KR20150023822A - Mglur5 수용체의 알로스테릭 조절물질로서 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체 - Google Patents

Mglur5 수용체의 알로스테릭 조절물질로서 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체 Download PDF

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KR20150023822A KR20157001516A KR20157001516A KR20150023822A KR 20150023822 A KR20150023822 A KR 20150023822A KR 20157001516 A KR20157001516 A KR 20157001516A KR 20157001516 A KR20157001516 A KR 20157001516A KR 20150023822 A KR20150023822 A KR 20150023822A
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cyano
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KR20157001516A
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제프리 피. 콘
크레이그 더블유. 린드슬리
숀 알. 스토퍼
호세 마누엘 바르톨로메-네브레다
그레고르 제임스 맥도날드
수사나 콘데-세이데
한 민 퉁
미구엘 안헬 페나-피뇬
마누엘 헤수스 알카사르-바카
호세 이그나시오 안드레스-힐
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벤더르빌트 유니버시티
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Abstract

일 측면에서, 본 발명은 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체, 그의 유도체, 및 대사지향성 글루타메이트 수용체 하위유형 5 (mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절물질로서 유용한 관련된 화합물; 화합물을 제조하기 위한 합성 방법; 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및 정신적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 요약은 특정 기술에서 검색하기 위한 스캐닝 도구로서 의도되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

MGLUR5 수용체의 알로스테릭 조절물질로서 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체{SUBSTITUTED BICYCLIC ALKOXY PYRAZOLE ANALOGS AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS}
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 미국 가출원 번호 61/662,287 (2012년 6월 20일 출원)을 우선권으로 주장하고, 이는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
연방 지원된 연구에 관한 서술
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 수여된 과제 번호 MH73676, MH62646, 및 MH89870 하에서 정부 지원으로 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명의 특정 권리를 갖는다.
글루타메이트 (L-글루탐산)는 이온요구성 및 대사지향성 글루타메이트 수용체 둘 모두를 통해서 그것의 효과를 발휘하는, 포유동물 중추신경계에서의 주요 흥분성 전달물질이다. 대사지향성 글루타메이트 수용체 (mGluR)는 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 패밀리 C (패밀리 3으로도 공지됨)에 속한다. 이들은 거대 바이-로브드 (bi-lobed) 세포외 아미노-말단 도메인에 대해 시스테인 풍부-영역을 통해 연결된 7 막통과 (7TM) α-나선 도메인을 특징으로 한다 (도 1). 오쏘스테릭 결합 부위가 아미노-말단 도메인에 함유되더라도, 현재 공지된 알로스테릭 결합 부위는 7TM 도메인에 존재한다. mGluR 패밀리는 8가지 공지된 mGluR 수용체 유형 (mGluR1 내지 mGluR8로 지정됨)을 포함한다. 몇 개의 수용체 유형은 특이적 스플라이스 변이체, 예를 들면 mGluR5a 및 mGluR5b 또는 mGluR8a, mGluR8b 및 mGluR8c로 표현된다. 상기 패밀리는 그의 구조, 바람직한 신호 전달 기전, 및 약리학을 기준으로 3 그룹으로 분류되었다. 그룹 I 수용체 (mGluR1 및 mGluR5)는 포스포리파제 C의 자극을 야기하고 세포내 칼슘 및 이노시톨 포스페이트 수준을 증가시키는 공정인, Gαq에 커플링된다. 그룹 II 수용체 (mGluR2 및 mGluR3) 및 그룹 III 수용체 (mGluR4, mGluR6, mGluR7, 및 mGluR8)는 고리형 아데노신 일인산 (cAMP) 수준을 감소시키는 Gαi에 커플링된다. 그룹 I 수용체가 시냅스후에 주로 위치하고 전형적으로 시냅스후 신호전달을 증대시키는 한편, 그룹 II 및 III 수용체는 시냅스전에 위치하고 전형적으로 신경전달물질 방출에 대한 억제 효과를 갖는다.
특정한 이론에 결부시키고자 하지 않고, mGluR5를 포함하는 대사지향성 글루타메이트 수용체는 광범위한 생물학적 기능에 연루되었고, 이것은 포유동물의 다양한 질환 과정에서 mGluR5 수용체에 대한 포텐셜 역할을 명시한다. 대사지향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 글루타메이트 기능장애와 연관된 급성 및/또는 만성 신경학적 및/또는 정신적 장애, 예컨대 정신병, 정신분열증, 노인성 인지력 감퇴, 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 게다가, 이론에 결부시키고자 하지 않고, 증거의 증가는 mGluR이 시냅스 전달의 지속적인 변화에서 중요한 역할을 함을 명시하고, Fmr1 녹아웃 마우스에서의 시냅스 가소성의 연구는 취약 X 표현형 및 mGluR 신호전달 사이의 관련성을 확인했다.
오쏘스테릭 부위에서 결합하는 소분자 mGluR 작용제의 확인은 이들 수용체에 의해 수행되는 역할 및 질환에 대한 그의 상응하는 관계의 이해를 크게 증가시켰다. 대다수의 이들 작용제가 글루타메이트의 유사체로서 설계되었기 때문에, 이들은 전형적으로 mGluR을 표적하는 약물에 대한 원하는 특성 예컨대 경구 생체이용률 및/또는 중추신경계 (CNS)에 대한 분포가 결여되어 있다. 게다가, 글루타메이트 결합 부위의 고도로 보존된 성질 때문에, 대부분의 오쏘스테릭 작용제는 다양한 mGluR 중에서 선택성이 결여되어 있다.
선택적 양성 알로스테릭 조절물질 ("PAM")은 자체로 수용체를 직접적으로 활성화시키지 못하는 화합물이지만, 이들 화합물의 결합은 오쏘스테릭 결합 부위에서 오쏘스테릭 작용제의 친화성을 증가시킴으로써 글루타메이트 또는 다른 오쏘스테릭 작용제에 대한 수용체의 반응을 강력하게 한다. 따라서, PAM은 적절한 생리적 수용체 활성화를 증대시키는데 매력적인 기전이다.
불행하게도, mGluR5 수용체에 대한 선택적 양성 알로스테릭 조절물질이 부족하다. 게다가, 종래의 mGluR5 수용체 조절물질은 전형적으로 만족스러운 수성 용해도가 결여되어 있고 좋지 못한 경구 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 이들 결핍을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적 양성 알로스테릭 조절물질을 효과적으로 제공하는 방법 및 조성물에 대한 필요성이 남아있다.
요약
본 발명의 목적(들)에 따라, 형체화하고 광범위하게 본원에서 기재된 바와 같이, 본 발명은, 일 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 하위유형 5 (mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절물질 (즉, 강화제)로서 유용한 화합물, 이 화합물을 제조하는 방법, 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그 화합물을 사용하여 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및 정신적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체가 개시되어 있다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 R6은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―, Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1―C(R8a)(R8b)―로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R7a 및 R7b은, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함한다.
치료적으로 효과적인 양의 1 이상의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시된다.
포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애를 치료하는 방법이 또한 개시되고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함한다.
포유동물에서 조절되지 않는 세포성 증식의 장채를 치료하는 방법이 또한 개시되고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함한다.
포유동물에서 인자를 향상시키는 방법이 또한 개시되고, 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함한다.
포유동물에서 mGluR5 활성을 조절하는 방법이 또한 개시되고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함한다.
적어도 하나의 세포에서 mGluR5 활성을 조절하는 방법이 또한 개시되고, 상기 방법은 적어도 하나의 세포를 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체와 접촉시키는 단계르 포함한다.
적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 및 하기 중 하나 이상을 포함하는 키트가 또한 개시된다: (a) mGluR5 활성을 증가시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (b) mGluR5 활성을 감소시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (c) 신경학적 및/또는 정신적 장애를 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (d) 조절되지 않는 세포성 증식의 질환을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; 또는 (e) 글루타메이트 기능장애와 연관된 장애를 치료하기 위한 설명.
추가로, 본 발명은 또한, 신경학적 및 정신적 장애 및 질환의 치료 또는 예방에서의 동시의, 별도의 또는 순차적인 용도를 위한 조합된 제조로서의, 본원에서 기재된 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
적어도 하나의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 적어도 하나의 개시된 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 약제의 제조 방법이 또한 개시된다. 추가로, 본 발명은 약제로서의 용도를 위한 본원에서 규정된 바와 같은 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 및 신경학적 및 정신적 장애 및 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에서 규정된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 개시된 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체의 용도가 또한 개시된다.
본 발명의 측면이 특정한 법에 규정된 클래스, 예컨대 시스템 법에 규정된 클래스로 기재되고 청구될 수 있더라도, 이것은 단지 편의상의 목적이고, 당해분야의 숙련가는 본 발명의 각 측면이 임의의 법에 규정된 클래스로 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명확히 언급되지 않으면, 본원에 제시된 임의의 방법 또는 측면 세트가 그것의 단계를 특정 순서로 수행하는데 필요한 것으로 해석되는 것으로 결코 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이, 단계가 특정 순서로 제한되지 않는 청구항 또는 설명에서 구체적으로 언급되지 않는 경우, 순서가 임의의 측면에서 추론되는 것으로 결코 의도되지 않는다. 이것은 단계 또는 운영 순서의 배열에 대한 논리의 문제, 문법적 구조 또는 구두법으로부터 유도된 단순한 의미, 또는 명세서에 기재된 측면의 수 또는 유형을 포함하는, 해석에 대한 임의의 가능한 비-명확한 기준에 대해 유보한다.
본 명세서의 일부에 편입되고 이를 구성하는 수반하는 도면은 몇 개의 측면을 예증하고, 상기 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 NMDA 수용체의 도식을 보여준다.
도 2는 mGluR5의 활성화가 NMDA 수용체 기능을 강력하게 함을 예증하는 도식을 보여준다.
도 3은 mGluR5의 구조적 특징 및 알로스테릭 결합을 예증하는 도식을 보여준다.
도 4는 암페타민-유도된 과운동의 반전에 대한 동물 모델에서 평가된 본 발명의 대표적인 개시된 화합물에 대한 대표적인 생체내 데이타를 보여준다.
본 발명의 추가의 이점은 하기의 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 부분적으로 설명으로부터 명백할 것이거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 알게될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 부가된 청구항들에서 언급된 요소 및 조합에 의해 인식되고 이루어질 것이다. 전술된 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두는, 청구된 대로, 단지 예시적이고 설명적이며 본 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다.
설명
본 발명은 하기 발명의 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예들을 참고하여 더 쉽게 이해될 수 있다.
본 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 디바이스, 및/또는 방법이 개시되고 기재되기 전에, 이들은, 그것이 물론 다양할 수 있기 때문에, 달리 구체화되지 않으면 특정 합성 방법에 제한되지 않거나, 달리 구체화되지 않으면 특정한 시약에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정한 측면을 단지 설명하기 위한 목적이며 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 본원에서 기재된 것들과 유사하거나 상응하는 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있더라도, 실시예 방법 및 물질은 지금부터 기재된다.
본원에 언급된 모든 공보는 인용된 공보와 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위하여 참고로 본원에 편입된다. 본원에서 논의된 공보들은 본원의 출원일 전에 오로지 그의 개시내용만을 허용한다. 본원의 어느 것도 본 발명이 이전 발명 때문에 그와 같은 공보보다 선행할 자격을 부여받지 않은 간주로서 해석되어서는 안된다. 게다가, 본원에 제공된 공보의 날짜는, 독립적인 확인을 필요로 할 수 있는, 실제 공보 날짜와 상이할 수 있다.
A. 정의
본원에서 사용된 바와 같이, 유기 화합물을 포함하는 화합물에 대한 명명법은 통상 명칭, IUPAC, IUBMB, 또는 명명법에 대한 CAS 추천을 사용하여 주어질 수 있다. 1 이상의 입체화학적 특징이 존재하는 경우, 입체화학에 대해 Cahn-Ingold-Prelog 규칙이 입체화학적 우선권, E/Z 명시, 등을 지정하는데 이용될 수 있다. 당해분야의 숙련가는, 명칭이 주어진다면, 명명 규약을 사용한 화합물 구조의 체계적 환원에 의해, 또는 시판되는 소프트웨어, 예컨대 CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)에 의해 화합물의 구조를 쉽게 확인할 수 있다.
명세서 및 부가된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나" ("a" 및 an"), 및 "당해" ("the")는 문맥이 달리 명확하게 지적하지 않는다면 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "관능 그룹", "알킬", 또는 "잔기"에 대한 언급은 2 이상의 그와 같은 관능 그룹, 알킬, 또는 잔기, 등의 혼합물을 포함한다.
범위는 "약" 하나의 특정한 값에서, 및/또는 "약" 또 하나의 특정한 값까지로서 본원에 표현될 수 있다. 그와 같은 범위가 표현되는 경우, 추가의 측면은 하나의 특정한 값에서 및/또는 다른 특정한 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행된 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현되는 경우, 특정한 값이 추가의 측면을 형성함을 이해할 것이다. 추가로, 각각의 범위의 종료점이 다른 종료점과 관련하여, 그리고 다른 종료점과 독립적으로, 양쪽에서 유의미함을 이해할 것이다. 또한, 본원에 개시된 수많은 값이 있으며, 각 값은 또한 값 자체 이외에 "약" 특정한 값으로 본원에 개시됨이 이해된다. 예를 들면, 값 "10"이 개시된다면, 이때 "약 10"도 또한 개시된다. 또한, 2개의 특정한 단위 사이의 각 단위도 또한 개시됨이 이해된다. 예를 들면, 10 및 15가 개시된다면, 이때 11, 12, 13, 및 14도 또한 개시된다.
조성물에서 특정한 요소 또는 성분의 중량부에 대한 명세서 및 종결 청구항에서의 언급은 중량부로 표현되는 조성물 또는 물품에서 요소 또는 성분과 임의의 다른 요소 또는 성분 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 2 중량부의 성분 X 및 5 중량부의 성분 Y를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하고, 추가의 성분이 화합물에 함유되는지의 여부와 무관하게 그와 같은 비로 존재한다.
성분의 중량 퍼센트 (wt.%)는, 반대로 구체적으로 언급되지 않는다면, 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "임의의" 또는 "임의로"는 차후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없으며, 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 사례 및 그것이 일어나지 않는 사례를 포함함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알로스테릭 부위"는 오쏘스테릭 결합 부위와 토포그래프로 구별되는 리간드 결합 부위를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절물질"은 표적 수용체 단백질의 활성을 조절하는 분자 독립체 (예를 들면, 비제한적으로, 리간드 및 개시된 화합물)를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "리간드"는 수용체와 회합하거나 결합하여 복합체를 형성하고 생물학적 효과를 중재하거나, 예방하거나 조절할 수 있는 천연 또는 합성 분자 독립체를 나타낸다. 따라서, 용어 "리간드"는 알로스테릭 조절물질, 억제제, 활성제, 작용제, 길항제, 천연 기질 및 천연 기질의 유사체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "천연 리간드" 및 "내인성 리간드"는 상호교환적으로 사용되고, 수용체와 결합하는, 천연으로 발견되는 천연 존재 리간드를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "오쏘스테릭 부위"는 그 수용체에 대한 내인성 리간드 또는 작용제에 의해 인식되는 수용체에 대한 일차 결합 부위를 나타낸다. 예를 들면, mGluR5 수용체에서 오쏘스테릭 부위는 글루타메이트가 결합하는 부위이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "mGluR5 수용체 양성 알로스테릭 조절물질"은 동물, 특히 포유동물, 예를 들면 인간에서 글루타메이트의 존재 또는 부재 하에서 mGluR5 수용체의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시키는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 제제를 나타낸다. 일 측면에서, mGluR5 수용체 양성 알로스테릭 조절물질은 세포외 글루타메이트의 존재 하에 세포에서 mGluR5 수용체의 활성을 증가시킨다. 세포는 인간 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 세포일 수 있다. 세포는 랫트 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 세포일 수 있다. 세포는 포유동물 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 세포일 수 있다. 용어 "mGluR5 수용체 양성 알로스테릭 조절물질"은 "mGluR5 수용체 알로스테릭 강화제" 또는 "mGluR5 수용체 알로스테릭 작용제"인 화합물 뿐만 아니라 "mGluR5 수용체 알로스테릭 강화제" 및 "mGluR5 수용체 알로스테릭 작용제" 둘 모두의 약리학을 포함하는 혼합된 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 용어 "mGluR5 수용체 양성 알로스테릭 조절물질"은 또한 "mGluR5 수용체 알로스테릭 인핸서"인 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "mGluR5 수용체 알로스테릭 강화제"는 내인성 리간드가 동물, 특히 포유동물, 예를 들면 인간에서 mGluR5 수용체의 오쏘스테릭 부위와 결합하는 경우 내인성 리간드 (예컨대 글루타메이트)에 의해 생산된 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시키는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 제제를 나타낸다. mGluR5 수용체 알로스테릭 강화제는 오쏘스테릭 부위 외의 부위, 즉, 알로스테릭 부위와 결합하고, 작용제 또는 내인성 리간드에 대한 수용체의 반응을 양성으로 증가시킨다. 일 측면에서, 알로스테릭 강화제는 수용체의 탈감작을 유도하지 않고, mGluR5 수용체 알로스테릭 강화제로서 화합물의 활성은 순수한 mGluR5 수용체 알로스테릭 작용제의 사용에 대해 이점을 제공한다. 그와 같은 이점은, 예를 들면, 증가된 안전성 마진, 높은 내성, 줄어든 남용 포텐셜, 및 감소된 독성을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "mGluR5 수용체 알로스테릭 인핸서"는 동물, 특히 포유동물, 예를 들면 인간에서 내인성 리간드에 의해 생산된 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시키는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 제제를 나타낸다. 일 측면에서, 알로스테릭 인핸서는 오쏘스테릭 부위에 대한 천연 리간드 또는 작용제의 친화성을 증가시킨다. 또 하나의 측면에서, 알로스테릭 인핸서는 작용제 효능을 증가시킨다. mGluR5 수용체 알로스테릭 인핸서는 오쏘스테릭 부위 외의 부위, 즉, 알로스테릭 부위와 결합하고, 작용제 또는 내인성 리간드에 대한 수용체의 반응을 양성으로 증가시킨다. 알로스테릭 인핸서는 수용체 그것만에 대해서는 효과가 없고 수용체 효과를 인식하기 위해 작용제 또는 천연 리간드의 존재를 필요로 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "mGluR5 수용체 알로스테릭 작용제"는 동물, 특히 포유동물, 예를 들면 인간에서 내인성 리간드 (예컨대 글루타메이트)의 부재 하에 mGluR5 수용체의 활성을 직접적으로 활성화시키는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 제제를 나타낸다. mGluR5 수용체 알로스테릭 작용제는 mGluR5의 오쏘스테릭 글루타메이트 부위와는 구별되는 부위와 결합한다. 그것이 내인성 리간드의 존재를 필요로 하지 않기 때문에, mGluR5 수용체 알로스테릭 작용제로서의 화합물의 활성은 순수한 mGluR5 수용체 알로스테릭 강화제의 사용에 대한 이점, 예컨대 더 빠른 작용 개시를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "mGluR5 수용체 중성 알로스테릭 리간드"는 동물, 특히 포유동물, 예를 들면 인간에서 오쏘스테릭 부위에서 작용제 또는 천연 리간드의 결합 또는 기능에 영향을 미치지 않으면서 알로스테릭 부위와 결합하는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 제제를 나타낸다. 그러나, 중성 알로스테릭 리간드는 동일한 부위를 통해 작용하는 다른 알로스테릭 조절물질의 작용을 차단할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 척추동물, 예컨대 포유동물, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본원에서 개시된 방법의 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니아 피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성인 및 신생 대상체, 뿐만 아니라 태아가, 남성이든 여성이든, 포괄되는 것으로 의도된다. 일 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 환자가 질환 또는 장애로 괴로운 대상체를 나타낸다. 용어 "환자"는 인간 및 수의적 대상체를 포함한다. 개시된 방법의 일부 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 글루타메이트 기능장애와 연관된 1 이상의 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 개시된 방법의 일부 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 양성 알로스테릭 조절이 필요한 것으로 진단되었다. 개시된 방법의 일부 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 부분 작용이 필요한 것으로 진단되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환, 병리적 상태, 또는 장애를 치유하거나, 개선하거나, 안정시키거나 예방하고자 하는 의도를 갖는 환자의 의료 관리를 나타낸다. 이 용어는 활성 치료, 즉, 질환, 병리적 상태, 또는 장애의 개선쪽으로 특이적으로 지향하는 치료를 포함하고, 또한 원인 요법, 즉, 연관된 질환, 병리적 상태, 또는 장애의 원인의 제거쪽으로 지향하는 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 일시적 처방 치료, 즉, 질환, 병리적 상태, 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 위해 설계된 치료; 예방적 치료, 즉, 연관된 질환, 병리적 상태, 또는 장애의 발달을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 것으로 지향하는 치료; 및 지지적 치료, 즉, 연관된 질환, 병리적 상태, 또는 장애의 개선쪽으로 지향하는 또 하나의 특이적 요법을 보충하는데 이용되는 치료를 포함한다. 다양한 측면에서, 용어는 포유동물 (예를 들면, 인간)을 포함하는 대상체의 임의의 치료를 포괄하고, (i) 상기 질환에 취약할 수 있지만 아직 그 질환을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 일어나는 것을 예방하거나; (ii) 질환을 억제, 즉, 그것의 발달을 저지하거나; 또는 (iii) 질환의 경감, 즉, 질환의 퇴행을 유발함을 포함한다. 일 측면에서, 대상체는 포유동물 예컨대 영장류이고, 추가 측면에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체"는 또한 사육된 동물 (예를 들면, 고양이, 개, 등), 가축 (예를 들면, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 등), 및 실험실 동물 (예를 들면, 마우스, 토끼, 랫트, 기니아 피그, 초파리, 등)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은, 특히 사전 작용에 의해, 어떤 것이 일어나는 것으로부터 방지하거나, 피하거나, 제거하거나, 미리 막거나, 중지시키거나 저해하는 것을 나타낸다. 감소시키거나, 억제하거나 예방하다가 본원에 사용되는 경우, 달리 구체적으로 명시되지 않으면, 다른 두 단어의 사용이 또한 명확히 개시되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "진단된"은 당업자, 예를 들면, 의사에 의한 신체 검사를 받아 본원에서 개시된 화합물, 조성물, 또는 방법에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다. 예를 들면, "mGluR5의 조절에 의해 치료가능한 장애로 진단된"은 당업자, 예를 들면, 의사에 의한 신체 검사를 받아 mGluR5를 조절할 수 있는 화합물 또는 조성물로 진단되거나 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다. 추가의 예로서, "mGluR5의 조절이 필요한 것으로 진단된"은 당업자, 예를 들면, 의사에 의한 신체 검사를 받아 mGluR5 활성으로 특징지워지는 상태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 나타낸다. 그와 같은 진단은 본원에서 논의된 바와 같은 장애, 예컨대 신경퇴행성 질환, 등과 관련될 수 있다. 예를 들면, 용어 "대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 양성 알로스테릭 조절이 필요한 것으로 진단된"은 당업자, 예를 들면, 의사에 의한 신체 검사를 받아 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 양성 알로스테릭 조절에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 나타낸다. 예를 들면, "대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 부분 작용이 필요한 것으로 진단된"은 당업자, 예를 들면, 의사에 의한 신체 검사를 받아 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 부분 작용으로 진단되거나 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다. 예를 들면, "글루타메이트 기능장애와 연관된 1 이상의 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료가 필요한 것으로 진단된"은 당업자, 예를 들면, 의사에 의한 신체 검사를 받아 글루타메이트 기능장애와 연관된 1 이상의 신경학적 및/또는 정신적 장애를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "장애에 대한 치료가 필요한 것으로 확인된", 등은 장애의 치료에 대한 필요성을 기준으로 한 대상체의 선택을 나타낸다. 예를 들면, 대상체는 당업자에 의한 조기 진단을 기준으로 하여 장애 (예를 들면, mGluR5 활성과 관련된 장애)의 치료에 대한 필요성을 갖는 것으로 확인되고, 그 후에 장애에 대해 치료받을 수 있다. 상기 확인은, 일 측면에서, 진단을 내리는 사람과 상이한 사람에 의해 수행될 수 있음이 고려된다. 또한, 추가 측면에서, 투여는 차후에 투여를 수행했던 사람에 의해 수행될 수 있음이 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 약제학적 제제를 제공하는 임의의 방법을 나타낸다. 그와 같은 방법은 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 경구 투여, 경피 투여, 흡입으로 투여, 코 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안과 투여, 귀내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 구강 투여, 및 주사가능 예컨대 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 및 피하 투여를 포함하는 비경구 투여. 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 측면에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있고; 즉, 현존하는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있고; 즉, 질환 또는 병태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 개시된 화합물 및 세포, 표적 대사지향성 글루타메이트 수용체, 또는 다른 생물학적 독립체를, 화합물이 표적 (예를 들면, 스플라이세오솜, 세포, 등)의 활성에 직접적으로; 즉, 표적 자체와 상호작용하여, 또는 간접적으로; 즉, 표적의 활성이 의존적인 또 하나의 분자, 보조인자, 인자, 또는 단백질과 상호작용하여 영향을 미칠 수 있는 그와 같은 방식으로 함께 접촉시킴을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "효과적인 양" 및 "~하는데 효과적인 양"은 원하는 결과를 달성하거나 원하지 않는 병태에 대해 효과를 갖기에 충분한 양을 나타낸다. 예를 들면, "치료적으로 효과적인 양"은 원하는 치료적 결과를 달성하거나 원하지 않는 증상에 대해 효과를 갖기에 충분한 양을 나타내지만, 일반적으로 불리한 부작용을 유발하기에 불충분하다. 임의의 특정한 환자에 대해 특이적인 치료적으로 효과적인 투여 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 이용된 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 동시에 사용되는 약물 및 의료 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다. 예를 들면, 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 더 낮은 수준으로 화합물의 용량을 개시하고 원하는 효과가 달성될 때까지 복용량을 점차 증가시키는 것이 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 원한다면, 효과적인 1일 용량은 투여 목적을 위해 다중 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단회 용량 조성물은 1일 용량을 이루기 위해 그와 같은 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 복용량은 임의의 사용금지사유가 있는 경우에는 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 복용량은 가변적일 수 있고, 매일, 하루 또는 며칠 동안 1 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 안내는 주어진 클래스의 의약품에 대한 적절한 복용량을 위해 문헌에서 발견될 수 있다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 "예방적으로 효과적인 양"; 즉, 질환 또는 병태의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 성분의 수집을 의미한다. 동시에, 상기 성분은 주어진 목적을 위한 기능 단위를 구성한다. 개별적인 멤버 성분은 함께 또는 별도로 물리적으로 포장될 수 있다. 예를 들면, 키트를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트는 다른 개별적인 멤버 성분과 함께 설명서를 물리적으로 포함할 수 있거나 포함할 수 없다. 대신에, 설명서는 종이 형태로 또는 컴퓨터 판독가능한 메모리 장치 상에서 공급될 수 있거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드될 수 있는 전자 형태로 별도의 멤버 성분으로서, 또는 기록된 제시 방법으로서 공급될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설명서(들)"은 관련된 물질을 기재하는 문서 또는 키트와 관련된 방법론을 의미한다. 이들 물질은 하기의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 배경 정보, 성분들의 목록 및 그의 이용가능한 정보 (구매 정보, 등), 키트를 사용하기 위한 간단한 또는 상세한 프로토콜, 트러블-슈팅 (trouble-shooting), 참조, 기술 지원, 및 임의의 다른 관련된 문서. 설명서는 종이 형태로서 또는 컴퓨터 판독가능한 메모리 장치 상에서 공급될 수 있거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드될 수 있는 전자 형태로서, 또는 기록된 제시 방법으로써 키트와 함께 또는 별도의 멤버 성분으로서 공급될 수 있다. 설명서는 하나 또는 다중 문서를 포함할 수 있고, 미래의 업데이트를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료제"는 임의의 합성 또는 천연 발생 생물학적 활성 화합물 또는, 유기체 (인간 또는 비인간 동물)에 투여되는 경우, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적, 면역원성, 및/또는 생리적 효과를 유도하는 물질의 조성물을 포함한다. 따라서, 상기 용어는 약물, 백신, 및 분자 예컨대 단백질, 펩타이드, 호르몬, 핵산, 유전자 구조체 등을 포함하는 생물의약품으로서 전통적으로 간주되는 이들 화합물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 잘 알려진 문헌 참조 예컨대 the Merck Index (14th edition), the Physicians' Desk Reference (64th edition), 및 The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th edition)에 기재되며, 이들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 약제; 비타민; 미네랄 보충물; 질환 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용된 물질; 신체의 구조 또는 기능에 영향을 주는 물질, 또는 생물학적 활성이거나 생리적 환경에 놓인 후 더 활성이 되는 프로-약물. 예를 들면, 용어 "치료제"는, 비제한적으로, 하기를 포함하는 모든 주요 치료적 영역에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다: 아쥬반트; 항-감염약 예컨대 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제 조합, 식욕감퇴제, 항-염증제, 항-간질약, 국소 및 일반적인 마취제, 최면약, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 뉴런 차단제, 항콜린성 및 콜린자극성제, 항무스카린 및 무스카린 제제, 교감신경차단제, 항부정맥제, 혈압강하제, 호르몬, 및 영양소, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항구토제, 항신생물제, 가려움약, 해열제; 항연축제, 심혈관 제제 (칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 베타-작용제 및 항부정맥제 포함), 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 충혈제거제; 진단학; 호르몬; 골 성장 자극제 및 뼈 흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신흥분제; 진정제; 신경안정제; 단백질, 펩타이드, 및 그의 단편 (천연 발생하거나, 화학적으로 합성되거나 재조합으로 생산되든); 및 핵산 분자 (이중- 및 단일가닥 분자 둘 모두, 유전자 구조체, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 포함하는 리보뉴클레오타이드 (RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 (DNA) 중의 어느 하나의, 2 이상 뉴클레오타이드의 폴리머 형태), 소분자 (예를 들면, 독소루비신) 및 다른 생물학적 활성 거대분자 예컨대, 예를 들면, 단백질 및 효소. 상기 제제는 수의적 적용을 포함하는 의료 적용 및 농업, 예컨대 식물 농업, 뿐만 아니라 다른 영역에 사용된 생물학적 활성제일 수 있다. 용어 치료제는 또한, 비제한적으로, 약제; 비타민; 미네랄 보충물; 질환 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용된 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질; 또는 생물학적 활성이거나 예정된 생리적 환경에 놓인 후 더 활성이 되는 프로-약물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EC50"은 생물학적 과정, 또는 과정의 성분의 50% 활성화 또는 증대에 필요한 물질 (예를 들면, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들면, EC50은 시험관내 검정에서 기준선 및 최대 반응 사이의 중간 반응을 유발하는 작용제의 농도를 나타낼 수 있다. 예를 들면, mGluR5 수용체에 대한 EC50은 시험관내 또는 세포 기반 검정 시스템에서 결정될 수 있다. 그와 같은 시험관내 검정 시스템은 관심있는 표적을 내인성으로 발현시키거나, 또는 표적 예컨대 mGluR5의 재조합 형태의 발현을 유도하는 적당한 발현 벡터로 형질감염된 세포주를 빈번하게 이용한다. 예를 들면, mGluR5에 대한 EC50은 인간 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 사용하여 결정될 수 있다. 대안적으로, mGluR5에 대한 EC50은 랫트 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 사용하여 결정될 수 있다. 또 하나의 예에서, mGluR5에 대한 EC50은 포유동물 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "IC50"은 생물학적 과정, 또는 과정의 성분의 50% 억제에 필요한 물질 (예를 들면, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들면, IC50은 적당한 검정에서 결정된 바와 같이 물질의 절반 최대 (50%) 억제 농도 (IC)를 나타낸다. 예를 들면, mGluR5 수용체에 대한 IC50은 시험관내 또는 세포 기반 검정 시스템에서 결정될 수 있다. 빈번하게, mGluR5에 대한 적당한 검정을 포함하는 수용체 검정은 적당한 세포주, 예를 들면 관심있는 표적을 내인성으로 발현시키거나, 또는 표적 예컨대 mGluR5의 재조합 형태의 발현을 유도하는 적당한 발현 벡터로 형질감염된 세포주를 이용한다. 예를 들면, mGluR5에 대한 IC50은 인간 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 사용하여 결정될 수 있다. 대안적으로, mGluR5에 대한 IC50은 랫트 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 사용하여 결정될 수 있다. 또 하나의 예에서, mGluR5에 대한 IC50은 포유동물 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 즉, 허용될 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 상호작용을 유해한 방식으로 유발하지 않는 물질을 기재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 모 화합물 (예를 들면, 본원에서 개시된 화합물)의 구조로부터 유도된 구조를 갖는 화합물을 나타내고, 그의 구조는 본원에 개시된 것과 충분히 유사하고 그 유사성을 기준으로 하여, 청구된 화합물과 동일한 또는 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나, 또는 전구체로서 청구된 화합물과 동일한 또는 유사한 활성 및 유용성을 유도하는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 기대될 것이다. 예시적인 유도체는 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 모 화합물의 N-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 멸균한 수용액 또는 비-수용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균한 주사가능 용액 또는 분산물로 재구성되는 멸균한 분말을 나타낸다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로오스 및 그것의 적당한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유체성은, 예를 들면, 코팅 물질 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산제의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 아쥬반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함하여 보장될 수 있다. 등장제 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능 약제학적 형태의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하여 초래될 수 있다. 주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 폴리머의 비, 및 이용된 특정한 폴리머의 성질에 따라서, 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 데포 주사가능 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 제조된다. 주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균한 주사가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균한 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 적당한 불활성 담체는 당류 예컨대 락토오스를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 입자의 적어도 95 중량%가 0.01 내지 10 마이크로미터의 범위에서 효과적인 입자 크기를 갖는다.
명세서 및 종결 청구항에 사용된 바와 같이, 화학 종의 잔기는, 모이어티가 화학 종으로부터 실제로 수득되는지와 무관하게, 특정한 반응 도식 또는 차후의 제형 또는 화학적 생성물에서 화학 종의 수득한 생성물인 모이어티를 나타낸다. 따라서, 폴리에스테르에서 에틸렌 글리콜 잔기는, 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르를 제조하는데 사용되었는지와 무관하게, 폴리에스테르에서 1 이상의 -OCH2CH2O- 단위를 나타낸다. 유사하게, 폴리에스테르에서 세박산 잔기는 상기 잔기가 폴리에스테르를 수득하기 위해 세박산 또는 그의 에스테르를 반응시켜 수득되었는지와 무관하게, 폴리에스테르에서 1 이상의 -CO(CH2)8CO- 모이어티를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 모든 허용되는 유기 화합물의 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 고리형, 분지된 및 비분지된, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기로는, 예를 들면, 아래에서 기재된 것들을 포함한다. 허용되는 치환기는 1 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 이 개시내용의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소가 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에서 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 이 개시내용은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한 용어들 "치환" 또는 "~로 치환된"은 그와 같은 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 예를 들면, 예컨대 재배열, 고리화, 제거, 등에 의한 전환을 동시에 겪지 않는 화합물을 야기한다는 암시적인 단서를 포함한다. 또한, 어떤 측면에서, 반대로 명확히 명시되지 않으면, 개별적인 치환기는 추가로 임의로 치환될 수 있음 (즉, 추가로 치환되거나 비치환될 수 있음)이 고려된다.
다양한 용어들을 정의하는데 있어서, "A1", "A2", "A3" 및 "A4"는 다양한 특정 치환기를 나타내는데 포괄적인 기호로서 본원에 사용된다. 이들 기호는 임의의 치환기일 수 있고, 본원에 개시된 것들로 제한되지 않고, 이들이 일례로 어떤 치환기인 것으로 규정되는 경우, 이들은, 또 하나의 예에서, 일부 다른 치환기로서 규정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄 (즉, 비분지된), 분지된, 또는 고리형 (융합된, 브릿징, 및 스피로융합된 폴리사이클릭 포함)일 수 있고 완전히 포화될 수 있거나 1 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있지만, 방향족이 아닌 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 달리 구체화되지 않으면, 지방족 그룹은 1-20 탄소 원자를 함유한다. 지방족 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹, 및 그의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 1 내지 24 탄소 원자의 분지된 또는 비분지된 포화된 탄화수소 그룹, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실, 등이다. 알킬 그룹이 비환식임이 이해된다. 알킬 그룹은 분지되거나 비분지될 수 있다. 알킬 그룹은 또한 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들면, 알킬 그룹은, 본원에서 기재된 바와 같이, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. "저급 알킬" 그룹은 1 내지 6 (예를 들면, 1 내지 4) 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹이다. 용어 알킬 그룹은 또한 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬, 등, 최대 C1-C24 알킬 이하일 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐 "알킬"은 비치환된 알킬 그룹 및 치환된 알킬 그룹 둘 모두를 나타내는 것으로 일반적으로 사용되지만; 그러나, 치환된 알킬 그룹은 또한 구체적으로 알킬 그룹 상의 특정 치환기(들)을 확인함으로써 본원에 언급된다. 예를 들면, 용어 "할로겐화된 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 1 이상의 할라이드, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로 2 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬 그룹을 나타내고, 즉, 각 할라이드 치환기는 또 하나의 할라이드 치환기와 동일한 할라이드일 필요가 없으며, 다중 사례의 할라이드 치환기가 동일한 탄소 위에 있을 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로, 아래에서 기재된 바와 같이, 1 이상의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로 1 이상의 아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 용어 "하이드록시알킬"은 구체적으로 1 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬"이 일례로 사용되고 특정 용어 예컨대 "하이드록시알킬"이 또 하나의 예로 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 또한 특정 용어 예컨대 "하이드록시알킬" 등을 나타내지 않는 것을 암시하는 것으로 의도되지 않는다.
이 실시는 또한 본원에서 기재된 다른 그룹에 대해 사용된다. 즉, 용어 예컨대 "사이클로알킬"이 비치환되고 치환된 사이클로알킬 모이어티 둘 모두를 나타내는 한편, 치환된 모이어티는, 또한, 구체적으로 본원에서 확인될 수 있으며; 예를 들면, 특정한 치환된 사이클로알킬은, 예를 들면, "알킬사이클로알킬"로서 언급될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 구체적으로, 예를 들면, "할로겐화된 알콕시"로서 언급될 수 있으며, 특정한 치환된 알케닐은, 예를 들면, "알케닐알코올" 등일 수 있다. 다시, 일반적인 용어, 예컨대 "사이클로알킬" 및 특정 용어, 예컨대 "알킬사이클로알킬"을 사용하는 실시는 일반적인 용어가 또한 특정 용어를 포함하지 않음을 암시하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 3 개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐, 등. 사이클로알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "폴리알킬렌 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 서로 연결된 2 이상의 CH2 그룹을 갖는 그룹이다. 폴리알킬렌 그룹은 식 ―(CH2)a―로 나타낼 수 있고, 여기서 "a"는 2 내지 500의 정수이다.
용어들 "알콕시" 및 "알콕실"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 에테르 연결을 통해 결합된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 의미하고; 즉, "알콕시" 그룹은 ―OA1로서 규정될 수 있고, 여기서 A1은 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. "알콕시"는 또한 바로 위에서 기재된 알콕시 그룹의 폴리머를 포함하고; 즉, 알콕시는 폴리에테르 예컨대 ―OA1―OA2 또는 ―OA1―(OA2)a―OA3일 수 있고, 여기서 "a"는 1 내지 200의 정수이고 A1, A2, 및 A3은 알킬 및/또는 사이클로알킬 그룹이다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조 식을 갖는2 내지 24 개의 탄소 원자의 탄화수소 그룹이다. 비대칭 구조 예컨대 (A1A2)C=C(A3A4)는 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 본원의 구조 식에서 추정될 수 있거나, 결합 기호 C=C에 의해 명백하게 명시될 수 있다. 알케닐 그룹은 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 3 개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합된, 즉, C=C을 함유하는 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알케닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 노르보르네닐, 등. 사이클로알케닐 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 구조 식을 갖는 2 내지 24 개의 탄소 원자의 탄화수소 그룹이다. 알키닐 그룹은 비치환되거나, 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 7 개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비-방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알키닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 등. 사이클로알키닐 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알키닐 그룹은 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올를 비제한적으로 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "방향족 그룹"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 분자의 평면 위 및 아래에 비국재화된 π 전자의 고리형 구름을 갖는 고리 구조를 의미하고, 여기서 π 구름은 (4n+2) π 전자를 함유한다. 방향족성의 추가 논의는 하기에서 발견된다: Morrison 및 Boyd, Organic Chemistry, (제 5판, 1987), Chapter 13, 명칭 "Aromaticity", 페이지 477-497, 이것은 본원에 편입되어 있다. 용어 "방향족 그룹"은 아릴 및 헤테로아릴 그룹 둘 모두를 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 탄소-기반 방향족 그룹을 함유하는 그룹이고, 이 그룹은, 비제한적으로, 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 안트라센, 등을 포함한다. 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 그룹은 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, ―NH2, 카복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 구체적인 유형의 아릴 그룹이고 "아릴"의 정의에 포함된다. 또한, 아릴 그룹은 단일 고리 구조일 수 있거나 융합 고리 구조 중 하나이거나 1 이상의 다리걸친 그룹 예컨대 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 다중 고리 구조를 포함한다. 예를 들면, 바이아릴은 나프탈렌에서 같이 융합 고리 구조를 통해 함께 결합되거나, 바이페닐에서와 같이1 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 2 개의 아릴그룹을 의미한다.
용어 "알데하이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―C(O)H로 나타낸다. 본 명세서 도처에 "C(O)"는 카보닐 그룹, 즉, C=O에 대한 속기 표기법이다.
용어들 "아민" 또는 "아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―NA1A2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 수소 또는 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 아미노의 구체적인 예는 ―NH2이다.
용어 "알킬아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―NH(―알킬) 및 ―N(―알킬)2로 나타내고, 여기서 알킬은 본원에서 기재된 바와 같다. 알킬 그룹은 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 등일 수 있고 최대 C1-C24 알킬을 포함한다. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, (sec-부틸)아미노 그룹, (tert-부틸)아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹, (tert-펜틸)아미노 그룹, 헥실아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, 및 N-에틸-N-프로필아미노 그룹. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 디부틸아미노 그룹, 디이소부틸아미노 그룹, 디(sec-부틸)아미노 그룹, 디(tert-부틸)아미노 그룹, 디펜틸아미노 그룹, 디이소펜틸아미노 그룹, 디(tert-펜틸)아미노 그룹, 디헥실아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-에틸-N-프로필아미노 그룹, 등.
용어 "모노알킬아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―NH(―알킬)로 나타내고, 여기서 알킬은 본원에서 기재된 바와 같다. 알킬 그룹은 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 등일 수 있고 최대 C1-C24 알킬을 포함한다. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, (sec-부틸)아미노 그룹, (tert-부틸)아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹, (tert-펜틸)아미노 그룹, 헥실아미노 그룹, 등.
용어 "디알킬아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―N(―알킬)2로 나타내고, 여기서 알킬은 본원에서 기재된 바와 같다. 알킬 그룹은 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 등일 수 있고 최대 C1-C24 알킬을 포함한다. 각각의 알킬 그룹은, 예를 들면 대표적인 화합물 예컨대 N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, 및 N-에틸-N-프로필아미노 그룹에서와 같이 독립적으로 변할 수 있는 것으로 이해된다. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 디부틸아미노 그룹, 디이소부틸아미노 그룹, 디(sec-부틸)아미노 그룹, 디(tert-부틸)아미노 그룹, 디펜틸아미노 그룹, 디이소펜틸아미노 그룹, 디(tert-펜틸)아미노 그룹, 디헥실아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-에틸-N-프로필아미노 그룹, 등.
용어 "카복실산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―C(O)OH으로 나타낸다.
용어 "에스테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―OC(O)A1 또는 ―C(O)OA1으로 나타내고, 여기서 A1은 본원에서 기재된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "폴리에스테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―(A1O(O)C-A2-C(O)O)a― 또는 ―(A1O(O)C-A2-OC(O))a―로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에서 기재된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있고 "a"는 정수 1 내지 500이다. "폴리에스테르"는 적어도 2 개의 카복실산 그룹을 갖는 화합물과 적어도 2 개의 하이드록실 그룹을 갖는 화합물 사이의 반응으로 생산된 그룹을 기재하기 위해 사용된 용어이다.
용어 "에테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 A1OA2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에서 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "폴리에테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―(A1O-A2O)a―로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에서 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다 "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르 그룹의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
용어들 "할로", "할로겐", 또는 "할라이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용될 수 있고 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어들 "유사할라이드", "유사할로겐" 또는 "유사할로"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용될 수 있고 할라이드와 실질적으로 유사한 관능 그룹을 의미한다. 그와 같은 관능 그룹은, 예로써, 하기를 포함한다: 시아노, 티오시아네이토, 아지도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로알킬, 및 퍼플루오로알콕시 그룹.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 적당한 헤테로원자는, 비제한적으로, O, N, Si, P 및 S를 포함하고, 여기서 상기 질소, 인 및 황 원자는 임의로 산화되고, the 질소 헤테로원자는 임의로 사원화된다. 헤테로알킬은 알킬 그룹에 대해 상기에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 방향족 그룹의 고리 내에 편입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 그룹을 의미한다. 헤테로원자의 예는, 비제한적으로, 질소, 산소, 황, 및 인을 포함하고, 여기서 N-옥사이드, 황 옥사이드, 및 디옥사이드는 허용되는 헤테로원자 치환이다. 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있고, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중고리형 방향족 고리일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 비제한적으로, 본원에서 기재된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하는 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 화학적으로 가능한 고리 중 헤테로 원자, 또는 헤테로아릴 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
다양한 헤테로아릴 그룹은 당해기술에 공지되어 있고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 산소-함유 고리, 질소-함유 고리, 황-함유 고리, 혼합된 헤테로원자-함유 고리, 고리를 함유하는 융합된 헤테로원자, 및 이들의 조합. 헤테로아릴 고리의의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 아제피닐, 트리아지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 벤조푸라닐, 티오나프텐, 인돌릴, 벤즈아졸릴, 파이라노피롤릴, 이소인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아조닐, 나프티리디닐, 벤조티에닐, 피리도피리디닐, 아크리디닐, 카바졸릴 및 퓨리닐 고리.
용어 "모노사이클릭 헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 방향족인 모노사이클릭 고리계를 의미하고, 상기 고리 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 하기 예시적인 그룹을 포함한다: 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸을 포함하는 옥사디아졸 및, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸을 포함하는 1,3,4- 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸을 포함하는 트리아졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함하는 테트라졸, 피리다진, 피라진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진을 포함하는 트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 등을 포함하는 테트라질. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 표준 화학적 명명법에 따라 넘버링된다.
용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 2 개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 2 개의 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 고리계를 포함하는 고리계를 의미한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 고리계를 포함하고, 여기서 방향족 고리는 또 하나의 방향족 고리와 융합되거나, 여기서 방향족 고리는 비-방향족 고리와 융합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 고리계를 포함하고, 여기서 벤젠고리는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는5- 또는 6-원 고리에 융합되거나, 여기서 피리딘 고리는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벡소티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리지닐, 퀴녹살릴, 나프티리디닐, 및 프테리딜. 바이사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학적 명명법에 따라 넘버링된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 지방족, 부분적으로 불포화된 또는 완전 포화된, 3- 내지 14-원 고리계를 의미하고, 이 고리게는 3 내지 8 개의 원자의 단일 고리를 포함하는 및 바이- 및 트리사이클릭 고리계를 포함하고, 여기서 상기 고리의 탄소 원자의 적어도 하나는 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, 질소, 산소, 황, 또는 인으로 대체된다. 헤테로사이클로알킬은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기 예시적인 그룹을 포함한다: 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴. 용어 헤테로사이클로알킬 그룹은 또한 C2 헤테로사이클로알킬, C2-C3 헤테로사이클로알킬, C2-C4 헤테로사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C2-C6 헤테로사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, C2-C8 헤테로사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C11 헤테로사이클로알킬 등일 수 있고 C2-C14 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 예를 들면, C2 헤테로사이클로알킬 2 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 그룹을 포함하고, 이 그룹은, 비제한적으로, 아지리디닐, 디아제티딜, 옥시라닐, 티이라닐, 등을 포함한다. 대안적으로, 예를 들면, C5 헤테로사이클로알킬은 5 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자을 갖는 그룹을 포함하고, 이 그룹은, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디아제파닐, 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 화학적으로 가능한 고리 중 헤테로 원자, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 이 그룹은 비제한적으로, 본원에서 기재된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함한다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―OH로 나타낸다.
용어 "케톤"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 A1C(O)A2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
용어 "아자이드" 또는 "아지도"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―N3으로 나타낸다.
용어 "니트로"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―NO2로 나타낸다.
용어 "니트릴" 또는 "시아노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―CN으로 나타낸다.
용어 "실릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―SiA1A2A3으로 나타내고, 여기서 A1, A2, 및 A3는 독립적으로, 수소 또는 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
용어 "설포-옥소"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―S(O)A1, ―S(O)2A1, ―OS(O)2A1, 또는 ―OS(O)2OA1으로 나타내고, 여기서 A1은 수소 또는 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본 명세서 도처에 "S(O)"는 S=O에 대한 속기 표기이다. 용어 "설포닐"은 식 ―S(O)2A1으로 나타낸 설포-옥소 그룹을 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 여기서 A1은 수소 또는 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "설폰"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 A1S(O)2A2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 용어 "설폭사이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 A1S(O)A2으로 나타내고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다.
용어 "티올"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 ―SH로 나타낸다.
"R1", "R2", "R3", "Rn"(여기서 n은 정수임)은, 본원에서 사용된 바와 같이, 독립적으로, 상기에서 열거된 그룹 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들면, R1은 직쇄 알킬 그룹이면, 알킬 그룹의 수소 원자 중 하나는 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 알킬 그룹, 할라이드, 등으로 임의로 치환될 수 있다. 선택될 수 있는 그룹에 따라, 제 1 그룹은 제 2 그룹 내에 편입될 수 있거나, 또는 대안적으로, 제 1 그룹은 제 2 그룹에 대해 펜던트 일 수 있고 (즉, 그것에 부착될 수 있다). 예를 들면, "아미노 그룹을 포함하는 알킬 그룹"으로, 아미노 그룹은 알킬 그룹의 골격 내에 편입될 수 있다. 대안적으로, 아미노 그룹은 알킬 그룹의 골격에 부착될 수 있다. 선택된 그룹(들)의 본성은 제 1 그룹이 제 2 그룹에 포매 또는 부착되는 지를 결정할 것이다.
본원에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든지 그렇지 않든지, 지정된 모이어티의 1 이상의 수소가 적당한 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각 치환가능 위치에서 적당한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내의 1 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 1 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구항된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능하게 화합물이 형성되는 것이다. 어떤 측면에서, 반대로 명확히 명시되지 않으면, 개별적인 치환기는 임의로 추가로 치환될 수 있고 (즉, 추가로 치환 또는 비치환될 수 있는) 것으로 또한 고려된다.
용어 "안정한"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 그의 생산, 검출, 및, 어떤 측면에서, 그의 회수, 정제, 및 본원에서 개시된 목적 중 하나 이상의 용도를 허용하도록 조건이 수행될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 탄소 원자 상에 대한 적당한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph (이것은 R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph (이것은 R°로 치환될 수 있음); -CH=CHPh (이것은 R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜 (이것은 R°로 치환될 수 있음); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°는 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기의 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 존재의 R°는, 그의 개재 원자(들)과 함께 취해져서, 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는다.
R° (또는 2 개의 독립적인 존재의 R°를 그의 개재 원자와 함께 취해서 형성된 고리)에 대한 적당한 1가 치환기는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●,이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"에 의해 선행되는 경우 1 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자에 대한 적당한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자에 대한 적당한 2가 치환기는 하기: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 여기서 각 독립적인 존재의 R*은 수소, 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 근접 치환가능 탄소에 결합된 적당한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 여기서 각 독립적인 존재의 R*은 수소, 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적당한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2을 포함하고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우1 이상의 할로겐에 의해서만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능 질소에 대한 적당한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 이하에서 규정된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기의 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 존재의 R†는, 그의 개재 원자(들)과 함께 취해져서 비치환된 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는다.
R†의 지방족 그룹 상의 적당한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우1 이상의 할로겐에 의해서만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
용어 "이탈 그룹"은 결합 전자와 함께 취하여 안정한 종으로 박탈될 수 있는 전자 끄는 능력을 갖는 원자 (또는 원자의 그룹)을 의미한다. 적당한 이탈 그룹의 예는 할라이드 및 설포네이트 에스테르를 포함하고, 이것은, 비제한적으로, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 및 브로실레이트를 포함한다.
용어들 "가수분해성 그룹" 및 "가수분해성 모이어티"는 예를 들면, 염기성 또는 산성 조건 하에서 가수분해를 겪을 수 있는 관능 그룹을 의미한다. 가수분해성 잔기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 산 할로겐화물, 활성화된 카복실산, 및 당해기술에서 공지된 다양한 보호 그룹 (참고, 예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
용어 "유기 잔기"는 탄소 함유 잔기, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔를 의미하고, 비제한적으로 상기에서 규정된 탄소-함유 그룹, 잔기, 또는 라디칼을 포함한다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 또는 산소, 질소, 황, 인, 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 또 하나의 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 비제한적으로 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 모노 또는 디-치환된 아미노, 아미드 그룹, 등을 포함한다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18 개의 탄소 원자, 1 내지 15 개의 탄소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 8 개의 탄소 원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가 측면에서, 유기 잔기는 2 내지 18 개의 탄소 원자, 2 내지 15 개의 탄소 원자, 2 내지 12 개의 탄소 원자, 2 내지 8 개의 탄소 원자, 2 내지 4 탄소 원자, 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"의 매우 밀접한 동의어는, 명세서 및 종결 청구항에 사용된 바와 같이, 분자가 제조되는 방식과 무관하게, 본원에서 기재된 분자의 단편, 그룹 또는 하부구조를 나타내는, 용어 "라디칼"이다. 예를 들면, 특정한 화합물에서 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 티아졸리딘디온이 화합물을 제조하는데 사용되었는지와 무관하게 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003

일부 구현예에서, 라디칼 (예를 들면 알킬)은 1 이상의 "치환된 라디칼" 거기에 결합됨으로써 추가로 변형될 수 있다 (즉, 치환된 알킬). 주어진 라디칼에서 원자의 수는 그것이 본원의 다른 곳에 반대로 명시되지 않으면 본 발명에 중대하지 않다.
"유기 라디칼"은, 상기 용어가 본원에 규정되고 사용됨으로써, 1 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은, 예를 들면, 1-26 탄소 원자, 1-18 탄소 원자, 1-12 탄소 원자, 1-8 탄소 원자, 1-6 탄소 원자, 또는 1-4 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가 측면에서, 유리 라디칼은 2-26 탄소 원자, 2-18 탄소 원자, 2-12 탄소 원자, 2-8 탄소 원자, 2-6 탄소 원자, 또는 2-4 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 흔히 유기 라디칼의 탄소 원자의 적어도 일부에 결합된 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 일례는 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 구현예에서, 유기 라디칼은, 할로겐, 산소, 황, 질소, 인, 등을 포함하는, 그 안에 또는 거기에 결합된 1-10 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예로는 비제한적으로 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 1치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 알킬카복사마이드, 치환된 알킬카복사마이드, 디알킬카복사마이드, 치환된 디알킬카복사마이드, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하고, 여기서 용어들은 본원의 다른 곳에 규정되어 있다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇 개의 비-제한적인 예로는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
"무기 라디칼"은, 상기 용어가 본원에 규정되고 사용됨으로써, 탄소 원자를 함유하지 않고 따라서 탄소 외의 원자만을 포함한다. 무기 라디칼은, 개별적으로 존재하거나 그의 화학적으로 안정한 조합으로 함께 결합될 수 있는, 수소, 질소, 산소, 규소, 인, 황, 셀레늄, 및 할로겐 예컨대 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 원자의 결합된 조합을 포함한다. 무기 라디칼은 상기 열거된 바와 같이 10 또는 그 미만, 또는 바람직하게는 1 내지 6 또는 1 내지 4 무기 원자가 함께 결합된다. 무기 라디칼의 예로는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아미노, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 설페이트, 포스페이트, 및 통상적으로 공지된 무기 라디칼과 같은 것. 무기 라디칼은, 주기율표의 금속 원소 (예컨대 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 전이금속, 란타나이드 금속, 또는 악티늄족 금속) 그 안에 결합되지 않지만, 그와 같은 금속 이온은 때때로 음이온성 무기 라디칼 예컨대 설페이트, 포스페이트, 또는 음이온성 무기 라디칼과 같은 것에 대한 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 작용할 수 있다. 무기 라디칼은, 본원의 다른 곳에 달리 구체적으로 명시되지 않으면, 준금속 원소 예컨대 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄, 비소, 주석, 납, 또는 텔루륨, 또는 비활성 가스 원소를 포함하지 않는다.
본원에서 기재된 화합물은 1 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 잠재적으로 시스/트랜스 (E/Z) 이성질체, 뿐만 아니라 다른 형태적 이성질체가 생기게 한다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그와 같은 이성질체의 혼합물을 포함한다.
반대로 언급되지 않으면, 쐐기선 또는 단속선으로서가 아닌 실선으로서만으로 보여주는 화학 결합을 갖는 식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들면, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 스칼믹 혼합물을 고려한다. 본원에서 기재된 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체가 생기게 한다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 그의 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 입체이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 단리된 특정 입체이성질체가 또한 포함된다. 그와 같은 화합물을 제조하는데 사용된 합성 절차의 과정 동안, 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차의 사용에 있어서, 그와 같은 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
다수의 유기 화합물이 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그것의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 표시를 지정하는데 이용된다. 예를 들면, (-) 또는 l이 앞에 붙는 화합물은 화합물이 좌측회전성임을 의미하고 (+) 또는 d가 앞에 붙는 화합물은 우측회전성이다. 주어진 화학 구조의 경우, 입체이성질체로 불리는 이들 화합물은 동일하지만, 단, 이들은 서로의 포갤수 없는 거울 이미지이다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 언급될 수 있고, 그와 같은 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 언급된다. 본원에서 기재된 많은 화합물은 1 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원한다면, 키랄 탄소는 별표 (*)로 지정될 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 개시된 식에서 직선으로 묘사되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열 둘 모두 및, 이에 따른 두 거울상이성질체 및 그의 혼합물은 식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 당해분야에서 사용된 바와 같이, 키랄 탄소에 대해 절대 배열을 구체화하기 원한다면, 키랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기선으로서 묘사될 수 있고 (평면 위의 원자에 대한 결합), 다른 하나는 일련의 또는 쐐기 모양의 짧은 평행선으로서 묘사될 수 있다 (평면 아래의 원자에 대한 결합). Cahn-Inglod-Prelog 시스템은 키랄 탄소에 대한 (R) 또는 (S) 배열을 할당하는데 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물은 그의 천연 동위원소 존재비 및 비-천연 존재비 모두에서의 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 기재된 것과 동일한 동위원소로-라벨링된 또는 동위원소로-치환된 화합물일 수 있지만, 1 이상의 원자가 천연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 대해서는 다르다. 본 발명의 화합물 내로 편입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, 18 F 및 36 Cl을 포함한다. 화합물은 그의 전구약물을 추가로 포함하고, 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 어떤 동위원소로-라벨링된 본 발명의 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소 예컨대 3 H 및 14 C가 편입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중화, 즉, 3 H, 및 탄소-14, 즉, 14 C, 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출가능성을 위해 특히 바람직하다. 게다가, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2 H로의 치환은 더 큰 대사성 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 초래하는 어떤 치료적 이점을 제공할 수 있고, 그러므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소로 라벨링된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소로 라벨링된 시약으로 치환하여, 하기 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 용매화물을 제조하는데 사용된 용매는 수용액이고, 이때 용매화물은 흔히 수화물로서 언급된다. 예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 화합물은 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 1, 2, 3 또는 어떤 임의의 수의 용매 또는 물 분자는 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공-결정"은 비-공유 상호작용을 통해 그의 안정성을 소유하는 2 이상 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 분자 복합체의 1 이상 성분은 결정성 격자에서 안정한 프레인워크를 제공한다. 어떤 예에서, 손 분자는 무수물 또는 용매화물로서 결정성 격자에 편입되며,예를 들면 "Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004를 참조한다. 공-결정의 예로는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
본원에서 기재된 어떤 화합물이 타우토머의 평형으로서 존재할 수 있음이 또한 인정된다. 예를 들면, α-수소를 갖는 케톤이 케토 형태 및 에놀 형태의 평형으로 존재할 수 있다.
Figure pct00004

케토 형태 에놀 형태 아마이드 형태 이미드산 형태
마찬가지로, N-수소를 갖는 아미드가 아미드 형태 및 이미드산 형태의 평형으로 존재할 수 있다. 또 하나의 예로서, 피리디논은, 이하에서 보여진 바와 같이, 2개의 타우토머 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00005

반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 타우토머를 포함한다.
화학적 물질은 다형태 또는 변형으로 불리는 상이한 배열 상태로 존재하는 고형물을 형성하는 것으로 공지된다. 다형체 물질의 상이한 변형은 그의 물리적 특성에 대해 크게 다를 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형태로 존재할 수 있고, 특정한 변형에 대해 준안정되는 것이 가능하다. 반대로 언급되지 않으면, 본 발명은 모든 그와 같은 가능한 다형태를 포함한다.
일부 측면에서, 라디칼의 구조는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00006

이것은 하기 식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure pct00007

여기서 n은 전형적으로 정수이다. 즉, Rn은 5 개의 독립적인 치환기, R n (a), R n (b), R n (c), R n (d), R n (e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환기"는 각각의 R 치환기가 독립적으로 규정될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 일례로 R n (a)가 할로겐이면, 이때 R n (b)는 그 예에서 반드시 할로겐은 아니다.
본원에서 개시된 어떤 물질, 화합물, 조성물, 및 성분은 상업적으로 수득될 수 있거나 당해분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는데 사용된 개시 물질 및 시약은 상업적 공급자 예컨대 Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)로부터 이용가능하거나, 참조 예컨대 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에 제시된 과정에 따라서 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
하기 약어가 본원에 사용된다: "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "AcOEt"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법을 의미하고; "MeOH"은 메탄올을 의미하고; "[M+H]+"는 화합물의 유리 염기의 양성자첨가된 질량을 의미하고; "M. p."는 용융점을 의미하고; "NMR"은 핵자기 공명을 의미하고; "Rt"는 체류 시간 (분)을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
달리 명확히 언급되지 않으면, 본원에 제시된 임의의 방법이 그것의 단계가 특정 순서로 수행된다는 것을 요구하는 것으로 해석된다는 것이 결코 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 그것의 단계에 기인하는 순서를 실제로 나열하지 않거나 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 청구항 또는 설명에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 경우, 임의의 측면에서, 순서가 추론되는 것을 결코 의도하는 것은 아니다. 이것은 하기를 포함하는 해석에 대한 임의의 가능한 비-명확한 기준에 대해 유보한다: 단계 또는 운영 순서의 배열에 대한 논리의 문제; 문법적 구조 또는 구두법으로부터 유도된 단순한 의미; 및 명세서에 기재된 구현예의 수 또는 유형.
본 발명의 조성물 뿐만 아니라 본원에 개시된 방법 내에서 사용되는 조성물 자체를 제조하는데 사용되는 성분이 개시된다. 이들 및 다른 물질이 본원에 개시되며, 이들 물질의 조합, 서브셋, 상호작용, 그룹 등이 개시되는 경우, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적인 및 집단적인 조합 및 순열의 구체적 참조가 명확하게 개시될 수 없더라도, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 기재되는 것으로 이해된다. 예를 들면, 특정한 화합물이 개시되고 논의되고, 상기 화합물을 포함하는 수많은 분자에 이루어질 수 있는 수많은 변형이 논의된다면, 반대로 구체적으로 명시되지 않으면 가능한 화합물 및 변형의 각각의 및 모든 조합 및 순열이 구체적으로 고려된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 클래스가 개시될 뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 클래스 및 조합 분자의 예, A-D가 개시된다면, 이때 각각이 개별적으로 인용되지 않더라도, 각각은 개별적으로 및 총괄적으로 고려된 의미 조합이고, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 개시되는 것으로 고려된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 서브셋 또는 조합이 또한 개시된다. 따라서, 예를 들면, A-E, B-F, 및 C-E의 아-그룹이 개시되는 것으로 고려될 것이다. 이 개념은, 비제한적으로, 본 발명의 조성물을 사용하고 제조 방법에서의 단계를 포함하는 본원의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가의 단계가 존재한다면, 각각의 이들 추가의 단계가 임의의 특정 구현예 또는 본 발명의 방법의 구현예의 조합으로 수행될 수 있음이 이해된다.
본원에서 개시된 조성물이 어떤 기능을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 어떤 구조적 요건이 본원에 개시되고, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 존재하고, 이들 구조가 전형적으로 동일한 결과를 달성할 것으로 이해된다.
B. 화합물
일 측면에서, 본 발명은 대사지향성 글루타메이트 수용체 하위유형 5 (mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절물질로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 일 측면에서, 본 발명은 오쏘스테릭 작용제 자체로서 작용하지 않고 작용제에 대한 mGluR5 수용체의 민감도에 영향을 미치면서, mGluR5 수용체 활성을 알로스테릭하게 조절하는 화합물에 관한 것이다. 화합물은, 일 측면에서, 하위유형 선택성을 나타낼 수 있다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 대사지향성 글루타메이트 수용체가 연루된 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및 정신적 장애 및 다른 질환의 치료에 유용하다.
각각의 개시된 유도체가 임의로 추가로 치환될 수 있음이 고려된다. 임의의 하나 이상의 유도체가 본 발명에서 임의로 생략될 수 있음이 또한 고려된다. 개시된 화합물이 개시된 방법에 의해 제공될 수 있음이 이해된다. 개시된 화합물이 개시된 사용 방법에 이용될 수 있음이 또한 이해된다.
1. 구조
일 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009

여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 R6은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―, Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1―C(R8a)(R8b)―로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R7a 및 R7b은, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00010

여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 R6은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―, Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1―C(R8a)(R8b)―로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00011

여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 R6은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―, Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1―C(R8a)(R8b)―로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R7a 및 R7b은, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00012
또는
Figure pct00013

여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R7a 및 R7b은, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy1은 C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00014

여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy1은 C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00015

여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R7a 및 R7b은, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy1은 C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00016

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00017

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00018

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00019

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00020

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00021

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00022

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00023

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00024

여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00025

여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00026

여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00027

여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00028

여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00029

여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00030

여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00031

여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00032

여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00033

여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00034

여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00035

여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00036

여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00037

여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00038

여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00039

여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00040

여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00041

여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00042

여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00043

여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00044

여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00045

여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00046

여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00047

여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00048

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00049

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00050

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00051

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00053

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00054

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00055

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10d 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00056

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00057

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00058

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00059

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00060

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00061

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00062

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00063

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10d 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00064

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00065

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00066

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00067

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00068

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00069

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00070

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00071

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00072

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00073

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00074

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00075

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00076

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00077

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00078

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00079

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00080

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00081

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00082

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00083

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00084

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00085

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00086

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00087

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00088

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00089

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00090

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00091

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00092

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00093

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00094

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00095

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10d 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00096

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00097

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00098

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00099

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00100

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00101

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00102

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10d, 및 R10e 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00103

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10b, R10c, 및 R10d은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10b, R10c, 및 R10d 중 적어도 하나는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00104

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00105

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00106

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00107

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00108
및,
Figure pct00109

그리고 여기서 R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00110

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6은 비치환된 페닐 또는 할로, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00111

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00112
및
Figure pct00113

그리고 여기서 R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00114

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6은 비치환된 페닐 또는 할로, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00115

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 R6는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00116
및
Figure pct00117

그리고 여기서 R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00118

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 R6은 비치환된 페닐 또는 할로, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00119

여기서 R1은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 2-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐로부터 선택되고; 여기서 R6은 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐; 플루오로, 브로모, 메틸, 사이클로프로필, 디메틸아미노로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 피리디닐; 플루오로 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 치환된 피리디닐; 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 피리미디닐; 플루오로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 치환된 피리미디닐; 및 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 피라지닐로부터 선택되고; 여기서 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a 및 R5b은 수소이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00120

여기서 R1은 페닐이고; 여기서 R6은 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐; 플루오로, 브로모, 메틸, 사이클로프로필, 디메틸아미노로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 피리디닐; 및 플루오로 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 치환된 피리디닐로부터 선택되고; 여기서 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00121

여기서 R1은 4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 또는 6-메틸-2-피리디닐로부터 선택되고; 여기서 R6은 4-플루오로페닐이고; 여기서 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00122

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00123

여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00124

여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00125

여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00126

여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00127

여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00128

여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00129

여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00130

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00131

여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00132

여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00133

여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00134

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00135

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00136

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00137

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00138

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00139

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 2 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00140

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00141

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00142

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00143

여기서 R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 적어도 3 개는 수소이고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00144

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00145

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00146

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00147

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy1은 비치환된 페닐 또는 할로, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00148

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy1은 비치환된 페닐 또는 할로, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00149

여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R8a 및 R8b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Cy1은 비치환된 페닐 또는 할로, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 그룹으로 치환된 페닐이고; 그리고 여기서 모든 변수는 본원에서 규정된 바와 같다.
a. R 1 그룹
일 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 추가 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고 비치환된다.
추가 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 비치환된다.
추가 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, ―OCH3, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐 또는 피리디닐이고 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고, 비치환된다.
추가 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 그룹들로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, R1은 페닐이고 그룹들로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 비치환된다.
추가 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0 또는 1 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 2 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, R1은 피리디닐이고 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
b. R 2A 및 R 2B 그룹
일 측면에서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R2a 및 R2b는 수소이다.
추가 측면에서, R2a는 수소이고 R2b은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R2a는 수소이고 R2b은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R2a는 수소이고 R2b은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R2a는 수소이고 R2b는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R2a는 수소이고 R2b는 C1-C4 알킬이다. 또 추가의 측면에서, R2a는 수소이고 R2b은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R2a는 수소이고 R2b은 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R2a는 수소이고 R2b는 메틸이다.
추가 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, 및 R3는 수소이다. 추가 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, 및 R4b는 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R4a, 및 R4b는 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R5a, 및 R5b는 수소이다.
추가 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다.
또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다. 추가 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R3, R5a, R5b, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다. 또 추가의 측면에서 각각의 R2a, R2b, R8a, 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다.
c. R 3 그룹
일 측면에서, R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R3는 수소이다.
추가 측면에서, R3은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3는 메틸이다.
추가 측면에서, R3은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―CF3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 시아노, 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―CF3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택된다.
추가 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R3은 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―CF3로부터 선택된다.
d. R 4A 및 R 4B 그룹
일 측면에서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함했다. 추가 측면에서 각각의 R4a 및 R4b는 수소이다.
추가 측면에서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2OH, ―(CH2)2OH, ―(CH2)3OH, ―(CH2)4OH, ―(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH2CH3, ―(CHOH)(CH2)2CH3, ―CH2(CHOH)CH3, ―CH2(CHOH)CH2CH3, ―(CH2)2(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH(CH3)2, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, ―CH2O(CH2)2CH3, ―CH2OCH(CH3)2, ―(CH2)2OCH3, 및 ―(CH2)2OCH2CH3, ―(CH2)2O(CH2)2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH3, ―CH2OH, ―(CHOH)CH3, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, 및 ―(CH2)2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―OCH3, ―CH2OH, ―(CHOH)CH3, 및 ―CH2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R4a 및 R4b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―OCH3, 및 ―CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R4a 및 R4b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R4a는 수소이고 R4b는 메틸이다.
추가 측면에서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함했다.
e. R 5A 및 R 5B 그룹
일 측면에서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함했다. 추가 측면에서 각각의 R5a 및 R5b는 수소이다.
추가 측면에서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2OH, ―(CH2)2OH, ―(CH2)3OH, ―(CH2)4OH, ―(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH2CH3, ―(CHOH)(CH2)2CH3, ―CH2(CHOH)CH3, ―CH2(CHOH)CH2CH3, ―(CH2)2(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH(CH3)2, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, ―CH2O(CH2)2CH3, ―CH2OCH(CH3)2, ―(CH2)2OCH3, 및 ―(CH2)2OCH2CH3, ―(CH2)2O(CH2)2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH3, ―CH2OH, ―(CHOH)CH3, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, 및 ―(CH2)2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―OCH3, ―CH2OH, ―(CHOH)CH3, 및 ―CH2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R5a 및 R5b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―OCH3, 및 ―CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R5a 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R5a는 수소이고 R5b는 메틸이다.
추가 측면에서, R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함했다.
f. R 6 그룹
일 측면에서, R6은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―, Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1―C(R8a)(R8b)―로부터 선택된다. 추가 측면에서, R6는 수소이다.
추가 측면에서, R6은 C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, 및 (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert -부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2Br, ―CH2I, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CHBr2, ―CBr3, ―CHI2, ―CI3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2CCl3, ―CH2OH, ―(CH2)2OH, ―(CH2)3OH, ―(CH2)4OH, ―(CH2)5OH, ―(CH2)6OH, ―(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH2CH3, ―(CHOH)(CH2)2CH3, ―(CHOH)(CH2)3CH3, ―(CHOH)(CH2)4CH3, ―CH2(CHOH)CH3, ―CH2(CHOH)CH2CH3, ―CH2(CHOH)(CH2)2CH3, ―CH2(CHOH)(CH2)3CH3, ―(CH2)2(CHOH)CH3, ―(CH2)3(CHOH)CH3, ―(CH2)4(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH(CH3)2, ―(CHOH)C(CH3)3, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, ―CH2O(CH2)2CH3, ―CH2OCH(CH3)2, ―CH2OCH(CH2CH3)2(CH3), ―(CH2)2OCH3, ―(CH2)2OCH2CH3, ―(CH2)2O(CH2)2CH3, ―(CH2)2OCH(CH3)2, ―(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3), ―CH2CH(CH3)OCH3, ―CH2CH(CH3)OCH2CH3, ―CH2CH(CH3)OCH2)2CH3, ―CH2CH(CH3)OCH(CH3)2, ―CH2CH(CH3)OCH(CH2CH3)2(CH3), ―CH2OCH2F, ―CH2OCH2Cl, ―CH2OCH2CH2F, ―CH2OCH2CH2Cl, ―CH2O(CH2)2CH2F, ―CH2O(CH2)2CH2Cl, ―CH2OCH(CH3)(CH2F), ―CH2OCH(CH3)(CH2Cl), ―(CH2)2OCH2F, ―(CH2)2OCH2Cl, ―(CH2)2OCH2CH2F, ―(CH2)2OCH2CH2Cl, ―(CH2)2O(CH2)2CH2F, ―(CH2)2O(CH2)2CH2Cl, ―(CH2)2OCH(CH3)(CH2F), ―(CH2)2OCH(CH3)(CH2Cl), ―CH2CH(CH3)OCH2F, ―CH2CH(CH3)OCH2Cl, ―CH2CH(CH3)OCH2CH2F, ―CH2CH(CH3)OCH2CH2Cl, ―CH2CH(CH3)O(CH2)2CH2F, ―CH2CH(CH3)O(CH2)2CH2Cl, ―CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CH2F), ―CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CH2Cl), ―CH2OCHF2, ―CH2OCHCl2, ―CH2OCH2CHF2, ―CH2OCH2CHCl2, ―CH2O(CH2)2CHF2, ―CH2O(CH2)2CHCl2, ―CH2OCH(CH3)(CHF2), ―CH2OCH(CH3)(CHCl2), ―(CH2)2OCHF2, ―(CH2)2OCHCl2, ―(CH2)2OCH2CHF2, ―(CH2)2OCH2CHCl2, ―(CH2)2O(CH2)2CHF2, ―(CH2)2O(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2OCH(CH3)(CHF2), ―(CH2)2OCH(CH3)(CHCl2), ―CH2CH(CH3)OCHF2, ―CH2CH(CH3)OCHCl2, ―CH2CH(CH3)OCH2CHF2, ―CH2CH(CH3)OCH2CHCl2, ―CH2CH(CH3)O(CH2)2CHF2, ―CH2CH(CH3)O(CH2)2CHCl2, ―CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CHF2), ―CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CHCl2), ―CH2OCF3, ―CH2OCCl3, ―CH2OCH2CF3, ―CH2OCH2CCl3, ―CH2O(CH2)2CF3, ―CH2O(CH2)2CCl3, ―CH2OCH(CH3)(CF3), ―CH2OCH(CH3)(CCl3), ―(CH2)2OCF3, ―(CH2)2OCCl3, ―(CH2)2OCH2CF3, ―(CH2)2OCH2CCl3, ―(CH2)2O(CH2)2CF3, ―(CH2)2O(CH2)2CCl3, ―(CH2)2OCH(CH3)(CF3), ―(CH2)2OCH(CH3)(CCl3), ―CH2CH(CH3)OCF3, ―CH2CH(CH3)OCCl3, ―CH2CH(CH3)OCH2CF3, ―CH2CH(CH3)OCH2CCl3, ―CH2CH(CH3)O(CH2)2CF3, ―CH2CH(CH3)O(CH2)2CCl3, ―CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CF3), ―CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CCl3), ―CH2NHCH3, ―CH2NHCH2CH3, ―CH2NH(CH2)2CH3, ―CH2NHCH(CH3)2, ―CH2NHCH(CH2CH3)2(CH3), ―(CH2)2NHCH3, ―(CH2)2NHCH2CH3, ―(CH2)2NH(CH2)2CH3, ―(CH2)2NHCH(CH3)2, ―(CH2)2NHCH(CH2CH3)2(CH3), ―CH2CH(CH3)NHCH3, ―CH2CH(CH3)NHCH2CH3, ―CH2CH(CH3)NHCH2)2CH3, ―CH2CH(CH3)NHCH(CH3)2, ―CH2CH(CH3)NHCH(CH2CH3)2(CH3), ―CH2N(CH3)CH3, ―CH2N(CH3)CH2CH3, ―CH2N(CH3)(CH2)2CH3, ―CH2N(CH3)CH(CH3)2, ―CH2N(CH3)CH(CH2CH3)2(CH3), ―(CH2)2N(CH3)CH3, ―(CH2)2N(CH3)CH2CH3, ―(CH2)2N(CH3)(CH2)2CH3, ―(CH2)2N(CH3)CH(CH3)2, ―(CH2)2N(CH3)CH(CH2CH3)2(CH3), ―CH2CH(CH3)N(CH3)CH3, ―CH2CH(CH3)N(CH3)CH2CH3, ―CH2CH(CH3)N(CH3)CH2)2CH3, ―CH2CH(CH3)N(CH3)CH(CH3)2, 및 ―CH2CH(CH3)N(CH3)CH(CH2CH3)2(CH3)로부터 선택된다.
추가 측면에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert -부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert -부틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2CCl3, ―CH2OH, ―(CH2)2OH, ―(CH2)3OH, ―(CH2)4OH, ―(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH2CH3, ―(CHOH)(CH2)2CH3, ―CH2(CHOH)CH3, ―CH2(CHOH)CH2CH3, ―(CH2)2(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH(CH3)2, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, ―CH2O(CH2)2CH3, ―CH2OCH(CH3)2, ―(CH2)2OCH3, ―(CH2)2OCH2CH3, ―(CH2)2O(CH2)2CH3, ―CH2OCH2F, ―CH2OCH2CH2F, ―CH2O(CH2)2CH2F, ―(CH2)2OCH2F, ―(CH2)2OCH2CH2F, ―CH2OCH2Cl, ―CH2OCH2CH2Cl, ―CH2O(CH2)2CH2Cl, ―(CH2)2OCH2Cl, ―(CH2)2OCH2CH2Cl, ―CH2OCHF2, ―CH2OCH2CHF2, ―CH2O(CH2)2CHF2, ―(CH2)2OCHF2, ―(CH2)2OCH2CHF2, ―CH2OCHCl2, ―CH2OCH2CHCl2, ―CH2O(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2OCHCl2, ―(CH2)2OCH2CHCl2, ―CH2OCF3, ―CH2OCH2CF3, ―CH2O(CH2)2CF3, ―(CH2)2OCF3, ―(CH2)2OCH2CF3, ―CH2OCCl3, ―CH2OCH2CCl3, ―CH2O(CH2)2CCl3, ―(CH2)2OCCl3, ―(CH2)2OCH2CCl3, ―CH2NHCH3, ―CH2NHCH2CH3, ―CH2NH(CH2)2CH3, ―CH2NHCH(CH3)2, ―(CH2)2NHCH3, ―(CH2)2NHCH2CH3, ―(CH2)2NH(CH2)2CH3, ―CH2N(CH3)CH3, ―CH2N(CH3)CH2CH3, ―CH2N(CH3)(CH2)2CH3, ―CH2N(CH3)CH(CH3)2, ―(CH2)2N(CH3)CH3, ―(CH2)2N(CH3)CH2CH3, 및 ―(CH2)2N(CH3)(CH2)2CH3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―CH2OH, ―(CH2)2OH, ―(CHOH)CH3, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, ―CH2OCH(CH3)2, ―(CH2)2OCH3, ―CH2NHCH3, ―CH2NHCH2CH3, ―CH2NHCH(CH3)2, ―(CH2)2NHCH3, ―CH2N(CH3)CH3, ―CH2N(CH3)CH2CH3, ―CH2N(CH3)CH(CH3)2, ―(CH2)2N(CH3)CH3, ―CH2OCH2F, ―CH2OCH2CH2F, ―(CH2)2OCH2F, ―CH2OCH2Cl, ―CH2OCH2CH2Cl, ―(CH2)2OCH2Cl, ―CH2OCHF2, ―CH2OCH2CHF2, ―(CH2)2OCHF2, ―CH2OCHCl2, ―CH2OCH2CHCl2, ―(CH2)2OCHCl2, ―CH2OCF3, ―CH2OCH2CF3, ―(CH2)2OCF3, ―CH2OCCl3, ―CH2OCH2CCl3, 및 ―(CH2)2OCCl3로부터 선택된다.
추가 측면에서, R6은 Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1―C(R8a)(R8b)―. 또 추가의 측면에서, R6은 Cy1, Cy1―(CH2)―, Cy1―(CH2)2―, Cy1―(CH2)3―, Cy1―(CH2)4―, Cy1―C(CH3)(CH2CH3)―, Cy1―C(CH3)(CH3)―, 및 Cy1―CH(CH2CH3)―로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R6은 Cy1 및 Cy1―(CH2)―로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R6은 Cy1이다. 또 추가의 측면에서, R6은 Cy1―(CH2)―아더. 또 추가의 측면에서, R6은 Cy1―(CH2)2―이다.
g. R 7A 및 R 7B 그룹
일 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함했다. 추가 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은, 존재할 때, 수소이다.
추가 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2OH, ―(CH2)2OH, ―(CH2)3OH, ―(CH2)4OH, ―(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH2CH3, ―(CHOH)(CH2)2CH3, ―CH2(CHOH)CH3, ―CH2(CHOH)CH2CH3, ―(CH2)2(CHOH)CH3, ―(CHOH)CH(CH3)2, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, ―CH2O(CH2)2CH3, ―CH2OCH(CH3)2, ―(CH2)2OCH3, 및 ―(CH2)2OCH2CH3, ―(CH2)2O(CH2)2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―OCH3, ―CH2OH, ―(CHOH)CH3, ―CH2OCH3, ―CH2OCH2CH3, 및 ―(CH2)2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―OCH3, ―CH2OH, ―(CHOH)CH3, 및 ―CH2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R7a 및 R7b은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―OCH3, 및 ―CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R7a 및 R7b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, R7a는 수소이고 R7b는 메틸이다.
추가 측면에서, R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함했다.
h. R 8A 및 R 8B 그룹
일 측면에서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소이다.
추가 측면에서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert -부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, 및 ―OCH(CH2CH3)(CH3)로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert -부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert -부틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, 및 ―OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, 및 ―OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서 각각의 R8a 및 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, R8a은, 존재할 때, 수소이고 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert -부틸, sec-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 3,3-디메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, ―(CH2)2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, 및 ―OCH(CH2CH3)(CH3)로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R8a은, 존재할 때, 수소이고 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert -부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert -부틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, 및 ―OCH(CH3)2로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R8a은, 존재할 때, 수소이고 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, 및 ―OCH(CH3)2로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R8a은, 존재할 때, 수소이고 R8b은, 존재할 때, 수소, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, R8a은, 존재할 때, 수소이고 R8b은, 존재할 때, 메틸이다.
i. R 9 그룹
일 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 추가 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 수소이다.
추가 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다.
추가 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e은 수소, 플루오로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다.
추가 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 플루오로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 시아노, 메틸, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 시아노이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 메틸이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 플루오로이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 하나는 메톡시이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 다른 하나는 수소이다.
일부 측면에서, R9 그룹을 포함하는 화합물의 구조는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00150

여기서 각 존재의 R9은 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다. 다양한 측면에서, 하기 구조:
Figure pct00151

는 하기 식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure pct00152

즉, R9는 5 개의 독립적인 치환기, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환기"란 각각의 R 치환기가 독립적으로 규정될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 일 예에서 R9a가 할로겐이면, 그 다음 R9b, R9c, R9d, 또는 R9e는 그 예에서 반드시 할로겐은 아니다.
추가 측면에서, 각 존재의 R9은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R9은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R9은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R9은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다.
추가 측면에서, 각 존재의 R9은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R9은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R9은 수소, 플루오로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R9는 수소가 아니다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R9은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9은 시아노, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R9은 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9은 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9은 플루오로, 시아노, 하이드록실, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R9은 시아노, 메틸, 플루오로, 및 메톡시로부터 선택되고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9는 시아노이고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9는 메틸이고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9는 플루오로이고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R9는 메톡시이고, 모든 다른 존재의 R9은 수소이다.
j. R 10 그룹
일 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g는 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e 중 0, 1, 2, 또는 3 개는 수소가 아니다. 추가 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g는 수소이다.
추가 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다.
추가 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 0, 1, 2 또는 3 개는 수소가 아니다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 시아노, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 클로로, 및 시아노로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 플루오로, 클로로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 할로겐이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 독립적으로 할로겐이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 시아노이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 메틸이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 플루오로이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 클로로이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 메톡시이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다. 또 추가의 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 하나는 트리플루오로메틸이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 플루오로이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
추가 측면에서, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 2 개는 클로로이고, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 R10g 중 다른 하나는 수소이다.
일부 측면에서, R10 그룹을 포함하는 화합물의 구조는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00153

여기서 각 존재의 R10은 수소, 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2, 또는 3 개 존재의 R10는 수소가 아니다. 다양한 측면에서, 하기 구조:
Figure pct00154

는 하기 식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure pct00155

즉, R10은 5 개의 독립적인 치환기, R10a, R10b, R10c, R10d, 및 R10e를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환기"란 각각의 R 치환기가 독립적으로 규정될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 일 예에서 R10a가 할로겐이면, 이때 R10b, R10c, R10d, 또는 R10e는 그 예에서 반드시 할로겐은 아니다.
추가 측면에서, 각 존재의 R10은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R10는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R10은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R10는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R10은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R10는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R10은 수소, 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R10는 수소가 아니다.
추가 측면에서, 각 존재의 R10은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R10는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R10은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R10는 수소가 아니다. 또 추가의 측면에서, 각 존재의 R10은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 독립적으로 선택되고, 단, 0, 1, 2 또는 3 개의 존재의 R10는 수소가 아니다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―(CH2)2CH2F, ―(CH2)2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―(CH2)2CHF2, ―(CH2)2CF3, ―(CH2)2CHCl2, 및 ―(CH2)2CCl3로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10e은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, 및 ―CCl3로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, ―OCH3, ―CH2F, ―CHF2, 및 ―CF3로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10은 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 ―OCH3로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CH2CH2F, ―CH2CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, ―CH2CHF2, ―CH2CF3, ―CH2CHCl2, ―CH2CCl3, ―OCH3, ―OCH2CH3, ―O(CH2)2CH3, ―OCH(CH3)2로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, ―CH2F, ―CH2Cl, ―CHF2, ―CF3, ―CHCl2, ―CCl3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 시아노, 메틸, ―CH2F―CHF2, ―CF3, 및 ―OCH3로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NHCH2CH3, ―N(CH3)(CH2CH3), 및 ―N(CH2CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 및 시아노로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로, 클로로로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 할로겐이고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 독립적으로 할로겐이고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10은 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10, 및 R10e은 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 하나의 존재의 R10는 시아노이고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10는 메틸이고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10는 플루오로이고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10은 클로로이고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10는 메톡시이고, 다른 존재의 R10은 수소이다. 또 추가의 측면에서, 하나의 존재의 R10은 트리플루오로메틸이고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 플루오로이고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
추가 측면에서, 2 개의 존재의 R10은 클로로이고, 다른 존재의 R10은 수소이다.
k. Cy 1 그룹
일 측면에서, Cy1은, 존재할 때, C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 1 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 비치환된다.
추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 메틸, 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 플루오로로 2치환된다. 추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 클로로로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 메틸로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 할로겐으로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 플루오로로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 클로로로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 메틸로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 메톡시로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 시아노로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택된 그룹으로 일치환되고.
추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐 및 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고 0, 1, 또는 2 개로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 2 개의 그룹은 동일하지 않다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고, 플루오로로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고, 클로로로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고, 할로겐으로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고, 플루오로로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고, 클로로로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 페닐이고, 비치환된다.
추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고, 여기서 Cy1은 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고, 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로부터 선택되고, 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고, 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고, 비치환된다.
추가 측면에서, Cy1은 하기:
Figure pct00156
및
Figure pct00157

그룹 중의 하나로부터 선택되고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 상기 그룹은 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 상기 그룹은 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, 상기 그룹은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 페닐로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, 상기 그룹은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택된 그룹으로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, 상기 그룹은 비치환된다.
추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 0, 1, 또는 2 개로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, 및 C2-C5 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 디메틸아미노, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 메틸 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 2 개의 그룹은 동일하지 않다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 2 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 메틸, 플루오로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 플루오로로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 플루오로 및 메틸로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 플루오로 및 메톡시로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 클로로로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 메틸로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 메톡시로 2치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐일고 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 디메틸아미노, 및 메톡시로부터 선택된 그룹으로 일치환되고. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 할로겐으로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 플루오로로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 클로로로 일치환된다. 추가 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 메틸로 일치환된다. 또 추가의 측면에서, Cy1은, 존재할 때, 피리디닐이고 비치환된다.
l. 할로겐 (X)
일 측면에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 추가 측면에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 또 추가의 측면에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 추가 측면에서, 할로겐은 클로로 또는 브로모이다. 추가 측면에서, 할로겐은 플루오로이다. 또 추가의 측면에서, 할로겐은 클로로이다. 또 추가의 측면에서, 할로겐은 아이오도이다. 또 추가의 측면에서, 할로겐은 브로모이다.
유사할로겐 (예를 들면 트리플레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 등)이 어떤 측면에서 할로겐 대신에 이탈 그룹으로 사용될 수 있다는 것이 또한 고려된다.
2. 화합물의 예
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00158

Figure pct00159

Figure pct00160

Figure pct00161

Figure pct00162

Figure pct00163
또는
Figure pct00164

Figure pct00165
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00166

Figure pct00167

Figure pct00168

Figure pct00169

Figure pct00170

Figure pct00171
또는
Figure pct00172

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00173

Figure pct00174

Figure pct00175

Figure pct00176

Figure pct00177
또는
Figure pct00178

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00179

Figure pct00180
또는
Figure pct00181

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00182

Figure pct00183
또는
Figure pct00184

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00185

Figure pct00186

Figure pct00187

Figure pct00188

Figure pct00189
또는
Figure pct00190

Figure pct00191

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00192

Figure pct00193
또는
Figure pct00194
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00195

Figure pct00196

Figure pct00197

Figure pct00198

Figure pct00199
또는
Figure pct00200
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00201

Figure pct00202

Figure pct00203
또는
Figure pct00204
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00205

Figure pct00206

Figure pct00207

Figure pct00208
또는
Figure pct00209
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00210

Figure pct00211

Figure pct00212
또는
Figure pct00213

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00214

Figure pct00215

Figure pct00216
또는
Figure pct00217

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00218

Figure pct00219

Figure pct00220
또는
Figure pct00221

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00222

Figure pct00223
또는
Figure pct00224
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00225

Figure pct00226

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00227

Figure pct00228

Figure pct00229
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00230

Figure pct00231

Figure pct00232
또는
Figure pct00233
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00234

Figure pct00235

Figure pct00236

Figure pct00237
또는
Figure pct00238
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00239

Figure pct00240

Figure pct00241

Figure pct00242
또는
Figure pct00243
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00244

Figure pct00245

Figure pct00246

Figure pct00247
또는
Figure pct00248
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00249

Figure pct00250

Figure pct00251

Figure pct00252

Figure pct00253
또는
Figure pct00254
.
일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00255
또는
Figure pct00256

일 측면에서, 화합물은 하기 또는 그의 하위그룹으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00257

Figure pct00258

Figure pct00259
또는
Figure pct00260
.
상기에서 보여진 화합물은 염기성 그룹 또는 산성 그룹을 갖는 것으로 묘사되고 유리 염기 산으로서 명명된다. 반응 및 정제 조건에 따라, 염기성 그룹을 갖는 다양한 화합물은 유리 염기 형태로, 또는 염 (예를 들면 HCl 염)르로서, 또는 유리 염기 및 염 형태 둘 모두로 단리되었다.
1 이상의 화합물은 개시된 발명으로부터 임의로 생략될 수 있다는 것이 또한 고려된다.
C. 대상지향성 글루타메이트 수용체 활성
본 발명에 따라, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물의 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성, 특히 mGluR5 활성의 강화제로서의 유용성은 당해분야에 공지된 방법론에 의해 실증될 수 있다. 랫트 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 작용성 약물 스크리닝 시스템 (FDSS)에서 검정을 위한 투명 바닥 검정 플레이트에서 플레이팅했다. 대안적인 검정에서, 인간 mGluR5로 형질감염된 HEK 세포를 FDSS에서 검정을 위해 플레이팅했다. 일부 경우에서 인간 mGluR5로 형질감염된 HEK 세포는 H10H 세포주이다. 대안적으로, 인간 mGluR5로 형질감염된 HEK 세포는 H12H 세포주이다. 랫트 검정 결과는 인간 검정 결과와 상당히 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 세포를 Ca2 +-민감성 형광 염료 (예를 들면, Fluo-4)로 로딩하고, 플레이트를 세정하고 FDSS 기기에 놓았다. 약 3 초 동안 형광 기준선의 확립 후, 본 발명의 화합물을 세포에 부가하고, 세포에서의 반응을 측정했다. 5 분 후, mGluR5 작용제 (예를 들면, 글루타메이트, 3,5-디하이드록시페닐글리신, 또는 퀴스퀄레이트)를 상기 세포에 부가하고, 세포의 반응을 측정했다. 본 발명의 화합물에 의한 mGluR5의 작용제 반응의 강화작용은 화합물의 부재 하에서 작용제에 대한 반응과 비교하여 화합물의 존재 하에서 작용제 (여기서, 글루타메이트)의 비-최대 농도에 대응하여 증가하는 것으로 관찰되었다.
상기 기재된 검정을 2가지 모드로 작동할 수 있다.제 1 모드에서, 광범위한 농도의 본 화합물을 세포에 부가하고, 그 다음 단일 고정된 농도의 작용제를 부가했다. 화합물이 강화제로서 작용한다면, 강화작용에 대한 EC50 값 및 이러한 작용제 농도에서 화합물에 의한 강화작용의 최대 정도를 비-선형 곡선 피팅으로 결정했다. 제 2 모드에서, 몇 개의 고정된 농도의 본 화합물을 플레이트 상의 다양한 웰들에 부가하고, 그 다음 본 화합물의 각 농도에 대해 광범위한 농도의 작용제를 부가하고; 화합물의 각 농도에서 작용제에 대한 EC50 값을 비-선형 곡선 피팅으로 결정했다. 본 화합물의 농도가 증가하면서 작용제의 EC50 값의 감소 (작용제 농도-반응 곡선의 왼쪽으로 이동)는 본 화합물의 주어진 농도에서 mGluR5 강화작용 정도의 표시이다. 본 화합물의 농도가 증가하면서 작용제의 EC50 값의 증가 (작용제 농도-반응 곡선의 오른쪽으로 이동)는 본 화합물의 주어진 농도에서 mGluR5 길항작용 정도의 표시이다. 제 2 모드는 또한 본 화합물이 작용제에 대해 mGluR5에 대한 최대 반응에 또한 영향을 미치는지를 나타낸다.
일 측면에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물은, 화합물의 부재시 글루타메이트에 대한 반응과 비교하여, 상기 화합물의 존재시 포유동물 mGluR5로 형질감염된 인간 배아 신장 세포에서 글루타메이트의 비-최대 농도에 대응하여 증가함으로써 글루타메이트에 대한 mGluR5 반응의 강화작용을 나타낸다. 추가 측면에서, 인간 배아 신장 세포는 포유동물 GluR5로 형질감염될 수 있다. 또 추가의 측면에서, 인간 배아 신장 세포는 인간 mGluR5로 형질감염될 수 있다. 또 추가의 측면에서, 인간 배아 신장 세포는 랫트 mGluR5로 형질감염될 수 있다. "mGluR5 (예를 들면 인간 mGluR5)로 형질감염된"은 명시된 mGluR5에 대한 핵산 서열 코딩을 포함하는 적절한 발현 구조체와 명시된 세포의 형질감염을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. mGluR5에 대한 핵산 서열은 전장 또는 대안적으로 전장 cDNA 서열의 서브셋인 부분 cDNA 서열인 cDNA 서열일 수 있다. 적절한 발현 구조체는, 원하는 cDNA 서열의 조작을 위한 방법으로써, 당해분야의 숙련가에게 이용가능하다.
추가 측면에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물은 mGluR5의 알로스테릭 조절물질, 특히, mGluR5의 양성 알로스테릭 조절물질이다. 개시된 화합물은 글루타메이트 오쏘스테릭 결합 부위 외의 알로스테릭 부위와 결합함으로써 글루타메이트 반응을 강력하게 할 수 있다. 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR5의 반응은 개시된 화합물이 존재할 때 증가된다. 추가 측면에서, 개시된 화합물은 수용체의 기능을 증대시키는 그의 능력으로 인해 mGluR5에서 실질적으로 그의 효과를 가질 수 있다.
특히, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물은, 일반적으로 약 10 μM 미만의 강화작용에 대한 EC50으로, 상기 언급된 검정에서 mGluR5 수용체를 강력하게 하는데 활성을 나타낸다. 본 발명 내에서 바람직한 화합물은 약 500 nM 미만의 강화작용에 대한 EC50으로 mGluR5 수용체를 강력하게 하는데 활성을 가졌다. 바람직한 화합물은 추가로 작용제 EC50의 왼쪽으로 이동을 3-배 초과만큼 야기했다. 이들 화합물은 mGluR5가 작용제의 부재에 반응하게 하지 않으며 이들은 작용제에 대한 mGluR5의 최대 반응에서 유의미한 증가를 끌어내지 않는다. 이들 화합물은 대사지향성 글루타메이트 수용체의 다른 7가지 하위유형과 비교하여 인간 및 랫트 mGluR5의 선택적 양성 알로스테릭 조절물질 (강화제)이다.
추가 측면에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물은 본원에서 기재된 세포 기반 검정 방법에서 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낼 수 있고, 즉 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물은, 화합물의 부재시 글루타메이트에 대한 반응과 비교하여, 상기 화합물의 존재시 mGluR5 (예를 들면 포유동물, 랫트, 또는 인간 mGluR5)로 형질감염된 인간 배아 신장 세포에서 글루타메이트의 비-최대 농도에 대응하여 증가함으로써 글루타메이트에 대한 mGluR5 반응의 양성 알로스테릭 조절을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물은 약 10,000 nM 미만, 약 5,000 nM 미만, 약 1,000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 EC50으로, 상기 언급된 세포 기반 검정에서 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낼 수 있다. 추가 측면에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물은 약 10,000 nM 미만, 약 5,000 nM 미만, 약 1,000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 EC50으로, H10H 세포주에서 인간 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낼 수 있다.
개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 생성물에 대한 생체내 효능은, 공지된, 임상적으로 유용한 항정신병제가 유사한 양성 반응을 나타내는, 수많은 전임상적 랫트 행동 모델에서 측정될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물은 1 내지 100 mg/kg p.o 범위의 용량에서 수컷 스프래그-다우리 랫트에서 암페타민-유도된 과운동을 역전시킬 수 있다.
D. 화합물의 제조 방법
일 측면에서, 본 발명은 대사지향성 글루타메이트 수용체가 연루된 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및 정신적 장애 및 다른 질환의 치료에 유용할 수 있는, 대사지향성 글루타메이트 수용체 하위유형 5 (mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절물질로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 실험 섹션에 예시되거나 당해분야의 숙련가에게 명백한, 문헌에 공지된 다른 표준 조작 이외에, 하기 도식에서 보여주는 바와 같은 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 명쾌함을 위해, 본원에서 개시된 정의 하에서 다중 치환기가 허용되는 단일 치환기를 갖는 예를 보여준다.
본 발명의 화합물을 산출하기 위해 사용된 반응은, 문헌에 공지되거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 표준 조작 이외에, 하기 반응 도식에서 보여주는 바와 같은 반응을 이용하여 제조된다. 하기 실시예는 본 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록 제공되고, 단지 예시적이며, 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
일 측면에서, 개시된 화합물은 본원에서 기재된 합성 방법의 생성물을 포함한다. 추가 측면에서, 개시된 화합물은 본원에서 기재된 합성 방법에 의해 생산된 화합물을 포함한다. 또 추가의 측면에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 방법의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또 추가의 측면에서, 본 발명은 임의의 개시된 화합물 중 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합함을 포함하는 약제를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 이들 각각이 숙련가에게 공지된 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화합물은 하기 합성 방법에 따라서 제조될 수 있다. 유사할로겐 (예를 들면 트리플레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 등)이 어떤 측면에서 할로겐 대신에 이탈 그룹으로서 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
개시된 화합물은 당해분야-공지된 분해 절차에 따라서 서로 분리될 수 있는 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 개시된 화합물의 라세미 혼합물은 적당한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는, 예를 들면, 선택적 또는 분별 결정에 의해 차후에 분리되고, 거울상이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 해방된다. 개시된 화합물 중 화합물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용한 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태의 적절한 개시 물질로부터 유도될 수 있으며, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다.
1. 경로 I
일 측면에서, 본 발명의 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체는 이하에서 보여진 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 1A
Figure pct00261

도식 1B
Figure pct00262

화합물은 본원의 다른 곳의 화합물 설명에서 주의력된 치환기와 함께 포괄적인 형태로 나타낸다. 더 많은 구체적인 예는 아래에서 제시된다.
도식 1C
Figure pct00263

도식 1D
Figure pct00264

유형 (1.3) 및 (1.7)의 화합물은, 적당한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재에서, 적당한 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 전형적으로 0 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 편리한 온도에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 유형 (1.2) 또는 (1.6) 각각의 화합물을, 유형 (1.4) (X는 적당한 이탈 그룹 예컨대 브롬 또는 염소 원자를 나타냄)의 알킬화 시약과 반응시켜 제조될 수 있다. 대안적으로, 유형 (1.3) 및 (1.7)의 화합물은, 적당한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 적당한 디알킬 아조디카복실레이트 시약, 예컨대 디-tert -부틸 아조디카복실레이트 ("DTBAD")의 존재에서, 적당한 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 적당한 반응 조건, 예컨대 편리한 온도에서의 가열 하에서 또는 마이크로웨이브 조사 하에서 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 유형 (1.2) 또는 (1.6)의 각각의 화합물을 유형 (1.4) (여기서 X는 하이드록실 그룹 (―OH)로 대체되었음)의 화합물과 구조적으로 관련된 알코올과 반응시켜서 미츠노부 유형 절차에 따라 수득될 수 있다. 유형 (1.3)의 화합물은 상업적으로 수득될 수 있거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 시판되는 개시 물질로부터 제조될 수 있다.
유형 (1.2) 또는 (1.6)의 화합물은, 수소 대기 하에서 및 적절한 촉매, 예컨대 목탄상 수산화팔라듐의 존재에서, 불활성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드의 적당한 혼합물에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 60 ℃ 내지 100 ℃ 범위에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 유형 (1.1a) 또는 (1.5a)의 화합물의 반응으로 촉매적 수소첨가 절차에 따라 수득될 수 있다.
반응 도식 (1A) 및 (1B)에서, 모든 변수는 본원의 상기에서 규정된 바와 같다.
2. 경로 II
일 측면에서, 본 발명의 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체는 이하에서 보여진 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 2A
Figure pct00265

도식 2B
Figure pct00266

화합물은 본원의 다른 곳의 화합물 설명에서 주의력된 치환기와 함께 포괄적인 형태로 나타낸다. 더 많은 구체적인 예는 아래에서 제시된다.
도식 2C

도식 2D
Figure pct00268

유형 (1.1b) 및 (1.5b)의 화합물은, 적절한 촉매 예컨대 구리 (I) 아이오다이드 또는 팔라듐 (II) 아세테이트, 적당한 리간드, 예를 들면 N,N'-디메틸에틸렌디아민 ("DMEDA") 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, 및 적절한 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 인산칼륨의 존재에서, 적절한 용매 예컨대 톨루엔 또는 1,4-디옥산에서 유형 (2.8) 또는 (2.15) 각각의 화합물을, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 예컨대 유형 (2.9) (여기서 X는 할로겐이고 R6은 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들면 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 바이사이클릭 헤테로아릴임)의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있고, 상기 반응은 적당한 조건, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 약 80 ℃ 내지 약 140 ℃ 범위 하에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 수행된다.
대안적으로, 유형 (1.1b) 및 (1.5b)의 화합물은, 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 또는 탄산세슘의 존재에서, 적당한 불활성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예를 들면 편리한 반응 온도 전형적으로 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 대안적으로 약 130 ℃ 내지 약 170 ℃ 범위에서, 반응을 완료하는데 충분한 시간 동안 유형 (2.8) 또는 (2.15) 각각의 화합물 알킬화 시약 예컨대 유형 (2.9) (여기서 X는 할로겐이고 R6은 이전에 위에서 규정된 바와 같음)의 화합물, 예를 들면 알킬과 반응시켜서 제조될 수 있다. 유형 2.9의 화합물은 상업적으로 수득될 수 있거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 쉽게 이용가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
유형 (2.8) 및 (2.15)은 적당한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 전형적으로 0 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 편리한 온도에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 유형 (2.7) 또는 (2.14) 각각의 화합물을 적당한 산, 예컨대 염산과 반응시키고 그 다음 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 염기 예컨대 탄산나트륨으로 처리하여 제조될 수 있다.
유형 (2.7) 및 (2.14)의 화합물은, 적당한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재에서, 적당한 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 전형적으로 0 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 편리한 온도에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 유형 (2.5) 또는 (2.13) 각각의 화합물을 유형 (2.6) (여기서 X는 이탈 그룹 예컨대 브롬 원자를 나타냄)의 알킬화 시약과 반응시켜서 제조될 수 있다. 유형 (2.6)의 화합물은 상업적으로 수득될 수 있거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다.
유형 (2.5) 및 (2.13)의 화합물은 당해기술에서 공지된 과정에 따라 유형 (2.4) 또는 (2.12) 각각에 대해 수행된 보호 그룹의 제거에 의해 수득될 수 있고, 예를 들면 반응은 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재에서, 적당한 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 전형적으로 0 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 편리한 온도에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 수행된다.
유형 (2.4) 및 (2.12)의 화합물은, 적당한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 및 적당한 디알킬 아조디카복실레이트 시약, 예컨대 디-tert -부틸 아조디카복실레이트 ("DTBAD")의 존재에서, 적당한 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 유형 (2.2)의 화합물과 유형 (2.3) 또는 (2.11) 각각의 적절한 알코올 사이의 미츠노부 유형 절차에 따라 제조될 수 있다. 유형 (2.3) 또는 (2.11)의 화합물은 상업적으로 수득될 수 문헌에서 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
유형 (2.2)의 중간체는 염기의 존재 하에서, 예컨대 이미다졸, 적당한 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예컨대 전형적으로 0 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 편리한 온도에서, 반응의 완료를 보장하기 위한 기간 동안에 유형 (2.1)의 화합물을 알코올의 적당한 보호 그룹, 예컨대 tert -부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜서, WO 2004 074257 A1에서 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다. 유형 (2.1)의 화합물은 상업적으로 수득될 수 문헌에서 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응 도식 (2A) 및 (2B)에서, 모든 변수는 본원의 상기에서 규정된 바와 같다.
3. 경로 III
일 측면에서, 본 발명의 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체는 이하에서 보여진 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 3A
Figure pct00269

X: 할로겐, 예를 들면 Br
Cy1은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
도식 3B
Figure pct00270

X: 할로겐, 예를 들면 Br
Cy1은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화합물은 본원의 다른 곳의 화합물 설명에서 주의력된 치환기와 함께 포괄적인 형태로 나타낸다. 더 많은 구체적인 예는 아래에서 제시된다.
도식 3C
Figure pct00271

유형 3.2의 화합물은, 적당한 팔라듐 화합물 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)의 존재에서, 적당한 불활성 용매 예컨대 1,4-디옥산 및 디메틸포름아미드의 혼합물에서, 적당한 반응 조건 하에서, 예를 들면 편리한 반응 온도 전형적으로 약 125 ℃ 내지 약 160 ℃ 범위에서 마이크로웨이브 조사 하에서, 반응을 완료하는데 충분한 시간 동안 원하는 치환기, R10의 적당한 보론산 또는 붕소산 에스테르 유도체의 반응에 의해 유형 3.1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
유형 3.1의 화합물은 커플링 시약 예컨대 구리 아이오다이드의 존재에서, 리간드 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재에서, 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에서, 용매 예컨대 톨루엔의 존재에서, 편리한 반응 온도 전형적으로 약 100 ℃ 내지 약 140 ℃ 범위에서, 반응을 완료하는데 충분한 시간 동안디할로헤테로아릴을 커플링 반응시켜 유형 1.1c의 화합물로부터 제조될 수 있다.
각각의 개시된 방법이 추가의 단계, 조작, 및/또는 성분을 추가로 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 임의의 하나 이상의 단계, 조작, 및/또는 성분은 본 발명으로부터 임의로 생략될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 개시된 방법은 개시된 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 방법의 생성물은 개시된 사용 방법에서 이용될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
E. 약제학적 조성물
일 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공될 수 있다.
어떤 측면에서, 개시된 약제학적 조성물은 개시된 화합물 (그것의 약제학적으로 허용가능한 염(들)을 포함)을 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및, 임의로, 다른 치료적 성분 또는 아쥬반트를 포함한다. 본 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적당한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우의 가장 적당한 경로는 활성 성분이 투여되기 위한 병태의 특정한 숙주, 및 본성 및 중증도에 의존할 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 조제실의 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
다양한 측면에서, 본 발명은 또한, 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 및 활성 성분으로서, 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물, 제조 방법의 개시된 생성물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태를 포함한다. 추가 측면에서, 개시된 화합물, 제조 방법의 개시된 생성물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태, 또는 임의의 하위그룹 또는 이들의 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성일 때, 그것의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 그와 같은 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (구리함유 및 제일구리), 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 (망간함유 및 제일 망간), 칼륨, 나트륨, 아연 등 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 일차, 2차, 및 3차 아민, 뿐만 아니라 고리형 아민 및 치환된 아민 예컨대 자연 존재 및 합성된 치환된 아민의 염을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 다른 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기는 이온교환수지 예컨대, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 비독성 산"은, 무기산, 유기산, 및 하기의 예로부터 제조딘 염을 포함한다: 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이 바람직하다.
치료 용도를 위해, 개시된 화합물의 염은, 상기 반대 이온이 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용가능한 산 및 염기의 염은, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 및 정제에서의 용도를 또한 발견할 수 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용가능하든지 또는 그렇지 않든지, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
위에서 또는 이하에서 언급된 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가 염은, 개시된 화합물기 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염기성 형태를 그와 같은 적절한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들면 하기를 포함한다: 무기산 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들면 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인 등 산; 또는 유기산 예컨대, 예를 들면, 아세트산, 프로파노익, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉 에탄디오익산), 말론산, 석신 (즉 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등 산. 반대로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 포함하는 개시된 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 또한 전환될 수 있다. 적절한 염기성 염 형태는 하기를 포함한다: 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면 the 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기를 갖는 염, 예를 들면 일차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4 개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산 예컨대, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등을 갖는 염. 반대로 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 약제학적 화합 기술에 따라 약제학적 담체와의 친밀한 혼합물에서 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여를 원하는 제제 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적당한 별개의 단위 예컨대 캡슐, 카셰 또는 정제로서 제공될 수 있고, 그 각각은 예정량의 활성 성분을 함유한다. 게다가, 조성물은 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중 서스펜션으로서, 비-수성 액체로서, 수중유 에멀젼으로서 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기에서 제시된 공통의 복용 형태에 추가하여, 본 발명의 화합물, 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염(들)은, 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 또한 투여될 수 있다. 조성물은 임의의 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 방법은 활성 성분을, 1 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 혼합하여 제조될 수 있다. 그 다음 생성물은 원하는 방식으로 편리하게 형상화될 수 있다.
투여의 용이 및 복용량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 상기 언급된 약제학적 조성물을 제형하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 바와 같은 단위 투여 형태는 일원화된 복용량으로서 적당한 물리적으로 별개인 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생산하기 위해 계산된 활성 성분의 예정량을 함유한다. 그와 같은 단위 투여 형태의 예는 정제 (새김이 있는 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 통, 웨이퍼, 좌약, 주사가능 용액 또는 서스펜션 등, 및 그의 격리된 다중체이다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 1 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 함께 약제학적 조성물에 내에 또한 포함될 수 있다.
이용된 약제학적 담체는 예를 들면, 고형, 액형, 또는 가스일 수 있다. 고형 담체의 예는 락토오스, 백토, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물을 포함한다. 가스성 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
약제학적 조성물 중 식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들면 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 보조용매 예컨대 알코올은 약제학적 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 복용량 단위 형태를 나타내고, 이 경우에 고형 약제학적 담체가 명백하게 이용된다. 경구 복용 형태용 조성물을 제조할 대, 임의의 편리한 약제학적 매체가 이용될 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등은 경구 액상 제제 예컨대 서스펜션, 엘릭시르 및 용액을 형성하기 위해 사용될 수 있고; 한편 담체 예컨대 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활유, 결합제, 붕해제, 등은 경구 고형 제제 예컨대 분말, 캡슐 및 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 그것의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 복용량 단위이고 이로써 고형 약제학적 담체가 이용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 1 이상의 부속 성분 또는 아쥬반트와 함께 압출 또는 성형으로 제조될 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계에서, 결합제, 윤활유, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 흐름 형태 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 압축하여 제조될 수 있다. 주형 정제는 적당한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물을 혼합물을 성형하여 만들어 질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 (또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)을 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 1 이상의 추가의 치료제 또는 아쥬반트를 포함한다. 본 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함) 투여에 적당한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우의 가장 적당한 경로는 활성 성분이 투여되기 위한 병태의 특정한 숙주, 및 본성 및 중증도에 의존할 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 조제실의 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 중 활성 화합물의 용액 또는 서스펜션으로서 제조될 수 있다. 적당한 계면활성제가 포함될 수 있고, 그 예는 하이드록시프로필셀룰로오스이다. 분산물은 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물로 또한 제조될 수 있다. 게다가, 보존제는 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
주사가능 용도에 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균한 수용액 또는 분산물을 포함한다. 더욱이, 조성물은 그와 같은 멸균한 주사가능 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균한 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능 형태는 멸균되어야 하고 용이한 시린지능력 (syringability)을 위해 효과적으로 유체여야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고; 따라서, 바람직하게는 미생물 예컨대 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 그것의 적당한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다.
예를 들면, 담체가 염수 용액, 글루코오스 용액 또는 염수 및 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능 용액이 제조될 수 있다. 주사가능 서스펜션이 또한 제조될 수 있고, 이 경우에 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되는 것으로 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소용에 적당한 형태 예컨대, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제, 입 세정제, 가글, 등일 수 있다. 게다가, 조성물은 경피 디바이스에서 사용하기에 적당한 형태일 수 있다. 이들 제형은 종래의 가공 방법을 통해 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을, 약 5 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물과 함께 혼합하여 제조되어 원하는 경도를 갖는 크림 또는 연고를 생산한다.
피부를 통한 투여에 적당한 조성물에서, 담체는, 낮은 비율의 임의의 성질을 갖는 적당한 첨가물과 임의로 조합된, 침투 향상제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 포함하고, 첨가물은 피부에 유해한 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가물은 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피 패치, 스팟-온, 연고로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적당한 형태일 수 있고, 여기서 상기 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 투여량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적당한 담체는 코코아 버터 및 당해분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 우선 조성물을 연화된 또는 용융된 담체(들)과 혼합하고 그 다음 냉각시키고 주형에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분 이외에, 상기 기재된 약제학적 제형은, 적절한 경우, 1 이상의 추가의 담체 성분 예컨대 희석제, 버퍼, 풍미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활유, 보존제 (항산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱이, 다른 아쥬반트는 의도된 수령체의 혈액과 등장인 제형을 만들기 위해 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
정확한 복용량 및 투여 빈도는, 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 바와 같이, 특정한 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태; 치료될 특정한 병태 및 치료될 병태의 중증도; 복용량이 투여된 대상체의 병력에 특이적인 다양한 인자 예컨대 연령; 특정한 대상체의 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 신체 조건 뿐만 아니라 개체가 복용할 수 있는 다른 약물치료에 의존적이다. 더욱이, 상기 효과적인 매일 양은 치료되는 대상체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라서 더 낮아지거나 증가될 수 있음이 분명하다.
투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및, 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 양성 알로스테릭 조절을 필요로 하는 치료 조건에서, 적절한 복용량 수준은 일반적으로 약 0.01 내지 1000 mg / kg 환자 체중 / 1일일 것이고 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 다양한 측면에서, 복용량 수준은 약 0.1 내지 약 500 mg/kg / 1일, 약 0.1 내지 250 mg/kg / 1일, 또는 약 0.5 내지 100 mg/kg / 1일일 것이다. 적당한 복용량 수준은 약 0.01 내지 1000 mg/kg / 1일, 약 0.01 내지 500 mg/kg / 1일, 약 0.01 내지 250 mg/kg / 1일, 약 0.05 내지 100 mg/kg / 1일, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg / 1일일 수 있다. 이 범위 내에서, 복용량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50 mg/kg / 1일일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자의 복용량의 증상 조정을 위해 바람직하게는 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1 내지 4회 / 1일, 바람직하게는 1회 또는 2회/1일의 레지멘으로 투여될 수 있다. 이 복용 레지멘은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
상기에서 및 이하에서 기재된 바와 같이 그와 같은 단위 투여량은 1일 1회 초과로, 예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6 회/1일 투여될 수 있다. 다양한 측면에서, 그와 같은 단위 투여량은 1 또는 2회 / 1일 투여되어서 70 kg 성인을 위한 총 복용량이 투여당 0.001 내지 약 15 mg / kg 대상체의 체중의 범위에 있을 수 있다. 추가 측면에서, 복용량은 투여당 0.01 내지 약 1.5 mg / kg 대상체 체중이고, 그와 같은 요법은 수 주 또는 수 개월 동안, 일부 경우에는 수 년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 특정 투여 수준은, 당해분야의 숙련가에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 이용된 특정 화합물의 활성; 치료될 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 투여 경로; 배출 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 요법을 받을 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다.
전형적인 복용량은 하나의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1일 1회, 또는 1일 다수 회 복용되는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일 1회 복용되고 비교적으로 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 1회 방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 지속 방출 효과는 삼투압에 의해 서서히 방출하는 캡슐에 의해 또는 임의의 다른 공지된 제어 방출 수단에 의해 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 물질에 의해 수득될 수 있다.
당해분야의 숙련가에게 분명할 바와 같이 일부 경우에 이들 범위를 벗어나는 복용량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사가 개별 환자 반응에 관련하여 요법을 개시하거나, 중단하거나, 조정하거나 종료시키는 방식 및 시기를 알 것임이 주지된다.
본 발명은 추가로 1 이상의 개시된 화합물, 생성물, 또는 조성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합함을 포함하는, 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 글루타메이트 수용체 활성을 조절하기 위한 (예를 들면, 글루타메이트 기능장애와 연관된 1 이상의 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료를 위한) 약제의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 따라서, 일 측면에서, 본 발명은 약제를 제조하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합함을 포함한다.
개시된 약제학적 조성물은 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있고, 이것은 보통 상기 언급된 병리적 상태의 치료에 적용된다.
개시된 조성물이 개시된 화합물로부터 제조될 수 있음이 이해된다. 개시된 조성물이 개시된 사용 방법에서 이용될 수 있음이 또한 이해된다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 추가로, 본 발명은, 약제학적으로 허용가능한 담체가 치료적으로 효과적인 양의 본 발명에 따른 화합물과 친밀하게 혼합됨을 특징으로 하는, 그와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체 및 개시된 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 위험의 감소에서 1 이상의 다른 약물을 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 약제의 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 및 mGluR5 오쏘스테릭 작용제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 의약으로서 사용하기 위한 그와 같은 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간을 포함하는 포유동물에서 병태의 치료 또는 예방에 동시, 별도의 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서, (a) 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 다형체, 및 (b) mGluR5 오쏘스테릭 작용제를 포함하는 생성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR5 알로스테릭 조절물질, 특히 양성 mGluR5 알로스테릭 조절물질의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 상이한 약물의 그와 같은 조합 또는 생성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 이들은 각각 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 별도의 제제로 존재할 수 있다.
F. 화합물 및 조성물의 사용 방법
아미노산 L-글루타메이트 (글루타메이트로 본원에 단순히 지칭됨)는 포유동물 중추신경계 (CNS)에서 주요한 흥분성 신경전달물질이다. CNS 내에서, 글루타메이트는 시냅스 가소성 (예를 들면, 장기간 강화작용 (학습 및 기억의 기반)), 운동 조절 및 감각 지각에서 중요한 역할을 한다. 비제한적으로, 정신분열증 일반적인 정신병 및 인지 결손을 포함하는 다양한 신경학적 및 정신적 장애가 글루타메이트성 시스템에서의 기능장애와 연관된다고 이제 잘 이해된다. 따라서, 글루타메이트성 시스템의 조절이 중요한 치료적 목표이다. 글루타메이트는 2가지 별개의 수용체: 이온요구성 및 대사지향성 글루타메이트 수용체를 통해 작용한다. 제 1 클래스, 이온요구성 글루타메이트 수용체는 흥분성 시냅스후 전류를 매개하는 다중-서브유닛 리간드-관문 이온 채널로 구성된다. 이온요구성 글루타메이트 수용체의 3가지 하위유형이 확인되었고, 글루타메이트가 모든 3가지 수용체 하위유형에 대해 작용제로서의 역할을 함에도 불구하고, 각각의 하위유형을 활성화시키는 선택적 리간드가 발견되었다. 이온요구성 글루타메이트 수용체는 그의 각 선택적 리간드: 카이니트 수용체, AMPA 수용체 및 NMDA 수용체 이후에 명명된다.
대사지향성 글루타메이트 수용체 (mGluR)로 불리는 제 2 클래스의 글루타메이트 수용체는 그의 위치를 기준으로 (시냅스전 또는 시냅스후), 신경전달물질 방출 또는 시냅스 전달의 강도를 조절하는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다. mGluR은, 수용체의 아미노-말단 도메인에서 거대 (~560 아미노산) "비너스 플라이 트랩" 작용제 결합 도메인에 의해 특징지워지는, 패밀리 C GPCR이다. 이 독특한 작용제 결합 도메인은 패밀리 C GPCR을 패밀리 A 및 B GPCR과 구별하고, 여기서 상기 작용제 결합 도메인은 7-가닥 막통과 스패닝 (7TM) 영역 또는 이 영역을 가닥과 연결하는 세포외 루프 내에서 위치한다. 현재까지, 8가지 별개의 mGluR이 확인되고, 클로닝되고, 시퀀싱되었다. 구조적 유사성, 세포내 신호전달 경로에 대한 일차 커플링 및 약리학을 기반으로 하여, mGluR은 3가지 그룹으로 할당되었다: 그룹 I (mGluR1 및 mGluR5), 그룹 II (mGluR2 및 mGluR3) 및 그룹 III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8). 그룹 I mGluR은 Gαq/11을 통해 커플링되어 이노시톨 포스페이트 및 대사를 증가시키고 그 결과로 세포내 칼슘을 증가시킨다. 그룹 I mGluR은 시냅스후에 주로 위치하고 이온 통로 활성 및 뉴런의 피자극성에 대해 조절 효과를 갖는다. 그룹 II (mGluR2 및 mGluR3) 및 그룹 III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8) mGluR은 전-시냅스에 주로 위치하고, 여기서 이들은 신경전달물질, 예컨대 글루타메이트의 방출을 조절한다. 그룹 II 및 그룹 III mGluR은 Gαi 및 그의 연관된 효과기 예컨대 아데닐레이트 사이클라제와 커플링된다.
시냅스후 mGluR은 시냅스후 이온요구성 글루타메이트 수용체, 예컨대 NMDA 수용체와 기능적으로 상호작용하는 것으로 공지된다. 예를 들면, 선택적 작용제에 의한 mGluR5의 활성화는 시냅스후 NMDA 전류를 증가시키는 것으로 보여준다 (Mannaioni et.al. J. Neurosci. 21:5925-5934 (2001)). 따라서, mGluR의 조절은 글루타메이트성 전달을 조절하는 것에 대한 접근법이다. 수많은 보고는, mGluR5가 불안 (Spooren et. al. J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 295:1267-1275 (2000), Tatarczynska 등 Br. J. Pharmaol. 132:1423-1430 (2001)), 정신분열증 (Chavez-Noriega 등 Curr. Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 1:261-281 (2002), Kinney, G.G. 등 J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 313:199-206 (2005)에 검토됨), 코카인에 대한 중독 (Chiamulera 등 Nature Neurosci. 4:873-874 (2001), 파킨슨병 (Awad 등 J. Neurosci. 20:7871-7879 (2000), Ossowska 등 Neuropharmacol. 41: 413-420 (2001), 및 통증 (Salt and Binns Neurosci. 100:375-380 (2001)을 포함하는 수많은 질환 상태에서 역할을 한다고 명시한다.
펜사이클리딘 (PCP) 및 다른 NMDA 수용체 길항제는 정신분열증과 유사한 인간에서의 정신병적 상태를 유도한다. 정신분열증 환자에서, PCP 및 케타민은 안정한 환자에서의 기존의 양성 및 음성 증상을 악화시키고/촉발시킨다. NMDA 수용체 공-작용제로의 치료는 양성 및 음성 증상을 향상시킬 수 있다. NMDA 수용체의 도식은 도 1에서 보여준다. mGluR5의 활성화는 도 2에서 보여주는 바와 같이 NMDA 수용체 기능을 강력하게 한다. 오쏘스테릭 리간드는 하위유형 선택성이 결핍되고 원치않는 부작용을 유발할 수 있다. 막통과 도메인을 표적할 수 있는 알로스테릭 조절물질 (참고 도 3)은 약리적으로 매력적인 대안을 제공한다. 일 측면에서, 막통과 도메인은 세포외 루프 영역보다 유의미하게 덜 보존될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물은 대사지향성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절물질이고, 특히 이들은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절물질이다. 특정한 이론에 결부시키고자 하지 않고, 본원에서 개시된 화합물은 대사지향성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절물질이고, 특히 이들은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절물질이다. 다시, 특정한 이론에 결부시키고자 하지 않고, 본원에서 개시된 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오쏘스테릭 리간드 부위와 결합하는 것으로 나타나지 않지만, 대신에 알로스테릭 부위에 대해서는 아니다. 글루타메이트 또는 mGluR5의 작용제의 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR5 반응을 증가시킨다. 본원에서 개시된 화합물은, 수용체의 반응을 증대시키면서, 글루타메이트 또는 mGluR5 작용제에 대한 그와 같은 수용체의 반응을 증가시키는 그의 능력으로 인해 mGluR5에서 그의 효과를 갖는 것으로 기대된다.
그러므로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에서 개시된 화합물, 뿐만 아니라 약제의 제조, 예를 들면, 인간을 포함하는 포유동물에서 병태를 치료하거나 예방하고, 특히 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에서 개시된 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절물질, 예를 들면 그것의 양성 알로스테릭 조절물질의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 본 발명은 또한, 대상체 예컨대 인간을 포함하는 포유동물에서 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 개시된 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절물질, 예를 들면 그것의 양성 알로스테릭 조절물질의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다.
1. 치료 방법
본원에서 개시된 화합물은 대상체 예컨대 인간을 포함하는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경학적 및 정신적 장애를 치료, 예방, 개선, 조절하거나 그 위험을 감소시키데 유용하고, 그것의 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절물질, 예를 들면 그것의 특정한 양성 알로스테릭 조절물질의 신경조절 효과에 의해 양향을 받거나 촉진된다. 본 발명은 또한, 대상체 예컨대 인간을 포함하는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경학적 및 정신적 장애를 치료, 예방, 개선, 조절하거나 그 위험을 감소시키는 약제의 제조를 위한, 본원에서 개시된 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이고, 그것의 치료 또는 예방은 mGluR5의 알로스테릭 조절물질, 예를 들면 그것의 양성 알로스테릭 조절물질의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다.
글루타메이트 기능장애와 연관된 장애의 예는 하기를 포함한다: 자폐증, 급성 및 만성 신경학적 및 정신적 장애 예컨대 심장 우회 수술 및 이식 후의 뇌 결손, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 머리 외상, 출산전후 저산소증, 심장정지, 저혈당 뉴런의 손상, 치매 (AIDS-유도된 치매 포함), 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축 측삭 경화증, 안구 손상, 망막증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 떨림을 포함하는 근육 경직과 연관된 근육 경련 및 장애, 간질, 경련, 편두통 (편두통형 두통 포함), 요실금, 물질 내성, 물질 (아편제, 니코틴, 담배 생성물, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면약 등 포함)에 대한 중독을 포함하는 중독 행동, 그와 같은 중독성 물질 (물질 예컨대 아편제, 니코틴, 담배 생성물, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면약 등 포함)로부터의 회복, 비만, 정신병, 정신분열증, 불안 (범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애 포함), 기분 장애 (우울증, 조병, 양극성 장애 포함), 삼차 신경통, 난청, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증 (급성 및 만성 통증 상태, 심각한 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증, 및 외상후 통증 포함), 자발성 운동장애, 수면 장애 (기면증 포함), 주의력 결핍/과다반응 장애, 및 행동 장애.
간질은 본원에서 개시된 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있고, 그 간질은 결신 간질을 포함한다. 다양한 측면에서, 본원에서 개시된 조성물은 결신 발작과 연관된 극서파 방전에 대한 보호 역할을 가질 수 있다. 대상지향성 글루타메이트 (mGlu) 수용체는 결신 발작과 연관된 극서파 방전 (SWD)을 산출하는 피질-시상-피질 회로의 시냅스에서 배치된다. 따라서, 특정한 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, mGluR 수용체는 결신 간질의 치료에 대한 치료적 표적이다 (예를 들면 참고 Epilepsia, 52(7):1211-1222, 2011; Neuropharmacology 60 (2011) 1281e1291; 및 abstract from 7th International conference on metabotropic glutamate receptors, Oct 2-6, 2011 Taormina, Italy, "Pharmacological activation of metabotropic glutamate receptor ubtype reduces Spike and Wave Discharges in the WAG/Rij rat model of absence epilepsy", I. Santolini, V. D'Amore, C.M. van Rijn, A. Simonyi, A, Prete, P.J. Conn, C. Lindsley, S. Zhou, P.N. Vinson, A.L. Rodriguez, C.K. Jones, S.R. Stauffer, F. Nicoletti, G. van Luijtelaar 및 R.T. Ngomba).
본원에서 개시된 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 불안 장애는 범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함한다. 중독 행동은 물질 (아편제, 니코틴, 담배 생성물, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면약 등 포함)에 대한 중독, 그와 같은 중독성 물질 (물질 예컨대 아편제, 니코틴, 담배 생성물, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면약 등 포함)로부터의 회복 및 물질 내성을 포함한다.
따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 장애는 하기이다: 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 그것의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열증 및 정신분열증과 관련된 인지 기능장애, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 및 정신병적 우울증.
따라서, 정신분열증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고, 이 방법은 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약제학적 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 대상체에서 장애를 치료하는데 효과적인 복용량 및 양으로 투여하는 것을 포함한다. 현재는, 정신적 장애의 진단 및 통계적 지침서의 제 4판 (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)는, 정신분열증 및 관련된 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다.
불안을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 제공되고, 이 방법은 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약제학적 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 대상체에서 장애를 치료하는데 효과적인 복용량 및 양으로 투여하는 것을 포함한다. 현재는, 정신적 장애의 진단 및 통계적 지침서의 제 4판 (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)는, 불안 및 관련된 장애이 진단 도구를 제공한다. 이들은 하기를 포함한다: 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 질병으로 인한 불안 장애, 물질-유도된 불안 장애 및 불안 장애 비전형적.
다양한 측면에서, 병태 또는 질환은 하기의 그룹으로부터 선택된 중추신경계 장애이다: 불안 장애, 정신병적 장애, 인격 장애, 물질-관련된 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애, 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 불안 장애이다: 광장공포증, 범불안 장애 (GAD), 강박 장애 (OCD), 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 사회적 공포증 및 다른 공포증.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 정신병적 장애이다: 정신분열증, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애 및 물질-유도된 정신병적 장애
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 인격 장애이다: 강박 인격 장애 및 분열성, 분열형 장애.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 물질-관련된 장애이다: 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 회수, 알코올 금단섬망, 알코올-유도된 정신병적 장애, 암페타민 의존, 암페타민 회수, 코카인 의존, 코카인 회수, 니코틴 의존, 니코틴 회수, 오피오이드 의존 및 오피오이드 회수.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 섭식 장애이다: 신경성 식욕부진 및 신경성 거식증.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 기분 장애이다: 양극성 장애 (I 및 II), 순환성 장애, 우울증, 기분부전 장애, 주요 우울 장애 및 물질-유도된 기분 장애.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 편두통이다.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애이다: 범비경련성 간질, 범경련성 간질, 가벼운 발작 간질지속상태, 대발작간질지속상태, 의식의 손상이 있거나 없는 부분 간질, 유아의 경련, 지속성 부분 간질, 및 다른 형태의 간질.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 주의력 결핍/과다반응 장애이다.
추가 측면에서, 중추신경계 장애는 하기의 그룹으로부터 선택된 인지 장애이다: 섬망, 물질-유도된 지속적 섬망, 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 물질-유도된 지속적 치매 및 경도 인지 손상.
현재는, Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) of the American Psychiatric Association의 제 4판은 본원에서 기재된 장애의 확인을 위한 진단 도구를 제공한다. 당해분야의 숙련가는, 본원에서 기재된 신경학적 및 정신적 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학, 및 분류 시스템이 존재하고, 이들은 의료 및 과학 진보과 함께 발달한다는 것을 인식할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 위에서 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료에서의 용도를 위한, 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한, 위에서 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 위에서 언급된 질환 상태의 임의의 하나의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한, 위에서 언급된 질환 상태의 임의의 하나의 치료용 약제의 제조를 위한, 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 위에서 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위한, 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여된 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태를 투여하여, 위에서 언급된 질환 중 임의의 하나를 앓고 있는 온혈 동물, 예컨대 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법, 및 온혈 동물, 예컨대 인간을 포함하는 포유동물에서 위에서 언급된 질환 중 임의의 하나를 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태의 온혈 동물, 예컨대 인간을 포함하는 포유동물에의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
다양한 측면에서, 본 발명은 또한, 위에서 언급된 질환 중 임의의 하나의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 이 방법은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태를, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다양한 측면에서, 개시된 화합물은 양성 mGluR5의 알로스테릭 조절물질이고, 글루타메이트에 대한 mGluR5의 반응을 향상시킬 수 있고, 따라서 본 방법이 내인성 글루타메이트를 이용한다는 이점이다. 추가 측면에서, 양성 mGluR5의 알로스테릭 조절물질, 예컨대 개시된 화합물은 작용제에 대한 mGluR5의 반응을 향상시키고, 본 발명은 효과적인 양의 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태를 mGluR5 작용제와 함께 투여하여 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및 정신적 장애의 치료로 확대될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 질환 또는 병태의 치료, 예방, 조절, 개선, 또는 그 위험의 감소에서1 이상의 다른 약물과 함께 이용될 수 있고, 그것을 위해 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 입체이성질체 형태, 또는 다른 약물은 유용성을 가질 수 있고, 여기서 함께한 약물의 조합이 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다.
개시된 화합물은 상기 언급된 질환, 장애 및 병태의 치료, 예방, 조절, 개선 또는 그 위험의 감소에서 단일 제제로서 또는 1 이상의 다른 약물과 함께 사용될 수 있고 이를 위해 식 I의 화합물 또는 다른 약물은 유용성을 가지며, 여기서 함께한 약물의 조합이 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 다른 약물(들)은 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 경로에 의해 및 그것을 위해 통상적으로 사용된 양으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 1 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 그와 같은 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 중첩 계획으로 또한 투여될 수 있다. 1 이상의 활성 성분 및 개시된 화합물의 조합이 단일 제제로서보다 더 유효할 것으로 또한 구상된다.
일 측면에서, 본 화합물은 항-알츠하이머 제제, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 무스카린성 작용제, 무스카린성 강화제, HMG-CoA 환원효소 억제제, NSAID 및 항-아밀로이드 항체와 함께 공투여될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 본 화합물은 진정제, 최면약, 항불안제, 항정신병, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOIs), 5-HT2 길항제, GlyT1 억제제 등 예컨대, 비제한적으로: 리스페리돈, 클로자핀, 할로페리돌, 플루옥세틴, 파라제팜, 크사노멜린, 리튬, 페노바르비톨, 및 그것의 염 및 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 본 화합물은 (선택적 뇌외 탈탄산효소 억제제가 있거나 없는) 레보도파, 항콜린제 예컨대 바이페리덴, COMT 억제제 예컨대 엔타카폰, A2a 아데노신 길항제, 콜린성 작용제, NMDA 수용체 길항제 및 도파민 작용제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리적 상태의 치료에서 보통 적용되는, 본원에서 언급된 바와 같은 다른 치료적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
a. 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다.
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 mGluR5 활성과 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 포유동물에서 장애를 치료하는데 효과적인 복용량 및 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 치료는 증상 개선 또는 예방이고 여기서 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 투여된 화합물은 약 10,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 5,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 1,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 추가 측면에서, 본 화합물은 약 500 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 100 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다.
일 측면에서, 화합물이 투여된 포유동물은 인간이다. 추가 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 추가 측면에서, 본 방법은 추가로, 장애의 치료가 필요한 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 장애는 mGluR5 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애이다. 추가 측면에서, 장애는 하기로부터 선택된다: 자폐증, 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 그것의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열증 및 정신분열증과 관련된 인지 기능장애, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 및 정신병적 우울증. 또 추가의 측면에서, 장애는 하기로부터 선택된다: 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 정신분열증, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 결신 간질을 포함하는 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 자폐증, 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 질병으로 인한 불안 장애, 및 물질-유도된 불안 장애. 또 추가의 측면에서, 장애는 결신 간질이다. 또 추가의 측면에서, 장애는 인지 장애, 노인성 인지력 감퇴, 학습력 결핍, 지능 손상 장애, 정신분열증에서의 인지 손상, 알츠하이머병에서의 인지 손상, 및 경도 인지 손상으로부터 선택된다.
b. 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 조절되지 않는 세포성 증식의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다.
추가 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 치료는 증상 개선 또는 예방이고 여기서 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
일 측면에서, 포유동물은 인간이다. 추가 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 또 추가의 측면에서, 본 방법은 추가로, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애의 치료가 필요한 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 또 추가의 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 mGluR5 기능장애와 연관된다.
추가 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식의 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 유방암, 신장 암, 위암, 및 결장직장암으로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 장애는 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위암, 후두 암, 폐, 췌장암, 유방암, 및 악성 흑색종로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 장애는 유방암, 신장 암, 위암, 결장직장암, 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위암, 후두 암, 폐, 췌장암, 및 악성 흑색종으로부터 선택된다.
c. 인지력 향상
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 인지력을 향상시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다.
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 인지력을 향상시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 내인성 리간드의 존재 또는 부재에서 상기 포유동물에게 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 포유동물의 인자력을 향상시키는데 효과적인 복용량 및 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 추가 측면에서, 본 방법은 포유동물에서 적어도 하나의 세포를 접촉시켜서 포유동물에서 인지력을 향상시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 적어도 하나의 세포를, 포유동물에서 인지력을 향상시키는데 효과적인 양으로 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 투여된 화합물은 약 10,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 5,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 1,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 추가 측면에서, 본 화합물은 약 500 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 100 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 나타낸다.
일 측면에서, 포유동물은 인간이다. 일 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 인지력 증대가 필요한 것으로 진단되었다. 또 추가의 측면에서, 본 방법은 추가로, 투여 단계 전에 인지력 징대가 필요한 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 추가 측면에서, 인지력 증대는 신규 대상물 인식에서 통계적으로 유의미한 증가이다. 추가 측면에서, 인지력 증대는 위스코신 카드 분류 검사의 성능에서 통계적으로 유의미한 증가이다. 추가 측면에서, 본 방법은 추가로, mGluR5 활성를 증가시킬 필요가 있는 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다.
d. 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 포유동물에게 적어도 하나의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다.
다양한 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 방법에 관한 것이고, 이 방법은 내인성 리간드의 존재 또는 부재에서 상기 포유동물에게 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성을 증가시키는데 효과적인 복용량 및 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 mGluR5 활성의 강화작용이다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성을 증가시킨다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 대사지향성 글루타메이트 수용체의 부분 작용이다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 대사지향성 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절이다.
추가 측면에서, 포유동물은 인간이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 치료는 증상 개선 또는 예방이고 여기서 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성을 강화할 필요가 있는 것으로 진단되었다. 추가 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성과 관련된 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 추가 측면에서, 본 방법은 추가로, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성을 강화할 필요가 있는 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 본 화합물은 약 10,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 5,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 1,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 추가 측면에서, 본 화합물은 약 500 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 100 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다.
추가 측면에서, 본 화합물은 약 10,000 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 1,000 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 100 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 10 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, mGluR5 활성의 강화작용은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절 활성이다.
추가 측면에서, 포유동물은 인간이다. 또 추가의 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용이 필요한 것으로 진단되었다. 또 추가의 측면에서, 본 방법은 추가로, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용이 필요한 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체는 mGluR5이다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성과 연관된 장애를 치료한다.
추가 측면에서, 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 mGluR5 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료와 연관된다. 추가 측면에서, 장애는 하기로부터 선택된다: 자폐증, 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 그것의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열증 및 정신분열증과 관련된 인지 기능장애, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 및 정신병적 우울증. 또 추가의 측면에서, 장애는 하기로부터 선택된다: 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 정신분열증, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 결신 간질을 포함하는 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 자폐증, 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 질병으로 인한 불안 장애, 및 물질-유도된 불안 장애. 또 추가의 측면에서, 장애는 결신 간질이다. 또 추가의 측면에서, 장애는 인지 장애, 노인성 인지력 감퇴, 학습력 결핍, 지능 손상 장애, 정신분열증에서의 인지 손상, 알츠하이머병에서의 인지 손상, 및 경도 인지 손상으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 조절되지 않는 세포성 증식과 연관된 장애의 조절과 연관된다. 추가 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식과 연관된 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 유방암, 신장 암, 위암, 및 결장직장암으로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 장애는 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위암, 후두 암, 폐, 췌장암, 유방암, 및 악성 흑색종로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 장애는 유방암, 신장 암, 위암, 결장직장암, 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위암, 후두 암, 폐, 췌장암, 및 악성 흑색종으로부터 선택된다.
e. 세포에서 mGluR5 활성의 강화
일 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에서 mGluR5 활성을 강력하게 하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 적어도 하나의 세포를 효과적인 양의 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체와 접촉시키는 단계를 포함하고; 여기서 상기 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다.
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 적어도 하나의 세포를 접촉시켜서 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 방법에 관한 것이고, 이 방법은 적어도 하나의 세포에서 mGluR5 활성을 강화하는데 효과적인 양으로 적어도 하나의 세포를 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 생성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 mGluR5 활성의 강화작용이다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성을 증가시킨다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 대사지향성 글루타메이트 수용체의 부분 작용이다. 또 추가의 측면에서, 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용은 대사지향성 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절이다.
추가 측면에서, 본 화합물은 약 10,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 5,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 1,000 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 추가 측면에서, 본 화합물은 약 500 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 100 nM 미만의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다.
추가 측면에서, 본 화합물은 약 10,000 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 1,000 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 100 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, 본 화합물은 약 10 nM 내지 약 1 nM의 EC50로 mGluR5의 강화작용을 나타낸다. 또 추가의 측면에서, mGluR5 활성의 강화작용은 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절 활성이다.
일 측면에서, 조절은 증가이다. 추가 측면에서, 조절은 강화작용이다. 추가 측면에서, 조절은 부분 작용이다.
일 측면에서, 세포는 포유동물이다. 추가 측면에서, 세포는 인간이다. 추가 측면에서, 세포는 접촉 단계 전에 포유동물로부터 단리되었다.
추가 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 치료는 증상 개선 또는 예방이고 여기서 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 접촉은 포유동물에 대한 투여를 통해서이다. 추가 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 mGluR5 활성을 조절할 필요가 있는 것으로 진단되었다. 추가 측면에서, 포유동물은 투여 단계 전에 mGluR5 활성과 관련된 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
일 측면에서, 적어도 하나의 세포 mGluR5 활성의 조절은 신경학적 및/또는 정신적 장애를 치료한다. 추가 측면에서, 장애는 하기로부터 선택된다: 자폐증, 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 그것의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열증 및 정신분열증과 관련된 인지 기능장애, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 및 정신병적 우울증. 또 추가의 측면에서, 장애는 하기로부터 선택된다: 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 정신분열증, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 결신 간질을 포함하는 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 정신병적 우울증, 자폐증, 광장공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회적 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 질병으로 인한 불안 장애, 및 물질-유도된 불안 장애. 또 추가의 측면에서, 장애는 결신 간질이다. 또 추가의 측면에서, 장애는 인지 장애, 노인성 인지력 감퇴, 학습력 결핍, 지능 손상 장애, 정신분열증에서의 인지 손상, 알츠하이머병에서의 인지 손상, 및 경도 인지 손상으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 세포에서 mGluR5 활성의 조절은 조절되지 않는 세포성 증식과 연관된 장애를 치료한다. 추가 측면에서, 조절되지 않는 세포성 증식과 연관된 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 유방암, 신장 암, 위암, 및 결장직장암으로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 장애는 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위암, 후두 암, 폐, 췌장암, 유방암, 및 악성 흑색종로부터 선택된다. 또 추가의 측면에서, 장애는 유방암, 신장 암, 위암, 결장직장암, 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위암, 후두 암, 폐, 췌장암, 및 악성 흑색종으로부터 선택된다.
2. 공동치료 방법
본 발명은 추가로, 인지 또는 행동 요법의 문맥에서 치료 결과를 개선하기 위한 mGluR5 강화제의 투여에 관한 것이다. 즉, 일 측면에서, 본 발명은 공동치료 방법에 관한 것이고, 이 방법은 포유동물에게 효과적인 양의 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 제조 방법의 개시된 생성물; 또는 그것의 약제학적으로 효과적인 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 포유동물은 인간이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다. 또 추가의 측면에서, 치료는 증상 개선 또는 예방이고 여기서 효과적인 양은 예방적으로 효과적인 양이다.
추가 측면에서, 투여는 인지 또는 행동 요법의 문맥에서 치료 결과를 개선한다. 인지 또는 행동 요법과 관련된 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 투여는 요법과 동시일 필요는 없고 요법 전, 동안, 및/또는 후일 수 있다. 예를 들면, 인지 또는 행동 요법은 화합물의 투여 전 또는 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 일 내에 제공될 수 있다. 추가의 예로서, 인지 또는 행동 요법은 화합물의 투여 전 또는 후 1, 2, 3, 또는 4 주 내에 제공될 수 있다. 또 추가의 예로서, 인지 또는 행동 요법은 투여된 화합물의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 반감기의 기간 내에 투여 전 또는 후에 제공될 수 있다. 개시된 공동치료 방법은 개시된 화합물, 조성물, 키트, 및 용도와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
3. 약제의 제조
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함한다.
다양한 측면에서, 본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 활성 mGluR5을 조절 (예를 들면, mGluR5 기능장애와 연관된 1 이상의 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료)하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 1 이상의 개시된 화합물, 생성물, 또는 조성물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 다형체를, 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 것을 포함한다. 개시된 방법은 개시된 화합물, 생성물, 및 약제학적 조성물로 수행될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 방법은 개시된 사용 방법과 관련하여 이용될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
4. 화합물의 용도
일 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 제조 방법의 개시된 생성물의 용도에 과한 것이다. 추가 측면에서, 상기 용도는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 장애의 치료용 약제의 제조에 관한 것이다. 추가 측면에서, 장애는 신경학적 및/또는 정신적 장애. 추가 측면에서, 장애는 조절되지 않는 세포성 증식의 질환이다. 추가 측면에서, 상기 용도는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료에 관한 것이다.
추가 측면에서, 용도는 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 강화 작용에 관한 것이다. 추가 측면에서, 용도는 포유동물에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성의 부분 작용에 관한 것이다. 추가 측면에서, 용도는 포유동물에서 인지력을 향상시키는 것에 관한 것이다. 추가 측면에서, 용도는 포유동물에서 mGluR5 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 추가 측면에서, 용도는 세포에서 mGluR5 활성을 조절하는 것에 관한 것이다.
일 측면에서, 용도는 mGluR5 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애의 치료이다. 추가 측면에서, 장애는 하기로부터 선택된다: 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 및 정신병적 우울증.
일 측면에서, 용도는 조절되지 않는 세포성 증식과 연관된 장애의 치료와 연관된다. 추가 측면에서, 장애는 암이다. 또 추가의 측면에서, 상기 암은 유방암, 신장 암, 위암, 및 결장직장암으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 장애는 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위암, 후두 암, 폐, 췌장암, 유방암, 및 악성 흑색종로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 장애의 치료용 약제의 제조에서의 개시된 화합물 또는 개시된 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가 측면에서, 장애는 신경학적 및/또는 정신적 장애. 추가 측면에서, 장애는 조절되지 않는 세포성 증식의 질환이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 그룹으로부터 선택된 중추신경계 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 개시된 화합물 또는 제조 방법의 개시된 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다: 정신병적 장애 및 병태; 불안 장애; 동작 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 증상으로서 주의력 및/또는 인지력의 결핍을 포함하는 장애 또는 병태; 조절되지 않는 세포성 증식의 통증 및 질환. 추가 측면에서, 본 발명은 정신병적 장애 및 병태가 하기의 그룹으로부터 선택된 사용을 위한, 개시된 화합물 또는 제조 방법의 개시된 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다: 정신분열증; 정신분열형 장애; 분열정동 장애; 망상 장애; 물질-유도된 정신병적 장애; 편집성 유형의 인격 장애; 및 분열성 유형의 인격 장애; 불안 장애는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회적 공포증; 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애으로부터 선택됨; 동작 장애는 헌팅턴병; 운동이상증; 파킨슨병; 하지 불안 증후군 및 본태 떨림; 투렛 증후군 및 다른 틱장애의 그룹으로부터 선택됨; 물질-관련된 장애는 알코올 남용; 알코올 의존; 알코올 회수; 알코올 금단섬망; 알코올-유도된 정신병적 장애; 암페타민 의존; 암페타민 회수; 코카인 의존; 코카인 회수; 니코틴 의존; 니코틴 회수; 오피오이드 의존 및 오피오이드 회수의 그룹으로부터 선택됨; 기분 장애는 우울증, 조병 및 유형 I 및 II의 양극성 장애; 순환성 장애; 우울증; 기분부전 장애; 주요 우울 장애 및 물질-유도된 기분 장애로부터 선택됨; 신경퇴행성 장애는 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매 예컨대 예를 들면 알츠하이머병; 다중-경색 치매; AIDS-관련된 치매 또는 전측두엽 치매의 그룹으로부터 선택됨; 증상으로서 주의력 및/또는 인지력의 결핍을 포함하는 장애 또는 병태는 치매, 예컨대 알츠하이머병; 다중-경색 치매; 루이체 질환으로 인한 치매; 알코올성 치매 또는 물질-유도된 지속적 치매; 두개내 종양 또는 뇌 외상과 연관된 치매; 헌팅턴병과 연관된 치매; 파킨슨병과 연관된 치매; AIDS-관련된 치매; 피크병으로 인한 치매; 크로이펠츠-야콥병으로 인한 치매; 섬망; 건망성 장애; 외상후 스트레스 장애; 뇌졸중; 진행성 핵상 마비; 정신 지체; 학습 장애; 주의력 결핍/과다반응 장애 (ADHD); 경도 인지 장애; 아스퍼거 증후군; 및 노인성 인지 손상의 그룹으로부터 선택됨; 통증은 급성 및 만성 상태, 심각한 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증 및 외상후 통증, 암 통증, 비-암 통증, 심리적 인자와 연관된 통증 장애, 일반적인 질병과 연관된 통증 장애 또는 심리적 인자 및 일반적인 질병 둘 모두와 연관된 통증 장애를 포함함; 조절되지 않는 세포성 증식의 질환은 림프종, 뇌의 암, 비뇨생식기 암, 림프 암, 위암, 후두 암, 폐암, 췌장암, 유방암, 및 악성 흑색종으로부터 선택됨.
일 측면에서, 본 발명은 하기의 그룹으로부터 선택된 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 추가의 약제와 조합한, 개시된 화합물 또는 제조 방법의 개시된 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다: 정신병적 장애 및 병태; 불안 장애; 동작 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 증상으로서 주의력 및/또는 인지력의 결핍을 포함하는 장애 또는 병태; 조절되지 않는 세포성 증식의 통증 및 질환.
일 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 이 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물 또는 제조 방법의 개시된 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 담체가 치료적으로 효과적인 양의 화합물 또는 제조 방법의 개시된 생성물과 친밀하게 혼합된 것을 특징으로 한다.
추가 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물 또는 제조 방법의 개시된 생성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
5. 키트
일 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 키트에 관한 것이고, 여기서 상기 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물; 및 하기 중 하나 이상이고: (a) mGluR5 활성을 증가시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (b) mGluR5 활성을 감소시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (c) 신경학적 및/또는 정신적 장애를 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; (d) 조절되지 않는 세포성 증식의 질환을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 제제; 또는 (e) 글루타메이트 기능장애와 연관된 장애를 치료하기 위한 설명; 여기서 상기 화합물은 개시된 화합물 또는 화합물을 제조하는 개시된 방법의 생성물이다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 생성물 및 적어도 하나의 제제는 공-제형된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 생성물 및 적어도 하나의 제제는 공-포장된다.
키트는 또한 다른 성분과 공-포장된, 공-제형된, 및/또는 공-전달된 화합물 및/또는 생성물을 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 약물 제조자, 약물 재판매업자, 의사, 잡화점, 또는 약사는 환자에게 전달하기 위해 개시된 화합물 및/또는 생성물 및 또 하나의 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 제조 방법, 개시된 사용 방법, 및/또는 개시된 조성물과 관련하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
6. 비-의료 용도
mGluR의 신규 치료제에 대한 검색의 일부로서, 실험실 동물 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스에서 mGluR 관련된 활성의 강화제 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 발달 및 표준화에서 약리적 툴로서의 개시된 화합물 및 생성물의 용도가 또한 제공된다. 추가 측면에서, 본 발명은 mGluR5의 신규 치료제에 대한 검색의 일부로서, 실험실 동물 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스에서 mGluR5 관련된 활성의 강화제 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 발달 및 표준화에서 약리적 툴로서의 개시된 화합물 또는 개시된 생성물의 용도에 관한 것이다.
G. 실험
하기 실시예는 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 디바이스 및/또는 방법이 만들어지고 평가되는 방식에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 당해분야의 숙련가에게 제공하도록 제시되고, 본 발명을 순전히 예시하는 것으로 의도되며, 발명자들이 그의 발명으로 여기는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 수 (예를 들면, 양, 온도, 등)에 대한 정확도를 보장하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 오차 및 편차가 설명되어야 한다. 달리 지적되지 않으면, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 단위이거나 주위 온도이고, 압력은 대기압에서 또는 대기압 인근이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 몇 개의 방법이 하기 실시예에 예증된다. 개시 물질 및 필수 중간체는 일부 경우에 시판되거나, 문헌 절차에 따라서 또는 본원에 예증된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 예시적인 본 발명의 화합물을 합성했다. 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 본원에 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예는 IUPAC 명명 규칙에 따라서 전형적으로 유리 염기 형태로 묘사된다. 그러나, 실시예의 일부는 염 형태로 수득되거나 단리되었다.
명시된 바와 같이, 실시예의 일부는 1 이상 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 수득되었다. 화합물은 개별적인 거울상이성질체를 단리하기 위해 당해분야의 숙련가에 의해 분리될 수 있다. 분리는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 화합물의 라세미 혼합물을 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 그 다음 표준 방법, 예컨대 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리시킴으로써 수행될 수 있다. 화합물의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다.
1. 일반적인 방법
마이크로웨이브 보조된 반응을 단일-모드 반응기: Emrys™ Optimizer 마이크로웨이브 반응기 (Personal Chemistry A.B., 현재 Biotage)에서 수행했다.
수소첨가 반응을 ThalesNano Nanotechnology Inc.로부터의 연속적 유동 수소화반응기 H-CUBE®에서 수행했다.
1H NMR 스펙트럼을 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는 표준 펄스열 (standard pulse sequence)로 Bruker DPX-400 또는 Bruker AV-500 분광기 상에서 기록했다. 화학적 이동 (δ)은 내부 표준으로 사용되었던 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 다운필드로 백만분율 (ppm)로 보고된다.
박층 크로마토그래피 (TLC)를 시약 등급 용매를 사용하여 실리카겔 60 F254 플레이트 (Merck) 상에서 수행했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피를 Armen Instrument로부터의 SPOT 또는 LAFLASH 시스템에서 입자 크기 15-40 μm의 불규칙한 실리카겔 (정상층 일회용 플래시 칼럼) 상에서, Merck로부터의 연결할 준비가 된 (ready-to-connect) 카트리지를 사용하여 수행했다.
용융점 값은 피크 값이며, 이 분석 방법과 통상적으로 연관된 실험 불확실성과 함께 수득된다. 수많은 화합물의 경우, 용융점을 Mettler FP62 또는 Mettler FP81HT-FP90 장치 상에서 개방 모세관 튜브에서 결정했다. 용융점을 10 ℃/min의 온도 구배로 측정했다. 최대 온도는 300 ℃였다. 용융점을 디지털 디스플레이로부터 판독했다. 대안적으로, 하기 명시된 바와 같이, 일부 화합물에 대한 용융점을 Shanghai Precision and Scientific Instrument Co., Ltd. (Shanghai, China)로부터 구매한 WRS-2A 용융점 장치를 사용하여 결정했다. 용융점을 0.2-5.0 ℃/분의 선형 가열 속도로 측정했다. 보고된 값은 용융 범위이고, 이 기기의 최대 온도는 300 ℃였다.
광학적 회전을 나트륨 램프를 구비한 Perkin-Elmer 341 편광계 상에서 측정했고, 하기와 같이 보고했다: [α]°(λ, c g/100ml, 용매, T℃). 하기 방정식을 사용했다:
[α]λT = (100α) / (l x c),
여기서 l은 dm 단위의 경로 길이이고, c는 온도 T (℃) 및 파장 λ (nm)에서 샘플에 대한 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용된 광의 파장이 589 nm (나트륨 D 선)이라면, 이때 기호 D가 대신 사용되고, 값은 "[α]D"로 명시된다. 회전 표시 (+ 또는 -)는 [α]λ 또는 [α]D에 대해 주어진 값 전에 명시된다. 이 방정식을 사용하는 경우 농도 및 용매가 회전 뒤에 소괄호로 제공된다. 회전은, 농도가 g/100 ml 단위로 제공된다고 추정한다면, 농도 단위 없이 각도를 사용하여 보고된다.
2. LC - MS 방법
a. 일반적인 방법 A
UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) 측정을, 하기 각 방법에서 명시된 바와 같이, 샘플러 오거나이저, 가스제거기가 구비된 2원 펌프, 4개의 칼럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 수행했다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광기로 가져왔다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 저-분해능 질량 스펙트럼을 0.08초의 인터-채널 지체를 사용하여 0.1 초 간격으로 100에서 1000까지 스캐닝하여 단일 사중극 SQD 검출기 상에서 획득했다. 모세관 바늘 전압은 3.0 kV였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해 25 V였고, 음 이온화 모드에 대해 30 V였다. 공급원 온도를 140 ℃에서 유지했다. 질소를 분무기 가스로서 사용했다. 데이타 취득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
(1) LC - MS 방법 1
이 방법은 1.0　ml/min의 유속 및 50℃의 칼럼 온도로 Agilent로부터의 RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8 μm, 2.1 x 50　mm) 칼럼을 사용하여 상기 기재된 일반적인 절차 A에 따라서 수행되었다. 사용된 구배 조건은 다음과 같다: 95 % A (H2O/아세토니트릴 95/5 중의 6.5 mM 암모늄 아세테이트), 5 % B (아세토니트릴)에서, 3.8 분 내에 40 % A, 60　% B를 거쳐, 4.6 분 내에 5 % A, 95 % B까지, 5.0 분까지 유지. 주사 용적 2 μl.
(2) LC - MS 방법 2
이 방법은 1.0　ml/min의 유속 및 50℃의 칼럼 온도로 Agilent로부터의 RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8 μm, 2.1 x 50　mm)을 사용하여 상기 기재된 일반적인 절차 A에 따라서 수행되었다. 사용된 구배 조건은 다음과 같다: 95 % A (H2O/아세토니트릴 95/5 중의 6.5 mM 암모늄 아세테이트), 5 % B (아세토니트릴)에서, 1.2 분 내에 40 % A, 60　% B를 거쳐, 1.8 분 내에 5 % A, 95 % B까지, 2.0 분까지 유지. 주사 용적 2.0 μl.
b. 일반적인 방법 B
HPLC를, 하기 각 방법에서 명시된 바와 같이, 가스제거기가 구비된 2원 펌프, 자동시료주입기, 칼럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies) 시스템을 사용하여 수행했다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광기로 가져왔다. MS 검출기는 전기분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 저-분해능 질량 스펙트럼을 0.08초의 인터-채널 지체를 사용하여 0.1 초 간격으로 100에서 1000까지 스캐닝하여 단일 사중극 SQD 검출기 상에서 획득했다. 모세관 바늘 전압은 3.0 kV였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해 20 V였고, 음 이온화 모드에 대해 30 V였다. 공급원 온도를 140 ℃에서 유지했다. 질소를 분무기 가스로서 사용했다. 데이타 취득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
(1) LC - MS 방법 3
이 방법은 MS 검출기에 대해 분할 없이 1.0　ml/min의 유속 및 60℃의 칼럼 온도로 Agilent로부터의 Eclipse Plus-C18 칼럼 (3.5 μm, 2.1 x 30　mm)을 사용하여 상기 기재된 일반적인 절차 B에 따라서 수행되었다. 사용된 구배 조건은 다음과 같다: 95 % A (H2O/아세토니트릴 95/5 중의 6.5 mM 암모늄 아세테이트), 5 % B (아세토니트릴 / 메탄올, 1/1의 혼합물)에서, 5.0 분 내에 100　% B까지, 5.15 분까지 유지하고 7.0 분까지 5.30 분에서 초기 조건으로 평형화됨. 주사 용적 2 μl.
(2) LC - MS 방법 4
이 방법은 MS 검출기에 대해 분할 없이 1.0　ml/min의 유속 및 60℃의 칼럼 온도로 Agilent로부터의 Eclipse Plus-C18 칼럼 (3.5 μm, 2.1 x 30　mm)을 사용하여 상기 기재된 일반적인 절차 B에 따라서 수행되었다. 사용된 구배 조건은 다음과 같다: 95 % A (H2O/아세토니트릴 95/5 중의 6.5 mM 암모늄 아세테이트), 5 % B (아세토니트릴 / 메탄올, 1/1의 혼합물), 0.2 분 유지, 3.0 분 내에 100 % B까지, 3.15 분까지 유지하고 5.0 분까지 3.30 분에서 초기 조건으로 평형화됨. 주사 용적 2 μl. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해 20 V 및 50　V였고, 음 이온화 모드에 대해 30 V였다.
c. 일반적인 방법 C
HPLC를, 하기 각 방법에서 명시된 바와 같이, 펌프, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) (사용된 파장 220 nm), 칼럼 가열기 및 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 수행했다. 칼럼으로부터의 유동은 Agilent MSD 시리즈 G1946C 및 G1956A에 대해 분할되었다. MS 검출기는 API-ES (대기압 전기분무 이온화)로 구성되었다. 질량 스펙트럼을 100에서 1000까지 스캐닝하여 획득했다. 모세관 바늘 전압은 양 이온화 모두에 대해 2500 V였고, 음 이온화 모드에 대해 3000 V였다. 단편화 전압은 50 V였다. 건조 가스 온도를 10 l/min의 유속에서 350 ℃에서 유지했다.
(1) LC - MS 방법 5
이 방법은 0.8 ml/min의 유속으로 Ultimate XB-C18, 50x2.1 mm 5μm 칼럼을 사용하여 상기 기재된 일반적인 절차 C에 따라서 수행되었다. 2개의 이동상 (이동상 C: 10 mmol/L NH4HCO3; 이동상 D: 아세토니트릴)을 사용했다. 우선, 100 % C를 1 분 동안 유지했다. 그 다음, 구배를 4 분 내에 40 % C 및 60 % D에 적용하고 2.5 분 동안 유지했다. 2 μl의 전형적인 주사 용적을 사용했다. 오븐 온도는 50 ℃였다. (MS 극성: 양성).
(2) LC - MS 방법 6
이 방법은 0.8 ml/min의 유속으로 YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm, 5μm 칼럼을 사용하여 상기 기재된 일반적인 절차 C에 따라서 수행되었다. 2개의 이동상 (이동상 A: 0.1 % TFA를 포함한 물; 이동상 B: 0.05 % TFA를 포함한 아세토니트릴)을 사용했다. 우선, 100 % A를 1 분 동안 유지했다. 그 다음, 구배를 4 분 내에 40 % A 및 60 % B에 적용하고 2.5 분 동안 유지했다. 2 μl의 전형적인 주사 용적을 사용했다. 오븐 온도는 50 ℃였다. (MS 극성: 양성).
3. 중간체의 제조.
a. 에틸 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조 (실시예 A1).
Figure pct00272

tert -부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.05 g, 40.15 mmol) 및 이미다졸 (2.92 g, 42.82 mmol)을 ACN (90 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실레이트 (4.18 g, 26.76 mmol)의 교반된 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜서 에틸 5-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-3-카복실레이트 (3.2 g, 44% 수율)을 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
b. 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A2).
Figure pct00273

디-tert -부틸 아조디카복실레이트 (1.07 g, 4.66 mmol)을 THF (22 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.22 g, 4.66 mmol), tert -부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (0.8 mL, 5.18 mmol) 및 에틸 5-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.7 g, 2.59 mmol)의 교반된 용액에 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 30/70)로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.01 g, 94% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
c. 에틸 1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A3).
Figure pct00274

표제 화합물을 예를 들면 A2에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, tert -부틸 [(2R)-2-하이드록시프로필]카바메이트 및 에틸 5-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-3-카복실레이트를 사용했다.
d. 에틸 1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A4).
Figure pct00275

표제 화합물을 예를 들면 A2에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, tert -부틸 [(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]카바메이트 및 에틸 5-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-3-카복실레이트를 사용했다.
e. 에틸 1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A5).
Figure pct00276

표제 화합물을 예를 들면 A2에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, tert -부틸 (3-하이드록시프로필)카바메이트 및 에틸 5-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-3-카복실레이트를 사용했다.
f. 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A6).
Figure pct00277

THF (20.1 mL, 20.1 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의1 M 용액을 THF (45 mL) 중 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트 (5.54 g, 13.4 mmol)의 교반된 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜서 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트 (3.32 g, 83% 수율)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
g. 에틸 1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A7).
Figure pct00278

표제 화합물을 예를 들면 A6에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, 에틸 1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-3-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용했다.
h. 에틸 1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A8).
Figure pct00279

표제 화합물을 예를 들면 A6에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, 에틸 1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용했다.
i. 에틸 1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A9).
Figure pct00280

표제 화합물을 예를 들면 A6에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, 에틸 1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용했다.
j. 에틸 3-(벤질옥시)-1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A10).
Figure pct00281

벤질 브로마이드 (0.13 mL, 1.1 mmol)을 ACN (5 mL) 중 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.3 g, 1 mmol) 및 Cs2CO3 (0.65 g, 2 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 50/50)으로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 에틸 3-(벤질옥시)-1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.29 g, 73% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
k. 에틸 3-(벤질옥시)-1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A11).
Figure pct00282

표제 화합물을 예를 들면 A10에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, 에틸 1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 벤질 브로마이드를 사용했다.
l. 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-[(3-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A12).
Figure pct00283

표제 화합물을 예를 들면 A10에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용했다.
m. 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A13).
Figure pct00284

표제 화합물을 예를 들면 A10에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, 에틸 1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용했다.
n. 에틸 3-(벤질옥시)-1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A14).
Figure pct00285

표제 화합물을 예를 들면 A10에서 기재된 것과 유사한 합성 절차로 제조했고, 단, 에틸 1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 벤질 브로마이드를 사용했다.
o. 에틸 3-(벤질옥시)-1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 벤질 3-(벤질옥시)-1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1- 메틸에틸 }-1H- 피라졸 -5- 카복실레이트의 혼합물의 제조 ( 실시예 A15).
Figure pct00286
및
Figure pct00287

벤질 브로마이드 (0.63 mL, 5.27 mmol)을 DMF (20 mL) 중 에틸 1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.5 g, 4.79 mmol) 및 Cs2CO3 (3.12 g, 9.57 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 DCM 0/100 내지 70/30)으로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 에틸 3-(벤질옥시)-1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 벤질 3-(벤질옥시)-1-{(1*S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.64 g, 25% 수율)의1/1 혼합물을 황색 오일로서 얻었다.
p. 에틸 3-(벤질옥시)-1-[3-아미노-프로필]-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 (실시예 A16).
Figure pct00288

에틸 3-(벤질옥시)-1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로필}-1H-피라졸-5-카복실레이트 (7 g, 17.4 mmol)을 1,4-디옥산 (50 mL) 중 HCl의 4 M 용액에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 용매를 진공에서 증발시켜서 에틸 3-(벤질옥시)-1-[3-아미노-프로필]-1H-피라졸-5-카복실레이트 (5.5 g, 95% 수율)을 얻었고 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
q. 5-(4- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 -6,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -4(5H)-온의 제조 ( 실시예 A17).
Figure pct00289

AcOEt (30 mL) 및 DMF (30 mL)의 혼합물 중 2-(벤질옥시)-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.79 g, 2.34 mmol)의 용액을 H-큐브 반응기에서 수소첨가했다 (1.5 ml/분, 70 mm Pd(OH)2/C 카트리지, 충분한 H2 방식, 80 ℃, 1 사이클). 용매를 진공에서 증발시켜서 5-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.51 g, 88% 수율)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
r. 2-( 벤질옥시 )-5-(6- 브로모피리딘 -2-일)-6,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -4(5H)-온의 제조 ( 실시예 B37).
Figure pct00290

구리 (I) 아이오다이드 (0.047 g, 0.25 mmol)을 톨루엔 (12 mL) 중 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.3 g, 1.23 mmol), 2,6-디브로모피리딘 (0.58 g, 2.46 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.08 mL, 0.74 mmol) 및 K2CO3 (0.34 g, 2.46 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 그 다음 2,6-디브로모피리딘 (0.146 g, 0.62 mmol), 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM)으로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 펜탄으로 분쇄하여 2-(벤질옥시)-5-(6-브로모피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.20 g, 39% 수율)을 담황색 고형물로서 얻었다.
4. 대표적인 화합물의 제조.
a. 2-( 벤질옥시 )-5-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -4(5H)-온의 제조 ( 실시예 B1).
Figure pct00291

구리 (I) 아이오다이드 (0.74 g, 3.88 mmol)을 톨루엔 (90 mL) 중 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (1.5 g, 6.17 mmol), 4-브로모플루오로벤젠 (2.03 mL, 18.5 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.73 mL, 6.78 mmol) 및 K2CO3 (2.13 g, 15.42 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 AcOEt 0/100 내지 30/70)로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 펜탄으로 분쇄하여 2-(벤질옥시)-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (1.8 g, 86% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. C19H16FN3O2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 2 H).
b. 2-(벤질옥시)-5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조 (실시예 B2).
Figure pct00292

팔라듐 (II) 아세테이트 (2.8 mg, 0.012 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.1 g, 0.41 mmol), 4-클로로-2-메톡시-피리미딘 (0.120 g, 0.82 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (17.7 mg, 0.037 mmol) 및 Cs2CO3 (0.19 g, 0.58 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH 0/100 내지 95/5 중 암모니아의 7 M 용액)으로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 2-(벤질옥시)-5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (51 mg, 35% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. C18H17N5O3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.03 (s, 3 H), 4.33 (dd, J=6.6, 5.2 Hz, 2 H), 4.64 (dd, J=6.6, 5.2 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.89 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
c. 2-(벤질옥시)-5-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조 (실시예 B3).
Figure pct00293

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (14.5 mg, 0.013 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL) 및 DMF (1 mL)의 혼합물 중 2-(벤질옥시)-5-(6-브로모피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.1 g, 0.25 mmol), 사이클로프로필보론산 (0.043 g, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (0.104 g, 0.013 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 150 ℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, NaCl의 포화 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 AcOEt 0/100 내지 20/80)로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 DIPE로 분쇄하여 2-(벤질옥시)-5-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (41 mg, 45% 수율)을 담황색 고형물로서 얻었다. C21H20N4O2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 - 1.03 (m, 4 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 4.31 (dd, J=6.6, 5.2 Hz, 2 H), 4.50 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.99 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1 H).
d. 2-[(2-플루오로벤질)옥시]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조 (실시예 B4).
Figure pct00294

2-플루오로벤질 브로마이드 (0.049 mL, 0.39 mmol)을 ACN (1.85 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.092 g, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3 (0.234 g, 0.72 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, NaCl의 포화 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 50/50)으로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 2-[(2-플루오로벤질)옥시]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.109 g, 85% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. C19H15F2N3O2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 3 H), 7.17 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 3 H), 7.53 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1 H).
e. 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조 (실시예 B39).
Figure pct00295

에틸 3-(벤질옥시)-1-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.51 g, 1.31 mmol)을 1,4-디옥산 (6.53 mL) 중 HCl의 4 M 용액에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 Na2CO3의 포화된 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH 0/100 내지 10/90 중 암모니아의 7 M 용액)으로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.31 g, 99% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. C13H13N3O2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 4.13 (dd, J=6.9, 5.4 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 7.22 (br. s., 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H).
f. 2-(벤질옥시)-5-(사이클로프로필메틸)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조 (실시예 B44).
Figure pct00296

미네랄 오일 (8.14 mg, 0.2 mmol) 중 수소화나트륨의60% 분산물을 DMF (2.7 mL) 중 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.045 g, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 그 다음 (브로모메틸)사이클로프로판 (22 μL, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻하도록 하고 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, NH4Cl의 포화 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 AcOEt 0/100 내지 20/80)로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 DIPE로 분쇄하여 2-(벤질옥시)-5-(사이클로프로필메틸)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (42 mg, 76% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. C17H19N3O2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.36 (m, 2 H), 0.51 - 0.62 (m, 2 H), 0.98 - 1.08 (m, 1 H), 3.43 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.83 (dd, J=6.9, 5.5 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J=6.9, 5.5 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H).
g. 2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온의 제조 (실시예 B48).
Figure pct00297

Na2CO3 (25 g, 235.85 mmol)을 물 (150 mL) 중 에틸 3-(벤질옥시)-1-[3-아미노-프로필]-1H-피라졸-5-카복실레이트 (5.5 g, 16.2 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 그 다음 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 석유 에테르 중 AcOEt 0/100 내지 50/50)으로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (4 g, 73% 수율)을 얻었다. C14H15N3O2.
h. 2-(벤질옥시)-5-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온의 제조 (실시예 B49).
Figure pct00298

구리 (I) 아이오다이드 (0.02 g, 0.1 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (0.5 g, 1.94 mmol), 4-아이오도플루오로벤젠 (0.63 g, 2.8 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.034 g, 0.38 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 분취-HPLC (Gemini 250Å x 20 mm, 물 중 0.05% NH4OH를 갖는 41% 내지 71%의 물 중 구배 ACN)로 정제하여 2-(벤질옥시)-5-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (0.42 g, 62% 수율)을 얻었다. C20H18FN3O2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (quin, J=6.6 Hz, 2 H), 3.80 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.43 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H).
i. 2-( 벤질옥시 )-5-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H- 피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -4-온의 제조 ( 실시예 B50).
Figure pct00299

구리 (I) 아이오다이드 (0.011 g, 0.057 mmol)을 1,4-디옥산 (15 mL) 중 2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (0.3 g, 1.16 mmol), 2-브로모-6-플루오로피리딘 (0.25 g, 1.42 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.02 g, 0.23 mmol) 및 K3PO4 (0.5 g, 2.36 mmol)의 교반된 서스펜션에 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 분취-HPLC (Gemini 250Å x 20 mm, 물 중 0.05% NH4OH를 갖는 40% 내지 70%의 물 중 구배 ACN)로 정제하여 2-(벤질옥시)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (0.151 g, 37% 수율)을 얻었다. C19H17FN4O2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40 (quin, J=6.7 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.35 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 3 H), 7.43 - 7.50 (m, 3 H), 8.12 (dd, J=9.3, 4.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
j. 2-(벤질옥시)-5-(사이클로프로필메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온의 제조 (실시예 B53).
Figure pct00300

DMF (10 mL) 중 Cs2CO3 (0.8 g, 2.43 mmol)의 용액에 2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (0.3 g, 1.16 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (0.3 g, 2.34 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 150 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수로 희석하고 AcOEt로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 석유 에테르 중 AcOEt 0/10 내지 1/10)로 정제하여 2-(벤질옥시)-5-(사이클로프로필메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (97 mg, 27% 수율)을 얻었다. C18H21N3O2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.39 (m, 2 H), 0.51 - 0.66 (m, 2 H), 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 2.28 (quin, J=6.7 Hz, 2 H), 3.43 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 3.48 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.28 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H).
k. 2-(벤질옥시)-5-(3-클로로-2-메톡시벤질)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조 (실시예 B57).
Figure pct00301

미네랄 오일 (0.028 g, 0.708 mmol) 중 수소화나트륨의 60 % 분산물을 DMF (1 mL) 중 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (0.086 g, 0.354 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 그 다음 3-클로로-2-메톡시벤질 브로마이드 (0.1 g, 0.425 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 교반했다. 혼합물을 NH4Cl의 용액으로 처리했다. 조 생성물을 DCM으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 EtOAc 0/100 내지 20/80)로 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축했다. 원하는 생성물을 DIPE로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고형물 (0.041 g, 29.3% 수율)로서 얻었다. C21H20ClN3O3 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 - 3.70 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.12 - 4.18 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.44 (br. d, J=7.2 Hz, 2 H).
l. 5-벤질-2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온의 제조 (실시예 B58).
Figure pct00302

2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온 (0.3 g, 1.17 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.29 g, 1.7 mmol)을 THF (10 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.2 g, 5.05 mmol)의 서스펜션에 0 ℃에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 환류에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 0 ℃에서 물로 케칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중 EtOAc 1/10)로 정제하여 표제 화합물 (0.210 g, 51.9% 수율)을 얻었다. C21H21N3O 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (quin, J=6.6 Hz, 2 H), 3.37 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 8 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H).
5. 예시적인 화합물의 물리-화학적 특성규명
하기 식으로 나타낸 화합물을 합성했다:
Figure pct00303

여기서 상기 치환기 그룹은 하기 표 I에 기재된 바와 같고, 달리 지적되지 않으면, 치환기 그룹은 수소이다. 명시된 화합물을 제조하는데 사용된 합성 방법은 표에서 주지된 바와 같이 합성 예시 방법과 함께 이전의 예시에 기재된 바와 같았다. 필수 개시 물질은 본원에서 기재된 바와 같이 제조되거나, 시판되거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조되거나, 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 쉽게 합성되었다.
하기 식으로 나타낸 화합물을 또한 합성했다:
Figure pct00304

여기서 상기 치환기 그룹은 하기 표 II에 기재된 바와 같고, 달리 지적되지 않으면, 치환기 그룹은 수소이다. 명시된 화합물을 제조하는데 사용된 합성 방법은 표에서 주지된 바와 같이 합성 예시 방법과 함께 이전의 예시에 기재된 바와 같았다. 필수 개시 물질은 본원에서 기재된 바와 같이 제조되거나, 시판되거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조되거나, 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 쉽게 합성되었다.
표 III에서 번호가 붙은 화합물에 대한 분석 데이타는 표 I 및 II의 제 1 세로열에서 주어진 화합물 번호에 상응한다. 표 III에서, LCMS: [M+H]+는 화합물의 유리 염기의 양성자첨가된 질량을 의미하고; Rt는 체류 시간 (분)을 의미하고; "방법"은 사용되고 상기 기재된 바와 같은 LC-MS 방법을 나타낸다고 주지되어야 한다. 화합물 B9, B10, B24, B25, 및 B41에 대한 광학적 회전 데이타는 표 IV에 제공되고 데이타는 상기에서 기재된 바와 같이 수득되었다.
표 I.
Figure pct00305

Figure pct00306

Figure pct00307

Figure pct00308

Figure pct00309

* "*S"는 미공지된 절대 배열을 갖는 단일 거울상이성질체를 명시한다.
** 합성 실시예 B1은 2-(벤질옥시)-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온이고; 합성 실시예 B2는 2-(벤질옥시)-5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온이고; 합성 실시예 B3은 2-(벤질옥시)-5-(6-사이클로프로필피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온이고; 합성 실시예 B4는 2-[(2-플루오로벤질)옥시]-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온이고; 합성 실시예 B39는 2-(벤질옥시)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온이고; 합성 실시예 B44는 2-(벤질옥시)-5-(사이클로프로필메틸)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온이다.
표 II .
Figure pct00310

* 합성 실시예 B48은 2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온이고; 합성 실시예 B49는 2-(벤질옥시)-5-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온이고; 합성 실시예 B50은 2-(벤질옥시)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온이고; 합성 실시예 B53은 2-(벤질옥시)-5-(사이클로프로필메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온이고; 합성 실시예 B57은 5-벤질-2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온이고; 합성 실시예 B58은 5-벤질-2-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온이다.
표 III .
Figure pct00311

Figure pct00312

Figure pct00313

* "n.d."는 파라미터가 명시된 화합물에 대해 "결정되지 않았음"을 나타내며; 명시된 값을 결정하는데 사용된 용융점 장치는 소괄호로 명시되고, 즉, "FP"는 용융점이 Mettler FP62 또는 FP 81HT-FP90 장치를 사용하여 결정되었음을 명시하고, "WRS"는 상기에서 기재된 바와 같이 WRS-2A (Shanghai Precision and Scientific Instrument Co., Ltd.)를 명시한다.
표 IV .
Figure pct00314

6. 인간 mGluR5 안정한 세포주의 발생
pCMV6-XL6 포유동물 발현 플라스미드 중 인간 mGluR5a cDNA를 OriGene Technologies, Inc. (카탈로그 번호 SC326357)에서 구매하고, pcDNA3.1(-)로 서브클로닝했다. 그 다음 인간 배아 신장 (HEK)293A 세포를 리포펙타민2000 (Invitrogen)을 사용하여 인간 mGluR5a pcDNA3.1(-)로 형질감염시키고 단일 클론을 선택하고 Ca2 + 이동 검정을 사용하여 작용성 반응에 대해 시험했다. 단일 클론은 종 (인간의 경우 "H") + 플레이트 상의 위치 (예를 들면, "10H")의 이름을 따서 명명되었다.
7. 세포 기반 작용성 검정
인간 mGluR5a 수용체로 형질감염된 HEK 세포 (H10H 또는 H12H 세포주)를 글루타메이트-글루타민-비함유 성장 배지에서 투명-바닥 폴리-D-라이신-코팅된 검정 플레이트 (BD Falcon)에서 15,000 세포/웰로 플레이팅하고 37°C 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션했다. 사용된 세포주는 인간 mGluR5 수용체를 발현시키는 H10H 또는 H12H 세포주였다. 다음 날, 성장 배지를 제거하고 세포를 1X Hank 평형 염액 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4를 함유하는 검정 버퍼로 세정하고, 이 시약 20 μL에 두었다. 이 단계 이후, 세포를 칼슘 인디케이터 염료, fluo-4 AM으로 로딩하여 2 μM의 최종 농도가 되게 하고, 37 ℃에서 40-45 분 동안 인큐베이션했다. 염료 용액을 제거하고 검정 버퍼로 대체했다. 세포 플레이트를 실온에서 10-15 분 동안 유지시키고 그 다음 작용성 약물 스크리닝 시스템 6000 (FDSS 6000, Hamamatsu, Japan)으로 로딩했다.
약 3 초 동안 형광 기준선의 확립 후, 본 발명의 화합물을 세포에 부가하고, 세포에서의 반응을 측정했다. 2.3 분 후 mGluR5 수용체 작용제 글루타메이트의 EC20 농도를 상기 세포에 부가하고, 세포의 반응을 약 1.7 분 동안 측정했다. 모든 시험 화합물을 용해시키고 희석하여 100% DMSO 중에서 10 mM의 농도가 되게 하고 그 다음 0.6% DMSO 중의 2x 모액에 대해 검정 버퍼로 연속으로 희석하고; 그 다음 스톡 화합물을 검정 웰로의 제 1 부가 후 0.3%의 최종 DMSO 농도를 위한 검정에 부가했다. 칼슘 형광 측정을 기초 형광에 대한 배수로서 기록했으며; 이때 미가공 데이타를 글루타메이트에 대한 최대 반응으로 정규화했다. 본 발명에서 mGluR5 수용체의 작용제 반응의 강화작용은 화합물의 부재 하에 글루타메이트에 대한 반응과 비교하여 화합물의 존재 하에 글루타메이트의 준최대 농도에 대응한 증가로서 관찰되었다.
8. 데이타 분석
양성 알로스테릭 조절를 결정하기 위해 mGluR5 수용체 작용제 글루타메이트의 EC20의 존재 하에 수득된, 본 발명의 화합물의 농도-반응 곡선은 IDBS XLFit add-ins와 함께 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 산출되었다. 모든 시점을 함유하는 미가공 데이타 파일을 분석 템플레이트에서 데이타 공급원으로서 사용했다. 이것은 FDSS에 의해 탭-단락 텍스트 파일로서 저장되었다. 데이타를 각 웰의 초기 값에 의해 나눠진 웰당 총 350 값의 각각의 측정에 대해 정적 비 함수 (F/F0)를 사용하여 정규화했다. 그 다음 데이타를 글루타메이트 EC20 부가 대략 1 초 후에 개시하고 대략 40 초 동안 계속되는 시간 범위를 사용하여 피크 진폭 (최대 - 초기 최소)에 관해서 환산했다. 이것은 세포성 칼슘 반응의 피크 진폭을 포획하는데 충분한 시간이다. 개별적인 진폭은 각각의 진폭에 100을 곱하고 그 다음 생성물을 글루타메이트 ECMax-처리된 웰들로부터 유도된 진폭의 평균으로 나누어 %EMax로 표현되었다. 시험 화합물에 대한 pEC50 값을, 어느 파라미터도 고정되지 않은 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정규화된 값 대 시험 화합물 농도 (mol/L)의 로그를 핏팅함으로써 산출했다. 시험 화합물의 각 농도에서 수집된 각각의 3 값은 고르게 가중되었다. 곡선 피트의 95% 예측 한계에서 벗어난 개별적인 값은 피트에서 자동으로 제외되었다. 화합물이 글루타메이트 EC20 부가시 농도-의존적 증가를 보여주면 화합물을 양성 알로스테릭 조절물질로 지정했다. 화합물에 대한 %EMax는 곡선 피트를 사용하거나 단일 농도에서 전체 최대 반응의 평균을 취함으로써 결정된 수득한 상응하는 파라미터 값을 사용하여 추정될 수 있다. 이들 2가지 방법은 고농도 범위에서 분명한 안정기를 갖는 곡선에 대해 우수하게 일치한다. EC20 반응에서 증가를 보여주지만, 안정기에 이르지 않은 데이타의 경우, 단일 농도에서의 최대 반응의 평균이 바람직하다. 관찰된 효능 범위에 걸쳐 일관성 목적을 위해, 본원에 보고된 모든 EMax 값은 단일 농도에서 최대 평균 반응을 사용하여 계산된다. 본원에 보고된 각 화합물에 대한 %EMax 값은 글루타메이트의 최대 효과 농도의 반응 퍼센트로서 표현된 화합물의 농도-반응 곡선에서 수득된 최대 % 효과로서 규정된다. 상기 표 I은 선택된 화합물 세트에 대해 수득된 약리적 데이타를 보여준다.
더 낮은 효능을 보여주지만 (예를 들면 농도 반응 곡선에서 안정기의 부족으로 명시된 바와 같이), 글루타메이트 반응에서 20% 초과의 증가율을 갖는 화합물의 경우, > 10 μM (pEC50 < 5)의 효능이 추정되었다.
9. 세포 기반 검정에서 화합물의 활성
하기 표 V는 특정 화합물 뿐만 아니라 세포 기반에서 결정된 실험적으로 결정된 mGluR5 활성을 열거한다. mGluR5 활성을 본원에서 기재된 바와 같이 인간 배아 신장 세포에서 대사지향성 글루타메이트 수용체 활성 검정을 사용하여 결정했으며, 여기서 상기 인간 배아 신장 세포는 인간 mGluR5로 형질감염되었다. 표 III에서의 데이타를 재조합 인간 mGluR5를 발현시키는 H10H 세포주를 사용하여 수득했다. 화합물 번호는 표 I 및 II에 사용된 화합물 번호에 상응한다.
표 V.
Figure pct00315

* "n.d."는 Emax 및 pEC50이 명시된 화합물에 대해 결정되지 않았음을 명시한다.
** 명시된 화합물은 길항제이다.
10. 유망한 시험관내 효과
본 발명에 제공된 화합물은 mGluR5의 알로스테릭 조절물질, 예를 들면 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절물질이다. 이들 화합물은 글루타메이트 결합 부위 외의 알로스테릭 부위와 결합하여 글루타메이트 반응을 강력하게 할 수 있다. 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR5의 반응은, 하기 주어진 식의 화합물이 존재하는 경우 증가된다. 이들 화합물은 수용체의 기능을 증대시키는 그의 능력으로 인해 mGluR5에서 실질적으로 그의 효과를 갖는 것으로 기대된다. mGluR5 양성 알로스테릭 조절물질의 거동은 그와 같은 화합물의 확인에 적당한 상기 기재된 세포내 Ca2 + 이동 검정 방법을 사용하여 시험될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 이전에 기재된 바와 같은 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체가 그와 같은 시험관내 효과를 보여주는 것으로 기대된다. 게다가, 개시된 합성 방법을 사용하여 제조된 화합물은 또한 그와 같은 시험관내 효과를 보여주는 것으로 기대된다.
11. 유망한 생체내 효과
일반적으로 임상적으로 관련된 항정신병제 (전형적인 및 이례적인 것 모두)는 전임상적 행동 유발 모델에서 효능을 보여준다. 이전의 실시예에 기재된 화합물은 숙련가에게 공지된 다양한 동물 행동 유발 모델, 예컨대 암페타민-유도된 또는 펜사이클리딘 (PCP)-유도된 과운동, 및 다른 모델, 예컨대 설치류, 예컨대 랫트 또는 마우스에서 수행된 NMDA 수용체 길항제 MK-801-유도된 이동 활성에서 생체내 효과를 보여주는 것으로 기대되지만, 연구 목표에 편리한 한에서는 다른 동물 종에서 수행될 수 있다. 본원에서 개시된 화합물, 생성물, 및 조성물은 숙련가에게 공지된 다양한 동물 행동 유발 모델, 예컨대 설치류에서 암페타민-유도된 또는 펜사이클리딘 (PCP)-유도된 과운동, 및 다른 모델, 예컨대 NMDA 수용체 길항제 MK-801-유도된 이동 활성에서 생체내 효과를 보여주는 것으로 기대된다. 이들 모델은 전형적으로 설치류, 예컨대 랫트 또는 마우스에서 수행되지만, 연구 목표에 편리한 한에서는 다른 동물 종에서 수행될 수 있다.
개시된 화합물의 생체내 효과의 결정에 적당한 검정은 유도된 과운동 동물 모델이다. 간단히 말해서, 이동 활성은 43.2 cm (길이) x 43.2 cm (폭) x 30.5 cm (높이) 치수인 표준 16 x 16 광전지 시험 챔버 (Med Associates, St. Albans, VT)에서 이동된 평균 거리 (cm)로서 평가될 수 있다. 동물은 약물 투여 전 적어도 30 분 동안 개별적인 활성 챔버에 길들여졌다. 약물 또는 비히클의 투여 후, 활성을 90 분 기간 동안 기록한다. 데이타를 시험 기간에 걸쳐서 5 분 간격으로 기록된 이동된 평균 (±SEM) 거리로서 표현한다. 데이타를 변량의 반복된 측정 분석 (ANOVA)을 사용하여 분석하고 그 다음 적절한 경우 던넷 시험을 사용한 사후 시험을 수행한다. 차이는 p≤0.05인 경우 유의미한 것으로 여겨진다.
암페타민 설페이트는 Sigma (Cat#A5880-1G; St. Louis, MO)에서 입수될 수 있고 10 mg이 10 ml의 물에 용해된다. 시험 화합물, 즉 적당한 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체가 검정에서 원하는 복용량에 적절한 약물의 양으로 약 10 ml의 용적으로 제형된다. 예를 들면, 적절한 양의 시험 화합물을 20% (w/v) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 수용액으로 혼합할 수 있다. 용액은 동물에게 약 10X 체중과 동등한 용적을 주입하도록 제형된다. 그 다음 혼합물을 디바이스 예컨대 Dismembrator (Fisher Scientific Model 150T)를 사용하여 약 2-3 분 동안 얼음 위에서 초균질화시킨다. 그 다음 pH를 0-14 EMD 스트립을 사용하여 확인하고 필요하면 6-7의 pH로 조정한다. 그 다음 혼합물을 와동시키고 주입될 시간까지 따뜻한 초음파처리 욕조에서 보관한다. 전형적인 실험에서, 동물은 하기 샘플로 투여된다: (a) 암페타민 설페이트, 1 mg/kg, 피하로 투여됨; 및, (b) 시험 화합물은 경구 위관영양법에 의해 적절한 용량, 예를 들면 약 5, 약 10, 약 20, 약 50, 및/또는 약 100 mg/kg으로 투여된다. 시험 화합물은, 시험 화합물의 물리적 특성, 시험관내 활성, 및/또는 약력학적 거동에 의해 적절하다고 간주되고 당해분야의 숙련가에 의해 상당히 확인될 것임에 따라 경구 위관영양법에 의해, 복강내로, 또는 근육내 투여될 수 있다.
연구는 체중이 약 225g-275g인 수컷 스프래그-다우리 랫트를 사용하여 수행되며, 약 2-3 월령 (Harlan, Inc., Indianapolis, IN)이 사용되었다. 이들은 12-시간 광/암 사이클 (광 개시: 6 a.m.; 광 종료: 6 p.m.) 하에서 미국실험동물관리인증협회 (AALAC; American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care)에 의해 보증된 동물 관리 시설에서 사육되고, 음식 및 물에 자유롭게 접근할 수 있다.
동물을 30 분 동안 이동 활성을 자동으로 기록하기 위하여 스마트 개방 필드 이동 활성 시험 챔버 (Hamilton-Kinder, San Diego, CA)에서 길들이고 그 다음 상기에서 기재된 바와 같은 비히클 또는 시험 화합물로 복용시킨다. 그 다음 랫트를 케이지에 둔다. 60 분에, 모든 랫트에 1 mg/kg 암페타민 또는 비히클을 피하로 주입하고 그 다음 추가 60 분 동안 모니터링한다. 동물은 총 120 분 동안 모니터링된다. 데이타는 5 분 기간당 빔 브레이크의 총수로서 규정된 보행의 변화로 표현된다.
용량-반응 연구를 위한 데이타를 변량의 그룹간 분석으로 분석한다. 용량의 주요 효과가 있다면, 이때 각 용량 그룹을 BCD 비히클 / 암페타민 그룹과 비교한다. 계산은 JMP IN 8 (SAS Institute, Cary, NC) 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되고 SigmaPlot9 (Saugua, MA)를 사용하여 그래프로 만들어진다.
본 발명의 화합물은 전임상 랫트 행동 모델에서 생체내 효능을 보여주는 클래스로서 기대되며, 여기서 공지된, 임상적으로 유용한 항정신병제가 유사한 양성 반응을 보여준다. 예를 들면, 이전에 본원에 기재된 개시된 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체가 그와 같은 생체내 효과를 보여주는 것으로 기대된다. 게다가, 개시된 합성 방법을 사용하여 제조된 화합물도 또한 그와 같은 생체내 효과를 보여주는 것으로 기대된다.
12. 랫트 과운동 검정에서 2-( 벤질옥시 )-5-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-6,7-디 하이드로피라졸로[1,5-a]피 라진-4(5H)-온의 생체내 효과
Figure pct00316

연구는 2-3 월령 (Harlan, Inc., Indianapolis, IN) 사이의 체중이 225g-275g인 수컷 스프래그-다우리 랫트를 사용하여 수행되었다. 이들을 12-시간 광/암 사이클 (광 개시: 6 a.m.; 광 종료: 6 p.m.) 하에서 미국실험동물관리인증협회 (AALAC)에 의해 보증된 동물 관리 시설에서 사육하고, 음식 및 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 광 사이클 동안 수행된 실험 프로토콜은 밴더빌트 대학의 기관 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인되었고 실험실 동물의 관리 및 사용을 위한 국립 연구 회의 가이드에 의해 확립된 지침과 일치했다.
이동 활성을 16 x 16 포토빔으로 스마트 개방 필드 이동 활성 시험 챔버 (Hamilton-Kinder, San Diego, CA)에서 이동된 평균 거리 (cm)로서 평가했으며, 챔버는 43.2 cm (길이) x 43.2 cm (폭) x 30.5 cm (높이) 치수이다 (Med Associates, St. Albans, VT). 동물을 30 분 동안 길들이고 그 다음 비히클 또는 시험 화합물로 복용시켰다. 그 다음 랫트를 케이지에 두었다. 60 분에, 모든 랫트에 1 mg/kg 암페타민 또는 비히클을 피하로 주입하고 그 다음 추가 60 분 동안 모니터링했다. 동물은 총 120 분 동안 모니터링된다.
데이타를 시험 기간에 걸쳐서 5 분 간격으로 기록된 이동된 평균 (±SEM) 거리로서 표현한다. 데이타를 변량의 반복된 측정 분석 (ANOVA)을 사용하여 분석하고 그 다음 적절한 경우 던넷 시험을 사용한 사후 시험을 수행했다. 차이는 p≤0.05인 경우 유의미한 것으로 여겨졌다. 용량-반응 연구를 위한 데이타를 변량의 그룹간 분석으로 분석했다. 용량의 주요 효과가 있었다면, 이때 각 용량 그룹을 비히클 암페타민 그룹과 비교했다. 계산은 JMP IN 8 (SAS Institute, Cary, NC) 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되고 SigmaPlot9 (Saugua, MA)를 사용하여 그래프로 만들어졌다.
암페타민 설페이트는 Sigma (Cat#A5880-1G; St. Louis, MO)에서 입수될 수 있고 10 mg이 10 ml의 물에 용해되었다. 시험 화합물, 2-(벤질옥시)-5-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (B15)이 명시된 복용량에 대해 적절한 약물의 양으로 10 ml의 용적으로 제형되었다. 적절한 양의 화합물을 20% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (2-HP-β-CD) 용액으로 혼합했다. 용액은 동물에게 약 10X 체중과 동등한 용적을 주입하도록 제형되었다. 그 다음 혼합물을 Dismembrator (Fisher Scientific Model 150T)를 사용하여 2-3 분 동안 얼음 위에서 초균질화했다. 그 다음 pH를 0-14 EMD 스트립을 사용하여 확인하고 필요하면 6-7의 pH로 조정했다. 그 다음 혼합물을 와동시키고 주입될 시간까지 따뜻한 초음파처리 욕조에서 보관했다. 동물은 하기로 투여되었다: (a) 암페타민 설페이트 ("Amph"), 1 mg/kg, 피하로 투여됨; (b) 도 4에 명시된 바와 같은 용량의 2-(벤질옥시)-5-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온을 경구 위관영양법으로 투여했다 (도에서 "p.o."); (c) 비히클, pH 7, 경구 위관영양법으로 투여됨.
2-(벤질옥시)-5-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온에 의한 암페타민-유도된 과운동의 반전에 대한 결과를 도 4에서 보여준다. 하기 약어가 사용된다: (a) "시험 화합물"은 2-(벤질옥시)-5-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (B15)을 나타내고; 화합물의 피하 투여가 "s.c."로 명시되고; (c) 경구 위관영양법 투여는 "p.o."로 명시되고, (d) 암페타민 설페이트는 "Amph"로 명시된다. 암페타민 설페이트의 투여 시간은 도 4에서 "Amph" 및 상응하는 화살표로 명시된다. 시험 화합물에 대한 비히클은 20% wt/v HP-β-CD였다. 표 VII는 도 4에 대해 아래에 암페타민-유도된 과운동의 퍼센트 반전 및 유사한 방식으로 시험된 추가의 화합물을 명시한다.
표 VII .
Figure pct00317

* 10 mg/kg에서의 각 화합물 용량 p.o.; 간격 13-24 동안 명시된 % 반전
13. 예언적인 약제학적 조성물 예시
이들 예시 전반에 걸쳐 사용된 "활성 성분"은 1 이상의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 수화물 또는 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다. 정제, 서스펜션, 주사제 및 연고에서 본 발명의 화합물의 제형의 하기 예는 예언적이다. 본 발명의 제형을 위한 레시피의 전형적인 예는 하기 주어진 바와 같다.
a. 정제
정제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00318

본 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 임의의 본 발명에 따르는 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
b. 서스펜션
수성 서스펜션은 각각의 1 밀리리터가 1 내지 5 mg의 활성 화합물 중 하나, 50 mg의 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 나트륨 벤조에이트, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되도록 물을 함유하도록 경구 투여를 위해 제조된다.
c. 주사제
비경구 조성물은 수중 10 용적% 프로필렌 글리콜 중에서 1.5 중량%의 본 발명의 활성성분을 교반하여 제조된다.
d. 연고
연고를 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00319

본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 임의의 본 발명에 따르는 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
다양한 변형 및 변화가 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 본 발명에서 이루어질 수 있음이 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 본원에 개시된 명세서 및 본 발명의 실시를 고려하여 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 명세서 및 실시예가 단시 예시로서 여겨지며, 본 발명의 실제 범위 및 사상이 하기 청구항에 명시됨이 의도된다.

Claims (20)

  1. 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체:
    Figure pct00320
    , 또는
    Figure pct00321

    여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고;
    여기서 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고;
    여기서 각각의 R5a 및 R5b는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고;
    여기서 R6은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―, Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1 ―C(R8a)(R8b)―로부터 선택되고; 그리고
    여기서 Cy1은, 존재할 때, C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 각각의 R8a 및 R8b는, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 각각의 R7a 및 R7b는, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함한다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 페닐인 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, 페닐은 플루오로, 시아노, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0-1 개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R3, R5a, R5b, 및 R4b는 수소이고, 여기서 R4a는 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, 및 R5b는 수소이고, 여기서 R5a는 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 각각의 R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, R7a, 및 R7b는, 존재할 때, 수소인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, Cy1은, 존재할 때, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고, 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, Cy1은, 존재할 때, 퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되는 화합물.
  10. 청구항 8에 있어서, Cy1은, 존재할 때, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 및 ―N(CH3)2로부터 선택된 0-2 개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00322
  12. 청구항 1에 있어서, 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00323
  13. 청구항 1에 있어서, 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00324

    여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 수소, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 2 개는 수소이다.
  14. 청구항 1에 있어서, 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00325

    여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 수소, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 적어도 4 개는 수소이다.
  15. 청구항 1에 있어서, 하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00326

    여기서 R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 0 또는 1 개로 치환된 페닐 피리디닐이고; 여기서 각각의 R4a, R4b, R5a, 및 R5b는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00327
    ; 및
    Figure pct00328

    여기서 R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 및 ―N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2 개의 그룹으로 치환된다.
  16. 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 15 중 어느 하나의 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 15 중 어느 하나의 항의 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 포유동물은 투여 단계 전에 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었던 것인 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 장애는 mGluR5 기능장애와 연관된 신경학적 및/또는 정신적 장애인 방법.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 장애는 자폐증, 치매, 섬망, 건망성 장애, 노인성 인지력 감퇴, 정신분열증, 정신병, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 물질-관련된 장애, 동작 장애, 간질, 무도병, 통증, 편두통, 당뇨병, 긴장이상, 비만, 섭식 장애, 뇌 부종, 수면 장애, 기면증, 불안, 정동 장애, 공황 발작, 단극성 우울증, 양극성 장애, 및 정신병적 우울증으로부터 선택되는 방법.
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