(概要)
式(I):
(式中、X、Y、Z、L
1、L
2、R
1、R
2、R
3、R
4、G、o、およびpは本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。該化合物はmGluR5の活性の調節に有用である。
本発明で提供される化合物を含む組成物および投与剤形もまた、提供される。本発明で提供される組成物および投与剤形は1つまたはそれ以上のさらなる活性成分を含んでいてもよい。
本発明で提供される化合物および組成物を用いて、mGluR5が介する様々な障害を治療、予防、および/または管理するための方法もまた、提供される。本発明で提供される1つまたはそれ以上の障害を治療、予防、および/または管理するための薬物の製造における本発明の化合物およびその使用も提供される。本発明で提供される1つまたはそれ以上の障害の治療、予防、および/または管理に用いるための化合物および組成物も提供される。治療、予防、および/または管理される障害は、例えば、限定されないが、片頭痛、不安症、歯科恐怖症、うつ病、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイドなどの薬物乱用/中毒、アルコール乱用/中毒、過食症、拒食症、喫煙、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱X症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、GERD、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、および虚血障害、ならびに本明細書中の他の箇所に記載のいずれの別の精神障害、神経障害、または神経筋障害である。
実施態様の1つにおいて、mGluR5の活性を調節する方法が提供される。該方法は、本発明の化合物でmGluR5に接触することを特徴とする。いくつかの実施態様において、mGluR5の活性を阻害または減弱する方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は本発明の化合物のようなアンタゴニストまたはネガティブアロステリックモジュレーター(negative allosteric modulator)でmGluR5に接触することを特徴とする。実施態様の1つにおいて、該方法は、本発明の化合物で細胞に接触することを特徴とする。実施例の1つにおいて、該細胞は脳細胞、例えば神経細胞またはグリア細胞である。
(発明の詳細な説明)
特に断らない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての刊行物および特許は、引用によりその全体を取り込む。
A.定義
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アルキル」は直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味し、該アルキルは1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。ある実施態様において、該アルキルは1つまたはそれ以上のハロゲンで適宜置換されていてもよい。用語「アルキル」はまた、特に指定しない限り、直鎖または分枝鎖のアルキルを包含する。いくつかの実施態様において、該アルキルは、1から20(C1−20)、1から15(C1−15)、1から12(C1−12)、1から10(C1−10)、または1から6(C1−6)個の炭素原子を有する直鎖の飽和一価炭化水素基であるか、3から20(C3−20)、3から15(C3−15)、3から12(C3−12)、3から10(C3−10)、または3から6(C3−6)個の炭素原子を有する分枝鎖の飽和一価炭化水素基である。本明細書中で用いられるように、直鎖C1−6および分枝鎖C3−6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体を含む)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体を含む)、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル(全ての異性体を含む)、およびヘキシル(全ての異性体を含む)である。例えば、C1−6アルキルは、1から6個の炭素原子を有する直鎖の飽和一価炭化水素基または3から6個の炭素原子を有する分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アルケニル」は、1つまたはそれ以上の、実施態様の1つにおいては1から5個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。該アルケニルは1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、該アルケニルは1つまたはそれ以上のハロゲンで適宜置換されていてもよい。用語「アルケニル」はまた、当業者に理解されるように、「シス」および「トランス」の立体配置、あるいは「E」および「Z」の立体配置を有する基も包含する。本明細書中で用いられるように、用語「アルケニル」は、特に指示がない限り、直鎖および分枝鎖のアルケニルを包含する。例えば、C2−6アルケニルは、2から6個の炭素原子を有する直鎖の不飽和一価炭化水素基または3から6個の炭素原子を有する分枝鎖の不飽和一価炭化水素基を意味する。いくつかの実施態様において、該アルケニルは、2から20(C2−20)、2から15(C2−15)、2から12(C2−12)、2から10(C2−10)、もしくは2から6(C2−6)個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基、または3から20(C3−20)、3から15(C3−15)、3から12(C3−12)、3から10(C3−10)、もしくは3から6(C3−6)個の炭素原子を有する分枝鎖の一価炭化水素基である。アルケニル基の例は、限定されないが、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、アリル、ブテニル、および4−メチルブテニルである。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アルキニル」は、1つまたはそれ以上の、実施態様の1つにおいては1から5個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。該アルキニルは1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、該アルキニルは1つまたはそれ以上のハロゲンで適宜置換されていてもよい。用語「アルキニル」はまた、特に指示がない限り、直鎖および分枝鎖のアルキニルを包含する。いくつかの実施態様において、該アルキニルは、2から20(C2−20)、2から15(C2−15)、2から12(C2−12)、2から10(C2−10)、または2から6(C2−6)個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基、または3から20(C3−20)、3から15(C3−15)、3から12(C3−12)、3から10(C3−10)、または3から6(C3−6)個の炭素原子を有する分枝鎖の一価炭化水素基である。アルキニル基の例として、例えば、限定されないが、エチニル(−C≡CH)およびプロパルギル(−CH2C≡CH)が挙げられる。例えば、C2−6アルキニルは2から6個の炭素原子を有する直鎖の不飽和一価炭化水素基、または3から6個の炭素原子を有する分枝鎖の不飽和一価炭化水素基を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「シクロアルキル」は環状の飽和架橋および/または非架橋一価炭化水素基を意味し、本明細書中の他の箇所で記載されるように、1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、該シクロアルキルは、3から20(C3−20)、3から15(C3−15)、3から12(C3−12)、3から10(C3−10)、または3から7(C3−7)個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香族炭化水素環を含む単環式芳香族基および/または多環式一価芳香族基を意味する。いくつかの実施態様において、該アリールは、6から20(C6−20)、6から15(C6−15)、または6から10(C6−10)個の環原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルである。アリールはまた、環の1つが芳香族であり、他は飽和、部分不飽和、または芳香族でもよい二環式および三環式炭化水素環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)も意味する。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所で記載されるように、アリールは1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」はアリールで置換された一価のアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所で記載されるように、アルキルおよびアリールは共に1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヘテロアリール」は少なくとも1つの芳香族環を含む単環式芳香族基および/または多環式芳香族基(ここで、少なくとも1つの1つの環は、O、S、およびNから独立して選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む)を意味する。ヘテロアリール基の各環は、1または2個のO原子、1または2個のS原子、および/または1〜4個のN原子を含んでいてもよいが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は4またはそれ未満であり、各環は少なくとも1つの炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、該ヘテロアリールは5から20、5から15、または5から10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルである。三環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルである。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所で記載されるように、ヘテロアリールは1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、少なくとも1つの非芳香族環を含む単環式非芳香族環系および/または多環式環系(ここで、環の少なくとも1つはO、S、またはNから独立して選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む)を意味する。いくつかの実施態様において、該ヘテロシクリルまたはヘテロ環式基は、3から20、3から15、3から10、3から8、4から7、または5から6個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、該ヘテロシクリルは単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含んでいてもよく、その窒素または硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜四級化されていてもよく、いくつかの環は部分飽和もしくは完全飽和、または芳香族でもよい。該ヘテロシクリルは、安定な化合物をもたらすようにいずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造と結合していてもよい。かかるヘテロ環式基の例は、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および1,3,5−トリチアニルである。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所に記載されるように、該ヘテロシクリルまたはヘテロ環は1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および/またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、本発明の化合物の原子は、該原子のいずれの安定な同位体を意味していると理解される。例えば、本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、水素はプロトン(1H)、重水素(2H)、トリチウム(3H)、および/またはそれらの混合物を包含している。実施態様の1つにおいて、ある位置が「H」または「水素」と表記されている場合、その位置は天然の同位体組成での水素を有していると理解される。また実施態様の別の1つにおいては、ある位置が「H」または「水素」と表記されている場合、その位置は同位体に富んだ組成での水素、即ち該原子の天然の同位体組成以外の同位体組成での水素を有していると理解される。また実施態様の1つにおいて、本発明の化合物は水素原子が存在する1つまたはそれ以上の位置において重水素を適宜含んでいていもよく、該原子の重水素組成は天然の同位体組成とは異なるものとなる。実施態様の1つにおいて、本発明の化合物は1つまたはそれ以上の位置において別の構成要素の同位体(例えば、限定されないが、13C、14C、33S、34S、36S、15N、17O、および/または18O)を適宜含んでいてもよく、該原子の該同位体組成は天然の同位体組成とは異なるものとなる。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「適宜置換されていてもよい」は、例えば(a)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル(それぞれ、1つまたはそれ以上の、実施態様の1つとして、1、2、3、または4個の置換基Q1で適宜置換されていてもよい);および(b)ハロ、シアノ(−CN)、ニトロ(−NO2)、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc[ここで、各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して(i)水素であるか;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(それぞれが1つまたはそれ以上の、実施態様の1つとして、1、2、3、または4個の置換基Q1で適宜置換されていてもよい)であるか;または(iii)RbおよびRcはそれらが結合したN原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリル(1つまたはそれ以上の、実施態様の1つとして、1、2、3、または4個の置換基Q1で適宜置換されていてもよい)を形成する]から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルなどの基を表す。本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、置換され得る全ての基は「適宜置換されていてもよい」。
実施態様の1つにおいて、各Q1は、(a)シアノ、ハロ、およびニトロ;および(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル;(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORh、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、および−S(O)2NRfRg(ここで、各Re、Rf、Rg、およびRhは独立して(i)水素であるか;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか;または(iii)RfおよびRgはそれらが結合したN原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する)からなる群から独立して選択される。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「立体異性体」は、全ての鏡像異性的/立体異性的にピュアな、および鏡像異性的/立体異性的にリッチな本発明の化合物を包含する。
本明細書中で用いられるように、特に指定されない限り、用語「立体異性的に純粋(ピュア)な」は、化合物の1つの立体異性体を含み、該化合物の他の立体異性体を殆ど含まない組成を意味する。例えば、1個の不斉中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成は、対応する鏡像異性体を殆ど含まない。2個の不斉中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを殆ど含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%を超える該化合物の1つの立体異性体および約20重量%未満の該化合物の他の立体異性体、約90重量%を超える該化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満の該化合物の他の立体異性体、約95重量%を超える該化合物の1つの立体異性体および約5重量%未満の該化合物の他の立体異性体、約97重量%を超える該化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満の該化合物の他の立体異性体、または約99重量%を超える該化合物の1つの立体異性体および約1重量%未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「立体異性的に豊富(リッチ)な」は、約55重量%を超える化合物の1つの立体異性体、約60重量%を超える化合物の1つの立体異性体、約70重量%を超える、または約80重量%を超える化合物の1つの立体異性体を含む組成を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「鏡像異性的に純粋(ピュア)な」は1個の不斉中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成を意味する。同様に、用語「鏡像異性的に豊富(リッチ)な」は、1個の不斉中心を有する化合物の立体異性的に豊富な組成を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「光学活性な」または「鏡像異性的に活性な」は、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、または約99.8%以上の鏡像異性的過剰率を有する分子の集合体を表す。いくつかの実施態様において、該化合物は、当該ラセミ体の総重量の約95%またはそれを超える望ましい鏡像体および約5%またはそれ未満の望ましくない鏡像体を含む。
光学活性な化合物の記載において、接頭辞RおよびSは不斉中心に関する該分子の絶対配置の表示に用いられる。(+)および(−)は該化合物の施光度、即ち該化合物により偏光面が回転される方向を表す。(−)は該化合物が左旋性である、即ち該化合物が偏光面を左回りまたは反時計回りに回転させることを意味する。(+)は該化合物が右旋性である、即ち該化合物が偏光面を右回りまたは時計回りに回転させることを意味する。しかしながら、施光度の記号(+)および(−)は、該分子の絶対配置RおよびSとは相関しない。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される無毒な酸(無機酸および有機酸を含む)から調製される塩を意味する。適切な無毒な酸は、例えば、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン(glucorenic)酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などである。いくつかの実施態様において、塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸から形成される。実施態様の1つにおいて、塩は塩酸から形成される。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合した定比または不定比の量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。溶媒が水の場合、該溶媒和物は水和物である。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される賦形剤」、「生理的に許容される担体」または「生理的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される材料、組成物、または媒体、例えば液体もしくは固形の増量剤、希釈剤、溶媒、または封入材料を意味する。実施態様の1つにおいて、各成分は医薬製剤の他の成分と適合するという意味で「医薬的に許容される」であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、抗原性、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、合理的なベネフィット/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織または臓器と接触しての使用に適切である。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia, PA, 2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC:Boca Raton, FL, 2009を参照。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される特定の値において許容される誤差を意味し、その値が測定または決定される方法に一部依存する。いくつかの実施態様において、用語「約」または「およそ」は1、2、3、または4の標準偏差内にあることを意味する。いくつかの実施態様においては、用語「約」または「およそ」は与えられた値または範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、または0.05%内にあることを意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「活性成分」および「活性物質」は、病態、障害、または疾患の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または回復するために、単独で、または1つもしくはそれ以上の医薬的に許容される担体との組み合わせで対象に投与される化合物を意味する。本明細書中で用いられるように、「活性成分」および「活性物質」は、本発明の化合物の光学活性な異性体でもよい。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「薬剤」および「治療薬」は、病態、障害、または疾患の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または回復するために対象に投与される化合物またはその医薬組成物を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「治療する」、「治療の」および「治療」は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関連する1つもしくはそれ以上の症状の根絶または回復を意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、疾患または障害に罹患している患者に1つまたはそれ以上の予防または治療薬を投与することにより該疾患または該障害が広がることまたはそれらの悪化を最小限に抑えることを意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、特定の疾患の症状の発症後に本発明の化合物を単独または別の活性薬剤と共に投与することを意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「予防する」、「予防の」および「予防」は、疾患もしくは障害、またはそれらの1つもしくはそれ以上の症状の発症、再発またはそれらが広がることを防ぐことを意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、症状の発症前に、特に本発明で提示される障害または疾患のリスクを有する患者を本発明の化合物を単独または別の活性薬剤と共に用いて処置すること、またはかかる患者にそれらを投与することを意味する。該用語は、特定の疾患の症状の阻害または減弱を包含する。特に、疾患の家族暦を有する患者はいくつかの実施態様における予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を有する患者もまた、予防の有力な候補となる。この点において、用語「治療」は用語「予防的治療」と互換的に用いられ得る。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「管理する」、「管理の」および「管理」は、疾患もしくは障害、またはそれらの障害の1つもしくはそれ以上の症状の進行、広がりもしくは悪化を防ぐもしくは遅延することを意味する。しばしば、予防および/または治療薬に由来する対象の薬効が疾患または障害の治癒をもたらさないことがある。この点において、用語「管理」は、特定の障害に罹患していた患者を、該障害の再発を防ぐまたは最小限に抑えるために処置することを包含する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、化合物の「治療上有効量」は、疾患または障害の治療または管理において治療効果をもたらすに十分な量、または該疾患または障害に関連する1つまたはそれ以上の症状を遅延または最小限に抑えるに十分な量である。化合物の治療上有効量は、疾患または障害の治療または管理において治療効果をもたらす、単独または別の療法との組み合わせにおける治療薬の量である。用語「治療上有効量」は、療法全体を改善する量、疾患または障害の症状または要因の減弱または回避、または別の治療薬の治療効果の増強を包含する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、化合物の「予防上有効量」は、疾患または障害を予防、またはその再発を予防するに十分な量である。化合物の予防上有効量は、疾患の予防において予防効果をもたらす、単独または別の薬剤との組み合わせにおける治療薬の量を意味する。用語「予防上有効量」は、予防全体を改善すること、または別の予防薬の予防効果を増強することを包含する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「対象」は、哺乳類、例えば、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの哺乳類といった動物を含むよう、本明細書中において定義される。具体的な実施態様において、該対象はヒトである。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「代謝型グルタミン酸受容体リガンド」または「mGluRリガンド」は、mGluR受容体と結合するいずれの化合物を意味する。特に指定しない限り、該mGluR受容体は、限定されないが、mGluR5を含む。リガンドは、当該代謝型グルタミン酸受容体の内因性リガンドならびに特定の代謝型グルタミン酸受容体に結合することが知られている合成分子などの薬剤分子または別の化合物を含む。いくつかの実施態様において、該リガンドはアロステリックモジュレーター(allosteric modulator)である。実施態様の1つにおいて、該リガンドは、1つまたはそれ以上の放射性同位体(トリチウムまたは11Cなど)で標識されたもの、あるいは別のもので標識(例えば、蛍光標識)されたものを含む。いくつかの実施態様において、該リガンドはポジトロン放出断層撮影(PET)リガンドである。例えばアゴニストまたはアンタゴニストのような、当該代謝型グルタミン酸受容体の適切なリガンドの選択は、当業者の手腕の範囲内である。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「神経障害」は、哺乳類の中枢神経系または末梢神経系におけるいずれの病態を意味する。用語「神経障害」は、例えば、限定されないが、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、および筋萎縮性側索硬化症)、精神神経疾患(例えば、統合失調症、および全般性不安障害などの不安症)、および気分障害(例えば、うつ病、不安症、および注意欠陥障害)を含む。神経障害の例として、限定されないが、MLS(小脳性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症、多発脳梗塞性認知症、てんかん重積状態、打撲性損傷(例えば、脊髄損傷および頭部損傷)、ウィルス感染誘発性神経変性(例えば、AIDS、脳症)、てんかん、良性の物忘れ、非開放性頭部損傷、睡眠障害、うつ病(例えば、双極性障害)、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス症候群などが挙げられる。「神経障害」はまた、該障害と関連するいずれの病態を含む。例えば、神経変性疾患の治療方法は、神経変性疾患に関連する記憶の喪失および/または認知機能の喪失の治療を含む。方法の例は、神経変性疾患の特徴である神経機能喪失の治療または予防も含む。「神経障害」はまた、モノアミン(例えば、ノルエピネフリン)シグナル経路が、少なくとも部分的に関わるいずれの疾患または病態(例えば、循環器疾患)を含む。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「気分障害」は、うつ病、不安症(例えば、全般性不安障害(GAD))、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性および躁状態、強迫性障害などである。用語「注意欠陥障害」(ADD)および「注意欠陥多動性障害」(ADDH)、または(注意欠陥/多動性障害)(AD/HD)は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM IV(登録商標))において許容される意味に基づき本明細書中で用いられる。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「うつ病」は全てのうつ病の形態、例えば、限定されないが、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害、季節性気分障害(SAD)および気分変調症を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書中において「単極性うつ病」および「大うつ病」と同義で用いられる。「うつ病」はまた、一般的にうつ病と関連するいずれの病態、例えば疲労の全ての形態(例えば、慢性疲労症候群)および認知障害を含み得る。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「物質乱用」および「摂食障害」は本明細書中において、当業者に許容される意味と一致して用いられる。例えば、DSM-IV(登録商標)を参照。例えば、本明細書中で用いられるように、用語「摂食障害」は、摂食を避けようとする異常な衝動強迫または異常に大量の食物を摂取しようとする制御不可能な衝動を意味する。かかる障害は患者の社会生活だけでなく、肉体の健康にも影響を及ぼし得る。摂食障害の例として、限定されないが、神経性食欲不振症、過食症、および気晴らし食いが挙げられる。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「疼痛」は不快な感覚および情動体験を意味する。本明細書中で用いられるように、用語「疼痛」は全ての痛みのカテゴリー、例えば、刺激または神経応答の用語で記載される疼痛(例えば、体性痛(有害刺激に対する通常の神経応答)および神経障害性疼痛(損傷した、または変性した感覚経路の異常な応答(明確な有害入力なくても起こることがある));時間でカテゴライズされる疼痛、例えば慢性疼痛および急性疼痛;重篤度でカテゴライズされる疼痛、例えば軽度、中度、または重篤な疼痛;および症状または疾患状態もしくは症候群の結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、AIDSの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、および有痛性糖尿病末梢神経障害(例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991);Williams et al., J. of Med. Chem. 42:1481-1485 (1999)を参照、引用によりその全体をここに取り込む)を含む。「疼痛」はまた、病因が混合した疼痛、2つのメカニズムによる疼痛、アロディニア、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、ヒペルパチー、感覚異常、および痛覚過敏を含むと意図される。さらに、用語「疼痛」は、神経系の機能障害による疼痛:神経障害性疼痛と共通の臨床的特徴および考え得る病因メカニズムを有するが、神経系のいかなる部位における特定の病変によっても引き起こされない器質性の疼痛状態も包含する。
本明細書中で用いられるように、用語「体性痛」は、損傷または疾病(例えば、外傷、火傷、感染、炎症、または癌などの疾患過程)といった有害な刺激に対する通常の神経応答を意味し、皮膚の疼痛(例えば、皮膚、筋肉または関節由来)および内臓の疼痛(例えば、臓器由来)の両方を含む。
本明細書中で用いられるように、用語「神経障害性疼痛」は、神経系の損傷により引き起こされる神経性の病態の不均一な群を意味する。該用語はまた、末梢および/または中枢の感覚経路の損傷または機能不全による疼痛、および神経系の機能不全による疼痛を意味し、これらはしばしばはっきりとした有害な入力がなくても生じる、または継続することがある。これは、末梢ニューロパチーに関連する疼痛ならびに中枢神経障害性疼痛を含む。一般的な末梢神経障害性疼痛のタイプは、例えば、糖尿病性ニューロパチー(別名有痛性糖尿病末梢神経障害、もしくはDN、DPN、またはDPNP)、ヘルペス後神経痛(PHN)、および三叉神経痛(TGN)である。脳または脊髄の損傷に関わる中枢神経障害性疼痛は脳卒中、脊髄損傷、および多発性硬化症の結果として起こることがあり、これらもまた該用語に包含される。神経障害性疼痛の定義に包含されると意図される別の疼痛のタイプは、例えば、限定されないが、神経障害性癌性疼痛、HIV/AIDS誘発性疼痛、幻肢痛、および複合性局所疼痛症候群である。
該用語はまた、神経障害性疼痛の一般的な臨床的特徴、例えば、限定されないが、感覚消失、アロディニア(有害でない刺激により誘発される痛み)、痛覚過敏およびヒペルパチー(知覚の遅延、加重、感覚後の痛み)を包含する。疼痛はしばしば侵害受容性タイプおよび神経障害性タイプ、例えば機械的脊椎痛および神経根障害または脊髄症の組み合わせであることがある。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「急性疼痛」は、典型的には侵襲的方法、外傷および疾患に伴う有害化学物質、熱的または機械的刺激に対する通常の予想される生理的応答を意味する。それは一般的に時間に制限されるものであり、組織損傷の恐れがあるおよび/または引き起こす刺激に対する適当な応答として見られることがある。該用語はまた、短期間または突発性を特徴とする疼痛も意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「慢性疼痛」は、広い範囲の障害、例えば、外傷、悪性腫瘍および慢性炎症性疾患(例えば関節リウマチ)において起こる疼痛を包含する。慢性疼痛は少なくとも約6ヶ月間続くことがある。さらに、慢性疼痛の強度は有害な刺激または原因の疾患過程の強さと相関しないこともある。該用語はまた、慢性的な障害と関連する疼痛、または原因である障害の回復もしくは損傷の治癒を越えて継続する疼痛も意味し、それはしばしば、原因の疾患過程から予想されるよりも強いものである。再発を繰り返しがちにもなり得る。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「炎症性疼痛」は、組織損傷およびそれによる炎症過程への応答の痛みである。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理的応答を引き起こす点でアダプティブである。しかしながら、炎症は神経機能に影響を及ぼすこともある。炎症性メディエーター(例えばCOX2酵素により誘導されるPGE2、ブラジキニン、および別の物質)は、痛覚伝達神経細胞の受容体に結合し、それらの機能を変化させ、興奮性を亢進し、それにより痛覚を増強する。多くの慢性疼痛は炎症性成分を有する。該用語はまた、炎症または免疫系の障害の症状または結果として引き起こされる疼痛も意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「内臓痛」は内臓に位置する疼痛を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「病因が混合した疼痛」は、炎症性および神経障害性の両方の因子を有する疼痛を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「2つのメカニズムによる疼痛」は、末梢および中枢の両方における鋭敏化により増強、維持される疼痛を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「カウザルギー」は外傷性神経障害後の持続性の灼熱痛、アロディニア、およびヒペルパチーの症候群を意味し、しばしば、血管運動機能障害および発汗異常、遅れて現れる栄養障害を伴う。本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「中枢性疼痛」は、中枢神経系における主要な病変または機能不全により引き起こされる疼痛を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「知覚過敏」は、特殊感覚を除く刺激に対する刺激感応性の亢進を意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヒペルパチー」は、刺激、特に反復性の刺激に対する異常な痛みの反応および閾値上昇で特徴付けられる有痛性症候群を意味する。アロディニア、知覚過敏、痛覚過敏、または感覚異常を伴うことがある。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「感覚異常」は、自発性または誘発性を問わず、不快で異常な感覚を意味する。いくつかの実施態様において、感覚異常は痛覚過敏およびアロディニアを含む。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「痛覚過敏」は、通常痛みを伴う刺激に対する亢進した応答を意味する。それは閾上刺激に対する痛みの亢進を反映する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アロディニア」は、通常痛みを引き起こさない刺激による痛みを意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「有痛性糖尿病末梢神経障害」(DPNP)(別名糖尿病性ニューロパチー、DNまたは糖尿病性末梢神経障害)は、糖尿病に伴うニューロパチーにより引き起こされる慢性疼痛を意味する。典型的なDPNPの特徴は、「焼け付く」または「撃たれた」だけでなく激しく疼くような痛みと記載されてもよい足の痛みまたは刺痛である。一般的ではないが、患者が痛みを痒い、引き裂かれるような、または歯痛のようなと記載することもある。この疼痛はアロディニアおよび痛覚過敏を伴うことがあり、知覚鈍麻など症状が出ないこともある。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヘルペス後神経痛」(別名「帯状疱疹後神経痛(PHN)」)は、神経線維および皮膚が侵される痛みが伴う病態を意味する。特定の理論に限定しないが、それは、初回感染で水痘を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の2回目のアウトブレイクである帯状疱疹の合併症である。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「神経障害性癌性疼痛」は、癌による末梢性神経障害性疼痛を意味し、腫瘍による神経の浸潤または圧迫により直接引き起こされ得るか、放射線療法または化学療法(化学療法に起因するニューロパチー)などの抗癌療法により間接的に引き起こされ得る。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「HIV/AIDS末梢性ニューロパチー」または「HIV/AIDS関連ニューロパチー」は、HIV/AIDSにより引き起こされる末梢性ニューロパチー、例えば、急性または慢性の炎症性脱髄性ニューロパチー(それぞれAIDPおよびCIDP)、ならびにHIV/AIDSの治療に用いられる薬剤の副作用により起こる末梢性ニューロパチーを意味する。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「幻肢痛」は、かつてそこにあった切断された四肢に由来すると考えられる疼痛を意味する。幻肢痛は麻痺(例えば、脊髄損傷後の)後の四肢に現れることもある。「幻肢痛」は通常は慢性のものである。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「三叉神経痛(TN)」は三叉神経枝が分布している顔の領域(唇、眼、鼻、頭皮、額、上顎、および下顎)に強く、突き刺すような、電気刺激に似た痛みの症状を引き起こす第5脳神経(三叉神経)の障害を意味する。それは「自殺病」としても知られる。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「複合性局所疼痛症候群(CRPS)」(以前は、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)として知られる)は、損傷の重篤度と相関しない持続性の強い痛みを主症状とする慢性疼痛の病態を意味し、時間の経過により改善するよりはむしろ悪化する。該用語は1型CRPS(末梢神経ではなく組織の損傷により引き起こされる病態を含む)、および2型CRPS(主に神経の損傷により引き起こされる症候群であり、カウザルギーと呼ばれることもある)を含む。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「線維筋痛症」は、疲労および種々の別の症状を伴う、広範囲または特定の筋肉、関節、または骨の痛みを特徴とする慢性的な症状を意味する。以前は、線維筋痛症は結合織炎、慢性筋疼痛症候群、心因性リウマチ、および緊張性筋肉痛などの別の名前で知られていた。
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「痙攣」は、神経障害を意味し、「てんかん発作」と同じ意味で用いられるが、てんかん発作には多くの種類があり、中には痙攣ではなくわずかなまたは軽度の症状を有するものもある。全ての種類のてんかん発作は、脳内における混乱した突然の電気活動により引き起こされ得る。いくつかの実施態様において、痙攣は急激かつ制御不能な震えであり、その間筋肉は収縮と弛緩を繰り返す。
B.化合物
実施態様の1つにおいて、式(I):
[式中、
R
1はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
2はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
3およびR
4は独立してそれぞれ水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか;
R
3およびR
4が同一の炭素原子に結合するとき、CR
3R
4はC=Oであるか、R
3およびR
4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3から7員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか;あるいは
R
3およびR
4が異なる炭素原子に結合するとき、R
3およびR
4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3から7員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく;
L
1は結合、−S−、−SO−、−SO
2−、−O−、−NR
9−、−CR
5R
6−、−CR
5R
6−CR
7R
8−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり;
L
2は結合、−O−、−NR
9−、−CR
5R
6−または−CR
5R
6−CR
7R
8−であり;
XはCまたはNであり;
YはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;
ZはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;ここで、YおよびZの両方がOまたは両方がSということはなく;
R
5およびR
6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、CR
5R
6はC=Oであるか;あるいはR
5およびR
6はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよく;
R
7およびR
8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、CR
7R
8はC=Oであるか;あるいはR
7およびR
8はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよく;
R
9およびR
10はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり;
GはN、CH、CR’、COR’、またはCNR’R”であり;
R’は低級アルキルであり;
R”は低級アルキルであり;
L
2およびR’またはL
2およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよく;
oは0、1、または2であり;
pは1または2である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、式(I):
[式中、
R
1はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
2はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
3およびR
4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか;
R
3およびR
4が同一の炭素原子に結合するとき、CR
3R
4はC=Oであるか、R
3およびR
4はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか;あるいは
R
3およびR
4が異なる炭素原子に結合するとき、R
3およびR
4は一緒になって3から7員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく;
L
1は結合、−S−、−SO−、−SO
2−、−O−、−NR
9−、−CR
5R
6−、−CR
5R
6−CR
7R
8−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり;
L
2は結合、−O−、−NR
9−、−CR
5R
6−または−CR
5R
6−CR
7R
8−であり;
XはCまたはNであり;
YはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;
ZはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;ここで、YおよびZの両方がOまたは両方がSということはなく;
R
5およびR
6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、CR
5R
6はC=Oであるか;あるいはR
5およびR
6はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよく;
R
7およびR
8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、CR
7R
8はC=Oであるか;あるいはR
7およびR
8はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよく;
R
9およびR
10はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり;
GはNまたはCHであり;
oは0、1、または2であり;
pは1または2である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、式(I):
[式中、
R
1はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
2はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
3およびR
4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか;
R
3およびR
4が同一の炭素原子に結合するとき、CR
3R
4はC=Oであるか、R
3およびR
4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3から7員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか;あるいは
R
3およびR
4が異なる炭素原子に結合するとき、R
3およびR
4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3から7員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく;
L
1は結合、、−S−、−SO−、−SO
2−、−O−、−NR
9−、−CR
5R
6−、−CR
5R
6−CR
7R
8−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり;
L
2は結合、−O−、−NR
9−、または−CR
5R
6−であり;
XはCまたはNであり;
YはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;
ZはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;ここで、YおよびZの両方がOまたは両方がSということはなく;
R
5およびR
6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、CR
5R
6はC=Oであるか;あるいはR
5およびR
6はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよく;
R
7およびR
8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、CR
7R
8はC=Oであるか、あるいはR
7およびR
8はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよく;
R
9およびR
10はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり;
GはNまたはCHであり;
oは0、1、または2であり;
pは1または2である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいシクロアルキルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい単環式シクロアルキルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい単環式アリールである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいシクロアルキルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい単環式シクロアルキルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい単環式アリールである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3はハロゲンである。実施態様の別の1つにおいて、R3は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、R4は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R4はハロゲンである。実施態様の別の1つにおいて、R4は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、R3およびR4が同一の炭素原子に結合するとき、CR3R4はC=Oである。実施態様の別の1つにおいて、R3およびR4が同一の炭素原子に結合するとき、R3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3から7員のスピロシクロアルキルを形成する。実施態様の別の1つにおいて、R3およびR4が異なる炭素原子に結合するとき、R3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3から7員の架橋または縮合シクロアルキルを形成する。
実施態様の1つにおいて、L1は結合である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−S−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−SO−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−SO2−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−O−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−NR9−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−CR5R6−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−CR5R6−CR7R8−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は適宜置換されていてもよいシクロアルキルである。実施態様の別の1つにおいて、L1は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルである。実施態様の別の1つにおいて、L1は適宜置換されていてもよいアリールである。実施態様の別の1つにおいて、L1は適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。R5、R6、R7、R8、およびR9は本明細書中の他の箇所と同義である。
実施態様の1つにおいて、L2は結合である。実施態様の別の1つにおいて、L2は−O−である。実施態様の別の1つにおいて、L2は−NR9−である。実施態様の別の1つにおいて、L2は−CR5R6−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−CR5R6−CR7R8−である。R5、R6、R7、R8、およびR9は本明細書中の他の箇所と同義である。
実施態様の1つにおいて、R5は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R5はハロゲンである。実施態様の別の1つにおいて、R5は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、R6は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R6はハロゲンである。実施態様の別の1つにおいて、R6は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、CR5R6はC=Oである。実施態様の別の1つにおいて、R5およびR6はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成する。
実施態様の1つにおいて、R7は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R7はハロゲンである。実施態様の別の1つにおいて、R7は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、R8は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R8はハロゲンである。実施態様の別の1つにおいて、R8は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、CR7R8はC=Oである。実施態様の別の1つにおいて、R7およびR8はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成する。
実施態様の1つにおいて、R9は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R9は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、XはCである。実施態様の別の1つにおいて、XはNである。
実施態様の1つにおいて、YはOである。実施態様の別の1つにおいて、YはSである。実施態様の別の1つにおいて、YはNである。実施態様の別の1つにおいて、YはNR10である。実施態様の別の1つにおいて、YはCR10である。R10は本明細書中の他の箇所と同義である。
実施態様の1つにおいて、ZはOである。実施態様の別の1つにおいて、ZはSである。実施態様の別の1つにおいて、ZはNである。実施態様の別の1つにおいて、ZはNR10である。実施態様の別の1つにおいて、ZはCR10である。R10は本明細書中の他の箇所と同義である。
実施態様の1つにおいて、R10は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R10は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、GはNである。実施態様の別の1つにおいて、GはCHである。
実施態様の1つにおいて、GはCR’である。実施態様の1つにおいて、GはCOR’である。実施態様の1つにおいて、GはCNR’R”である。実施態様の1つにおいて、R’は低級アルキルである。実施態様の1つにおいて、R”は低級アルキルである。
実施態様の1つにおいて、L2およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−NR9−であり、R9が低級アルキルのとき、R9およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−であり、R5が低級アルキルのとき、R5およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−、R6が低級アルキルのとき、R6およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R5が低級アルキルのとき、R5およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R6が低級アルキルのとき、R6およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R7が低級アルキルのとき、R7およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R8が低級アルキルのとき、R8およびR’は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。
実施態様の1つにおいて、L2およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−NR9−であり、R9が低級アルキルのとき、R9およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−であり、R5が低級アルキルのとき、R5およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−であり、R6が低級アルキルのとき、R6およびR”は一緒になって10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R5が低級アルキルのとき、R5およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R6が低級アルキルのとき、R6およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R7が低級アルキルのとき、R7およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2が−CR5R6−CR7R8であり、R8が低級アルキルのとき、R8およびR”は一緒になって3から10員の環を形成してもよい。
実施態様の1つにおいて、oは0である。実施態様の別の1つにおいて、oは1である。実施態様の別の1つにおいて、oは2である。
実施態様の1つにおいて、pは1である。別の実施態様の1つにおいて、pは2である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L1、L2、X、Y、Z、G、o、およびpのいずれの組み合わせも本願に包含され、本明細書中において具体的に提供される。
実施態様の1つにおいて、式(Ia):
(式中、R
1、R
2、R
3、R
4、L
1、L
2、X、Y、Z、o、およびpは本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、式(Ib):
(式中、R
1、R
2、R
3、R
4、L
1、L
2、X、Y、Z、o、およびpは本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、L1は結合または−CR5R6−であり、ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、R5およびR6はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよい。実施態様の1つにおいて、L2は結合または−CR5R6−であり、ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、CR5R6はC=Oであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合した炭素原子と一緒になって3から7員のシクロアルキルを形成してもよい。実施態様の1つにおいて、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよい。実施態様の1つにおいて、R2はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよい。実施態様の1つにおいて、R1およびR2は本明細書中の他の箇所と同義である。実施態様の1つにおいて、L1は結合である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−CH2−である。実施態様の別の1つにおいて、L1は−C(CH3)2−である。実施態様の1つにおいて、L2は結合である。実施態様の別の1つにおいて、L2は−CH2−である。実施態様の別の1つにおいて、L2は−C(O)−である。実施態様の別の1つにおいて、L2は−CH2−C(O)−である。実施態様の1つにおいて、L1は結合、−CH2−、または−C(CH3)2−である。実施態様の1つにおいて、L2は結合、−CH2−、−C(O)−、または−CH2−C(O)−である。
実施態様の1つにおいて、R3は水素またはメチルである。実施態様の1つにおいて、R4は水素またはメチルである。実施態様の1つにおいて、R3およびR4は共に水素である。実施態様の1つにおいて、R3およびR4は共にメチルである。実施態様の1つにおいて、R3およびR4の1つはメチルであり、他の1つは水素である。実施態様の1つにおいて、R3はメチルであり、R4は水素である。
実施態様の1つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(II):
[式中、
R
1は5もしくは6員のアリール、または5もしくは6員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
2は5もしくは6員のアリール、または5もしくは6員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
3は水素または低級アルキルであり;
XはCまたはNであり;
YはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;
ZはO、S、N、NR
10、またはCR
10であり;ここでYおよびZの両方がOまたは両方がSということはなく;
R
10は水素または低級アルキルであり;
GはNまたはCHであり;
oは0、1、または2であり;
pは1または2である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい5または6員のアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1はピロリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1はイソチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい5または6員のアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピロリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のCNで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上の−O(低級アルキル)で置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上の−OMeで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のモルホリニルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のCNで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上の−O(低級アルキル)で置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上の−OMeで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のモルホリンで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3は低級アルキルである。実施態様の1つにおいて、R3はメチルである。実施態様の別の1つにおいて、R3はエチルである。実施態様の別の1つにおいて、R3はプロピルである。実施態様の別の1つにおいて、R3はイソプロピルである。
実施態様の1つにおいて、XはCである。実施態様の別の1つにおいて、XはNである。
実施態様の1つにおいて、YはOである。実施態様の別の1つにおいて、YはSである。実施態様の別の1つにおいて、YはNである。実施態様の別の1つにおいて、YはNR10である。実施態様の別の1つにおいて、YはCR10である。R10は本明細書中の他の箇所と同義である。
実施態様の1つにおいて、ZはOである。実施態様の別の1つにおいて、ZはSである。実施態様の別の1つにおいて、ZはNである。実施態様の別の1つにおいて、ZはNR10である。実施態様の別の1つにおいて、ZはCR10である。R10は本明細書中の他の箇所と同義である。
実施態様の1つにおいて、R10は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R10は低級アルキルである。実施態様の1つにおいて、R10はメチルである。実施態様の別の1つにおいて、R10はエチルである。実施態様の別の1つにおいて、R10はプロピルである。実施態様の別の1つにおいて、R10はイソプロピルである。実施態様の別の1つにおいて、R10はブチルである。実施態様の別の1つにおいて、R10はイソブチルである。実施態様の別の1つにおいて、R10はt−ブチルである。
実施態様の1つにおいて、GはNである。実施態様の別の1つにおいて、GはCHである。
実施態様の1つにおいて、oは0である。実施態様の別の1つにおいて、oは1である。実施態様の別の1つにおいて、oは2である。
実施態様の1つにおいて、pは1である。実施態様の別の1つにおいて、pは2である。
R1、R2、R3、R10、X、Y、Z、G、oおよびpのいずれの組み合わせも本開示に包含され、本明細書中で具体的に提供される。
実施態様の1つにおいて、式(IIa):
(式中、R
1、R
2、R
3、X、Y、Z、oおよびpは本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、式(IIb):
(式中、R
1、R
2、R
3、X、Y、Z、oおよびpは本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、XはC、YはN、ZはSである。実施態様の別の1つにおいて、XはC、YはN、ZはNHである。実施態様の別の1つにおいて、XはN、YはCH、ZはNである。実施態様の別の1つにおいて、XはN、YはN、ZはNである。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロまたは−CNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロまたは−CNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロまたは−CNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロまたは−CNで置換されたフェニルである。
実施態様の1つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(III):
[式中、
R
1は5もしくは6員のアリール、または5もしくは6員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
2は5もしくは6員のアリール、または5もしくは6員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく;
R
3は水素または低級アルキルであり;
YはOであり、ZはNであるか;YはNであり、ZはOであり;
GはNまたはCHであり;
oは0、1、または2であり;
pは1または2である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい5または6員のアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピロリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい5または6員のアリールである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピロリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のCNで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上の−O(低級アルキル)で置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上の−OMeで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のモルホリンで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のCNで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上の−O(低級アルキル)で置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上の−OMeで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のモルホリンで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3は低級アルキルである。実施態様の1つにおいて、R3はメチルである。実施態様の別の1つにおいて、R3はエチルである。実施態様の別の1つにおいて、R3はプロピルである。実施態様の別の1つにおいて、R3はイソプロピルである。
実施態様の1つにおいて、YはOであり、ZはNである。実施態様の別の1つにおいて、YはNであり、ZはOである。
実施態様の1つにおいて、GはNである。実施態様の別の1つにおいて、GはCHである。
実施態様の1つにおいて、oは0である。実施態様の別の1つにおいて、oは1である。実施態様の別の1つにおいて、oは2である。
実施態様の1つにおいて、pは1である。実施態様の別の1つにおいて、pは2である。
R1、R2、R3、Y、Z、G、o、およびpのいずれの組み合わせも本開示に包含され、本明細書中で具体的に提供される。
実施態様の1つにおいて、式(IIIa):
(式中、R
1、R
2、R
3、Y、Z、o、およびpは本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、式(IIIb):
(式中、R
1、R
2、R
3、Y、Z、o、およびpは本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、式(IVa):
(式中、R
1、R
2、R
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1はピリジル−オキシドである。実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいシクロヘキシルである。実施態様の1つにおいて、R1は非置換のシクロヘキシルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、−O(低級アルキル)で置換されたシクロヘキシルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたシクロヘキシルである。実施態様の1つにおいて、R1はピリジル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、そのそれぞれが1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で適宜置換されていてもよい。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたチアゾリルである。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3はメチルである。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(IVb):
(式中、R
1、R
2、R
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリル、適宜置換されていてもよいオキサゾリル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたチアゾリルである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいナフチルまたは適宜置換されていてもよいインドリルである。実施態様の1つにおいて、R2は非置換のナフチルまたは非置換のインドリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、−O(低級アルキル)で置換されたナフチルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたナフチルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたインドリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたインドリルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、低級アルキル、−O(低級アルキル)、またはヘテロシクリルで適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、低級アルキル、−O(低級アルキル)、またはヘテロシクリルで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、Me、CF3、OMe、またはモルホリニルで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R2はピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ナフチル、またはインドリルであり、そのそれぞれが1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、低級アルキル、−O(低級アルキル)、またはヘテロシクリルで適宜置換されていてもよい。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3はメチルである。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(IVc):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の1つにおいて、R
1は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
2は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
3は水素である。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(IVd):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様のひとつにおいて、R
1は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
2は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
3は水素である。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(IVe):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の1つにおいて、R
1は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリミジニルである。実施態様の1つにおいて、R
2は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF
3またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF
3またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
3は水素である。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(IVf):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、−O(低級アルキル)で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたチアゾリルである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3またはOMeで置換されたピリミジニルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、または−OMeで置換されたチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R2はピリジル、フェニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが1つまたはそれ以上のハロ、CN、OH、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で適宜置換されていてもよい。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3はメチルである。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(Va):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1はピリジル−オキシドである。実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、モルホリニル、またはピリジルで置換されたチアゾリルである。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3はメチルである。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(Vb):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリル、適宜置換されていてもよいオキサゾリル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたチアゾリルである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたチアゾリルである。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3はメチルである。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(Vc):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の1つにおいて、R
1は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
2は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
3は水素である。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(Vd):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の1つにおいて、R
1は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
2は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
3は水素である。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(Ve):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の1つにおいて、R
1は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
1は1つまたはそれ以上のハロまたはCNで置換されたピリミジニルである。実施態様の1つにおいて、R
2は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF
3またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R
2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF
3またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の1つにおいて、R
3は水素である。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、式(Vf):
(式中、R
1、R
2、およびR
3は本明細書中の他の箇所と同義である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
実施態様の1つにおいて、R1は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、またはチアゾリルである。実施態様の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたピラジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、−O(低級アルキル)で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の1つにおいて、R1は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3、またはOMeで置換されたチアゾリルである。
実施態様の1つにおいて、R2は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3またはOMeで置換されたピリジルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3またはOMeで置換されたフェニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、低級アルキル、または−O(低級アルキル)で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の1つにおいて、R2は1つまたはそれ以上のハロ、CN、Me、CF3またはOMeで置換されたピリミジニルである。
実施態様の1つにおいて、R3は水素である。実施態様の別の1つにおいて、R3はメチルである。
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる:
実施態様の1つにおいて、
である化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
図示された構造とその構造に与えられた化学名に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれることは特記しておくべきである。さらに、構造の立体化学または構造の一部が、例えば太線または点線などにより示されていない場合、該構造または該構造の該部位はその全ての立体異性体を包含する。本発明で提供される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、該化合物は幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体の1つ、またはその混合物として存在してもよい。構造異性体が相互転換性の場合、該化合物は単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在してもよい。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含む化合物におけるプロトン互変異性の形態を取り得るか;あるいは芳香族部分を有する化合物における所謂原子価互変異性の形態を取り得る。故に、1つの化合物は1つ以上の種類の異性を示すことになる。
本明細書中で提供される化合物は、単一の鏡像異性体または単一のジアステレオマーのように鏡像異性的に純粋でもよく、あるいは鏡像異性体の混合物、例えば2つの鏡像異性体のラセミ混合物;または2つもしくはそれ以上のジアステレオマーの混合物のように立体異性体の混合物でもよい。インビボでエピマー化を起こす化合物の場合において、(R)体の化合物の投与がその化合物の(S)体の投与と同等であることは当業者には自明のことであろう。個々の鏡像異性体を製造/単離するための標準的な方法は、例えば適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、または鏡像異性体混合物の分割(例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩の形成、またはジアステレオマー付加体への誘導体化とそれに次ぐ分離)である。
本明細書中で提供される化合物が酸性または塩基性部位を含む場合、医薬的に許容される塩として提供されてもよい(例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19;Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Stahl and Wermuth, ed.;Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照)。
医薬的に許容される塩の製造に用いられる適切な酸は、限定されないが、例えば、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)−カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリリン酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4−アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸である。
医薬的に許容される塩の製造に用いられる適切な塩基は、限定されないが、無機塩基、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム;有機塩基、例えば1級、2級、3級および4級、脂肪族および芳香族アミン(例えばL−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン、モルホリン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、2級アミン類、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、およびトロメタミン)である。
本明細書中において提供される化合物はプロドラッグとして提供されてもよく、それは、例えば式(I)の官能基の誘導体であり、インビボにおいて直ちに親化合物に変換される。時として親化合物に比べて投与が簡単であり得るため、プロドラッグはしばしば有用となる。例えば、親化合物が経口投与により生物学的に利用可能でなくてもプロドラッグは利用可能となり得る。プロドラッグはまた、医薬組成物において親化合物よりも優れた溶解性を有し得る。プロドラッグは種々のメカニズムに、例えば酵素的過程および代謝的加水分解により親化合物に変換され得る。例えば、Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; Design of Prodrugs, Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Amidon et al., ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane & Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; および Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照。
実施態様の1つにおいて、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、または(Vf)の同位体濃縮化合物もまた、提供される。
薬物動態(「PK」)、薬力(「PD」)、および毒性プロフィールを改善するための医薬品の同位体濃縮(例えば、重水素化)は、いくつかの種類の薬剤において先に示されている。例えば、Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20:393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69:1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308:33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15:589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43:487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27:388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117:191 (1999)を参照。
薬剤における同位体濃縮は、例えば、(1)不必要な代謝産物を減らすまたは無くす、(2)親薬物の半減期を増加させる、(3)目的の効果を得るために必要な投与回数を減少させる、(4)目的の効果を得るために必要な投与量を減少させる、(5)活性な代謝産物の形成を増加させる(形成される場合)、および/または(6)特定の組織における有害な代謝産物の産生を減少させる、および/または併用療法(併用療法は意図したものであってもそうでなくてもよい)のためのより効果的な薬物および/または安全な薬物を作製するために用いられる。
1個の原子をその同位体で置換することにより、化学反応における反応速度の変化がしばしば引き起こされる。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)として知られる。例えば、C−H結合が化学反応における律速段階(すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを有する段階)で壊される場合、水素の重水素による置換は反応速度の低下を引き起こし、該過程の速度は低下する。この現象は、重水素速度論的同位体効果(「DKIE」)として知られる。例えば、Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)を参照。
DKIEの規模は、C−H結合が壊される反応および水素が重水素で置換されている該反応における速度の比で表される。DKIEは約1(同位体効果なし)から非常に大きな数、例えば50またはそれ以上(水素が重水素で置換された場合、反応が50倍またはそれ以上遅いことを意味する)の範囲にあり得る。高いDKIE値の原因の1つはトンネリングとして知られる現象であり、それは不確定性原理による結果である。トンネリングは水素原子の質量が小さいことによるものであり、必要な活性化エネルギーがない状態でもプロトンが関わる遷移状態が時に形成され得ることによって起こる。重水素の質量は水素よりも重いため、重水素がこの現象を起こす確率は統計学的に非常に低い。
トリチウム(「T」)は水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品に用いられる。トリチウムは核に2個の中性子を有し、3に近い原子量を有する水素原子である。それは自然界において非常に低い濃度で存在し、通常T2Oとして見られる。トリチウムの崩壊は遅く(半減期=12.3年)、ヒトの皮膚の外層を貫通することができない低エネルギーのベータ粒子を排出する。内部被爆がこの同位体に関連する主な危険であるが、重篤な健康リスクをもたらすには大量に摂取しなけらばならない。重水素と比べると、より少量のトリチウムの摂取で有害なレベルに達する。トリチウム(「T」)による水素の置換により、重水素よりも強固な結合が生じ、多数の同位体効果が引き起こされる。同様に、他の元素の同位体による置換、例えば、限定されないが、炭素の13Cまたは14Cによる置換、硫黄の33S、34S、または36Sによる置換、窒素の15Nによる置換、および酸素の17Oまたは18Oによる置換により、同様の速度論的同位体効果が引き起こされる可能性がある。
例えば、DKIEは、おそらくはトリフルオロアセチルクロリドなどの反応種の産生を制限することによるハロタンの肝毒性の軽減に用いられる。しかしながら、この方法は全ての種類の薬物に適用できる訳ではない。例えば、重水素化は代謝スイッチングを引き起こすことがある。代謝スイッチングの概念は、異物が第1相酵素に捕捉された際に、化学反応(例えば、酸化反応)に先立って一時的に結合し、種々の構造において再結合することを主張するものである。この仮説は、多くの第1相酵素が比較的大きなサイズの結合ポケットを有すること、および多数の代謝反応において基質特異性が低いことにより支持される。代謝スイッチングは既知の代謝産物における異なる性質および全く新規の代謝産物に繋がる可能性がある。この新規の代謝プロフィールにより、毒性がより高くまたは低くなり得る。
動物の体内においては、外来物質、例えば治療薬などを循環器系から消失させるための様々な酵素が発現している。かかる酵素の例として、これらの外来物質と反応し、尿排出のためのより極性の高い中間体または代謝産物に変換するシトクロムP450酵素(「CYP」)、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼが挙げられる。医薬的化合物の最も一般的な代謝反応は、炭素−水素(C−H)結合の炭素−酸素(C−O)または炭素−炭素(C−C)π結合への酸化に関わるものである。これによる代謝産物は生理的条件下において安定または不安定であり得、親化合物に比べて大幅に異なる薬物動態、薬力、ならびに急性および長期的毒性プロフィールを有し得る。多くの薬剤において、かかる酸化は急速なものである。故に、これらの薬物では、1日に複数回投与することまたは1日当たりの投与量を増やすことが必要となる。
故に、本発明で提供される化合物のいくつかの位置における同位体濃縮により、天然の同位体組成を有する同様の化合物に比べて本発明で提供される化合物の薬物動態、薬理学的および/または毒物学的プロフィールに影響を及ぼす検出可能なレベルのKIEが提供される。
C.合成スキーム
以下のスキームは、本明細書中の化合物を製造するための合成方法の例を提供する。本発明の化合物の製造に類似の方法が用いられ得ることは当業者には自明のことであろう。言い換えれば、目的の実施態様を製造するために、試薬、保護基、反応条件、および反応順序が適切に改変され得ることは当業者に自明である。製造する物質の量に応じ、反応をスケールアップまたはスケールダウンしてもよい。
実施態様の1つにおいて、式(Ia)の化合物は、環状アミンIa−1とR
2−L
2−R
11(ここで、R
11はCl、BrもしくはIといったハロゲン、または−OH、または−Oメシレートもしくは−Oトシレートといった別の適切な脱離基である)とのカップリングにより製造されてもよい(スキーム1を参照)。式(Ia)の特定の化合物を製造するために、あるL
1、L
2、R
1およびR
2のセットを新たなL
1、L
2、R
1およびR
2のセットに、さらなる有機変換により適宜変換してもよい。
実施態様の1つにおいて、塩基性条件下(例えばK
2CO
3またはNa
2CO
3)、溶媒中(例えばDMFまたはアセトニトリル)において、環状アミンIa−1をアルキルハライド(例えば置換されたベンジルブロミド)とカップリングし、L
2が−CH
2−である式(Ia)の化合物を得てもよい(スキーム2を参照)。
実施態様の別の1つにおいて、アミドカップリング試薬(例えばEDCIおよびHOBt)の存在下、塩基(例えばTEA)と共に溶媒(例えばDCM)中において環状アミンIa−1を酸塩化物または酸とカップリングし、アミドを得てもよい(スキーム3を参照)。
実施態様の別の1つにおいて、L
2が結合、R
2がアリールまたはヘテロアリールであるとき、式(Ia)はスキーム4に従い、適切なカップリング試薬の存在下、加熱下における環状アミンIa−1とアリールハライドまたはヘテロアリールハライド(例えばアリールまたはヘテロアリールクロリド、ブロミド、またはヨージド)のカップリングにより製造されてもよい。カップリング試薬の例は、限定されないが、以下である:(1)トルエン中のPd(OAc)
2、XantphosおよびCs
2CO
3;(2)トルエン中のPd(OAc)
2、Xantphos、およびK
2CO
3;(3)トルエン中のPd(OAc)
2、Xantphos、およびNaOtBu;(4)t−BuOHまたはトルエン中のPd
2(dba)
3、BINAP、およびNaOtBu;(5)トルエン中のPd
2(dba)
3、(tBu)
3PBF
4、およびNaOtBu;または(6)キシレン中のPd
2(dba)
3、Xantphos、およびCs
2CO
3。該ヘテロアリールハライドが2−クロロピリジンなどの求電子剤の場合、カップリング反応はDIEAなどに塩基の存在下、DMFなどの溶媒中、加熱下またはマイクロ波加熱下において行われてもよい。
いくつかの実施態様において、環状アミンIa−1は以下の具体的なスキームにより製造されてもよい。詳細な反応条件も以下の様々な具体的な例において提供される。Ia−1のこれらの具体的なスキームおよび具体的な例は本願の範囲を限定するものではない。本明細書中で提供される他の様々な実施態様を製造するために、以下のスキームが適切な試薬、保護基、条件、出発物質、または反応順序で改変され得ることは当業者に自明であろう。
実施態様の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンであり、スキーム5に例示される方法により製造されてもよい。トランス−ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートはWO1994/20062に記載の方法により製造され、DCM中のEDCI、HOBt、およびTEAといった標準的なアミドカップリング条件下において、ピコリン酸などの酸とカップリングされる。得られたヒドロキシ−アミド化合物は酸化され、次いで環化され、Cbz−保護4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンを形成する。Cbz保護基は触媒的水素化またはTMSI処理により除去され、目的の環状アミンIa−1を得ることができる。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンであり、スキーム6に例示される方法を用いて製造されてもよい。トランス−ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートはWO1994/20062に記載の方法により製造され、、DCM中のEDCI、HOBt、およびTEAといった標準的なアミドカップリング条件下において、ピコリン酸などの酸とカップリングされる。得られたヒドロキシ−アミド化合物は酸化され、次いで環化され、Cbz−保護4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンを形成する。Cbz保護基は触媒的水素化またはTMSI処理により除去され、目的の環状アミンIa−1を得ることができる。
実施態様の1つにおいて、環状アミンIa−1は2−(オキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラ−ヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンであり、スキーム7に例示される方法により製造することができる。トランス−ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートはWO1994/20062に記載の方法により製造され、シュウ酸ジエチルエステルで処理され、次いで酸化され、ケト−アミドが得られる。該ケト−アミドは環化され、5−ベンジル2−エチル6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボキシレートが得られ、それが2,2−ジメトキシ−エチルアミンとカップリングし、アミドが得られる。該アセタールアミドをTFAで処理して対応するアルデヒドを得、それは環化してオキサゾールを形成し得る。Cbz保護基を除去して目的の環状アミンIa−1を得る。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換7−メチル-4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン、2位置換7−メチル-4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンまたは2位置換6−メチル-4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンであり、スキーム8−11に例示される方法により製造されてもよい。スキーム8−11に例示される種々のピペリジンまたはピリジン中間体を置き換えるため、および式(Ia)の化合物の別の適切な実施態様を製造するために、適切に置換されたピペリジンまたはピリジンアナログを既知の文献的方法により製造、または市販の供給源から購入してもよいことは当業者には自明であろう。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾールであり、スキーム12に例示される方法により製造されてもよい。ピロールをZn/HClにより還元し、Cbzにより保護することによりベンジル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートが得られ、それをm−CPBAで酸化することにより、対応するエポキシドが得られる。該エポキシドをアンモニア水で処理するとベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートが得られ、DCM中のEDCI、HOBt、およびTEAといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミド化合物を酸化し、次いで環化するとCbz−保護5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾールを形成する。Cbz保護基はTMSI処理により除去され、目的の環状アミンIa−1が得られる。
あるいは、環状アミンIa−1が2位置換5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾールの場合、式(Ia)の化合物はスキーム13に例示される方法により製造されてもよい。ピロールをZn/HClにより還元し、Bocで保護することによりtert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートが得られ、それをm−CPBAで酸化すると対応するエポキシドが得られる。該エポキシドをアンモニア水で処理するとtert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートが得られ、DCM中のEDCI、HOBt、およびTEAといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれを酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドをTFAで処理し、Boc保護基を除去する。得られたアミンを塩基性条件下において2−クロロ−3−シアノピリジンといったヘテロアリールハライドとカップリングする。該生成物を対応するケトンに酸化し、次いで環化すると、目的の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾールを形成する。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−d]アゼピンであり、スキーム14に例示される方法により製造することができる。tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをBF
3エテレートの存在下においてエチルジアゾアセテートで処理して1-tert−ブチル3−エチル4−オキソアゼパン−1,3−ジカルボキシレートを得る。該エステルを酸性条件下で脱炭酸してアゼパン−4−オンを得、それをCbzで保護し、対応するアルコールに還元する。該アルコールを対応するメシレートに変換し、DBUで処理し、ベンジル2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートおよびベンジル2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートの混合物を得る。該混合物をm−CPBAで処理し、ベンジル8−オキサ−4−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−カルボキシレートを得る。該エポキシドをアジ化ナトリウムで処理する。得られた生成物をトリフェニルホスフィンで還元してヒドロキシ−アミンを得、DCM中のEDCI、HOBt、およびTEAといった標準的なアミドカップリング条件下において、それをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドを酸化し、次いで環化するとCbz−保護5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−d]アゼピンを形成する。Cbz保護基をTMSIで処理して除去することにより、目的の環状アミンIa−1が得られる。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピンであり、スキーム15に例示される方法により製造することができる。プロパ−2−エン−1−アミンをCbzで保護し、5-ブロモペンタ−1−エンでアルキル化する。得られたジエンをグラブス触媒で処理し、閉環メタセシスを行い、ベンジル2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートを得、それをm−CPBAで処理して対応するエポキシドを得る。該エポキシドをアジ化ナトリウムで処理する。得られた生成物をトリフェニルホスフィンで還元してヒドロキシ−アミンを得、DCM中のEDCI、HOBt、およびTEAといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドを酸化し、次いで環化し、Cbz−保護5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピンを形成する。Cbz保護基をTMSI処理により除去し、目的の環状アミンIa−1が得られる。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピンであり、スキーム16に例示される方法により製造されてもよい。ベンジル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレートをブロモ化してブロモ−ケトンを得、それを対応するブロモ−アルコールに還元する。該ブロモ−アルコールをアジ化ナトリウムと反応させる。得られた生成物をトリフェニルホスフィンで還元し、ヒドロキシ−アミンを得、DCM中のEDCI、HOBt、およびTEAといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドを酸化し、次いで環化し、Cbz−保護5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピンを形成する。Cbzを保護基をTMSI処理により除去すると、目的の環状アミンIa−1が得られる。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジンであり、スキーム17に例示される方法により製造されてもよい。tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをブロム化してブロモ−ケトンを得、それを適切なチオアミドと反応させて2−置換4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジンを得る。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジンであり、スキーム18に例示される方法により製造されてもよい。Cbz−保護グリシンをブロモメチルケトンと反応させてイミダゾール中間体を得、それをエチルブロモアセテートによりアルキル化する。得られた生成物を酸性条件下で水素化してCbz保護基を除去し、環化する。得られた環状アミドをTHF中でBH
3により還元し、2−置換5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジンを得る。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンであり、式(Ia)の化合物はスキーム19に例示される方法により製造されてもよい。WO1994/20062に記載の方法により製造されたベンジル4−アジド−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートは、対応するメシレートに変換され、それをアジ化ナトリウムと反応させることによりジ−アジドが形成される。該ジ−アジドをトリフェニルホスフィンで還元し、得られたジ−アミンを適切なエチルイミデートとカップリングすることによりイミダゾリン中間体が形成され、それを対応するイミダゾールに酸化する。該イミダゾールをパラ−メトキシベンジル(PMB)基で保護し、Cbz保護基を水素化により除去する。該アミンを適切なアリールまたはヘテロアリールハライドとカップリングし、TFAによりPMB保護基を除去し、目的の式(Ia)を得る。
実施態様の別の1つにおいて、環状アミンIa−1は2位置換5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンであり、スキーム20に例示される方法により製造されてもよい。Cbz−保護グリシンを4−メチルモルホリンの存在下においてクロロギ酸エチルと反応させてアシルヒドラジンを得、それを適切なエチルイミデートとカップリングするとトリアゾール中間体が形成され、それをエチルブロモアセテートでアルキル化する。得られた生成物を水素化してCbz保護基を除去し、環化する。得られた環状アミドをTHF中BH
3により還元し、2−置換5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンを得る。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム21に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム22に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム23に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム24に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム25に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム26に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム27に従い当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム28に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム29に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム30に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム31に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム32に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
実施態様の別の1つにおいて、式(Ib)の化合物はスキーム33に従い、当業者に周知および/または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は2つまたはそれ以上の立体異性体またはジアステレオ異性体の混合物として製造される。実施態様の1つにおいて、立体異性体またはジアステレオ異性体は当業者に周知の技法、例えば、限定されないが、キラルカラムクロマトグラフィおよび適切なキラル対イオンと塩を形成させることによるキラル分割により分離される。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は1つまたはそれ以上の立体選択的反応により製造される。ある実施態様においては、式(I)の化合物は高純度な立体異性体として製造される。
D.治療、予防、および/または管理の方法
1.mGluR5受容体への結合
種々の実施態様において、本発明で提供される化合物をmGluR5などの代謝型グルタミン酸受容体に結合させる方法が提供される。該方法は本発明で提供される化合物でmGluRと接触する事を特徴とする。
実施態様の1つにおいて、mGluR5のリガンドとmGluR5の結合によりmGluR5の活性を調節する方法が提供される。該方法は本発明で提供される化合物でmGluR5と接触することを特徴とする。実施態様の1つにおいて、リガンドはL−グルタミン酸である。実施態様の別の1つにおいて、該リガンドはmGluR5と親和性を有することが知られている薬物分子または別の低分子である。実施態様の別の1つにおいて、該mGluR5リガンドはmGluR5と結合することが知られている放射標識化合物である。別の実施態様において、代謝型グルタミン酸受容体との結合は当業者に周知のPETイメージング(例えば、適切なPETリガンドを用いる)により評価されてもよい。いくつかの実施態様において、該リガンドはmGluR5のアロステリックモジュレーター、アンタゴニスト、またはインバースアゴニストである。
2.mGluR5受容体活性の調節
様々な実施態様において、mGluR5などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を調節(例えば、阻害または増強)する方法が提供される。該方法は、インビトロまたはインビボにおいて、本明細書中で提供される化合物でmGluR5などの受容体と接触することを特徴とする。実施態様の1つにおいて、mGluR5は、治療上有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することにより本発明の化合物で接触される。該対象はヒトでもよい。
実施態様の1つにおいて、本発明の化合物はmGluR5などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を阻害または減弱する。mGluR5活性の阻害は当業者に周知のアッセイにより測定され得る。いくつかの実施態様において、mGluR5活性は、本発明の化合物で接触しない場合に得られる活性に比べ、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%またはそれ以上阻害または減弱される。実施態様の1つにおいて、受容体活性の阻害または減弱は用量依存的である。アッセイ方法の例として、限定されないが、本明細書中の他の箇所に記載されるインビトロ機能アッセイが挙げられる。実施態様の1つにおいて、機能アッセイにはmGluR5などの目的の代謝型グルタミン酸受容体を発現する適当な細胞株が用いられる。別の実施態様において、機能アッセイには適当な生物の脳組織から単離したシナプトソームが用いられる。別の実施態様において、代謝型グルタミン酸受容体の阻害は当業者に周知の受容体結合実験(例えば、適当な膜調製物を用いる)によって評価されてもよい。実施態様の1つにおいて、該アッセイは、本発明の化合物ならびにリファレンス化合物で試験対象(例えば、マウスまたはラット)を処理し、次いで脳を単離し、受容体占有率のエクスビボ分析を行うことを含む。
いくつかの実施態様において、対象(例えばヒト)においてmGluR5などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を阻害または減弱する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を該対象に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、当業者に周知のアッセイを用いて測定された場合、mGluR5活性は約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%またはそれ以上阻害または減弱される。
実施態様の1つにおいて、代謝型グルタミン酸受容体リガンドによりmGluR5などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を阻害または減弱する方法が提供される。実施態様の1つにおいて、該方法はmGluR5受容体のアンタゴニスト、インバースアゴニスト、またはアロステリックモジュレーターでmGluR5受容体と接触することを特徴とする。実施態様の別の1つにおいて、mGluR5受容体のアンタゴニスト、インバースアゴニスト、またはアロステリックモジュレーターは本発明の化合物である。
3.mGluR5が関連する障害の治療、予防、および/または管理
いくつかの実施態様において、神経障害、精神障害、または神経筋障害などのmGluR5が関連する障害を治療、予防、および/または管理する方法が提供される。特定の理論に限定されないが、治療、予防、および/または管理は本発明の組成物または化合物を用いてmGluR5の活性を阻害または減弱することにより行われる。実施態様の1つにおいて、神経障害、精神障害、または神経筋障害などのmGluR5が関連する障害の治療、予防、および/または管理のための薬物の製造における本発明の化合物または組成物の使用が提供される。実施態様の1つにおいて、神経障害、精神障害、または神経筋障害などのmGluR5が関連する障害の治療、予防、および/または管理に使用するための化合物または組成物が提供される。
実施態様の1つにおいて、該方法は治療上または予防上有効量の本発明の組成物または化合物を対象(例えばヒト)に投与することを特徴とする。実施態様の1つにおいて、該対象はヒトである。実施態様の別の1つにおいて、本発明の化合物はmGluR5の活性を阻害する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物はmGluR5のアロステリックモジュレーターである。別の実施態様において、本発明の化合物はmGluR5のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は別のCNS−関連標的に比べてmGluR5に選択的である。実施態様の1つにおいて、本発明の化合物はヒトおよびげっ歯類などの動物において、高い脳透過性を有する。いくつかの実施態様において、mGluR5活性の阻害は本明細書中の他の箇所に記載される機能アッセイにより評価され得る。いくらかの実施態様において、本発明の化合物の有効濃度は10nM未満、100nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、または1mM未満である。別の実施態様において、化合物の活性は当業者に周知の種々の動物モデルにおいて評価されてもよい。
いくつかの実施態様において、片頭痛を治療、予防、および/または管理するための方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、mGluR5モジュレーターは、ヒトにおける片頭痛の治療および予防に有効であり得、片頭痛の治療においてトリプタン製剤に匹敵する有効性を有し得る。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
いくつかの実施態様において、不安症に関連する疾患(例えば、全般性不安障害)の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、mGluR5モジュレーターは不安症の治療に有効であり得、ストレス誘導性高熱および恐怖増強驚愕試験を含む種々の動物モデルにおいて効果的であり得る。例えば、Pecknold, J.C., et al., J. Clin. Neuropharmacol. 1982, 2, 129;Cosford, N.D.P., et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 204を参照。
いくつかの実施態様において、うつ病および他の気分障害の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、mGluR5モジュレーターはうつ病の治療に有効であり得、うつ病の種々の動物モデルにおいて効果的であり得る。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
いくつかの実施態様において、GERDの治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、mGluR5モジュレーターはヒトにおけるGERDの治療に有効であり得る。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123;Bolea C., et al., WO 2004/78728 A1を参照。
いくつかの実施態様において、神経変性疾患(例えば、限定されないが、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症)の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、mGluR5モジュレーターはパーキンソン病の治療に有効であり得、パーキンソン病の種々の動物モデルにおいて効果的であり得る。例えばJaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123; Glatthar R., et al., WO2006/89700 A1を参照。
いくつかの実施態様において、疼痛(例えば、限定されないが、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛)の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123;Cosford, N.D.P., et al., WO 2003/51315 A2を参照。
いくつかの実施態様において、外傷後ストレス障害の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Bach, P., et al., Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 371を参照。
いくつかの実施態様において、統合失調症の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Bach, P., et al., Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 371; Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
いくつかの実施態様において、脆弱X症候群の治療、予防、および/または管理のための方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
いくつかの実施態様において、薬物乱用/中毒(例えば、限定されないが、コカイン、モルヒネ、オピオイド、ニコチンおよびアルコールなどの薬物乱用/中毒)の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
いくつかの実施態様において、てんかんの治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
別の実施態様において、本明細書中の他の箇所と同義の神経障害の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。
別の実施態様において、本明細書中の他の箇所と同義の下部尿路感染症の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。
別の実施態様において、癌(例えば、限定されないが、口腔癌およびグリア神経細胞性癌)の治療、予防、および/または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、該化合物の活性の測定およびmGluR5が関連する障害の治療における該化合物の有効性の評価に用いることができる少なくとも1つのモデルにおいて活性である。例えば、該モデルがうつ病(例えば、無動状態)のためのものである場合、該化合物がベヒクルと比べて試験対象の無動状態を約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、またはそれ以上阻害するとき、該化合物は活性である。いくつかの実施態様において、該化合物は測定されたエンドポイントにおいて治療動物とベヒクル投与動物との間にこれらと同様の差異を生み出す。
別の実施態様において、本明細書中の他の箇所に記載される治療効果を達成する方法が提供される。該方法は、治療上有効量の本発明の化合物または組成物を対象(例えば、哺乳類)に投与することを特徴とする。特定の治療効果は、例えば疾患の動物モデルに関するものなどの当業者に周知または本明細書中に記載のいずれのモデル系を用いて測定されてもよい。
いくつかの実施態様において、mGluR5が関連する障害は片頭痛、不安症(例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、および歯科恐怖症)、うつ病(例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、気分変調および季節性情動障害)、疼痛(例えば、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症)、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、薬物乱用/中毒(例えば、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイド、またはアルコール乱用/中毒)、過食症、拒食症、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱X症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、GERD、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、および虚血障害である。実施態様の別の1つにおいて、本発明の化合物は、合併性である2つまたはそれ以上の病態/障害(例えば、片頭痛と不安症、または片頭痛とうつ病)の治療、予防、および/または管理に有用である。
神経障害は脳機能障害、例えば、限定されないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、認知欠損、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力低下、発話障害、レノックス症候群、自閉症、および多動症候群を含む。
神経障害性疼痛は、例えば、限定されないが、ヘルペス後(または、帯状疱疹後)神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー/カウザルギーまたは神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、および末梢ニューロパチー(例えば、糖尿病性ニューロパチーまたは慢性的な飲酒によるニューロパチー)である。
本発明で提供される方法、化合物、および/または組成物で治療、予防、および/または管理され得る別の疾患の例として、限定されないが、糖尿病;片頭痛または片頭痛性の頭痛;尿失禁、例えば、限定されないが、不随意性排尿、尿滴下または尿漏れ、腹圧性尿失禁(SUI)、切迫性尿失禁、運動性尿失禁、反射性能失禁、受動失禁、および溢流性尿失禁;および男性または女性における性機能低下、例えば、限定されないが、心理的および/または生理的因子により引き起こされる性機能低下、勃起不全、早漏症、腟乾燥、性的興奮の欠落、オルガスム達成不能、および精神性的障害、例えば、限定されないが、性的関心欠損症、性的興奮の抑制、女性のオルガスムの抑制、男性のオルガスムの抑制、機能性性交疼痛症、機能性腟痙、および非定型精神性的障害が挙げられる。
実施態様の1つにおいて、神経障害は認知障害である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は気分障害である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は運動障害である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は統合失調症である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は注意障害である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は不安障害である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害はてんかん発作である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害はてんかんである。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は回転性めまいである。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は疼痛である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害は神経障害性疼痛である。実施態様の別の1つにおいて、神経障害性疼痛は糖尿病性ニューロパチーである。
実施態様の1つにおいて、神経障害は神経変性疾患である。実施態様の1つにおいて、神経変性疾患はパーキンソン病である。実施態様の別の1つにおいて、神経変性障害はレボドパ誘発性ジスキネジアである。実施態様の別の1つにおいて、神経変性障害はアルツハイマー病である。実施態様の別の1つにおいて、神経変性障害はハンチントン病である。
実施態様の1つにおいて、本発明の化合物は、本発明の化合物への習慣性を引き起こすことなく中枢神経障害を治療、予防、および/または管理する。
治療上または予防上有効量の活性成分を患者に提供するために、いずれの適切な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、経粘膜(例えば、鼻腔、舌下、口腔、結腸、膣)、非経口(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮、および皮下経路が用いられ得る。投与経路の例として、経口、経皮、および粘膜が挙げられる。かかる経路の適切な投与剤形は、例えば、限定されないが、経皮パッチ、点眼液、スプレー、およびエアロゾールである。経皮組成物はまた、クリーム剤、ローション剤、および/またはエマルジョン剤の剤形をとってもよく、それらは皮膚適用のための適切な粘着剤に含まれるか、または該分野の当業者に周知であるマトリックス型またはリザーバー型の経皮パッチに含まれる。経皮投与剤形の例として、「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチが挙げられ、それは皮膚に適用され、目的量の活性成分が浸透するための特定の時間において装着される。活性成分の患者への恒常的な投与が必要な場合、該パッチは新しいものに置き換えられてもよい。
本明細書中に記載される障害を治療、予防、および/または管理される患者への投与量は、種々の因子、例えば用いられる特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排泄速度または代謝速度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される別の薬剤、化合物および/または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、全体的な健康状態および病歴、ならびに医療分野で周知の因子に依存する。
当業者の医師または獣医は必要な有効量を容易に決定、処方することができる。例えば、意思または獣医は、目的の治療効果の達成に必要な量より少ない化合物の投与量で開始し、目的の治療効果が得られるまで徐々に増加させていくことができる。
一般的に、本発明の化合物の1日当たりの適切な投与量は、治療または予防効果が得られる最小量であろう。かかる有効量は上記の因子に依存する。一般的に、患者への本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下の投与量は1日当たり約0.005mg/キログラム体重から約5mg/キログラム体重に範囲にあろう。実施態様の1つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は1日当たり約10mgから約300mgの範囲であろう。実施態様の別の1つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は1日当たり約20mgから約250mgの範囲であろう。実施態様の別の1つにおいて、本発明の化合物の1日当たりの投与量は約100mgから約300mgであろう。実施態様の別の1つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は1日当たり約10mgから約100mgであろう。実施態様の別の1つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は1日当たり約25mgから約50mgであろう。実施態様の別の1つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は1日当たり約50mgから約200mgであろう。かかる投与量の範囲は単一の、または複数の投与製剤単位として処方されてもよい。
いくつかの実施態様において、本開示の化合物は、本明細書中に記載の障害を治療、予防、および/または管理するために1つまたはそれ以上の第2の活性薬剤と組み合わせて用いられてもよい。
4.医薬組成物と投与剤形
個々の単一の投与剤形単位の製造には医薬組成物が用いられ得る。本明細書中で提供される医薬組成物および投与剤形は本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを含む。医薬組成物および投与剤形はさらに1つまたはそれ以上の賦形剤を含んでもよい。
本明細書中で提供される医薬組成物および投与剤形はまた、1つまたはそれ以上のさらなる活性成分を含んでいてもよい。任意の第2の、またはさらなる活性成分の例もまた、本明細書中で提供される。
本明細書中で提供される単一の投与剤形単位は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、膣内、口腔、または直腸内)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、または動脈内)、局所(例えば、点眼または他の眼科用製剤)、経皮の投与に適切なものである。投与剤形の例として、限定されないが、錠剤;カプレット剤;カプセル剤、例えば軟ゼラチンカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;薬用キャンディー;分散物;坐剤;粉剤;エアロゾール(例えば、鼻腔スプレーまたは吸入剤);ジェル剤;患者への経口または粘膜投与に適した液体投与剤形、例えば懸濁物(例えば、水性または非水性懸濁液、水中油エマルジョン剤、もしくは油中水エマルジョン剤)、液剤、およびエリキシル剤;患者への非経口投与に適した液体投与剤形;点眼液または局所投与に適した他の眼科用製剤;および患者への非経口投与に適した液体投与剤形に再構成できる滅菌固形物(例えば、結晶またはアモルファス固形物)が挙げられる。
投与剤形の組成、形態、および種類は、通常それらの使用に依存して異なる。例えば、急性治療に用いられる投与剤形は、同じ疾患の長期の治療に用いられるものよりも多い量の1つまたはそれ以上の活性成分を含み得る。同様に、非経口投与剤形は同じ疾患の治療に用いられる経口投与剤形のものよりも少ない量の1つまたはそれ以上の活性成分を含み得る。特定の投与剤形が用いられるこれらおよび別の方法は互いに異なっており、当業者には直ちに明らかとなろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照。
実施態様の1つにおいて、医薬組成物および投与剤形は1つまたはそれ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は当業者に周知のものであり、適切な賦形剤の限定されない例も本明細書中で提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または投与剤形に組み込まれることが適切であるかどうかは、当業者に周知の種々の因子、例えば、限定されないが、投与剤形の患者への投与方法に依存する。例えば、錠剤などの経口投与剤形は非経口投与剤形における使用には適さない賦形剤を含んでいてもよい。特定の賦形剤の適合性はまた、投与剤形の特定の活性成分に依存する。例えば、ある活性成分の分解は、ある種の賦形剤、例えば乳糖により、または水に曝されることにより加速する。1級または2級アミンを含む活性成分はかかる加速された分解に特に脆弱である。故に、含むとしても極微量の乳糖または他の単糖もしくは二糖類しか含まない医薬組成物および投与剤形が提供される。本明細書中で用いられる用語「乳糖フリー」は、存在する乳糖の量が、存在するとしても活性成分の分解速度を大幅に上昇させるに不十分な量であることを意味する。
乳糖フリーの組成物は当業者に周知の、および、例えばU.S. Pharmacopeia (USP) 25 NF20 (2002)に挙げられる賦形剤を含んでいてもよい。通常、乳糖フリーの組成物は活性成分、結合剤/増量剤、および滑沢剤を医薬的に適合、許容される量において含む。実施態様の1つにおいて、乳糖フリーの投与剤形は、活性成分、結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物もまた提供される。例えば、水(例えば、5%)の添加は、製剤の品質保持期限または長期間の安定性などの性質を決定するための長期保存のシュミレーションの手段として製剤分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability:Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照。実際、水および加熱によりいくつかの化合物の分解が加速される。湿気および/または湿潤は一般的に製造、取扱、梱包、保存、輸送および使用中に引き起こされるものであるため、製剤に対する水の効果は大きな意味を持ち得る。
無水医薬組成物および投与剤形は、無水の、または低湿の成分および低湿度の条件を用いることにより製造することができる。製造、梱包、および/または保存中に水蒸気および/または湿気と相当な接触が予想される場合、乳糖および1級または2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含んだ医薬組成物および投与剤形は無水であることが好ましい。
無水医薬組成物はその無水性が維持されるように製造および保存されるべきである。故に、実施態様の1つにおいて、無水組成物は適切な処方キットに含まれるようにするために、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて梱包される。適切な梱包の例として、限定されないが、気密密封ホイル、プラスチック、投与単位容器(例えば、バイアル)、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
活性成分の分解速度を低下させる1つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物および投与剤形もまた提供される。かかる化合物(本明細書中において「安定化剤」と呼ぶ)は、限定されないが、例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤である。
賦形剤の量および種類と同様に、投与剤形中の活性成分の量および特定の種類も種々の因子、例えば、限定されないが、患者への投与経路などに依存して異なるであろう。実施態様の1つにおいて、投与剤形は本発明の化合物を約0.10から約500mgの範囲において含む。別の実施態様において、投与剤形は本発明の化合物を約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、または500mgの量において含む。
別の実施態様において、投与剤形は第2の活性成分を1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、または約50から約200mgの量で含む。当然、第2の活性薬剤の具体的な量は、用いられる特定の薬剤、治療または管理の対象の疾患または障害、および本発明の化合物の量、ならびに同時に患者に投与されるいずれの任意の追加活性薬剤に依存するであろう。
4.1 経口投与剤形
経口投与に適した医薬組成物は、例えば、限定しないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル剤、および液剤(例えば、フレーバーシロップ)などの個別の投与剤形において提供されてもよい。かかる投与剤形は所定の量の活性成分を含み、当業者に周知の薬剤学的方法により製造されてもよい。一般的なものに関しては、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)を参照。
本明細書中で提供される経口投与剤形は、活性成分と少なくとも1つの賦形剤を一般的な製剤学的配合技法により緊密な混合物に混合することにより製造される。賦形剤は、投与に求められる製剤剤形に依存して幅広い種類の形態を取り得る。例えば、経口液剤またはエアロゾールの投与剤形における使用に適した賦形剤は、限定されないが、例えば水、グリコール、油脂、アルコール類、香料、保存剤、および着色料である。固形の経口投与剤形(例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット)における使用に適した賦形剤は、例えば、限定されないが、デンプン、糖類、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤である。
実施態様の1つにおいて、経口投与剤形は錠剤またはカプセル剤であり、それらには固形の賦形剤が用いられる。実施態様の別の1つにおいて、錠剤は標準的な水性または非水性の技法によりコーティングされる。かかる投与剤形は、製剤学におけるいずれの方法によっても製造することができる。一般的に、医薬的組成物および投与剤形は、活性成分と液状の担体、細かく砕いた固形の担体、またはその両方を均一かつ緊密に混合し、次いで、必要なら、その生成物を目的の体裁に成形することにより製造される。
例えば、錠剤は圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、適宜賦形剤と混合された流動性の高い形態(例えば粉末または顆粒)にある活性成分を適切な機械により圧縮することにより製造することができる。鋳型錠剤は、不活性な液状の希釈剤で湿潤した粉末状の化合物の混合物を適切な機械により成形することにより製造することができる。
本明細書中で提供される経口投与剤形に用いられる賦形剤の例は、限定されないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤である。医薬組成物および投与剤形における使用に適した結合剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン類、ゼラチン、天然および合成のゴム(例えばアラビアゴム)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Nos.2208、2906、2910)、結晶セルロース、およびそれらの混合物である。
結晶セルロースの適切な形態は、例えば、限定されないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから販売)として市販のもの、およびそれらの混合物である。特定の結合剤は、結晶セルロースおよびAVICEL RC-581として市販のナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適切な無水または低湿度の賦形剤もしくは添加剤は、例えばAVICEL-PH-103(登録商標)およびStarch 1500 LMである。
本明細書中で提供される医薬組成物および投与剤形における使用に適した増量剤の例は、限定されないが、例えば、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレーツ(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物である。実施態様の1つにおいて、医薬組成物の結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与剤形の約50から約99重量パーセントにおいて存在する。
崩壊剤は、水性の環境に曝された場合に崩壊する錠剤を提供するための組成物に用いられる。過剰量の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する一方、含有量が少ないと目的の速度で、または目的の条件下において崩壊しない。故に、活性成分の放出を悪化させず、多すぎず少なすぎない十分量の崩壊剤が固形の経口投与剤形に用いられ得る。用いられる崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者には容易に認識できるであろう。実施態様の1つにおいて、医薬組成物は、約0.5から約15重量パーセントの崩壊剤、または約1から約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
医薬組成物および投与剤形に用いられ得る崩壊剤は、例えば、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギン酸塩類、他のセルロース類、ガム類、およびそれらの混合物である。
医薬組成物および投与剤形に用いられ得る滑沢剤は、例えば、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、およびそれらの混合物である。さらなる滑沢剤として、例えば、シロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL200、W.R. Grace Co. of Baltimore, MDにより製造)、合成シリカの凝固エアロゾール(Degussa Co. of Plano, TXにより販売)、CAB-O-SIL(パイロジェニックシリコンジオキシド製品、Cabot Co. of Boston, MAにより販売)、およびそれらの混合物が挙げられる。もしも使用する場合、滑沢剤はそれらが組み込まれる医薬組成物または投与剤形の約1重量パーセント未満の量で用いられ得る。
実施態様の1つにおいて、固形の経口投与剤形は本発明の化合物、および無水乳糖、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、およびゼラチンなどの任意の賦形剤を含む。
4.2 放出制御投与剤形
本明細書中で提供される活性成分は、当業者に周知の放出制御方法または送達装置により投与することができる。例は、限定されないが、U.S. Patent Nos.:3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;および4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、および5,733,566に記載されており、引用によりその全体をここに取り込む。かかる投与剤形は1つまたはそれ以上の活性成分の遅延放出または徐放を提供するために用いられ、目的の放出プロフィールを得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ジェル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの混合物が様々な割合で用いられる。本明細書中に記載されるような当業者に周知の適切な放出制御製剤は、本発明の化合物との使用のために容易に選択することができる。実施態様の1つにおいて、放出制御に適応し、経口投与に適した単一の投与剤形単位、例えば、限定されないが、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが提供される。
実施態様の1つにおいて、放出制御型医薬製品は薬物療法をその非制御型対応物により達成されるものよりも改善する。実施態様の別の1つにおいて、薬物治療における放出制御製剤の使用は、治療または管理のために最短時間において用いる最少限の薬物を特徴とする。放出制御製剤のアドバンテージは、例えば、薬物の活性の延長、投与回数の減少、および患者の服薬遵守の向上である。さらに、放出制御製剤は、活性の発揮、または他の特性、例えば薬物の血中濃度に影響を及ぼし得、故に副作用(例えば、有害作用)の出現に影響し得る。
実施態様の別の1つにおいて、放出制御製剤は、まず目的の治療または予防効果を迅速に得る量の薬物(活性成分)を放出し、長時間にわたりこのレベルの治療または予防効果を維持する別の量の薬物をゆっくりと継続的に放出するようデザインされる。実施態様の1つにおいて、体内の薬物量を一定に保つために、代謝および排泄される薬物量を置き換えるような速度で薬物を投与剤形から放出することができる。活性成分の徐放は、様々な条件、例えば、限定されないが、pH、温度、酵素、水、または別の生理的条件もしくは化合物によって促進され得る。
4.3 非経口投与剤形
非経口投与剤形は、様々な経路(例えば、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、および動脈内)により患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、非経口投与剤形による投与は異物に対する患者の自然免疫をバイパスし、故に、これらの実施態様においては、非経口投与剤形は滅菌済、または患者への投与の前に滅菌することができるものである。非経口投与剤形の例として、限定されないが、即注射可能な溶液、注射用の医薬的に許容される媒体に溶解または懸濁可能な乾燥製品、即注射可能な懸濁物、およびエマルジョンが挙げられる。
非経口投与剤形の提供に用いられ得る適切な媒体は当業者に周知のものである。例として、限定されないが、注射用水(USP);水性の媒体、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液;水−混和性媒体、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール;および非水性媒体、例えば、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
1つまたはそれ以上の本発明の化合物の溶解性を上昇させる化合物もまた、非経口投与剤形に組み込まれ得る。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体は本発明の化合物の溶解性を上昇させるために用いられ得る。例えば、U.S. Patent No. 5,134,127を参照(引用によりここに取り込む)。
4.4 局所および粘膜投与剤形
本明細書中で提供される局所および粘膜投与剤形は、例えば、限定されないが、スプレー、エアロゾール、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、点眼液もしくは他の眼科用製剤、または当業者に周知の別の剤形である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照。口腔内の粘膜組織の治療に適した投与剤形は、口腔洗浄薬または口腔用ジェル剤として製剤化されてもよい。
本明細書中に包含される局所および粘膜投与剤形の提供に用いられ得る適切な賦形剤(例えば担体および希釈剤)および別の材料は当業者に周知のものであり、該医薬組成物または投与剤形が適用される特定の組織に依存する。実施態様の1つにおいて、賦形剤は、例えば、限定されないが、溶液、エマルジョンまたはジェルを形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミネラル油、およびそれらの混合物であり、無毒で医薬的に許容されるものである。モイスチャライザーまたは保湿剤もまた、医薬組成物および投与剤形に添加されてもよい。追加の成分の例は当業者に周知のものである。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照。
医薬組成物または投与剤形のpHは、1つまたはそれ以上の活性成分の送達を改善するために調整されてもよい。また、溶液担体の極性、イオン強度、または浸透圧も送達の改善のために調整されてもよい。ステアリン酸塩などの化合物も、送達改善の目的で1つまたはそれ以上の活性成分の親水性または親油性を変えるために医薬組成物または投与剤形に加えられてもよい。別の実施態様において、ステアリン酸塩類は製剤の脂質媒体として、乳化剤もしくは界面活性剤として、または送達増強剤もしくは浸透増強剤として用いられ得る。別の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、または立体異性体が、得られる組成物の性質をさらに調整するために用いられ得る。
5.キット
実施態様の1つにおいて、本明細書中で提供される複数の活性成分は患者に、同時に投与されないか、または同じ投与経路で投与されない。実施態様の別の1つにおいて、適当量の複数の活性成分の投与を簡便にすることができるキットが提供される。
実施態様の1つにおいて、キットは本発明の化合物の投与剤形を含む。キットはさらに本明細書中で記載される1つまたはそれ以上の第2の活性成分、または薬理学的に活性なその変異体もしくは誘導体、またはそれらの組み合わせを含み得る。
別の実施態様において、キットはさらに活性成分の投与に用いられる装置を含み得る。かかる装置の例は、限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器である。
キットはさらに、1つまたはそれ以上の活性成分の投与に用いられ得る移殖用の細胞または血液ならびに医薬的に許容される媒体を含み得る。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成が必要な固形物として提供される場合、キットは、活性成分を溶解して非経口投与に適した微粒子フリー滅菌溶液を形成するための適切な媒体の密閉容器を含み得る。医薬的に許容される媒体の例として、限定されないが、注射用水(USP);水性媒体は、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液;水−混和性媒体、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール;および非水性媒体、例えば、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
いくつかの実施態様を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されない。
A.化合物の合成
特に断らない限り、以下の実施例において、全ての温度は摂氏で表記され、全ての部およびパーセントは重量に基づく。試薬はSigma-Aldrich Chemical Companyなどの市販のものでもよく、特に断らない限り、さらに精製することなく用いられてもよい。試薬はまた、当業者に周知の標準的な文献的方法により製造されてもよい。溶媒はAldrichからSure-Sealボトルで購入し、そのまま使用してもよい。特に断らない限り、全ての溶媒は当業者に周知の標準的な方法により精製してもよい。
特に断らない限り、以下で説明される反応は周囲温度で行われた。反応フラスコにはシリンジで基質および試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。分析用薄層クロマトグラフィ(TLC)は、glass-backed silica gel pre-coated plates(Merck Art 5719)を用いて行い、適当な溶媒比(v/v)において溶離した。反応はTLCまたはLCMSでアッセイし、出発物質の消費量により判断して終了させた。TLCプレートの可視化はUV光(波長254)または加熱活性化した塩基性KMnO4などの適当なTLC可視化試薬を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィ(例えば、Still et al., J. Org. Chem., 43:2923 (1978)を参照)はシリカゲル60(Merck Art 9385)または様々なMPLCシステムを用いて行った。
以下の実施例における化合物の構造は、1つまたはそれ以上の以下の方法により確認した:プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法、および融点測定。プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルはNMR分光計を磁場強度400MHzで用いて行った。化学シフトはデルタ(δ)値(テトラメチルシラン(TMS)などの内部標準に対する相対的な百万分率(ppm)で表示)で報告した。あるいは、1H NMRスペクトルは以下の重水素化溶媒中の残存プロトン由来のシグナルをリファレンスとした:CDCl3=7.25ppm;DMSO−d6=2.49ppm;C6D6=7.16ppm;CD3OD=3.30ppm。ピークの多重度は以下のように表す:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;t、三重線;dt、二重の三重線;q、四重線;br、ブロードな;m、多重線。カップリング定数はヘルツ(Hz)で表す。質量分析(MS)データはAPCIまたはESIイオン化による質量分析計を用いて行った。
特に断らない限り、本明細書中で用いられる「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Ac」はアセチル、「BINAP」は2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、「デス・マーチン試薬」は1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン、「DCM」はジクロロメタン、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「DMF」はジメチルホルムアミド、「EDCI」はN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、「EtOAc」は酢酸エチル、「EtOH」はエタノール、「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾール、「m−CPBA」は3−クロロ−過安息香酸、「MeCN」はアセトニトリル、「MeOH」はメタノール、「PE」は石油エーテル、「RT」または「rt」は室温、「t−BuOH」はtert−ブタノール、「t−BuONa」はナトリウムtert−ブトキシド、「TBDMSCl」はtert−ブチルジメチルシリルクロリド、「TEA」はトリエチルアミン、「THF」はテトラヒドロフラン、「TMSI」はヨードトリメチルシラン、「Xantphos」は4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、「h」または「hr」は時間、「min」は分、「cat.」は触媒(量)、「aq」は水溶液、「TMSI」はトリメチルシリルヨージド、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味する。
1. 化合物1:3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−1.4)(100mg、0.5mmol)のt−BuOH(2mL)溶液に3−ブロモベンゾニトリル(102mg、0.6mmol)、t−BuONa(100mg、1mmol)、Pd
2dba
3(5mg、cat.)、BINAP(5mg、cat.)を加えた。混合物をマイクロ波により110℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、MeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ-オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(10mg、7%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.82 (t, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
1.1 ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−1.1)
ピコリン酸(2.46g、20mmol)およびTEA(4.04g、40mmol)のDCM(20mL)溶液にEDCI(7.64g、40mmol)およびHOBt(5.4g、40mmol)を加えた。(±)−トランス−ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(Hall, S.E., et al., WO1994/20062に従い製造)(5g、20mmol)/DCM(10mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を分液漏斗に入れ、水で洗浄した。次いで、有機相をNaHCO
3水溶液、1N HCl、およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)−ピペリジン−1−カルボキシレート(5.8g、82%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.60 (m, 2H) 8.00 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.85 (d, 1H), 1.51 (m, 1H).
1.2 ベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−1.2)
ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(5g、14mmol)のDCM溶液にデス・マーチン試薬(20g、43mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を0.5N NaOH水溶液で洗浄し、DCMで抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、クルードなベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.9g)を黄色の固形物として得た。該粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
1.3 ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−1.3)
POCl
3(8.6g、56mmol)のジオキサン(80mL)溶液にベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.9g、14mmol)/ジオキサン(80mL)を加えた。混合物を撹拌しながら3時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムで精製し(PE:EtOAc=1:1)、ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]−ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを薄赤色の固形物として得た(1.35g、29%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.07 (t, 1H) 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.20-7.38 (m, 6H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 2.68 (t, 2H).
1.4 2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−1.4)
ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(1.35g、4mmol)のMeOH溶液にPd(OH)
2/C(500mg)を加えた。H
2雰囲気下、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(700mg、86%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.65 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.51(m, 1H).
2. 化合物2:2,5−ジ(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−1.4)(100mg、0.5mmol)のt−BuOH溶液に2−ブロモピリジン(120mg、0.6mmol)、t−BuONa(50mg、0.6mmol)、Pd
2dba
3(5mg、cat.)、BINAP(5mg、cat.)を加えた。混合物をマイクロ波で110℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物を冷却し、MeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、2,5−ジ(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]−ピリジン(76mg、55%)を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H); 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.97 (t, 2H); LC/MS:m/e =279 (M+H)
+.
3.化合物3:2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−1.4)(100mg、0.5mmol)のDMF(5mL)溶液に2−クロロニコチノニトリル(140mg、1mmol)およびDIEA(140mg、1mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、6時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をプレパラティブTLCで精製し、2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノ-ニトリル(20mg、13%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (s, 1H); 8.30 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.75 (q, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
4.化合物4:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(20mg、0.1mmol)のトルエン溶液に3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(30mg、0.15mmol)、Cs
2CO
3(65mg、0.2mmol)、Pd(OAc)
2(1mg、cat.)、およびXantphos(2mg、cat.)を加えた。混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を冷却し、MeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブTLCで精製し、3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ-[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(10mg、31%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.68 (d, 1H); 8.05 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.80 (t, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
5.化合物5:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
化合物1で用いた製造方法により、3−ブロモピリジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。該方法により2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(8mg、5%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.90 (t, 2H); LC/MS:m/e =279 (M+H)
+.
6.化合物6:6−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピコリノニトリル
化合物4で用いた製造方法により、6−ブロモピコリノニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、6−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)−ピコリノニトリル(10mg、13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71-8.74 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.73-7.92 (m, 1H), 7.34-7.60 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
7.化合物7:2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)イソニコチノニトリル
化合物4で用いた製造方法により、2−ブロモ−イソニコチノニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)イソニコチノニトリル(1.8mg、2.4%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.87-8.70 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 4.48(s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (m, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
8.化合物8:5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
化合物4で用いた製造方法により、5−ブロモ−ニコチノニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(7mg、9.3%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.67 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.85 (m, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
9.化合物9:4−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピコリノニトリル
化合物4で用いた製造方法により、4−ブロモピリジン−2−カルボニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより4−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピコリノニトリルを黄色の固形物として得た(33mg、43.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.67-8.65 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.32 (ddd 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
10.化合物10:3−ブロモ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物4で用いた製造方法により、3,5−ジブロモベンゾニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより3−ブロモ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(60mg、32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (t, 2H) ,2.82 (t, 2H); LC/MS:m/e =383 (M+H)
+.
11.化合物11:3−モルホリノ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
3−ブロモ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(10)(30mg、78.7μmol)、モルホリン(10.3mg、118μmol)、およびt−BuONa(16mg、157.4μmol)のトルエン(2mL)溶液にBINAP(4.89mg、cat.)およびPd
2(dba)
3(7mg、cat.)をアルゴン雰囲気下において加えた。混合物を100℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液をプレパラティブHPLCで精製し、3−モルホリノ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(5mg、16%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.62-8.78 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.78-7.89 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H), 6.54-6.68 (m, 3H), 4.37-4.35 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 2H); LC/MS:m/e =388 (M+H)
+.
12.化合物12:3−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボニル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−1.4)(50mg、0.248mmol)のDCM(5mL)溶液に3−シアノベンゾイルクロリド(45mg、0.273mmol)およびTEA(38mg、0.372mmol)/DCMを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、プレパラティブTLCで精製し、3−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボニル)ベンゾニトリル(13mg、14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.74(s, 2H); LC/MS:m/e =331 (M+H)
+.
13.化合物13:3−((2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−1.4)(50mg、0.248mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液にK
2CO
3(69mg、0.496mmol)および3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(49mg、0.248mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCで精製し、3−((2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(10mg、13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.98 (t, 2H); LC/MS:m/e =339 (M+H)
+.
14.化合物14:5−(3−フルオロ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
化合物4で用いた製造方法により、4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピリジンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより精製し、5−(3−フルオロ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(2mg、4%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.74 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H,), 8.03 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.82 (t, 2H); LC/MS:m/e =373 (M+H)
+.
14.1 4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピリジン(I−14.1)
1,3−ジブロモ−5−フルオロベンゼン(10.2g、40.7mmol)を1,4−ジオキサンに溶解した。ピリジン−4−イルボロン酸(5g、40.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(462mg、0.41mmol)、およびK
2CO
3(11.22g、81mmol)を加え、混合物を90℃で4時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO
3水溶液で洗浄し、乾燥し、有機相を除去した。カラムクロマトグラフィで精製し、4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピリジン(6g、59%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H).
15.化合物15:2−(5−(3−シアノフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ピリジン 1−オキシド
3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(1)(54mg、0.178mmol)のDCM(10mL)溶液にm−CPBA(30mg、0.178mmol)を加え、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をプレパラティブHPLC(3.7mg、6%)で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.44-7.24 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.15 (s, 2H); LCMS:m/e =319 (M+H)
+.
16.化合物16:5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)イソフタロニトリル
化合物4で用いた製造方法により、5−ブロモイソフタロニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。HPLCで精製し、5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)イソフタロニトリル(10mg、9%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.33 (brs, 5H), 4.50(s, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.99(brs, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
17.化合物17:5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
2−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−1.4)(100mg、0.3mmol)、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(115mg、0.6mmol)、t−BuONa(96mg、1mmol)、Xantphos(10mg)およびPd(OAc)
2(5mg)のトルエン(10mL)混合物を窒素下、24時間加熱還流した。固形物を濾過により除去し、反応物をプレパラティブTLC(61mg、64%)で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS:m/e =314 (M+H)
+.
18.化合物18:2−フェニル−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ-[5,4−c]ピリジン
2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.845mmol)、クロロピラジン(193mg、1.69mmol)およびDIEA(327mg、2.53mmol)をDMF(1.0mL)に混合し、マイクロ波照射下、160℃で1.5時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、次いでエタノール中で再結晶化し、白色の固形物を得た(17mg、7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.23 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =279 (M+H)
+.
19.化合物19:2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン 塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.84mmol)、2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリル(234mg、1.69mmol)およびDIEA(327mg、2.53mmol)をDMF(1.0mL)に混合し、マイクロ波照射下、160℃で1.5時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、次いでエタノール中で再結晶化し、白色の固形物を得た(54mg、21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.37 (dd, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.09 (m, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
20.化合物20:2−フェニル−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ-[5,4−c]ピリジン
2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.84mmol)、2−ブロモピリジン(267mg、1.69mmol)およびDIEA(327mg、2.53mmol)をDMF(1.0mL)に混合し、マイクロ波照射下、160℃で1.5時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、淡黄色の固形物を得た(49mg、21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.22 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 2.94 (m, 2H); LC/MS:m/e =278 (M+H)
+.
21.化合物21:3−フルオロ−5−(2−フェニル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(150mg、0.63mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40mg、0.04mmol)、BINAP(97mg、0.16mmol)および3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(126mg、0.63mmol)をトルエン(3mL)中で混合した。混合物にまず窒素をフラッシュし、ナトリウムtert−ブトキシド(73mg、0.76mmol)添加後、混合物に窒素をフラッシュした。窒素下、120℃で混合物を終夜加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、次いでメタノール中で再結晶化し、白色の固形物を得た(10mg、5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.01 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =320 (M+H)
+.
22.化合物22:2−(ピリジン−2−イル)−5−(チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
化合物4の製造に用いた方法により、2−ブロモチアゾールを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(ピリジン−2−イル)−5−(チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンを淡色の固形物として得た(20mg、14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.74 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =285 (M+H)
+.
23.化合物23:3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−23.4)(20mg、0.1mmol)のトルエン(2mL)溶液に3−ブロモベンゾニトリル(27mg、0.15mmol)、Cs
2CO
3(65mg、0.2mmol)、Pd(OAc)
2(1mg、cat.)、Xantphos(2mg、cat.)を加えた。反応物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をMeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(5mg、17%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH-d
4):δ 8.65 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.99 (t, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
23.1 4−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(I−23.1)
ピリジン−2−カルボン酸(492mg、4mmol)およびTEA(1.21g、12mmol)のDCM(25mL)溶液にEDCI(1.53g、8mmol)およびHOBt(1.08g、8mmol)を加えた。(+/−)−トランス−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(Hall, S.E., et al., WO1994/20062に記載の製造方法により製造)(1g、4mmol)/DCM(5mL)を上記の混合物に加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をDCMおよび水で分液処理し、有機層をNaHCO
3水溶液、1N HCl溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、4−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.2g、84%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.46 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 5.06 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
23.2 4−オキソ−3−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(I−23.2)
4−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(500mg、1.4mmol)のDCM(10mL)溶液にデス・マーチン試薬(656mg、2.8mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を0.5N NaOH水溶液およびDCMで分液処理した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。プレパラティブTLC(PT/EtOAc=1:1)による精製により、4−オキソ−3−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(400mg、81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.54 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.22-7.40 (m, 6H), 5.10-5.30 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.62 (m, 2H).
23.3 ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−23.3)
POCl
3(767mg、2.5mmol)のジオキサン(10mL)溶液に4−オキソ−3−[(ピリジン-2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.9g、2.5mmol)/ジオキサン(10mL)を加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、3時間撹拌した。混合物を水に注いでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:1)で精製し、ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(430mg、51%)をえた。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.28 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
23.4 2−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−23.4)
ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(430mg、1.28mmol)のMeOH(3mL)溶液にPd(OH)
2/炭素(20mg)を加えた。混合物を室温、H
2下で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、2−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]−ピリジン(230mg、89%)を得た。
1H NMR:(400 MHz, CDCl
3):δ 8.69 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.86 (m, 2H).
24.化合物24:2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)イソニコチノニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c] ピリジン(I−23.4)(40mg、0.2mmol)のDMF(2mL)溶液に2−ブロモイソニコチノニトリル(54mg、0.3mmol)、DIEA(52mg、0.4mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブTLCで精製し、2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)イソニコチノニトリル(10mg、17%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.91 (t, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
25.化合物25:5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、5−ブロモニコチノニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(10mg、13%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.66 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.25(s, 2H) 8.04-8.02 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.98 (t, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
26.化合物26:4−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピコリノニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、4−ブロモピリジン−2−カルボニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、4−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピコリノニトリルを黄色の固形物として得た(11mg、14.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.69 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); LCMS:m/e =304 (M+H)
+.
27.化合物27:2,5−ジ(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−23.4)(100mg、0.5mmol)のt−BuOH溶液に2−ブロモピリジン(120mg、0.6mmol)、t−BuONa(50mg、0.6mmol)、Pd
2dba
3(5mg、cat.)、およびBINAP(5mg、cat.)を加えた。混合物をマイクロ波により110℃に加熱し、1時間撹拌した。次いで、混合物をMeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、2,5−ジ(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(76mg、55%)を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.67 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H); LC/MS:m/e =279 (M+H)
+.
28.化合物28:2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−23.4)(60mg、0.3mmol)およびDIEA(77mg、0.6mmol)のDMF(2mL)溶液に2−クロロ−ニコチノニトリル(62mg、0.45mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcおよびH
2Oで分液処理し、有機層をMgSO
4で乾燥した。粗生成物をプレパラティブHPLCで精製し、2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ-オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(1.5mg、2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.69 (t, 1H); 8.31 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.08 (t, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
29.化合物29:6−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピコリノニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、6−ブロモピコリノニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、6−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピコリノニトリル(10mg、17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (d,1H), 8.03 (d, 1H) 7.70-7.80 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.94 (t, 2H); LC/MS: m/e =304 (M+H)
+.
30.化合物30:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルに代わりに用い、表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(30mg、18%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.74 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.94 (m, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
31.化合物31:5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−23.4)(100mg、0.48mmol)のトルエン(10mL)溶液に1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(191mg、0.99mmol)、Pd(OAc)
2(5mg)、Xantphos(5mg)、およびt−BuONa(158mg、1.44mmol)を加えた。混合物を110℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗残渣をHPLCで精製し、5−(3,5−ジフルオロ-フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(10mg、6%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H); 8.10 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 6.43-6.21(m, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.29(s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.83 (t, 2H); LC/MS:m/e =314 (M+H)
+.
32.化合物32:3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(10mg、17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.83 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.05 (t, 2H); LC/MS:m/e =371 (M+H)
+.
33.化合物33:3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、3−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに、K
2CO
3をCs
2CO
3の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(5mg、6%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.58 (brs, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 4.32 (s,2H) 3.77 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); LC/MS:m/e =339 (M+H)
+.
34.化合物34:3−((2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−23.4)(30mg、0.15mmol、クルード)のMeCN(5mL)溶液に3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(19.5mg、0.6mmol)およびNa
2CO
3(47.7mg、0.45mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLCで精製し、3−((2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ-オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)−メチル)ベンゾニトリル(6mg、13%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.64 (d, 1H); 7.94 (d, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.84 (t, 4H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
35.化合物35:3−フルオロ−5−((2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ−[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ベンゾニトリル
3−ブロモメチル−5−フルオロ-ベンゾニトリル(42.6mg、0.2mmol) のMeCN(10mL)溶液にNa
2CO
3(64mg、0.6mmol)および2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−23.4)(40mg、0.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をプレパラティブHPLCで精製し、3−フルオロ−5−((2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(10mg、10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.38-7.55 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.18 (t, 2H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
36.化合物36:2−フルオロ-4−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、2−フルオロ-4−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(15mg、19%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1 H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.96 (t, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
37.化合物37:2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.84mmol)、2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリル(176mg、1.27mmol)およびDIEA(218mg、1.69mmol)をDMF(1.5mL)に混合し、マイクロ波下、100℃で40分間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)、次いでHPLCで精製し、白色の固形物を得た(62mg、24%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.09 (m, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
38.化合物38:2−フェニル−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ−[4,5−c]ピリジン
化合物37の製造に用いた方法により、2−ブロモピリジンを2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)により、2−フェニル−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンを橙色の油状物として得た(5mg、4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.21 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.46 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.94 (m, 2H); LC/MS:m/e =278 (M+H)
+.
39.化合物39:2−(2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−(3−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.66mmol)、2−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル(134mg、1.27mmol)およびDIEA(251mg、1.69mmol)をDMF(2mL)に混合し、マイクロ波下、120℃で40分間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製した。該フラクションを濃縮し、得られた固形物をメタノールから沈殿させることにより精製し、濾過し、減圧乾燥し、白色の固形物を得た(34mg、16%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.09 (m, 2H); LC/MS:m/e =337 (M+H)
+.
40.化合物40:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物39の製造に用いた方法により、2−ブロモピリジンを2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)により、2−(3−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ−[4,5−c]ピリジンを白色の固形物として得た(8mg、4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.22 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.94 (s, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
41.化合物41:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物39の製造に用いた方法により、クロロピラジンを2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)により、2−(3−クロロフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ−[4,5−c]ピリジンを白色の固形物として得た(12mg、10%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.614 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =313 (M+H)
+.
42.化合物42:2−(4−メトキシフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
2−(4−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(100mg、0.37mmol)、クロロピラジン(86mg、0.75mmol)、およびDIEA(145mg、1.12mmol)をDMF(1.5mL)に混合し、マイクロ波下、160℃で1.5時間撹拌した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、橙色の固形物を得た(11mg、10%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (m, 2H); LC/MS:m/e =308 (M+H)
+.
43.化合物43:2−(2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
化合物42の製造に用いた方法により、2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルをクロロピラジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、2−(2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリルを白色の固形物として得た(94mg、38%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.36 (dd, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.06 (m, 2H); LC/MS:m/e =333 (M+H)
+.
44.化合物44:2−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.66mmol)、2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリル(182mg、1.31mmol)、およびDIEA(254mg、1.97mmol)をDMF(1.5mL)に混合し、マイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)、次いでプレパラティブHPLCによる精製および低純度なフラクションをメタノール:エタノール(1:2)中で沈殿させることにより白色の固形物を得た(42mg、17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.37 (m, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.11 (s, 2H); LC/MS:m/e =371 (M+H)
+.
45.化合物45:5−(ピラジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物44に用いた方法により、クロロピラジンを2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)による精製、次いでメタノール:エタノール(1:2)中における沈殿形成により、5−(ピラジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンを白色の固形物として得た(23mg、10%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =347 (M+H)
+.
46.化合物46:2−(2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.78mmol)、2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリル(218mg、1.57mmol)、およびDIEA(304mg、2.35mmol)をDMF(1.0mL)に混合し、マイクロ波下、150℃で1.5時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、白色の固形物を得た(39mg、15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.08 (m, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
47.化合物47:2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物46の製造に用いた方法により、クロロピラジンを2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)、次いでエタノールからの沈殿形成により、2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンを白色の固形物として得た(32mg、14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.23 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.95 (m, 2H); LC/MS:m/e =297 (M+H)
+.
48.化合物48:2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物46の製造に用いた方法により、2−ブロモピリジンを2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)、次いでエタノールからの沈殿形成により、2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンを白色の固形物として得た(8mg、4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.21 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.93 (m, 2H); LC/MS:m/e =296 (M+H)
+.
49.化合物49:2−フェニル−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.84mmol)、クロロピラジン(193mg、1.69mmol)、およびDIEA(327mg、2.53mmol)をDMF(1.0mL)に混合し、マイクロ波下、160℃で1.5時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、エタノールから沈殿させ、白色の固形物を得た(38mg、16%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.23 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =279 (M+H)
+.
50.化合物50:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
2−(3−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(100mg、0.37mmol)、2−(ブロモメチル)−ピリジン臭化水素酸塩(93mg、0.37mmol)、およびDIEA(95mg、0.74mmol)をDMF(1.0mL)に混合し、マイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、黄色の油状物を得た(34mg、28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.58 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.85 (m, 2H); LC/MS:m/e =326 (M+H)
+.
51.化合物51:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
2−(3−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(200mg、0.74mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48mg、0.05mmol)、トリス−tert−ブチル ホスホニウムテトラフルオロボレート(53mg、0.18mmol)、および3−ヨードピリジン(151mg、0.74mmol)をトルエン(5mL)中で混合した。混合物に窒素をフラッシュし、ナトリウムtert−ブトキシド(142mg、1.47mmol)を加えた。溶液を窒素下で4時間加熱還流した。さらに3−ヨードピリジン(151mg、0.74mmol)を加え、溶液を窒素下で2時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)、次いでHPLCで精製し、橙色の油状物を得た(56mg、25%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.41 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
52.化合物52:3−(2−フェニル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピラジン−2−カルボニトリル
化合物49の製造に用いた方法により、3−クロロピラジン−2−カルボニトリルをクロロピラジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)により、3−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ-オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピラジン−2−カルボニトリルを橙色/黄色の固形物として得た(75mg、59%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.30 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.10 (m, 2H); LC/MS:m/e =304 (M+H)
+.
53.化合物53:3−(2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピラジン−2−カルボニトリル
化合物39の製造に用いた方法により、3−クロロピラジン−2−カルボニトリルを2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)により、3−(2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピラジン−2−カルボニトリルを黄色の油状物として得た(16mg、18%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H); LC/MS:m/e =338 (M+H)
+.
54.化合物54:(4−フルオロフェニル)(2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン
2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(Anichemより購入)(75mg、0.29mmol)、4−フルオロ安息香酸(41mg、0.29mmol)、およびEDCI(87mg、0.29mmol)をDCMに混合し、室温で4時間撹拌した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。残渣をDCMに溶解し、水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、MgSO
4で乾燥した。次いで混合物を濾過し、溶媒を濃縮し、減圧除去し、黄色の固形物を得た(32mg、32%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.16-8.19 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 3H), 4.52-4.72 (m, 2H), 3.78-4.11 (m, 2H), 2.94 (s, 2H); LC/MS:m/e =341 (M+H)
+.
55.化合物55:2−(ピリジン−2−イル)−5−(チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモチアゾールを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(ピリジン−2−イル)−5−(チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンを淡色の固形物として得た(30mg、21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.59 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =285 (M+H)
+.
56. 化合物56:5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジンを淡色の固形物として得た(32mg、19%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.77 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (td, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.26 (m. 1H), 6.24 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (t, 3H), 2.93 (t, 3H); LC/MS:m/e =326 (M+H)
+.
57.化合物57:2−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、2−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリルを淡色の固形物として得た(2mg、2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.77 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.01 (t, 3H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
58.化合物58:5−(ピリジン−2−イル)−2−m−トリル-4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
2−m−トリル-4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−58.1)(50mg、0.23mmol)のt−BuOH溶液に2−ブロモピリジン(55mg、0.35mmol)、t−BuONa(46mg、0.5mmol)、Pd
2dba
3(5mg、cat.)、およびBINAP(5mg、cat.)を加えた。混合物をマイクロ波により110℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物をMeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブTLCで精製し、5−(ピリジン−2−イル)−2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]−ピリジン(30mg、44%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.15 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (q, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.35 (s, 3H); LC/MS:m/e =308 (M+H)
+.
58.1 2−m−トリル-4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−58.1)
I−1.4の製造に用いた方法により、3−メチル安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより、2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(500mg、81%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
59.化合物59:2−(2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−58.1)(100mg、0.46mmol)のDMF溶液に2−クロロニコチノニトリル(96mg、0.67mmol)、およびDIEA(119mg、0.92mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、6時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、2−(2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(40mg、28%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.32 (d, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.35 (s, 1H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
60.化合物60:5−(ピリジン−2−イル)−2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ−[4,5−c]ピリジン
2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−60.2)(50mg、0.23mmol)のt−BuOH(5mL)溶液に2−ブロモピリジン(55mg、0.34mmol)、Pd
2(dba)
3(5mg)、BINAP(5mg)、およびt−BuONa(46mg、0.46mmol)を加えた。混合物をマイクロ波下、100℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、5−(ピリジン−2−イル)−2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(1.2mg、2%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.15-8.14 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H); LC/MS:m/e =292 (M+H)
+.
60.1 ベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−60.1)
I−23.3の製造に用いた方法により、3−メチル安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:1)により、ベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(250mg、52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ =7.76 (s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.31-7.24 (m, 7H), 5.11 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 2H), 3.83 (brs, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
60.2 2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−60.2)
ベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(100mg、0.29mmol)のMeCN溶液にTMSI(57.2g、2.87mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をエーテルで洗浄し、2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]−ピリジン(30mg、49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.73-7.67 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.31 (s, 1H).
61.化合物61:2−(2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−60.2)(50mg、0.24mmol)およびDIEA(62mg、0.48mmol)のDMF(5mL)溶液に2−クロロニコチノニトリル(62mg、0.45mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAcおよびH
2Oで分液処理し、有機層を分離し、MgSO
4で乾燥した。まず、プレパラティブTLC、次いでプレパラティブHPLCで精製し、2−(2−m−トリル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)ニコチノニトリル(7mg、9%)を得た。
1H NMR:(400 MHz, CDCl
3):δ 8.37 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.76 (dd,1H), 4.73 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3 H), 3.10 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.76 (dd,1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
62.化合物62:3−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル
化合物60の製造に用いた方法により、ベンジル2−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートをベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル2−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートは、I−60.1の製造に用いた方法により3−シアノ安息香酸を3−メチル安息香酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブTLC、次いでプレパラティブHPLCにより、3−(5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(3mg、4%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.23 (s, 1H); 8.18 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
63.化合物63:2−(2−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
3−(4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(50mg、クルード、0.22mmol、I−60.2の製造に用いた方法により3−シアノ安息香酸を3−メチル安息香酸の代わりに用いて製造)、およびDIEA(57mg、0.44mmol)のDMF(5mL)溶液に2−クロロニコチノニトリル(46mg、0.33mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcおよびH
2Oで分液処理した。有機層をMgSO
4で乾燥し、まずプレパラティブTLC、次いでプレパラティブHPLCで精製し、2−[2−(3−シアノ-フェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]−ピリジン−5−イル]ニコチノニトリル(3mg、2工程、5%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR:(400 MHz, CDCl
3):δ 8.40-8.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.14 (m, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
64.化合物64:3,3’−(6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2,5(4H)−ジイル)ジベンゾニトリル
3−(4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(15mg、0.07mmol)のトルエン(2mL)溶液に3−ブロモベンゾニトリル(18mg、0.1mmol)、Cs
2CO
3(42mg、0.14mmol)、Pd(OAc)
2(1mg、cat.)、およびXantphos(2mg、cat.)を加えた。混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブTLCで精製し、3,3’−(6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2,5(4H)−ジイル)ジベンゾニトリル(10mg、22%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.89 (t, 2H); LC/MS:m/e =327 (M+H)
+.
65.化合物65:3−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル
化合物60の製造に用いた方法により、ベンジル2−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートをベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル2−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートは、I−1.3の製造に用いた方法により、3−シアノ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブHPLCにより、3−(5−ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]−ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(4.3mg、32%)を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ=8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.72-6.70 (d, 1H), 6.27 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H), 2.74 (brs, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
66.化合物66:2−(2−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
化合物63の製造に用いた方法により、3−(4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリルを3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。3−(4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリルは、I−1.4の製造に用いた方法により、ピコリン酸の代わりに3−シアノ安息香酸を用いて製造した。プレパラティブTLCにより、2−(2−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(2mg、3%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.16 (dd, 1H) , 8.24-8.23 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H),7.532-7.493 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.76 (t, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
67.化合物67:3,3’−(6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジイル)ジベンゾニトリル
化合物64の製造に用いた方法により、3−(4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルを3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより、3,3’−(6,7−ジヒドロオキサゾロ-[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジイル)ジベンゾニトリル(1mg、7%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.24 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.66 (t, 2H), 2.80 (t, 3H); LC/MS:m/e =327 (M+H)
+.
68.化合物68:2−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
化合物60の製造に用いた方法により、ベンジル2−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートをベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル2−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートは、I−1.3の製造に用いた方法により、2−クロロ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(2−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(18mg、28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.28 (d, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.38-4.06 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
69.化合物69:2−(2−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
化合物63の製造に用いた方法により、2−(2−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンを3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。2−(2−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンは、I−1.4の製造に用いた方法により、2−クロロ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(2−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(35mg、27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.29 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LC/MS:m/e =337 (M+H)
+.
70.化合物70:2−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
化合物60の製造に用いた方法により、ベンジル2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートをベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル2−(4−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートは、I−1.3の製造に用いた方法により、4−クロロ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブTLCにより、2−(4−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(14mg、21%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.14 (d, 1H); 7.86 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.75 (t, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
71.化合物71:2−(3−メトキシフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
化合物1の製造に用いた方法により、3−メトキシ安息香酸をピコリン酸の代わりに、2−ブロモピリジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(3−メトキシフェニル)−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(1mg、1%)を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.03 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.91 (brs, 2H); LC/MS:m/e =332 (M+H+Na)
+.
72.化合物72:2−(2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
化合物63の製造に用いた方法により、2−(3−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンを3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。2−(3−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンは、I−1.4の製造に用いた方法により、3−メトキシ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブTLCにより、2−(2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(10.9mg、15%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.32-8.31 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 6.99-6.96 (m ,1H), 6.79-6.76 (m ,1H), 4.77 (s ,1H), 4.01 (t, 2H), 2.96 (t ,2H); LC/ MS:m/e =333 (M+H)
+.
73.化合物73:2−(2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル
化合物63に用いた製造方法により、2−(3−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンを3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。2−(3−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンは、I−23.4の製造に用いた方法により、3−メトキシ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ニコチノニトリル(50mg、35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.38 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 2H); LC/MS:m/e =333 (M+H)
+.
74.化合物74:3−(2−(5−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物64の製造に用いた方法により、2−(5−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンを3−(4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。2−(5−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンは、I−1.4の製造に用いた方法により、5−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブHPLCにより、3−(2−(5−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(1mg、2%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.50 (s, 1H); 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.76-2.85 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
75.化合物75:3−(2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物64の製造に用いた方法により、2−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジンを3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。2−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジンは、I−1.4の製造に用いた方法により、イソニコチン酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブTLCにより、3−(2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(12mg、40%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.68 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.80 (t, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
76.化合物76:3−(2−(4−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−76.2)(40mg、0.18mmol)のトルエン(2mL)溶液に3−ブロモベンゾニトリル(51mg、0.28mmol)、Cs
2CO
3(121mg、0.37mmol)、Pd(OAc)
2(1mg、cat.)、およびXantphos(4mg、cat.)を加えた。混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をMeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、3−(2−(4−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(10mg、17%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.53 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
76.1 ベンジル2−(4−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−76.1)
I−1.3の製造に用いた方法により、4−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより、ベンジル2−(4−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(100mg、23%)を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.50 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
76.2 2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−76.2)
ベンジル2−(4−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(100mg、0.29mmol)のMeCN溶液にTMSI(570mg、2.9mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をエーテルで洗浄し、2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、100%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.69 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.71 (s, 3H).
77.化合物77:3−(2−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物76の製造に用いた方法により、ベンジル2−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートをベンジル2−(4−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル2−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートは、I−1.3の製造に用いた方法により、ニコチン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ =9.33 (d, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.86 (t, 2H). LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
78.化合物78:3−(2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物76の製造に用いた方法により、ベンジル2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートをベンジル2−(4−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートは、I−23.3の製造に用いた方法により、イソニコチン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、3−(2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ-オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(10mg、13%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.78 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.93-3.00 (t, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
79.化合物79:2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物60の製造に用いた方法により、ベンジル2−m−トリル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートの代わりにベンジル2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを用いて表題化合物を製造した。ベンジル2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートは、I−23.3の製造に用いた方法により、3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン(12mg、6.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.07-8.03 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.35 (s, 3H). LC/MS:m/e =283 (M+H)
+.
80.化合物80:3−フルオロ−5−(2−(オキサゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
2−オキサゾール−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−80.7)(103mg、0.32mmol)、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(200mg、1mmol)、Pd(OAc)
2(5mg、0.02mmol)、Xantphos(40mg、0.03mmol)、およびCs
2CO
3(200mg、0.61mmol)の脱気したトルエン(10mL)混合物を窒素下で12時間加熱還流した。生じた固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾燥した。残渣をプレパラティブTLCで精製し、該生成物を黄色の固形物として得た(44mg、44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.75 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 4.27-4.26 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H); LC/MS:m/e =311 (M+H)
+.
80.1 3−(エトキシオキサリル−アミノ)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(I−80.1)
3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(Hall, S.E., et al., WO1994/20062に記載の方法により製造)(2.5g、10mmol)およびシュウ酸ジエチルエステル(10mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。石油エーテル(50mL)を加え、白色の沈殿物を濾過により回収した(3.284g、94%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.37-7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 3H), 3.20 (brs, 2H), 1.97 (brs, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.37 (t, 3H).
80.2 3−(エトキシオキサリル−アミノ)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(I−80.2)
3−(エトキシオキサリル−アミノ)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.28g、9.4mmol)のDCM(60mL)溶液にデス・マーチン試薬(6.5g、15.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加えて系を塩基性化し、30分間撹拌後、DCM相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物(2.4g、74%)をさらに精製することなく次に用いた。
80.3 6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2,5−ジカルボン酸5−ベンジルエステル2−エチルエステル(I−80.3)
3−(エトキシオキサリル−アミノ)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.4g、6.9mmol)の無水ジオキサン(80mL)溶液に新たに蒸留したPOCl
3(2.4mL、15mmol)を加え、得られた混合物を100℃で4時間加熱した。次いで、全ての揮発性物質を減圧除去し、得られた褐色の残渣をpHが9になるまで飽和Na
2CO
3で処理した。生成物をDCM(30mL)で3回抽出し、有機層を合わせてNa
2SO
4で乾燥した。濾過および濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した(1.12g、49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.29 (brs, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 2H), 3.80 (brs, 2H), 2.80 (brs, 2H), 1.39-1.35 (m, 3H).
80.4 2−(2,2−ジメトキシ−エチルカルバモイル)−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル(I−80.4)
6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2,5−ジカルボン酸5−ベンジルエステル2−エチルエステル(1.12g、3.38mmol)のメタノール(10mL)溶液に2,2−ジメトキシ−エチルアミン(3.15g、30mmol)を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した(0.99g、84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.38-7.34 (m, 5H), 7.11 (brs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.53-4.46 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 2.86 (s, 2H).
80.5 2−(2−オキソ−エチルカルバモイル)−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル(I−80.5)
2−(2,2−ジメトキシ−エチルカルバモイル)−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル(0.45g、1.15mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(3mL)を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。出発物質が完全に消失した後、全ての揮発性物質をを減圧除去した。NaHCO
3水溶液を加えて系をpH8に塩基性化し、生成物をDCMで抽出した。乾燥、濾過、濃縮した後、0.44g(100%)の粗生成物を得、さらに精製することなく次に用いた。
80.6 2−オキサゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル(I−80.6)
2−(2−オキソ-エチルカルバモイル)−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル(0.44g、1.15mmol)のDCM(10mL)溶液にPh
3P(1.2g、4.6mmol)、TEA(1mL)、およびI
2(1.17g、4.6mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応物をNa
2S
2O
3/Na
2CO
3で分液処理し、有機相を分離した。精製によりPh
3POが混合した粗反応生成物を得、この物質をさらに精製することなく次に用いた。
80.7 2−オキサゾール−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−80.7)
2−オキサゾール−2−イル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステルのアセトニトリル(10mL)溶液にTMSI(1.5mL、10.5mmol)を室温で一度に加え、得られた混合物を室温で約2時間撹拌した。溶媒および過剰のTMSIを減圧除去した。褐色の残渣をエーテル(3x5mL)で洗浄し、濾過し、乾燥した(103mg、25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 9.18 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.07 (t, 2H).
81.化合物81:(+/−)−3−フルオロ−5−(7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−81.11)(20mg、0.1mmol)のトルエン(2mL)溶液に3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(28mg、0.15mmol)、Cs
2CO
3(65mg、0.2mmol)、Pd(OAc)
2(1mg、cat.)、およびXantphos(2mg、cat.)を加えた。混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、MeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブTLCで精製し、3−フルオロ−5−(7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(8mg、26%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.67 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.20 (q, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 1.31 (d, 3H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
81.1 (+/−)−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オン(I−81.1)
NaH(15g、0.38mol、60%分散物)のTHF(600mL)溶液に1−ベンジルピペリジン−4−オン(60g、0.3mol)/THF(100mL)を0℃で加えた。混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル(67g、0.47mol)を加え、反応物を60℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水で洗浄し、EtOAc(3x300mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(PE:EtOAc=5:1)、1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オン(30g、47%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.20-7.35 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 2.48-2.62 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00 (q, 1H), 0.81 (d, 3H).
81.2 (+/−)−ベンジル3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.2)
1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オン(20g、98mmol)のトルエン(150mL)溶液にCbz−Cl(25.1g、150mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、水を加えた。混合物をEtOAc(3x150mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=5:1)で精製し、ベンジル3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(20g、83%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.25-7.37 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 1H), 2.80-3.01 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 0.89 (d, 3H).
81.3 (+/−)−ベンジル5−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I−81.3)
LiHMDS(161mL、1M)のTHF(100ml)溶液に(+/−)−ベンジル3-メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(20g、81mmol)/THF(200mL)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌した。1,1,1−トリフルオロ-N-フェニル−N−(トリフルオロ-メチル-スルホニル)メタン−スルホンアミド(43g、121mmol)/THF(250mL)を−78℃で滴下して加えた。混合物を室温に昇温し、3時間撹拌した。反応をNH
4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3x350mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=10:1)で精製し、ベンジル5−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)-カルボキシレート(20g、65%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.90-6.00 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 3.90-4.15 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.33-3.42 (m,1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 1.00 (d, 3H).
81.4 (+/−)−ベンジル5−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I−81.4)
ベンジル5−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロ-ピリジン−1(2H)−カルボキシレート(20g、53mmol)のDMF(150mL)溶液にPd(OAc)
2(237mg、1.05mmol)、PPh
3(553mg、2.11mmol)、およびTEA(17.4g、172mmol)を加えた。ギ酸(5mL、52.7mmol)を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、水に注ぎ、EtOAc(3x150mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1)で精製し、(+/−)−ベンジル5−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(10.4g、85%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.53-5.70 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 0.98 (d, 3H)
81.5 (+/−)−ベンジル5−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(I−81.5)
(+/−)−ベンジル5−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(10.4g、45mmol)のDCM(100mL)溶液にm−CPBA(23g、135mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応をNa
2S
2O
4水溶液でクエンチし、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1)で精製し、(+/−)−ベンジル5−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(4.3g、39%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.27-7.40 (m, 5H), 5.07-5.18 (m, 2H), 3.00-4.20 (m, 5H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 1H), 1.00-1.02 (m, 3H).
81.6 (+/−)−ベンジル4−アジド−3−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.6a)および(+/−)−ベンジル3−アジド−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.6b)
(+/−)−ベンジル5−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(3.5g、14mmol)のMeOH/H
2O(10:1)(50mL)溶液にNH
4Cl(1.5g、28mmol)、次いでアジ化ナトリウム(1.82g、28mmol)をゆっくりと加えた。次いで、反応物を還流温度に加熱し、16時間撹拌した。反応物を冷却し、NaHCO
3水溶液をpHが9になるまで加えた。水相をDCM(3x150mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=3:1)で精製し、ベンジル4−アジド−3−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートおよびベンジル3−アジド−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1.7g、43%)の混合物を黄色の油状物として得た。生成物は混合物として次に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.23-7.40 (m, 5H), 5.31-5.50 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.20-3.70 (m, 5H), 2.90-3.20 (m, 1H), 1.75-2.10 (m, 1H), 0.80 (d, 3H).
81.7 (+/−)−ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.7a)および(+/−)−ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.7b)
(+/−)−ベンジル4−アジド−3−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートおよび(+/−)−ベンジル3−アジド−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1.7g、6mmol)のTHF(20mL)およびH
2O(1mL)混合物にPh
3P(2.3g、9mmol)を加えた。反応物を還流温度に加熱し、終夜撹拌した。減圧濃縮により、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(DCM:MeOH=5:1)で精製し、(+/−)−ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートおよび(+/−)−ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(1.4g、90%)の混合物を黄色の液状物として得た。生成物は混合物として次に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.23-7.40 (m, 5H), 5.02 (d, 2H), 4.65-4.91 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 2.80-3.25 (m, 4H), 2.55-2.67 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 1H), 0.75 (d, 3H).
81.8 (+/−)−ベンジル4−ヒドロキシ−3−メチル−5−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.8a)および(+/−)−ベンジル3−ヒドロキシ−5−メチル−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.8b)
ピコリン酸(717mg、5.83mmol)およびTEA(1.07g、10.6mmol)のDCM(15mL)溶液にEDCI(1.95g、10.6mmol)およびHOBt(1.43g、10.6mmol)を加えた。(+/−)−ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートおよび(+/−)−ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1.4g、5.3mmol)のDCM(15mL)混合物を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相をNaHCO
3水溶液、1N HCl溶液およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:1)で精製し、(+/−)−ベンジル4−ヒドロキシ−3−メチル−5−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(1g、50%)を黄色の油状物として、(+/−)−ベンジル3−ヒドロキシ−5−メチル−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、25%)を黄色の油状物として得た。
(+/−)−ベンジル4−ヒドロキシ−3−メチル−5−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.60 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.90-8.06 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 5.13 (br, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 0.84 (d, 3H).
(+/−)−ベンジル3−ヒドロキシ−5−メチル−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.62 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90-8.05 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 5.15 (br, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.40-3.91 (m, 5H), 2.85-3.16 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 0.77 (d, 3H).
81.9 (+/−)−ベンジル3−メチル−5−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−81.9)
(+/−)−ベンジル3−ヒドロキシ−5−メチル−4−(ピコリンアミド)−ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.35mmol)のDCM(20mL)溶液にデス・マーチン試薬(1.15g、2.7mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、0.5N NaOH水溶液で洗浄した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、ベンジル3−メチル−5−オキソ−4−(ピコリンアミド)−ピペリジン−1−カルボキシレート(470mg、94%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.60-8.72 (m, 2H), 7.95-8.10 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.95-4.15 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.60-3.77 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 0.70 (d, 3H).
81.10 (+/−)−ベンジル7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−81.10)
POCl
3(820mg、5.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、ベンジル3−メチル−5−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(470mg、1.34mmol)のジオキサン(15mL)溶液を加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、3時間撹拌した。反応物を冷却し、NaHCO
3水溶液に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:1)で精製し、ベンジル7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ-オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(150mg、34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.22-7.35 (m, 6H), 5.10 (s, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.72-4.00 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 0.71 (d, 3H).
81.11 (+/−)−7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−81.11)
ベンジル7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(150mg、0.43mmol)のMeCN(5mL)溶液にTMSI(860mg、4.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン(50mg、54%、クルード)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.78 (d, 1H), 8.31-8.40 (m, 2H), 7.81 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 1.41 (d, 3H).
82.化合物82:(+/−)−3−フルオロ−5−(7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物81の製造に用いた方法により、(+/−)−ベンジル3−ヒドロキシ−5−メチル−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレートを(+/−)−ベンジル4−ヒドロキシ−3−メチル−5−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより、3−フルオロ−5−(7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ−[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(15mg、19%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.69 (d, 1H); 8.05 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 1.35 (d, 3H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
83.化合物83:3−フルオロ−5−(6−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
6−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−83.9)(150mg、0.70mmol)、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(200mg、1mmol)、Pd(OAc)
2(5mg、0.022mmol)、Xantphos(20mg、0.03mmol)、およびCs
2CO
3(200mg、0.61mmol)の脱気したトルエン(10mL)混合物を窒素下で12時間加熱還流した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をプレパラティブTLCおよびHPLCで精製し、生成物を黄色の固形物として得た(10mg、7.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.75 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.18 (d, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.59 (d, 1H), 1.13 (d, 3H); LCMS:m/e =335 (M+H)
+.
83.1 1−ベンジル−2−メチルピリジニウムブロミド(I−83.1)
2−メチルピリジン(18.6g、0.2mol)のアセトン(50mL)溶液にベンジルブロミド(34.2g、0.2mol)を一度に加え、得られた混合物を終夜加熱還流した。生成物が白色の固形物として沈殿し、それを濾過により回収した(52.8g、100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 9.14 (d, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 5.92 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).
83.2 1−ベンジル−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(I−83.2)
水素化ホウ素ナトリウム(5.6g、148mmol)を氷冷した1−ベンジル−2−メチルピリジニウムブロミド(20g、0.074mol)のエタノール(500mL)溶液に何回かに分けて30分かけて加えた。添加完了後、反応物を室温でさらに1.5時間撹拌した。水(300mL)を加え、エタノールを減圧除去した。水相をDCM(3x200mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥した。粗生成物を薄黄色の油状物として得、さらに精製することなく次に用いた(9.8g、69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.30-7.14 (m, 5H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.02 (d, 3H).
83.3 ベンジル6−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I−83.3)
クルードな1−ベンジル−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(9.8g、52.3mmol)をトルエン(200mL)に溶解した。クロロギ酸ベンジル(22mL、0.154mol)を加え、得られた混合物を90℃で4時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を無色の油状物として得た(4.3g、36%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.44-7.27 (m, 5H), 5.81-5.62 (m, 2H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.27 (d, 1H),3.62 (d, 1H),2.56-2.42 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
83.4 ベンジル4−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(I−83.4)
氷冷したベンジル6−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(2.96g、12.7mmol)のDCM(50mL)溶液にm−CPBA(4.4g、19mmol)を少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、過剰のm−CPBAをNa
2S
2O
3水溶液の添加により消費した。有機相を分離し、無水Na
2SO
4で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を無色の油状物として得た(2.02g、64%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.31-7.22 (m, 5H), 5.08-5.02 (m, 2H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.27 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.61 (dd, 1H), 1.10 (d, 3H).
83.5 ベンジル4−アミノ−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(I−83.5)
ベンジル4−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(1.04g、4.21mmol)のアンモニア水(>25%、20mL)およびエタノール(10mL)懸濁物に固体の塩化アンモニウム(5.0g、93mmol)を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流した。反応物を冷却し、固体のNa
2CO
3を加えて塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、Na
2SO
4で乾燥した。濃縮後、粗生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた(0.724g、65%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 3H).
83.6 ベンジル5−ヒドロキシ−2−メチル−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−83.6)
氷冷したベンジル4−アミノ−5−ヒドロキシ−2−メチル-ピペリジン−1−カルボキシレート(0.724g、2.74mmol)のDCM(20mL)懸濁物にピコリン酸(0.337g、2.74mmol)およびHOBt(0.555g、4.11mmol)を加えた。次いで、EDCI(0.785g、4.11mmol)およびTEA(1mL)を加え、得られた混合物を0℃で2時間、室温で終夜撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を白色の固形物として得た(0.92g、86%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.48-8.47 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
83.7 ベンジル2−メチル−5−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−83.7)
ベンジル5−ヒドロキシ−2−メチル−4−(ピコリンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.92g、2.5mmol)のDCM(20mL)溶液にデス・マーチン試薬(2.21g、5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加え、反応物を30分間撹拌した。DCM相を分離し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を白色の固形物として得た(0.594g、65%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.68 (br, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 5.24-5.16 (m, 2H), 4.89-4.81 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
83.8 ベンジル6−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−83.8)
2−メチル−5−オキソ−4−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.1g、3mmol)の無水ジオキサン(40mL)溶液に新しく蒸留したPOCl
3(1.4mL、15mmol)を加え、得られた混合物を100℃で4時間加熱した。全ての揮発性物質を減圧除去し、褐色の残渣をpHが9になるまで飽和Na
2CO
3水溶液で処理した。生成物をDCM(3x30mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥した。濾過、濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(0.55g、53%)で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.67-8.64 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 6H), 5.23-5.04 (m, 3H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.44 (d, 1H), 1.15 (d, 3H).
83.9 6−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン(I−83.9)
ベンジル6−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン-5(4H)−カルボキシレート(141mg、0.4mmol)のMeCN(10mL)溶液にTMSI(0.4mL、2.8mmol)を室温で一度に加え、得られた混合物を室温で約2時間撹拌した。溶媒および過剰のTMSIを減圧除去した。褐色の固形の残渣をエーテル(3x5mL)で洗浄し、濾過により回収し、高真空下で乾燥し、次の過程に直接用いた(150mg、クルード)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 9.47-9.36 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
84.化合物84:3−(2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
5,6−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール(I−84.8)(20mg、0.11mmol)、3−ブロモベンゾニトリル(29mg、0.16mmol)、Pd(OAc)
2(2mg、0.01mmol)、Xantphos(3mg、0.005mol)、およびCs
2CO
3(104mg、0.32mmol)のトルエン(5mL)混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液をプレパラティブTLC(DCM:MeOH=50:1)で精製し、生成物3−(2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ベンゾニトリルを白色の固形物として得た(2.3mg、収率:10.6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.76 (brs, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (t, 1H),7.42-7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.47 (t, 2H). LC/MS:m/e =289 (M+H)
+.
84.1 2,5−ジヒドロ−1H−ピロール塩酸塩(I−84.1)
10N HCl(500mL)溶液に金属Zn(200g、3.1mol)を−10℃で加えた。45分間撹拌後、1H−ピロール(50g、0.75mol)を−10℃において滴下漏斗からゆっくりと加えた。得られた混合物を−10℃で30分間撹拌した。濃HCl(300mL)を加え、撹拌を−10℃で3時間続けた。固形物を濾過して除き、H
2O(100mL)で洗浄した。NaOH(2M)で混合物をpH14に調整し、留出物がリトマス紙でアルカリ性を示さなくなるまで水蒸気蒸留を行った。留出物を濃HClにより酸性化(pH2)した。溶媒を減圧除去し、純粋な生成物2,5−ジヒドロ−1H−ピロール塩酸塩(53g、収率:77%)を赤色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 5.95 (s, 2H), 4.07 (s, 4H).
84.2 ベンジル2H−ピロール−1(5H)−カルボキシレート(I−84.2)
2,5−ジヒドロ−1H−ピロール塩酸塩(12g、0.11mol)のH
2O(100mL)溶液にEtOAc(100mL)およびK
2CO
3(89g、0.64mol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。Cbz−Cl(22g、0.13mol)を0℃で滴下して加え、混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物(25g、95%)を淡色の油状物として得、直接次の過程に用いた。
84.3 ベンジル6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(I−84.3)
ベンジル2H−ピロール−1(5H)−カルボキシレート(25g、0.12mol)を0℃でDCM(500mL)に溶解した。m−CPBA(42g、0.24mol)を0℃において何回かに分けて加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をNa
2S
2O
3(3M、100mL)、NaHCO
3(1M、100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1)で精製し、生成物ベンジル6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(10g、37%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.11 (d, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.39 (dd, 2H).
84.4 ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(I−84.4)
ベンジル6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(5g、23mmol)およびアンモニア水(60mL)の混合物を4時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮し、粗生成物ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを淡色の油状物として得、さらに精製することなく用いた(5g、93%)。
84.5 ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(I−84.5)
ピコリン酸(1.5g、11mmol)、HOBT(3g、22mmol)、EDCI(4g、22mmol)、およびTEA(3g、30mmol)のDCM(200mL)溶液を室温で15分間撹拌した。ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.6g、11mmol)のDCM(20mL)溶液を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をHCl(0.5M、5x10mL)、および飽和Na
2CO
3水溶液(5x10mL)で洗浄し、有機層を乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAcgradient=5:1−1:1)で精製し、生成物ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(2g、54%)を白色の固形物として得た。
84.6 ベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(I−84.6)
ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.8g、5.2mmol)をDCM(50mL)に溶解し、デス・マーチン試薬(6.7g、15.8mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、NaOH水溶液(0.5M、3x10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗生成物を得、プレパラティブTLC(PE:EtOAc=1:1)で精製し、生成物ベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.3g、77%)を白色の固形物として得た。
84.7 ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−カルボキシレート(I−84.7)
ベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(350mg、1mmol)をCHCl
3(5mL)に溶解した。PCl
5(1.1g、5mmol)を50℃で滴下して加え、撹拌をさらに3時間続けた。反応混合物をアルミナのショートカラムに通し(DCM:MeOH=50:1)、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(3x3mL)で洗浄し、生成物ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−カルボキシレート(35mg、10.5%)を白色の固形物として得た。
84.8 3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)ベンゾニトリル(I−84.8)
ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−カルボキシレート(32mg、0.1mmol)のDCM(1mL)溶液にMeCN(3mL)およびTMSI(200mg、1mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテル(3x5mL)で洗浄した。粗生成物(20mg)はさらに精製することなく用いるに適当であった。
85.化合物85:2−(2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
5,6−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール(I−84.8)(11mg、0.06mmol)、2−クロロピリジン−3−カルボニトリル(9.7mg、0.07mmol)、およびTEA(18mg、0.18mmol)のDMF(3mL)混合物を90℃で20時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(5x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。得られた油状物をプレパラティブTLC(DCM:MeOH=50:1)で精製し、生成物2−(2−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(3.1mg、12.3%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 4H). LC/MS:m/e =290 (M+H)
+.
86.化合物86:3−(5−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)ベンゾニトリル
化合物84の製造に用いた方法により、3−シアノ安息香酸をピコリン酸の代わりに、2−ブロモピリジンを3−ブロモ−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLC(DCM:MeOH=50:1)により、3−(5,6−ジヒドロ−5−(ピリジン−2−イル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)ベンゾニトリル(1.3mg、3.2%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.34 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.73 (brs, 1H), 6.54 (brs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). LC/MS:m/e =289 (M+H)
+.
87.化合物87:2−(2−(3−シアノフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ニコチノニトリル
2−(3−オキソ−4−((3−シアノベンズアミド)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(I−87.7)(0.24g、0.7mmol)をCHCl
3(20mL)に溶解し、PCl
5(0.9g、4.3mmol)を50℃で何回かに分けて加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物をAl
2O
3の短カラムクロマトグラフィで精製し(PE:EtOAc=1:10)、粗生成物を得、それをさらにプレパラティブTLC(CH
2Cl
2:MeOH=30:1)で精製し、純粋な生成物2−(2−(3−シアノフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5(6H)−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(4.7mg、収率:2.1%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.37 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 5.08 (t, 2H), 4.98 (t, 2H); LC/MS:m/e =314 (M+H)
+.
87.1 tert−ブチル 2H−ピロール−1(5H)−カルボキシレート(I−87.1)
(Boc)
2O(1.53g、7mmol)のMeOH(5mL)溶液を2,5−ジヒドロ−1H−ピロール塩酸塩(0.66g、6mmol)およびTEA(5g、50mmol)のMeOH(5mL)溶液に0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1)で精製し、生成物tert−ブチル2H−ピロール−1(5H)−カルボキシレート(0.9g、85%)を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 5.76 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 1.47-1.45 (m, 9H).
87.2 tert−ブチル6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(I−87.2)
m−CPBA(48g、0.28mol)をtert−ブチル2H−ピロール−1(5H)−カルボキシレート(15g、0.07mol)のDCM(500mL)溶液に0℃で何回かに分けて加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液をNa
2SO
3水溶液、次いでNaHCO
3水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=20:1から5:1)で精製し、生成物tert−ブチル6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(10g、74%)を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 3.80-3.64 (m, 4H), 3.29 (dd, 2H), 1.43-1.42 (m, 9H).
87.3 tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(I−87.3)
tert−ブチル6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(20g、0.11mol)およびアンモニア水(200mL)の混合物を終夜加熱還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(21g、96%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 3.98-3.97 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
87.4 tert−ブチル 3−(3−シアノベンズアミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(I−87.4)
3−シアノ安息香酸(1.58g、0.01mol)、HOBT(3.03g、0.02mol)、EDCI(3.8g、0.02mol)、DIEA(2.5g、0.02mol)のDCM(200mL)溶液を室温で15分間撹拌した。tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.3g、0.01mol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、H
2Oで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=8:1から2:1)による精製により、tert−ブチル3−(3−シアノベンズアミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2g、62%)を白色の固形物として得た。生成物を直接次の工程に用いた。
87.5 3−シアノ−N−(4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)ベンズアミド(I−87.5)
tert−ブチル3−(3−シアノベンズアミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1g、3mmol)をDCM(10mL)に溶解した。TFA(2mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物をさらに精製することなく用いた。
87.6 2−(3−ヒドロキシ−4−((3−シアノベンズアミド)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(I−87.6)
3−シアノ−N−(4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)ベンズアミド(0.56g、2.4mmol)をDMF(5mL)に溶解した。2−クロロピリジン−3−カルボニトリル(0.33g、2.4mmol)およびDIEA(1.25g、10mmol)を加え、反応物を100℃で終夜撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチした。0.5時間撹拌後、混合物をDCM(5x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=5:1から1:1)による精製により、生成物2−(3−ヒドロキシ−4−((3−シアノベンズアミド)−ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(0.32g、40%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.34-8.32 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.72-6.69 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H).
87.7 2−(3−オキソ−4−((3−シアノベンズアミド)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(I−87.7)
2−(3−ヒドロキシ−4−((3−シアノベンズアミド)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(0.3g、1mmol)をDCM(10mL)に溶解した。デス・マーチン試薬(1.14g、2.7mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:4)で精製し、粗生成物2−(3−オキソ−4−((3−シアノベンズアミド)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(0.24g、80%)を黄色の油状物として得、次の工程に用いた。
88.化合物88:3−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−d]アゼピン−6(5H)-イル)ベンゾニトリル
7−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d]アゼピン(I−88.13)(70mg、0.32mmol)、3−ブロモ−ベンゾニトリル(87mg、0.48mmol)、Xantphos(8.9mg、0.016mmol)、Pd(OAc)
2(3.9mg、0.016mmol)、およびCs
2CO
3(312.9mg、0.96mmol)のトルエン(15mL)混合物を110℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(PE:EtOAc=1:1)で精製し、3−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−d]アゼピン−6(5H)−イル)ベンゾニトリル(8mg、8%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.62-8.83 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 3H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
88.1 1-tert−ブチル 4−エチル 5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボキシレート(I−88.1)
tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(40g、0.2mol)のEt
2O(200mL)溶液をドライアイス/アセトン浴中で−30℃に冷却した。ジアゾ酢酸エチル(27g、240mmol)を加え、次いでBF
3・Et
2O(27g、240mmol)を滴下して加えた。反応物を−30℃で30分間撹拌した。反応物を室温に昇温し、1時間撹拌した。反応物を分液漏斗に入れ、飽和NaHCO
3水溶液(500mL)で洗浄し、EtOAc(500mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮し、1-tert−ブチル4−エチル5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボキシレート(55g、96%)を橙色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 4.11-4.28 (m, 2H), 3.58-3.87 (m, 3H), 3.21-3.42 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 2H) 1.91-2.08 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.21-1.26 (t, 3H).
88.2 アゼパン−4−オン(I−88.2)
1-tert−ブチル4−エチル5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボキシレート(55g、0.19mol)のHCl水溶液(4.0M、300mL)混合物を140℃で8時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル(500mL)で洗浄し、吸引濾過により回収し、アゼパン−4−オン(20g、95%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 9.32-9.48 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H).
88.3 ベンジル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(I−88.3)
アゼパン−4−オン(30g、0.26mol)およびK
2CO
3(71.8g、0.52mol)の混合物をEtOAc(200mL)および水(200mL)の混合物中で撹拌した。Cbz−Cl(37mL、0.26mol)を滴下して加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=20:1から5:1)で精製し、ベンジル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(45g、70%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.26-7.38 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.45-3.62 (m, 4H), 2.45-2.64 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 2H).
88.4 ベンジル4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(I−88.4)
ベンジル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(20g、0.08mol)のMeOH(200mL)溶液を0℃に冷却した。NaBH
4(6.1g、0.16mol)を何回かに分けて加え、混合物を室温に昇温し、30分間撹拌した。1N HCl水溶液で反応物をpH=3に調整し、濃縮した。残渣を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮し、ベンジル4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(19g、95%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.21-7.48 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 3H).
88.5 ベンジル4−(メチルスルホニルオキシ)アゼパン−1−カルボキシレート(I−88.5)
ベンジル4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(19g、76.2mmol)のDCM(100mL)溶液を0℃に冷却した。TEA(15.4g、152mmol)、次いでMsCl(8.73g、76.2mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷/水(200mL)中に冷却し、DCM(200mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮し、ベンジル4−(メチルスルホニルオキシ)−アゼパン−1−カルボキシレート(20g、80%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.22-7.38 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.458 (s, 3H), 3.30-3.49 (m, 4H), 1.91-2.10 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 4H), 1.52-1.72 (m, 1H).
88.6 ベンジル2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(I−88.6a)およびベンジル2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(I−88.6b)
ベンジル4−(メチルスルホニルオキシ)アゼパン−1−カルボキシレート(20g、61mmol)のDBU(100mL)混合物を130℃で30分間加熱した。次いで、混合物を氷/水(100mL)に注ぎ、DCM(200mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮し、ベンジル2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートおよびベンジル2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートの混合物を無色の油状物として得(7g、クルード)、さらに精製することなく次工程に用いた。
88.7 ベンジル8−オキサ−4−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−カルボキシレート(I−88.7)
ベンジル2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレートおよびベンジル2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(7g、0.03mol)のDCM(100mL)混合物を0℃に冷却した。m−CPBA(12.2g(85%)、0.06mol)を何回かに分けて加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水相が無色になるまで混合物を飽和Na
2S
2O
3で希釈した。混合物をDCM(300mL)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc:PEグラジエント=1:10から1:5)で精製し、ベンジル8−オキサ−4−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−カルボキシレート(2g、27%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.25-7.39 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 2.57-2.76 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.78-2.02 (m, 2H).
88.8 ベンジル4−アジド−5−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(I−88.8)
ベンジル8−オキサ−4−アザビシクロ[5.1.0]オクタン−4−カルボキシレート(13g、52.5mmol)のアセトン(50mL)溶液に水(50mL)、DMF(5mL)、およびNaN
3(5.13g、78.8mmol)を加えた。混合物を90℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮し、ベンジル4−アジド−5−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(14g、91%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.25-7.39 (m, 5H), 5.20-5.30 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.38-3.55 (m, 4H), 3.20-3.38 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H).
88.9 4−アミノ−5−ヒドロキシ-アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(I−88.9)
ベンジル4−アジド−5−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(14g、48mmol)のTHF(70mL)溶液に水(7mL)およびPh
3P(25.8g、98mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM:MeOH=100:1)で精製し、4−アミノ−5−ヒドロキシ-アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2g、16%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 3.51-3.11 (m, 2H), 2.74-2.92 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.75-1.98 (m, 4H).
88.10 4−ヒドロキシ−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(I−88.10)
ピリジン−2−カルボン酸(280mg、2.27mmol)のDCM(50mL)混合物にEDCI(649mg、3.4mmol)、HOBt(460mg、3.4mmol)およびTEA(454mg、4.5mmol)を加えた。4−アミノ−5−ヒドロキシ-アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(600mg、2.27mmol)/DCM(50mL)を加え、混合物を室温で8時間撹拌した。飽和NaHCO
3水溶液で溶液をpH=7に調整し、DCM(200mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(PE:EtOAc=1:1)で精製し、4−ヒドロキシ−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(700mg、84%)を無色の油状物として得た。
88.11 4−オキソ−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(I−88.11)
4−ヒドロキシ−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(600mg、1.62mmol)のDCM(100mL)溶液にデス・マーチン試薬(1.03g、2.44mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO
3水溶液で溶液をpH=8に調整し、DCM(200mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮し、4−オキソ−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(400mg、66%)を黄色の油状物として得た。
88.12 7−ピリジン−2−イル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]アゼピン−3−カルボン酸ベンジルエステル(I−88.12)
4−オキソ−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル(200mg、0.54mmol)のジオキサン(20mL)溶液にPOCl
3(500mg、3.27mmol)を加えた。反応物を80℃で2.5時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、飽和NaHCO
3水溶液でpH=8に調整し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(PE:EtOAc=1:1)で精製し、7−ピリジン−2−イル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]アゼピン−3−カルボン酸ベンジルエステル(70mg、36%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.63 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H), 5.11 (s, 1H), 3.60-3.71 (m, 4H), 2.82-3.06 (m, 4H).
88.13 7−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d]アゼピン(I−88.13)
7−ピリジン−2−イル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]アゼピン−3−カルボン酸ベンジルエステル(70mg、0.2mmol)のMeCN(10mL)溶液にTMSI(0.4mL、0.28mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をEt
2O(50mL)でトリチュレートし、7−ピリジン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d]アゼピン(70mg、クルード)を褐色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.80-8.92 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H).
89.化合物89:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−d]アゼピン−6(5H)-イル)ベンゾニトリル
化合物88の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、3−フルオロ−5−(2−ピリジン−2−イル−4,5,7,8−テトラヒドロ−オキサゾロ[4,5−d]アゼピン−6−イル)−ベンゾニトリル(11mg、10%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.66 (t, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53-6.64 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
90.化合物90:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン(I−90.10)(20mg、0.09mmol)、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(18mg、0.09mmol)、Pd(OAc)
2(1.0mg、0.005mmol)、Xantphos(3mg、0.005mmol)、およびCs
2CO
3(91mg、0.28mmol)のトルエン(5mL)混合物を100℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、DCM(5mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をプレパラティブTLC(PE:EtOAc=1:1)で精製し、生成物3−フルオロ−5−(7,8−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(2.1mg、7%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H), 8.07 (d, 1H) , 7.83-7.79 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
90.1 ベンジルアリルカルバメート(I−90.1)
プロパ−2−エン−1−アミン(50g、0.88mol)のH
2O(400mL)溶液にK
2CO
3(301.8g、2.18mol)およびEtOAc(400mL)を加えた。反応物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(133.4mL、0.94mol)を滴下して加えた。4時間撹拌後、有機層を分離し、HCl水溶液(1M、5x20mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物ベンジルアリルカルバメート(160g、95%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.42(s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 3H), 3.64- 3.61 (m, 2H).
90.2 ベンジルアリルペンタ−4−エニルカルバメート(I−90.2)
NaH(21g、65%、0.56mol)のDMF(500mL)懸濁物にベンジルアリルカルバメート(50g、0.26mol)を滴下して加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。5−ブロモペンタ−1−エン(39g、0.26mol)を滴下して加えた。反応混合物を40℃に加熱し、6時間撹拌した。DCM(200mL)および水(200mL)をゆっくりと加えた。有機層を分離し、水(5x50mL)およびブライン(3x20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=100:1から30:1)で精製し、生成物ベンジルアリルペンタ−4−エニルカルバメート(20g、29%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.36-7.21 (m, 5H), 5.83-5.74 (m, 2H), 5.08-4.89 (m, 4H), 5.11-4.92 (m, 2H), 4.43-3.79 (m, 2H), 3.43-3.12 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H).
90.3 (Z)−ベンジル3,4−ジヒドロ−2H−アゼピン−1(7H)−カルボキシレート(I−90.3)
ベンジルアリルペンタ−4−エニルカルバメート(10g、0.037mol)のDCM(300mL)溶液にグラブス触媒(1g)を加えた。反応混合物を還流状態で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=100:1から50:1)で精製し、生成物(Z)−ベンジル3,4−ジヒドロ-2H−アゼピン−1(7H)−カルボキシレート(4.1g、46%)を無色の油状物として得た。
90.4 ベンジル8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−カルボキシレート(I−90.4)
(Z)−ベンジル3,4−ジヒドロ−2H−アゼピン−1(7H)−カルボキシレート(4g、17mmol)のDCM(100mL)溶液にNaHCO
3(13g、155mmol)を加え、次いでm−CPBA(9g、52mmol)を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応をNa
2S
2O
4(3M、100mL)および飽和ブライン(50mL)でクエンチし、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1)で精製し、生成物ベンジル8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[5.1.0]−オクタン−3−カルボキシレート(1.3g、30%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H).
90.5 ベンジル4−アジド−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(I−90.5)
ベンジル8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[5.1.0]オクタン−3−カルボキシレート(2.5g、10mmol)のMeOH(70mL)およびH
2O(7mL)溶液にNH
4Cl(1.6g、25mmol)およびNaN
3(2g、37mmol)をゆっくりと加えた。反応物を2日間加熱還流した。溶媒の大半を減圧除去し、得られた残渣をDCM(50mL)およびH
2O(50mL)で分液処理した。有機層を分離し、NaHCO
3水溶液(2M、3x20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=5:1から1:1)で精製し、生成物ベンジル4−アジド−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(2.1g、72%)を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.37-7.30 (m, 5H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.16-2.95 (m, 2H), 1.80(d, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H).
90.6 ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(I−90.6)
ベンジル4−アジド−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(2g、7mmol)のTHF(50mL)およびH
2O(3mL)溶液にPPh
3(2.7g、10mmol)を加えた。反応混合物を2日間加熱還流した。反応物を減圧濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(DCM:MeOHグラジエント=30:1から5:1)で精製し、生成物ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(1.4g、77%)を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.09-5.05 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 1H).
90.7 ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(I−90.7)
ピコリン酸(0.66g、5mmol)、HOBt(1.33g、10mmol)、EDCI(2.83g、15mmol)、およびTEA(1.5g、15mmol)のDCM(80mL)溶液を室温で0.5時間撹拌した。ベンジル4−アミノ−3−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(1.3g、4.9mmol)のDCM(20mL)溶液を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水(5x20mL)および飽和ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAcグラジエント=10:1から1:1)で精製し、生成物ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(1.2g、66%)を淡色の油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl
3):δ 8.53 (t, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 3H), 1.65-1.61 (m, 1H).
90.8 ベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(I−90.8)
ベンジル3−ヒドロキシ−4−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(1.2g、3mmol)のDCM(100mL)溶液にデス・マーチン試薬(3.8g、9mmol)を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水(5x10mL)および飽和ブライン(5x10mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM:MeOHグラジエント=100:1から30:1)で精製し、生成物ベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(0.8g、67%)を白色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.95 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 6H), 5.27-5.15 (m, 2H), 5.08-4.75 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H).
90.9 ベンジル7,8−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート(I−90.9)
ベンジル3−オキソ−4−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(70mg、0.2mmol)およびPCl
5(118mg、0.56mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液を90℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(10mL)でクエンチした。該溶液をDCM(5x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO
3水溶液(1M、5x10mL)、飽和ブライン(3x10mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。混合物を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブTLC(DCM:MeOH=50:1)で精製し、純粋な生成物ベンジル7,8−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート(7mg、10.5%)を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 Mhz, CDCl
3):δ 8.70 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.38-7.30 (m, 6H), 5.14 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.74(d, 2H), 2.84(t, 2H), 1.99 (d, 2H).
90.10 5,6,7,8−テトラヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン(I−90.10)
ベンジル7,8−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート(50mg、0.14mmol)およびTMSI(286mg、1.4mmol)のMeCN(15mL)混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。得られた油状物をエーテルで洗浄し、乾燥して粗生成物を褐色の固形物として得、さらに精製することなく用いた(31mg、100%、クルード)。
91.化合物91:3−メトキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物90の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−メトキシベンゾニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLC(DCM:MeOH=30:1)により、3−メトキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(19mg、12%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.68 (s,2H), 3.82-3.76 (m, 5H), 2.84 (t, 2H), 2.00-1.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =347 (M+H)
+.
92.化合物92:3−(2−(ピリミジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物90の製造に用いた方法により、ピリミジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、3−ブロモベンゾ−ニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、生成物3−(2−(ピリミジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(5mg、7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.85 (s, 2H), 7.34 (s, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 1.92 (s, 2H); LC/MS:m/e =318 (M+H)
+.
93.化合物93:3−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物90の製造に用いた方法により、3−ブロモベンゾニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLC(DCM:MeOH=50:1)により、生成物3−(7,8−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(7.5mg、16%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
94.化合物94:3−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
化合物90の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、3−(トリフルオロメチル)−5−(7,8−ジヒドロ−2−(ピリジン−2−イル)−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(32mg、36%)を褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.76 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 3.86-3.84 (t, 2H), 2.89-2.87 (t, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =385 (M+H)
+.
95.化合物95:2−(ピリジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン
化合物90の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、2−(ピリジン−2−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン(28mg、33%)を褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.82 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.02-6.75 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =360 (M+H)+.
96.化合物96:3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物90の製造に用いた方法により、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLC(DCM:MeOH=100:1)により、生成物3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(12mg、40%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.57 (d, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =353 (M+H)
+.
97. 化合物97:3−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物90の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、3−ブロモベンゾニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLC(DCM:MeOH=100:1)により、3−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(7mg、49%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.57 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.00 (t, 3H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.04-1.95 (m ,2H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
98.化合物98:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(I−98.8)(50mg、0.23mmol)のトルエン(3mL)溶液に3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(69mg、0.35mmol)、Cs
2CO
3(151mg、0.46mmol)、Pd(OAc)
2(2mg、cat.)、およびXantphos(4mg、cat.)を加えた。混合物を100℃で終夜加熱した。反応物をMeOHで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブTLCで精製し、3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(20mg、25%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
98.1 ベンジル3−ブロモ−4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(I−98.1)
ベンジル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(I−88.3)(10g、40.4mmol)のCHCl
3(500mL)溶液にBr
2(6.5g、40.5mmol)を5−20℃で滴下して加えた。混合物を3時間撹拌した。NaHCO
3水溶液を加え、混合物を分液漏斗に入れた。混合物をDCM(3x150mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、クルードなベンジル3−ブロモ−4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(13.2g、100%)を赤色の液状物として得た。粗生成物は精製することなく次工程に用いた。
98.2 ベンジル3−ブロモ−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(I−98.2)
ベンジル3−ブロモ−4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(13.2g、40.4mmol)のMeOH(100mL)溶液にNaBH
4(2.05g、54mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。反応を1N HCl水溶液でクエンチし、DCM(3x150mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1)で精製し、ベンジル3−ブロモ−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(3.8g、28%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.20-7.40 (m, 5H), 5.96 (dd, 0.5H), 5.15 (t, 0.5H) 5.05 (d, 2H), 4.22-4.55 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.61-3.92 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.40-1.61 (m, 1H).
98.3 ベンジル3−アジド−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(I−98.3)
ベンジル3−ブロモ−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(4.8g、14.6mmol)のDMF(50mL)溶液にNaN
3(1.43g、22mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、この温度において終夜撹拌した。次いで水を混合物に加えた。混合物をCH
2Cl
2(50mLx3)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=5:1)で精製し、ベンジル3−アジド−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(1.1g、26%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.05-5.25 (m, 3H), 3.41-3.73 (m, 6H), 3.00-3.21 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 2H).
98.4 ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(I−98.4)
ベンジル3−アジド−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(1.1g、3.79mmol)のTHF(20mL)およびH
2O(1mL)溶液にPh
3P(2.0g、7.58mmol)を加えた。反応物を還流温度に加熱し、3日間撹拌した。反応物を濃縮乾燥し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM:MeOH=5:1)で精製し、ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(450mg、45%)を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.09 (d, 2H), 4.90 (br, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.26-1.40 (m, 1H).
98.5 ベンジル4−ヒドロキシ−3−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(I−98.5)
ピコリン酸(230mg、1.7mmol)のDCM(7.5mL)、TEA(344mg、3.4mmol)、EDCI(600mg、3.4mmol)、およびHOBt(460mg、3.4mmol)溶液にベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(450mg、1.7mmol)のDCM(7.5mL)溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水、NaHCO
3水溶液、1N HCl水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:1)で精製し、ベンジル4−ヒドロキシ−3−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(410mg、65%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.59 (d,1H), 8.47 (q, 1H), 7.91-8.05 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.16-7.37 (m, 5H), 4.85-5.10 (m, 3H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 2H).
98.6 ベンジル4−オキソ−3−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(I−98.6)
ベンジル4−ヒドロキシ−3−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(410mg、1.1mmol)のDCM(15mL)溶液にデス・マーチン試薬(2.22g、940mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、0.5N NaOH水溶液で洗浄した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮し、ベンジル4−オキソ−3−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(400mg、99%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.92 (q, 1H), 8.55-8.67 (m, 1H), 7.91-8.05 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H), 4.82-5.10 (m, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H).
98.7 ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート(I−98.7)
ベンジル4−オキソ−3−(ピコリンアミド)アゼパン−1−カルボキシレート(380mg、1.04mmol)のジオキサン(20mL)溶液にPCl
5(1.1g、5.2mmol)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。反応物をNaHCO
3水溶液中で冷却し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。有機相を無水Na
2SO
4で乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:1)で精製し、ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート(42mg、22%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.63 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 5.10 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H).
98.8 2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(I−98.8)
ベンジル2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート(160mg、0.46mmol)のMeCN(5mL)溶液にTMSI(916mg、4.6mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、Et
2Oで洗浄し、2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(120mg、100%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.71 (d, 1H), 8.15-8.30 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H).
99.化合物99:3−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、3−ブロモベンゾニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより、3−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(5mg、17%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =317 (M+H)
+.
100.化合物100:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより、5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(15mg、21%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.65 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.05 (q, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (tt, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =309 (M+H)
+.
101.化合物101:5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより、5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピンを褐色の固形物として得た(2.4mg、3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.68 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.95 (m, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
102.化合物102:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピンを淡黄色の固形物として得た(6.4mg、4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.98 (s, 2H); LC/MS:m/e =326, 328 (M+H)
+.
103.化合物103:5−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、2−ブロモ−6−メトキシピリジンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、5−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピンを淡色の固形物として得た(37mg、24%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.69 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (m, 5H), 3.00 (t, 2H), 2.04 (m, 2H); LC/MS:m/e =323 (M+H)
+.
104.化合物104:5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−フルオロピリジンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピンを淡色の固形物として得た(9.6mg、7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =311 (M+H)
+.
105.化合物105:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ-チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(I−105.2)(107mg、0.49mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(31mg、0.034mmol)、BINAP(77mg、0.12mmol)、および3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(97mg、0.49mmol)をトルエン(4mL)中で混合した。反応物に窒素をフラッシュした。ナトリウムtert−ブトキシド(56mg、0.59mmol)を加え、反応物に再度窒素をフラッシュし、窒素下、80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、次いでMeOH中で再結晶化し、生成物を黄色の固形物として得た(5.3mg、3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.60 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.08 (t, 2H); LC/MS:m/e =337 (M+H)
+.
105.1 3−ブロモピペリジン−4−オン臭化水素酸塩(I−105.1)
tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(Flukaより購入)(10g、50.2mmol)をクロロホルム(350mL)に溶解した。臭素(8.02g、50.2mmol)を滴下して加え、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷浴で0℃に冷却し、さらに1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷DCMで洗浄し、次いで減圧乾燥し、ピンク色の固形物を得た(5.32g、41%)。
LC/MS:m/e =177 (M+H)
+.
105.2 2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(I−105.2)
3−ブロモピペリジン−4−オン臭化水素酸塩(1g、3.86mmol)およびピリジン−2−カルボチオ酸アミド(800mg、5.79mmol)をDMF(20mL)中に混合し、窒素下、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をプレパラティブHPLCで精製し、黄色の固形物を得た(70mg、8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.59 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H); LC/MS:m/e =218 (M+H)
+.
106.化合物106:2−(3−クロロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン
2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(I−106.4)(200mg、0.86mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg、0.06mmol)、トリス−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(62mg、0.2mmol)、および3−ヨードピリジン(263mg、1.28mmol)をトルエン(5mL)中で混合した。混合物に窒素をフラッシュした。ナトリウムtert−ブトキシド(164mg、1.71mmol)を加え、溶液に再び窒素をパージした。溶液を窒素下、120℃で4時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)、次いでGilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル)による逆相精製で精製し、黄色の油状物を得た(53mg、20%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.42 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.78 (m, 2H); LC/MS:m/e =311 (M+H)
+.
106.1 ベンジル−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イルカルバメート(I−106.1)
Cbz−グリシン(10g、47.8mmol)およびCs
2CO
3(7.79g、23.9mmol)を2:1 DMF:H
2O(66mL)中に混合し、混合物を均一になるまで回転させた。溶媒を減圧除去し、白色の残渣をDMF(75mL)に溶解し、2−ブロモ−3’−クロロアセトフェノン(11.16g、47.8mmol)/DMF(55mL)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し(溶液が橙色に変化した)、次いで減圧濃縮した。得られた橙色の固形物をキシレン(250mL)に溶解し、濾過した。NH
4OAc(33.14g、0.43mol)を濾液に加え、反応物にディーン・スターク・トラップを装着し、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。飽和NaHCO
3水溶液(100mL)を加え、生成物をDCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥し、濾過した。第1のクロップが沈殿し、濾過により白色の固形物を得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、黄色の固形物を得た。2つのロットを合わせ、黄色/白色の固形物(3.48g、21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (d, 2H); LC/MS:m/e =342 (M+H)
+.
106.2 エチル2−(2−((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセテート(I−106.2)
ベンジル−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イルカルバメート(3.48g、10.2mmol)をDMF(20mL)に溶解した。K
2CO
3(2.81g、20.4mmol)およびエチルブロモアセテート(5.10g、30.54mmol)を加え、混合物を55℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、エーテル(40mL)に溶解し、飽和NaHCO
3水溶液(20mL)および飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄した。エーテル層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し黄色の固形物(4.10g、94%)を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.73 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 3H); LC/MS:m/e =429 (M+H)
+.
106.3 2−(3−クロロフェニル)−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,2,a]ピラジン−6(5H)−オン(I−106.3)
エチル2−(2−((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセテート(4.09g、9.56mmol)および5% Pd/C触媒(200mg、0.05eq)を酢酸(40mL)に混合し、水素雰囲気下(30psiのH
2)、室温で3時間振盪した。Celiteを通した濾過により触媒を除去し、酢酸で洗浄し、濾液を窒素下、70℃で4時間加熱した。混合物を固形物に減圧濃縮し、DCMに溶解し、飽和NaHCO
3水溶液で洗浄した。固形物が沈殿し、それを濾過し、DCMおよび水で洗浄した(1.50g、63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ 8.48 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.34-7.38 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.55 (s, 2H); LC/MS:m/e =248 (M+H)
+.
106.4 2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(I−106.4)
2−(3−クロロフェニル)−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,2,a]ピラジン−6(5H)−オン(1.49g、6.01mmol)をTHF(30mL)に溶解した。BH
3/THF(1M、24mmol、4eq)を室温で加え、反応物を窒素下で4時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、4N HCl水溶液(15mL)を滴下して加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次いで70℃で30分間加熱した。室温に冷却後、混合物に固体のK
2CO
3を注意深く少量ずつ加えて塩基性化した。該溶液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせ、NaSO
4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色の固形物を得た(1.36g、97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.28 (t, 2H); LC/MS:m/e =234 (M+H)
+.
107.化合物107:2−(3−クロロフェニル)−7−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾール[1,2−a]ピラジン
2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(I−106.4)(200mg、0.86mmol)、2−ブロモピリジン(203mg、1.28mmol)、およびDIEA(221mg、1.71mmol)をDMF(2mL)中に混合し、マイクロ波下、150℃で70分間、次いで180℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)で精製し、黄色の固形物を得た(39mg、15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.23 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.15 (m, 2H); LC/MS:m/e =311 (M+H)
+.
108.化合物108:2−(2−(3−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)ニコチノニトリル
2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(I−106.4)(200mg、0.86mmol)、2−クロロ−3−ピリジン−カルボニトリル(237mg、1.71mmol)、DIEA(221mg、1.71mmol)をDMF(1mL)に混合し、マイクロ波照射下、180℃で1時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン、9:1 DCM:MeOHでフラッシュ)で精製し、黄色の固形物/油状物(23mg、8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.17 (m, 2H); LC/MS:m/e =336 (M+H)
+.
109.化合物109:3−フルオロ−5−(2(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)ベンゾニトリル
化合物106の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1−(ピリジン−2−イル)エタノンを2−ブロモ−3’−クロロアセトフェノンの代わりに、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを3−ヨードピリジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)による精製により、黄色の固形物(7.1mg、21%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.55 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (m, 2H); LC/MS:m/e =320 (M+H)
+.
110.化合物110:3−(2(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)ベンゾニトリル
化合物106の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1−(ピリジン−2−イル)エタノンを2−ブロモ−3’−クロロアセトフェノンの代わりに、3−ブロモベンゾニトリルを3−ヨードピリジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc(10%MeOH)/ヘキサン)による精製により、黄色の固形物を得た(16mg、22%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.53 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.79 (m, 2H). LC/MS:m/e =302 (M+H)
+.
111.化合物111:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸(1mL)を3−フルオロ−5−(3−(4−メトキシベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(I−111.8)(20mg、0.045mmol)に加え、反応物を還流温度に加熱した。3時間後、TFAをエバポレートし、粗物質を逆相精製(Gilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル))で精製し、白色の固形物(2.1mg、14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.74 (s, 2H); LC/MS:m/e =320 (M+H)
+.
111.1 ベンジル4−アジド−3−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(I−111.1)
ベンジル4−アジド−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(10.6g、38mmol)(Hall, S.E., et al., WO1994/20062に記載の方法により製造)をDCM(100mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。TEA(6.75g、67mmol)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(5.56g、48mmol)を滴下して加えた。混合物を室温に昇温し、90分間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1N HCl、NaHCO
3およびブラインで洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色の油状物を得た(14.4g、100%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.61 (m, 1H); LC/MS:m/e =355 (M+H)
+.
111.2 ベンジル3,4−ジアジドピペリジン−1−カルボキシレート(I-111.2)
ベンジル4−アジド−3−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(14.1g、40mmol)をDMF(200mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(6.91g、106mmol)を加え、混合物を100℃で終夜撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、有機層を水(2x300mL)、次いでブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)で精製し、橙色の油状物を得た(7.48g、62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.60-4.80 (d, 4H), 3.37 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.79 (s, 1H); LC/MS:m/e =302 (M+H)
+.
111.3 ベンジル3,4−ジアミノピペリジン−1−カルボキシレート(I-111.3)
ベンジル3,4−ジアジドピペリジン−1−カルボキシレート(7.48g、24.8mmol)をTHF(120mL)およびH
2O(7mL)の混合物に溶解した。トリフェニルホスフィン(19.53g、74mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)で精製し、白色の固形物(3.4g、55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.10-1.50 (m, 4H); LC/MS:m/e =250 (M+H)
+.
111.4 ベンジル−2−(ピリジン−2−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(6H)カルボキシレート(I−111.4)
ベンジル3,4−ジアミノピペリジン−1−カルボキシレート(3.06g、12.3mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解した。エチルピコリンイミデート(3.69g、24.6mmol)(Watanabe, H., et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 465に記載の方法により製造)を加え、75℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、DCM(100mL)およびNaHCO
3水溶液(100mL)で分液処理した。水相をもう一度DCMで抽出し、有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を除去し、粗物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)で精製し、黄色の油状物を得た(2.98g、72%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.56 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 2.85 (s, 1H); LC/MS:m/e =337 (M+H)
+.
111.5 ベンジル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−111.5)
塩化オキサリル(2.53g、19.9mmol)のDCM(9mL)溶液を−78℃に冷却した。DMSO(2.90g、37.2mmol)のDCM(1.6mL)溶液を撹拌しながら滴下して加え、撹拌を5分間続けた。ベンジル−2−(ピリジン−2−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレート(2.98g、8.85mmol)のDCM(6mL)溶液を滴下して加え、反応物を1時間撹拌した。TEA(9.67g、95.6mmol)を滴下して加え、反応物をを室温に昇温し、2時間撹拌した。水(60mL)を加え、混合物をDCM(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)で精製し、赤色の固形物を得た(2.49g、84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.48 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.78 (m, 2H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
111.6 ベンジル−3−(4−メトキシベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(I−111.6)
ベンジル−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(1.5g、4.48mmol)をDMF(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。カリウムt−ブトキシド(500mg、3.2mmol)を加えた。4−メトキシベンジルクロリド(0.84g、5.38mmol)をDMF(4mL)に溶解し、混合物に0℃で滴下して加えた。3時間撹拌後、混合物をH
2O(15mL)とEtOAc(30mL)で分液処理した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を除去して粗物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色の粉末を得た(1.31g、64%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.50 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.58 (s, 1H); LC/MS:m/e =455 (M+H)
+.
111.7 3−(4−メトキシベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(I−111.7)
ベンジル−3−(4−メトキシベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(1.31g、2.88mmol)をエタノール(60mL)に溶解した。水酸化パラジウム/炭素触媒(130mg、10%w/w)を加え、反応物をH
2雰囲気下、室温で1日間撹拌した。さらに300mgの水酸化パラジウム/炭素触媒を加え、混合物を室温で1日間撹拌した。Celiteを通した濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を逆相精製(Gilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル))で精製し、黄色/褐色の油状物を得た(550mg、59%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.50 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.1 (q, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.50 (t, 1H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
111.8 3−フルオロ−5−(3−(4−メトキシベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル(I−111.8)
3−(4−メトキシベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(108mg、0.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.2mg、0.007mmol)、4,5−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(12mg、0.02mmol)、Cs
2CO
3(220mg、0.67mmol)、および3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルをキシレン(4mL)で混合した。混合物をマイクロ波下、150℃で30分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を逆相精製(Gilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル))で精製し、黄色/褐色の物を得た(20mg、13%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75-6.8 (d, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.83 (t, 2H); LC/MS:m/e =440 (M+H)
+.
112.化合物112:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)ベンゾニトリル
2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(I−112.5)(112mg、0.56mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.011mmol)、Xantphos(19mg、0.033mmol)、Cs
2CO
3(362mg、1.11mmol)、および3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(245mg、1.22mmol)をキシレン(4mL)で混合した。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間加熱した。溶媒をエバポレートし、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ(9/1 DCM/MeOH)で精製した。目的生成物含有フラクションを集め、合わせて逆相精製(Gilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル))で精製し、目的生成物を無色の油状物として得た(1.1mg、0.6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.9 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.9 (s, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
112.1 ベンジル2−ヒドラジニル−2−オキソエチルカルバメート(I−112.1)
Cbz−グリシン(30g、143mmol)、4−メチルモルホリン(18.8g、185mmol)およびクロロギ酸エチル(17g、157mmol)をTHF(500mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。白色の沈殿物を除去するため、混合物を濾過した。濾液を0℃に撹拌し、ヒドラジン(35.8g、715mmol)/THF(50mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO
3水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、白色の固形物を得た(18.3g、57%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.28-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.82 (s, 2H); LC/MS:m/e =224 (M+H)
+.
112.2 ベンジル(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルカルバメート(I−112.2)
ベンジル2−ヒドラジニル−2−オキソエチルカルバメート(16.4g、73.6mmol)およびエチルピコリンイミデート(Watanabe, H., et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 465に記載の方法により製造)(13.3g、88.3mmol)をEtOH(150mL)中で混合した。混合物を終夜加熱還流した。酢酸(60mL)を加え、混合物を2時間還流温度において撹拌した。混合物を濃縮乾燥した。エーテルでトリチュレートし、生成物を褐色の固形物として得た(21g、92%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16-7.42 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); LC/MS:m/e =310 (M+H)
+.
112.3 エチル 2−(5−((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセテート(I−112.3)
ベンジル(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルカルバメート(10.0g、32.3mmol)をDMF(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。カリウムt−ブトキシド(3.63g、32.3mmol)を加えた。エチルブロモアセテート(5.4g、32.3mmol)をDMFに溶解して滴下して加え、反応物を室温で4時間撹拌した。DMFを減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO
3水溶液およびブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。逆相クロマトグラフィ(Gilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル))で精製し、黄色の油状物を得た(5.21g、41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.7 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.22-1.32 (t, 3H); LC/MS:m/e =396 (M+H)
+.
112.4 2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−6(5H)−オン(I−112.4)
エチル2−(5−((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセテート(4.94g、12.4mmol)をMeOH(50mL)に溶解した。パラジウム/炭素触媒(10%、300mg、6%w/w)を加え、反応物を水素雰囲気下(1atm)で3時間撹拌した。Celiteを通した濾過により触媒を除去し、温メタノールで数回洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、白色の固形物(2.03g、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.63 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.7 (s, 2H); LC/MS:m/e =216 (M+H)
+.
112.5 2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(I−112.5)
2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−6(5H)−オン(1.63g、7.57mmol)のTHF(40mL)溶液にBH
3/THF(30mL、1M、30.0mmol)溶液を滴下して加えた。反応物をN
2下、室温で15分間撹拌し、次いでN
2下で4時間還流温度で加熱した。反応物を氷浴で冷却した。4N HCl/ジオキサン(8mL)およびMeOH(8mL)を滴下して加え、反応物を2時間加熱還流した。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮乾燥した。粗物質にMeOHを加え、エバポレートした。この希釈とエバポレートの過程を計5回繰り返した。ブライン(1mL)を加え、溶液をDCM(2x5mL)で抽出した。6N NaOH水溶液により水層のpHを14に調整し、DCM(4x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た(400mg、26%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.7 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.38 (t, 2H); LC/MS:m/e =202 (M+H)
+.
113.化合物113:7−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
化合物112の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。逆相精製(Gilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル))により、白色の固形物(4.8mg、3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
114.化合物114:7−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
化合物112の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。逆相精製(Gilson GX-281(NH
4HCO
3/アセトニトリル))により、白色の固形物を得た(20mg、13%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H); LC/MS:m/e =296 (M+H)
+.
115.化合物115:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、褐色の固形物を得た(6mg、7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
116.化合物116:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、褐色の固形物を得た(15mg、34%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); LC/MS:m/e =296 (M+H)
+.
117.化合物117:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
実施例23および実施例98などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
118.化合物118:3−フルオロ−5−(2−(ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、ピリミジン−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、褐色の固形物を得た(15mg、44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.05 (t, 2H); LC/MS:m/e =322 (M+H)
+.
119.化合物119:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、ピリミジン−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、褐色の固形物を得た(9mg、29%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.02 (t, 2H); LC/MS:m/e =297 (M+H)
+.
120.化合物120:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、ピリミジン−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより褐色の固形物を得た(15mg、45%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); LC/MS:m/e =313 (M+H)
+.
121.化合物121:3−フルオロ−5−(2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、3−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルに代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより褐色の固形物を得た(4mg、5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.60 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (dd, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 3H); LC/MS:m/e =335 (M+H)
+.
122.化合物122:5−(3−フルオロフェニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、3−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルに代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより褐色の固形物を得た(7mg、25%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.59 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.75 (s, 3H); LC/MS:m/e =310 (M+H)
+.
123.化合物123:5−(3−クロロフェニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、3−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより褐色の固形物を得た(15mg、45%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.59 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.87 (br, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.75 (s, 3H); LC/MS:m/e =326 (M+H)
+.
124.化合物124:5−(3−フルオロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより褐色の固形物を得た(9mg、32%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.57 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.99 (t, 2H); LC/MS:m/e =314 (M+H)
+.
125.化合物125:5−(3−クロロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1-ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより褐色の固形物を得た(13mg、43%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.56 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.98 (t, 2H); LC/MS:m/e =330 (M+H)
+.
126.化合物126:5−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、ブロモベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルに代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより褐色の固形物を得た(70mg、35%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.88 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.97 (s, 2H); LC/MS:m/e =278 (M+H)
+.
127.化合物127:5−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−メトキシベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより赤色の固形物を得た(83mg、37%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (s, 1H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.96 (s, 2H); LC/MS:m/e =308 (M+H)
+.
128.化合物128:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
実施例23および実施例98などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
129.化合物129:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
実施例23および実施例98などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
130.化合物130:3−フルオロ−5−(2−(ピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
実施例23および実施例98などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
131.化合物131:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、5−ブロモピリミジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、白色/黄色の固形物を得た(22mg、11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (s, 2H), 8.46 (s, 2H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.365 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.05 (s, 2H); LC/MS:m/e =280 (M+H)
+.
132.化合物132:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いられた方法により、2−ブロモピリミジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、白色の固形物を得た(2mg、1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70 (d, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.95 (s, 2H); LC/MS:m/e =280 (M+H)
+.
133.化合物133:5−(3−フルオロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(7mg、11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.54 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.52 (dt, 1H), 6.39 (td, 1H) 4.52 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
134.化合物134:5−(3−クロロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(8mg、11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.55 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.72〜6.66 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81〜3.78 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02〜1.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =344 (M+H)
+.
135.化合物135:3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(10mg、9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.55 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.53 (td, 1H), 6.83〜6.82 (m, 1H), 6.71 (dt, 1H), 6.67〜6.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.83〜3.80 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.03〜1.97 (m, 2H); LC/MS:m/e =353 (M+H)
+.
136.化合物136:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(6mg、10%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.16〜7.10 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.52 (dt, 1H), 6.41 (td, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.84〜3.81 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.04〜1.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =311 (M+H)
+.
137.化合物137:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(7mg、15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.31 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.71〜6.67 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.83〜3.81 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.04〜1.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =327 (M+H)
+.
138.化合物138:3−フルオロ−5−(2−(ピリミジン−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(21mg、33%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.31 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.73〜6.65 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.85〜3.82 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.05〜1.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =336 (M+H)
+.
139.化合物139:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピラジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(53mg、51%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.29 (d, 1H), 8.6〜8.65 (m, 2H), 7.12 (q, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.53 (td, 1H), 6.39 (dt, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.79〜3.82 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.98〜2.03 (m, 2H); LC/MS:m/e =311 (M+H)
+.
140.化合物140:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピラジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(33mg、41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.29 (d, 1H), 8.60〜8.65 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.67〜6.72 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.80〜3.82 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.99〜2.02 (m, 2H); LC/MS:m/e =327 (M+H)
+.
141.化合物141:3−フルオロ−5−(2−(ピラジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、ピラジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(11mg、14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.31 (d, 1H), 8.63〜8.66 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (td, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.82〜3.85 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.01〜2.03 (m, 2H); LC/MS:m/e =336 (M+H)
+.
142.化合物142:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
実施例23および実施例98などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
143.化合物143:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
実施例23および実施例98などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
144.化合物144:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(53mg、51%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (q, 1H), 6.65 (td, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =344 (M+H)
+.
145.化合物145:3−フルオロ−5−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、2−メチルチアゾール−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(80mg、60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.72 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (td, 1H), 6.65 (td, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.78〜3.81 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.97〜2.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =355 (M+H)
+.
146.化合物146:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、黄色の固形物を得た(50mg、21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H); LC/MS:m/e =330 (M+H)
+.
147.化合物147:3−フルオロ−5−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
実施例23および実施例98などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
148.化合物148:3−(2−フェニル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物1の製造に用いられた方法により、安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、褐色の固形物を得た(18mg、15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.99 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.47 (t, 2H, J=2.0 Hz), 3.76 (m, 2H), 2.80 (m, 2H); LC/MS:m/e =302 (M+H)
+.
149.化合物149:3−(2−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物1の製造に用いた方法により、シクロヘキサンカルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより黄褐色の固形物を得た(80mg、53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.73 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 5H), 1.33 (m, 3H); LC/MS:m/e =308 (M+H)
+.
150.化合物150:1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
化合物13の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンを3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、黄褐色の固形物を得た(14mg、30%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ:8.70 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 3H), 7.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.81 (m, 2H); LC/MS:m/e =338 (M+H)
+.
151.化合物151:メチル2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(100mg、0.50mmol)のTHF(10ml)溶液にメチルカルボノクロリデート(50mg、0.50mmol)、トリエチルアミン(100mg、1.00mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を逆相クロマトグラフィで精製し、目的生成物(75mg、60%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.69 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.86 (m, 2H); LC/MS:m/e =260 (M+H)
+.
152.化合物152:5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、黄色の固形物を得た(41mg、18%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.02-7.1 (q, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H); LC/MS:m/e =314 (M+H)
+.
153.化合物153:2−(ピリジン−2−イル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3,4,5-トリフルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、黄色の粉末を得た(40mg、17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.50-6.58 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H); LC/MS:m/e =332 (M+H)
+.
154.化合物154:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、3−ブロモピリジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより、茶色の油状物を得た(2.4mg、1.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.00 (s, 2H); LC/MS:m/e =279 (M+H)
+.
155.化合物155:3−(2−ベンジル−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)−5−フルオロベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、フェニル酢酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(100mg、60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.31 (m, 5H), 6.92 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H); LC/MS:m/e =334 (M+H)
+.
156.化合物156:5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−クロロ−1−ブロモベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(15mg、32%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ:8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
157.化合物157:5−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(10mg、29%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.97 (t, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
158.化合物158:5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(10mg、32%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.98 (t, 2H); LC/MS:m/e =330 (M+H)
+.
159.化合物159:5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(43mg、53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.55 (d, 1H), 8.10〜8.09 (m, 1H), 7.53〜7.49 (m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.54〜6.50 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (t, J=12, 2H), 2.97〜2.94 (m, 2H), 2.99 (2H, m); LC/MS:m/e =348 (M+H)
+.
160.化合物160:3−フルオロ−5−(2−(ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、ピリミジン−5−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(15mg、50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.30 (d, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H); LC/MS:m/e =322 (M+H)
+.
161.化合物161:2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−メチルチアゾール−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、2−ブロモピリジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(45mg、74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (t,1H), 6.70 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.77 (s, 3H); LC/MS:m/e =299 (M+H)
+.
162.化合物162:5−(3,5−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(50mg、67%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85〜7.80 (m, 1H), 7.38〜7.35 (m, 1H), 6.81 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.00〜2.97 (m, 2H); LC/MS:m/e =346 (M+H)
+.
163.化合物163:5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、4−ブロモ−2−メチルチアゾールを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(15mg、30%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.01 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H); LC/MS:m/e =299 (M+H)
+.
164.化合物164:3−フルオロ−5−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、3−シアノ−5−フルオロ安息香酸をピコリン酸の代わりに、2−ブロモピリジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(10mg、15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.23 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
165.化合物165:5−フルオロ−2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(20mg、32%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.66 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.36 (m, 2H) , 4.25 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.07 (m, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
166.化合物166:5−(2−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−2−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(20mg、41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.66 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =296 (M+H)
+.
167.化合物167:5−(2−クロロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−2−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(25mg、37%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (m, 2H) ,7.03 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); LC/MS:m/e =330 (M+H)
+.
168.化合物168:5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、ピリミジン−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−2−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(15mg、23%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 9.24 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 2H) ,7.06 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.03 (m, 2H); LC/MS:m/e =312 (M+H)
+.
169.化合物169:5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1,4−ジフルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(21mg、25%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.66 (m, 1H), 8.13 (m,1H), 7.99 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.11 (m, 1H) ,6.92 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); LC/MS:m/e =313 (M+H)
+.
170.化合物170:5−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−2,3−ジクロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(12mg、17%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.66 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); LC/MS:m/e =346 (M+H)
+.
171.化合物171:5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−2−クロロ−4−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(22mg、33%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.66 (m, 1H), 8.13 (m,1H), 7.99 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.30 (m, 2H) ,7.08 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); LC/MS:m/e =330 (M+H)
+.
172.化合物172:5−(2−クロロフェニル)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−メチルチアゾール−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−2−クロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(18mg、27%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.00 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H); LC/MS:m/e =332 (M+H)
+.
173.化合物173:5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1,4−ジクロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(15mg、20%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.72 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); LC/MS:m/e =346 (M+H)
+.
174.化合物174:5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1,3−ジクロロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(11mg、16%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.66 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H); LC/MS:m/e =346 (M+H)
+.
175.化合物175:5−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1−クロロ−4−フルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(20mg、30%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.51 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H); LC/MS:m/e =330 (M+H)
+.
176.化合物176:4−フルオロ-2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(20mg、32%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.68 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.13 (m, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
177.化合物177:5−(2−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−2−メトキシベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(110mg、70%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.63 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.94 (m, 2H); LC/MS:m/e =308 (M+H)
+.
178.化合物178:2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)フェノール
5−(2−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(110mg、0.35mmol)をDCM(6mL)に溶解し、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(0.2ml)を加え、混合物を2時間撹拌した。メタノール(0.5mL)および水を反応物に加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を固形物として得た(95mg、91%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.68 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.62 (s, 2H) 3.98 (t, 2H) 3.24 (t, 2H); LC/MS:m/e =294 (M+H)
+.
179.化合物179:5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−4−フルオロ−1−メトキシベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(22mg、34%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.63 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =326 (M+H)
+.
180.化合物180:2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(22mg、36%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.63 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.06 (m, 2H); LC/MS:m/e =303 (M+H)
+.
181.化合物181:5−(ナフタレン−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモナフタレンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(25mg、38%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.66 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
182.化合物182:2−(ピリジン−2−イル)−5−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(14mg、16%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H,), 8.09 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29〜7.36 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.97 (t, 2H); LC/MS:m/e =346 (M+H)
+.
183.化合物183:5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、4−ブロモ−2−メチルチアゾールを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(8mg、10%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 ( t, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.32 (s, 3H); LC/MS:m/e =299 (M+H)
+.
184.化合物184:5−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、4−ブロモ−3−クロロピリジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(32mg、41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71( t, 2H), 3.02 (t, 2H); LC/MS:m/e =313 (M+H)
+.
185.化合物185:4−フルオロ−3−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(10mg、16%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.75 (brs, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24〜7.29 (m, 2H), 7.12〜7.17 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
186.化合物186:3−クロロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−クロロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(6mg、12%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.74 (s,1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.40〜7.36 (m, 1H), 7.12〜7.11 (m, 1H), 7.07〜7.06 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.03〜3.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =337 (M+H)
+.
187.化合物187:5−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−3−クロロピリジンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(7mg、4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72〜8.71 (m, 1H), 8.19〜8.18 (m, 1H), 8.11〜8.10 (m, 1H), 7.81〜7.80 (m, 1H), 7.63〜7.61 (m, 1H), 7.34〜7.33 (m, 1H), 6.86〜6.85 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.79〜3.77 (m, 2H), 3.10〜3.09 (m, 2H); LC/MS:m/e =313 (M+H)
+.
188.化合物188:2−(ピリジン−2−イル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
化合物23の製造に用いた方法により、1−ブロモ−2,3,5−トリフルオロベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(9mg、5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73〜8.72 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84〜7.81 (m, 1H), 7.38〜7.36 (m, 1H), 6.54〜6.48 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.64〜3.62 (m, 2H), 3.00〜2.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =332 (M+H)
+.
189.化合物189:2−フルオロ−6−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリルを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(33mg、68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85〜7.81 (m, 1H), 7.46〜7.43 (m, 1H), 7.38〜7.35 (m, 1H), 6.84〜6.74 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86〜3.83 (m, 2H), 3.13〜3.10 (m, 2H); LC/MS:m/e =321 (M+H)
+.
190.化合物190:2−(2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン
化合物34の製造に用いた方法により、2−(3−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(Anichemより購入)を2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンの代わりに、2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンを3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(5mg、18%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ:8.08-8.06 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.89 (m, 2H); LC/MS:m/e =371 (M+H)
+.
191.化合物191:1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
化合物34の製造に用いた方法により、2−(3−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(Anichemより購入)を2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジンの代わりに、2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンを3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(2mg、12%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ:8.27 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.93 (m, 2H); LC/MS:m/e =355 (M+H)
+.
192.化合物192:1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
化合物34の製造に用いた方法により、2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンを3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(9mg、18%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ:8.72-8.70 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 3H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H); LC/MS:m/e =337 (M+H)
+.
193.化合物193:5−(2−モルホリノフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
5−(2−ブロモフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、モルホリン(22mg、0.26mmol)、Pd
2(dba)
3(12mg)、BINAP(12mg)およびt−BuONa(34mg、0.34mmol)をアルゴン雰囲気下においてトルエン(5ml)中で混合した。反応混合物をマイクロ波により120℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をPrep−TLC(PE:エチルエーテル=1:1)を用いて精製し、表題化合物を白色の固形物として得た(30mg、48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ:8.73 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.96 (m, 4H) ,4.28 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.95 (s, 2H); LC/MS:m/e =363 (M+H)
+.
(a)5−(2−ブロモフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−193.1)
化合物23の製造に用いた方法により、1,2−ジブロモベンゼンを3−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブTLCにより固形物を得た(60mg、33%)。
LC/MS:m/e =356 (M+H)
+.
194.化合物194:5−(1H−インドール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
2−(ピリジン−2−イル)−5−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(60mg、0.13mmol)をトルエン(2.0ml)に溶解し、t−BuONa(20mg、0.20mmol)をアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波により110℃で2時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をPrep−TLC(PE:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た(20mg、50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):δ:11.11 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.59 (d, 1H) 6.49 (s, 1H) 4.23 (s, 2H) 3.68 (m, 2H) 3.03 (m, 2H); LC/MS:m/e =315 (M+H)
+.
(a)2−(ピリジン−2−イル)−5−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−194.1)
2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(80mg、0.4mmol)を4−ブロモ−1−トシル−1H−インドール(220mg、0.6mmol)、Pd
2(dba)
3(15mg)、dcpp(15mg)およびt−BuONa(80mg、0.8mmol)とトルエン(2.0ml)中、アルゴン下で混合した。混合物をマイクロ波チューブ内において120℃で2時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をPrep−TLC(PE:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物を固形物として得た(60mg、32%)。
LC/MS:m/e =469 (M+H)
+.
(b)4−ブロモ−1−トシル−1H−インドール(I−194.2)
4−ブロモ−1H−インドール(1.95g、10.0mmol)およびKOH(0.84g、15.0mmol)をアセトン(15mL)に溶解した。トシルクロリド(2.86g、15mmol)を一度に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮乾燥した。残渣をDCMおよび水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(移動相としてPE:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物を固形物として得た(2.1g、60%)。
LC/MS:m/e =352 (M+H)
+.
195.化合物195:3−フルオロ−5−(2−(2−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
化合物23の製造に用いた方法により、2−メチル−2−(ピリジン−2−イル)プロパン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(21mg、50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.56 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.82 (s, 6H); LC/MS:m/e =363 (M+H)
+.
(a)メチル2−メチル−2−(ピリジン−2−イル)プロパノエート(I−195.1)
メチル2−(ピリジン−2−イル)アセテート(1.00g、6.62mmol)の乾燥THF(25mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(16.6ml、33.1mmol、2M/THF)を−78℃で滴下して加えた。反応物を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(2.1ml、33.1mmol)を加え、混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温に昇温し、8時間撹拌した。反応を飽和NaHCO
3水溶液(50mL)でクエンチし、反応物をDCM(2x50mL)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM:メタノール=10:1)で精製し、目的化合物(590mg、収率50%)を白色の固形物として得た。
LC/MS:m/e =180 (M+H)
+.
(b)2−メチル−2−(ピリジン−2−イル)プロパン酸(I−195.2)
メチル2−メチル−2−(ピリジン−2−イル)プロパノエート(200mg、1.12mmol)のメタノール(5mL)溶液に水酸化ナトリウム(54mg、1.34mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し;得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM(50mL)に溶解し、水(40mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮により、目的化合物(165mg、90%)を白色の固形物として得た。
LC/MS:m/e =166 (M+H)
+.
196.化合物196:5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−7,7-ジメチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
7,7−ジメチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(460mg、2.0mmol)、Pd
2(dba)
3(92mg、0.1mmol)、X-phos(95mg、0.2mmol)、2−クロロ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼン(768mg、3.0mmol)、およびNa−OtBu(576mg、6.0mmol)をトルエン(15mL)中で混合し、マイクロ波により150℃で3時間加熱した。反応物をエバポレートして乾燥し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、次いでprep−TLCで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た(6mg、0.87%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.74-8.76 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.46(s, 6H); LC/MS:m/e =358 (M+H)
+.
(a)tert−ブチル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(I−196.1)
tert−ブチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(50g、250mmol)のTHF(400mL)溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(22g、550mmol)を何回かに分けて加えた。ヨードメタン(90g、600mmol)を滴下して加え、反応物を徐々に室温に昇温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮乾燥し、ジエチルエーテルに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を温ペンタンから結晶化し、表題化合物を白色の固形物として得た(23g、40%)。
LC/MS:m/e =128 (M+H-Boc)
+.
(b)3,3-ジメチルピペリジン−4−オン(I−196.2)
tert−ブチル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(23g、100mmol)をDCM(300mL)に溶解した。TFA(100mL)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をエバポレートして乾燥し、表題化合物を黄色の油状物として得た(13g、100%)。
LC/MS:m/e =128 (M+H)
+.
(c)3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(I−196.3)
3,3−ジメチルピペリジン−4−オン(13g、0.1mol)、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(20.9g、0.11mol)および炭酸カリウム(27.6g、0.2mol)のアセトニトリル(300mL)混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧乾燥した。残渣をDCMに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチル(30/1体積比)から再結晶化し、表題化合物を黄色の固形物として得た(22.5g、80%)。
LC/MS:m/e =282 (M+H)
+.
(d)5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(I-196.4)
3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(22.5g、80mmol)のTHF(400mL)溶液にPTT(30g、80mmol)を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た(28.7g、100%)。
LC/MS:m/e =362 (M+H)
+.
(e)5−アジド−3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(I−196.5)
0℃の5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(28.7g、80mmol)の乾燥DMF(300mL)溶液に。アジ化ナトリウム(10.4g、160mmol)を加えた。反応物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の固形物として得た(25.8g、100%)。
LC/MS:m/e =323 (M+H)
+.
(f)5-アミノ−3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オール(I−196.6)
LiAlH
4(6.1g、160mmol)のTHF(300mL)懸濁物を0℃に冷却した。5−アジド−3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オン(25.8g、80mmol)/THF(100mL)を滴下して加え、その間、温度を0℃に維持した。添加後、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物をNa
2SO
4・10H
2Oでクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た(10.7g、45%)。
LC/MS:m/e =299 (M+H)
+.
(g)N−(4−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1−トシルピペリジン−3−イル)ピコリンアミド(I−196.7)
ピコリン酸(3.7g、30mmol)のDCM(100mL)溶液にEDCI(5.8g、30mmol)、HOBt(4.1g、30mmol)、次いでEt
3N(3.0g、30mmol)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。5−アミノ−3,3−ジメチル−1−トシルピペリジン−4−オール(6.0g、20mmol)/DCM(50mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。クロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た(6.1g、75%)。
LC/MS:m/e =404 (M+H)+.
(h)N−(5,5−ジメチル−4−オキソ−1−トシルピペリジン−3−イル)ピコリンアミド(I−196.8)
N−(4−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1−トシルピペリジン−3−イル)ピコリンアミド(6.1g、15mmol)のDCM(100mL)溶液にデス・マーチンペルヨージナン(19.1g、45mmol)を一度に加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、0℃に冷却した。冷0.5N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、2相の混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た(6.1g、100%)。
LC/MS:m/e =402 (M+H)
+.
(i)7,7−ジメチル−2−(ピリジン−2−イル)−5−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−196.9)
N−(5,5−ジメチル−4−オキソ−1−トシルピペリジン−3−イル)ピコリンアミド(6.1g、15mmol)をPOCl
3(20mL)に溶解した。ジオキサン(150mL)を加え、反応物を105℃で10時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を廃棄した。塩基性になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを水層に加え、混合物をDCMで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィによる精製により、表題化合物を黄色の固形物として得た(4.7g、82%)。
LC/MS:m/e =384 (M+H)
+.
(j)7,7−ジメチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(I−196.10)
7,7−ジメチル−2−(ピリジン−2−イル)−5−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(3.8g、10mmol)を48%HBr水溶液(100mL)に溶解し、90℃で6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。6N水酸化ナトリウム水溶液により水層をpH=13に調整し、次いでDCMで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の固形物として得た(920mg、40%)。
LC/MS:m/e =230 (M+H)
+.
197.化合物197:5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(72mg、73%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.32〜7.35 (m, 1H), 6.96 (q, 1H), 6.62 (qd, 1H), 6.47〜6.50 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76〜3.79 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.93〜1.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
198.化合物198:5−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−クロロピリジンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(52mg、53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (td, 1H), 7.33〜7.36 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.82〜3.85 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.98〜2.04 (m, 2H); LC/MS:m/e =327 (M+H)
+.
199.化合物199:5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(82mg、80%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.32〜7.36 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76〜3.78 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.99〜2.02 (m, 2H); LC/MS:m/e =344 (M+H)
+.
200.化合物200:5−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(42mg、69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.88 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.95 (q, 1H), 6.60〜6.65 (dq, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81〜3.78 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.98〜1.96 (m, 2H); LC/MS:m/e =329 (M+H)
+.
201.化合物201:5−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−(ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、3−ブロモ−5−クロロピリジンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(30mg、50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.88 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.86〜3.83 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.03〜2.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =328 (M+H)
+.
202.化合物202:5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−(ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(9mg、14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.88 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.02〜2.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =345 (M+H)
+.
203.化合物203:3−フルオロ−5−(2−(ピリミジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(25mg、40%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.88 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.83〜6.82 (s, 1H), 6.72 (td, 1H), 6.65〜6.22 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.83〜3.81 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.01〜1.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =336 (M+H)
+.
204.化合物204:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−2−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(40mg、63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.88 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.83〜6.81 (q, 1H),6.65 (td, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80〜3.78 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.98〜1.95 (m, 2H); LC/MS:m/e =345 (M+H)
+.
205.化合物205:5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、5−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(57mg、44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.56〜8.55 (m, 1H), 8.10〜8.06 (m, 1H), 7.55〜7.50 (m, 1H), 6.58〜6.57 (m, 1H), 6.43〜6.39 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.78〜3.76 (m, 2H), 3.01〜2.98 (m, 2H), 2.02〜1.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =362 (M+H)
+.
206.化合物206:3−フルオロ−5−(2−(ピリミジン−5−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、ピリミジン−5−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(20mg、32%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 9.28 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 6.83〜6.82 (m,1H), 6.73〜6.66 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.84〜3.81 (m, 2H), 3.02〜2.99 (m, 2H), 2.05〜2.00 (m, 2H); LC/MS:m/e =336 (M+H)
+.
207.化合物207:2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−5−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、2−メチルチアゾール−4−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、2−ブロモピリジンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(80mg、60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.14〜8.16 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (dt, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51〜6.54 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92〜3.95 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.98〜2.04 (m, 2H); LC/MS:m/e =313 (M+H)
+.
208.化合物208:5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、4−ブロモ−2−メチルチアゾールを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(28mg、15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.61〜8.63 (m, 1H), 7.98 (td, 1H), 7.71 (td, 1H), 7.23〜7.26 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80〜3.82 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.87〜1.90 (m, 2H); LC/MS:m/e =313 (M+H)
+.
209.化合物209:5−(3,5−ジクロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(130mg、60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32〜7.36 (m, 1H), 6.68 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.76〜3.78 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.00〜2.04 (m, 2H); LC/MS:m/e =360 (M+H)
+.
210.化合物210:2,4,6−d 3 −3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、2,4,6−d
3−3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(C/D/N Isotopes, Inc.より購入)を3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(160mg、47%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70〜8.72 ( m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.33〜7.36 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80〜3.82 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97〜2.03 (m, 2H); LC/MS:m/e =338 (M+H)
+.
211.化合物211:5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、1−ブロモ−2−クロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(9mg、27%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.71〜8.73 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32〜7.37 (m, 2H), 7.09〜7.18 (m, 2H), 6.92〜6.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.56〜3.59 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.00〜2.05 (m, 2H); LC/MS:m/e =326 (M+H)
+.
212.化合物212:5−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン
化合物98の製造に用いた方法により、1−ブロモ−4−クロロベンゼンを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(80mg、62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70 (td, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32〜7.35 (m, 1H), 7.12〜7.16 (m, 2H), 6.75〜6.79 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.80〜3.83 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.94〜1.99 (m, 2H); LC/MS:m/e =326 (M+H)
+.
213.化合物213:3−メトキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物98の製造に用いた方法により、3−ブロモ−5−メトキシベンゾニトリルを3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブHPLCにより固形物を得た(86mg、67%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70〜8.67 (m, 1H), 8.06〜8.04 (m, 1H), 7.82〜7.78 (m, 1H), 7.35〜7.26 (m, 1H), 6.70〜6.69 (m, 1H), 6.58〜6.48 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81〜3.78 (m, 2H), 3.01〜2.98 (m, 2H), 1.99〜1.97 (m, 2H); LC/MS:m/e =347 (M+H)
+.
214.化合物214:3−ヒドロキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
三臭化ホウ素(47mg、0.40mmol)を3−メトキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(70mg、0.20mmol)のDCM(6mL)溶液に加え、室温で48時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、混合物を濃縮し、粗生成物を得た。prep−TLC(PE:EA=1:1)による精製により、生成物を黄色の固形物として得た(12mg、18%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.57〜8.56 (m, 1H), 7.91〜7.89 (m, 1H), 7.80〜7.78 (m, 1H), 7.32〜7.27 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.67〜3.66 (m, 2H), 2.90〜2.87 (m, 2H), 1.83 (m, 2H). LC/MS:m/e =333 (M+H)
+.
215.化合物215:3−フルオロ−5−(8−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
8−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(18mg、0.08mmol)、Pd
2(dba)
3(18mg、0.02mmol)、Xphos(19mg、0.04mmol)、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(20mg、0.1mmol)、およびNa−OtBu(30mg、0.3mmol)のトルエン(1mL)混合物をマイクロ波により110℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物をエバポレートして乾燥した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、prep−TLCで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た(8mg、28%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.63 (s, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85-6.89 (s, 1H), 6.71-6.72 (d, 1H), 4.51-4.63 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 1H); LC/MS:m/e =349 (M+H)
+.
(a)1−トシルピペリジン−4−オン(I−215.1)
ピペリジン−4−オン塩酸塩(40.5g、0.3mol)、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(62.7g、0.33mol)および炭酸カリウム(82.8g、0.6mol)のアセトニトリル(800mL)混合物を35℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。石油エーテルおよび酢酸エチル(体積比15/1)で再結晶化し、表題化合物を得た(64g、85%)。
LC/MS:m/e =254 (M+H)
+.
(b)エチル5−オキソ−1−トシルアゼパン−4−カルボキシレート(I−215.2)
BF
3.Et
2O(18.5g、130mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を1−トシルピペリジン−4−オン(25.3g、100mmol)の乾燥DCM(300mL)溶液に−5℃、アルゴン下で滴下して加えた。反応物の温度は−5から3℃に保った。反応物を−5℃で45分間撹拌し、その後、エチルジアゾアセテート(15.0g、130mmol)のDCM(100mL)溶液を90分間かけて滴下して加えた。この間、窒素の発生が観察された。溶液を−5℃で1時間撹拌し、水でゆっくりと希釈し、次いで室温で30分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色の固形物を得た。酢酸エチルからの再結晶化により表題化合物を黄色の固形物として得た(23.7g、70%)。
LC/MS:m/e =340 (M+H)+.
(c)エチル4−メチル−5−オキソ−1−トシルアゼパン−4−カルボキシレート(I−215.3)
エチル5−オキソ−1−トシルアゼパン−4−カルボキシレート(23.7g、70mmol)および炭酸カリウム(48.3g、350mmol)をアセトン(300mL)中で混合し、撹拌した。ヨウ化メチル(10.9g、77mmol)を滴下して加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た(17.3g、70%)。
LC/MS:m/e =354 (M+H)+.
(d)5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オン(I−215.4)
エチル4−メチル−5−オキソ−1−トシルアゼパン−4−カルボキシレート(17.3g、49mmol)のジオキサン(400mL)懸濁物を80℃に加熱すると溶液が透明となった。3N HCl水溶液(290mL)を加え、得られた溶液を100℃で6時間加熱した。ジオキサンをエバポレートして除去し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィによる精製により、表題化合物を黄色の固形物として得た(5.6g、40%)。
LC/MS:m/e =282 (M+H)
+.
(e)3−ブロモ−5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オン(I−215.5)
LDA(10mL、20mmol)/乾燥THF(20mL)を5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オン(5.6g、20mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に−78℃で滴下して加えた。臭素(3.2g、20mmol)を1時間かけて滴下して加えた。反応物を−78℃で3時間撹拌した。飽和NaHCO
3水溶液を加え、得られた2相系の溶液を30分間撹拌した。次いで層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィによる精製により、表題化合物を黄色の固形物として得た(2.1g、30%)。
LC/MS:m/e =363 (M+H)
+.
(f)3−アジド−5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オン(I−215.6)
アジ化ナトリウム(754mg、11.6mmol)を3−ブロモ−5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オン(2.1g、5.8mmol)の乾燥DMF(40mL)溶液に0℃で加えた。反応物を0℃で4時間撹拌した。反応物を氷に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の油状物として得た(934mg、50%)。
LC/MS:m/e =323 (M+H)
+.
(g)3−アミノ−5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オール(I−215.7)
LiAlH
4(152mg、4.0mmol)のTHF(15mL)懸濁物を0℃に冷却した。3−アジド−5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オン(636mg、2.0mmol)/THF(15mL)を滴下して加え、その間温度を0℃に保った。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いでNa
2SO
4・10H
2Oおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た(180mg、30%)。
LC/MS:m/e =299 (M+H)
+.
(h)N−(4−ヒドロキシ−5−メチル−1−トシルアゼパン−3−イル)ピコリンアミド(I−215.8)
ピコリン酸(111mg、0.9mmol)をDCM(5mL)に溶解した。EDCI(174mg、0.9mmol)、HOBt(122mg、0.9mmol)、およびTEA(91mg、0.9mmol)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。3−アミノ−5−メチル−1−トシルアゼパン−4−オール(180mg、0.6mmol)/DCM(5mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。prep−TLCで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た(164mg、70%)。
LC/MS:m/e =404 (M+H)
+.
(i)N−(5−メチル−4−オキソ−1−トシルアゼパン−3−イル)ピコリンアミド(I−215.9)
デス・マーチンペルヨージナン(520mg、1.2mmol)をN−(4−ヒドロキシ−5−メチル−1−トシルアゼパン−3−イル)ピコリンアミド(164mg、0.4mmol)のDCM(10mL)溶液に加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、0℃に冷却した。冷0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、2相系の混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た(164mg、100%)。
LC/MS:m/e =402 (M+H)
+.
(j)8−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−5−トシル-5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(I−215.10)
N−(5−メチル−4−オキソ−1−トシルアゼパン−3−イル)ピコリンアミド(164mg、0.4mmol)およびバージェス試薬(286mg、1.2mmol)の乾燥THF(2mL)混合物をマイクロ波により150℃に加熱し、30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をprep−TLCで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た(76mg、50%)。
LC/MS:m/e =384 (M+H)
+.
(k)8−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(I−215.11)
8−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−5−トシル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(76mg、0.2mmol)の48%HBr水溶液(1mL)溶液を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水酸化ナトリウムにより水層をpH=13に調整し、DCMで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の油状物として得た(18mg、40%)。
LC/MS:m/e =230 (M+H)
+.
216.化合物216:2,3−ジフルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
マイクロ波チューブにアルゴンをフラッシュした。ナトリウムt−ブトキシド(9mg、0.092mmol)、Pd
2(dba)
3(2mg、0.0023mmol)、Xantphos(2mg、0.0046mmol)、2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン(10mg、0.046mmol)および5−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾニトリル(13mg、0.060mmol)をトルエン(2mL)中で混合した。反応混合物をマイクロ波を用いて100℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。prep−TLCで精製し、表題化合物を得た(8mg、20%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.74 (m, 1H), 8.07〜8.05 (m, 1H), 7.85〜8.81 (m, 1H), 7.39〜7.36 (m, 1H), 7.27〜7.15 (m, 1H), 6.69〜6.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97〜3.94 (m, 2H), 3.04〜3.01 (t, J =6.2 Hz, 2 H), 2.06〜2.02 (m, 2H); LC/MS:m/e =353 (M+H)
+.
(a)3−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(I−216.1)
2,3−ジフルオロベンゾニトリル(1.39g、10mmol)および2−(メチルスルホニル)エタノール(1.24g、10mmol)のDMF(30mL)溶液に水素化ナトリウム(960mg、50%/鉱油、20mmol)を室温で少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌後、反応物を氷水(100mL)に注いだ。該水溶液をエチルエーテル(60mL)で2回抽出した。水層を濃HCl水溶液でpH2に酸性化し、次いでエーテル(2x60mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た(2.0g、100%)。
LC/MS:m/e =138 (M+H)
+.
(b)5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(I−216.2)
NBS(1.78g、10mmol)を3−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(1.37g、10mmol)のアセトニトリル(40mL)溶液に室温で一度に加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液水溶液(80mL)で希釈した。水層をエーテル(2x40mL)で洗浄した。水層を維持し、pH2に酸性化し、エーテル(2x80mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た(2.1g、98%)。
LC/MS:m/e =216 (M+H)
+.
(c)5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(I−216.3)
水素化ナトリウム(240mg、50%/ミネラル油、5mmol)を5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(540mg、2.5mmol)のDMF(20mL)溶液に一部分ずつ加えた。該懸濁液を室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(710mg、5mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を氷水上(80mL)に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、減圧乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た(470mg、82%)。
LC/MS:m/e =230 (M+H)
+.
(d)2,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(I−216.4)
硝酸カリウム(404mg、4.0mmol)を2,3−ジフルオロベンゾニトリル(278mg、2.0mmol)の硫酸(2mL)に0℃で加えた。0℃で2時間撹拌後、反応を氷水(5mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲル(PE:EA=40 :1)で精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た(40mg、11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.25〜8.22 (m, 1H), 7.69〜7.63 (m, 1H). LC/MS:m/e =185 (M+H)
+.
(e)5−アミノ−2,3−ジフルオロベンゾニトリル(I−216.5)
2,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(35mg、0.19mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を0℃に冷却した。酢酸(228mg、3.80mmol)および鉄粉(75mg、1.33mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、それをprep−TLC(PE:EA=2:1)で精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た(14mg、48%)。
LC/MS:m/e =155 (M+H)
+.
(f)5−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾニトリル(I−216.6)
臭化銅(I)(25mg、0.11mmol)のアセトニトリル(1mL)水溶液に窒素をパージし、0℃に冷却した。亜硝酸tert−ブチル(15mg、0.14mmol)および5−アミノ−2,3−ジフルオロベンゾニトリル(14mg、0.090mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を加え、反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で分液処理した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た(18mg、93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.48〜7.45 (m, 1H), 7.38〜7.27 (m, 1H); LC/MS:m/e =218 (M+H)
+.
217.化合物217:3−フルオロ−2−メトキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
化合物A−95の製造に用いた方法により、5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリルを5−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。カラムクロマトグラフィにより黄色の固形物を得た(100mg、61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.70〜8.72 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.33〜7.37 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77〜3.79 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 1.96〜1.98 (m, 2H). LC/MS:m/e =365 (M+H)
+.
218.化合物218:3−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル
3−フルオロ−2−メトキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]アゼピン−5(6H)−イル)ベンゾニトリル(66mg、0.18mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(670mg、2.7mmol)を滴下して加えた。懸濁物を室温で41時間撹拌した。反応混合物を−50℃に冷却し、水でクエンチした。混合物をDCM(30mL)および水(15mL)で分液処理した。2相系の混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整し、有機層を分離した。水層はDCM(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。prep−TLC(ジクロロメタン/メタノール=25/1)で精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た(35mg、65%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d
4):δ 8.65 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.49〜7.52 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.00 (td, 2H), 1.93 (m, 2H). MS m/z:351 (M+H)
+.
219.化合物219:5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール (a)(4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルオキシ)トリメチルシラン(I−219.1)
4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノン(3.4g、16.3mmol、1.0eq)およびトリエチルアミン(5g、48.9mol、3.0eq)のジクロロメタン(50mL)溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(7.2g、32.6mmol、2.0eq)を0℃で滴下して加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、水(50mL)を加えた。有機層を分離し、水(50mL)およびブライン(25mL)で分液処理し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮により、(4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルオキシ)トリメチルシラン(4.2g、93%)を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI):281 (M+H)
+.
(b)2−ブロモ−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノン(I−219.2)
N−ブロモスクシンイミド(2.9g、16.4mmol、1.1eq)および酢酸ナトリウム(120mg、1.5mmol、0.1eq)のテトラヒドロフラン/水(50mL、v/v=1:1)溶液に(4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルオキシ)トリメチルシラン(4.2g、15mmol、1.0eq)を加えた。反応混合物を周囲温度で3.5時間撹拌した。反応物が無色になるまでNa
2SO
3(10%)水溶液でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル(2x60mL)で抽出した。有機相を合わせ、NaHCO
3水溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、2−ブロモ−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノンを異性体の混合物である白色の固形物として得た(2.8g、67%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ:7.41-7.39 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 4.88-4.83 (m, 0.4H), 4.44-4.42 (m, 0.6H), 4.10-4.02 (m, 0.6H), 3.73-3.66 (m, 0.4H), 3.42-3.33 (m, 0.6H), 2.85-2.79 (m, 0.8H), 2.72-2.63 (m, 0.4H), 2.52-2.41 (m, 1.2H), 2.36-1.22 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H).
(c)2−アジド−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノン(I−219.3)
2−ブロモ−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノン(2.8g、9.7mmol、1.0eq)のジメチルホルムアミド(50mL)にアジ化ナトリウム(1.3g、19.4mmol、2.0eq)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。水(100mL)を加え、反応物をジエチルエーテル(3x40mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(2x40mL)およびブライン(2x40mL)で洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥した。2−アジド−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノンを含んだジエチルエーテル溶液をさらに精製することなく次に用いた。
MS (ESI):221 (M-28)
+.
(d)2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノール(I−219.4)
2−アジド−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノン(約9.7mmol、上の工程で製造)のジエチルエーテル溶液に水素化リチウムアルミニウム(400mg、20mmol)を0℃で加えた。15分後、Na
2SO
410H
2O(1g)を反応混合物にゆっくりと加え、次いで水(30mL)を加えた。混合物を濾過し、1N HCl水溶液でpHを〜5に調整した。水層を分離し、飽和NaHCO
3水溶液でpHを〜8に調整した。混合物を酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濃縮し、2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノール(550mg、16%、2工程)を異性体の混合物として得た。
MS (ESI):226 (M+H)
+.
(e)N−(5−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(I−219.5)
2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)シクロヘキサノール(550mg、2.4mmol、1.0eq)、ピコリン酸(330mg、2.6mmol、1.1eq)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(932mg、4.8mmol、2.0eq)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(746mg、4.8mmol、2.0eq)をジクロロメタン中で混合し、撹拌した。トリエチルアミン(370mg、3.6mmol、1.5eq)を加え、反応物を室温で1−2時間撹拌した。水(20mL)を加え、反応混合物を分液漏斗に入れ、分離した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、N−(5−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(350mg、43%)を異性体の混合物である白色の固形物として得た。
MS (ESI):331 (M+H) +.
(f)N−(5−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミド(I−219.6)
N−(5−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(350mg、3.4mmol、1.0eq)をジクロロメタン(30mL)に溶解した。デス・マーチンペルヨージナン(1.0g、10.3mmol、3.0eq)を加え、反応物を室温で15−30分間撹拌した。反応混合物を0.5N NaOH水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、N−(5−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミドを白色の固形物として得た(290mg、83%)。
MS (ESI):329 (M+H)
+.
(g)化合物219:5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
N−(5−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミド(120mg、0.4mmol、1.0eq)およびメチルN−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カルバメート(バージェス試薬)(261mg、12mmol、3.0eq)を10mLのマイクロ波バイアル内において、乾燥テトラヒドロフラン(6mL)中で混合した。撹拌子を入れ、容器に窒素をフラッシュした。反応物をマイクロ波発生装置内において150℃で15−40分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。水(10mL)を加え、反応物をジクロロメタン(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール(24mg、21%)を白色の固形物として得た。
MS (ESI):311 (M+H)
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ:8.72 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.21-2.05 (m, 2H).
220.化合物220:(R)−5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール 221.化合物221:(S)−5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
ラセミ体の5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール(219mg)をメタノールに溶解し、ChiralPak AD-Hカラム(3cm x 25cm)(Chiral Technologies)にロードし;移動相は、ヘキサン:イソプロパノールを共溶媒として添加した超臨界CO
2(125バール)から成るものを用いた。(R)−5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール(92mg)はピーク1(保持時間=1.58分)として溶出され、(S)−5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール(91mg)はピーク2(保持時間=2.32分)として溶出された。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.21-2.05 (m, 2H); MS (ESI):311 (M+H)
+.
222.化合物222:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル (a)3−フルオロ−5−(4−(トリイソプロピルシリルオキシ)シクロヘキサ−3−エニル)ベンゾニトリル(I−222.1)
3−フルオロ−5−(4−オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリル(GLSyntechより購入)(7.2g、33.1mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(6.69g、66.2mmol)を加え、次いでトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(15.2g、49.7mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(50mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、3−フルオロ−5−(4−(トリイソプロピルシリルオキシ)シクロヘキサ−3−エニル)ベンゾニトリルを黄色の油状物として得、冷蔵して凝固させた(12.5g、100%)。
MS (ESI):m/z =374 [M+H]
+.
(b)3−(3−ブロモ−4−オキソシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(I−222.2)
3−フルオロ−5−(4−(トリイソプロピルシリルオキシ)シクロヘキサ−3−エニル)ベンゾニトリル(3.2g、8.58mmol)のTHF(50mL)溶液に水(50mL)および酢酸ナトリウム(100mg)を加えた。この懸濁物に1−ブロモピロリジン-2,5−ジオン(1.53g、8.58mmol)を5分間かけて加えた。直ちに黄色から無色に変わった。反応物を室温で30分間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧濃縮し、水層を酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)で精製し、3−(3−ブロモ−4−オキソシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリルを白色の固形物として得た(700mg、23%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.38 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (dt, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.23-2.27 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H); MS (ESI):m/z =296/298 [M+H]
+.
(c)3−(3−アジド−4−オキソシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(I−222.3)
3−(3−ブロモ−4−オキソシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(502mg、1.7mmol)の乾燥DMF(10mL)を0℃に冷却した。アジ化ナトリウム(332mg、5.1mmol)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷−水(80mL)に注ぎ、懸濁物を酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層をブライン(2x30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、3−(3−アジド−4−オキソシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリルを無色の油状物として得た(450mg、100%)。
MS (ESI):m/z 281 [M+23]
+.
(d)3−(3−アジド−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(I−222.4)
3−(3−アジド−4−オキソシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(450mg、1.74mmol)のTHF(8mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(132mg、3.48mmol)を室温で加えた。反応物を室温で20分間撹拌した。メタノール(3mL)を加え、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(8mL)に溶解し、水(8mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、3−(3−アジド−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリルを黄色の油状物として得た(450mg、99%)。
MS m/z:233 (M+H-28).
(e)3−(3−アミノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(I−222.5)
3−(3−アジド−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(450mg、1.73mmol)のメタノール(8mL)溶液にPd/C(10%、50mg)を窒素雰囲気下で加えた。反応物をH
2雰囲気下、室温で20分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た(360mg、89%)。
MS m/z:235 (M+H)
+.
(f)N−(5−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(I−222.6)
ピコリン酸(118mg、096mmol)のジクロロメタン(15mL)懸濁物を0℃に冷却した。HOBt(294mg、1.92mmol)、EDCI(367mg、1.92mmol)およびトリエチルアミン(145mg、1.44mmol)を順に加え、次いで3−(3−アミノ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−フルオロベンゾニトリル(225mg、0.96mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を加えた。暗色の反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100/1)で精製し、N−(5−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(1−7)を黄色の固形物として得た(260mg、80%)。
MS (ESI):m/z 340 [M+1]
+.
(g)N−(5−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミド(I−222.7)
N−(5−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(260mg、0.77mmol)およびデス・マーチンペルヨージナン(980mg、2.3mmol)のジクロロメタン(15mL)混合物を室温で3時間撹拌した。0.5N 水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、N−(5−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミドを黄色の固形物として得た(230mg、89%)。
MS (ESI):m/z 338 [M+1]
+.
(h)化合物222:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
N−(5−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミド(260mg、0.77mmol)およびバージェス試薬(643mg、2.7mmol)の混合物をマイクロ波により150℃に加熱し、40分間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(5mL)で希釈した。有機層をブライン(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。残渣をprep−TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し、3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリルを黄色の固形物として得た(120mg、49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32〜7.37 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H,), 2.89 (brs, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H); MS (ESI):m/z 320 [M+1]
+.
223.化合物223:5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール (a)8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(I−223.1)
2−クロロ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼン(10.0g、39.0mmol)の乾燥THF(150mL)にi−PrMgCl(29.3mL、2.0N、58.5mmol)を0℃で滴下して加えた。0℃で1時間撹拌後、反応物を室温に昇温し、2時間撹拌した。1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(4.87g、31.2mmol)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、目的生成物を白色の固形物として得た(5.38g、48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.61-7.57 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 4zH), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H).
(b)4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサ−3−エノン(I−223.2)
8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(10.7g、37.3mmol)のCH
2Cl
2(150mL)溶液にH
2SO
4/水(25mL、v/v=1:1)を加えた。反応混合物を30℃で7時間撹拌した。飽和NaHCO
3水溶液をpHが約7になるまで慎重に加えた。相を分離し、水相をCH
2Cl
2(3x50mL)で再抽出した。有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、目的生成物を黄色の油状物として得た(6.40g、76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 7.20-7.12 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H).
(c)4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノール(I−223.3)
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサ−3−エノン(6.40g、28.5mmol)のCH
2Cl
2(100mL)溶液にPtO
2(0.50g)を加えた。混合物をH
2雰囲気下、室温で12時間撹拌し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物(6.27g、96%)を黄色の油状物として得た。粗生成物は直接次の工程に用いた。
MS (ESI):m/z 211 [M-17]
+.
(d)4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(I−223.4)
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノール(6.0g、26.2mmol)のCH
2Cl
2(60mL)溶液にDMP(32.1g、78.7mmol)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。水酸化ナトリウム(0.5N)を加えて反応をクエンチした。2相に分離し;有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)で精製し、白色の固形物を得た(3.3g、56%)。
MS (ESI):m/z 227 (M+H)
+.
(e)(4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルオキシ)トリメチルシラン(I−223.5)
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(2.9g、12.9mmol)およびトリエチルアミン(3.9g、38.3mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(5.7g、25.8mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物を15分間撹拌後、有機層を水(2x50mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を濾過し、濃縮し、生成物(3.6g、95%)を得、直接次の工程に用いた。
MS (ESI):m/z 299 (M+H)
+.
(f)2−ブロモ−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(I−223.6)
N−ブロモスクシンイミド(2.5g、14.0mmol)および酢酸ナトリウム(105mg、1.3mmol)のTHF/水(50mL、v/v=1:1)溶液に(4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルオキシ)トリメチルシラン(3.8g、12.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応物をNa
2SO
3溶液(10%)で無色になるまでクエンチし、次いでジエチルエーテル(2x60mL)で抽出した。有機相を合わせ、NaHCO
3水溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、生成物を白色の固形物として得た(2.8g、71%)。
(g)2−アジド−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(I−223.7)
2−ブロモ−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(2g、6.5mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液にNaN
3(855mg、13mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。水(45mL)を加え、混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(2x20mL)およびブライン(2x20mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濃縮し、粗生成物(1.6g)を油状物として得、直接次の工程に用いた。
MS (ESI):m/z 239 (M-28)
+.
(h)2−アミノ−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノール(I−223.8)
2−アジド−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(1.6g、6mmol)のTHF(30mL)溶液にLiAlH
4(450mg、12mmol)を0℃で加えた。室温で20分後、Na
2SO
410H
2O(1g)をゆっくりと反応混合物に加え、次いで水(10mL)を加えた。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物を黄色の油状物として得、直接次の工程に用いた。
MS (ESI):m/z 244 (M+H)+.
(i)N−(5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(I−223.9)
2−アミノ−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノール(2g、8mmol)、ピコリン酸(1.1g、9mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(3.1g、16mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.5g、16mmol)、およびトリエチルアミン(1.2g、12mmol)をDCM(80mL)で混合し、室温で1時間撹拌した。水(100mL)を加え、有機層を分離し、水(80mL)およびブライン(80mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。有機層を濾過し、濃縮し、粗生成物を得、シリカクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、目的生成物(800mg、35%)を白色の固形物として得た。
MS (ESI):m/z 349 (M+H)
+.
(j)N−(5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミド(I−223.10)
N−(5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド(800mg、2.3mmol)およびデス・マーチンペルヨージナン(2.94g、6.9mmol)をジクロロメタン(30mL)中で混合し、室温で15分間撹拌した。反応をNaOH水溶液(0.5N)でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、目的生成物を白色の固形物として得た(500mg、63%)。
MS (ESI):m/z 349 (M+H)
+.
(k)化合物223:5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
N−(5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)ピコリンアミド(500mg、1.4mmol)およびバージェス試薬(1g、4.3mmol)を30mLのマイクロ波チューブ内で乾燥テトラヒドロフラン(10mL)に加えた。容器に窒素をフラッシュし、マイクロ波により150℃で40分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(20mL)およびジクロロメタン(20ml)で分液処理した。水層をジクロロメタン(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、目的生成物を白色の固形物として得た(300mg、63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H). MS (ESI):m/z 329 (M+H)
+.
224.化合物224:(R)−5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール 225.化合物225:(S)−5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
ラセミ体の5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール(200mg)をイソプロパノールに溶解し、RegisPak(Regis technologies)(3cm x 25cm)キラルHPLCカラムにロードした。移動相は、0.5%イソプロピルアミン/イソプロパノールを共溶媒として含む超臨界CO
2(150バール)から成るものを用いた。(R)−5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール(78mg)はピーク1(保持時間=1.7分)、(S)−5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール(66mg)はピーク2(保持時間=2.8分)として溶出された。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H). MS (ESI):m/z 329 (M+H)
+.
226.化合物226−391の合成
以下の化合物は、上に記載のスキームを用い、適切な出発物質から製造された。
化合物226:3−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)ベンゾニトリル
化合物227:3−((2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メチル)ベンゾニトリル
化合物228:3−((2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ベンゾニトリル
化合物229:3−フルオロ−5−((2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ベンゾニトリル
化合物230:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物231:(4−フルオロフェニル)(2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタノン
化合物232:3−(2−ベンジル-4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル
化合物233:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物234:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物235:2−(3−クロロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン
化合物236:2−(3−クロロフェニル)−7−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン
化合物237:2−(2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ニコチノニトリル
化合物238:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル
化合物239:3−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル
化合物240:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル
化合物241:7−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
化合物242:7−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
化合物243:7−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
化合物244:7−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
化合物245:7−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
化合物246:3−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物247:2,6−ジ(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物248:2−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ニコチノニトリル
化合物249:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物250:2−(ピリジン−2−イル)−6−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物251:6−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ピコリノニトリル
化合物252:2−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)イソニコチノニトリル
化合物253:5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ニコチノニトリル
化合物254:4−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ピコリノニトリル
化合物255:3−ブロモ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物256:3−モルホリノ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物257:6−(3−フルオロ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物258:2−(6−(3−シアノフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピリジン1−オキシド
化合物259:5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)イソフタロニトリル
化合物260:6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物261:2−フェニル−6−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物262:2−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ニコチノニトリル
化合物263:2−フェニル−6−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物264:3−フルオロ−5−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物265:2−(ピリジン−2−イル)−6−(チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物266:6−(ピリジン−2−イル)−2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物267:2−(2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ニコチノニトリル
化合物268:3−(6−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾニトリル
化合物269:2−(2−(3−シアノフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ニコチノニトリル
化合物270:3,3’−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-2,6−ジイル)ジベンゾニトリル
化合物271:2−(2−クロロフェニル)−6−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物272:2−(2−(2−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ニコチノニトリル
化合物273:2−(4−クロロフェニル)−6−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物274:2−(3−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物275:2−(2−(3−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ニコチノニトリル
化合物276:3−(2−(5−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物277:3−(2−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物278:3−(2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物279:3−(2−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物280:3−フルオロ−5−(4−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物281:3−フルオロ−5−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物282:6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物283:6−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物284:6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物285:3−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物286:2−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)イソニコチノニトリル
化合物287:5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物288:4−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ピコリノニトリル
化合物289:2,5−ジ(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物290:2−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物291:6−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ピコリノニトリル
化合物292:5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物293:3−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
化合物294:3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物295:2−フルオロ-4−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物296:2−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物297:2−フェニル−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物298:2−(2−(3−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物299:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物300:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物301:2−(4−メトキシフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物302:2−(2−(4−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物303:2−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物304:5−(ピラジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物305:2−(2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物306:2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物307:2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物308:2−フェニル−5−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物309:2−(3−クロロフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物310:3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ピラジン−2−カルボニトリル
化合物311:3−(2−(3−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ピラジン−2−カルボニトリル
化合物312:2−(ピリジン−2−イル)−5−(チアゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物313:5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物314:2−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物315:5−(ピリジン−2−イル)−2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物316:2−(2−m−トリル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物317:3−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾニトリル
化合物318:2−(2−(3−シアノフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物319:3,3’−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-2,5−ジイル)ジベンゾニトリル
化合物320:2−(2−(3−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物321:3−(2−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物322:2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物323:3−フルオロ−5−(2−(オキサゾール−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物324:3−フルオロ−5−(7−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物325:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物326:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物327:3−フルオロ−5−(2−(ピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物328:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物329:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物330:3−フルオロ−5−(2−(3−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物331:5−(3−フルオロフェニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物332:5−(3−クロロフェニル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物333:5−(3−フルオロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物334:5−(3−クロロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物335:5−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物336:5−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物337:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物338:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物339:3−フルオロ−5−(2−(ピラジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物340:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物341:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物342:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物343:3−フルオロ−5−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物344:5−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
化合物345:3−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物346:2−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物347:3−(5−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾニトリル
化合物348:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物349:5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール
化合物350:5−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール
化合物351:5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール
化合物352:2−(2−(3−シアノフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]オキサゾール−5−イル)ニコチノニトリル
化合物353:3−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物354:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−6−イル)ベンゾニトリル
化合物355:6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物356:6−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物357:6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物358:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル
化合物359:3−メトキシ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル
化合物360:3−(2−(ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル
化合物361:3−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル
化合物362:3−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
化合物363:2−(ピリジン−2−イル)−7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物364:3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル
化合物365:3−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−7−イル)ベンゾニトリル
化合物366:7−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物367:7−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物368:7−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物369:3−フルオロ−5−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物370:3−(2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物371:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物372:5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物373:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物374:5−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物375:5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物376:5−(3−フルオロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物377:5−(3−クロロフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物378:3−フルオロ−5−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物379:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物380:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物381:3−フルオロ−5−(2−(ピリミジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物382:5−(3−フルオロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物383:5−(3−クロロフェニル)−2−(ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物384:3−フルオロ−5−(2−(ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物385:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物386:2−(ピリジン−2−イル)−5−(ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物387:5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物388:3−フルオロ−5−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
化合物389:5−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物390:5−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
化合物391:5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]オキサゾール
B.mGluR5インビトロ機能アッセイ
機能アッセイは、ヒト組み換えmGluR5受容体を発現しているエクオリン細胞株、ドキシサイクリンで誘導されるプロモーターの制御下においてヒトの受容体を発現する誘導型細胞株を用いて行われた。
ドキシサイクリン(600ng/mL)を添加した抗生物質不含培地中で試験の18時間前に増殖させた対数期のmGluR5細胞を、PBS−EDTA(5nM EDTA)を軽く流すことにより剥離した。細胞を遠心により回収し、アッセイバッファー(HBSS、2.1nM CaCl2、3μg/mLグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、4nM MEM ピルビン酸ナトリウム、0.1%プロテアーゼフリーBSA)に再懸濁した。細胞を室温でセレンテラジンh(Molecular Probes)と共に少なくとも4時間インキュベートした。試験化合物を含む細胞懸濁物(60μL)をEC80の濃度のリファレンスアゴニスト(30μL)の溶液と混合し、最初の注入後3分間インキュベートした。得られた放光をHamamatsu Functional Drug Screening System 6000(FDSS 6000)を用いて記録した。記録された放光を各プレートおよび異なる実験を通して標準化するため(「100%シグナル」の決定)、いくつかのウェルに100μMジギトニンまたは飽和濃度(20mM)のATPを添加した。さらに、プレートはアッセイのバリデーション中に得られたEC80と同等の濃度のリファレンスアゴニスト(グルタミン酸)を含むものとした。阻害パーセントはEC80の濃度におけるリファレンスアゴニストによる活性化を基に算出した。用量依存データを、XLFit(IDBS)ソフトウェアにより、シグモイド型用量反応モデルに適用した非線形回帰を用いて分析した。
実施態様の1つにおいて、代表的なIC50値を各実施例において得た。
実施態様の1つにおいて、IC
50値を選択した実施例において得た。以下の表は、選択した実施例において、デュプリケートで得たIC
50値をまとめたものである。以下の略語が用いられる:IC
50<1μM:+++;IC
50<10μM:++;IC
50>10μM:+。
上に記載した実施態様は例としてのみの提示を目的としたものであり、当業者は定型的な実験のみを用いて、特定の化合物、物質、および製造方法の多数の同等物を認識、または確認できるであろう。全てのかかる同等物は本開示の範囲内にあると意図され、添付の請求項に包含される。
本明細書中で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、引用をもってその全体を本明細書に取り込む。本出願におけるいずれの引用文献の引用または同定も、かかる引用文献が本出願の先行技術として利用可能であると承認するものではない。本開示の全ての範囲は添付された請求項に基づき、さらに理解される。