간) 인큐베이션하고, 이어서 3회 세척하고, 1 단위/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제 및 2 mM 피루베이트가 보충된 HEPES 완충 염수 (146 mM NaCl, 4.2 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 0.1％ 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4) 내 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 HEPES 완충 염수로 1회 세척하고, 10 mM LiCl을 함유한 HEPES 완충 염수에서 10분 동안 선행 인큐베이션하였다. 화합물을 37 ℃에서 15분 동안 2벌로 인큐베이션한 후, 글루타메이트 (80 μM) 또는 DHPG (30 μM)를 첨가하고, 30분 더 인큐베이션하였다. 4 ℃에서 30분 이상 인큐베이션하면서 얼음 상 과염소산 (5％) 0.5 mL를 첨가하여 반응을 종결하였다. 샘플을 15 mL 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 이노시톨 포스페이트를 이온-교환 수지 (도웩스(Dowex) AG1-X8 포르메이트 형태, 200-400 메쉬, 바이오라드(BIORAD)) 컬럼을 이용하여 분리하였다. 먼저, 30 mM 포름산암모늄 8 mL로 글리세로 포스파티딜 이노시톨을 용리하여 이노시톨 포스페이트 분리를 수행하였다. 이어서, 700 mM 포름산암모늄/100 mM 포름산 8 mL로 전체 이노시톨 포스페이트를 용리하여 신틸레이션 바이알에 수집하였다. 이어서, 상기 용리액을 신틸란트 8 mL와 혼합하고, [3H] 이노시톨 혼입을 신틸레이션 계측으로 측정하였다. 2벌의 샘플로부터의 dpm 계수를 플로팅하고, IC50 측정값을 선형 최소 자승 피팅 프로그램을 이용하여 생성시켰 다.
약어
BSA 우혈청 알부민
CCD 전하결합소자
CRC 농도 반응 곡선
DHPG 3,5-디히드록시페닐글리신
DPM 분 당 붕괴율
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
FLIPR 형광계 화상 플레이트 판독기
GHEK GLAST-함유 인간 배아 신장
GLAST 글루타메이트/아스파테이트 수송체
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충액)
IP3 이노시톨 트리포스페이트
일반적으로, 본 화합물은 상기 분석에서 10,000 nM 미만의 IC50 값으로 활성이었다. 본 발명의 한 측면에서, IC50 값은 1,000 nM 미만이었다. 본 발명의 추가 측면에서, IC50 값은 100 nM 미만이었다.
래트에서 뇌 대 혈장 비의 측정
뇌 대 혈장 비를 암컷 스프라그 다우레이 래트에서 평가하였다. 본 화합물을 물 또는 또다른 적절한 부형제에 용해하였다. 뇌 대 혈장 비의 측정을 위해, 본 화합물을 피하, 또는 정맥내 볼루스 주사, 또는 정맥내 주입, 또는 경구 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시점에 혈액 샘플을 심장 천자를 이용하여 얻었다. 절개된 심장을 절단하여 래트를 희생시키고, 즉시 뇌를 보유하였다. 혈액 샘플을 헤파린 첨가 튜브에 수집하고, 30분 이내에 원심분리하여 혈액 세포로부터 혈장을 분리하였다. 상기 혈장을 96-웰 플레이트로 옮기고, 분석할 때까지 -20 ℃에서 저장하였다. 뇌를 절반으로 나누고, 각각의 절반을 미리 타르를 칠한 튜브에 두고, 분석할 때까지 -20 ℃에서 저장하였다. 분석 전에 뇌 샘플을 녹이고, 뇌 조직 g 당 3 mL의 증류수를 상기 튜브에 첨가하였다. 뇌 샘플을 샘플이 균질화될 때까지 빙조에서 초음파처리하였다. 뇌 및 혈장 샘플 모두를 아세토니트릴을 이용하여 침전시켰다. 원심분리 후, 상등액을 0.2％ 포름산으로 희석하였다. 빠른 구배 용리를 이용한 짧은 역상 HPLC 컬럼, 및 전자분무 이온화 및 선택 반응 모니터링 (SRM) 포착과 함께 삼중 사중극 장치를 이용한 MSMS 검출기 상에서 분석을 수행하였다. 액체-액체 추출을 또다른 샘플 클린-업(clean-up)으로 이용할 수 있다. 적합한 완충액을 첨가한 후 샘플들을 진탕하여 유기 용매로 추출하였다. 유기층의 분취액을 새로운 바이알로 옮기고, 질소 스트림하에 증발 건조하였다. 잔류물을 재구성한 후, HPLC 컬럼 상에 주입할 샘플을 준비하였다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 래트에서 혈장내 약물에 대한 뇌내 약물의 비가 0.5 미만으로 말초적으로 제한되었다. 일 실시양태에서, 상기 비는 0.15 미만이었다.
시험관내 안정성 측정
스프라그-다우레이 래트 간 샘플로부터 래트 간 미세소체를 준비하였다. 인간 간 미세소체를 인간 간 샘플로부터 제조하거나 또는 BD 젠테스트(BD Gentest)로부터 획득하였다. 본 화합물을 보조인자 NADPH (1.0 mmol/L)의 존재하에 pH 7.4의 인산칼륨 완충액 0.1 mol/L 중 총 미세소체 단백질의 농도 0.5 mg/mL로 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 화합물의 초기 농도는 1.0 μmol/L였다. 인큐베이션 시작 후 0, 7, 15, 20 및 30분의 5회의 시점에서 분석을 위해 샘플을 취하였다. 3.5배 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 수집된 샘플의 효소 활성을 즉시 중단시켰다. 각각의 수집 샘플에 잔류하는 화합물의 농도를 LC-MS를 이용하여 측정하였다. mGluR5 억제제의 제거 속도 상수 (k)를 인큐베이션 시간 (분)에 대한 In[mGluR5 억제제]의 플롯의 기울기로 계산하였다. 이어서, 상기 제거 속도 상수를 이용하여 mGluR5 억제제의 반감기 (T 1/2)를 계산한 후, 이어서 이를 이용하여 간 미세소체에서 mGluR5 억제제의 고유 클리어런스 (CLint.)를 계산하였다.
CLint. = (ln2 x 인큐베이션 부피)/(T 1/2 x 단백질 농도) = μl/분/mg
TLESR에 대해 활성인 화합물의 스크리닝
파블로프 슬링(Pavlov sling)에 서있도록 훈련시킨 래브라도 리트리버 성견 암수 한 쌍을 이용하였다. 점막에서 피부로 식도문합술(esophagostomy)을 수행하고, 임의의 실험을 수행하기 전에 상기 개들이 완전히 회복되도록 하였다.
운동성 측정
간략하게, 물만 자유롭게 공급하고 대략 17시간 동안 절식시킨 후, 식도문합술을 통해 멀티루멘 슬리브/사이드홀 어셈블리(multilumen sleeve/sidehole assembly) (덴트슬리브(Dentsleeve), 호주 사우스 오스트레일리아주 애들레이드 소재)를 도입하여 위, 하부 식도 괄약근 (LES) 및 식도 압력을 측정하였다. 낮은 순응률 액주압력식 관류 펌프 (덴트슬리브)를 이용하여 어셈블리에 물을 관류시켰다. 공기-관류 튜브를 경구 방향으로 통과시켜 연하를 측정하였고, LES 3 cm 위에서 안티몬 전극으로 pH를 모니터링하였다. 모든 신호를 증폭시키고, 개인용 컴퓨터에서 10 Hz로 획득하였다.
절식 위/LES 단계 III의 운동 활성이 없는 기본 측정값이 얻어졌을 때, 위약 (0.9％ NaCl) 또는 시험 화합물을 앞다리 정맥에 정맥내 투여하였다 (i.v. 0.5 mL/kg). 정맥내 투여 10분 후, 영양식 (10％ 펩톤, 5％ D-글루코스, 5％ 인트라리피드, pH 3.0)을 100 mL/분으로 최종 부피가 30 mL/kg이 될 때까지 어셈블리의 중앙 루멘을 통해 위로 주입하였다. 영양식 주입에 이어, 10±1 mmHg의 위내 압력이 얻어질 때까지 500 mL/분의 속도로 공기를 주입하였다. 이어서, 위에 추가로 공기를 주입하거나 배출시키기 위한 주입 펌프를 이용하여 압력을 실험 전체에 걸쳐 상기 수준으로 유지하였다. 영양식 주입의 시작에서 공기 흡입의 종료까지의 실험 시간은 45분이었다. 상기 절차는 TLESR을 유발하는 신뢰성 있는 수단으로 입증되었다.
TLESR은 하부 식도 괄약근 압력이 (위내 압력에 대하여) 1 mmHg/s 초과의 속도로 감소하는 것으로 정의된다. 이완은 그의 시작 2초 이하 전에 인두 신호에 의해 선행되어서는 안되며, 이 경우 이완은 연하-유도된 것으로 분류된다. LES와 위 사이의 압력차는 2 mmHg 미만이어야 하고, 완전한 이완 기간은 1초 보다 길어야 한 다.
표본 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112008083761928-PCT00116

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 이소형, 호변이성질체 및/또는 거울상이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112008083761928-PCT00117
    식 중,
    R1은 메틸, 할로겐 또는 시아노이고;
    R2는 수소 또는 플루오로이고;
    R3은 수소, 플루오로 또는 C1-C3 알킬이고;
    R4는 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고;
    Y는 결합, CR8, O, S, SO, SO2 또는 NR9이고;
    X는
    Figure 112008083761928-PCT00118
    이고;
    Z는
    Figure 112008083761928-PCT00119
    이고;
    R5는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 플루오로 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 수소, 플루오로 또는 C1-C3 알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐 또는 시아노인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 클로로인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 플루오로인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 시아노인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C2 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, C1-C2 알킬 또는 C1- C2 알콕시인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure 112008083761928-PCT00120
    인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Z가
    Figure 112008083761928-PCT00121
    인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, Z가
    Figure 112008083761928-PCT00122
    인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, Z가
    Figure 112008083761928-PCT00123
    인 화합물.
  20. 4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]피페리딘-1-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,6-디메톡시피리미딘;
    3-{3-[(R)-1-(4-메틸-5-피리미딘-5-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-2-일]-이속사졸-5-일}-벤조니트릴;
    3-{5-[(R)-1-(4-메틸-5-피라진-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-2- 일]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴;
    3-{3-[(R)-1-(4-메틸-5-피라진-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피롤리딘-2-일]-이속사졸-5-일}-벤조니트릴;
    5-(5-{(R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
    4-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온;
    4-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리다진;
    (+/-) 5-(5-{2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
    2-(5-{(S)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피라진;
    4-(5-{(R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온;
    (S)-3-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-4-(4-메틸-5-피라진-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-모르폴린;
    4-(5-{(R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸- 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    5-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2H-피리다진-3-온;
    5-(5-{(R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-{(R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    1-메틸-4-{4-메틸-5-[(R)-2-(5-m-톨릴이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-1H-피리딘-2-온;
    5-{4-메틸-5-[(R)-2-(5-m-톨릴-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-2H-피리다진-3-온;
    4-(5-{(R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    2-메틸-5-{4-메틸-5-[(R)-2-(5-m-톨릴-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-2H-피리다진-3-온;
    4-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H- [1,2,4]트리아졸-3-일)-1,6-디메틸-1H-피리딘-2-온;
    4-{4-메틸-5-[(R)-2-(5-m-톨릴-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-1H-피리딘-2-온;
    6-{4-메틸-5-[(R)-2-(5-m-톨릴-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-3H-피리미딘-4-온;
    4-(5-{(R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리다진;
    5-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    5-(5-{(R)-2-[5-(3-플루오로페닐)이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(5-{(R)-2-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-{(R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2H-피리다진-3-온;
    6-(5-{(R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3H-피리미딘-4-온;
    4-(5-{(R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일} -4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온;
    5-(5-{(R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2H-피리다진-3-온;
    4-(5-{(R)-2-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-일}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-피리딘-2-온
    으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 이소형, 호변이성질체 및/또는 거울상이성질체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물.
  22. 활성 성분으로서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약리학상 및 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  23. 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  24. 위식도 역류 질환의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질 체의 용도.
  25. 통증의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  26. 불안증의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  27. 과민성 대장증후군 (IBS)의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도.
  28. 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 일과성 하부 식도 괄약근 이완을 억제하는 방법.
  29. 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 위식도 역류 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 위식도 역류 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
  31. 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 불안증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 불안증을 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 과민성 대장증후군 (IBS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 과민성 대장증후군 (IBS)을 치료 또는 예방하는 방법.
  33. (i) 하나 이상의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (ii) 하나 이상의 산 분비 억제제를 포함하는 조합물.
  34. 제33항에 있어서, 산 분비 억제제가 시메티딘, 라니티딘, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 레미노프라졸로부터 선택되는 것인 조합물.
  35. (R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    3-((R)-3-피롤리딘-2-일-이속사졸-5-일)-벤조니트릴;
    3-((R)-5-피롤리딘-2-일-테트라졸-2-일)-벤조니트릴;
    2-(3-클로로-페닐)-5-(R)-피롤리딘-2-일-2H-테트라졸;
    (R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    (R)-2-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    (R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    (R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-이속사졸-3-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    (R)-2-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    (R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    (R)-2-[2-(3-브로모-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (R)-2-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르;
    (R)-N-메틸-2-(5-m-톨릴-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    (R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    (R)-2-(5-m-톨릴-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    (R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-3-(R)-피롤리딘-2-일-이속사졸;
    3-(R)-피롤리딘-2-일-5-m-톨릴-이속사졸;
    (R)-2-(5-m-톨릴-이속사졸-3-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2,6-디메톡시-피리미딘-4-카르복실산 히드라지드;
    (R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (R)-2-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(R)-피롤리딘-2-일-이속사졸;
    5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(R)-피롤리딘-2-일-이속사졸;
    5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(R)-피롤리딘-2-일-이속사졸;
    (R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    (R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    (R)-2-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-피롤리딘-1-카르보티오산 메틸아미드;
    (R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    (R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    (R)-2-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-N-메틸-피롤리딘-1-카르복스이미도티오산 메틸 에스테르;
    1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 히드라지드;
    1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 히드라지드;
    6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-카르복실산 히드라지드;
    1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    아세트산 2,2,2-트리클로로-1-(2,5-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
    아세트산 2,2,2-트리클로로-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;
    아세트산 2,2,2-트리클로로-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에틸 에스테르;
    2-(2,2-디클로로-비닐)-1,4-디플루오로-벤젠;
    4-클로로-2-(2,2-디클로로-비닐)-1-플루오로-벤젠;
    2-(2,2-디클로로-비닐)-1-플루오로-4-메틸-벤젠;
    2-에티닐-1,4-디플루오로-벤젠; 및
    2-에티닐-1-플루오로-4-메틸-벤젠
    으로부터 선택되는 화합물.
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