JP2007523181A - ポリヘテロ環式化合物、および、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規の化合物のクラス、前記化合物を含む医薬組成物、および、前記化合物の治療での使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法、および、それらの製造で用いられる新規の中間体に関する。
グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系(CNS)における主要な興奮性の神経伝達物質である。グルタメートは、結合し、細胞表面の受容体を活性化することによって、その中枢ニューロンに対する作用を発生させる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを細胞に形質導入する手段、および、薬理学的なプロファイルに基づき、2つの主要なクラス(イオンチャンネル型および代謝型グルタミン酸受容体)に分類されている。
グループIのmGluRの生理学的な役割を解明する試みによれば、これらの受容体の活性化は神経的興奮を惹起することが示唆されている。様々な研究により、グループIのmGluRアゴニストは、海馬、大脳皮質、小脳および視床、同様に、その他のCNS領域におけるニューロンに適用されると、シナプス後の励起を発生させることができることが実証されてきた。証拠によれば、この励起は、シナプス後mGluRの直接の活性化によることが示されるが、シナプス前mGluRの活性化が起こり、神経伝達物質放出の増加が起こることも示されている。Baskys,Trends Pharmacol,Sci.15:92(1992年),Schoepp,Neurochem.Int.24:439(1994年),Pin等,Neuropharmacology 34:1(1995年),Watkins等,Trends Pharmacol Sci.15:33(1994年)。
下部食道括約筋(LES)は、断続的に弛緩しやすい傾向がある。その結果として、このような時期に機械的な障壁が一時的に失われるため、胃からの流体が、食道に向かって通過することができ、これは、下記で「胃小腸反射」と称される現象である。逆流性食道炎(GERD)は、最も普及している上部消化管の病気である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の減少、または、食道中の酸の中和を目的としている。胃小腸反射を助ける主要なメカニズムは、下部食道括約筋の緊張低下に依存するとみなされてきた。しかしながら、例えばHollowayおよびDent(1990年)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19,517〜535頁では、多くの還流現象の発症は、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)、すなわち嚥下によって発生するものではない弛緩の最中に起こることを示している。また、胃酸分泌は通常、GERDに罹った患者においては一般的なことであることも示されている。
本明細書における表現「TLESR」、すなわち一過性下部食道括約筋弛緩は、Mittal,R.K.,Holloway,R.H.,Penagini,R.,Blackshaw,L.A.,Dent,J.,1995年;Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109,601〜610頁に従って定義されている。
本明細書における表現「GERD」、すなわち逆流性食道炎は、van Heerwarden,M.A.,Smout A.J.P.M.,2000年;Diagnosis of reflux disease.Bailliere’s Clin.Gastroenterol.14,759〜774頁に従って定義されている。
本発明の一形態において、式Iで示される化合物、および、それらの塩または水和物が提供される:
式中、
Pは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R1は、環P上の炭素原子を介してPに結合しており、さらにR1は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロ、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OC2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、OC2〜6アルキニル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、OC0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、OC0〜6アルキルアリール、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1〜6アルキルOR5、OC2〜6アルキルOR5、C1〜6アルキル(CO)R5、OC1〜6アルキル(CO)R5、C0〜6アルキルCO2R5、OC1〜6アルキルCO2R5、C0〜6アルキルシアノ、OC2〜6アルキルシアノ、C0〜6アルキルNR5R6、OC2〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキル(CO)NR5R6、OC1〜6アルキル(CO)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(CO)R6、OC2〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)NR5R6、C0〜6アルキルSR5、OC2〜6アルキルSR5、C0〜6アルキル(SO)R5、OC2〜6アルキル(SO)R5、C0〜6アルキルSO2R5、OC2〜6アルキルSO2R5、C0〜6アルキル(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0〜6アルキルNR5(CO)OR6、OC2〜6アルキルNR5(CO)OR6、SO3R5、および、独立してC、N、OおよびSからなる群より選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され;
X1は、N、NR4、および、CR4からなる群より選択され;
X2は、C、および、Nからなる群より選択され;
X3は、CR4、NおよびOからなる群より選択され;
X4は、CR4、N、NR4、および、Oからなる群より選択され;
X5は、結合、CR4R4’、NR4、O、S、SO、および、SO2からなる群より選択され;
X6は、CR4、および、Nからなる群より選択され;
X7は、C、および、Nからなる群より選択され;
R4は、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1〜4アルキルハロ、ハロ、C3〜7シクロアルキル、O(CO)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO2)C0〜4アルキル、(SO)C0〜4アルキル、(SO2)C0〜4アルキル、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルOR5、および、C0〜4アルキルNR5R6からなる群より選択され;
Qは、ヘテロシクロアルキル、および、ヘテロアリールからなる群より選択され;
R2、および、R3は、独立して、ヒドロキシ、C0〜6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1〜4アルキルハロ、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、C1〜6アルキルシクロアルキル、C0〜6アルキルヘテロシクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC0〜6アルキルアリール、O(CO)C1〜4アルキル、(CO)OC1〜4アルキル、C0〜4アルキル(S)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO2)C0〜4アルキル、(SO)C0〜4アルキル、(SO2)C0〜4アルキル、C1〜4アルキルOR5、C0〜4アルキルNR5R6、および、独立してC、N、OおよびSから選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され、ここで、前記環は、場合により、独立してC、NおよびOからなる群より選択される原子を含む5または6員環と融合していてもよく、さらに、前記環および前記融合した環は、1またはそれ以上のAで置換されていてもよく;
ここで、R1、R2およびR3で定義されたC1〜6アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれも、1またはそれ以上のAで置換されていてもよく;
Aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、C0〜6アルキルシアノ、C0〜4アルキルC3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロ、C2〜6アルケニル、C0〜3アルキルアリール、C0〜6アルキルOR5、OC2〜6アルキルOR5、C0〜6アルキルSR5、OC2〜6アルキルSR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2〜6アルキルシアノ、OC1〜6アルキルCO2R5、O(CO)OR5、OC1〜6アルキル(CO)R5、C1〜6アルキル(CO)R5、NR5OR6、C0〜6NR5R6、OC2〜6アルキルNR5R6、C0〜6アルキル(CO)NR5R6、OC1〜6アルキル(CO)NR5R6、OC2〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0〜6アルキル(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)R6、SO3R5、C1〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)R5、C0〜6アルキル(SO2)R5、C0〜6アルキル(SO)R5、OC2〜6アルキル(SO)R5、および、独立してC、N、OおよびSからなる群より選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され;
R5、および、R6は、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、および、アリールから選択され;
mは、0、1、2、3または4から選択され;
nは、0、1、2、3または4から選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択される。
本発明のこれらのおよびその他の形態を以下でより詳細に説明する。
本発明の目的は、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)、特にmGluR5受容体で活性を示す化合物を提供することである。
誤解を避けるために言えば、当然ながら、本明細書において、基が、「上記で定義された」、「上記で定義された」または「上記で定義された」によって限定される場合、前記基は、最初に記載された広義の定義、同様に、その群に関するその他の定義のそれぞれ、および、全部を包含する。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基と、分岐鎖アルキル基との両方を含み、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、または、i−ヘキシル、t−ヘキシルが挙げられる。用語C1〜3アルキルは、1〜3個の炭素原子を有し、メチル、エチル、n−プロピル、または、i−プロピルであり得る。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得る。
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「融合した環」は、2個の共通の原子を共有する2個の環を意味する。
Pは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R1は、環P上の炭素原子を介してPに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロ、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OC2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、OC2〜6アルキニル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、OC0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、OC0〜6アルキルアリール、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1〜6アルキルOR5、OC2〜6アルキルOR5、C1〜6アルキル(CO)R5、OC1〜6アルキル(CO)R5、C0〜6アルキルCO2R5、OC1〜6アルキルCO2R5、C0〜6アルキルシアノ、OC2〜6アルキルシアノ、C0〜6アルキルNR5R6、OC2〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキル(CO)NR5R6、OC1〜6アルキル(CO)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(CO)R6、OC2〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)NR5R6、C0〜6アルキルSR5、OC2〜6アルキルSR5、C0〜6アルキル(SO)R5、OC2〜6アルキル(SO)R5、C0〜6アルキルSO2R5、OC2〜6アルキルSO2R5、C0〜6アルキル(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0〜6アルキルNR5(CO)OR6、OC2〜6アルキルNR5(CO)OR6、SO3R5、および、独立してC、N、OおよびSからなる群より選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され;
X1は、N、NR4、および、CR4からなる群より選択され;
X2は、C、および、Nからなる群より選択され;
X3は、CR4、NおよびOからなる群より選択され;
X4は、CR4、N、NR4、および、Oからなる群より選択され;
X5は、結合、CR4R4’、NR4、O、S、SO、および、SO2からなる群より選択され;
X6は、CR4、および、Nからなる群より選択され;
X7は、C、および、Nからなる群より選択され;
R4は、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1〜4アルキルハロ、ハロ、C3〜7シクロアルキル、O(CO)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO2)C0〜4アルキル、(SO)C0〜4アルキル、(SO2)C0〜4アルキル、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルOR5、および、C0〜4アルキルNR5R6からなる群より選択され;
Qは、ヘテロシクロアルキル、および、ヘテロアリールからなる群より選択され;
R2、および、R3は、独立して、ヒドロキシ、C0〜6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1〜4アルキルハロ、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、C1〜6アルキルシクロアルキル、C0〜6アルキルヘテロシクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC0〜6アルキルアリール、O(CO)C1〜4アルキル、(CO)OC1〜4アルキル、C0〜4アルキル(S)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO2)C0〜4アルキル、(SO)C0〜4アルキル、(SO2)C0〜4アルキル、C1〜4アルキルOR5、C0〜4アルキルNR5R6、および、独立してC、N、OおよびSから選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され、ここで、前記環は、場合により、独立してC、NおよびOからなる群より選択される原子を含む5または6員環と融合していてもよく、さらに、前記環および前記融合した環は、1またはそれ以上のAで置換されていてもよく;
ここで、R1、R2およびR3で定義されたC1〜6アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれも、1またはそれ以上のAで置換されていてもよく;
Aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、C0〜6アルキルシアノ、C0〜4アルキルC3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロ、C2〜6アルケニル、C0〜3アルキルアリール、C0〜6アルキルOR5、OC2〜6アルキルOR5、C0〜6アルキルSR5、OC2〜6アルキルSR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2〜6アルキルシアノ、OC1〜6アルキルCO2R5、O(CO)OR5、OC1〜6アルキル(CO)R5、C1〜6アルキル(CO)R5、NR5OR6、C0〜6NR5R6、OC2〜6アルキルNR5R6、C0〜6アルキル(CO)NR5R6、OC1〜6アルキル(CO)NR5R6、OC2〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0〜6アルキル(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)R6、SO3R5、C1〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)R5、C0〜6アルキル(SO2)R5、C0〜6アルキル(SO)R5、OC2〜6アルキル(SO)R5、および、独立してC、N、OおよびSからなる群より選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され;
R5、および、R6は、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、および、アリールから選択され;
mは、0、1、2、3または4から選択され;
nは、0、1、2、3または4から選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択される。
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−メチル−1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペラジン、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4−メチル−ピペラジン、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン、
4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−[5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン、
[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]ジメチルアミン、
[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−ジメチルアミン、
{2−[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジメチルアミン、
(R)−3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、(S)3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
(R)−2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン、
(S)−2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン、
(R)−4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
(S)−4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
4−[5−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン、
4−[5−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン、
3−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−4−(5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
4−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]モルホリン、
3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、および、
3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−4−[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン。
本発明の具体的な実施形態において、Pは、1または2個の置換基R1を有するフェニルである。
本発明の好ましい実施形態において、X2、および、X7の少なくとも一方はCである。
本発明はさらに、X2がCの式Iで示される化合物に関する。本発明の実施形態としては、X1がNまたはCR4であるものが挙げられる。本発明のさらなる実施形態において、X3がOの場合、X4はNであり、さらに、X3がNの場合、X4はOである。
本発明は、環Qを有する式Iで示される化合物に関する。本発明の実施形態としては、Qがヘテロアリールのものが挙げられる。好ましい実施形態において、Qは、以下からなる群より選択される:
本発明はさらに、式Iで示される化合物の水和物、および、溶媒化合物の形態に関する。
本発明の一形態によれば、1種またはそれ以上の製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および/または不活性なキャリアーと共に、治療上有効な量の式Iで示される化合物、または、それらの塩、溶媒化合物もしくは溶媒和塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。
本発明に係る化合物は、個々の代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)サブタイプに対して高度な効力と選択性を示すことが発見された。従って、本発明の化合物は、mGluR5の興奮性の活性化に関連する状態の治療、および、mGluR5の興奮性の活性化によって引き起こされるニューロンのダメージの阻害において有であることが予想される。本化合物は、哺乳動物(ヒトなど)におけるmGluR5の阻害作用を生産するのに用いることもできる。
本発明は、mGluR5が関与する障害の治療に使用するための上記で定義されたような式Iで示される化合物に関する。
その他の本発明の実施形態は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害に関する医薬品を製造するための、GERDの治療のための、胃小腸反射の予防のための、逆流の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療のための、および、成長障害の管理のための、式Iで示される化合物の使用に関する。
R5、および、R6は、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、および、アリールから選択され;
mは、0、1、2、3または4から選択され;
nは、0、1、2、3または4から選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;および、
それらの塩または水和物。
本明細書に関して、用語「治療(therapy)」および「処置(treatment)」は、それとは異なる具体的な指示がない限り、予防(prevention)または予防(prophylaxis)を含む。用語「治療的な」および「治療上」は、それに従って解釈されるものとする。
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式Iで示される化合物、それらの塩または水和物はまた、新規の治療物質検索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるmGluR関連活性の阻害剤の作用の評価のための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
その他の本発明の形態は、式Iで示される化合物、または、それらの塩または水和物の製造方法を提供する。本発明における化合物の製造方法は、本明細書で説明される。
用語「還流」は、特に他の指定がない限り、用いられる溶媒に関して、指定された溶媒の沸点の温度、またはそれを超える温度を意味するものとする。
aq.水性
atm 雰囲気
BINAP 2,2’ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc,BOC tert−ブトキシカルボニル
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
dba ジベンジリデンアセトン
DCC N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EAまたはEtOAc 酢酸エチル
EDC,EDCl N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtI ヨードエタン
EtOH エタノール
Et3N トリエチルアミン
Fmoc,FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
h 時間
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HetAr ヘテロアリール
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS HPLC質量分析
MCPBA m−クロロ安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeI ヨードメタン
MeMgCl 塩化メチルマグネシウム
MeOH メタノール
min 分
NaOAc 酢酸ナトリウム
nBu ノルマルブチル
nBuLi,n−BuLi 1−ブチルリチウム
NCS N−クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
o.n.一晩
OAc アセタート
OMs メシラート、または、メタンスルホン酸エステル
OTs トシラート、トルエンスルホナートまたは4−メチルベンゼンスルホン酸エステル
PPTS ピリジニウムp−トルエンスルホナート
pTsOH p−トルエンスルホン酸
RT,rt,r.t.室温
sat.飽和
SPE 固相抽出(通常はシリカゲルを含む)
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
tBu,t−Bu tert−ブチル
tBuOH,t−BUOH tert−ブタノール
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン。
以下に示す合成経路中に提供される中間体は、式Iで示される化合物のさらなる製造に有用である。その他の出発原料は、市販のものか、または、文献で説明されている方法によって製造するかのいずれかである。以下で説明する合成経路は、用いることができる生成の非限定的な例である。当業者であれば、およびその他の経路も使用可能であることが理解できるだろう。
メチル4−ジメチルアミノメチルベンゾアート、
エチル4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾアート、
4−ジメチルアミノメチル−安息香酸ヒドラジド、
4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−安息香酸ヒドラジド、
4−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド、
トリス−(3−クロロフェニル)−ビスムタン、
トリス−(3−クロロフェニル)−ビスムタンジアセタート、
2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル、
ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル、
2−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル3−メチルエステル、
3−ホルミル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−(ヒドロキシイミノ−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
3−(ヒドロキシイミノ−メチル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン、
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸酸メチルアミド、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸酸メチルアミド、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−メチルチオカルバモイル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド、
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−モルホリン−4−カルボキシミドチオ酸メチルエステル、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−メチルモルホリン−4−カルボキシミドチオ酸メチルエステル、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル。
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
全ての出発原料は、市販のものか、または、以前に文献で説明されているものである。1Hおよび13CNMRスペクトルは、ブルカー(Bruker)300、ブルカーDPX400、または、バリアン(Varian)+400スペクトロメーターのいずれかで、1H NMRに関してそれぞれ300、400および400MHzで運転して、特に他の指定がない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中で、参照としてTMSまたは残留溶媒シグナルを用いて記録した。報告された全ての化学シフトは、記録にみられるような、デルタスケールのppm、シグナルの微細なストリッピング(s:一重項、br s:幅広の一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、m:多重項)で示される。
メチル4-ジメチルアミノメチルベンゾアート
メチル4−(ブロモメチル)ベンゾアート(4.58g,20mmol)を、THF(50mL)中の45%ジメチルアミン(5.57mL,2.5mmol)と室温で30分間混合した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を薄黄色の油状物質として得た(4.0g)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.01 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 2H)、および、2.26 (s, 6H)。
エチル4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾアート
エチル4−ヒドロキシ−ベンゾアート(16.6g,0.1mol)を、DMF中の(2−クロロ−エチル)−ジメチルアミン塩酸塩(40g,0.28mol)、および、K2CO3(100g,0.724mol)と混合した。この混合物を、150℃で4時間加熱し、次に、氷水に注入し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、生成物を1NのHCl(130mL)で酸性化し、酢酸エチル層を捨てた。酸性化した水層を、酢酸エチルで洗浄し、次に、2M炭酸ナトリウム(100mL)で塩基性にし、生成物を再度、酢酸エチル中で抽出した。この有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を粘性の薄黄色〜茶色の油状物質として得た(12.6g,53%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.01 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.36 (s, 6H)、および、1.39 (t, 3H)。
4−ジメチルアミノメチル−安息香酸ヒドラジド
メチル4−ジメチルアミノメチルベンゾアート(4.0g,20mmol)を、メタノール中のヒドラジン水和物(9.7mL,200mmol)と80℃で一晩混合した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテルで粉砕し、表題の化合物を白色の固体として得た(3.37g,84.2%)。1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm):9.75 (w, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.50 (w, 2H), 3.41 (s, 2H)、および、2.13 (s, 6H)。
4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−安息香酸ヒドラジド
エチル4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾアート(12.6g,53mmol)を、密封したフラスコ中で、エタノール中のヒドラジンヒドリド(26.5g,0.5mmol)と、100℃で一晩混合した。この混合物を濃縮し、エーテルで粉砕し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た(9.83g,82.9%)。1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm):9.62 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.45 (b, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.61 (t, 2H)、および、2.20 (s, 6H)。
4−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド
HOBt(2.2g,15.9mmol)、および、EDCI(3.1g,15.9mmol)を、室温で、アセトニトリル(25mL)中の4−ジフルオロメトキシ−安息香酸(2.5g,13.3mmol)に添加した。2時間後、ヒドラジン一水和物(0.493mL,10.2mmol)、および、シクロヘキサン(0.33mL)のアセトニトリル(5.0mL)溶液を、0℃で滴下して添加した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(4回)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た(2.12g,79%,白色の固体)。1H NMR (DMSO) δ(ppm):9.80 (bs, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.50 (bs, 2H)。
ビス−(3−クロロフェニル)−ヨードニウムテトラフルオロボラートテトラフルオロホウ酸
ビス(アセチルオキシ)(3−クロロフェニル)−λ−3−ヨーダンを文献に記載されている通りに製造した[Kazmierczak,P.;Skulski、L.,Synthesis 1998年,12,1721〜1723]。ジクロロメタン(50mL)中の3−クロロフェニルボロン酸0.821g(5.25mmol)、および、BF3・Et2O(0.78g,5.5mmol)の撹拌混合物に、0℃で、アルゴン下で、ビス(アセチルオキシ)(3−クロロフェニル)−λ−3−ヨーダン(1.78g,5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を添加し、この反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。飽和NH4BF4水溶液(10.5g,100mol)を添加し、この反応混合物を1時間撹拌し、水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、固体残留物を得て、これを、ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を得た(オフホワイト色の固体,1.70g,78%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.02 (m, 4H), 7.58 (dm, 2H), 7.4 (t, 2H)。
銅(II)2−フェニルシクロプロパンカルボキシラート(carboxyate)
水(10mL)中の水酸化ナトリウム(0.81g,20.25mmol)を、2−フェニルシクロプロパンカルボキシラート(carboxyate)(32.4g,20mmol)に添加し、この混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。硫酸銅(II)(2.44g,10mmol)の水溶液を滴下して添加した。この混合物を2時間撹拌し、薄青色の沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた。
2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチルジカーボネート(8.3g,38.2mmol)を、CH2Cl2(50mL)中のピペリジンメタノール(4.0g,37.4mmol)の撹拌溶液に添加し、1NのNaOH(50mL,50mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水相を分離した。水相を、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を白色の固体として得た(4.8g,64%)。
モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.33g,15.3mmol)を、0℃で、アセトン(5mL)と水(10mL)中のモルホリン−3−カルボン酸(1.7g,10.2mmol)、炭酸カリウム(7.04g,51mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。水相を、塩酸(2M水溶液,100mL)で処理し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい生成物を白色の固体として単離した(1.98g,84%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):4.46 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.48 (d, 9H)。
ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル
9−フルオレニルメチルクロロホルメート(2.72g,10.5mmol)の1,4−ジオキサン(19mL)溶液を、氷槽中で、水(9.5mL)中のピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(2.20g,9.6mmol)、および、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL,23.9mmol)の溶液に滴下して添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した(4回)。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムと水、次に1NのHClと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(4.3g)を得た。
2−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMSO(7.14mL,98mmol)を、−78℃で、CH2Cl2(60mL)中の塩化オキサリル(30mL,2MのCH2Cl2溶液,60mmol)の撹拌溶液に滴下して添加した。5分後、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのCH2Cl2(25mL)溶液を添加し、この反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、その後、Et3N(25mL,181mmol)を、および、この混合物を撹拌しながらゆっくり室温に温めた。次に、この混合物を、水(100mL)に注入し、有機層を分離した。次に、有機抽出物をNaHCO3(飽和)で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで抽出した(3×30mL)。合わせた有機相を、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーにより、表題の生成物を黄色の油状物質として得た(3.27g,73%)。
モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル3−メチルエステル
ヨードメタン(0.32mL,5.19mmol)を、モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(1g,4.32mmol)、および、炭酸カリウムのDMF(15mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、ジエチルエーテル(100mL)で希釈し、続いて水(3×100mL)およびブライン(100mL)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい化合物を透明の油状物質として単離した(0.99g,94%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):4.40 (m, 2H), 3.75 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 1.46 (d, 9H)。
3−ホルミル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mトルエン溶液)を、モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(992mg,4.05mmol)のトルエン(10mL)溶液に−78℃で滴下して添加し、撹拌しながら−78℃で1時間放置した。この反応液を、80℃で40分間撹拌しながら硫酸ナトリウム十水化物(0.6g)をゆっくり添加することによってクエンチした。この混合物を、熱いうちにセライトのパッドを酢酸エチルを用いて通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中の8%アセトン)表題の生成物を白色の固体として得た(539mg,62%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):9.68 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.48 (m, 9H)。
a)2−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチルエステル(12.8g,55.6mmol)、および、THF(170mL)を、撹拌棒を備えた500mL丸底フラスコに添加した。この溶液を、−20℃に冷却し、トリエチルアミン(10.1mL,72.3mmol)、続いてエチルクロロホルメート(5.32mL,55.6mmol)を添加した。得られた白色の沈殿を、−10℃で1時間撹拌しながら放置した。アンモニア水溶液(22.6mL,1168mmol)を、上記の反応混合物に添加し、透明な反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、酢酸エチル(300mL)に溶解させた。有機相を、水(300mL)およびブライン(200mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、透明なゴム状物質を単離した。このゴム状物質を、ヘキサンで粉砕し、カルバメート(9.4g,74%)を白色の固体として単離した。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):6.03 (bs, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.05 (bs, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.27 (bs, 1H), 1.47 (m, 14H)。
トリエチルアミン(1.808mL,12.97mmol)、および、エチルクロロホルメート(0.909mL,9.514mmol)を、冷却した(0℃)モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(2.00g,8.65mmol)のTHF(25mL)溶液に添加した。この反応を室温に温め、2時間撹拌させ、次に、0℃に冷却し、水酸化アンモニウム(4mL)を添加した。得られた混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物を、ジクロロメタンで水相から抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、3−カルバモイル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(オフホワイト色の固体,1.37g,69%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.51 (s, 9H); 3.19 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.50 (d, J=11.4, 1H); 5.81 (s broad, 1H); 6.05 (s broad, 1H)。
a)tert−ブチル2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル2−シアノピペリジン−1−カルボキシラート(2.10g,10mmol)を、DMF(7.5mL)中で、アジ化ナトリウム(0.715g,11mmol)、および、塩化アンモニウム(0.588g,11mmol)と混合し、100℃で一晩加熱した。この反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で3回、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た(白色の固体,2.34g,92.5%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):5.7 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.49 (m+s, 11H)。
b)tert−ブチル3−(2H−テトラゾール−5−イル)モルホリン−4−カルボキシラート
tert−ブチル3−シアノモルホリン−4−カルボキシラート(2.74g,12.9mmol)を、DMF(8mL)中のアジ化ナトリウム(0.923g,14.2mmol)、および、塩化アンモニウム(0.759g,14.2mmol)と混合し、100℃で6時間加熱し、室温で一晩撹拌しながら放置した。この反応混合物を、水でクエンチし、pH3に酸性化し、および、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で3回、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た(白色の固体,2.64g,80.7%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):5.5 (br s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.8-3.98 (m, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.3 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
2−(ヒドロキシイミノ−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピリジン(1.3mL)中の2−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g,4.7mmol)を、0℃で、塩酸ヒドロキシルアミン(407mg,5.9mmol)のピリジン(5,0mL)溶液に添加し、この混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し(50mL)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい化合物を薄黄色の油状物質として単離した(1.0g)。
3−(ヒドロキシイミノ−メチル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−ホルミル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(539mg,2.50mmol)のピリジン(1.3mL)溶液を、0℃で、塩酸ヒドロキシルアミン(217mg,3.13mmol)のピリジン(2.5mL)溶液に添加した。この混合物を室温に温め、12時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい化合物を薄黄色の油状物質(578mg)として単離した。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF(6mL)中のN−クロロスクシンイミド(643mg,4.82)を、40℃で、ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(ヒドロキシイミノ−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g,4.38mmol)に添加した。この混合物を、40℃で1.5時間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテル(75mL)で希釈し、水(3×100mL)およびブライン(100mL)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、中間体を黄色の油状物質として得た。ジクロロメタン(5mL)中の中間体を、0℃で、3−クロロ−1−エチニルベンゼン(1.24mL,10mmol)、および、トリエチルアミン(1.05mL,7.54mmol)、および、ジクロロメタン(5mL)に添加し、この混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(75mL)に溶解させ、水(3×50mL)およびブライン(50mL)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中の2%酢酸エチル)により、表題の化合物を黄色の固体として得た(236mg)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.75 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.48 (br, 1H),4.08 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−クロロスクシンイミドのジメチルホルムアミド(6mL)溶液を、40℃で、3−(ヒドロキシイミノ−メチル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(578mg,2.51mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に添加し、この混合物を、40℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(75mL)で希釈し、水(3×100mL)およびブライン(100mL)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、中間体を透明な油状物質として単離した。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
イソブチルクロロホルメート(0.42mL,3.24mmol)を、0℃で、モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(500mg,2.16mmol)、および、トリエチルアミン(0.805mL,5.79mmol)のTHF(15mL)溶液に添加した。この混合物を室温に2時間温めた。3−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(368mg,2.16mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、次に、冷却し、酢酸エチル(350mL)で希釈した。有機層を、水(2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中30〜40%の酢酸エチル)により、エステルを得た(755mg,91%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.73 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.25 (d, 2H), 4.4-4.8 (m, 2H), 4.1-3.2 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DMF(25mL)中のピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(4.3g,9.6mmol)、3−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(1.8g,10.5mmol)、HOBt(1.4g,10.5mmol)、および、EDCI(2.0g,10.5mmol)を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水(3回)、飽和炭酸水素ナトリウム、および、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、DMF(20mL)に溶解させ、次に、135℃で2時間加熱した。冷却した後に、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン〜1:1のヘキサン:ジクロロメタン〜1:3:4の酢酸エチル:ヘキサン:ジクロロメタン〜3:1:4の酢酸エチル:ヘキサン:ジクロロメタン)によって、表題の化合物を得た(1.35g,39%)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.12 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (bs, 1H), 1.50 (bs, 9H)。
a)tert−ブチル2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(253mg,1mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(96mg,1mmol)、rac−BINAP(24.9mg,0.04mmol)、Pd2(dba)3(10.4mg,0.01mmol)、銅(II)2−フェニルシクロプロパンカルボキシラート(carboxyate)(7.72mg,0.02mmol)、および、ビス−(3−クロロフェニル)−ヨードニウムテトラフルオロボラートテトラフルオロホウ酸(436.8mg,1mmol)の混合物をt−ブタノール(20mL)中で、アルゴン下で2時間還流した。溶媒を真空中で除去した後、クロマトグラフィー(ヘキサン中の5%酢酸エチル)により、表題の化合物を得た(薄黄色の粘性の油状物質、237.8mg,65.3%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.14 (d, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.46 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.43 (d, 1H), 1.99 (tm, 1H), 1.7 (t, 2H), 1.53 (m+s, 11H)。
b)tert−ブチル3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]モルホリン−4−カルボキシラート
tert−ブチル3−(2H−テトラゾール−5−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(701mg,2.74mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(264mg,2.74mmol)、rac−BINAP(68.5mg,0.11mmol)、Pd2(dba)3(28.4mg,0.0274mmol)、銅(II)(1R,2R)−2−フェニルシクロプロパンカルボキシラート(carboxyate)(21.2mg,0.059mmol)、および、ビス−(3−クロロフェニル)−ヨードニウムテトラフルオロボラートテトラフルオロホウ酸(1200mg,2.74mmol)の混合物を、t−ブタノール(40mL)中で、アルゴン下で2時間還流した。溶媒を真空中で除去した後に、クロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%の酢酸エチル)により、表題の化合物を得た(無色の粘性の油状物質,840mg,83.7%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.14 (s, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.62 (td, 1H), 3.47 (br s, 1H)。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン
トリフルオロ酢酸(5mL)を、ジクロロメタン(5mL)中の2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg,1.38mmol)に添加し、この混合物を室温で1時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、残留物を、水酸化ナトリウム(1N水溶液,30mL)に溶解させた。水相を、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄した(30mL)およびブライン(30mL)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を薄黄色の油状物質として得た(292mg,81%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.75 (dd, 1H),7.65 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 6H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン
トリフルオロ酢酸(2mL)を、ジクロロメタン(2mL)中の3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(236mg,0.65mmol)に添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、残留物を、水酸化ナトリウム(1N水溶液,30mL)に溶解させた。水相を、ジクロロメタンで抽出した(3×30mL)。合わせた有機相を、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を薄黄色の油状物質として得た(171mg,99%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.87 (dt, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(783mg,2.19mmol)の溶液を最小限の量のジクロロメタンに溶解させ、次に、氷槽中で0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸:ジクロロメタンの1:1の溶液(10mL)を添加し、この混合物を0℃で15分間撹拌し、この混合物を室温に45分間温めた。氷水(20mL)を添加し、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。生成物を、ジクロロメタン(2×25mL)に抽出し、ブライン(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル)によって、表題の化合物を得た(429mg,74%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 3.6-4.4 (m, 6H), 3.0-3.3 (m, 2H)。
a)2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン
tert−ブチル2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(237mg,0.651mmol)を、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.85mL)、および、ジクロロメタン(0.85mL)と0.5時間混合した。この混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー(ヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)により、2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン(白色の固体,113mg,65.8%)を得た。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.16 (s, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.17 (dm, 1H), 3.21 (dm, 1H),2.84(tm, 1H),2.18 (dm, 1H),2.15 (m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.59 (m, 2H)。
b)3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]モルホリン
tert−ブチル3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]モルホリン−4−カルボキシラート(840mg,2.296mmol)を、トリフルオロ酢酸(6mL)、および、ジクロロメタン(6mL)と、0℃で1.5時間混合した。この混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た(薄黄色の粘性の油状物質,550mg,90%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.18 (s, 1H), 8.06 (dm, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.92 (dt, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.11 (br s, 1H)。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート(63mg,0.86mmol)を、CH2Cl2(4mL)中の2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン(150mg,0.57mmol)に添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、ヘキサン中の50%ジエチルエーテルで粉砕し、望ましい化合物をオフホワイト色の固体(定量的)として単離した。
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート(46.2mg,0.63mmol)を、CHCl3(4mL)中の3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン(145mg,0.55mmol)に添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、ヘキサン中の50%ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として単離した(181mg,97%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75 (dt, 1H), 3.45 (dt, 1H), 3.23 (d, 3H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート(161mg,2.2mmol)、および、Et3N(0.61mg,4.4mmol)を、3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン(294mg,1.1mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に添加し、この混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーにより、表題の化合物を粘性の油として得た(313mg,84%)。1 H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.06 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.01 (br, m, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (ddd, 1H), 3.26 (d,3H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−メチルチオカルバモイル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メチルイソチオシアネート(256mg,3.50mmol)を、室温で、3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.11g,3.04mmol)のクロロホルム(17mL)溶液に添加した。一晩撹拌した後に、この混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル,1:3:4の酢酸エチル:ヘキサン:ジクロロメタン〜1.5:2.5:4の酢酸エチル:ヘキサン:ジクロロメタン)によって、表題の化合物を得た(796mg,60%)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.07 (m, 1H), 1.30 (bs, 9H)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド
2−({2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピリジン(600mg,2.38mmole)と、クロロホルム(10mL)中のメチルイソチオシアネート(250mg,3.41mmol)とを、室温で一晩混合した。この反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕し、表題の化合物を白色の固体として得た(676mg,88%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.13 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.93 (w, 1H), 6.06 (w, 1H), 4.24 (m 1H), 3.34 (m, 1H), 3.23 (d, 3H), 2.46(m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.60-1.95 (m, 4H)。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
ヨードメタン(50μl,0.80mmol)を、メタノール(4mL)中の2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド(181mg,0.54mmol)に添加し、得られた混合物を、75℃で3時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液,30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し(30mL)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の油状物質として得た(0.19g,100%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.73 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−モルホリン−4−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
ヨードメタン(50μl,0.80mmol)を、メタノール(4mL)中の3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸酸メチルアミド(181mg,0.54mmol)に添加し、得られた混合物を、75℃で3時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液,30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し(30mL)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の油状物質として得た(0.19g,100%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.73 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−メチルモルホリン−4−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
ヨードメタン(212mg,1.5mmol)を、3−[3−(3−クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸酸メチルアミド(313mg,0.92mmol)のメタノール(10mL)溶液に添加し、この混合物を、75℃で3時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液,30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し(30mL)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た(248mg,76%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm) 8.08 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.40-4.00 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (s,3H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(11mL)中の3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−メチルチオカルバモイル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(796mg,1.82mmol)、および、ヨードメタン(0.170mL,2.73mmol)を、密封したバイアル中で、75℃で2時間加熱した。冷却した後に、この混合物を濃縮し、次に、残留物をジクロロメタンで溶解させた。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中の25%酢酸エチル)によって、表題の化合物を得た(632mg,77%)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.38 (bs, 9H)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸メチルエステル
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド(676mg,2.0mmol)と、メタノール(15mL)中のヨードメタン(0.4mL)とを、密封したバイアル中で、80℃で2時間混合した。この反応混合物をロタベイパー(rotavapor)によって濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、表題の化合物を粘性の薄黄色の油状物質として得た(700mg,100%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.22 (m,s, 4H), 2.04 (s,m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.69 (m, 4H)。
a)4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
イソニコチン酸ヒドラジド(42.3mg,0.31mmol)を、エタノール(1.5mL)中の2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]N−メチル−1−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(90mg,0.26mmol)に添加した。この混合物を、75℃で12時間撹拌し、次に、ジクロロメタン(8mL)で希釈した。有機相を、水(4×10mL)とブライン(10mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル中の10%メタノール)により、黄色の油状物質を得て、これを、ジエチルエーテル中の30%ヘキサンで粉砕し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(50mg)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.72 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.90-1.73 (m,4H)。
b)3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−4−(5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン;収率40.2mg,24%,黄色の粉末;1H NMR CDCl3 (30OMHz):3.37 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.08 (m, 2H); 4.32 (dd, J=11.7Hz, 3.3Hz, 1H); 5.00 (m, 1H); 7.45 (t,J=8Hz, 7.56 (d, J=8Hz, 1H); 7.62 (d, J=4.8Hz, 2H); 7.94 (d, J=7.8Hz, 1H); 8.04 (m, 1H); 8.75 (br. s, 2H)
キラルパックAD(Chiralpak AD)4.6×250mmカラムを用いて(流速1mL/分で、iPrOH/0.05%Et2NHで溶出させた)、鏡像異性体を分離し、12.5mgの鏡像異性体1(Rt7.39分)、および、12.7mgの鏡像異性体2(Rt12.57分)を得た。
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン
イソニコチン酸ヒドラジド(56.1mg,0.41mmol)を、エタノール中の、3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−モルホリン−4−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(96mg,0.27mmol)に添加した。得られた混合物を、75℃で12時間撹拌しながら放置し、次に、ジクロロメタン(8mL)で希釈した。有機相を、水(4×10mL)およびブライン(10mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル中の10%メタノール)により、黄色の油状物質を得て、これを、ジエチルエーテル中の30%ヘキサンで粉砕し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(46mg)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.76 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (m, 2H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン
ピリジン(30μl)、および、4−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド(57.9mg,0.29mmol)を、3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−モルホリン−4−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(960mg,0.27mmol)のエタノール溶液に添加した。この混合物を、75℃で48時間撹拌し、次に、ジクロロメタン(8mL)で希釈した。有機相を、水(4×10mL)およびブライン(10mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル中の10%ジクロロメタン)によって、表題の化合物を透明の油状物質として得た(18mg)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.67 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (m, 2H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン
ピリジン(30μl)、および、イソニコチン酸ヒドラジド(60mg,0.29mmol)を、エタノール中の3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−メチルモルホリン−4−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(101mg,0.44mmol)に添加し、この混合物を、75℃で48時間撹拌し、この混合物を、ジクロロメタン(8mL)で希釈した。有機相を、水(4×10mL)およびブライン(10mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル中の10%ジクロロメタン)によって、表題の化合物を透明の油状物質として得た(40mg,33%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.78 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.14 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.39 (m, 1H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン
エタノール(10mL)中の3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−N−メチル−モルホリン−4−カルボキシミドチオ酸メチルエステル(100mg,0.28mmol)、4−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド(60.2mg,0.30mmol)、および、ピリジン(4滴)を、75℃で24時間加熱した。冷却した後に、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次に、水で洗浄した(5回)およびブライン、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中の1〜2%メタノールを数滴)によって、表題の化合物を得た(99.5mg,73%)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.03 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (m, 1H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール(6mL)中の3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(211.6mg,0.47mmol)、および、イソニコチン酸ヒドラジド(96.5mg,0.70mmol)を、80℃で24時間加熱した。冷却した後に、この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水(5回)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,1:1の酢酸エチル:ジクロロメタン中、0〜5%2Mメタノール性アンモニア)によって、表題の化合物を得た(168.5mg,69%,無色の油状物質)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.77 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.15 (m, 1H) 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 1.43 (bs, 9H)。
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン
トリフルオロ酢酸(1.5mL)を、0℃で、3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(164mg,0.31mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に添加し、2.5時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、残留物をジクロロメタンで希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た(109mg,83%,白色の発泡体固体)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.75 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.22 (m,3H)。
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−メチル−1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン
ギ酸(0.1mL)、ホルムアルデヒド(37重量%の水溶液,0.1mL)、および、ナトリウムシアノボロヒドリド(THF中の1.0M,0.1mL)を、室温で、2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン(50.3mg,0.12mmol)のメタノール(0.8mL)溶液に添加した。30分撹拌した後に、この混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し(4回)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中1〜5%の2Mメタノール性アンモニア)によって、表題の化合物を得た(90%)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.77 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.93 (m., 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール中の3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(メチルイミノ−メチルスルファニル−メチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(211.3mg,0.47mmol)、4−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド(99.2mg,0.49mmol)、および、ピリジン(8滴)を75℃で3日加熱した。冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、水(5回)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル:ヘキサン:ジクロロメタン(3:1:4)〜100%酢酸エチル)により、表題の化合物を得た。
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル>−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペラジン
トリフルオロ酢酸(1.5mL)を、0℃で、3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に添加し、2.5時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、残留物をジクロロメタンで希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中3〜4%の2Mメタノール性アンモニア)によって、表題の化合物を得た(白色の固体,2工程の後に収率31%)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.63 (m, 5H), 3.39 (m, 1H), 3.20 (m, 3H)。
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルl−1−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4−メチル−ピペラジン
ギ酸(0.1mL)、ホルムアルデヒド(37重量%の水溶液,0.1mL)、および、水素化シアノホウ素ナトリウム(THF中の1.0M,0.1mL)を、室温で、2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル−ピペラジン(27.3mg,0.056mmol)のメタノール(0.8mL)溶液に添加した。30分撹拌した後に、この混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し(3回)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中1〜3%のメタノール)によって、表題の化合物を得た(57%)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm):8.03 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(70mg,0.2mmol)を、エタノール中の4−ジフルオロメトキシ−安息香酸ヒドラジド(40.4mg,0.2mmol)と80℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、表題の化合物を得た(37mg,38%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.58 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(70mg,0.2mmol)と、エタノール中のイソニコチン酸ヒドラジド(33.2mg,0.2mmol)とを、80℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、表題の化合物を得た(34mg,40.3%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.74 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 5.1l(m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−[5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸メチルエステル(70mg,0.2mmol)と、エタノール中の4−メトキシ−安息香酸ヒドラジド(33.2mg,0.2mmol)とを、80℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、表題の化合物を得た(20.2mg,22.4%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]ジメチルアミン
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(70mg、0.2mmol)と、エタノール中の4−メトキシ−安息香酸ヒドラジド(27.4mg,0.2mmol)とを、80℃で一晩混合した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、表題の化合物を得た(20.2mg,21.6%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.10 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.75 (d, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.70〜2.30 (m, 6H)。
[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−ジメチルアミン
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(49.9mg,0.1422mmol)と、エタノール(1.2mL)中の4−ジメチルアミノメチル−安息香酸ヒドラジド(30mg,0.156mmol)とを、100℃で一晩混合した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した(×3)、クロマトグラフィーによって精製し(クロロホルム中2〜3%の2Mメタノール性アンモニア)、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(9.2mg,13.5%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (m, 4H), 5.11 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (sプラスm, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.60~2.20 (m, 6H)。
{2−[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジメチルアミン
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキシミドチオ酸メチルエステル(85mg,0.242mmol)と、エタノール(1.2mL)中の4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−安息香酸ヒドラジド(75.7mg,0.339mmol)とを、100℃で一晩混合した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水(×3)で洗浄し、クロマトグラフィーによって精製し(クロロホルム中2〜3%の2Mメタノール性アンモニア)、表題の化合物を黄色の粘性の油状物質として得た(32mg,26%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.09 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.60~2.30 (m, 6H)。
(R)−3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、および、
(S)3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン
2種の鏡像異性体を、キラルHPLCカラム(キラルパックAD)をヘキサン/イソプロパノール(20:80)と共に用いて、ラセミ体の3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリンから単離した;鏡像異性体1は、7.5分間の保持時間を有し、それに対して、鏡像異性体2は、8.7分間の保持時間を有する。
(R)−2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン
(S)−2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジンを、キラルパックAD(4.6×250)によって、エタノール:イソプロパノール(1:1)を用いて、1.0mL/分の流速で分離し、2種の鏡像異性体、13.3mg(Rt=14.2分)、および、11.9mg(Rt=18.7分)を得た。
(R)−4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
(S)−4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
生成物を、キラルパックAD(4.6×250)によって、エタノール:イソプロパノール(1:1)を用いて、1.0mL/分の流速で分離し、2種の鏡像異性体9.5mg(Rt=11.6分)、および、10.8mg(Rt=16.8min)を得た。
5−フルオロニコチノヒドラジド
ヒドラジン一水和物98%(4.9mL,101.1mmol)を、アルゴン下で、エチル5−フルオロニコチナート(1.71g,10.1mmol)のEtOH(35mL)溶液に添加した。この反応液を室温で5時間撹拌させた。この反応液を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を得た(薄黄色の固体,1.462g,93%)。1H NMR CD3OD δ(ppm):8.82 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.01 (dm, 1H)。
2−メチルイソニコチノヒドラジド
HOBt(950mg,6.99mmol)、および、EDCI(1.34g,6.99mmol)を、室温で、アセトニトリル(15ml)中の2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸(1g,5.83mmol)の懸濁液に添加した。1時間後、ヒドラジン一水和物(0.56mL,11.66mmol)、および、シクロヘキセン(0.15mL,1.5mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液を、0℃で、滴下して添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、および、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、2−クロロ−6−メチルイソニコチノヒドラジドを得た(黄色の固体,1.1g,それ以上精製しないで用いた)。2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボン酸(1.12g,6.03mmol)、パラジウム10重量%担持活性炭(0.56g)、トリエチルアミン(3.4ml)、および、エタノール(20ml)を含むフラスコに、水素を充填したバルーンを連結し、次に、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトでろ過した、メタノールで洗浄し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで粉砕し、次に、ろ過し、2−メチルイソニコチノヒドラジドを得た(薄黄色の固体,粗生成物,それ以上精製しないで用いた)。
2−メトキシイソニコチノヒドラジド
HOBt(1.73g,12.79mmol)、および、EDCI(2.45g,12.79mmol)を、室温で、アセトニトリル(25mL)中の2−クロロ−6−メトキシイソニコチン酸(2g,10.66mmol)の懸濁液に添加した。1時間後、ヒドラジン一水和物(1.03mL,21.32mmol)、および、シクロヘキセン(0.2mL,2.0mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液を、0℃で、滴下して添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、および、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、2−クロロ−6−メトキシイソニコチノヒドラジドを得た(薄黄色の固体,2.03g,95%)。2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボン酸(1.83g,9.07mmol)、パラジウム10重量%担持活性炭(0.91g)、トリエチルアミン(5.5ml)、および、エタノール(30ml)を含むフラスコに、水素を充填したバルーンを連結させ、次に、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで粉砕し、次に、ろ過し、2−メトキシイソニコチノヒドラジドを得た(薄黄色の固体,粗生成物,それ以上精製しないで用いた)。
3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−カルボチオアミド
クロロホルム(8mL)中の3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]モルホリン(550mg,2.07mol)の撹拌溶液に、メチルイソチオシアネート(227mg,3.1mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を得た(白色の固体,608mg,86.7%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):8.13 (s, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.24 (d, 3H)。
メチル3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−カルビミドチオアート
3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−カルボチオアミド(608mg,1.79mmol)のメタノール(12mL)溶液に、CH3I(224μL,3.59mmol)を添加した。この溶液を、1.5時間、加熱還流し、次に、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、NaHCOa(水溶液)で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を定量的な収率で得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):8.15 (s, 1H), 8.04 (dm, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93 (dt, 1H), 3.79 (dm, 1H), 3.72 (td, 1H), 3.59 (tm, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
3−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(20mL)中の3−シアノ−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(600mg,2.83mmol)を、塩酸ヒドロキシルアミン(982mg,14.13mmol)、および、炭酸ナトリウム(1.498g,14.19mmol)の脱イオン水(20mL)溶液に添加した。得られた溶液を、一晩、加熱還流し、次に、室温に冷却し、メタノールを真空中で除去した。生成物を酢酸エチルで2回抽出し、次に、塩化ナトリウムを添加して水相を飽和させた後に3回目の抽出を行った。溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を得た(粘性のオフホワイト色の固体,466.8mg,67%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):1.50 (s, 9H); 3.23 (td, J=11Hz, 3Hz, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.58 (s, broad, 1H); 4.92 (s, broad, 1H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド(4mL)中の3−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg,1.22mmol)、3−クロロ−安息香酸(193.4mg,1.24mmol)、および、HOBt(181.8mg,1.35mmol)の撹拌溶液に、EDCI(236.8mg,1.24mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の中間体を、ジクロロメタン中の10%メタノールを用いてシリカゲルを通過させてろ過し、少量のHOBtを除去した。溶出液を減圧下で濃縮し、次に、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、130℃に90分間加熱した。真空中で溶媒を除去し、表題の化合物を得た(300mg,67%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):1.51 (s, 9H); 3.54 (m, 3H); 3.89 (m, 2H); 4.51 (m, 2H); 7.47 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 8.02 (m, 2H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−モルホリン
トリフルオロ酢酸(4mL)のジクロロメタン(2mL)溶液を、3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(約200mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次に、ジクロロメタン、少量の水で希釈した。水相を、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、次に、脱イオン水を添加し、有機相を分離した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た(144.9mg,定量的な)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):3.10 (m, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.85 (m, 2H); 4.18 (dd, J=11Hz, 3Hz, 1H);4.27(dd,J=8Hz,3Hz, 1H);7.49(t,J=8Hz, 1H);7.60(m, 1H); 8.04 (m, 2H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸メチルアミド
クロロホルム(5mL)中の3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−モルホリン(184.8mg,0.696mmol)の撹拌溶液に、メチルイソチオシアネート(54.7μL,0.800mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ(Na2SO4)ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の60%酢酸エチルでクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物をオフホワイト色の結晶として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):3.06 (d, J=4.2Hz, 3H); 3.61 (五重項 of d, J=12Hz, 3Hz, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.51 (d, J=12Hz, 1H); 6.51 (s,broad, 2H); 7.42 (t,J=7.5Hz, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.92 (m, 1H); 8.01 (m, 1H)。
3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−N−メチル−モルホリン−4−カルボキシミドチオ酸メチルエステル
3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−モルホリン−4−カルボチオ酸酸メチルアミド(137.6mg,0.41mmol)のメタノール(3mL)溶液に、CH3I(50.6μL,0.82mmol)を添加した。この溶液を、1.5時間、加熱還流し、次に、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、NaHCO3(水溶液)で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を定量的な収率で得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm):2.34 (s, 3H); 3.24 (s, 3H); 3.61 (dの五重項, J=12Hz, 3.3Hz, 2H); 3.80 (d, J=12Hz, 1H); 3.91 (m, 2H); 4.40 (dd, J=12Hz, 2Hz, 1H); 5.46 (s, broad, 1H); 7.43 (t, J=8.1Hz, 1H); 7.52 (m, 1H); 7.96 (d, J=7.5Hz, 1H); 8.07 (m, 1H)。
tert−ブチル3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]モルホリン−4−カルボキシラート
イソブチルクロロホルメート(1.56mL,12.0mmol)を、0℃で、モルホリン−3,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(2.528g,10.9mmol)、および、トリエチルアミン(3.8mL,27.3mmol)のTHF(35mL)溶液に添加し、この混合物を2時間撹拌した。3−ヨード−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(2.86g,10.9mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。非環式エステル中間体をそれ以上精製しないで用いた。DMF(25mL)を添加し、この混合物を120℃で一晩加熱した。生成物を、酢酸エチルに抽出し、有機層を、水、および、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中10〜20%の酢酸エチル)によって、表題の化合物を得た(薄黄色の油状物質,3.0403g,61%)(これらは、NMRによれば、回転異性体の混合物のようであった)。1H NMR (CDCl3) (ppm):8.44 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.41 (br s, 0.5H), 5.24 (br s, 0.5H), 4.52 (br s, 1H), 3.9 (m, 3H), 3.6 (t, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.53 (s, 4.5H), 1.46 (s, 4.5H)。
3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]モルホリン
トリフルオロ酢酸(9.6mL)のジクロロメタン(25mL)溶液を、tert−ブチル3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]モルホリン−4−カルボキシラート(3.04g,6.05mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解させ、水酸化ナトリウム(1N水溶液,15mL)で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中の5%2Mメタノール性アンモニア)によって、表題の化合物を得た(黄色の油状物質,2.1599g,91%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.48 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.2 (d, 1H), 3.86〜3.99 (m, 2H), 3.74 (t, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.05 (t, 1H)。
3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−カルボチオアミド
メチルイソチオシアネート(575mg,7.86mmol)を、CHCl3(50mL)中の3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]モルホリン(2.16g,6.05mmol)に添加し、得られた混合物を、60℃で7時間撹拌し、週末は室温で放置した。この混合物を真空中で濃縮し、単離された残留物を、ヘキサン中のジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を単離した(黄色の油状物質,2.6g,100%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.38 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.03 (d, 3H)。
メチル3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−カルビミドチオアート
ヨードメタン(0.11mL,1.74mmol)を、メタノール(5mL)中の3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−カルボチオアミド(465mg,1.08mmol)に添加し、得られた混合物を、75℃で4時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し(水溶液)、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の油状物質として得た(460mg,96%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):7.44 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.36 (dm, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.65〜3.86 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.2g,21.1mmol)(ファーマ・コア社(PharmaCore,Inc.,4180 Mendenhall Oaks Parkway,Suite 160,High Point,NC 27265,USA)より入手可能、または、Beak等.J.Org.Chem.1993年,58,1109による手順に従って合成された)の乾燥ピリジン(8mL)溶液を、乾燥ピリジン(25mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(1.90g,27.4mmol)の氷冷溶液に添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。水(500mL)を添加し、この溶液を、ジクロロメタンで抽出した(3×200mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を乾燥DMF(50mL)に溶解さ、40℃に加熱した。N−クロロスクシンイミド(3.10g,23.2mmol)の乾燥DMF(30mL)溶液を添加し、この反応液を、40℃で1.5時間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌した。追加の844mg(6.3mmol)のN−クロロスクシンイミドを添加し、この反応液を、40℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を冷却させ、ジエチルエーテル(500mL)で希釈し、水(3×300mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、乾燥ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、乾燥ジクロロメタン(25mL)中の1−クロロ−3−エチニル−ベンゼン、および、トリエチルアミンの氷冷溶液に添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル(300mL)に溶解させ、水(3×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチルが8:1〜4:1)で残留物を精製し、表題の化合物を油状物質として得た(3.48g,48%)(これは、待機中に固化した)。1H NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体) δ(ppm):1.10〜1.69 (m, 9H); 1.71〜2.44 (m, 4H); 3.34〜3.68 (m, 2H); 4.90〜5.10 (m, 1H); 6.40〜6.55 (m, 1H); 7.37 (bs, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.72 (bs, 1H)。
5−(3−クロロフェニル)−3−ピロリジン−2−イル−イソオキサゾール
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.45g,9.9mmol)を、ジクロロメタンに溶解させた(15mL)、および、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次に、真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(200mL)に溶解させ、1MのNaOH水溶液(200mL)で洗浄した。水層を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た(2.12g,86%)。1H NMR (40OMHz,CDCl3) δ(ppm):1.88 (m, 3H); 2.1 (s, 1H); 3.62 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 4.32 (dd, 1H); 6.51 (s, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.72 (s, 1H)。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド
メチルイソチオシアネート(329mg、4.5mmol)を、室温で、乾燥ジクロロメタン(20mL)中の5−(3−クロロフェニル)−3−ピロリジン−2−イル−イソオキサゾール(746mg,3.0mmol)に添加した。この反応液を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中20〜80%の酢酸エチルの濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物を得た(580mg,60%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm):2.21 (m, 3H); 2.37 (m, 1H); 3.11 (d, 3H); 3.79 (m, 2H); 5.53 (bs, 1H); 6.57 (s, 1H); 7.39 (m, 1H), 7.68 (m, 1H); 7.73 (m, 1H)。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−カルボチオ酸酸シクロプロピルアミド
シクロプロピルイソチオシアネート(446mg,4.5mmol)を、室温で、乾燥ジクロロメタン(20mL)中の5−(3−クロロフェニル)−3−ピロリジン−2−イル−イソオキサゾール(746mg,3.0mmol)に添加した。この反応液を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中20〜80%の酢酸エチルの濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物を得た(585mg,56%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm):0.55 (m, 2H); 0.83 (m, 2H); 2.20 (m, 3H); 2.39 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.80 (m, 2H); 5.45 (bs, 1H); 5.87 (bs, 1H); 6.65 (bs, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.64 (m, 1H); 7.75 (bs, 1H)。
2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−ピロリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
乾燥メタノール(10mL)中の、2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−カルボチオ酸酸メチルアミド(520mg,1.61mmol)、および、ヨウ化メチル(344mg,2.42mmol)の懸濁液を、密封した容器中で、110℃で15分間、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、得られた溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を油状物質として得た(533mg,98%)。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ(ppm):2.00 (m, 3H); 2.12 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.63 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 5.39 (m, 1H); 6.39 (s, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.63 (m, 1H); 7.72 (bs, 1H)。
a)2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−シクロプロピル−ピロリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル
乾燥メタノール(10mL)中の、2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−カルボチオ酸酸シクロプロピルアミド(546mg,1.57mmol)、および、ヨウ化メチル(335mg,2.36mmol)の懸濁液を、密封した容器中で、75℃で2時間、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、得られた溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(40mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を油状物質として得た(563mg,99%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm):0.51 (m, 1H); 0.60 (m, 1H); 0.69 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.29 (m, 1H); 2.33 (m, 3H); 3.10 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 5.28 (m, 1H); 6.37 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.70 (bs, 1H)。
b)4−[5−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン;収率24mg,23%,オフホワイト色の固体;1H NMR CDCl3 (500MHz):8.54 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.58 (m,4H), 3.21 (m, 1H),2.54 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.52 (m, 1H)。
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]ピロリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
エタノール(3mL)中の、2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−メチル−ピロリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(61mg,0.18mmol)、イソニコチン酸ヒドラジド(43.2mg,0.32mmol)、および、ピリジン(18mg,0.23mmol)の懸濁液を、密封したバイアル中で、130℃で、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残留物を、0.15%トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの直線状の濃度勾配を用いた逆相HPLCによって精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの直線状の濃度勾配を用いて逆相HPLCによる第二の精製を行い、凍結乾燥の後に表題の化合物を白色の固体として得た(18.5mg,25%)。1H NMR CDCl3 (500MHz) δ(ppm):8.71 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.91 (dt, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (ddd, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.23 (m, 3H)。
3−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]ピロリジン−1−イル}−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
2.5mlの2−プロパノール中の、2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−N−シクロプロピル−ピロリジン−1−カルボキシミドチオ酸酸メチルエステル(76mg,0.21mmol)、ニコチン酸ヒドラジド(43.2mg,0.32mmol)、および、ピリジン(18mg,0.23mmol)の懸濁液を、密封したバイアル中で、150℃で、シングルノードのマイクロ波照射によって加熱した。冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残留物を、0.1Mの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの直線状の濃度勾配を用いた逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥の後に表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(50.3mg,55%)。1H NMR CDCl3 (500MHz) δ(ppm):9.00 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.11 (dt, 1H), 3.65 (ddd, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.44 (m, 1H)。
a)3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン
イソニコチン酸ヒドラジド(155.5mg,1.13mmol)を、イソプロパノール(4mL)中の、メチル3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−カルビミドチオアート(200mg,0.567mmol)に添加した。この混合物を85〜95℃で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタン(8mL)で希釈した。有機相を、水とブラインで連続的に洗浄した、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルで粉砕し、表題の化合物を得た(白色の固体,212mg,88%)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.76 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 5.2 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.42 (m, 1H)。
b)3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン;収率89.3mg,87.4%白色の固体;1H NMR (CDCl3), δ(ppm):8.89 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 5.2 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.46 (m, 1H)。
本発明の化合物の薬理学的な特性は、機能的な活性に関する標準的な分析を用いて解析することができる。グルタミン酸受容体分析の例は当業界周知であり、例えば、Aramori等,Neuron 8:757(1992年),Tanabe等,Neuron 8:169(1992年),Miller等,J.Neuroscience 15:6103(1995年),Balazs,等,J.Neurochemistry 69:151(1997年)で説明されている通りである。これらの出版物で説明されている方法論は、この参照により開示に含まれる。都合のよい形態としては、本発明の化合物は、mGluR5発現細胞における細胞内カルシウム動員、[Ca2+]iを測定する分析によって研究することができる。
FLIPR解析に関して、WO97/05252で説明されているようなヒトmGluR5d発現細胞をコラーゲンでコーティングした、黒い側面を有する底が透明な96ウェルプレート上に、シーディングし、シーディング後24時間で[Ca2+]i動員の解析を行った。96ウェルプレート中の細胞培養に、0.01%プルロニック(pluronic)中の蛍光性カルシウムインジケーターのフルオ−3(fluo−3,モレキュラープローブス(Molecular Probes),ユージーン,オレゴン州)のアセトキシメチルエステルの形態の4μM溶液をローデングした。全ての分析は、127mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのMgCl2、0.7mMのNaH2PO4、2mMのCaCl2、0.422mg/mlのNaHCO3、2.4mg/mlのHEPES、1.8mg/mlのグルコース、および、1mg/mlのBSAフラクションIV(pH7.4)を含む緩衝液中で行なわれた。
安定してヒトmGluR5d受容体を発現するGHEKを、1μCi/ウェルの[3H]myo−イノシトールを含む培地中で、24ウェルのポリ−1−リシンでコーティングしたプレート上に、40×104細胞/ウェルでシーディングした。細胞を一晩(16時間)インキュベートし、次に、3回洗浄し、1ユニット/mlのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、および、2mMピルビン酸塩が追加されたHEPES緩衝食塩水(146mMのNaCl、4.2mMのKCl、0.5mMのMgCl2、0.1%グルコース、20mMのHEPES、pH7.4)中で、37℃で1時間インキュベートした。細胞をHEPES緩衝食塩水中で1回洗浄し、10mMのLiClを含むHEPES緩衝食塩水中で10分間プレインキュベートした。化合物(アゴニスト)を添加し、37℃で30分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を15分間プレインキュベートし、次に、グルタメート(80μM)またはDHPG(30μM)の存在下で30分間インキュベートすることによってによって決定された。この反応を、氷上で0.5mlの過塩素酸(5%)を添加し、4℃で少なくとも30分間インキュベートすることによって停止させた。サンプルを15mlのファルコンチューブ中に回収し、以下で説明した通りにダウエックス(Dowex)カラムを用いてイノシトールリン酸塩を分離した。
イオン交換カラムの製造
イオン交換樹脂(ダウエックスAG1−X8ギ酸型,200〜400メッシュ,バイオ・ラッド(BIORAD))を蒸留水で3回洗浄し、4℃で保存した。1.6ml樹脂を、各カラムに添加し、3mlの2.5mMHEPES、0.5mMEDTA、pH7.4で洗浄した。
サンプルを15mlのファルコンチューブ中に回収し、0.375MのHEPES、0.75MのKOHで中和した。4mlのHEPES/EDTA(2.5/0.5mM,pH7.4)を添加し、過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製されたダウエックスカラムに添加した。
8mlの30mM蟻酸アンモニウムを用いてグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させた。8mlの700mM蟻酸アンモニウム/100mMギ酸を用いて全てのイノシトールリン酸塩を溶出させ、シンチレーションバイアル中で溶出液を回収した。8mlのシンチラントと混合した溶出液をカウントした。
パブロフのスリング中に立っているように訓練を受けた雄雌両方のラブラドル・レトリーバー成犬を用いた。粘膜から皮膚への食道瘻造設術を施し、いずれかの実験がなされる前にイヌを完全に回復させた。
簡単に言えば、約17時間断食した後(水は自由に供給)、マルチルーメンスリーブ/サイドホールアセンブリ(デントスリーブ(Dentsleeve),アデレード,サウスオーストラリア)を食道瘻造設術によって導入し、胃、下部食道括約筋(LES)および食道の圧力を測定した。このアセンブリを、低コンプライアンスの圧力計での潅流ポンプ(デントスリーブ,アデレード,サウスオーストラリア)を用いて水で潅流した。空気潅流したチューブを、口腔に向かって通過させ、嚥下を測定し、さらに、アンチモン電極で、LESの上3cmのところのpHをモニターした。パーソナルコンピューターで、全てのシグナルを10Hzで増幅し、獲得した。
BSA ウシ血清アルブミン
CCD 電荷結合素子
CRC 濃度応答曲線
DHPG 3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン;
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
GHEK GLASTを含むヒト胎児腎臓
GLAST グルタミン酸/アスパラギン酸輸送体
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝液)
IP3 イノシトール三リン酸塩。
上述の分析で測定された典型的なIC50値は、10μMまたは未満である。本発明の一形態において、IC50は、2μM未満である。その他の本発明の形態において、IC50は、0.2μM未満である。本発明のさらなる形態において、IC50は、0.05μM未満である。
Claims (38)
- 式I:
式中、
Pは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R1は、環P上の炭素原子を介してPに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロ、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OC2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、OC2〜6アルキニル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、OC0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、OC0〜6アルキルアリール、CHO、(CO)R5、O(CO)R5、O(CO)OR5、O(CNR5)OR5、C1〜6アルキルOR5、OC2〜6アルキルOR5、C1〜6アルキル(CO)R5、OC1〜6アルキル(CO)R5、C0〜6アルキルCO2R5、OC1〜6アルキルCO2R5、C0〜6アルキルシアノ、OC2〜6アルキルシアノ、C0〜6アルキルNR5R6、OC2〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキル(CO)NR5R6、OC1〜6アルキル(CO)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(CO)R6、OC2〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)NR5R6、C0〜6アルキルSR5、OC2〜6アルキルSR5、C0〜6アルキル(SO)R5、OC2〜6アルキル(SO)R5、C0〜6アルキルSO2R5、OC2〜6アルキルSO2R5、C0〜6アルキル(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、NR5OR6、C0〜6アルキルNR5(CO)OR6、OC2〜6アルキルNR5(CO)OR6、SO3R5、および、独立してC、N、OおよびSからなる群より選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され;
X1は、N、NR4、および、CR4からなる群より選択され;
X2は、C、および、Nからなる群より選択され;
X3は、CR4、NおよびOからなる群より選択され;
X4は、CR4、N、NR4、および、Oからなる群より選択され;
X5は、結合、CR4R4’、NR4、O、S、SO、および、SO2からなる群より選択され;
X6は、CR4、および、Nからなる群より選択され;
X7は、C、および、Nからなる群より選択され;
R4は、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1〜4アルキルハロ、ハロ、C3〜7シクロアルキル、O(CO)C1〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO2)C0〜4アルキル、(SO)C0〜4アルキル、(SO2)C0〜4アルキル、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルOR5、および、C0〜4アルキルNR5R6からなる群より選択され;
Qは、ヘテロシクロアルキル、および、ヘテロアリールからなる群より選択され;
R2、および、R3は、独立して、ヒドロキシ、C0〜6アルキルシアノ、オキソ、=NR5、=NOR5、C1〜4アルキルハロ、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、C1〜6アルキルシクロアルキル、C0〜6アルキルヘテロシクロアルキル、OC1〜4アルキル、OC0〜6アルキルアリール、O(CO)C1〜4アルキル、(CO)OC1〜4アルキル、C0〜6アルキル(S)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO)C0〜4アルキル、C1〜4アルキル(SO2)C0〜4アルキル、(SO)C0〜4アルキル、(SO2)C0〜4アルキル、C1〜4アルキルOR5、C0〜4アルキルNR5R6、および、独立してC、N、OおよびSから選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され、ここで、前記環は、場合により、独立してC、NおよびOからなる群より選択される原子を含む5または6員環と融合していてもよく、さらに、前記環および前記融合した環は、1またはそれ以上のAで置換されていてもよく;
ここで、R1、R2およびR3で定義されたC1〜6アルキル、アリールまたはヘテロアリールはいずれも、1またはそれ以上のAで置換されていてもよく;
Aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、C0〜6アルキルシアノ、C0〜4アルキルC3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロ、C2〜6アルケニル、C0〜3アルキルアリール、C0〜6アルキルOR5、OC2〜6アルキルOR5、C0〜6アルキルSR5、OC2〜6アルキルSR5、(CO)R5、O(CO)R5、OC2〜6アルキルシアノ、OC1〜6アルキルCO2R5、O(CO)OR5、OC1〜6アルキル(CO)R5、C1〜6アルキル(CO)R5、NR5OR6、C0〜6NR5R6、OC2〜6アルキルNR5R6、C0〜6アルキル(CO)NR5R6、OC1〜6アルキル(CO)NR5R6、OC2〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)R6、C0〜6アルキルNR5(CO)NR5R6、O(CO)NR5R6、C0〜6アルキル(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)NR5R6、C0〜6アルキルNR5(SO2)R6、OC2〜6アルキルNR5(SO2)R6、SO3R5、C1〜6アルキルNR5(SO2)NR5R6、OC2〜6アルキル(SO2)R5、C0〜6アルキル(SO2)R5、C0〜6アルキル(SO)R5、OC2〜6アルキル(SO)R5、および、独立してC、N、OおよびSからなる群より選択される原子を含む5または6員環からなる群より選択され;
R5、および、R6は、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、および、アリールから選択され;
mは、0、1、2、3または4から選択され;
nは、0、1、2、3または4から選択され;
pは、0、1、2、3または4から選択され;
ただし、上記化合物は、
4,4’−(1,2−ピペラジンジイル)ジアンチピリン;
4,4’−(1,2−ピペラジンジイル)ジアンチピリン二塩化水素化物;または、
4,4’−(1,2−ピペラジンジイル)ジアンチピリンジピクラート、
ではない、上記化合物。 - mは、1、2、3または4から選択される、請求項1に記載の化合物。
- X7はCである、請求項1に記載の化合物。
- X5は、CR4R4’、NR4、O、S、SO、および、SO2からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- X3は、NおよびOからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Pはアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Pはフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- mは、1および2からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物。
- R1は、ハロ、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロ、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOR5、C0〜6アルキルシアノ、C0〜6アルキルNR5R6からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、Cl、F、Me、OMe、CF3、OCF3、および、CNからなる群より選択される、請求項9に記載の化合物。
- X2はCである、請求項1に記載の化合物。
- X1は、NまたはCR4である、請求項11に記載の化合物。
- X3がOの場合、X4はNであり、X3がNの場合、X4はOである、請求項12に記載の化合物。
- XはNである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNである、請求項14に記載の化合物。
- X3はNであり、X4はNまたはCR4である、請求項15に記載の化合物。
- X6はNである、請求項1に記載の化合物。
- X5は、結合、CR4R4’、NR4、および、Oからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。
- X5は、結合、O、および、NR4からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
- X5は、O、および、CR4からなる群より選択される、請求項16に記載の化合物。
- R4は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルハロ、および、ハロからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Qはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2、および、R3は、独立して、C1〜4アルキルハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、および、C0〜6アルキルヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Aは、水素、ヒドロキシル、ハロ、C0〜6アルキルシアノ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルハロ、OC1〜6アルキルハロからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−メチル−1−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペラジン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペラジン、
2−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−[5−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4−メチル−ピペラジン、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン、
4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−[5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン、
[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル]ジメチルアミン、
[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−ジメチルアミン、
{2−[4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジメチルアミン、
(R)−3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
(S)3−[3−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
(R)−2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン、
(S)−2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピペリジン、
(R)−4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
(S)−4−(5−{2−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、
4−[5−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン、
4−[5−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン、
3−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−4−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−4−(5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[3−(3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
4−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]モルホリン、
3−[3−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−4−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−4−[5−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−4−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン、
3−[2−(3−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−4−[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]モルホリン、
3−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]ピロリジン−1−イル}−4−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン、および、
4−(5−{2−[5−(3−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]ピロリジン−1−イル}−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン。 - 活性成分として、治療上有効な量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を、1種またはそれ以上の製薬上許容できる希釈剤、賦形剤および/または不活性なキャリアーと共に含む、医薬組成物。
- mGluR5が関与する障害の治療に使用するための、請求項28に記載の医薬組成物。
- 治療で使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- mGluR5が関与する障害の治療に使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- mGluR5が関与する障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- mGluR5が関与する障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を、このような治療が必要な哺乳動物(ヒトなど)に投与することを含む、前記治療方法。
- 神経疾患の治療に使用するための、請求項33に記載の方法。
- 精神障害の治療に使用するための、請求項33に記載の方法。
- 慢性および急性の疼痛障害の治療に使用するための、請求項33に記載の方法。
- 胃腸障害の治療に使用するための、請求項33に記載の方法。
- 前記受容体を含む細胞を、有効量の請求項1に記載の化合物で処理することを含む、mGluR5受容体の活性化を阻害する方法。
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