JP2013545822A - ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節剤としての、二環式トリアゾールラクタムおよびピラゾールラクタム - Google Patents

ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節剤としての、二環式トリアゾールラクタムおよびピラゾールラクタム Download PDF

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Abstract

一態様では、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用である、二環式トリアゾールラクタムおよびピラゾールラクタム、それらの誘導体、および関連する化合物；その化合物を作製するための合成方法；その化合物を含む薬学的組成物；ならびにその化合物および組成物を使用して、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。本要約書は、この特定の技術分野において検索する目的のための走査ツールとして意図されており、本発明を限定するようには意図されない。
【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１２月１７日に出願された米国出願第６１／４２４，５５７号の利益を主張し、その出願は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
グルタミン酸塩（Ｌ−グルタミン酸）は、哺乳類中枢神経系における主要な興奮性伝達物質であり、イオンチャネル型および代謝型両方のグルタミン酸受容体を通じてその効果を発揮する。代謝型グルタミン酸受容体（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーＣ（ファミリー３としても知られる）に属する。それらは、高システイン領域を介して、大きい分葉の細胞外アミノ末端ドメインに結合される、７回膜貫通（７ＴＭ）α−ヘリックスドメインを特徴とする（図１）。オルソステリック結合部位は、アミノ末端ドメイン内に含有される一方で、現在知られているアロステリック結合部位は、７ＴＭドメイン内に存在する。ｍＧｌｕＲファミリーは、８つの既知のｍＧｌｕＲ受容体型（ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８として表記される）を含む。受容体型のうちの幾つかは、具体的なスプライス変異型、例えば、ｍＧｌｕＲ５ａおよびｍＧｌｕＲ５ｂ、またはｍＧｌｕＲ８ａ、ｍＧｌｕＲ８ｂ、およびｍＧｌｕＲ８ｃとして発現される。ファミリーは、それらの構造、好ましいシグナル伝達機構、および薬理学に基づいて３つの群に分類されている。
第Ｉ群受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、Ｇαｑに結合され、それはホスホリパーゼＣの刺激、ならびに細胞内カルシウムおよびリン酸イノシトールレベルにおける増加をもたらす過程である。第ＩＩ群受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群受容体（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）は、Ｇαｉに結合され、それは環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルにおける減少につながる。第Ｉ群受容体は、優勢にシナプス後に位置し、典型的にシナプス後シグナル伝達を強化する一方で、第ＩＩおよびＩＩＩ群受容体は、シナプス前に位置し、典型的に神経伝達物質放出に対する阻害効果を有する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲ５を含む代謝型グルタミン酸受容体は、広範な生物学的機能に関与してきており、哺乳動物における多様な疾患過程における、ｍＧｌｕＲ５受容体の役割の可能性を示す。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、例えば、精神病、統合失調症、加齢関連認知低下等のグルタミン酸機能不全に関連する、急性および／または慢性の神経および／または精神障害の治療または予防のために使用することができる。更に、理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲが、シナプス伝達の持続的変化において重要な役割を果たすことを示す証拠は増加しており、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の研究により、脆弱Ｘ表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達との間の関連性が特定されている。
オルソステリック部位において結合する小分子ｍＧｌｕＲアゴニストの同定は、これらの受容体が果たす役割およびそれらの疾患との対応する関係の理解を大幅に増加させている。これらのアゴニストの大部分は、グルタミン酸塩の類似体として設計されたため、それらは、典型的に、経口バイオアベイラビリティおよび／または中枢神経系（ＣＮＳ）への分布等の、ｍＧｌｕＲを標的とする薬物についての所望の特徴を欠いていた。更に、グルタミン酸結合部位の高度に保存された性質のため、ほとんどのオルソステリックアゴニストは、種々のｍＧｌｕＲの間の選択性を欠いていた。
選択的な正のアロステリック調節剤（「ＰＡＭ」）は、それ自体では直接受容体を活性化しない化合物であるが、これらの化合物の結合により、オルソステリック結合部位におけるオルソステリックアゴニストの親和性を増加させることによって、グルタミン酸または他のオルソステリックアゴニストに対する受容体の反応は増強される。ＰＡＭは、したがって、適切な生理学的受容体活性化を強化するための魅力的な機構である。
残念ながら、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤はほとんど存在しない。更に、従来のｍＧｌｕＲ５受容体調節剤は、典型的に、十分な水溶性を欠き、不十分な経口バイオアベイラビリティを示す。したがって、これらの欠点を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物に対する必要性が残る。
本明細書に具体化され、広く記載される本発明の目的（複数可）によれば、本発明は、一態様において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤（すなわち、増強剤）として有用な化合物、それを作製する方法、それを含む薬学的組成物、ならびにそれを使用して、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。
式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
また、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物、またはその薬学的に許容される塩も開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
本発明はまた、治療上有効量の本明細書に定義される化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。また、治療上有効量の開示される化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も開示される。
更に、本発明は、薬学的に許容される担体が、本明細書に記載される治療上有効量の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、本発明による薬学的組成物を調製するための過程に関する。
また、次のステップを含む合成方法も開示される：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ５ヘテロシクリルから選択される、Ｒ2Ｘと反応させ、それによってアミドをアルキル化するステップ。
また、次のステップを含む合成方法も開示される：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、カップリング試薬の存在下で、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、ブロモまたはヨードであり、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する、Ｒ2Ｘとカップリングさせ、それによってアミドにおいて置換するステップ。
また、次のステップを含む合成方法も開示される：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ；ならびに（ｂ）化合物を、
（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ4aおよびＲ4bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aおよびＲ5bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す）と反応させ、それによって、
を形成するステップ。
また、次のステップを含む合成方法も開示される：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、酸化試薬（ｏｘｉｄａｔｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）で酸化させ、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出するステップ。
また、次のステップを含む合成方法も開示される：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ｘは、ハロゲンまたは擬ハロゲンであり、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カップリング試薬の存在下で、化合物を、式
によって表される構造を有し、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、アリールオキシアセトアミドとカップリングし、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出するステップ。
また、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法も開示される。
種々の更なる態様では、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法が開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
一態様では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法に関する。
種々の更なる態様では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法に関し、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
追加的に、本発明は、無制御な細胞増殖の障害の治療においてまたは予防において使用するための、本明細書に定義される化合物に関する。
また、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法も開示される。
種々の更なる態様では、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法が開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
また、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法も開示される。
種々の態様では、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法が開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
また、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における認知を強化するための方法も開示される。
種々の更なる態様では、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における認知を強化するための方法が開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
また、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法も開示される。
種々の更なる態様では、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法が開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
また、少なくとも１つの細胞を、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法も開示される。
種々の更なる態様では、少なくとも１つの細胞を、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法が開示され、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
また、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物と、ｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが知られる少なくとも１つの薬剤；ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが知られる少なくとも１つの薬剤；神経および／もしくは精神障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤；無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤；またはグルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための指示書のうちの１つ以上とを含む、キットも開示される。
追加的に、本発明はまた、神経および精神障害および疾患の治療または予防における、同時、別個、または順次の使用のための組み合わされた調製物として、本明細書に記載される化合物と、追加的な医薬品とを含む、生成物に関する。
また、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法も開示される。追加的に、本発明は、薬として使用するための、本明細書に定義される化合物、ならびに神経および精神障害および疾患の治療においてまたは予防において使用するための、本明細書に定義される化合物に関する。
また、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用も開示される。
本発明の態様は、システム法定分類等の特定の法定分類において、記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者であれば、本発明の各態様が、任意の法定分類において、記載され、特許請求され得ることを理解するであろう。別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述される任意の方法または態様は、そのステップが具体的な順序で行われることを要求するものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の請求項が、その請求項または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきことを特記していない場合には、順序が推論されることは決して意図されない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数または種類を含む、解釈のための任意の可能性のある言外の基準にも適用される。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、本発明の複数の態様を例証し、かつ説明と一緒に、本発明の原則を説明する機能を果たす。
ＮＭＤＡ受容体の概略図を示す。 ｍＧｌｕＲ５の活性化が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強することを例証する概略図を示す。 ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節を例証する。
本発明の追加的な利点は、以下に続く説明に部分的に記述され、その説明から部分的に明白となるか、または本発明の実践によって知られ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現され、達成されるであろう。前述の概要および次の詳細な説明の双方は、例示および説明にすぎず、特許請求される本発明を制限しないことを理解されたい。
説明
本発明は、本発明の次の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例への参照によってより容易に理解され得る。
本化合物、組成物、物品、体系、デバイス、および／または方法が開示および記載される前に、それらが、別途明記されない限り具体的な合成法に、または別途明記されない限り特定の試薬に限定されず、したがって当然のことながら、異なり得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定するようには意図されないこともまた理解されたい。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験で使用することができるが、例示の方法および材料が今は記載される。
本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物を引用するものに関連する方法および／または物質を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本願の出願日前の開示に対してのみ提供される。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がかかる刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。更に、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要があり得る。
Ａ．定義
本明細書で使用されるとき、有機化合物を含む、化合物に対する命名は、命名のために一般的名称、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ推奨を使用して与えられる可能性がある。１つ以上の立体化学的特徴が存在するとき、立体化学的順位、Ｅ／Ｚ表記等を指定するために、立体化学についてのカーン・インゴルド・プレローグ則が用いられる可能性がある。当業者は、名称を与えられれば、命名規則を使用した化合物構造の系統的な縮小（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）等の市販のソフトウェアによってのいずれかで、化合物の構造を容易に確かめることができる。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。故に、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」への言及は、２個以上のかかる官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
範囲は、「約」１つの特定値から、および／または「約」別の特定値までとして、本明細書に表すことができる。かかる範囲が表されるとき、更なる態様は、一方の特定値から、および／または他方の特定値までを含む。同様に、「約」という先行詞の使用によって、値が近似値として示されるとき、特定値は、更なる態様を形成することが理解されよう。範囲の各々の終点は、他方の終点に関連して、かつ他方の終点から独立して、有意であることが更に理解されよう。本明細書に開示される幾つかの値が存在し、各値がまた、その値自体に加えて「約」その特定値として本明細書に開示されることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。２つの特定の単位の間の各単位がまた、開示されることもまた理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた、開示される。
本明細書および結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物または物品中の、その要素または構成成分と、任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を表す。故に、２重量部の構成成分Ｘおよび５重量部の構成成分Ｙを含有する化合物中において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、更なる構成成分が化合物中に含有されているかどうかに関わらず、かかる比で存在する。
構成成分の重量パーセント（重量％）は、特にそれとは反対の定めのない限り、構成成分を含む製剤または組成物の総重量に基づく。
本明細書で使用されるとき、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあり、その説明が、該事象または状況が生じる事例、およびそれが生じない事例を含むことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「アロステリック部位」という用語は、オルソステリック結合部位から組織分布的に区別されるリガンド結合部位を指す。
本明細書で使用されるとき、「調節剤」という用語は、標的受容体タンパク質の活性を調節する分子実体（例えば、リガンドおよび開示される化合物であるが、これらに限定されない）を指す。
本明細書で使用されるとき、「リガンド」という用語は、受容体に会合または結合して、複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防、または修飾することが可能である、天然または合成分子実体を指す。故に、「リガンド」という用語は、アロステリック調節剤、阻害剤、活性化剤、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質、および天然基質の類似体を包含する。
本明細書で使用されるとき、「天然リガンド」および「内在性リガンド」という用語は、交換可能に使用され、自然界で見出される、受容体に結合する天然に生じるリガンドを指す。
本明細書で使用されるとき、「オルソステリック部位」という用語は、その受容体に対する内在性リガンドまたはアゴニストによって認識される、受容体上の主要な結合部位を指す。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体におけるオルソステリック部位は、グルタミン酸が結合する部位である。
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、グルタミン酸塩の存在下または不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接または間接的に増大する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。一態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤は、細胞外グルタミン酸塩の存在下で、細胞においてｍＧｌｕＲ５受容体の活性を増加させる。細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。細胞は、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞であり得る。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」という用語は、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」または「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」である化合物、ならびに「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」および「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」の両方の薬理学を含む、混合活性を有する化合物を含む。「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤という用語はまた、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックエンハンサー」である化合物も含む。
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンドがｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に結合するとき、内在性リガンド（グルタミン酸塩等）によって生み出される反応を直接または間接的に増大する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤は、オルソステリック部位以外の部位、つまり、アロステリック部位に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対する受容体の反応を正に増大する。一態様では、アロステリック増強剤は、受容体の脱感作を誘発せず、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤としての化合物の活性は、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストの使用を上回る利点を提供する。かかる利点には、例えば、安全域の増加、許容性の上昇、乱用の可能性の低下、および毒性の低減が含まれる可能性がある。
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックエンハンサー」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンドによって生み出される反応を直接または間接的に増大する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。一態様では、アロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位に対する天然リガンドまたはアゴニストの親和性を増加させる。別の態様では、アロステリックエンハンサーは、アゴニスト有効性を増加させる。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位以外の部位、つまり、アロステリック部位に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対する受容体の反応を正に増大する。アロステリックエンハンサーは、それ自体では受容体に効果を及ぼさず、受容体効果を実現するために、アゴニストまたは天然リガンドの存在を要求する。
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニスト」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンド（グルタミン酸等）の不在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接活性化する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストは、ｍＧｌｕＲ５のオルソステリックグルタミン酸部位から区別される部位に結合する。それは、内在性リガンドの存在を要求しないため、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックアゴニストとしての化合物の活性は、より迅速な作用発現等の、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤の使用を上回る利点を提供する。
本明細書で使用されるとき、「ｍＧｌｕＲ５受容体の中立のアロステリックリガンド」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、オルソステリック部位におけるアゴニストまたは天然リガンドの結合または機能に影響を及ぼすことなく、アロステリック部位に結合する、任意の外来性で投与される化合物または薬剤を指す。しかしながら、中立のアロステリックリガンドは、同じ部位を介して作用する他のアロステリック調節剤の作用を遮断する可能性がある。
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。故に、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。故に、オスであれメスであれ、成体および新生の対象、ならびに胎仔が包含されることが意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患した対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療に対する必要性があると診断されている。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節に対する必要性があると診断されている。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに対する必要性があると診断されている。
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、疾患、病的状態、または障害を治癒させる、寛解させる、安定化する、または予防する意図での患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、つまり、特定的に疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする治療を含み、また、原因治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去を目的とする治療も含む。加えて、この用語は、一時緩和治療、つまり、疾患、病的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計される治療；予防的治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の発達を最小化するまたは部分的もしくは完全に阻害することを目的とする治療；ならびに支持治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする別の具体的な療法を補充するために用いられる治療を含む。種々の態様では、その用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を包含し、次のことを含む：（ｉ）疾患の素因があり得るが、それを有すると未だに診断されていない対象において疾患が生じるのを予防すること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を止めること、または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすこと。一態様では、対象は、霊長類等の哺乳動物であり、更なる態様では、対象は、ヒトである。「対象」という用語はまた、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等）も含む。
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」という用語は、とりわけ事前行為によって、何かが起こることを排除する、回避する、未然に防ぐ、食い止める、停止する、または妨げることを指す。低減、阻害、または予防が本明細書で使用される場合、別途具体的な記載のない限り、その他２つの語の使用もまた明示的に開示されることが理解される。
本明細書で使用されるとき、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「ｍＧｌｕＲ５の調節によって治療可能な障害であると診断された」は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ｍＧｌｕＲ５を調節することができる化合物または組成物によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。更なる例として、「ｍＧｌｕＲ５の調節に対する必要性があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、ｍＧｌｕＲ５活性を特徴とする病態を有することが見出されたことを意味する。かかる診断は、本明細書で考察される、神経変性疾患等の障害を参照し得る。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節に対する必要性があると診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに対する必要性があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムによって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療に対する必要性があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害を有することが見出されたことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「障害に対する治療を必要とすることが特定される」等の句は、障害の治療に対する必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による先の診断に基づいて、障害（例えば、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害）の治療に対する必要性を有するとして特定され、その後、その障害に対する治療を受ける可能性がある。特定は、一態様では、診断を行う人物とは異なる人物によって行われ得ることが企図される。更なる態様では、投与は、その後投与を行う人物によって行われ得ることもまた企図される。
本明細書で使用されるとき、「投与すること」および「投与」という用語は、薬学的調製物を対象に提供する任意の方法を指す。かかる方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注射剤を含む、非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、連続的または間欠的であり得る。種々の態様では、調製物は、治療的に投与することができ、つまり、既存の疾患または病態を治療するために投与される。更なる種々の態様では、調製物は、予防的に投与することができ、つまり、疾患または病態の予防のために投与される。
本明細書で使用される「接触させること」という用語は、開示される化合物および細胞、標的代謝型グルタミン酸受容体、または他の生物学的実体を、化合物が、標的（例えば、スプライソソーム、細胞等）の活性に、直接、すなわち、標的自体と相互作用することによって、または間接的に、すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによってのいずれかで影響を及ぼし得るような様態で、一緒にすることを指す。
本明細書で使用されるとき、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成する、または所望でない病態に対して効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療的結果を達成する、または所望でない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。いずれの特定患者のための具体的な治療上有効用量レベルも、治療されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活；投与時間；投与経路；用いられる具体的な化合物の排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む、多様な要因、ならびに医療分野において周知の同様の要因に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために要求される用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、当該技術分野の技術の範囲に十分に入る。所望される場合、有効な１日用量は、投与の目的で複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、１日用量を構成するために、かかる量またはその約数を含有し得る。いかなる禁忌症の場合にも、投薬量は、個々の医師によって調整することができる。投薬量は、変動し得、１回以上の用量投与で毎日、１日以上にわたって投与され得る。所与のクラスの薬学的生成物のために適切な投薬量についての指針は、文献で見出すことができる。更なる種々の態様では、調製物は、「予防上有効量」、つまり、疾患または病態の予防のために有効な量で投与することができる。
本明細書で使用されるとき、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素のまとまりを意味する。一緒に、構成要素は、所与の目的のための機能単位を構成する。個々の成員構成要素は、一緒にまたは別個に、物理的にパッケージ化されてもよい。例えば、キットを使用するための指示書を含むキットは、他の個々の成員構成要素と共に指示書を物理的に含む場合も、含まない場合もある。代わりに、指示書は、別個の成員構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。
本明細書で使用されるとき、「指示書（複数可）」は、キットに関する関連材料または手法を説明する文書を意味する。これらの材料には、次のうちのいずれの組み合わせも含まれてよい：背景情報、構成要素の一覧およびそれらの可用性情報（購入情報等）、キットを使用するための簡便なまたは詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、技術サポート、ならびに任意の他の関連文書。指示書は、キットと共にまたは別個の成員の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからのダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。指示書は、１つまたは複数の文書を含み得、将来的な更新を含むことが意図される。
本明細書で使用されるとき、「治療剤」という用語は、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与されるとき、局所および／または全身作用によって、所望の薬理的、免疫原性、および／または生理的効果を誘発する、任意の合成または天然に生じる生物学的に活性な物質の化合物または組成物を含む。その用語はしたがって、伝統的に、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物等の分子を含む薬物、ワクチン、および生物製剤として見なされる、化合物または化学物質を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）等の周知の参考文献に記載され、それらには、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント；抗生物質および抗ウイルス剤等の抗感染薬；鎮痛剤および鎮痛剤組み合わせ、食欲低下薬、抗炎症剤、抗てんかん剤、局所および全身麻酔薬、催眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、神経緩解剤、抗うつ薬、抗不安剤、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作動薬およびコリン様作動薬、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、血圧降下剤、ホルモン、および栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗嘔吐薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤；鎮痙薬、心血管用調製物（カルシウムチャネル遮断薬、ベータ−遮断薬、ベータ−アゴニストおよび抗不整脈薬を含む）、血圧降下剤、利尿剤、血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳および風邪用調製物；鬱血除去薬；診断薬；ホルモン；骨成長刺激薬および骨再収阻害剤；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静剤；精神安定剤；タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に生じる、化学的に合成される、または組み換え生成されるかに関わらず）；ならびに核酸分子（２本鎖および１本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子等を含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかである、２つ以上のヌクレオチドの重合型）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、および例えば、タンパク質および酵素等の、他の生物学的に活性な高分子を含むが、これらに限定されない、主要な疾患領域の全てにおいて使用するための化合物または組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む医療用途において、および農業において、例えば植物と共に、ならびに他の領域において使用される、生物学的に活性な薬剤であってもよい。治療剤という用語にはまた、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または既定の生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ50」は、生物学的過程の、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む、過程の構成要素の、５０％活性化または強化のために要求される物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＥＣ50は、体外アッセイにおいてベースラインと最大反応との中間まで反応を刺激するアゴニストの濃度を指す可能性がある。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体についてのＩＣ50は、体外または細胞ベースのアッセイ系において決定することができる。かかる体外アッセイ系は頻繁に、目的の標的を内在性で発現するか、またはｍＧｌｕＲ５等の標的の組換え型の発現を導く好適な発現ベクターでトランスフェクトされているかのいずれかである、細胞株を利用する。例えば、ｍＧｌｕＲ５についてのＥＣ50は、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。代替的に、ｍＧｌｕＲ５についてのＥＣ50は、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。別の例では、ｍＧｌｕＲ５についてのＥＣ50は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ50」は、生物学的過程の、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む、過程の構成要素の、５０％阻害のために要求される物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＩＣ50は、好適なアッセイにおいて決定される、物質の最大半量（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。例えば、ｍＧｌｕＲ５受容体についてのＩＣ50は、体外または細胞ベースのアッセイ系において決定することができる。頻繁に、ｍＧｌｕＲ５のための好適なアッセイを含む、受容体アッセイは、好適な細胞株、例えば、目的の標的を内在性で発現するか、またはｍＧｌｕＲ５等の標的の組換え型の発現を導く好適な発現ベクターでトランスフェクトされているかのいずれかである、細胞株を活用する。例えば、ｍＧｌｕＲ５についてのＩＣ50は、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。代替的に、ｍＧｌｕＲ５についてのＩＣ50は、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。別の例では、ｍＧｌｕＲ５についてのＩＣ50は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を使用して決定することができる。
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の方法で望ましくないことのない、すなわち、許容し難いレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な様態で相互作用することもない、物質を説明する。
本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が、本明細書で開示される構造に十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を示すこと、または前駆体として、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を誘導することが予想されるであろう、化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−オキシドが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた望ましい可能性がある。注射用剤型の持続的吸収は、吸収を遅延させる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の組み込みによってもたらすことができる。注射用デポー形態は、薬物のマイクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）を、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）等の生分解性重合体中に形成することによって作製される。薬物対重合体の比および用いられる特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製することができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射剤媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。好適な不活性担体は、ラクトース等の糖類を含み得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲での有効粒径を有する。
本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される、化学種の残基は、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学生成物における化学種の結果として生じる生成物である、部分を指し、その部分が実際に化学種から得られたかどうかに関わらない。故に、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指し、エチレングリコールを使用してポリエステルを調製したかどうかに関わらない。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指し、その残基が、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかどうかに関わらない。
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の、非環式および環式の、分岐したおよび分岐していない、炭素環式および複素環式の、ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例証的な置換基には、例えば、後述のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物のために、１つ以上であり、同じまたは異なり得る。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって、いかなる様態でも限定されるようには意図されない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、かかる置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が安定な化合物、例えば、再編成、環化、排除等によって自発的に形質転換を経ない化合物をもたらすこと、という暗黙の但し書きを含む。ある種の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基が更に任意に置換され得る（すなわち、更に置換されるか、または置換されない）こともまた企図される。
種々の用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、本明細書で、種々の具体的な置換基を表すための包括記号として使用される。これらの記号は、本明細書で開示される置換基に限定されない任意の置換基であり得、それらが１つの事例で、ある種の置換基であるように定義されるとき、それらは、別の事例では、何らかの他の置換基として定義され得る。
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、分岐していない）、分岐鎖、または環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であってもよく、完全に飽和していてもよく、または１つ以上の不飽和単位を含有してもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を表す。別途明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、直鎖または分岐鎖の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等の、それらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、１〜２４個の炭素原子の、分岐したまたは分岐していない飽和炭化水素基である。アルキル基は、非環式である。アルキル基は、分岐しているか、または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換されているか、または置換されていない可能性がある。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１〜６個の（例えば、１〜４個の）炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでのかつそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。
本明細書全体を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すように使用されるが、置換アルキル基はまた、本明細書で、アルキル基上の具体的な置換基（複数可）を特定することによって具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。代替的に、「モノハロアルキル」という用語は、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ポリハロアルキル」という用語は、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されているアルキル基を具体的に指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基が、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、ハロゲン化物置換基の複数の事例が、同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、後述の１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アミノアルキル」という用語は、１個以上のアミノ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が１つの事例で使用され、「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語が別の事例で使用されるとき、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語までは指さないことを暗示するようには意図されない。
この慣習はまた、本明細書に記載される他の基についても使用される。つまり、「シクロアルキル」等の用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書で具体的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称され得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であり得、その他も同様である。再び、「シクロアルキル」等の一般的用語および「アルキルシクロアルキル」等の具体的な用語を使用する慣習は、一般的用語が具体的な用語までは含まないことを暗示するようには意図されない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」という用語の意味の内に含まれ、ここで環の炭素原子のうちの少なくとも１個は、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるが、これらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換されているか、または置換されていない可能性がある。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
本明細書で使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合された２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−によって表すことができ、式中、「ａ」は、２〜５００の整数である。
本明細書で、エーテル結合を通じて結合されるアルキル基またはシクロアルキル基、つまり、「アルコキシ」基を指すように使用される、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、−ＯＡ1として定義することができ、式中、Ａ1は、上に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、直前で定義したアルコキシ基の重合体も含み、つまり、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3等のポリエーテルであり得、式中、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、アルキル基および／またはシクロアルキル基である
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）等の不斉構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、不斉アルケンが存在する本明細書における構造式において推定され得、またはそれは、結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味の内に含まれ、ここで環の炭素原子のうちの少なくとも１個は、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるが、これらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されているか、または置換されていない可能性がある。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、置換されていないか、あるいは本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換されている可能性がある。
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味の内に含まれ、ここで環の炭素原子のうちの少なくとも１個は、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるが、これらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換されているか、または置換されていない可能性がある。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
本明細書で使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面の上および下に非局在π電子の環式の雲を有する環構造を指し、ここでπの雲は、（４ｎ＋２）π電子を含有する。芳香族性の更なる考察は、参照により本明細書に組み込まれる、「Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ」と題される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ １３，ｐａｇｅｓ ４７７−４９７に見出される。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセン等を含むが、これらに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換されているか、または置換されていない可能性がある。アリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単環構造であり得るか、または縮合環構造であるか、もしくは炭素−炭素結合等の１つ以上の架橋基を介して結合されるかのいずれかである、多環構造を含み得る。例えば、ビアリールは、ナフタレンにあるように、縮合環構造を介して一緒に結合されるか、またはビフェニルにあるように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される、２個のアリール基を指す。
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏに対する略記法である。
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ1Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。アミノの具体的な例は、−ＮＨ2である。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）によって表され、式中のアルキルは、本明細書に記載される。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（−アルキル）2によって表され、式中のアルキルは、本明細書に記載される。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を説明するために使用される用語としてのものである。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ａ1ＯＡ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は、交換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
本明細書で使用される「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」という用語は、交換可能に使用され得、ハロゲン化物と実質的に同様に作用する官能基を指す。かかる官能基には、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基が含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳが含まれるが、これらに限定されず、ここで窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上に定義されるように置換され得る。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組みこまれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＮ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換されているか、または置換されていない可能性がある。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、単環式、または代替的に縮合環系であり得る。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびピラゾロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の更なる非限定的例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、交換可能に使用され得、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外である、単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を指す。故に、その用語は、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」、および「多環式複素環」を含むが、これらに限定されない。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、および１，３，４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が含まれる。ヘテロシクリル基という用語はまた、最大Ｃ２−Ｃ１８ヘテロシクリルまでのかつそれを含む、Ｃ２ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１１ヘテロシクリル等でもあり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクリルには、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）等を含むが、これらに限定されない、２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。代替的に、例えば、Ｃ５ヘテロシクリルには、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニル等を含むが、これらに限定されない、５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。ヘテロシクリル基は、化学的に可能である場合の環中のヘテロ原子、またはヘテロシクリル環を含む炭素のうちの１つのいずれかを通じて結合されてもよいことが理解される。
本明細書で使用される「二環式複素環」または「二環式ヘテロシクリル」という用語は、環員のうちの少なくとも１つが炭素以外である環系を指す。二環式ヘテロシクリルは、芳香族環が別の芳香族環と縮合されるか、または芳香族環が非芳香族環と縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロシクリルは、ベンゼン環が１、２、もしくは３環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の環に縮合されるか、またはピリジン環が１、２、もしくは３環ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の環に縮合される、環系を包含する。二環式複素環式基には、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；および１Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜８個の原子の単環ならびに二環式および三環式環系を含む、脂肪族の、部分的に不飽和のまたは完全に飽和の、３〜１４員の環系を指す。ヘテロシクロアルキル環系には、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨによって表される。
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
本明細書で使用される「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、式−Ｎ3によって表される。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ2によって表される。
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式−ＣＮによって表される。
本明細書で使用される「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3によって表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立して、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。
本明細書で使用される「スルホ−オキソ」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏに対する略記法である。「スルホニル」という用語は、本明細書で、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1によって表されるスルホ−オキソ基を指すように使用され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホン」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−ＳＨによって表される。
本明細書で使用される「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数である）は、独立して、上に列挙される基のうちの１個以上を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１個は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で任意に置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基の内に組み込まれ得るか、または代替的に、第１の基は、第２の基に対してペンダント（すなわち、結合される）であり得る。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。代替的に、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合され得る。選択される基（複数可）の性質が、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、それとも結合されるかを決定する。
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語に続くか否かに関わらず、指定の部分の１個以上の水素が好適な置換基で交換されていることを意味する。別途指定されない限り、「任意に置換された」基は、基の各々置換可能な位置で好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における１つを超える位置が、指定の基から選択される１個を超える置換基で置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置で同じであっても、異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある種の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基が更に任意に置換され得る（すなわち、更に置換されているか、または置換されていない）こともまた企図される。
本明細書で使用される「安定な」という用語は、化合物の生成、検出、およびある種の態様では、本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にするための条件に供されるとき、実質的に変化させられていない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ゜；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ゜、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ゜）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ（それはＲ゜で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ（それはＲ゜で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（それはＲ゜で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル（それはＲ゜で置換され得る）；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｎ（Ｒ゜）Ｎ（Ｒ゜）Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｓ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ゜3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ゜；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ゜2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ゜2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＯＲ゜）Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ゜；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ゜2；−Ｎ（Ｒ゜）Ｓ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｎ（ＯＲ゜）Ｒ゜；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ゜2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ゜；−Ｐ（Ｏ）Ｒ゜2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ゜2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ゜）2；ＳｉＲ゜3；−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ゜）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ゜）2であり、式中、各Ｒ゜は、下に定義されるように置換されてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現は、それらの介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和の多環式もしくは二環式環、部分的に不飽和の多環式もしくは二環式環、またはアリール多環式もしくは二環式環を形成し、それらは下に定義されるように置換され得る。
Ｒ゜（またはＲ゜の２つの独立した出現をそれらの介入原子と一緒にすることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ● 2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ● 3、−ＯＳｉＲ● 3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ● 、−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、置換されていないか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、次のものが含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ 2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ 2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ 2））2-3Ｓ−。式中、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、下の定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能炭素に結合する、好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊ 2）2-3Ｏ−が含まれ、式中、Ｒ*の各々独立した出現は、水素、下の定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● 2、または−ＮＯ2が含まれ、式中、各Ｒ●は、置換されていないか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ† 2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ† 2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† 2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† 2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、下で定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、置換されていない−ＯＰｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜１２員の飽和の単環式もしくは二環式環、部分的に不飽和の単環式もしくは二環式環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● 2、または−ＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は、置換されていないか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
「脱離基」という用語は、結合電子と共にして安定な種として置換することができる、電子吸引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例としては、トリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）を含むが、これらに限定されない、ハロゲン化物およびスルホン酸エステルが挙げられる。
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を経ることが可能な官能基を指す。加水分解性残基の例としては、限定なしに、酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられる（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、上に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有するか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を通じて、別の分子に結合され得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の、炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。更なる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の、炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含み得る。
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、それは本明細書および結びの特許請求の範囲で使用されるとき、分子がどのように調製されるかに関わらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、構造
を有し、チアゾリジンジオンを使用して、化合物を調製するかどうかに関わらない。幾つかの実施形態では、ラジカル（例えば、アルキル）は、１個以上の「置換基ラジカル」がそこに結合されたことによって、更に修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。本明細書の他の箇所でそれとは反対の指示がない限り、所与のラジカルにおける原子の数は、本発明に対して決定的ではない。
「有機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され使用されるとき、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。更なる態様では、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくとも幾つかに結合された水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。幾つかの実施形態では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、そこにまたはその中に結合された、１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでの用語は、本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの少数の非限定的例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
「無機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され使用されるとき、炭素原子を含有せず、したがって、炭素以外の原子のみを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される、原子の結合された組み合わせを含み、それは個々に存在するか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合され得る。無機ラジカルは、一緒に結合された、上に列挙される１０個以下の、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般的に知られた無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、その中に結合された、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）を有さないが、かかる金属イオンは時に、硫酸塩、リン酸塩等の陰イオン性無機ラジカル、または同様の陰イオン性無機ラジカルのために、薬学的に許容される陽イオンとしての機能を果たすことができる。本明細書の他の箇所で特に別途指示しない限り、無機ラジカルは、ボロン、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または貴ガス元素を含まない。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、故に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座異性体を生じさせる可能性がある。それとは反対の定めのない限り、本発明は、全てのかかる可能性のある異性体、ならびにかかる異性体の混合物を含む。
それとは反対の定めのない限り、実線としてのみ示され、くさび形または破線としては示されない化学結合を有する式は、各々可能性のある異性体、例えば、各鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物等の異性体の混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。それとは反対の定めのない限り、本発明は、全てのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すように使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転を表記するために用いられ、このうち（−）は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれる、これらの化合物は、それらが互いに重ね合わせ不可能な鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称され得、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物のうちの多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって異なる鏡像異性型で存在し得る。所望される場合、キラル炭素を、アスタリスク（*）で表記することができる。キラル炭素への結合が開示される式中で直線として図示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の配置、故にその鏡像異性体および混合物の両方が式内に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素についての絶対配置を明記することが所望されるとき、キラル炭素への結合の一方は、くさび形として示される可能性があり（平面より上の原子への結合）、他方は、一連のまたはくさび形の短い平行線として示すことができる（平面より下の原子への結合）。カーン・インゴルド・プレローグ系を使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
本明細書に記載される化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然の存在度の両方での原子を含む。開示される化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される原子質量または質量数から異なる、原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて記載されるものと同一である、同位体標識されるか、同位体置換される化合物であり得る。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグを更に含み、上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、該化合物のまたは該プロドラッグの薬学的に許容される塩が本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識、すなわち3Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち14Ｃは、それらの調製の簡便性および検出性から特に好ましい。更に、重水素、すなわち2Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされるある種の治療的利点、例えば、体内での半減期の増加または必要投薬量の低減を提供することができ、故に、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を行うことによって、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって調製することができる。
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。幾つかの場合、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は水溶液であり、そのためその溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在し得、それは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１つ、２つ、３つ、またはいずれの任意数の溶媒和物または水分子は、本発明による化合物と組み合わさり、溶媒和物および水和物を形成し得る。それとは反対の定めのない限り、本発明は、全てのかかる可能性のある溶媒和物を含む。
「共結晶」という用語は、それらの安定性を非共有結合性の相互作用から受ける、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成成分は、結晶格子中の安定なフレームワークを提供する。ある種の事例では、ゲスト分子は、水和物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ ａ Ｎｅｗ Ｐａｔｈ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
本明細書に記載されるある種の化合物は、互変異性体の平衡として存在し得ることもまた理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在し得る。
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡で存在し得る。別の例として、ピリジノンは、下に示されるように、互変異性型で存在し得る。
それとは反対の定めのない限り、本発明は、全てのかかる可能性のある互変異性体を含む。
化学物質は、多形型または修飾と称される、異なる秩序の状態で存在する固体を形成することが知られる。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形型で存在し得、それによって特定の修飾が準安定であることが可能となる。それとは反対の定めのない限り、本発明は、全てのかかる可能性のある多形型を含む。
幾つかの態様では、化合物の構造は、式
によって表すことができ、それは、式
と同等であることが理解され、式中、ｎは、典型的に整数である。つまり、Ｒnは、５個の独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すことが理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、１つの場合にＲn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)は、その事例において必ずしもハロゲンであるわけではない。
本明細書で開示されるある種の物質、化合物、組成物、および構成成分は、商業的に得るか、当業者に一般に既知の技法を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、または当業者に知られている方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）等の参考文献に述べられる手順に従って、調製することができる。
次の略号が本明細書で使用される。ＡＣＮ：アセトニトリル。ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル。ＢｕＯＨ：１−ブタノール。ＣＡＮ：硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム。ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド。ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン。ＤＣＭ：ジクロロメタン。ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン。ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル。ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。ＤＴＢＡＤ：アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。ＥＤＣ：１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩。ＥｔＯＨ：エタノール。ｈ：時間。ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩。ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高性能液体クロマトグラフィー。ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール。ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析。［Ｍ＋Ｈ］＋：化合物の遊離塩基のプロトン化質量。Ｍ．ｐ．：融点。ＭｅＯＨ：メタノール。Ｍｉｎ：分間。ＮＭＲ：核磁気共鳴。Ｒｔ：保持時間（分単位）。ＲＴ：室温。ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム。ＴＥＡ：トリエチルアミン。ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述されるいかなる方法も、そのステップが具体的な順序で行われることを要求するものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の特許請求が、そのステップによって従われるべき順序を実際に列挙しない場合、または特許請求の範囲または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきであるという別途具体的な定めのない限り、いかなる点でも順序が推定されることは決して意図されない。これは、次のものを含む、解釈についてのいずれの可能性のある非明示的根拠にも適用される：ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、および本明細書に記載される態様の数または種類。
本発明の組成物を調製するために使用されるべき構成成分、ならびに本明細書で開示される方法内で使用されるべき組成物自体が開示される。これらのおよび他の物質が本明細書に開示されているが、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示されるとき、これらの化合物の各々種々の個々のおよび集合的な組み合わせおよび置換の具体的な参照が明示的に開示されない可能性があるが、各々が具体的に企図され、本明細書に記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、また化合物を含む幾つかの分子に対して行うことができる幾つかの修飾が考察される場合、特にそれとは反対の指示がない限り、化合物のありとあらゆる組み合わせおよび置換、ならびに可能な修飾が具体的に企図される。故に、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが開示され、また組み合わせ分子Ａ−Ｄの一例が開示される場合、たとえ各々が個々に列挙されていなくても、各々は個々にかつ集合的に企図され、つまり、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが、開示されていると見なされる。同様に、これらのいずれのサブセットまたは組み合わせもまた開示される。故に、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの下位群は、開示されていると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。故に、行われ得る多様な追加的ステップが存在する場合、これらの追加的ステップの各々は、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせと共に行われ得ることが理解される。
本明細書で開示される組成物は、ある種の機能を有することが理解される。開示される機能を行うためのある種の構造上の要件が本明細書で開示され、開示される構造に関連する同じ機能を行うことができる多様な構造が存在し、これらの構造は典型的に同じ結果を達成するであろうことが理解される。
Ｂ．化合物
一態様では、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物に関する。より具体的には、一態様では、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリック調節して、オルソステリックアゴニスト自体として作用することなく、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ５受容体の感受性に影響を及ぼす、化合物に関する。化合物、一態様では、サブタイプ選択性を示すことができる。
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされている。なおも更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳動物のｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされている。
一態様では、本発明の化合物は、本明細書に更に記載されるように、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患に治療において有用である。
各々開示される誘導体は、任意に更に置換され得ることが企図される。いずれか１つ以上の誘導体が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供され得ることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
１．構造
一態様では、本発明は、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
種々の更なる態様では、本発明は、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
種々の更なる態様では、本発明は、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、フルオロで任意に置換されたピリジニルであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bの各々は、水素であり、Ｒ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＲ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の置換基で置換されたピリジニルであり、Ｙは、ＣＨである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
種々の更なる態様では、本発明は、式
によって表される構造を有し、式中、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、フルオロで任意に置換されたピリジニルであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bの各々は、水素であり、Ｒ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＲ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の置換基で置換されたピリジニルであり、Ｙは、ＣＨである、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、全ての変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、全ての変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの３つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの４つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの２つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの３つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。依然として更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの２つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの３つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの２つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの３つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は、水素である。
依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの１つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの２つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの１つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの２つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの１つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの２つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ8の各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ8の各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ8の各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は、水素である。依然として更なる態様では、化合物は、式
によって表される構造を有し、式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とし、全ての他の変数は、本明細書に定義される通りである。
上述の種々の態様では、開示される化合物は、下の式に示されるように置換基を担持する：
。
好適な置換基は、後述される。
ａ．ハロゲン
一態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。更なる態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。依然として更なる態様では、ハロゲンは、フルオロである。なおも更なる態様では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。なおも更なる態様では、ハロゲンは、ブロモである。
ｂ．ＡＲ1基
一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する。更なる態様では、Ａｒ1は、置換されていない。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、１、２、または３個の置換基を有する。
種々の態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の基で置換される。更なる態様では、Ａｒ1は、１〜３個のハロゲンで置換される。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルオキシから選択される１〜３個の基で置換される。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される１〜３個の基で置換される。より更なる態様では、Ａｒ1は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される１〜３個の基で置換される。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される１〜３個の基で置換される。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜３個の基で置換される。
一態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、フルオロで任意に置換されたピリジニルである。
一態様では、Ａｒ1は、フェニルである。更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである。より更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の置換基を有するフェニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される２個の置換基を有するフェニルである。より更なる態様では、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される基で一置換されたフェニルである。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたフェニルである。
更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。
更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。
更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される２個の基で置換されたフェニルである。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される２個の基で置換されたフェニルである。
更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシから選択される基で一置換されたフェニルである。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される基で一置換されたフェニルである。
一態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有する。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜２個の置換基を有する。より更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される２個の置換基を有する。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される基で一置換される。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される１〜３個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜３個の置換基を有する。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される１〜２個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜２個の置換基を有する。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される２個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される２個の置換基を有する。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される基で一置換される。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される１〜２個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜２個の置換基を有する。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される基で一置換される。より更なる態様では、Ａｒ1は、ピリジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたピリジニルである。種々の態様では、ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルである。なおも更なる態様では、ピリジニルは、ピリジン−２−イル（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙ）である。依然として更なる態様では、ピリジニルは、ピリジン−３−イルである。より更なる態様では、ピリジニルは、ピリジン−４−イルである。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピリダジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される１〜２個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリダジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜２個の置換基を有する。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ピリダジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される基で一置換される。より更なる態様では、Ａｒ1は、ピリダジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたピリダジニルである。種々の態様では、ピリダジニルは、ピリダジン−３−イルまたはピリダジン−４−イルである。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピリミジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される１〜２個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピリミジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜２個の置換基を有する。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ピリミジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される基で一置換される。より更なる態様では、Ａｒ1は、ピリミジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたピリミジニルである。種々の態様では、ピリミジニルは、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イルである。なおも更なる態様では、種々の態様では、ピリミジニルは、ピリミジン−４−イルである。
更なる態様では、Ａｒ1は、ピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される１〜２個の置換基を有する。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、ピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される１〜２個の置換基を有する。なおも更なる態様では、Ａｒ1は、ピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシから選択される基で一置換される。より更なる態様では、Ａｒ1は、ピラジニルであり、かつフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、メチル、およびメトキシから選択される基で一置換される。依然として更なる態様では、Ａｒ1は、フルオロで任意に置換されたピラジニルである。
ｃ．Ｙ基
一態様では、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
一態様では、Ｙは、Ｎである。更なる態様では、Ｙは、Ｎであり、Ｒ1aおよびＲ1bは各々、水素である。依然として更なる態様では、Ｙは、Ｎであり、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ3は各々、水素である。なおも更なる態様では、Ｙは、Ｎであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。より更なる態様では、Ｙは、Ｎであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。
更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｒ3である。更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｒ3であり、Ｒ1aおよびＲ1bは各々、水素である。依然として更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｒ3であり、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ3は各々、水素である。なおも更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｒ3であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。より更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｒ3であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。
更なる態様では、Ｙは、ＣＨである。更なる態様では、Ｙは、ＣＨであり、Ｒ1aおよびＲ1bは各々、水素である。依然として更なる態様では、Ｙは、ＣＨであり、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ3は各々、水素である。なおも更なる態様では、Ｙは、ＣＨであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。より更なる態様では、Ｙは、ＣＨであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。
更なる態様では、Ｙは、Ｃ−ＣＨ3である。更なる態様では、Ｙは、Ｃ−ＣＨ3であり、Ｒ1aおよびＲ1bは各々、水素である。依然として更なる態様では、Ｙは、Ｃ−ＣＨ3であり、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ3は各々、水素である。なおも更なる態様では、Ｙは、Ｃ−ＣＨ3であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。より更なる態様では、Ｙは、Ｃ−ＣＨ3であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。
更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｃｌである。更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｃｌであり、Ｒ1aおよびＲ1bは各々、水素である。依然として更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｃｌであり、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ3は各々、水素である。なおも更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｃｌであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。より更なる態様では、Ｙは、Ｃ−Ｃｌであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。
ｄ．Ｒ1A基
一態様では、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。種々の態様では、Ｒ1aは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ1aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ1aは、水素、メチル、およびエチルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ1aは、水素およびメチルから選択される。
更なる態様では、Ｒ1aは、水素である。更なる態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ2は各々、水素である。依然として更なる態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、およびＲ3は、存在するとき、各々、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ3は、存在するとき、各々、水素である。より更なる態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3（存在するとき）、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。依然として更なる態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3（存在するとき）、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは各々、水素である。より更なる態様では、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bの各々は、水素である。
ｅ．Ｒ1B基
一態様では、Ｒ1bは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ1bは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ1bは、水素、メチル、およびエチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ1bは、水素およびメチルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ1bは、水素である。
ｆ．Ｒ2基
一態様では、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する。更なる態様では、Ｒ2は、水素である。
一態様では、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する。
一態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する。更なる態様では、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ５ヘテロシクリルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ2は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
一態様では、Ｒ2は、フェニルである。更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである。
一態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつＲ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基を有する。
一態様では、Ｒ2は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される。
種々の態様では、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択される。より更なる態様では、Ｒ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはＲ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の置換基で置換されたピリジニルである。
更なる態様では、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、および（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ2は、式 −Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−（ＣＨ2）3ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、
によって表される構造を有する基から選択される。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するナフタレニルである。より更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するナフタレン−１−イルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するナフタレン−２−イルである。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基を有するアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するアリールである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するアリールである。より更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される基で一置換されたアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、非置換アリールである。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基を有するフェニルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するフェニルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するフェニル（ｐｈｅｎｙ）である。より更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される基で一置換されたフェニルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、非置換フェニルである。より更なる態様では、Ｒ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルである。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレニルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレニルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレニルである。より更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される基で一置換されたナフタレニルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、非置換ナフタレニルである。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレン−１−イルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレン−１−イルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレン−１−イルである。より更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される基で一置換されるナフタレン−１−イルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、非置換ナフタレン−１−イルである。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレン−２−イルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレン−２−イルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基を有するナフタレン−２−イルである。より更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびピロリジニルから選択される基で一置換されたナフタレン−２−イルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、非置換ナフタレン−２−イルである。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の基で置換される。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される０〜３個の基で置換される。より更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される０〜３個の基で置換される。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜３個の基で置換される。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される１〜３個の基で置換される。より更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１〜３個の基で置換される。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基を有するヘテロアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の基で置換される。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される１〜２個の基で置換される。より更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１〜２個の基で置換される。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基で一置換されたヘテロアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基で一置換される。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される基で一置換される。より更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される基で一置換される。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されたピリジニルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される１〜２個の基で置換されたピリジニルである。より更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１〜２個の基で置換されたピリジニルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の基で置換されたピリジニルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニルであり、かつ置換されていない。種々の態様では、ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルである。なおも更なる態様では、ピリジニルは、ピリジン−２−イル（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙ）である。依然として更なる態様では、ピリジニルは、ピリジン−３−イルである。より更なる態様では、ピリジニルは、ピリジン−４−イルである。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されたピリミジニルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、３，３−ジメチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルペンタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｆ）、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃｌ）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される１〜２個の基で置換されたピリミジニルである。より更なる態様では、Ｒ2は、−Ｆ、−Ｃｌ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルシクロプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１〜２個の基で置換されたピリミジニルである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、フルオロ、メチル、およびメトキシ（ｍｅｔｈｈｏｘｙ）から選択される１〜２個の基で置換されたピリミジニルである。なおも更なる態様では、Ｒ2は、ピリミジニルであり、かつ置換されていない。種々の態様では、ピリミジニルは、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イルである。なおも更なる態様では、種々の態様では、ピリミジニルは、ピリミジン−２−イルである。依然として更なる態様では、種々の態様では、ピリミジニルは、ピリミジン−４−イルである。より更なる態様では、種々の態様では、ピリミジニルは、ピリミジン−５−イルである。
更なる態様では、Ｒ2は、非置換ヘテロアリールである。依然として更なる態様では、Ｒ2は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルから選択される非置換ヘテロアリールである。
ｇ．Ｒ3基
一態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
一態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素である。更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素、フルオロクロロ（ｆｌｕｏｒｏ ｃｈｌｏｒｏ）、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素、クロロ、およびメチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、水素である。依然として更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、メチルである。なおも更なる態様では、Ｒ3は、存在するとき、クロロである。
ｈ．Ｒ4A基
一態様では、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ4aは、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ4aは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。依然として更なる態様では、Ｒ4aは、メチルである。より更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ5aは各々、メチルである。なおも更なる態様では、Ｒ4aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
一態様では、Ｒ4aおよびＲ4bの各々は、存在するとき、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bは、存在するとき、両方とも水素である。
一態様では、Ｒ4aおよびＲ5aは、直接共有結合しない。更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ5aは、直接共有結合して、中間の原子と一緒に、３、４、５、６、または７員の縮合シクロアルキルを含む。なおも更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ5aは、直接共有結合して、中間の原子と一緒に、置換された３、４、５、６、または７員の縮合シクロアルキルを含む。依然として更なる態様では、縮合シクロアルキルは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される１個または２個の基で置換される。
種々の態様では、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ4aは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。更なる態様では、Ｒ4aは、水素、−Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。
更なる態様では、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素である。更なる態様では、Ｒ4aは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素である。更なる態様では、Ｒ4aは、水素、−Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ3から選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素である。
更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bは、存在するとき、各々、−ＣＨ3である。依然として更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bの各々は、各々、−ＣＨ2ＯＨである。なおも更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bは、存在するとき、各々、−Ｆである。より更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bは、存在するとき、各々、−ＯＨである。依然として更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bは、存在するとき、各々、−ＯＣＨ3である。
ｉ．Ｒ4B基
一態様では、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。更なる態様では、Ｒ4bは、存在するとき、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ4bは、存在するとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。依然として更なる態様では、Ｒ4bは、存在するとき、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
一態様では、Ｒ4bが存在し、Ｒ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。更なる態様では、Ｒ4bが存在し、Ｒ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。なおも更なる態様では、スピロシクロアルキルは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される１個または２個の基で置換される。
種々の態様では、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ4bは、存在するとき、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。更なる態様では、Ｒ4bは、存在するとき、水素、−Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。
ｊ．Ｒ5A基
一態様では、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ5aは、メチルである。なおも更なる態様では、Ｒ5aは、水素である。依然として更なる態様では、Ｒ5aは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
一態様では、Ｒ5aおよびＲ5bの各々は、存在するとき、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ5aおよびＲ5bは、存在するとき、両方とも水素である。
一態様では、Ｒ5aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
種々の態様では、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ5aは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。更なる態様では、Ｒ5aは、水素、−Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。
更なる態様では、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素である。更なる態様では、Ｒ5aは、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素である。更なる態様では、Ｒ5aは、水素、−Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ3から選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素である。
更なる態様では、Ｒ5aおよびＲ5bは、存在するとき、各々、−ＣＨ3である。依然として更なる態様では、Ｒ5aおよびＲ5bは、存在するとき、各々、−ＣＨ2ＯＨである。なおも更なる態様では、Ｒ5aおよびＲ5bは、存在するとき、各々、−Ｆである。より更なる態様では、Ｒ5aおよびＲ5bは、存在するとき、各々、−ＯＨである。依然として更なる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bは、存在するとき、各々、−ＯＣＨ3である。
ｋ．Ｒ5B基
一態様では、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。更なる態様では、Ｒ5bは、存在するとき、水素である。依然として更なる態様では、Ｒ5bは、存在するとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
一態様では、Ｒ5bは、存在するとき、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
一態様では、Ｒ5bが存在し、Ｒ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。更なる態様では、Ｒ5bが存在し、Ｒ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す。なおも更なる態様では、スピロシクロアルキルは、メチル、エチル、およびプロピルから選択される１個または２個の基で置換される。
種々の態様では、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ5bは、存在するとき、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。更なる態様では、Ｒ5bは、存在するとき、水素、−Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。
ｌ．Ｒ6A、Ｒ6B、Ｒ6C、Ｒ6D、およびＲ6E基
一態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの３つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの４つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は、水素である。
一態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの２つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの３つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、およびＲ6dの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は、水素である。
一態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの１つが水素であることを条件とする。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるが、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cのうちの２つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択される。より更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cは独立して、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。依然として更なる態様では、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ6d、およびＲ6eの各々は、水素である。
ｍ．Ｒ7A、Ｒ7B、Ｒ7C、Ｒ7D、Ｒ7E、Ｒ7F、およびＲ7G基
一態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とする。更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gのうちの少なくとも５つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gのうちの少なくとも６つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ7f、およびＲ7gの各々は、水素である。
一態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とする。更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fのうちの少なくとも５つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、およびＲ7fの各々は、水素である。
一態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とする。更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eのうちの少なくとも４つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eの各々は、水素である。
一態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とする。更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dのうちの少なくとも３つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、およびＲ7dの各々は、水素である。
一態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cのうちの少なくとも１つが水素であることを条件とする。依然として更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるが、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cのうちの少なくとも２つが水素であることを条件とする。なおも更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ7cの各々は、水素である。
一態様では、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。なおも更なる態様では、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は、水素である。依然として更なる態様では、Ｒ7a、Ｒ7b、およびＲ8の各々は、水素である。より更なる態様では、Ｒ7aおよびＲ7bの各々は、水素であり、Ｒ8は、水素およびメチルから選択される。
ｎ．Ｒ8基
一態様では、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。更なる態様では、Ｒ8は、水素、メチル、およびエチルから選択される。依然として更なる態様では、Ｒ8は、水素およびメチルから選択される。より更なる態様では、Ｒ8は、水素である。なおも更なる態様では、Ｒ8は、メチルである。なおも更なる態様では、Ｒ8は、エチルである。
２．例示的化合物
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
上に示される化合物は、塩基性基または酸性基を有するように図示され、遊離塩基酸と名付けられる。反応および精製条件に応じて、塩基性基を有する種々の化合物を、遊離塩基形態もしくは塩（例えば、ＨＣｌ塩）としてのいずれかで、または遊離塩基および塩の両方の形態で、単離した。
一態様では、化合物は、２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、７−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルプロピル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロブチルメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリミジン−５−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−エチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−メチル−２−（フェノキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシプロピル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−フルオロプロピル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−エトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−エトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［２−（メトキシメチル）フェニル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（３−メチルブチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−フルオロエチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリミジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、６−［４−Ｏｘｏ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
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（６Ｒ）−５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−５−（３−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−５−（２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−｛［５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
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５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
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（７＊Ｒ）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（１−フェノキシエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−（１−フェノキシエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−フェノキシエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−（フルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−（フルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−６−（フルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（６−ピペリジン−４−イルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［５−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［６−（ジメチルアミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−［６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［３−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−３−メチルピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［４−フルオロ−２−（メトキシメチル）フェニル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（４−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾｌ−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾｌ−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシチオフェン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１，３−ベンズオキサゾｌ−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７，７−ジメチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−クロロ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−フルオロ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メトキシ］ベンゾニトリル、
（６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−メトキシ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−クロロピリダジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（キノリン−７−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（ベンゾ［ｄ］チアゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（キノリン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（キナゾリン−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−クロロキノリン−６−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルキノリン−７−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−フルオロキノリン−８−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（＊Ｓ）−７−メチル−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、および２−（フェノキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはそれらの亜族として存在し得る。それらの立体異性体型、酸付加塩、および溶媒和物が、この一覧の範囲内に含まれる。更なる態様では、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体が、この一覧の範囲内に入る。
一態様では、化合物は、（６Ｒ）−５−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（１−フェノキシエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（４−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−クロロピリダジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メトキシ］ベンゾニトリル、３−クロロ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１，３−ベンズオキサゾｌ−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［４−フルオロ−２−（メトキシメチル）フェニル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７，７−ジメチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−フルオロ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、および７−メトキシ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはそれらの亜族として存在し得る。それらの立体異性体型、酸付加塩、および溶媒和物が、この一覧の範囲内に含まれる。更なる態様では、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体が、この一覧の範囲内に入る。
一態様では、化合物は、５−（２−メチルキノリン−７−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２，３−ジメチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−５−（２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾｌ−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−フルオロキノリン−８−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−３−メチルピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（キナゾリン−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−メチル−５−（３−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
（７＊Ｓ）−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（＊Ｓ）−７−メチル−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（キノリン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロブチルメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（３−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−エチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、および５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはそれらの亜族として存在し得る。それらの立体異性体型、酸付加塩、および溶媒和物が、この一覧の範囲内に含まれる。更なる態様では、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体が、この一覧の範囲内に入る。
一態様では、化合物は、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルプロピル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−（フルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−６−（フルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−エトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−エトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、６−［４−オキソ−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボニトリル、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（ベンゾ［ｄ］チアゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−フルオロエチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−｛［（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル、５−（６−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［５−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル、５−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（３−メチルブチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（キノリン−７−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［２−（メトキシメチル）フェニル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル、５−［６−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、および５−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはそれらの亜族として存在し得る。それらの立体異性体型、酸付加塩、および溶媒和物が、この一覧の範囲内に含まれる。更なる態様では、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体が、この一覧の範囲内に入る。
一態様では、化合物は、５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル、５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［３−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−６−（フルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシプロピル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾｌ−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−フルオロプロピル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはそれらの亜族として存在し得る。それらの立体異性体型、酸付加塩、および溶媒和物が、この一覧の範囲内に含まれる。更なる態様では、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体が、この一覧の範囲内に入る。
一態様では、化合物は、５−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシフェニル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−［４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリミジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−クロロキノリン−６−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−シクロプロピル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−メチル−２−（フェノキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル］−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリミジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、および５−（シクロプロピルメチル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはそれらの亜族として存在し得る。それらの立体異性体型、酸付加塩、および溶媒和物が、この一覧の範囲内に含まれる。更なる態様では、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体が、この一覧の範囲内に入る。
一態様では、化合物は、（６Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−６−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−ピリミジン−５−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−フェノキシエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピラジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリダジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（６−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メトキシチオフェン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−｛［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、（７＊Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−（６−ピペリジン−４−イルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−（フェノキシメチル）−５−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、２−｛［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−｛［（７＊Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル、３−｛［５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル、３−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、３−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾｌ−４−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（５−メチルピリダジン−３−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−２−（１−フェノキシエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、５−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、および５−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、またはそれらの亜族として存在し得る。それらの立体異性体型、酸付加塩、および溶媒和物が、この一覧の範囲内に含まれる。更なる態様では、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および多形体が、この一覧の範囲内に入る。
１つ以上の化合物が、開示される発明から任意に省略できることが企図される。
３．ＭＧＬＵＲ５反応の正のアロステリック調節
一般に、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示すことができる。更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５は、ラットｍＧｌｕＲ５である。依然として更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５は、ヒトｍＧｌｕＲ５である。
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１０Ｈ細胞株である。なおも更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１２Ｈ細胞株である。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、トランスフェクトされたヒトｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示すことができる。
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、トランスフェクトされたラットｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示すことができる。
Ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性の増強剤としての、本発明による化合物の有用性は、当該技術分野で既知の手法によって実証することができる。ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞を、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）におけるアッセイのために、透明底アッセイプレート中にプレートした。代替的なアッセイにおいて、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、ＦＤＳＳにおけるアッセイのためにプレートした。幾つかの場合には、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたＨＥＫ細胞は、Ｈ１０Ｈ細胞株であった。代替的に、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたＨＥＫ細胞は、Ｈ１２Ｈ細胞株であった。ラットアッセイ結果は、ヒトアッセイ結果とよく相関することが見出された。細胞に、Ｃａ2+−感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４）を負荷し、プレートを洗浄し、ＦＤＳＳ器具中に配置した。１２秒間の蛍光ベースラインの確立後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞中の反応を測定した。代替的に、種々の更なる態様では、約３秒間の蛍光ベースラインの確立後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞中の反応を測定した。５分後、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト（例えば、グルタミン酸塩、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸塩）を細胞に添加し、細胞の反応を測定した。本発明における化合物によるｍＧｌｕＲ５のアゴニスト反応の増強を、化合物の不在下でのアゴニストへの反応と比較して、化合物の存在下で、非最大濃度のアゴニスト（ここでは、グルタミン酸塩）への反応の増加として観察した。
上述のアッセイは、２つのモードで動作した。第１のモードでは、様々な濃度の本化合物を細胞に添加し、続いて単一の固定濃度のアゴニストを添加した。化合物が増強剤として作用した場合、増強についてのＥＣ50値、およびこの濃度のアゴニストでの化合物による増強の最大の程度を、非線形の曲線当てはめによって決定した。第２のモードでは、幾つかの固定濃度の本化合物を、プレート上の種々のウェルに添加し、続いて各濃度の本化合物につき様々な濃度のアゴニストを添加し、各濃度の化合物でのアゴニストについてのＥＣ50値を、非線形の曲線当てはめによって決定した。漸増濃度の本化合物による、アゴニストのＥＣ50値における減少（アゴニスト濃度−反応曲線の左側へのシフト）は、所要の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５増強の度合いを示す。漸増濃度の本化合物による、アゴニストのＥＣ50値における増加（アゴニスト濃度−反応曲線の右側へのシフト）は、所要の濃度の本化合物でのｍＧｌｕＲ５アンタゴニズムの度合いを示す。第２のモードはまた、本化合物がまた、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５への最大反応にも影響を及ぼすかどうかを示す。
一態様では、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、哺乳類ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。例えば、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされ得る。例えば、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされ得る。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示すことができる。代替的に、開示される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１０Ｈ細胞株である。なおも更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１２Ｈ細胞株である。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示すことができる。
特に、開示される化合物は、上述のアッセイにおいて、一般に、約１０μＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を示す。本発明内の好ましい化合物は、約５００ｎＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を有した。好ましい化合物は更に、３倍を超える、アゴニストＥＣ50の左側へのシフトを引き起こした。これらの化合物は、アゴニストの不在下でｍＧｌｕＲ５の反応を引き起こさず、かつそれらは、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応の有意な増加を引き出さない。これらの化合物は、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤（増強剤）である。種々の態様では、化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のその他の７つのサブタイプと比較して、ｍＧｌｕＲ５に対して選択的であり得る。
開示される化合物についての体内有効性は、既知の臨床的に有用な抗精神病薬が同様の正の反応を表示する、幾つかの前臨床ラット行動モデルにおいて測定することができる。例えば、開示される化合物は、経口１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアンフェタミン誘発型自発運動亢進を逆転させることができる。
Ｄ．化合物を作製する方法
一態様では、本発明は、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療において有用であり得る、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な化合物を作製する方法に関する。
本発明の化合物は、実験節に例証される文献において既知のまたは当業者に明確な他の標準的な操作に加えて、次のスキームに示される反応を用いることによって調製することができる。明確さのために、本明細書に開示される定義の下に多数の置換基が許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献においてまたは当業者に既知の他の標準的な操作に加えて、次の反応スキームに示される反応を用いることによって調製される。次の例は、本発明がより完全に理解されるように提供され、それは例証的であるにすぎず、限定するものとして解釈されるべきではない。
更なる態様では、化合物は、開示される方法の生成物を含む。依然として更なる態様では、本発明は、治療上有効量の開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。依然として更なる態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物、または開示される方法の少なくとも１つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法を含む。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ５ヘテロシクリルから選択される、Ｒ2Ｘと反応させ、それによってアミドをアルキル化するステップ。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、Ｒ2Ｘと反応させ、それによってアミドをアルキル化するステップ。
更なる態様では、Ｘは、ハロゲンである。依然として更なる態様では、形成されたアルキル化アミンは、式
によって表される構造を有する。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、カップリング試薬の存在下で、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、ブロモまたはヨードであり、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する、Ｒ2Ｘとカップリングさせ、それによってアミドにおいて置換するステップ。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、カップリング試薬の存在下で、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、ブロモまたはヨードであり、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択される、Ｒ2Ｘとカップリングさせ、それによってアミドにおいて置換するステップ。
更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する。なおも更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。依然として更なる態様では、形成されたアルキル化アミドは、式
によって表される構造を有する。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、
（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ4aおよびＲ4bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aおよびＲ5bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す）と反応させ、それによって
を形成するステップ。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、
（式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ4aおよびＲ4bの各々は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aおよびＲ5bの各々は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す）と反応させ、それによって
を形成するステップ。
更なる態様では、反応は、置換反応であり、脱離基は、ハロゲンである。なおも更なる態様では、反応は、塩基の存在下で行われる。依然として更なる態様では、反応は、光延型反応であり、脱離基は、ヒドロキシルである。より更なる態様では、提供するステップは、ヒドラジンを、式
によって表される構造を有する化合物と反応させることを含む。
更なる態様では、反応は、アミンを脱保護し、それを環化して、式
によって表される構造を有する化合物を形成するステップを更に含む。
依然として更なる態様では、反応は、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、脱離基であり、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ５ヘテロシクリルから選択される、Ｒ2Ｘと反応させ、それによってアミドをアルキル化するステップを更に含む。
更なる態様では、反応は、カップリング試薬の存在下で、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、ブロモまたはヨードであり、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する、Ｒ2Ｘと反応させ、それによってアミドにおいて置換するステップを更に含む。依然として更なる態様では、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有する。なおも更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。より更なる態様では、形成されたアミドは、式
によって表される構造を有する。
更なる態様では、反応は、カップリング試薬の存在下で、Ｒ2Ｘであって、式中、Ｘは、ブロモまたはヨードであり、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択される、Ｒ2Ｘと反応させ、それによってアミドにおいて置換するステップを更に含む。依然として更なる態様では、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリール。なおも更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。より更なる態様では、形成されたアミドは、式
によって表される構造を有する。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、酸化試薬で酸化させ、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出するステップ。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）化合物を、酸化試薬で酸化させ、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出するステップ。
更なる態様では、酸化試薬は、酸化マンガン（ＩＶ）である。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ｘは、ハロゲンまたは擬ハロゲンであり、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カップリング試薬の存在下で、化合物を、式
によって表される構造を有し、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、アリールオキシアセトアミドとカップリングし、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出するステップ。
一態様では、本発明は、次のステップを含む合成方法に関する：（ａ）式
によって表される構造を有し、式中、Ｘは、ハロゲンまたは擬ハロゲンであり、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、化合物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カップリング試薬の存在下で、化合物を、式
によって表される構造を有し、式中、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、アリールオキシアセトアミドとカップリングし、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出するステップ。
更なる態様では、カップリング試薬は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。なおも更なる態様では、Ｘは、クロロである。依然として更なる態様では、本方法は、塩基の存在下での、結果として生じる化合物のジアルキルクロロリン酸塩との反応のステップ、およびヒドロキシルアミンでの処理のステップを更に含み、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出する。
より更なる態様では、本方法は、結果として生じる表される化合物を、脱水試薬と反応させ、それによって、式
によって表される構造を有する化合物を産出するステップを更に含む。
更なる態様では、本方法は、結果として生じる上に表される化合物を還元して、式
によって表される化合物を産出するステップを更に含む。
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法の生成物を含む。更なる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法によって生成される化合物を含む。
更なる態様では、生成される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載される１つの合成方法によって生成される治療上有効量の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。
１．反応スキームＩ
一態様では、本発明の化合物は、下に示されるように調製することができる。化合物は、包括型で表され、このうち置換基は、本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。
一態様では、タイプ１．２の化合物は、スキームＩに概説されるように、タイプ１．１の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、スキームＩの式１．２によって表される化合物は、タイプ１．１の化合物の、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物（スキームＩにおけるＸＲ2（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールである））との、溶媒中の塩基の存在下でのリガンドの存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたるカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）である。依然として更なる態様では、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。より更なる態様では、塩基は、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムである。更なる態様では、溶媒は、トルエンまたは１，４−ジオキサンである。なおも更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。スキームＩに示されるタイプＸＲ2の好適な化合物は、市販されているか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
代替的に、タイプ１．２の化合物は、タイプ１．１の化合物の、好適なボロン酸（スキームＩにおけるＸＲ2（式中、Ｘは、Ｂ（ＯＨ）2であり、Ｒ2は、シクロアルキルである））との、不活性溶媒中の適切な触媒および塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、ボロン酸は、シクロプロピルボロン酸である。更なる態様では、触媒は、酢酸銅（II）一水和物である。依然として更なる態様では、塩基は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり、不活性溶媒は、トルエンである。なおも更なる態様では、温度は、約８０℃〜１１０℃である。
代替的に、タイプ１．２の化合物は、スキームＩに概説されるように、タイプ１．１の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、スキームＩの式１．２によって表される化合物は、タイプ１．１の化合物を、アルキル化試薬（スキームＩにおけるＸＲ2（式中、Ｘは、塩素または臭素であり、Ｒ2は、アルキルである）と、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度で一定期間にわたって反応させることによって、調製することができる。更なる態様では、塩基は、水素化ナトリウムである。なおも更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。スキームＩに示されるタイプＸＲ2の好適な化合物は、市販されている。
２．反応スキームＩＩ
代替的に、下記のスキームＩＩに示される反応によって、中間体（スキームＩの化合物タイプ１．１）を調製することができる。例えば、化合物２．５によって表される化合物は、不活性溶媒中の酸と、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度で一定期間にわたって反応させることができ、続いて不活性溶媒中の塩基との、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度での一定期間にわたる反応を行うことができる。一態様では、酸は、塩酸であり、不活性溶媒は、１，４−ジオキサンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。一態様では、塩基は、炭酸ナトリウムであり、不活性溶媒は、１，４−ジオキサンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。下記のスキームＩＩに示される反応スキームは、化合物２．５によって表されるタイプの好適な化合物を調製するための合成方法を概説する。
簡潔に述べると、タイプ２．３の化合物は、反応の完了を可能にするのに好都合な温度で一定期間にわたって加熱することにより、不活性溶媒中の塩基の存在下で、タイプ２．１の化合物をタイプ２．２の化合物と反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、ナトリウムエトキシドである。更なる態様では、不活性溶媒は、エタノールである。なおも更なる態様では、温度は、約７０℃〜１１０℃である。タイプ２．１およびタイプ２．２の化合物は、商業的に得ることができる。
スキームＩＩに示されるタイプ２．４の化合物は、米国特許第２００５１４３４４３ Ａ１ ２００５０６３０号に記載される手順と同様の手順によって、タイプ２．３の化合物の、不活性溶媒中のヒドラジンとの、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で一定期間にわたって加熱することによる反応によって、調製することができる。一態様では、不活性溶媒は、エタノールである。更なる態様では、温度は、７０℃〜１１０℃である。代替的に、タイプ２．４の化合物は、商業的に得ることができる。
スキームＩＩに示されるタイプ２．５の化合物は、タイプ２．４の化合物と、スキームＩＩ（式中、Ｘは、ＯＨである）に示されるタイプのアルコールとの間の、不活性溶媒中のトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる光延型反応によって、調製することができる。一態様では、トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。更なる態様では、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）である。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
代替的に、タイプ２．５の化合物は、タイプ２．４の化合物を、スキームＩＩ（式中、Ｘは、脱離基である）に示されるタイプのアルキル化試薬と、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で一定期間にわたって反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、炭酸カリウムである。更なる態様では、不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。より更なる態様では、脱離基Ｘは、ハロゲンである。更なる態様では、ハロゲンは、臭素である。
３．反応スキームＩＩＩ
代替的に、下記のスキームＩＩＩに示される方法によって、本発明の化合物を調製することができる。そのスキームにおけるタイプ３．２によって表される化合物は、タイプ３．１の化合物と、タイプＸＲ2（スキームＩＩＩに示される（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールである））の化合物との、溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度でのカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、ハロゲンは、ＢｒまたはＩである。更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。なおも更なる態様では、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸カリウムである。より更なる態様では、溶媒は、トルエンである。更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。前述されるタイプＸＲ2の化合物は、商業的に得ることができるか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
一態様では、タイプ３．２の化合物は、タイプ３．１の化合物を、タイプＸＲ2（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、アルキルである）のアルキル化試薬と、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で反応させることによって、調製することができる。更なる態様では、ハロゲンは、ＣｌまたはＢｒである。依然として更なる態様では、塩基は、水素化ナトリウムである。なおも更なる態様では、温度は、約−１０℃〜２５℃である。前述されるタイプＸＲ2の化合物は、商業的に得ることができる。
タイプ３．１の化合物は、タイプ１．１の化合物を、不活性溶媒中の酸化試薬と、反応の完了を可能にするのに好都合な温度で一定期間にわたって反応させることによって、調製することができる。一態様では、酸化試薬は、酸化マンガンである。更なる態様では、温度は、約８０℃〜１４０℃である。なおも更なる態様では、不活性溶媒は、トルエンである。
４．反応スキームＩＶ
一態様では、本発明の化合物は、スキームＩＶに示される方法によって調製することができる。スキームＩＶに示されるタイプ４．７によって表される化合物は、タイプ４．６の化合物の、水素との、不活性溶媒中の触媒の存在下で、反応の完了を可能にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。更なる態様では、触媒は、１０％パラジウム炭である。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、メタノールおよびジクロロメタンの混合物である。なおも更なる態様では、温度は、約８０℃〜１２０℃である。
タイプ４．６の化合物は、タイプ４．５の化合物の、不活性溶媒中の脱水試薬との反応、および反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる加熱によって、調製することができる。一態様では、脱水試薬は、オキシ塩化リンである。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、加熱は、従来の手段によって、またはマイクロ波照射下で行われる。
タイプ４．５の化合物は、タイプ４．４の化合物の、クロロリン酸ジエチルとの、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を可能にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、塩基は、水素化ナトリウムである。なおも更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。更なる態様では、温度は、約−１０℃〜２５℃である。反応に続いて、反応の完了を確実にする約−１０℃〜２５℃の温度で一定期間にわたって、ヒドロキシルアミンでの処理を行う。
タイプ４．４の化合物は、タイプ４．３の化合物の、アリールオキシアセトアミドおよびカップリング試薬との、溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたるカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、カップリング試薬は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。依然として更なる態様では、リガンドは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸セシウムである。なおも更なる態様では、溶媒は、１，４−ジオキサンである。より更なる態様では、温度は、約８０℃〜１２０℃である。
タイプ４．３の化合物は、タイプ４．２の化合物の、不活性溶媒中の塩素化試薬との、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で一定期間にわたって加熱することによる反応によって、調製することができる。一態様では、塩素化試薬は、オキシ塩化リンである。更なる態様では、不活性溶媒は、１，２−ジクロロエタンである。加熱は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で行われてもよい。
タイプ４．２の化合物は、タイプ４．１の化合物と、タイプＸＲ2（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールである）の化合物との、不活性溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を可能にするのに好都合な温度での反応によって、調製することができる。一態様では、ハロゲンは、ＢｒまたはＩである。更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。依然として更なる態様では、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。なおも更なる態様では、塩基は、リン酸カリウムである。更なる態様では、不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，４−ジオキサンの混合物である。加熱は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で行われてもよい。
タイプ４．１の化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９，５２（７），２０７６−２０８９に記載される手順と同様の手順によって、調製することができる。
５．反応スキームＶ
種々の態様では、下記のスキームＶに示される方法によって、本発明の化合物を調製することができる。例えば、化合物５．２によって表される化合物は、タイプ５．１の化合物の、好適なボロン酸との、不活性溶媒中の適切な触媒および塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で一定期間にわたって加熱することによるカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、ボロン酸は、シクロプロピルボロン酸であり得る。更なる態様では、触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり得る。なおも更なる態様では、塩基は、炭酸カリウムである。より更なる態様では、溶媒は、１，４−ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物であり得る。更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
簡潔に述べると、タイプ５．１の化合物は、タイプ１．１の化合物の、２，６−ジブロモピリジンとの、不活性溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたるカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。更なる態様では、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸カリウムである。より更なる態様では、溶媒は、トルエンである。なおも更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。
化合物１．１は、上記のスキームＩＩに示される反応条件に従って、調製することができる。
６．反応スキームＶＩ
種々の態様では、タイプ６．５の化合物は、下記のスキームＶＩに概説されるように、タイプ６．４の化合物の、不活性溶媒中の酸を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる脱保護によって、調製することができる。一態様では、酸は、トリフルオロ酢酸である。更なる態様では、溶媒は、ジクロロメタンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ６．２の化合物は、タイプ６．３化合物の、不活性溶媒中の触媒およびギ酸アンモニウムの存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる水素化によって、調製することができる。一態様では、触媒は、１０％パラジウム炭である。更なる態様では、溶媒は、メタノールである。なおも更なる態様では、温度は、約６０℃〜１００℃である。
同様に、タイプ６．２の化合物は、化合物６．４について上に示される反応条件に従って、タイプ６．１の化合物から出発して調製することができる。
タイプ６．３の化合物は、タイプ５．１の化合物の、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルおよびカップリング試薬との、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、カップリング試薬は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。更なる態様では、塩基は、炭酸カリウムである。依然として更なる態様では、溶媒は、１，４−ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物である。なおも更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
同様に、タイプ６．１の化合物は、化合物６．３について上に示される反応条件に従って、タイプ５．１の化合物の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応によって、調製することができる。
化合物５．１は、上記のスキームＶに示される反応条件に従って、調製することができる。
７．反応スキームＶＩＩ
種々の態様では、タイプ７．２の化合物は、下記のスキームＶＩＩ（式中、置換基「Ｈｅｔ」は、ヘテロアリールであり、Ｘは、ハロゲンである）に概説されるように、タイプ７．１の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式７．２によって表される化合物は、化合物タイプ７．１の、水素の存在下で、不活性溶媒中の触媒および塩基を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる脱ハロゲン化によって、調製することができる。一態様では、触媒は、１０％パラジウム炭である。更なる態様では、塩基は、トリエチルアミンである。依然として更なる態様では、溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ７．１の化合物は、タイプ１．１の化合物の、ジハロ−ヘテロアリールとの、不活性溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、カップリング試薬は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。更なる態様では、リガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸セシウムである。より更なる態様では、溶媒は、１，４−ジオキサンである。なおも更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。更なる態様では、Ｘは、Ｃｌである。ジハロ−ヘテロアリールは、商業的に得ることができる。
化合物１．１は、上記のスキームＩＩに示される反応条件に従って、調製することができる。
８．反応スキームＶＩＩＩ
種々の態様では、タイプ８．３の化合物は、下記のスキームＶＩＩＩに概説されるように、タイプ８．２の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式８．３によって表される化合物は、タイプ８．２の化合物の、不活性溶媒中のフッ素化試薬との、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、ハロゲン化試薬は、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）である。更なる態様では、溶媒は、ジクロロメタンである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
タイプ８．２の化合物は、タイプ８．１の化合物の、好適な不活性溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる脱保護によって、調製することができる。一態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ８．１の化合物は、タイプ１．１の化合物を、スキームＶＩＩＩに示されるアルキル化試薬と、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で反応させることによって、調製することができる。一態様では、アルキル化試薬は、（ｒａｃ）（２−ブロモ−１−メチル−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シランであり得る。更なる態様では、塩基は、水素化ナトリウムであり、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。アルキル化試薬は、商業的に得ることができる。
化合物１．１は、上記のスキームＩＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
９．反応スキームＩＸ
種々の態様では、タイプ１．２の化合物は、下記のスキームＩＸに概説されるように、タイプ９．１の化合物から出発して調製することができる。例えば、化合物１．２によって表される化合物は、タイプ９．１の化合物を、スキームＩＸ（式中、Ｒ2は、アルキルであり得る）に示されるタイプのアミンと、不活性溶媒中のヨウ化カリウムの存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で反応させることによって、調製することができる。一態様では、不活性溶媒は、アセトニトリルである。なおも更なる態様では、温度は、約７０℃〜１１０℃である。スキームＩＸに示されるタイプＮＨ2Ｒ2の好適な化合物は、市販されている。
代替的に、タイプ１．２の化合物は、下記のスキームＩＸに示される方法によって、タイプ９．３の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式９．３によって表される化合物は、不活性溶媒の存在下でのカップリング試薬および塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で、環化される。一態様では、カップリング試薬は、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）であり得、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。この反応に好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり得る。更なる態様では、反応は、約０℃〜４０℃の温度で行われる。
タイプ９．３の化合物は、タイプ９．２の化合物を、塩基と、不活性溶媒の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で、反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、水酸化リチウムであり得る。更なる態様では、溶媒は、水およびテトラヒドロフランの混合物であり得る。なおも更なる態様では、好都合な温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ９．２の化合物は、タイプ９．１の化合物の、スキームＩＸ（式中、Ｒ2は、アルキルであり得る）に示されるタイプのアミンとの、ヨウ化カリウムおよび不活性溶媒の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での反応によって、調製することができる。一態様では、溶媒は、アセトニトリルであり得る。更なる態様では、好都合な温度は、約７０℃〜１１０℃である。スキームＩＸに示されるタイプＮＨ2Ｒ2の好適な化合物は、市販されている。
タイプ９．１の化合物は、タイプ２．４の化合物と、スキームＩＸに示されるタイプのアルコールとの間の、不活性溶媒中のトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる光延型反応によって、調製することができる。一態様では、トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。更なる態様では、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）である。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。スキームＩＸに示されるアルコールは、商業的に得ることができるか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
化合物２．４は、上記のスキームＩＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
１０．反応スキームＸ
タイプ１０．３の中間体は、下記のスキームＸに概説されるように、タイプ１０．２の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１０．３によって表される化合物は、タイプ１０．２の化合物の、不活性溶媒中のフッ素化試薬との、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、ハロゲン化試薬は、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）である。更なる態様では、溶媒は、ジクロロメタンである。なおも更なる態様では、温度は、約−３０℃〜１０℃である。
タイプ１０．２の化合物は、タイプ１０．１の化合物の、不活性溶媒中の酸との、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、酸は、塩酸である。更なる態様では、不活性溶媒は、アセトンである。依然として更なる態様では、温度は、約８０℃〜１２０℃である。
タイプ１０．１の化合物は、タイプ２．４の化合物の、スキームＸに示されるタイプのアセタールとの、不活性溶媒中のルイス酸の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、アセタールは、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである。更なる態様では、ルイス酸は、トリメチルアルミニウムである。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
化合物２．４は、上記のスキームＩＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
１１．反応スキームＸＩ
種々の態様では、タイプ１．２の化合物は、下記のスキームＸＩ（式中、Ｒ3は、ＨまたはＣｌである）に概説されるように、タイプ１１．５の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、スキームＸＩの式１．２によって表される化合物は、タイプ１１．５の化合物の、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物（スキームＸＩのＸＡｒ1（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ａｒ1は、アリールまたはヘテロアリールである））との、溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである。更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）である。依然として更なる態様では、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシンまたは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルである。より更なる態様では、塩基は、炭酸セシウムである。更なる態様では、溶媒は、トルエンまたは１，４−ジオキサンである。なおも更なる態様では、温度は、約１００℃〜１５０℃である。スキームＸＩに示されるタイプＸＡｒ1の好適な化合物は、市販されているか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
代替的に、タイプ１．２の化合物は、タイプ１１．５の化合物（式中、Ｒ3は、ＨまたはＣｌである）と、アルコール（スキームＸＩのＸＡｒ1（式中、Ｘは、ＯＨであり、Ａｒ1は、アリールまたはヘテロアリールである））との間の、不活性溶媒中のトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる光延型反応によって、調製することができる。一態様では、トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。更なる態様では、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）である。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、約０℃〜４０℃または１１０℃〜１５０℃である。スキームＸＩに示されるタイプＸＡｒ1の好適な化合物は、市販されている。
タイプ１１．５の化合物は、タイプ１１．４の化合物の、好適な不活性溶媒中の好適な還元試薬との、反応の完了を確実にする約１０℃〜２５℃の温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、還元薬剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムである。更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランであるか、またはジクロロメタンおよびメタノールの混合物である。
タイプ１１．４によって表される化合物は、タイプ１１．３の化合物と、タイプＸＲ2（スキームＸＩに示される（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールである））の化合物との、溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度でのカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、ハロゲンは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである。更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。なおも更なる態様では、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸カリウムである。より更なる態様では、溶媒は、トルエンである。更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。前述されるタイプＸＲ2の化合物は、商業的に得ることができるか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
代替的に、タイプ１１．４の化合物は、タイプ１１．３の化合物を、タイプＸＲ2（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、アルキルである）のアルキル化試薬と、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で反応させることによって、調製することができる。更なる態様では、ハロゲンは、ＣｌまたはＢｒである。依然として更なる態様では、塩基は、水素化ナトリウムである。なおも更なる態様では、温度は、約−１０℃〜２５℃である。前述されるタイプＸＲ2の化合物は、商業的に得ることができる。
化合物１１．２によって表される化合物は、不活性溶媒中の酸と、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度で一定期間にわたって反応させることができ、続いて不活性溶媒中の塩基との、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度での一定期間にわたる反応を行うことができる。一態様では、酸は、塩酸であり、不活性溶媒は、１，４−ジオキサンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。一態様では、塩基は、炭酸ナトリウムであり、不活性溶媒は、１，４−ジオキサンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ１１．２の化合物は、タイプ１１．１または１１．７の化合物を、スキームＸＩに示されるタイプのアルキル化試薬と、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で一定期間にわたって反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムである。更なる態様では、不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。より更なる態様では、アルキル化試薬は、商業的に得ることができる。
タイプ１１．７の化合物は、タイプ１１．６の化合物の、酸性条件下での塩素化試薬との、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、タイプ１１．１の化合物は、次亜塩素酸ナトリウムと反応させられ得る。更なる態様では、不活性溶媒は、酢酸である。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
化合物１１．１および１１．６は、商業的に得ることができる。
１２．反応スキームＸＩＩ
種々の態様では、タイプ１２．６の中間体は、下記のスキームＸＩＩに概説されるように、タイプ１２．５の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１２．６によって表される化合物は、タイプ１２．５の化合物と、アルコール（スキームＸＩＩのＸＡｒ1（式中、Ｘは、ＯＨであり、Ａｒ1は、アリールである））との間の、不活性溶媒中のトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる光延型反応によって、調製することができる。一態様では、トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。更なる態様では、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）である。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、約６０℃〜１００℃である。タイプスキームＸＩＩに示されるＸＡｒ1の好適な化合物は、市販されている。
タイプ１２．５の化合物は、タイプ１２．４の化合物の、好適な不活性溶媒中の好適な還元試薬との、反応の完了を確実にする約１０℃〜２５℃の温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、還元薬剤は、水素化リチウムアルミニウムである。更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。
タイプ１２．４によって表される化合物は、タイプ１２．３の化合物の、メチルボロン酸との、溶媒中のカップリング試薬、リガンド、および塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度でのカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、カップリング試薬は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。なおも更なる態様では、リガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸カリウムであり、溶媒は、トルエンである。より更なる態様では、温度は、約８０℃〜１１０℃である。
化合物１２．２によって表される化合物は、不活性溶媒中の酸と、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度で一定期間にわたって反応させることができ、続いて不活性溶媒中の塩基との、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度での一定期間にわたる反応を行うことができる。一態様では、酸は、塩酸であり、不活性溶媒は、１，４−ジオキサンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。一態様では、塩基は、炭酸ナトリウムであり、不活性溶媒は、１，４−ジオキサンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ１２．２の化合物は、タイプ１２．１の化合物を、スキームＸＩＩに示されるタイプのアルキル化試薬と、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で一定期間にわたって反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、炭酸カリウムである。更なる態様では、不活性溶媒は、アセトニトリルである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。より更なる態様では、アルキル化試薬は、商業的に得ることができる。
タイプ１２．１の化合物は、タイプ１１．１の化合物の、Ｎ−ヨードスクシンイミドとの、不活性溶媒の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、不活性溶媒は、クロロホルムである。更なる態様では、温度は、約８０℃〜１２０℃である。
化合物１１．１は、商業的に得ることができる。
１３．反応スキームＸＩＩＩ
種々の態様では、タイプ１１．６の中間体は、下記のスキームＸＩＩＩに概説されるように、タイプ１３．５の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１１．６によって表される化合物は、タイプ１３．５の化合物の、不活性溶媒中の塩基との、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、塩基は、炭酸カリウムである。更なる態様では、溶媒は、メタノールである。なおも更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ１３．５の化合物は、タイプ１３．４の化合物と、タイプＸＲ2（スキームＸＩＩＩに示される（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、ヘテロアリールである））の化合物との、溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度でのカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、ハロゲンは、Ｃｌである。更なる態様では、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。なおも更なる態様では、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸カリウムである。より更なる態様では、溶媒は、トルエンである。更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。前述されるタイプＸＲ2の化合物は、商業的に得ることができる。
タイプ１３．４の化合物は、タイプ１３．３の化合物の、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）との、不活性溶媒の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での反応によって、調製することができる。一態様では、不活性溶媒は、アセトニトリルである。更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ１３．３の化合物は、タイプ１３．２の化合物を、塩化アセチルと、溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの混合物である。更なる態様では、溶媒は、ジクロロメタンである。依然として更なる態様では、温度は、約−１０℃〜４０℃である。
タイプ１３．２の化合物は、タイプ１３．１の化合物の、好適な不活性溶媒中の好適な還元試薬との、反応の完了を確実にする約１０℃〜２５℃の温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、還元薬剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。
タイプ１３．１の化合物は、タイプ１１．４の化合物を、ｐ−メトキシベンジルブロミドと、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、水素化ナトリウムである。更なる態様では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。なおも更なる態様では、温度は、約−１０℃〜４０℃である。
化合物１１．４は、上記のスキームＸＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
１４．反応スキームＸＩＶ
種々の態様では、タイプ１４．２の中間体は、下記のスキームＸＩＶに概説されるように、タイプ１４．１の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１４．２によって表される化合物は、化合物タイプ１４．１の、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）との、不活性溶媒の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での反応によって、調製することができる。一態様では、不活性溶媒は、アセトニトリルおよび水の混合物である。更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ１４．１の化合物は、タイプ１３．２の化合物の、２−クロロピリジンとの、溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度でのカップリング反応によって、調製することができる。一態様では、カップリング試薬は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。更なる態様では、リガンドは、（２−ビフェニリル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸セシウムである。より更なる態様では、溶媒は、トルエンである。更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。
化合物１３．２は、上記のスキームＸＩＩＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
１５．反応スキームＸＶ
タイプ１５．２の化合物は、下記のスキームＸＶに概説されるように、タイプ１５．１の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１５．２によって表される化合物は、タイプ１５．１の化合物の、不活性溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる脱保護によって、調製することができる。一態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
タイプ１５．１の化合物は、タイプ１１．６の化合物から出発して、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェノールとの、不活性溶媒中のトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる光延型反応によって、調製することができる。一態様では、トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。更なる態様では、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）である。依然として更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。なおも更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
化合物１１．６は、上記のスキームＸＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
１６．反応スキームＸＶＩ
代替的に、タイプ１６．２の化合物は、下記のスキームＸＶＩ（式中、置換基「Ｈｅｔ」は、ヘテロアリールである）に概説されるように、タイプ１６．１の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１６．２によって表される化合物は、化合物タイプ１６．１の、不活性溶媒中の触媒および塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる水素化によって、調製することができる。一態様では、触媒は、１０％パラジウム炭である。更なる態様では、塩基は、トリエチルアミンである。依然として更なる態様では、溶媒は、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。なおも更なる態様では、温度は、約２０℃〜６０℃である。
タイプ１６．１の化合物は、タイプ１１．６の化合物の、ジハロ−ヘテロアリールとの、溶媒中の塩基の存在下でのリガンドの存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、カップリング試薬は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。更なる態様では、リガンドは、（２−ビフェニリル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。依然として更なる態様では、塩基は、炭酸セシウムである。より更なる態様では、溶媒は、トルエンである。なおも更なる態様では、温度は、約１００℃〜１４０℃である。ジハロ−ヘテロアリールは、商業的に得ることができる。
化合物１１．６は、上記のスキームＸＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
１７．反応スキームＸＶＩＩ
一態様では、タイプ１７．６の化合物は、下記のスキームＸＶＩＩに概説されるように、タイプ１７．４の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１７．６によって表される化合物は、化合物タイプ１７．４の、不活性溶媒中の（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）との、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、溶媒は、ジクロロメタンである。更なる態様では、温度は、約−３０℃〜４０℃である。
タイプ１７．５の化合物は、下記のスキームＸＶＩＩに概説されるように、タイプ１７．４の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１７．５によって表される化合物は、化合物タイプ１７．４の、ヨードメタンとの、塩基および不活性溶媒の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、塩基は、水素化ナトリウムである。更なる態様では、溶媒は、テトラヒドロフランである。依然として更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
タイプ１７．４によって表される化合物は、タイプ１７．３の化合物と、タイプＸＲ2（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ2は、アリールである）の化合物との、溶媒中のリガンドおよび塩基の存在下でのカップリング試薬を用いた、反応の完了を確実にするのに好都合な温度でのカップリング反応によって、続いて、好適な溶媒中、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度で一定期間にわたって加熱することによって行われるインサイツ脱保護反応によって、調製することができる。一態様では、ハロゲンは、Ｂｒであり、カップリング試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）であり、リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンであり、塩基は、炭酸カリウムであり、溶媒は、トルエンであり、温度は、約１２０℃〜１６０℃である。更なる態様では、好適な溶媒は、メタノールであり、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。前述されるタイプＸＲ2の化合物は、商業的に得ることができるか、または文献に記載される方法によって調製することができる。
タイプ１７．３の化合物は、タイプ１７．２の化合物を、クロロトリメチルシランと、不活性溶媒中の塩基の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度で一定期間にわたって反応させることによって、調製することができる。一態様では、塩基は、トリエチルアミンである。更なる態様では、不活性溶媒は、アセトニトリルである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
化合物１７．１によって表される化合物は、不活性溶媒中の酸と、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度で一定期間にわたって反応させることができ、続いて不活性溶媒中の塩基との、反応の完了を確実にするのに好都合な反応温度での一定期間にわたる反応を行うことができる。一態様では、酸は、塩酸であり、不活性溶媒は、１，４−ジオキサンである。依然として更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。一態様では、塩基は、炭酸カリウムであり、不活性溶媒は、メタノールである。依然として更なる態様では、好都合な温度は、従来の加熱によって、またはマイクロ波照射下で達成される。
タイプ１７．１の化合物は、タイプ２．４の化合物と、アルコールとの間の、不活性溶媒中のトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下で、反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる光延型反応によって、調製することができる。一態様では、アルコールは、（Ｒ）−１−ｂｏｃ−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジンまたは（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジンである。更なる態様では、トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。依然として更なる態様では、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）である。なおも更なる態様では、不活性溶媒は、テトラヒドロフランである。更なる態様では、温度は、約０℃〜４０℃である。
化合物２．４は、上記のスキームＩＩに示される反応条件に従って、合成することができる。
１８．反応スキームＸＶＩＩＩ
一態様では、タイプ１８．２の化合物は、下記のスキームＸＶＩＩＩに概説されるように、タイプ１８．１の化合物から出発して調製することができる。簡潔に述べると、式１８．２によって表される化合物は、化合物タイプ１８．１の、Ｎ−クロロスクシンイミドとの、不活性溶媒中の反応の完了を確実にするのに好都合な温度での一定期間にわたる反応によって、調製することができる。一態様では、溶媒は、クロロホルムである。更なる態様では、温度は、約６０℃〜１００℃である。タイプ１８．１の化合物は、上記のスキームＩＩ（式中、Ａｒ1は、フェニルである）に示される反応条件に従って、調製することができる。
１９．反応スキームＸＩＸ
一態様では、タイプ１９．３の化合物は、下記のスキームＸＩＸ（ａ）に示される合成スキームによって包括的に調製することができる。
化合物は、包括型で表され、このうち置換基は、本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、下記のスキームＸＩＸ（ｂ）に記述される。
簡潔に述べると、タイプ１９．６の化合物は、タイプ１９．５の化合物、すなわち、アリールアルコールから、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、好適な塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3の存在下で、反応の完了を確実にするのに好適な温度（約１０℃〜約３０℃）で一定期間にわたる（約１０時間〜約２４時間）反応によって、調製することができる。タイプ１９．５の化合物は、対応するアリールエーテル、すなわち、タイプ１９．４の化合物から、調製することができる。簡潔に述べると、タイプ１９．４の化合物を、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ中に溶解させ、適切な温度（約−１０℃〜約１０℃）まで冷却し、スキームＸＩＸ（ｂ）に示されるＢＢｒ3等の好適な開裂剤で処理する。反応物を、室温まで徐々に温めさせ、反応の完了を確実にするのに好適な一定期間にわたって撹拌する（約２時間〜約８時間）。当業者は、本明細書に概説される反応の種々の修正を、標的化合物（１９．３）および初期アリールエーテル（１９．１）に対して適宜行うことができる。例えば、アリールエーテル（１９．１）の開裂のために、代替的な試薬が利用可能である。更に、塩基、溶媒、温度、および反応時間を修正して、アルキルハロゲン化物（１９．２）の、Ａｒ1−ＯＨとの反応を促進して、所望の生成物（１９．３）を得ることができる。
更なる態様では、生成される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされている。なおも更なる態様では、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳類ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされている。
更なる態様では、生成される化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示す。依然として更なる態様では、生成される化合物は、その化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１０Ｈ細胞株である。依然として更なる態様では、トランスフェクトされた細胞株は、Ｈ１２Ｈ細胞株である。なおも更なる態様では、生成される化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示す。
特に、生成される化合物は、開示されるアッセイにおいて、一般に、約１０μＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を示す。本発明内の好ましい化合物は、約５００ｎＭ未満の増強についてのＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５受容体を増強する活性を有した。好ましい化合物は更に、３倍を超える、アゴニストＥＣ50の左側へのシフトを引き起こした。これらの化合物は、アゴニストの不在下でｍＧｌｕＲ５の反応を引き起こさず、かつそれらは、アゴニストへのｍＧｌｕＲ５の最大反応の有意な増加を引き出さない。これらの化合物は、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤（増強剤）である。種々の態様では、化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のその他の７つのサブタイプと比較して、ｍＧｌｕＲ５に対して選択的であり得る。
各開示される方法は、追加的なステップ、操作、および／または構成成分を更に含み得ることが企図される。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成成分が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される方法を使用して、開示される化合物を提供できることが理解される。開示される方法の生成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
下記の表１は、具体的な化合物、ならびに細胞ベースのアッセイにおいて決定された、実験的に決定されたｍＧｌｕＲ５活性を列挙する。ｍＧｌｕＲ５活性は、本明細書に記載されるヒト胎児由来腎臓細胞における代謝型グルタミン酸受容体活性アッセイを使用して決定され、ここでヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされていた。表１における化合物は、本明細書に示される方法と同一のまたは類似した方法により合成された。必須の出発物質は、市販されていたか、文献に記載されていたか、または有機合成の技術分野の専門家によって容易に合成された。表Ｉに与えられる化合物番号は、表ＩＩにおける化合物番号および表中に与えられる構造に対応する。
表Ｉ*




＊「不検出」は、パラメータが決定されなかったことを示す。
＊＊化合物番号２８６のＨＣｌ塩。
Ｅ．薬学的組成物
一態様では、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。つまり、治療上有効量の少なくとも１つの開示される化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物が提供され得る。
ある種の態様では、開示される薬学的組成物は、活性成分として開示される化合物（それらの薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、および任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている対象となる病態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。かかる無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、三級アミン、ならびに天然産および合成置換アミン等の環式アミンおよび置換アミンの塩が含まれる。塩が形成され得る元となる、他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される非毒性酸」という用語には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
実際には、本発明の化合物、または本発明のそれらの薬学的に許容される塩は、従来の薬学的複合技法に従って、薬学的担体との緊密な混和物中に活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。故に、本発明の薬学的組成物は、各々が既定の量の活性成分を含有する、カプセル、カシェット、または錠剤等の、経口投与に好適な個別的な単位として提示することができる。更に、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水溶液中の懸濁液として、非水溶液として、水中油乳濁液として、または油中水液体乳濁液として、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはそれらの薬学的に許容される塩（複数可）はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製することができる。一般に、かかる方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体、または両方と均一かつ緊密に混和することによって調製することができる。生成物は次いで、所望の体裁へと好都合に成形することができる。
故に、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩とを含み得る。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療的活性化合物と組み合わせて、薬学的組成物中に含まれる可能性もある。
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
経口剤形のための組成物を調製する際、任意の好都合な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液等の経口液体調製物を形成することができる一方で、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤等の経口固体調製物を形成することができる。それらの投与の簡便性から、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬量単位であり、それによって固体薬学的担体が用いられる。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントと共に調製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散化剤と混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
本発明の薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の更なる治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている対象となる病態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の、好適な界面活性剤を含めることができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物中に調製することができる。更に、微生物の有害な成長を防止するために防腐剤を含めることができる。
注射剤用途に好適な本発明の薬学的組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、かかる滅菌注射液または分散液の即座の調製のための滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終的な注射剤形態は、滅菌されていなければならず、容易にシリンジに入れられるために事実上流体でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、故に、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、マウスウォッシュ、うがい薬等の、局所用途に好適な形態であり得る。更に、組成物は、経皮デバイスにおいて使用するのに好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の加工法を介して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製することができる。
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であり得る。混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に組成物を軟化または融解した担体（複数可）と混和し、続いて冷やし、型中に成形することによって好都合に形成することができる。
上述の担体成分に加えて、上述の薬学的製剤は、希釈剤、緩衝液、香料剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１つ以上の追加的な担体成分を適宜含み得る。更に、製剤を意図される受容者の血液と等張性にするために、他のアジュバントを含めることができる。本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製することもできる。
代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を要求する治療条件下で、適切な投薬量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１キログラム当たり約０．０１〜５００ｍｇとなり、単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投薬量レベルは、１日につき約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日につき０．５〜１００ｍｇ／ｋｇとなろう。好適な投薬量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、治療対象の患者の投薬量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、好ましくは、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日につき１〜４時間のレジメンに基づいて、好ましくは１日につき１回または２回投与することができる。この投薬レジメンを調整して、最適な治療反応を提供することができる。
しかしながら、任意の特定患者のための具体的な用量レベルは、多様な因子に依存するであろうことが理解される。かかる要因には、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活が含まれる。他の要因には、時間および投与経路、排泄率、薬物組み合わせ、ならびに治療を経ている特定の疾患のタイプおよび重症度が含まれる。
本発明は、１つ以上の開示される化合物、生成物、または組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるグルタミン酸受容体活性を調節する（例えば、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療）ための薬の製造のための方法を更に目的とする。故に、一態様では、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法に関する。
開示される薬学的組成物は、上述の病的状態の治療において通常適用される、他の治療的活性化合物を更に含み得る。
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得ることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
Ｆ．化合物および組成物を使用する方法
アミノ酸Ｌ−グルタミン酸塩（本明細書で単純に、グルタミン酸塩と称される）は、哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳ内で、グルタミン酸塩は、シナプス可塑性（例えば、長期増強（学習および記憶の基盤））、運動制御、および感覚認知における主要な役割を果たす。統合失調症 全般性精神病（ｇｅｎｅｒａｌ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、および認知障害を含むが、これらに限定されない、多様な神経および精神障害は、グルタミン酸作動性系における機能不全に関連することが今ではよく理解されている。故に、グルタミン酸作動性系の調節は、重要な治療目標である。グルタミン酸塩は、２つの特有の受容体：イオンチャネル型グルタミン酸受容体および代謝型グルタミン酸受容体を通じて作用する。第１のクラスである、イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を媒介するマルチサブユニットのリガンド依存性イオンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３つのサブタイプが特定されており、グルタミン酸塩は、全ての３つの受容体のサブタイプに対するアゴニストとしての役割を果たすが、各サブタイプを活性化する選択的なリガンドが特定されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それらのそれぞれ選択的なリガンド：カイナイト受容体、ＡＭＰＡ受容体、およびＮＭＤＡ受容体にちなんで名付けられる。
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と称される、第２のクラスのグルタミン酸受容体は、それらの位置（シナプス前またはシナプス後）に基づいて、神経伝達物質放出またはシナプス伝達の強度を調節するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲは、ＣファミリーＧＰＣＲであり、受容体のアミノ末端ドメインにおける大きな（約５６０のアミノ酸）「ハエトリソウ（ｖｅｎｕｓ ｆｌｙ ｔｒａｐ）」アゴニスト結合ドメインを特徴とする。この固有のアゴニスト結合ドメインは、ＣファミリーＧＰＣＲを、ＡおよびＢファミリーＧＰＣＲから区別し、そのアゴニスト結合ドメインは、７ストランド膜貫通（７ＴＭ）領域内またはストランドをこの領域に接続する細胞外ループ内に位置する。今日までに、８つの特有のｍＧｌｕＲが特定され、クローン化、および配列決定されている。構造的類似性、細胞内シグナル経路への第一のカップリング、ならびに薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは、３つの群：第Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）に割り当てられている。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｑ／１１を介して結合されて、イノシトールリン酸および代謝を増加させ、結果として、細胞内カルシウムを増加させる。第Ｉ群のｍＧｌｕＲは、主にシナプス後に位置し、イオンチャネル活性および神経細胞の興奮性における調節効果を有する。第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）および第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、主にシナプス前に位置し、そこでそれらは、グルタミン酸塩等の神経伝達物質の放出を調節する。第ＩＩ群および第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲは、Ｇαｉおよびアデニル酸シクラーゼ等のその関連エフェクターに結合される。
シナプス後ｍＧｌｕＲは、ＮＭＤＡ受容体等のシナプス後イオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することが知られている。例えば、選択的なアゴニストによるｍＧｌｕＲ５の活性化は、シナプス後ＮＭＤＡ電流を増加させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５９２５−５９３４（２００１））。したがって、ｍＧｌｕＲの調節は、グルタミン酸作動性伝達を調節するためのアプローチである。多数の報告は、ｍＧｌｕＲ５が、不安神経症（Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２９５：１２６７−１２７５（２０００）、Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｏｌ．１３２：１４２３−１４３０（２００１））、統合失調症（Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １：２６１−２８１（２００２）、Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３１３：１９９−２０６（２００５）に概説される）、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）、パーキンソン病（Ａｗａｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）、Ｏｓｓｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）、および疼痛（Ｓａｌｔ ａｎｄ Ｂｉｎｎｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：３７５−３８０（２００１）を含む、いくつかの病状において役割を果たすことを示している。
フェンシクリジン（ＰＣＰ）および他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ヒトにおいて、統合失調症と同様の精神病状態を誘発する。統合失調症患者において、ＰＣＰおよびケタミンは、安定な患者における既存の陽性および陰性症状を悪化させる／引き起こす。ＮＭＤＡ受容体コアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔｓ）での治療は、陽性および陰性症状を改善し得る。ＮＭＤＡ受容体の概略図は、図１に示される。ｍＧｌｕＲ５の活性化は、図２に示されるようにＮＭＤＡ受容体機能を増強する。オルソステリックリガンドは、サブタイプ選択性を欠き、所望されない副作用を引き起こす可能性がある。膜貫通ドメインを標的とすることができるアロステリック調節剤（図３を参照されたい）は、薬理的に魅力的な代替手段を提供する。一態様では、膜貫通ドメインは、細胞外ループ領域よりも有意に低く保存され得る。
開示される化合物は、前述の疾患、障害、および病態の治療、予防、制御、寛解、またはその危険性の低減において、単一薬剤として、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、式Ｉの化合物またはその他の薬物は、それらに対する実用性を有し、ここで薬物を一緒に組み合わせたものは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。他の薬物（複数可）は、一般的に使用される経路および量に従って、開示される化合物と同時にまたは順次に投与することができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、かかる薬物および開示される化合物を含有する、単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法もまた、重複したスケジュールで施すことができる。１つ以上の活性成分および開示される化合物の組み合わせは、いずれかの単独薬剤としてより効果的であろうこともまた想定される。
一態様では、対象化合物は、抗アルツハイマー病剤（ａｎｔ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｇｅｎｔｓ）、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、および抗アミロイド抗体と共に投与することができる。
別の態様では、対象化合物は、次のもの等であるが、これらに限定されない、鎮静剤、催眠薬、抗不安剤、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤等と組み合わせて投与することができる：リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、ならびにそれらの塩およびそれらの組み合わせ。
別の態様では、対象化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含むまたは含まない）、ビペリデン等の抗コリン作働性薬（ａｎｉｔｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ）、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリン作働性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびドーパミンアゴニストと組み合わせて使用することができる。
本発明の薬学的組成物および方法は、上述の病的状態の治療において通常適用される、本明細書で注記される他の治療的活性化合物を更に含み得る。
１．治療方法
本明細書に開示される化合物は、多様なグルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する、予防する、寛解させる、制御する、またはその危険性を低減するのに有用である。
グルタミン酸機能不全に関連する障害の例としては、自閉症、心臓バイパス手術および移植、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷後の脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ）等の急性および慢性神経および精神障害、認知症（ＡＩＤＳ誘発型認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋肉痙攣および震えを含む筋痙直に関連する障害、てんかん、ひきつけ、偏頭痛（片頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質（あへん、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、コカイン、鎮静剤、催眠薬等を含む）への嗜癖を含む嗜癖行動、かかる嗜癖物質（あへん、ニコチン、タバコ生成物、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等の物質を含む）からの離脱、肥満、精神病、統合失調症、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに行為障害が挙げられる。
てんかんは、欠神てんかんを含めて、本明細書に開示される組成物によって治療または予防することができる。種々の態様では、本明細書に開示される組成物は、欠神発作に関連する棘・徐波発射に対する保護的役割を有し得る。代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体は、欠神発作に関連する棘・徐波発射（ＳＷＤｓ）を発生する皮質視床皮質回路（ｃｏｒｔｉｃｏ−ｔｈａｌａｍｏ−ｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ）のシナプスに位置付けられる。故に、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｍＧｌｕＲ受容体は、欠神てんかんの治療のための治療標的である（例えば、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，５２（７）：１２１１−１２２２，２０１１、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６０（２０１１）１２８１ｅ１２９１および７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｏｃｔ ２−６，２０１１ Ｔａｏｒｍｉｎａ，Ｉｔａｌｙ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ｒｅｄｕｃｅｓ Ｓｐｉｋｅ ａｎｄ Ｗａｖｅ Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＷＡＧ／Ｒｉｊ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，”Ｉ．Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｖ．Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ｃ．Ｍ．ｖａｎ Ｒｉｊｎ，Ａ．Ｓｉｍｏｎｙｉ，Ａ，Ｐｒｅｔｅ，Ｐ．Ｊ．Ｃｏｎｎ，Ｃ．Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｓ．Ｚｈｏｕ，Ｐ．Ｎ．Ｖｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｌ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｒ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｆ．Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，Ｇ．ｖａｎ Ｌｕｉｊｔｅｌａａｒ ａｎｄ Ｒ．Ｔ．Ｎｇｏｍｂａからの要約を参照されたい）。
本明細書に開示される組成物によって治療または予防することができる不安障害には、全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害が含まれる。嗜癖行動には、物質（あへん、ニコチン、タバコ生成物、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等）への嗜癖、かかる嗜癖物質（あへん、ニコチン、タバコ生成物、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等の物質を含む）からの離脱、および物質耐性が含まれる。
故に、開示される方法の幾つかの態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、または精神病性うつ病である。
故に、対象に、対象における障害を治療するために有効な投薬量および量の、対象少なくとも１つの開示される化合物；少なくとも１つの開示される薬学的組成物；および／または少なくとも１つの開示される生成物を投与することを含む、統合失調症を治療または予防するための方法が提供される。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第４版は、統合失調症および関連する障害を含む治療ツールを提供する。
また、対象における障害を治療するために有効な投薬量および量の、対象少なくとも１つの開示される化合物；少なくとも１つの開示される薬学的組成物；および／または少なくとも１つの開示される生成物を投与することを含む、不安神経症を治療または予防するための方法も提供される。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第４版は、不安神経症および関連する障害を含む治療ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害および他の方法で特定されない不安障害が含まれる。
ａ．グルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療
一態様では、本発明は、哺乳動物における障害を治療するために有効な投薬量および量の、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療のための方法に関する。更なる態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法に関し、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
種々の更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法に関し、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。依然として更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
更なる態様では、障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害である。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。依然として更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
ｂ．無制御な細胞増殖の障害の治療
一態様では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法に関する。
種々の更なる態様では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法に関し、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、無制御な細胞増殖の障害の治療に対する必要性があると診断されている。依然として更なる態様では、本方法は、無制御な細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。なおも更なる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する。
更なる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、癌である。依然として更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性の増強
一態様では、本発明は、哺乳動物に、哺乳動物内在性リガンドの存在または不在下のいずれであれ、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を増加させるために有効な投薬量および量の、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の増強のための方法に関する。更なる態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性を増加させる必要性があると診断されている。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、ｍＧｌｕＲ５活性を増加させる必要がある哺乳動物を特定するステップを更に含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法に関し、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、から選択される水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
種々の更なる態様では、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法に関する。哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。依然として更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする哺乳動物を特定するステップを含むことを更に含む。更なる態様では、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
なおも更なる態様では、ｍＧｌｕＲ５活性の増強は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害を治療する。依然として更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、障害の治療に対する必要性があると診断されている。より更なる態様では、治療は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。依然として更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強は、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。依然として更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｄ．代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズム
一態様では、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法に関する。更なる態様では、本方法は、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１つの細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を阻害するために有効な量の、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物と接触させるステップを含む、哺乳動物における少なくとも１つの細胞を接触させることによる、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法に関する。
一態様では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法に関する。
種々の更なる態様では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムのための方法に関し、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。依然として更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに対する必要性があると診断されている。依然として更なる態様では、本方法は、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムを必要とする哺乳動物を特定するステップを更に含む。なおも更なる態様では、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムは、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。依然として更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
更なる態様では、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムは、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。依然として更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｅ．認知を強化する
一態様では、本発明は、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの開示される化合物を投与するステップを含む、哺乳動物における認知を強化するための方法に関する。
一態様では、本発明は、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における認知を強化するための方法に関する。
種々の更なる態様では、本発明は、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物における認知を強化するための方法に関し、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。依然として更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、認知強化は、新規物体認識における統計的に有意な増加である。更なる態様では、認知強化は、ウィスコンシンカード分類課題の成績における統計的に有意な増加である。
ｆ．哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節する
一態様では、本発明は、有効量の少なくとも１つの開示される化合物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関する。
一態様では、本発明は、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関する。
一態様では、本発明は、哺乳動物に、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関し、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。依然として更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
一態様では、調節することは、増加させることである。更なる態様では、調節することは、増強である。更なる態様では、調節することは、部分的アゴニズムである。
一態様では、哺乳動物は、ヒトである。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する必要があると診断されている。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療に対する必要性があると診断されている。更なる態様では、本方法は、ｍＧｌｕＲ５活性を増加させる必要がある哺乳動物を特定するステップを更に含む。
一態様では、有効量は、治療上有効量である。更なる態様では、有効量は、予防上有効量である。
一態様では、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節することは、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。依然として更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
更なる態様では、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節することは、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。依然として更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｇ．細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節する
一態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞を、有効量の少なくとも１つの開示される化合物と接触させるステップを含む、少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関する。
一態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関し、少なくとも１つの細胞を、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、そのヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む。
種々の更なる態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法に関し、少なくとも１つの細胞を、有効量の、式
によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含み、その化合物は、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較して、化合物の存在下で、ｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として、グルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す。
更なる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。
更なる態様では、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。依然として更なる態様では、化合物は、約５，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。より更なる態様では、化合物は、約１，０００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。更なる態様では、化合物は、約５００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。なおも更なる態様では、化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節を示す。
一態様では、調節することは、増加させることである。更なる態様では、調節することは、増強である。更なる態様では、調節することは、部分的アゴニズムである。
一態様では、細胞は、哺乳類である。更なる態様では、細胞は、ヒトである。更なる態様では、細胞は、接触させるステップ前に、哺乳動物から単離されている。
更なる態様では、接触させることは、哺乳動物への投与を介する。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する必要があると診断されている。更なる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害の治療に対する必要性があると診断されている。
一態様では、少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節することは、神経および／または精神障害を治療する。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。依然として更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
更なる態様では、少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節することは、無制御な細胞増殖に関連する障害を治療する。更なる態様では、無制御な細胞増殖に関連する障害は、癌である。依然として更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。なおも更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。より更なる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される。
２．薬の製造
一態様では、本発明は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための薬の製造のための方法に関する。
３．化合物の使用
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物の使用に関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための薬の製造に関する。更なる態様では、障害は、神経および／または精神障害である。更なる態様では、障害は、無制御な細胞増殖の疾患である。更なる態様では、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関する。
更なる態様では、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アゴニズムに関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物における認知を強化することに関する。更なる態様では、使用は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節することに関する。更なる態様では、使用は、細胞におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節することに関する。
［００２９６］［００３４１］ 一態様では、使用は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療である。更なる態様では、障害は、自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症の陽性および陰性症状および統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎａ）に関連する認知機能不全を含む統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、ならびに精神病性うつ病から選択される。なおも更なる態様では、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される。より更なる態様では、障害は、欠神てんかんである。依然として更なる態様では、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害、統合失調症における認知機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および軽度認知機能障害から選択される。
一態様では、使用は、無制御な細胞増殖に関連する障害の治療に関連する。更なる態様では、障害は、癌である。依然として更なる態様では、癌は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、および結腸直腸癌から選択される。更なる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。更なる態様では、障害は、神経および／または精神障害である。更なる態様では、障害は、無制御な細胞増殖の疾患である。
４．ＫＩＴＳキット
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物と、ｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが知られる少なくとも１つの薬剤のうちの１つ以上；ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが知られる少なくとも１つの薬剤；神経および／もしくは精神障害を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤；無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られる少なくとも１つの薬剤；またはグルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための指示書とを含む、キットに関する。更なる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）される。更なる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共同パッケージ化（ｃｏ−ｐａｃｋａｇｅｄ）される。
更なる態様では、キットは、開示される化合物または開示される方法の生成物を含む。
更なる態様では、少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化される。依然として更なる態様では、少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬剤は、共同パッケージ化される。
キットはまた、他の構成成分と共同パッケージ化され、共製剤化され、および／または共送達された、化合物および／または生成物も含む。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、調合店（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｓｈｏｐ）、または薬剤師は、開示される化合物および／または生成物、ならびに患者への送達のための別の構成要素を含むキットを提供することができる。
開示されるキットは、開示される作製方法、開示される使用方法、および／または開示される組成物に関連して使用され得ることが企図される。
５．非医学的使用
また、ｍＧｌｕＲの新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤の効果の評価のための、体外および体内試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしての、開示される化合物および生成物の使用も提供される。更なる態様では、本発明は、ｍＧｌｕＲの新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤の効果の評価のための、体外および体内試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしての、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。
Ｇ．実験
次の実施例は、当業者に、本明細書に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製され、評価されるかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、それは本発明を単に例示するように意図され、発明者らが何を彼らの発明として見なすかについての範囲を限定するようには意図されない。数（例えば、量、温度等）に関する正確性を確実にするための努力がなされてきたが、幾つかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別途指示しない限り、部分は重量部であり、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法は、次の実施例に例証される。出発物質および必須の中間体は、幾つかの場合には市販されているか、または文献の手順に従ってもしくは文献に記載されるように調製することができる。
本発明の次の例示的な化合物を合成した。実施例は、本発明を例証するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、典型的に、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って、遊離塩基形態で図示される。しかしながら、実施例のうちの幾つかは、塩形態で得たか、または単離した。
示されるように、実施例のうちの幾つかは、１つ以上の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得た。化合物は、個々の鏡像異性体を単離するために、当業者によって単離されてもよい。分離は、化合物のラセミの混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成することによって行うことができ、続いて、個々のジアステレオマーの分離を、分別晶出またはクロマトグラフィー等の標準的な方法によって行う。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用したクロマト法によって直接分離することもできる。
１．一般的方法
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００分光計上またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計上のいずれかで、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作させて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場の百万分率（ｐｐｍ）単位で記録した。
マイクロ波補助反応は、シングルモード反応器：ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ．Ｂ．，ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ Ｂｉｏｔａｇｅ）において行った。
水素化反応は、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．からの連続流動水素化装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｆｌｏｗ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）Ｈ−ＣＵＢＥ（登録商標）において行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で、試薬用溶媒を使用して行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上で、標準的な技法の下に行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋからの接続準備済み（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを使用して、Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴまたはＦＬＡＳＨ系上の不定形シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上で行った。
逆相ＨＰＬＣは、Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ ５μｍカラム上で行った。
融点値はピーク値であり、この分析法に一般に関連する実験的不確定性を伴って得られる。幾つかの化合物については、融点を、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＴ９０、またはＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０器具上のオープンキャピラリーチューブ内で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は、３００℃であった。融点は、デジタル表示から読み取った。
旋光度は、ナトリウムランプを用いたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計上で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃ ｇ／１００ｍＬ、溶媒、Ｔ℃）。［α］λ T＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、ｄｍ単位の路長であり、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍ単位）での試料についてのｇ／１００ｍＬ単位の濃度である。使用される光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、記号Ｄが代わりに使用される場合がある。旋光度の記号（＋または−）は、常に与えられるべきである。この方程式を使用するとき、濃度および溶媒は、常に旋光度の後の括弧内で提供される。旋光度は、度を使用して報告され、濃度の単位は、何ら与えられない（それはｇ／１００ｍＬであることが想定される）。
２．ＬＣＭＳ方法
ａ．一般手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、下記のそれぞれの方法に明記されるように、脱気装置を備えるポンプ（クォータナリまたはバイナリ）、オートサンプラ、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを含む、ＨＰ １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）系を使用して行った。カラムからの流動は、ＭＳ分析計に対して分割した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源またはＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー）のいずれかにより構成された。ソース温度は１４０℃に維持した。窒素を噴霧ガスとして使用した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより行った。
ｂ．一般手順Ｂ
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、下記のそれぞれの方法に明記されるように、サンプラオーガナイザー、脱気装置を備えるバイナリポンプ、４つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを含む、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）系を使用して行った。カラム流動は、ＭＳ検出器に対して分割せずに使用した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー）により構成された。窒素を噴霧ガスとして使用した。ソース温度は１４０℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより行った。
ｃ．一般手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定を、下記のそれぞれの方法に明記されるように、脱気装置を備えるバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを含む、ＨＰ １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）系を使用して行った。カラムからの流動は、ＭＳ分析計に対して分割した。ＭＳ検出器は、ＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレー）により構成された。窒素を噴霧ガスとして使用した。ソース温度を１００℃に維持した。データ取得は、Ｃｈｅｍｓａｔｉｏｎ−Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄａｔａ Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアにより行った。
ｄ．一般手順Ｄ
ＨＰＬＣ測定を、下記のそれぞれの方法に明記されるように、脱気装置を備えるバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、およびカラムを含む、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系を使用して行った。カラムからの流動は、ＳＱ質量分析計およびＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＥＬＳＤに対して分割した。ＭＳ検出器は、ＥＳイオン化源により構成された。窒素を噴霧ガスとして使用した。ソース温度を３５０℃に維持した。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアにより行った。
ｅ．ＬＣＭＳ方法１
一般手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル：メタノール、１：１）から、５．０分間で１００％Ｂへ、５．１５分間まで保ち、５．３分時点から７．０分まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ検出器）は、０．５秒間で１００から７５０まで走査し、０．３秒間のデータ取り込み時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）を使用することによって得た。キャピラリー針電圧は、正のイオン化モードについて２．５ｋＶ、負のイオン化モードについて２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化モードについて２０Ｖであった。ロイシンエンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために使用された標準的な物質であった。
ｆ．ＬＣＭＳ方法２
一般手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル：メタノール、１：１）から、０．２分間保ち、３．０分間で１００％Ｂへ、３．１５分間まで保ち、３．３分時点から５．０分間まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ検出器）は、０．５秒間で１００から７５０まで走査し、０．３秒間のデータ取り込み時間を使用することによって得た。キャピラリー針電圧は、正のイオン化モードについて２．５ｋＶ、負のイオン化モードについて２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化モードについて２０Ｖであった。ロイシンエンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために使用された標準的な物質であった。
ｇ．ＬＣＭＳ方法３
本方法は、ＬＣＭＳ方法２によって説明される方法と同じＨＰＬＣ勾配（ｇｒａｄｅｎｔ）を利用する。ＭＳ：高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ検出器）は、０．５秒間で１００から７５０まで走査し、０．１秒間のデータ取り込み時間を使用することによって得た。キャピラリー針電圧は、正のイオン化モードについて２．５ｋＶであり、コーン電圧は、２０Ｖであった。ロイシンエンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために使用された標準的な物質であった。

ｈ ＬＣＭＳ方法４
一般手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて５０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、２．８分間で４０％Ａ、６０％Ｂへ、３．６分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、３．８分間まで保ち、４．０分時点から５．０分間まで初期条件に平衡化。注入容量０．５μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２５Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｉ．ＬＣＭＳ方法５
一般手順Ｂに加えて、逆相ＵＰＬＣを、ＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて５０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、３．８分間で４０％Ａ、６０％Ｂへ、４．６分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、５．０分間まで保つ。注入容量２．０μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２５Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｊ．ＬＣＭＳ方法６
一般手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）から、０．２分間保ち、３．０分間で１００％Ｂへ、３．１５分間まで保ち、３．３０分時点から５．０分間まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２０Ｖおよび５０Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｋ．ＬＣＭＳ方法７
本方法は、方法５と同じであったが、使用されたカラムは、ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。
ｌ．ＬＣＭＳ方法８
一般手順Ｂに加えて、逆相ＵＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて５０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、１．２分間で４０％Ａ、６０％Ｂへ、１．８分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、２．０分間まで保つ。注入容量２．０μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２５Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｍ．ＬＣＭＳ方法９
一般手順Ｂに加えて、逆相ＵＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて５０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、４．６分間で５％Ａ、９５％Ｂへ、５．０分間まで保つ。注入容量２．０μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２５Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｎ ＬＣＭＳ方法１０
一般手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で、ＭＳ検出器に対して分割せずに行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（の混合物アセトニトリル／メタノール、１／１）から、５．０分間で１００％Ｂへ、５．１５分まで維持、５．３０分間時点から７．０分まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、０．０８秒間のチャンネル間遅延を使用して、０．１秒間で１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードについて２０Ｖ、負のイオン化モードについて３０Ｖであった。
ｏ．ＬＣＭＳ方法１１
一般手順Ｃに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、０．２分間保ち、３．０分間で１００％Ｂへ、３．１５分間まで保ち、３．３分時から５．０分間まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、エレクトロスプレーモードで、０．９９秒間、０．３０のステップサイズ、および０．１０分間のピーク幅で、１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、１．０ｋＶであり、フラグメンタ電圧は、正および負の両方のイオン化モードについて７０Ｖであった。
ｐ．ＬＣＭＳ方法１２
一般手順Ｃに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、５．０分間で１００％Ｂへ、５．１５分まで維持し、５．３分時点から７．０分まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＭＳＤ検出器）は、エレクトロスプレーモードで、０．９９秒間、０．３０のステップサイズ、および０．１０分間のピーク幅で、１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、１．０ｋＶであり、フラグメンタ電圧は、正および負の両方のイオン化モードについて７０Ｖであった。
ｑ．ＬＣＭＳ方法１３
一般手順Ｃに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）から、６．５分時点で１００％Ｂへ、７．０分間まで保ち、７．３分時点から９．０分間まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型、ＭＳＤ検出器）は、エレクトロスプレーモードで、０．９９秒間、０．３０のステップサイズ、および０．１０分間のピーク幅で、１００から１０００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、１．０ｋＶであり、フラグメンタ電圧は、正および負の両方のイオン化モードについて７０Ｖであった。
ｒ．ＬＣＭＳ方法１４
一般手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で、１．０ｍＬ／分の流量を用いて６０℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１）から、６．５分間で１００％Ｂへ、７．０分間まで保ち、７．３分時点から９．０分間まで初期条件に平衡化。注入容量２μＬ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ検出器）は、０．３秒間のデータ取り込み時間を使用して、０．５秒間で１００から７５０まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、正のイオン化モードについて２．５ｋＶであり、負のイオン化モードについて２．９ｋＶであった。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化モードについて２０Ｖであった。ロイシンエンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために使用された標準的な物質であった。
ｓ．ＬＣＭＳ方法１５
一般手順Ｄに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ、２．１×３０μｍ）上で、１．５ｍＬ／分の流量を用いて４５℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９３％Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）、７％Ｂ（アセトニトリル）から、１．１分間で９５％Ｂへ、１．１１分時点で初期条件に戻る。注入容量１μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型ＭＳＤ検出器）は、エレクトロスプレーモードで、０．２５秒間、０．１のステップサイズ、および０．０３分間のピーク幅で、１００から７００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３．０ｋＶであり、フラグメンタ電圧は、１００Ｖであった。
ｔ．ＬＣＭＳ方法１６
一般手順Ｄに加えて、逆相ＨＰＬＣを、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．６μｍ、２．１×３０μｍ）上で、１．５ｍＬ／分の流量を用いて４５℃で行った。使用された勾配条件は、次の通りである：９３％Ａ（水＋０．１％ＴＦＡ）、７％Ｂ（アセトニトリル）から、２．１分間で９５％Ｂ、２．１１分時点で初期条件に戻る。注入容量１μＬ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極型ＭＳＤ検出器）は、エレクトロスプレーモードで、０．２５秒間、０．１のステップサイズ、および０．０３分間のピーク幅で、１００から７００まで走査することによって得た。キャピラリー針電圧は、３．０ｋＶであり、フラグメンタ電圧は、１００Ｖであった。
３．２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル
ナトリウム（６．７４ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を、０℃のＥｔＯＨに添加した。混合物を０℃で撹拌すると、やがてナトリウムが完全に溶解した。次いでフェノキシ−２−プロパノン（５３ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでシュウ酸ジエチル（３６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨ2Ｏ中に溶解させ、混合物をＨＣｌの１Ｍ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、オープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）によって精製して、土壌として２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル（３５．８５ｇ、収率５４％）を得た。
４．５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ヒドラジン水和物（０．２７ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を、２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル（０．６９ｇ、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０ＡｃＯＥｔ中ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色油として、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．６６ｇ、収率９８％）を得た。
５．２−（２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）臭化エチル（０．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよびＫ2ＣＯ3の懸濁液（０．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５０／５０ＡｃＯＥｔ中ヘプタン）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色油として、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７２ｇ、収率６９％）を得た。
６．２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中のＨＣＩの４Ｍ溶液中に溶解させた。混合物を撹拌し室温で１ ｈｏｕｒ．混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で塩基化し、室温で７２時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５／９５ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．３９ｇ、収率８５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ３．７１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）。
７．ＲＡＣ−２−（２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の、トリフェニルホスフィン（２．８７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）、および５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、オープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油として、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．５８ｇ、収率９１％、４０％純粋）を得、それは放置すると白色結晶に結晶化した。
８．（ＲＡＣ）−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから、前述の実施例６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
９．（Ｒ）−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから、前述の実施例７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
１０．（Ｓ）−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから、前述の実施例７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
１１．ＲＡＣ−７−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｒａｃ−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、前述の実施例７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
１２．（＊Ｒ）−７−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、前述の実施例７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
１３．（＊Ｓ）−７−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、前述の実施例７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
１４．７，７−ジメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバメートから、前述の実施例７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
１５．２−フェノキシメチル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
二酸化マンガン（０．３６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ ５ｕｍ）上のＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。移動相（Ｈ2Ｏ中の８０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、２０％ＡＣＮから、Ｈ2Ｏ中の０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、１００％ＡＣＮまでの勾配）により、固体として、２−フェノキシメチル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（４．７１ｍｇ、収率４．６％）を得た。
１６．３−シクロヘキシルオキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
ヨウ化銅（Ｉ）（０．９８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物中の、３−（シクロヘキシルオキシ）−２（１Ｈ）−ピラジノン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２（７），２０７６−２０８９；２００９に記載される方法に従って調製）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．８５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（２．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１８０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。固体を濾去し、ＤＣＭで洗浄し、濾液をＮＨ4ＯＨの３２％溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１／９９〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、３−シクロヘキシルオキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１．１３ｇ、収率７６％）を得た。
１７．３−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
オキシ塩化リン（０．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３−シクロヘキシルオキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．９７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１６０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。反応を氷水中に注ぎ、次いでＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、３−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．７１ｇ、収率９５％）を得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
１８．Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、フェノキシアセトアミド（０．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１３８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を８０℃で１５分間撹拌した。次いでＤＣＭを添加し、固体を濾去し、更なるＤＣＭで洗浄した。濾液を分離し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１／９９〜１／４ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド（０．３８ｇ、収率８４％）を得た。
１９．Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェノキシ−アセトアミジン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の、鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散物（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでクロロリン酸ジエチル（０．５４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を２時間、室温で撹拌した。次いでＨ2Ｏ（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミンの５０％溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いでＨ2ＯおよびＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェノキシ−アセトアミジン（５５ｍｇ、収率１００％）を得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
２０．７−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン
オキシ塩化リン（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェノキシ−アセトアミジン（０．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１００℃で５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で塩基化した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１／９９〜１０／９０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＩＰＥで処理して、７−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（３２ｍｇ、収率６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ５．３３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。
２１．７−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の７−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（１．０ｍＬ／分、３０ｍｍ Ｐｄ／Ｃ １０％カートリッジ、フルＨ2モード、１００℃、３サイクル）中で水素化した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、ＲＰ ＨＰＬＣ、移動相（Ｈ2Ｏ中の８０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ ｐＨ＝７．８溶液、２０％ＭｅＯＨから、Ｈ2Ｏ中の０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ ｐＨ＝７．８溶液、１００％ＭｅＯＨまでの勾配）によって精製して、７−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（１．７ｍｇ、収率６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．１１−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．４９（ｍ、４Ｈ）。
２２．（ＲＡＣ）−２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ヘキサン酸エチルエステル
ナトリウム（８２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＥｔＯＨ（９．８ｍＬ）に添加した。混合物を０℃で撹拌すると、やがてナトリウムが完全に溶解した。次いで（ｒａｃ）−３−フェノキシ−ブタン−２−オン（５３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いでシュウ酸ジエチル（０．４４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、混合物をＨＣｌの１Ｍ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、オープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ １００％）によって精製して、オレンジ色油として、（ｒａｃ）−２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ヘキサン酸エチルエステル（ｅｓｔｅｒｔ）（５６６ｍｇ、収率５８％）を得た。
２３．（ＲＡＣ）−５−（１−フェノキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ヒドラジン水和物（４１．７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ヘキサン酸エチルエステル（５６６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。ヒドラジン水和物（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。更なるヒドラジン水和物（４１．７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０／１００〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油として、（ｒａｃ）−５−（１−フェノキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４６７ｍｇ、収率７８％）を得た。
２４．（ＲＡＣ）−２−（１−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、（ｒａｃ）−５−（１−フェノキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチルｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメートから、前述の実施例７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
２５．２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、１−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オンおよびシュウ酸ジエチルから、前述の実施例３（２，４−ジオキソ−５−フェノキシ−ペンタン酸エチルエステル）、４（５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、７（（ｒａｃ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）、および６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
２６．５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド
トリメチルアルミニウム（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．３７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素大気下で添加した。この溶液に、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃で２分間、マイクロ波照射下で加熱した。次いで混合物をＨＣｌの２Ｎ溶液（ｐＨ約３）で反応停止処理し、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、茶色油として、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド（１．２５ｇ、定量）を得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
２７．（ＲＡＣ）−７−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
Ｈ2Ｏ中のＨＣｌの２Ｍ溶液を、アセトン（７ｍＬ）中の５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド（１．２５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００℃で５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上に支持し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ、次いで０／１００〜１０／９０ＡｃＯＥｔ中ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、灰白色固体として、（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（２８６ｍｇ、収率３０％）を得た。
２８．（ＲＡＣ）−７−フルオロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ＤＡＳＴ（０．０３５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、−１０℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでＨＣＩの１Ｎ溶液で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、薄茶色固体として、（ｒａｃ）−７−フルオロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５１ｍｇ、定量）を得、それを更に精製することなく使用した。
２９．（Ｒ）−４−（５−エトキシカルボニル−３−フェノキシメチル−ピラゾＬ−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−ｂｏｃ−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．６４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に少量ずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；５０／５０〜１００／０ヘプタン中ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、透明油として、（Ｒ）−４−（５−エトキシカルボニル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、収率９８％）を得た。
３０．（Ｓ）−４−（５−エトキシカルボニル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
化合物を、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジンから、前述の実施例２９（Ｒ）−４−（５−エトキシカルボニル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに記載される方法を使用して調製した。
３１．（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
（Ｓ）−４−（５−エトキシカルボニル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（９．８ｍＬ）中のＨＣＩの４Ｍ溶液中に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り込み、Ｋ2ＣＯ3（０．８２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈した。固体を濾去し、濾液溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０／１００〜１０／９０ＡｃＯＥｔ中ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、灰白色固体として、（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．３３ｇ、収率６１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ３．２７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
３２．（Ｓ）−２−フェノキシメチル−６−トリメチルシラニルオキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
クロロトリメチルシラン（０．３０ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を、０℃のＡＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を３０分間、室温で撹拌した。次いでＨＣＩの１Ｎ溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、灰白色固体として、（Ｓ）−２−フェノキシメチル−６−トリメチルシラニルオキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．３７５ｇ、収率９０％）を得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
３３．（Ｒ）−２−フェノキシメチル−６−トリメチルシラニルオキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、（Ｒ）−４−（５−エトキシカルボニル−３−フェノキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、前述の実施例３１（（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および３２（（Ｓ）−２−フェノキシメチル−６−トリメチルシラニルオキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
３４．（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ヨウ化銅（Ｉ）（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中の、４−ブロモフルオロベンゼン（０．２４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェノキシメチル−６−トリメチルシラニルオキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．３７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０７０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の封管中、窒素下で撹拌された懸濁液に添加した。混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ4ＯＨの１６％水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５０／５０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、灰白色の泡状物質として、（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（２８５ｍｇ、収率７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、４Ｈ）。
３５．（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．１３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の、鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散物（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を１０分間、０℃で撹拌し、次いでヨードメタン（０．０４６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１０分間、マイクロ波照射下で加熱した。次いで混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応停止処理し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで粉砕して、灰白色固体として、（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（９０ｍｇ、収率６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｔｄ、Ｊ＝９．０、４．５、４．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、４Ｈ）。
３６．（Ｓ）−６−フルオロメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ＤＡＳＴ（０．０６７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、−１０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでＨＣＩの１Ｎ溶液で反応停止処理し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０／８０〜８０／２０ヘプタン中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで粉砕して、灰白色固体として、（Ｓ）−６−フルオロメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（８１ｍｇ、収率６０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．３２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４２（ｍ、０．５Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、４．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６６−４．７７（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、４Ｈ）。
３７．（ＲＡＣ）−５−［２−（ＴＥＲＴ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の、（ｒａｃ）−（２−ブロモ−１−メチル−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散物（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温に到達させ、１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を次のステップでそれ自体として使用した。
３８．（ＲＡＣ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
（Ｒａｃ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液中に溶解させた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させて、黄色粗物質を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体として、（ｒａｃ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（２０ｍｇ、収率５１％）を得た。
３９．（ＲＡＣ）−５−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散物（８．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の（ｒａｃ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めさせ、１６時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応停止処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色油を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｔｙ）（シリカ；０：１００〜０：１００のヘプタン中ＡｃＯＥ）によって精製して、無色油を得、それをＤＩＰＥで粉砕して、白色固体として、（ｒａｃ）−５−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（２８ｍｇ、収率４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
４０．（ＲＡＣ）−５−（２−フルオロ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ＤＡＳＴ（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の（ｒａｃ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を次いで室温まで温めさせ、１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０ヘプタン中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ ５ｕｍ）上のＲＰ ＨＰＬＣによって再精製した。移動相（Ｈ2Ｏ中の８０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、２０％ＡＣＮから、Ｈ2Ｏ中の０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、１００％ＡＣＮまでの勾配）、およびＤＩＰＥでの粉砕により、白色固体として、（ｒａｃ）−５−（２−フルオロ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（８．３ｍｇ、収率２９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ１．３８（ｄｄ、Ｊ＝２４．０、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．１、１４．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．８３−５．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）。
４１．５−（５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（０．２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の封管中、窒素下で撹拌された懸濁液に添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、５−（５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５０ｍｇ、収率３３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．４１−４．５７（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．９３−７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
４２．５−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散物（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いでヨードメタン（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温めさせた。次いで追加的なヨードメタン（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で処理し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜４０／６０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、油として、５−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（４９ｍｇ、収率９７％）を得、それは放置すると凝固した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．４９（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
４３．５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ヨウ化銅（Ｉ）（６．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の、２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（６３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（４５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、それをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５２ｍｇ、収率９２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．０２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔｄ、Ｊ＝８．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）。
４４．５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンおよび２，６−ジブロモピリジンから、前述の実施例４３（５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．４８−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
４５．５−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物中の、５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の封管中、窒素下で撹拌された懸濁液に添加した。混合物を１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を水で希釈し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をヘプタンで粉砕して、白色固体として、５−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（２８ｍｇ、収率６２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ０．９３−１．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５８（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．９３−７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ、１Ｈ）。
４６．５−シクロプロピル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
酢酸銅（ＩＩ）一水和物（８３ｍｇ、０４１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の、２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を９５℃で更に２４時間撹拌した。反応物を室温にさせ、それをＨＣＩの１Ｎ溶液中に注ぎ、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５０／５０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。所望の生成物をジエチルエーテルで粉砕して、白色固体として、５−シクロプロピル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（１９ｍｇ、収率１６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ０．６８−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８９−１．００（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）。
４７．１−（３−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
化合物を、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）臭化エチルおよびジエチル３，５−ピラゾールジカルボキシレートから、前述の実施例５（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）に記載される方法を使用して調製した。
４８．４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下でジオキサン（２５ｍＬ）中のＨＣＩの４Ｍ溶液中に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５／９５ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、収率７９％）を得た。
４９．５−シクロプロピルメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散物（０．１１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１１．４ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでブロモメチルシクロプロパン（０．２６ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜４０／６０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、５−シクロプロピルメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、収率５４％）を得た。
５０．５−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で、０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の５−シクロプロピルメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層をＨＣＩの１Ｎ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＮａＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中メタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油として、５−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．２１ｇ、収率７８％）を得た。
５１．５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の、４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．０ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、それをＡｃＯＥｔで洗浄した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ4ＯＨの１６％水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜３０／７０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ、収率９０％）を得た。
５２．５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、前述の実施例５０（５−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンに記載される方法を使用して調製した。
５３．５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．７４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（０．４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、および（２−ビフェニリル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の封管中、窒素下で撹拌された懸濁液に添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＩＰＥで粉砕して、白色固体として、５−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（６２０ｇ、収率６５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．１２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、５．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。
５４．５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ヨウ化銅（Ｉ）（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．０７３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（７．８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の封管中、窒素下で撹拌された懸濁液に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。更なるヨウ化銅（Ｉ）（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７．８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）３−ブロモピリジン（０．０７３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で更に２４時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ4ＯＨの１６％水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５／９５ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色固体として、５−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（７ｍｇ、収率１１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．１３−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
５５．５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（Ｐ−トリルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（１０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｐ−クレゾール（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。更なるアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｐ−クレゾール（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１３０℃で２０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＯＨの１０％溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、オープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、室温で２日間撹拌した。混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥで粉砕して、黄色固体として、５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｐ−トリルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５４ｍｇ、収率３８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）。
５６．２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルおよび４−メトキシベンジルクロリドから、前述の実施例４９（５−シクロプロピルメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル）および５０（５−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
５７．酢酸５−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル
塩化アセチル（０．０４３ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の５−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ））の撹拌された溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで更なる塩化アセチル（０．０１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油として、酢酸５−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル（１４２ｍｇ、収率８６％）を得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
５８．酢酸４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル
水（１．１ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡＣＮ（４．３ｍＬ）中の酢酸５−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、白色固体として、酢酸４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル（５６ｍｇ、収率６２％）を得た。
５９．酢酸５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル
化合物を、酢酸４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチルエステルおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジンから、前述の実施例４３（５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
６０．５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の酢酸５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（３０ｍｇ、収率５０％）を得た。
６１．５−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンおよび２−クロロピリジンから、前述の実施例５３（５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
６２．２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、５−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンから、前述の実施例５８（酢酸４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチルエステル）に記載される方法を使用して調製した。
６３．２−（２−ブロモエチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２４．５ｍＬ）中の、５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．５８ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に少量ずつ添加した。混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波照射下で撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、黄色油として、２−（２−ブロモエチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０８ｇ、収率７１％）を得た。
６４．（Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−エチル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９．３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、オレンジ色油として、（Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−エチル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ０．２９−０．３７（ｍ、１Ｈ）、０．３８−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｑ、Ｊ＝９．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
６５．（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、および（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−アミノブタン（０．３７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の２−（２−ブロモエチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１３０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をＨＣｌの２Ｎ溶液で洗浄すると、やがてｐＨ１になり、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色油として、１：１混合物（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、および（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１３ｍｇ、５７％）を得、それを次のステップで更に全く精製することなく使用した。
６６．（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液の混合物に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、黄色固体として、（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、定量）を得、それを次のステップで更に全く精製することなく使用した。
６７．（Ｒ）−２−フェノキシメチル−５−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−フェノキシメチル−２−［２−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、室温で撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜２０／８０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。所望の生成物をジエチルエーテルで粉砕して、白色固体として、（Ｒ）−２−フェノキシメチル−５−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（２１ｍｇ、収率１７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
６８．２−［４−（ＴＥＲＴ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェノキシメチル］−５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェノール、および５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンから、前述の実施例５５（５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｐ−トリルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
６９．５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
ＴＨＦ（０．１４ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェノキシメチル］−５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒｔａｕｒｅ）で１６時間撹拌した。混合物を水で処理し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ４．４０−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｔｄ、Ｊ＝８．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。
７０．５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシメチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）、およびＴＨＦ（２．４ｍＬ）の混合物中に溶解させた。溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／分、３０ｍｍ １０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、フルＨ2モード、４０℃、１サイクル）中で水素化した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ ５ｕｍ）上のＲＰ ＨＰＬＣによって再精製した。移動相（Ｈ2Ｏ中の８０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、２０％ＭｅＯＨから、Ｈ2Ｏ中の０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、１００％ＭｅＯＨまでの勾配）により、白色固体として、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（１７ｍｇ、収率２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
７１．５−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
トルエン−４−塩化スルホニル（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した 反応物を１０分間、１００℃で、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で塩基化し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで粉砕して、灰白色固体として、５−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（１９ｍｇ、収率２７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ４．４７−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．６２−４．６７（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
７２．６−（４−オキソ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ＢＩピリジニル−１’−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の、５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウムの封管中、窒素下で撹拌された懸濁液に添加した。混合物を１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を水で希釈し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１００／０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色固体として、６−（４−オキソ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ、８１％）を得た。
７３．６−（４−オキソ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−５−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ＢＩピリジニル−１’−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
１０％パラジウム炭（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の６−（４−オキソ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の封管中、窒素下で撹拌された懸濁液に添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで処理し、更なるＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜５０／５０ＤＣＭ中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色油として、６−（４−オキソ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ、収率８６％）を得た。
７４．５−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ＢＩピリジニル−６−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の６−（４−オキソ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で塩基化し、更なるＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ２カートリッジを使用し、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液で溶出する、イオン交換クロマトグラフィーによって再精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥで粉砕し、（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ ５ｕｍ）上のＲＰ ＨＰＬＣによって再精製した。移動相（Ｈ2Ｏ中の８０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、２０％ＡＣＮから、Ｈ2Ｏ中の０％０．１％ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ｐＨ９溶液、１００％ＡＣＮまでの勾配）により、白色固体として、５−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（８ｍｇ、収率２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3ｄ）δｐｐｍ１．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔｄ、Ｊ＝１２．３、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．６８（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
７５．４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
次亜塩素酸ナトリウム（２．７９ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のジエチル３，５−ピラゾールジカルボキシレート（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、混合物をＨＣＩの１Ｎ溶液で酸性化し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜０５／９５ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４５０ｍｇ、収率６６％）を得た。
７６．３−クロロ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
化合物を、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルおよび２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）臭化エチルから、前述の実施例５（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）および４８（４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルに記載される方法を使用して調製した。
７７．３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を、０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。Ｎａ2ＳＯ4 .１０Ｈ2Ｏを０℃で添加し、混合物を１５分間、０℃で撹拌し、珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで追加的なＴＨＦで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．２４ｇ、収率７９％）を得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
７８．３−クロロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンから、前述の実施例５５（５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｐ−トリルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ３．７２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）。
７９．４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中のジエチル３，５−ピラゾールジカルボキシレート（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで追加のＮ−ヨードスクシンイミド（０．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で更に４８時間撹拌した。次いで混合物を室温で５日間撹拌した。次いで混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3の飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．８３ｇ、収率９０％）を得た。
８０．１−（２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
化合物を、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルおよび２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）臭化エチルから、前述の実施例５（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フェノキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）に記載される方法を使用して調製した。
８１．３−ヨード−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
化合物を、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルから、前述の実施例６（２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
８２．３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン（１５ｍＬ）中の３−ヨード−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５６ｇ １．６８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を１２０℃で更に４時間加熱した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ、収率５８％）を得た。
８３．３−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
化合物を、３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、前述の実施例７７（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）および７８（３−クロロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン）に記載される方法を使用して調製した。
８４．２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４−オン
Ｎ−クロロスクシンイミド（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（３ｍＬ）中の２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（０．１ｇ、収率９０％）を得た。
８５．２−ブロモ−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン
２−ブロモ−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジンを、国際公開第２００８１５６７２６ Ａ１号に記載されるように調製した。
８６．（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン、および（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
２，６−ジクロロ−３−メチルピリジン（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の４０％水溶液中に溶解させ、８０℃で、封管中、１６時間撹拌した。次いでＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油として、（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン、および（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミンを得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
８７．（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
化合物を、２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンおよびジメチルアミンから、前述の実施例８６（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン、および（６−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン）に記載される方法を使用して調製した。
８８．２−ブロモ−６−フルオロメチル−ピリジン
２−ブロモ−６−フルオロメチル−ピリジンを、米国特許第２００７００３７８１７ Ａ１号に記載されるように調製した。
８９．２−ブロモ−６−（２−フルオロ−エチル）−ピリジン
２−ブロモ−６−（２−フルオロ−エチル）−ピリジンを、米国特許第２００７００３７８１７ Ａ１号に記載されるように調製した。
９０．４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−ピリミジン
４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−ピリミジンを、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９，４４，４１７９に記載される方法に従って調製した。
９１．−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ピリジン
臭素（０．３０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、室温のＣＨＣｌ3（６ｍＬ）中の（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（４３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を滴加した。ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、暗色油として、２−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ピリジン（６００ｍｇ、収率８８％）を得た。
９２．（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
２−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ピリジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７．８ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液中に溶解させ、８０℃で、封管中、１６時間撹拌した。混合物をブラインで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、暗色油として、（６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミンを得、それを次のステップで更に精製することなく使用した。
９３．２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ピリミジン
２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ピリミジンを、国際公開第２０１１１０９２６７ Ａ１号に記載されるように調製した。
９４．２−ブロモ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン
ｎ−ブチルリチウム（０．４４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴加した。混合物を１５分間撹拌し、２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１５分間撹拌し、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間この温度で、および室温で６０時間、撹拌した。混合物を水で処理し、それをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００〜１０／９０ヘプタン中ＡｃＯＥｔ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、無色油として、２−ブロモ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン（８２ｍｇ、収率３６％）を得た。
９５．２−（ブロモメチル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１．１８ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）中の１Ｍ ＢＢｒ3で処理した。反応物を室温まで温めさせ、４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）、および１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、土壌としてＡ（８２ｍｇ、８５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍ）＞９８％、３２４．８（Ｍ＋Ｈ）。
９６．５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ（ＤＵＨＹＤＲＯＰＹＲＡＺＯＬＯ）［１，５−Ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（実施例９５に記載されるように調製；０．１２３ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）の溶液に、カテコール（０．１３５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．４９２ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、次いでＨ2Ｏおよび飽和ＬｉＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色粉末として、表題化合物（１１．７ｍｇ、２７％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、７．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．２ＨＺ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、８Ｈｚ、８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ．２Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）＞９８％、３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
９７．追加的な化合物
構造
を有し、式中、ＹおよびＡｒ1は、下記の表ＩＩに記載される通りであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a、およびＲ5bは、表ＩＩにおける「他の置換」の下で別途注記のない限り、Ｈである、化合物を合成した。本方法は、前述の実施例に記載される通りであり、参照実施例の方法は、表ＩＩに注記される通りであった（「参照実施例」と標識される欄を参照されたい）。
構造
を有し、式中、Ｙ、Ｒ2およびＡｒ1は、下記の表ＩＩＩに記載される通りであり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4a、およびＲ5aは、表ＩＩＩにおける「他の置換」の下で別途注記のない限り、Ｈである、化合物を合成した。本方法は、前述の実施例に記載される通りであり、参照実施例の方法は、表に注記される通りであった（「参照実施例」と標識される欄を参照されたい）。
表ＩＶで付番された化合物についての分析データは、表ＩＩまたは表ＩＩＩのいずれかの第１欄に与えられた番号に対応し、旋光値は、表Ｖに与えられる。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、Ｒtは、保持時間（分単位）を意味し、方法は、使用されたＬＣＭＳ方法を指す。
表II























*表記「*Ｒ」および「*Ｓ」は、鏡像異性的に純粋な化合物が単離されたことを示し、この「Ｒ」および「Ｓ」は、鏡像異性体を識別するために恣意的に割り当てられる。絶対配置は、*Ｓおよび*Ｒで表記された実施例において決定されなかった。
**参照実施例６は、２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例８は、（ｒａｃ）−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例１０は、（Ｓ）−６−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例１１は、ｒａｃ−７−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例１２は、（Ｒ）−７−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例１３は、（Ｓ）−７−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例１４は、７，７−ジメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例２１は、７−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンであり、参照実施例２４は、（ｒａｃ）−２−（１−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例２５ ２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例２７は、（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例２８は、（ｒａｃ）−７−フルオロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例３１は、（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例３４は、（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例３５は、（Ｓ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例３６は、（Ｓ）−６−フルオロメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例３８は、（ｒａｃ）−５−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例３９は、（ｒａｃ）−５−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例４０は、（ｒａｃ）−５−（２−フルオロ−プロピル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例４１は、５−（５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例４２は、５−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例４３は、５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例４５は、５−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例４６は、５−シクロプロピル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例５３は、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例５４は、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例５５は、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ｐ−トリルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例６２は、２−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例６４は、（Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−エチル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例６７は、（Ｒ）−２−フェノキシメチル−５−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例６９は、５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例７０は、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−イルオキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例７１は、５−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例７３は、６−（４−オキソ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、参照実施例７４は、５−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例７８は、３−クロロ−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例８３は、３−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例８４は、２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンである。
表III
*参照実施例１５は、２−フェノキシメチル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンであり、参照実施例２０は、７−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェノキシメチル−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンであり、参照実施例４２は、５−メチル−２−フェノキシメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンである。
表IV








表V


９８．ヒトｍＧｌｕＲ５安定細胞株の発生
ｐＣＭＶ６−ＸＬ６哺乳類発現プラスミドにおけるヒトｍＧｌｕＲ５ａ ｃＤＮＡを、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（カタログ番号ＳＣ３２６３５７）から購入し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）中にサブクローン化した。ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３Ａ細胞を次いで、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ヒトｍＧｌｕＲ５ａ ｐｃＤＮＡ３．１（−）でトランスフェクトし、モノクローンを選択し、機能的反応について、Ｃａ2＋動員アッセイを使用して試験した。モノクローンは、種（ヒトに対する「Ｈ」）に加えて、プレート上の場所に対して名付けられた（例えば、「１０Ｈ」）。
９９．細胞ベースの機能アッセイ
ヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体（Ｈ１０ＨまたはＨ１２Ｈ細胞株）でトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、１５，０００細胞／ウェルで、透明底ポリ−Ｄ−リジンコーティングされたアッセイプレート（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ）中、グルタミン酸−グルタミン不含増殖培地中にプレートし、一晩、３７℃および５％ＣＯ2でインキュベートした。使用された細胞株は、ヒトｍＧｌｕＲ５受容体を発現するＨ１０ＨまたはＨ１２Ｈ細胞株のいずれかであった。翌日、増殖培地を除去し、細胞を、１Ｘハンクス平衡塩溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液で洗浄し、２０μＬのこの試薬と共に放置した。このステップに続いて、細胞に、カルシウム指示染料であるフルオ−４ＡＭを負荷して、２μｍの最終濃度にし、４０〜４５分間、３７℃でインキュベートした。染料溶液を除去し、アッセイ緩衝液と交換した。細胞プレートを１０〜１５分間、室温で保持し、それを次いでＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ６０００（ＦＤＳＳ ６０００，Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）中に負荷した。
約３秒間にわたる蛍光ベースラインの確立後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞中の反応物を測定した。２．３分後、ｍＧｌｕＲ５受容体アゴニストグルタミン酸塩のＥＣ20濃度を細胞に添加し、細胞の反応を約１．７分間にわたって測定した。全ての試験化合物を溶解させ、１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度まで希釈し、次いでアッセイ緩衝液中に段階希釈して０．６％ＤＭＳＯ中の２倍原液を得、原液化合物を次いで、アッセイに添加して、アッセイウェルへの最初の添加後０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。カルシウム蛍光測定を、基底の蛍光に対する倍率として記録し、生データを次いで、グルタミン酸塩へのへの最大反応に対して正規化した。本発明におけるｍＧｌｕＲ５受容体のアゴニスト反応の増強を、化合物の不在下でのグルタミン酸塩への反応と比較した、化合物の存在下での準最大濃度のグルタミン酸塩への反応の増加として観察した。
１００．データ分析
正のアロステリック調節を決定するためにｍＧｌｕＲ５受容体のアゴニストグルタミン酸塩のＥＣ20の存在下で得た、本発明の化合物の濃度−反応曲線を、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔアドインを備えるマイクロソフト・エクセルを使用して生成した。全ての時間点を含有する生データファイルを、分析テンプレートにおけるデータソースとして使用した。これをＦＤＳＳによってタブ区切りテキストファイルとして保存した。１ウェル当たり総計３５０の値を各ウェルの初期値で割った、各測定についてのスタティックレシオ関数（ｓｔａｔｉｃ ｒａｔｉｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（Ｆ／Ｆ0）を使用して、データを正規化した。次いで、ピーク増幅（最大−初期最小）に関して、グルタミン酸塩ＥＣ20添加のおよそ１秒後に開始し、およそ４０秒間継続する時間範囲を使用して、データを縮小した。これは、細胞カルシウム反応のピーク増幅を捕捉するのに十分な時間である。個々の増幅は、各増幅に１００を掛け、次いで積を、グルタミン酸塩ＥＣMax処理されたウェルに由来する増幅の平均で割ることによって、％ＥMaxとして表した。試験化合物についてのｐＥＣ50値は、パラメータを何も固定しなかった４パラメータロジスティック方程式を使用して、正規化値を試験化合物濃度（ｍｏｌ／Ｌ単位）の対数に対して当てはめることによって生成した。試験化合物の各濃度で収集された３つの値の各々を均等に加重した。曲線当てはめの９５％予測限界から外れた個々の値を、当てはめから自動的に除外した。化合物がグルタミン酸塩ＥＣ20添加における濃度依存性増加を示した場合、化合物を正のアロステリック調節剤として指定した。化合物についての％ＥMaxは、曲線当てはめを使用して決定された、得られた対応するパラメータ値を使用して、または単一の濃度での全体的な最大反応の平均を取ることによって、推定してもよい。これらの２つの方法は、高濃度範囲で明確なプラトーを有する曲線とよく一致している。ＥＣ20反応における増加を示すが、プラトーに到達しないデータについては、単一濃度での最大反応の平均が好ましい。観察された効力の範囲にわたる一貫性の目的で、この出願で報告された全てのＥｍａｘ値は、単一濃度での最大平均反応を使用して算出する。この出願で報告された各化合物についての％ＥMax値は、グルタミン酸塩の最大限に有効な濃度の反応のパーセントとして表された、その化合物の濃度−反応曲線において得られた最大％効果として定義する。上記の表Ｉは、選択された一連の化合物について得られた、薬理学的データを示す。
より低い効力を示すが（例えば、濃度反応曲線におけるプラトーの欠如によって示される）、グルタミン酸塩反応における２０％を超える増加を有する化合物については、＞１０μｍの効力（ｐＥＣ50＜５）を推定した。
１０１．予期される体内効果
一般に臨床的に意義のある抗精神病薬（定型および非定型）は、前臨床行動チャレンジ（ｂｅｈａｖｉｏｒ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）モデルにおける有効性を示す。前述の実施例に記載される化合物は、アンフェタミン誘発型もしくはフェンサイクリジン（ＰＣＰ）誘発型自発運動亢進等の、当業者に既知の種々の動物の行動チャレンジ（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）モデル、およびラットまたはマウス等の齧歯類において行われるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストＭＫ−８０１誘発型自発運動活性等の他のモデルにおいて、体内効果を示すことが予想されるが、研究目標に好都合であるような他の動物種において行われてもよい。本明細書に開示される化合物、生成物、および組成物は、齧歯類におけるアンフェタミン誘発型もしくはフェンサイクリジン（ＰＣＰ）誘発型自発運動亢進等の、当業者に既知の種々の動物の行動チャレンジモデル、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストＭＫ−８０１誘発型自発運動活性等の他のモデルにおいて、体内効果を示すことが予想される。これらのモデルは、典型的に、ラットまたはマウス等の齧歯類において行われるが、研究目標に好都合であるような他の動物種において行われてもよい。
本発明の化合物は、クラスとして、既知の臨床的に有用な抗精神病薬が同様の正の反応を示す前臨床ラット行動モデルにおいて、体内有効性を示すことが予想される。例えば、本発明の化合物の代表として見なされる、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンを、オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｒａｔｅｓ）における逆アンフェタミン誘発型自発運動亢進において、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、強制経口投与によって試験した（下記の考察を参照されたい）。
例えば、本明細書に前述される開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容されるものは、かかる体内効果を示すことが予想される。更に、開示される合成方法を使用して調製される化合物もまた、かかる体内効果を示すことが予想される。
１０２．５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
自発運動活性を、４３．２ｃｍ（長さ）×４３．２ｃｍ（幅）×３０．５ｃｍ（高さ）の寸法である、標準的な１６×１６光電池試験室（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）内で移動した平均距離（ｃｍ）として査定した。動物を、薬物投与前に、個々の活性室に少なくとも３０分間馴化させた。薬物またはビヒクルの投与に続いて、活性を９０分間の時間枠にわたって記録した。データを、試験期間にわたって５分間隔で記録された、移動した平均（±標準誤差）距離として表した。データを、反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて、適切な場合Ｄｕｎｎｅｔｔの検定を使用した事後試験を使用して、分析した。ｐ≦０．０５であるとき、差異を有意であると見なした。
硫酸アンフェタミンをＳｉｇｍａ（カタログ番号Ａ５８８０−１Ｇ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得、１０ｍｇを１０ｍＬの水中に溶解させた。試験化合物、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンを、示される投薬量に適切な薬物の量と共に１０ｍＬの容量で調合した。化合物の適切な量を、２０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２−ＨＰ−β−ＣＤ、図４において「ＢＣＤ」として示される）溶液中に混合した。動物に、体重の約１０倍に等しい容量を注射するように、溶液を調合した。混合物を次いで、氷上で２〜３分間、Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｏｄｅｌ １５０Ｔ）を使用して、超音波均一化（ｕｌｔｒａｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｄ）した。次いでｐＨを、０−１４ＥＭＤ帯を使用して確認し、必要な場合６〜７のｐＨに調整した。混合物を次いでボルテックスし、注射されるべき時間まで温式超音波溶液槽中に保管した。動物に、次の試料を投与した：（ａ）硫酸アンフェタミン、１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与する、ならびに（ｂ）５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンを、図４に示される用量を強制経口投与によって投与した。
２２５ｇ〜２７５ｇの体重の、２〜３月齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用して、研究を行った。使用された動物の数は、図４に示される通りである。それらを、アメリカ実験動物管理認定協会（ＡＡＬＡＣ）によって認可された動物管理施設内で、１２時間の明／暗周期（点灯：６ａ．ｍ．、消灯：６ｐ．ｍ．）の下に飼育し、餌および水を自由に与えた。光周期中に行われた実験プロトコルは、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可され、実験動物の管理と使用に関する国立研究協議会指針によって確立されたガイドラインに従った。
動物を、自発運動活性を３０分間にわたって自動的に記録する１６×１６光ビームを備えたＳｍａｒｔ Ｏｐｅｎ Ｆｉｅｌｄ自発運動活性試験室（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）内で馴化させ、次いでビヒクルまたは試験化合物を投薬した。ラットを次いでケージの中に配置した。６０分時点で、全てのラットに、１ｍｇ／ｋｇアンフェタミンまたはビヒクルを皮下注射し、次いで更に６０分間監視した。動物を、総計１２０分間監視する。データは、５分間枠当たりのビーム遮断の総数として定義される、歩行における変化として表される。
用量−反応研究についてのデータを、群間の分散分析によって分析した。用量の主要な効果が存在した場合、各用量群を、ビヒクルアンフェタミン群と比較した。算出を、ＪＭＰ ＩＮ ８（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）統計ソフトウェアを使用して行い、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ９（Ｓａｕｇｕａ，ＭＡ）を使用してグラフ化した。５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンによる、アンフェタミン誘発型自発運動亢進の反転についての結果は、図４に示される。次の略号が使用される：（ａ）「試験化合物」は、５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（フェノキシメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンを指し、（ｂ）化合物の皮下投与は、「ｓｃ」によって示され、（ｃ）強制経口投与は、「ｐｏ」によって示され、（ｄ）硫酸アンフェタミンは、「ａｍｐｈ」として示される。硫酸アンフェタミンの投与時間は、図４で「ＡＭＰ」および対応する矢印によって示される。試験化合物に対するビヒクルは、２０％ｗｔ／ｖ ＨＰ−β−ＣＤであり、アンフェタミンに対するビヒクルは、滅菌水である。
１０３．予測的薬学的組成物実施例
これらの実施例全体を通じて使用される「活性成分」は、本明細書に前述される１つ以上の開示される化合物もしくは開示される作製方法の生成物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体に関する。錠剤、懸濁液、注射液、および軟膏中での本発明の化合物の調合物の次の例は、予言的である。本発明の調合物の処方箋の典型的な例は、下に与えられる通りである。
ａ．錠剤
錠剤は、次のように調製することができる。
この実施例において、活性成分は、同量の本発明による化合物のうちのいずれかと、特に、同量の例示化合物のうちのいずれかによって、交換することができる。
ｂ．懸濁液
水性懸濁液は、各１ミリリットルが、１〜５ｍｇの活性化合物のうちの１つ、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、および水１ｍＬを含有するように、経口投与のために調製される。
ｃ．注射液
非経口組成物は、１．５重量％の本発明の活性成分を、水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって調製される。
ｄ．軟膏
軟膏は、次のように調製することができる。
この実施例において、活性成分は、同量の本発明による化合物のうちのいずれかと、特に、同量の例示化合物のうちのいずれかによって、交換することができる。
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が行われ得ることは、当業者に明らかとなろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示される実践から、当業者に明らかとなろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないと見なされることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は、次の特許請求の範囲によって示される。

Claims (20)

  1. 式
    によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、
    Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、
    Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
    Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、
    Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル；ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニル；ならびにピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、
    Ｒ4aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ4bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
    Ｒ5aは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ5bは、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、請求項１に記載の化合物。
  3. ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１〜２個の置換基を有するフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつ─Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１〜２個の置換基を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｙは、Ｃ−Ｒ3であり、Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ3は各々、水素である、請求項１に記載の化合物。
  8. 式
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  9. 式
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  10. 式
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 式
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物は、ラットｍＧｌｕＲ５でトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞において、約１０，０００ｎＭ未満のＥＣ50でグルタミン酸塩へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示す、請求項１に記載の化合物。
  13. 哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の、式
    によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、
    Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、
    Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
    Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
  14. 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記哺乳動物は、前記投与するステップの前に、前記障害の治療に対する必要性があると診断されている、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害から選択される、請求項１３に記載の方法。
  18. 哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の、式
    によって表される構造を有し、式中、各−−−−−は独立して、原子価が満たされている、任意の共有結合であり、
    Ａｒ1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡｒ1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびポリハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し、
    Ｒ1aおよびＲ1bの各々は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ2は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；モノハロＣ１−Ｃ６アルキル；ポリハロＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ポリハロＣ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するアリール；ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される０〜３個の置換基を有するヘテロアリールから選択され、
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ3であり、式中、Ｒ3は、存在するとき、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノハロＣ１−Ｃ４アルキル、ポリハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ4aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ4bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ4aおよびＲ4bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成し、
    Ｒ5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ5bは、存在するとき、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ5aおよびＲ5bが共有結合し、かつ中間の炭素と一緒に、任意に置換された３〜７員のスピロシクロアルキルを成す、少なくとも１つの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
  19. 前記障害は、癌である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸癌、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路の癌、リンパ系癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肺、膵臓癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項１８に記載の方法。
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