CN104736156A - 作为mglur5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物 - Google Patents

作为mglur5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN104736156A
CN104736156A CN201380043125.6A CN201380043125A CN104736156A CN 104736156 A CN104736156 A CN 104736156A CN 201380043125 A CN201380043125 A CN 201380043125A CN 104736156 A CN104736156 A CN 104736156A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
alkoxyl
hydrogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380043125.6A
Other languages
English (en)
Inventor
杰弗里·P·康恩
C·W·林德斯列
肖恩·R·斯托弗
乔斯·曼纽尔·巴托洛梅-内夫雷达
格雷戈里·詹姆斯·麦克唐纳
苏珊娜·康德-塞德
翰闵·佟
米格尔·安琪尔·皮纳-皮农
曼纽尔·吉瑟斯·阿卡莎-巴卡
乔斯·伊格纳西奥·安德里斯-吉尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vanderbilt University
Original Assignee
Vanderbilt University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vanderbilt University filed Critical Vanderbilt University
Publication of CN104736156A publication Critical patent/CN104736156A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

在一个方面，本发明涉及取代的双环烷氧基吡唑类似物、其衍生物和相关化合物，其用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂；用于制备所述化合物的合成方法；包含所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物和组合物以治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍的方法。本摘要旨在作为用于在特定领域中搜索目的的浏览工具，而非意图限制本发明。

Description

作为MGLUR5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年6月20日提交的美国临时申请No.61/662,287的权益，该专利全文以引用方式并入本文。
关于联邦政府赞助研究的声明
本发明是在由美国国家卫生研究院颁发的MH73676、MH62646和MH89870号拨款下借助政府资助进行的。美国政府享有本发明的某些权利。
技术背景
谷氨酸(L-谷氨酸)是哺乳动物中枢神经系统的主要兴奋传导物质，通过离子型和代谢型两种谷氨酸受体发挥其作用。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于G蛋白偶联受体(GPCR)的家族C(也称为家族3)。它们的特征在于通过富含半胱氨酸的区域连接至大的双叶(bi-lobed)细胞外氨基末端结构域的七次跨膜(7TM)α螺旋结构域(图1)。当正构结合位点(orthosteric binding site)被包含在氨基末端结构域中时，目前已知的变构结合位点存在于7TM结构域中。mGluR家族包含8种已知的mGluR受体类型(命名为mGluR1至mGluR8)。几种受体类型表示为特定剪接变体，例如mGluR5a和mGluR5b或mGluR8a、mGluR8b和mGluR8c。基于它们的结构、优选信号转导机制以及药理学，该家族已被分类为三组。将I组受体(mGluR1和mGluR5)偶合至Gαq，这是导致刺激磷脂酶C和增加细胞内钙和肌醇磷酸水平的过程。将II组受体(mGluR2和mGluR3)和III组受体(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)偶合至Gαi，这导致环腺苷酸(cAMP)水平减少。当I组受体主要位于突触后并通常增强突触后信号传导时，II和III组受体位于突触前并通常对神经递质释放具有抑制作用。
不希望受特定理论的束缚，代谢型谷氨酸受体(包括mGluR5)已涉及广泛的生物学功能，这表明mGluR5受体在哺乳动物的多种疾病过程中的潜在作用。代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的急性和/或慢性神经学和/或精神病学病症，诸如精神病、精神分裂症、年龄相关的认知衰退等。此外，不希望受理论的束缚，越来越多的证据表明mGluR在突触传递的持久变化中扮演重要角色，并且在Fmr1敲除小鼠中突触可塑性的研究已确定脆性X表型和mGluR信号传导之间的联系。
对结合在正构位点的小分子mGluR激动剂的鉴定已大大增加了对这些受体发挥的作用和它们与疾病的对应关系的理解。由于大多数这些激动剂被设计为谷氨酸类似物，因此它们通常缺乏用于靶向mGluR的药物的所需特性，诸如口服生物利用度和/或于中枢神经系统(CNS)的分布。此外，由于谷氨酸结合位点的高度保守性质，因此大部分正构激动剂缺乏在各种mGluR之间的选择性。
选择性正变构调节剂(“PAM”)是本身不直接激活受体的化合物，但这些化合物的结合通过增加正构激动剂在正构结合位点的亲和力来增强受体对谷氨酸或其它正构激动剂的反应。因此PAM是用于增强适当的生理性受体激活的具有吸引力的机制。
不幸的是，缺少mGluR5受体的选择性正变构调节剂。此外，传统的mGluR5受体调节剂通常缺乏令人满意的水溶性并表现出较差的口服生物利用度。因此，仍然需要克服这些缺陷并能有效提供mGluR5受体的选择性正变构调节剂的方法和组合物。
发明概述
如本文体现和广泛描述的，根据本发明的一个或多个目的，在一个方面，本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(即，增效剂)的化合物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及使用它们治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍的方法。
本发明公开了具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被0、1、2或3个各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中每个R2a和R2b独立选自氢和C1-C4烷基；其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；其中每个R4a和R4b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R5a和R5b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中R6选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基(C1-C8烷基)、(C1-C6烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6单卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6多卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)─NH─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N─(C1-C6烷基)─、Cy1、Cy1─(C2-C6烷基)─和Cy1─C(R8a)(R8b)─；并且其中Cy1，当存在时，选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被0、1、2或3个各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团取代；其中每个R8a和R8b，当存在时，独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；其中每个R7a和R7b，当存在时，选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
本发明还公开了包含治疗有效量的一种或多种公开的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物和药学上可接受的载体的药物组合物。
还公开了用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤。
还公开了用于治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤。
还公开了用于增强哺乳动物认知的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤。
还公开了用于调节哺乳动物中的mGluR5活性的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤。
还公开了用于调节至少一种细胞中的mGluR5活性的方法，该方法包括使至少一种细胞与有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物接触的步骤。
还公开了试剂盒，其包含至少一种公开的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，以及(a)至少一种已知增加mGluR5活性的剂；(b)至少一种已知降低mGluR5活性的剂；(c)至少一种已知治疗神经和/或精神障碍的剂；(d)至少一种已知治疗不受控制的细胞增殖疾病的剂；或(e)用于治疗与谷氨酸功能障碍相关的病症的说明书中的一种或多种。
此外，本发明还涉及包含如本文所述的化合物和其它药剂，作为组合制剂用于同时、分别或依次用于治疗或预防神经和精神障碍和疾病的产物。
还公开了用于制造药物的方法，该方法包括使至少一种公开的化合物、至少一种公开的制备方法的公开的产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。此外，本发明涉及用作药物的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，并且涉及用于治疗或预防神经和精神障碍和疾病的如本文所定义的化合物。
还公开了公开的化合物、公开的制备方法的公开的产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在制造用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的病症的药物中的用途。
虽然可以用特定的法定类别(诸如系统法定类别)对本发明的方面进行描述和要求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，可以用任何的法定类别对本发明的各方面进行描述和要求保护。除非另外明确地说明，否则决非意图将本文所列出的任何方法或方面解释为要求以特定顺序来进行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的明显含义或者在说明书中所描述的方面的数字或类型。
附图简述
并入本说明书且构成其一部分的附图图解了几个方面，并且连同说明书一起用来解释本发明的原理。
图1示出NMDA受体的示意图。
图2示出说明mGluR5的活化增强NMDA受体功能的示意图。
图3示出说明mGluR5和变构结合的结构特征的示意图。
图4示出在用于逆转安非他明诱导的快速移动(hyperlocomotion)的动物模型中评估的代表性的本发明公开的化合物的代表性的体内数据。
本发明的其它优点将在下面的描述中部分列出，并且部分将由描述而变得显而易见，或可以通过本发明的实践来学习。本发明的优点将借助在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和达到。应理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本发明。
发明详述
可以通过参考本发明的以下详述和其中包括的实施例更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置、和/或方法之前，应理解除非另有说明，否则其不限于特定的合成方法(除非另有说明)或特定的试剂(除非另有说明)，因此这些当然可以变化。也应理解本文中使用的术语仅为了描述特定的方面且不旨在限制。虽然类似于或等同于本文所述的那些的任何方法和材料可用于实践或检验本发明，但现在描述实施例的方法和材料。
本文提及的所有公布以引用方式并入以公开和描述与引用的公布相关的方法和/或材料。本文所论述的公布仅针对它们在本申请提交日之前的公开内容而提供。不得将本文任何条款视为允许本发明未经授权依靠现有发明先于此公开内容。此外，本文所提供的公开日可能不同于实际的公开日，这可能需要单独来证实。
A.定义
如本文所用，使用通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS命名的建议，可以给定化合物(包括有机化合物)的命名。当存在一种或多种立体化学特征时，可以使用针对立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则来指定立体化学的优先级、E/Z规范等。本领域技术人员可以通过使用命名约定的化合物结构的系统性还原或通过商购获得的软件，诸如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.)容易地确定给定名称时的化合物的结构。
如本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文中另外明确指定，否则单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提到“官能团”、“烷基”或“残基”，包括两种或多种此类官能团、烷基或残基等的混合物。
范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一特定值。当表达此范围时，其它方面包括从一个特定值和/或至其它特定值。类似地，通过使用先前的“约”，当数值表示为近似值时，应理解该特定值形成其它方面。还应进一步理解每个范围的端点相对于其它端点和独立于其它端点之外均为重要的。还应理解，本文公开许多数值，且本文的每个数值还公开为除了该数值本身之外的“约”该特定值。例如，如果公开数值“10”，那么也公开“约10”。还应理解，还公开在两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开10和15，那么也公开11、12、13和14。
在说明书和最后的权利要求中提及的组合物中重量份的特定元素或组分表示为组合物或制品中的元素或组分和任何其它元素或组分之间的重量关系，其中重量份针对组合物或制品被表示。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在且始终以此种比存在，不管另外的组分是否含于化合物中。
组分的重量百分比(重量％)，除非相反地特别说明，否则基于制剂或组合物的总重量，其中所述组分包括在所述制剂或组合物中。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况会或不会发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的例子和不发生的例子。
如本文所用，术语“变构位点”是指与正构结合位点地形学上(topographically)不同的配体结合位点。
如本文所用，术语“调节剂”是指调节靶受体蛋白质活性的分子实体(例如，但不限于，配体和公开的化合物)。
如本文所用，术语“配体”是指能够关联或结合到受体以形成复合物并介导、预防或改变生物效应的天然或合成的分子实体。因此，术语“配体”包括变构调节剂、抑制剂、活化剂、激动剂、拮抗剂、天然底物和天然底物的类似物。
如本文所用，术语“天然配体”和“内源性配体”可互换使用，并且是指在自然界中发现的与受体结合的天然存在的配体。
如本文所用，术语“正构位点”是指在受体上被该受体的内源性配体或激动剂识别的主要结合位点。例如，mGluR5受体的正构位点是谷氨酸结合的位点。
如本文所用，术语“mGluR5受体正变构调节剂”是指在动物(特别是哺乳动物，例如人)中在存在或不存在谷氨酸的情况下直接或间接增强mGluR5受体活性的任何外源施用的化合物或剂。在一个方面，在细胞外谷氨酸的存在下mGluR5受体正变构调节剂增加了细胞的mGluR5受体活性。所述细胞可以是转染了人mGluR5的人胚肾细胞。所述细胞可以是转染了大鼠mGluR5的人胚肾细胞。所述细胞可以是转染了哺乳动物mGluR5的人胚肾细胞。术语“mGluR5受体正变构调节剂”包括是“mGluR5受体变构增效剂”或“mGluR5受体变构激动剂”的化合物，以及包括同时具有“mGluR5受体变构增效剂”和“mGluR5受体变构激动剂”的药理学的混合活性的化合物。术语“mGluR5受体正变构调节剂”还包括是“mGluR5受体变构增强剂”的化合物。
如本文所用，术语“mGluR5受体变构增效剂”是指当内源性配体结合至动物(特别是哺乳动物，例如人)中的mGluR5受体的正构位点时，直接或间接增强由内源性配体(诸如谷氨酸)所产生的反应的任何外源施用的化合物或剂。mGluR5受体变构增效剂结合至正构位点之外的位点(也就是变构位点)，并积极地增强受体对激动剂或内源性配体的反应。在一个方面，变构增效剂不诱导该受体的脱敏，作为mGluR5受体变构增效剂的化合物的活性提供了优于使用纯mGluR5受体变构激动剂的优点。此类优点可包括，例如，增加的安全界限、更高的耐受性、减少潜在的滥用和降低的毒性。
如本文所用，术语“mGluR5受体变构增强剂”是指直接或间接增强动物(特别是哺乳动物，例如人)中由内源性配体所产生的反应的任何外源施用的化合物或剂。在一个方面，所述变构增强剂增加天然配体或激动剂对正构位点的亲和力。在另一个方面，变构增强剂增加激动剂功效。mGluR5受体变构增强剂结合至正构位点之外的位点(也就是变构位点)，并积极地增强受体对激动剂或内源性配体的反应。变构增强剂对受体本身没有任何影响，并且需要激动剂或天然配体的存在以实现受体效应。
如本文所用，术语“mGluR5受体变构激动剂”是指在动物(特别是哺乳动物，例如人)中在内源性配体(诸如谷氨酸)不存在下直接激活mGluR5受体活性的任何外源施用的化合物或剂。mGluR5受体变构激动剂结合至与mGluR5的正构谷氨酸位点不同的位点。因为它不要求内源性配体的存在，作为mGluR5受体变构激动剂的化合物的活性提供了优于使用纯mGluR5受体变构增效剂的优点，诸如更快速的起效。
如本文所用，术语“mGluR5受体中性变构配体”是指在动物(特别是哺乳动物，例如人)中结合至变构位点而不影响正构位点的激动剂或天然配体的结合或功能的任何外源施用的化合物或剂。然而，中性变构配体可以阻断经由同一位点起作用的其它变构调节剂的作用。
如本文所用，术语“受试者”可以为脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以为人、非人灵长类、马、猪、兔、犬、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿类动物。所述术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成年和新生受试者以及胎儿，无论雄性或雌性。在一个方面，所述受试者为哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。在公开的方法的一些方面，在施用步骤之前所述受试者已经被诊断为需要治疗一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍。在公开的方法的一些方面，在施用步骤之前所述受试者已经被诊断为需要对代谢型谷氨酸受体活性进行正变构调节。在公开的方法的一些方面，在施用步骤之前所述受试者已经被诊断为需要对代谢型谷氨酸受体活性进行部分激动作用。
如本文所用，术语“治疗”是指患者的医学管理意图治愈、改善、稳定、或预防疾病、病理性病状或病症。所述术语包括积极疗法，即特异地针对改善疾病、病理性病状或病症的治疗，且还包括病因疗法，即针对去除相关疾病、病理性病状或病症的原因的治疗。此外，此术语包括姑息治疗，即设计用于缓解症状而不是治愈疾病、病理性病状或病症的治疗；预防性治疗，即针对最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理性病状或病症的形成的治疗；和支持性治疗，即用来补充针对相关疾病、病理性病状或病症改善的另一种特定治疗的治疗。在不同方面，术语涵盖受试者的任何治疗，包括哺乳动物(例如，人)，且包括：(i)预防可能有患病倾向但尚未诊断为患有该疾病的受试者中疾病的发生；(ii)抑制疾病，即阻止其形成；或(iii)缓解疾病，即引起疾病消退。在一个方面，受试者为哺乳动物，诸如灵长类，以及在其它方面，受试者为人。术语“受试者”也包括家养动物(例如，猫、犬等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指遏阻、减轻、避免、预防、阻止或阻碍某些事情的发生，尤其是提前作用。应理解，本文使用减少、抑制或预防时，除非另外特别地指出，否则也明确公开本文使用其它两个词语。
如本文所用，术语“诊断”意指已经由技术人员，例如医师，经身体检查并发现具有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。例如，“诊断患有通过调节mGluR5可治疗的病症”意指已经由技术人员，例如医师，经身体检查并发现具有可以通过能够调节mGluR5的化合物或组合物诊断或治疗的病状。作为另一实例，“诊断需要调节mGluR5”是指已经由技术人员，例如医师，经身体检查并发现特征为mGluR5活性的病状。此类诊断可以参考如本文所讨论的病症，诸如神经变性疾病等。例如，术语“诊断需要对代谢型谷氨酸受体活性进行正变构调节”是指已经由技术人员，例如医师，经身体检查并发现具有可以通过对代谢型谷氨酸受体活性进行正变构调节来诊断或治疗的病状。例如，术语“诊断需要对代谢型谷氨酸受体活性进行部分激动作用”是指已经由技术人员，例如医师，经身体检查并发现具有可以通过对代谢型谷氨酸受体活性进行部分激动作用来诊断或治疗的病状。例如，“诊断为需要治疗一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍”是指已经由技术人员，例如医师，经身体检查并发现患有一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍。
如本文所用，短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于治疗病症的需要来选择受试者。例如，基于技术人员的早期诊断可将受试者鉴定为需要治疗病症(例如，与mGluR5活性相关的病症)，此后该受试者经受病症的治疗。可以设想，在一个方面，鉴定可以由不同于作出诊断的人的人进行。还可设想，在其它方面，所述施用可以由随后进行施用的人进行。
如本文所用，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指给受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法为本领域技术人员所熟知并且包括但不限于口服施用、透皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、颅内施用、直肠施用、舌下施用、口腔施用和胃肠外施用，包括可注射的诸如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以为连续的或间歇的。在不同方面，制剂可以治疗性地施用；即，施用以治疗现有的疾病或病状。在其它不同方面，制剂可以预防性地施用；即，施用以预防疾病或病状。
本文所用的术语“接触”是指以如下方式将公开的化合物与细胞、靶代谢型谷氨酸受体或其它生物实体合在一起，即化合物可以直接地；即，通过靶标自身相互作用，或间接地；即，通过与另一分子、辅助因子、因子或靶标活性所依赖的蛋白影响靶标的活性(例如，剪接体、细胞等)。
如本文所用，术语“有效量(effective amount)”和“有效的量(amounteffective)”是指足以实现所需结果或对不希望的病状有效果的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现所需治疗结果或对不希望的症状有效果的量，但是通常不足以引起不利副作用。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重性；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；使用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与使用的特定化合物组合使用或偶然使用的药物以及在医学领域熟知的类似的因素。例如，化合物的起始剂量水平低于需要实现所需的治疗效果并逐渐增加剂量直至实现所需效果的剂量水平完全在本领域技术范围之内。如果需要，为了施用目的，可以将有效日剂量分成多剂量。因此，单剂量组合物可以含有此量或其约数来构成日剂量。在任何禁忌症的事件下所述剂量可以由个体医师进行调节。剂量可以变化且可以每日一次或多次剂量施用，持续一天或几天。对于给定类别的药物产品的适当剂量可见于文献中的指南。在其它不同方面，制剂可以“预防有效量”(即，有效用于预防疾病或病状的量)施用。
如本文所用，“试剂盒”意指至少两种组成试剂盒的组分的集合。为了给定的目的，组分一起构成功能单元。各成员组分可以物理地包装在一起或单独地包装。例如，包括使用该试剂盒的说明书的试剂盒可以或可以不物理地包括带有其它单个元件组分的说明书。相反，说明书可以书面形式或电子形式的单独元件组分(其可在计算机可读存储设备上提供或从互联网网站下载)提供，或以记录演示提供。
如本文所用，“说明书”意指描述有关试剂盒的相关材料或方法的文件。这些材料可以包括以下的任意组合：背景信息、组分清单及其可用性信息(购买信息等)、针对使用试剂盒的简单或详细的方案、解决难题、参考资料、技术支持和任何其它相关文件。说明书可与试剂盒一起提供或以单独元件组分(作为可在计算机可读存储设备上提供或从互联网网站下载的书面形式或电子形式)，或以记录演示提供。说明书可以包括一个或多个文件且意在包括将来的更新。
如本文所用，术语“治疗剂”包括任何合成的或天然存在的生物活性化合物或物质的组合物，当施用于生物体(人或非人动物)时，所述化合物或组合物通过局部和/或全身作用诱导所需的药理、免疫原性和/或生理作用。因此，该术语包括传统上被认为是药物、疫苗和包括分子(诸如蛋白、肽、激素、核酸、基因构建体等)的生物药物的那些化合物或化学物质。治疗剂的实例描述于熟知的参考文献诸如theMerck Index(第14版)、the Physicians'Desk Reference(第64版)和ThePharmacological Basis of Therapeutics(第12版)，且它们包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病的物质；影响身体的结构或功能的物质；或前药，在将所述前药置于生理环境之后，它们变得具有生物活性或活性更高。例如，术语“治疗剂”包括在所有主要的治疗领域中使用的化合物或组合物，包括但不限于：佐剂；抗感染药诸如抗生素和抗病毒药；镇痛药和镇痛药组合、减食欲剂、抗炎药、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、安眠药、镇静药、抗精神病剂、安定药、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗药、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱能药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、抗肾上腺素药、抗心律不齐药、抗高血压药、激素类和营养素、抗关节炎药、镇喘药、抗惊厥药、抗组织胺药、止恶心药、抗肿瘤药、止痒药、解热药；解痉药、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β-阻断剂、β-激动药和抗心律不齐药(antiarrhythmic))、抗高血压药、利尿药、血管舒张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂；解充血药；诊断剂；激素类；骨生长刺激剂和骨再吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛药；精神兴奋药；镇静药；安神药；蛋白、肽类及其片段(不管是天然存在、化学合成或重组生成)；以及核酸分子(两个或多个核苷酸，核糖核苷酸类(RNA)或脱氧核糖核苷酸类(DNA)的聚合形式，包括双链和单链分子两者、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其它生物活性大分子诸如，例如，蛋白和酶。所述试剂可以为用于医药(包括兽医)应用和农业(诸如，植物)以及其它领域中的生物活性剂。术语治疗剂还包括但不限于药物；维生素；矿物补充物；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病状的物质；或影响身体的结构或功能的物质；或前药，在将所述前药置于预先决定的生理环境之后，它们变得具有生物活性或活性更高。
如本文所用，“EC50”意图是指生物过程或过程的组分的50％活化或增强所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，EC50可以指在体外测定中引起基线和最大反应之间中间反应的激动剂的浓度。例如，mGluR5受体的EC50可以在体外或基于细胞的测定系统中确定。此类体外测定系统经常利用内源性表达目标靶或已用指导诸如mGluR5的靶的重组形式表达的合适的表达载体转染的细胞系。例如，mGluR5的EC50可使用转染了人mGluR5的人胚肾(HEK)细胞来确定。可选地，mGluR5的EC50可使用转染了大鼠mGluR5的人胚肾(HEK)细胞来确定。在另一个实例中，mGluR5的EC50可使用转染了哺乳动物mGluR5的人胚肾(HEK)细胞来确定。
如本文所用，“IC50”意图是指达到生物过程或过程的组分的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指如在合适的测定中所确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。例如，mGluR5受体的IC50可以在体外或基于细胞的测定系统中确定。通常，受体测定(包括对mGluR5的合适测定)利用合适的细胞系，例如内源性表达目标靶或已用指导诸如mGluR5的靶的重组形式表达的合适的表达载体转染的细胞系。例如，mGluR5的IC50可使用转染了人mGluR5的人胚肾(HEK)细胞来确定。可选地，mGluR5的IC50可使用转染了大鼠mGluR5的人胚肾(HEK)细胞来确定。在另一个实例中，mGluR5的IC50可使用转染了哺乳动物mGluR5的人胚肾(HEK)细胞来确定。
术语“药学上可接受的”描述不为生物上或其它不希望的(即，不会引起不希望的生物效果的不可接受水平或以有害的方式相互作用)的物质。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(如，本文公开的化合物)结构的结构的化合物且其结构非常类似于本文公开的那些化合物，且本领域技术人员基于该相似性将期望，其结构将显示出与要求保护的化合物相同或类似的活性和效用，或作为前体诱导出与要求保护的化合物相同或类似的活性和效用。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐和N－氧化物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及用于在临用之前复溶成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯诸如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂诸如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保对微生物作用的预防。也可取的是，包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。可以通过包括延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶引起注射用药物形式的吸收延长。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)的可生物降解聚合物中形成药物的微胶囊基质来制造可注射储库形式。根据药物与聚合物的比及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。还通过将所述药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。可以例如，通过经细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来对可注射制剂进行灭菌，可以在临用之前将所述无菌固体组合物溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。合适的惰性载体可以包括糖诸如乳糖。期望至少95重量％的活性成分颗粒具有0.01至10微米范围内的有效粒度。
如用于说明书和最后的权利要求的化学物质的残基是指化学物质在特定反应流程或随后的配制中的所得产物或化学产物的部分，不论该部分实际上是否得自化学物质。因此，聚酯中的乙二醇残基是指在聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，不论是否使用乙二醇制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，不论残基是否通过反应癸二酸或其酯获得聚酯而获得。
如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支化、碳环和杂环以及芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括，例如，下文所述的那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以为一个或多个以及相同或不同的。为了公开的目的，杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许的取代基。本公开不旨在以任何方式受有机化合物的可允许的取代基的限制。此外，术语“取代”或“被取代”包括隐含的条件，此类取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，且该取代得到稳定的化合物，例如不会自发进行转化(诸如通过重排、环化、消除等)的化合物。还设想，在某些方面，除非明确地指出有相反情况，否则单个取代基可以进一步任选被取代(即，进一步取代或未取代)。
在定义的各种术语中，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作为通用符号来表示各种特定的取代基。这些符号可以为任何取代基，但并不限于本文公开的那些，当在一种情况下将它们定义为某些取代基时，在另一种情况下，可以将它们定义为一些其它取代基。
本文使用的术语“脂族”或“脂族基团”表示可以为直链(即，未支化)、支链或环状(包括稠合、桥连和螺稠合的多环)的烃部分且可以完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和但不为芳族的单元。除非另外说明，否则脂族基团含有1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、链烯基和炔基及其混合物诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。
本文所用术语“烷基”为1至24个碳原子的支链或未支化饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。可以理解的是，烷基是非环状的。所述烷基可以为支链的或未支化的。所述烷基也可以为取代的或未取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。“低级烷基”为含有一至六个(如，一至四个)碳原子的烷基。术语烷基也可以为C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，高达且包括C1-C24烷基。
在整个说明书中，“烷基”通常用于指未取代的烷基和取代的烷基；然而，取代的烷基在本文中也特异性地指识别烷基上的特定取代基。例如，术语“卤代烷基(halogenated alkyl)”或“卤代烷基(haloalkyl)”特异性地指被一个或多个卤化物(例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基。或者，术语“单卤代烷基”特异性地指被单个卤化物(例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语“多卤代烷基”特异性地指被两个或多个卤化物独立取代的烷基，即每个卤化物取代基不必为与另一卤化物取代基相同的卤化物，卤化物取代基的多个情况也不必位于相同的碳上。术语“烷氧基烷基”特异性地指被一个或多个如下所述的烷氧基取代的烷基。术语“氨基烷基”特异性地指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟基烷基”特异性地指被一个或多个羟基取代的烷基。当将“烷基”用于一种情况下且将特定术语诸如“羟基烷基”用于另一种情况下时，也并不意在暗示术语“烷基”也不是指诸如“羟基烷基”等的特定术语。
本实践也用于本文所述的其它基团。即，此外，当术语诸如“环烷基”是指未取代的和取代的环烷基部分时，可以在本文中特异性地识别取代的部分；例如，特定取代的环烷基可被称为，例如，“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以被特异性地称为，例如，“卤代烷氧基”，特定取代的链烯基可以为，例如，“链烯基醇”等。再次地，使用通用术语，诸如，“环烷基”和特定术语，诸如“烷基环烷基”的实施并不意在暗示通用术语也不包括特定术语。
本文所用术语“环烷基”为由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。所述环烷基可以为取代的或未取代的。环烷基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用术语“聚亚烷基”为具有两个或多个彼此连接的CH2基团。聚亚烷基可以由式—(CH2)a—表示，其中“a”为2至500的整数。
本文所用术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，可以将“烷氧基”定义为—OA1，其中A1为如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括上述烷氧基的聚合物，即，烷氧基可以为诸如—OA1—OA2或—OA1—(OA2)a—OA3的聚醚，其中“a”为1至200的整数且A1、A2和A3为烷基和/或环烷基。
本文所用术语“链烯基”为具有含有至少一个碳-碳双键的结构式的2至24个碳原子的烃基。非对称的结构诸如(A1A2)C＝C(A3A4)旨在包括E和Z异构体两者。这可以在本文的结构式中进行假设，其中存在不对称烯烃，或者它可以由双键符号C＝C明确地指出。链烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用术语“环烯基”为由至少三个碳原子组成且含有至少一个碳-碳双键(即，C＝C)的非芳族碳基环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。所述环烯基可以为取代的或未取代的。环烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用术语“炔基”为具有含有至少一个碳-碳三键结构式的2至24个碳原子的烃基。炔基可以为未取代的或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用术语“环炔基”为由至少七个碳原子组成且含有结合的至少一个碳-碳三键的非芳族碳基环。环炔基的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。所述环炔基可以为取代的或未取代的。环炔基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用术语“芳族基团”是指在分子平面的上下具有离域π电子的环状云的环结构，其中π云含有(4n+2)π电子。芳香性的进一步讨论见于Morrison和Boyd,Organic Chemistry，(第5版,1987)，第13章,标题为“Aromaticity”，第477-497页，通过引用并入本文。术语“芳族基团”包括芳基和杂芳基两者。
本文所用术语“芳基”为含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、蒽等。所述芳基可以为取代的或未取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、─NH2、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。术语“联芳基”为特定类型的芳基且包括在“芳基”的定义内。此外，芳基可以为单环结构或包含为稠合的环结构或经由一个或多个桥连基团(诸如碳-碳键)连接的多环结构。例如，联芳基是指经由稠合的环结构结合在一起的两个芳基(如萘)或经由一个或多个碳-碳键连接的两个芳基(如联苯基)。
本文所用术语“醛”由式—C(O)H表示。在整个说明书中，“C(O)”为羰基(即，C＝O)的简写符号。
本文所用术语“胺”或“氨基”由式—NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的氢或烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的特定实例为─NH2。
本文所用术语“烷基氨基”由式─NH(─烷基)和─N(─烷基)2表示，且其中烷基如本文所述。烷基可以为C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，高达且包括C1-C24烷基。代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和N-乙基-N-丙基氨基。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
本文所用术语“单烷基氨基”由式─NH(─烷基)表示，其中烷基如本文所述。烷基可以为C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，高达且包括C1-C24烷基。代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。
本文所用术语“二烷基氨基”由式─N(─烷基)2表示，其中烷基如本文所述。烷基可以为C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，高达且包括C1-C24烷基。应理解，如在代表性化合物(诸如N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和N-乙基-N-丙基氨基)中，每个烷基可以独立地变化。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
本文所用术语“羧酸”由式—C(O)OH表示。
本文所用术语“酯”由式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示，其中A1可以为本文所述的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用术语“聚酯”由式—(A1O(O)C-A2-C(O)O)a—或—(A1O(O)C-A2-OC(O))a—表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基且“a”为1至500的整数。术语“聚酯”是用来描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基基团的化合物之间反应生成的基团。
本文所用术语“醚”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用术语“聚醚”由式—(A1O-A2O)a—表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基且“a”为1至500的整数。聚醚基的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
本文所用术语“卤基”、“卤素”或“卤化物”在本文可互换使用且是指F、Cl、Br或I。
本文所用术语“拟卤化物”、“拟卤素”或“拟卤基”可以互换使用且是指表现基本上类似于卤化物的官能团。此类官能团包括，例如，氰基、硫代氰基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。
本文所用术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中所述氮、磷和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂烷基可以被如上针对烷基所定义进行取代。
本文所用术语“杂芳基”是指具有至少一个并入于芳族基团环内的杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物允许杂原子取代。杂芳基可以为取代的或未取代的，且杂芳基可以为单环、双环或多环芳族环。杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。应理解，杂芳基可以通过环中的杂原子(在化学上可能的情况下)或杂芳基环包含的其中一个碳原子结合。
各种杂芳基在本领域为已知的且包括但不限于含氧环、含氮环、含硫环、含有混合杂原子的环、含有杂原子的稠合环及其组合。杂芳基环的非限制性实例包括呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂基、三嗪基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、氧杂基、硫杂基、二氮杂基、苯并呋喃基、硫代萘(thionapthene)、吲哚基、苯并唑基(benzazolyl)、吡喃并吡咯基(pyranopyrrolyl)、异吲唑基(isoindazolyl)、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二唑酮基(benzodiazonyl)、萘啶基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、吖啶基、咔唑基和嘌呤环。
本文所用术语“单环杂芳基”是指芳族单环环系统且其中至少一个环原子为杂原子。单环杂芳基包括但不限于以下示例性基团：吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁二唑(包括1,2,3-噁二唑，1,2,5-噁二唑)和1,3,4-噻二唑，包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑、三唑(包括1,2,3-三唑，1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)等。根据标准化学命名法对单环杂芳基编号。
本文所用术语“双环杂芳基”是指包含双环系统的环系统，其中两个环中的至少一者为芳族的且两环中的至少一者含有杂原子。双环杂芳基包括环系统，其中芳族环与另一芳族环稠合，或其中芳族环与非芳族环稠合。双环杂芳基包括环系统，其中苯环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元环，或其中吡啶环稠合于含有1、2或3个环杂原子的5或6元环。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(bexothiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基(quinolizyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑嗪基(quinazolizinyl)、喹喔啉基、萘啶基和蝶啶基。根据标准化学命名法对双环杂芳基编号。
本文所用术语“杂环烷基”是指脂族的、部分不饱和的或完全饱和的3至14元环系统，包括3至8个原子的单环和双环及三环系统，其中环中的至少一个碳原子被杂原子(诸如但不限于氮、氧、硫或磷)替换。杂环烷基可以包括一至四个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被取代。代表性的杂环烷基包括但不限于以下示例性基团：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。术语杂环烷基也可以为C2杂环烷基、C2-C3杂环烷基、C2-C4杂环烷基、C2-C5杂环烷基、C2-C6杂环烷基、C2-C7杂环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C9杂环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C11杂环烷基等，高达且包括C2-C14杂环烷基。例如，C2杂环烷基包含具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于氮丙啶基、二氮杂环丁基(diazetidinyl)、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基等。或者，例如，C5杂环烷基包含具有五个碳原子且至少一个杂原子的基团，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基等。应理解，杂环烷基可以通过环中的杂原子(在化学上可能的情况下)或杂芳基环包含的其中一个碳原子结合。所述杂环烷基可以为取代的或未取代的。杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文所用术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”由式─OH表示。
本文所用术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式—N3表示。
本文所用术语“硝基”由式—NO2表示。
本文使用术语“腈”或“氰基”由式—CN表示。
本文所用术语“甲硅烷基”由式—SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地为本文所述的氢或烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用术语“磺基-氧代”由式—S(O)A1、—S(O)2A1、—OS(O)2A1或—OS(O)2OA1表示，其中A1可以为本文所述的氢或烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在整个说明书中，“S(O)”为S＝O的简写符号。本文所用术语“磺酰基”是指由式—S(O)2A1表示的磺基-氧代基团，其中A1可以为本文所述的氢或烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用术语“砜”由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文所用术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用术语“硫醇”由式—SH表示。
本文所用“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”(其中n为整数)可以独立地具有一个或多个以上所列基团。例如，如果R1为直链烷基，那么所述烷基的其中一个氢原子可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。根据所选择的基团，可以将第一基团并入于第二基团中，或者，可以将第一基团悬垂(即，连接)于第二基团。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，可以将所述氨基并入于烷基的主链中。或者，可以将氨基连接于烷基的主链上。如果第一基团嵌入或连接于第二基团，那么将确定所选择的基团的性质。
如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被适合的取代基替换。除非另外指出，否则“任选取代的”基团可以在基团的每个可取代位置具有适合的取代基，且当任一给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定群组的取代基取代时，每一位置上的取代基可以相同或不同。由本发明所设想的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。还设想，在某些方面，除非明确地指出有相反情况，否则单个取代基可以进一步任选被取代(即，进一步取代或未取代)。
本文所用术语“稳定的”是指当经受允许化合物产生、检测及在某些方面其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时实质上未改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为卤素；–(CH2)0–4R○；–(CH2)0–4OR○；-O(CH2)0-4R○，–O–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4CH(OR○)2；–(CH2)0–4SR○；–(CH2)0–4Ph，其可以被R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可以被R○取代；–CH＝CHPh，其可以被R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可以被R○取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R○)2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)R○；–N(R○)C(S)R○；–(CH2)0–4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)OR○；–N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)R○；–C(S)R○；–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)SR○；-(CH2)0–4C(O)OSiR○ 3；–(CH2)0–4OC(O)R○；–OC(O)(CH2)0–4SR–，–SC(S)SR○；–(CH2)0–4SC(O)R○；–(CH2)0–4C(O)NR○ 2；–C(S)NR○ 2；–C(S)SR○；-(CH2)0–4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；–C(O)C(O)R○；–C(O)CH2C(O)R○；–C(NOR○)R○；-(CH2)0–4SSR○；–(CH2)0–4S(O)2R○；–(CH2)0–4S(O)2OR○；–(CH2)0–4OS(O)2R○；–S(O)2NR○ 2；-(CH2)0–4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；–N(R○)S(O)2R○；–N(OR○)R○；–C(NH)NR○ 2；–P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；–OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；–(C1–4直链或支链的亚烷基)O–N(R○)2；或–(C1–4直链或支链的亚烷基)C(O)O–N(R○)2，其中每个R○可以被如以下定义所取代且独立地为氢、C1–6脂族、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0–4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5–6–元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或尽管上文所定义，两次独立出现的R○连同其居间原子一起形成具有0–4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3–12–元饱和的、部分不饱和的或芳基单–或双环，其可以被如以下定义所取代。
在R○上的合适单价取代基(或两次独立出现的R○连同其居间原子一起形成的环)独立地为卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤代R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR●、–(CH2)0–2NR● 2、–NO2、–SiR● 3、–OSiR● 3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链的亚烷基)C(O)OR●或–SSR●，其中每个R●为未取代的或之前有“卤代”的地方仅被一个或多个卤素取代，且独立选自C1–4脂族、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0–4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5–6–元饱和的、部分不饱和的或芳基环。在R○的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括如下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–或–S(C(R* 2))2–3S–，其中每个独立出现的R*选自氢、可以被如下文定义所取代的C1–6脂族，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5–6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。结合至“任选取代的”基团的邻近可取代碳的合适的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下文所定义的C1–6脂族或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5–6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
R*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、–R●、-(卤基R●)、-OH、–OR●、–O(卤基R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2或–NO2，其中每个R●为未被取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且其独立为C1–4脂族、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上合适的取代基包括 或其中每个独立为氢、如以下所定义的被取代的C1–6脂族、未被取代的–OPh或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环，或尽管上文给出了定义，但两个独立出现的连同它们的一个(多个)居间原子一起形成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基团上的合适的取代基独立地为卤素、–R●、-(卤代R●)、–OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2或-NO2，其中每个R●为未被取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且其独立为C1–4脂族、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或原子组)，其可被替换为稳定的物种，同时其作为成键电子。适合的离去基团的实例包括卤化物和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。
术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够进行水解(如在碱性或酸性条件下)的官能团。可水解基团的实例包括但不限于酰卤、活化的羧酸和本领域已知的各种保护基团(参见，例如“Protective Groupsin Organic Synthesis,”T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
术语“有机残基”定义含有碳的残基(即，包含至少一个碳原子的残基)，且包括但不限于如上所定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可以含有各种杂原子，或通过杂原子(包括氧、氮、硫、磷等)键合于另一分子。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或二-取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在其它方面，有机残基可以包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
非常接近术语“残基”的同义词为用于说明书和最后的权利要求中的术语“基团”，其是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，不管所述分子是如何制备的。例如，在特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：
不管噻唑烷二酮是否用于制备所述化合物。在一些实施方案中，通过已键合至基团(例如烷基)的一个或多个“取代基团”，可以对该基团进行进一步修饰(即，取代的烷基)。在给定基团中的原子数目不是本发明的关键，除非文中别处指出有相反情况。
本文定义和所用术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可以具有，例如，1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在其它方面，有机基团可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团经常具有结合至有机基团的至少一些碳原子的氢。不包含无机原子的有机基团的一个实例为5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些实施方案中，有机基团可以含有结合至其或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环或取代的杂环基团，其中所述术语于本文别处定义。包括杂原子的有机基团的一些非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。
本文定义和所用的术语“无机基团”不含有碳原子且因此仅包含碳之外的原子。无机基团包括选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(诸如氟、氯、溴和碘)的原子的键合的组合，所述原子可以单独存在或以其化学上稳定的组合键合在一起。无机基团含有10个或更少，或优选地一至六个或一至四个如上列出的键合在一起的无机原子。无机基团的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸根、磷酸根等通常已知的无机基团。无机基团不具有其中键合的元素周期表的金属元素(诸如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管对于阴离子无机基团(诸如硫酸根、磷酸根等阴离子无机基团)，这些金属离子有时可以作为药学上可接受的阳离子。无机基团不包括类金属元素诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲或惰性气体元素，除非本文中别处特别地指出。
本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，且因此可能产生顺/反(E/Z)异构体以及其它构象异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
除非有相反的说明，否则具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的式涵盖每种可能的异构体，如，对映异构体和非对映异构体以及异构体的混合物，诸如外消旋或非外消旋混合物。本文所述化合物可以含有一个或多个不对称中心，且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其大体上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。用于制备此类化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，这种方法的产物可以为立体异构体的混合物。
许多有机化合物以能够旋转平面偏振光的平面的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物的平面偏振光的旋转标记。例如，以(-)或l为前缀的化合物意指化合物为左旋的，或者以(+)或d为前缀的化合物为右旋的。对于给定的化学结构，称为立体异构体的这些化合物为相同的，不同之处在于它们为彼此不能重叠的镜像。还可以将特定的立体异构体称为对映异构体，以及此类异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)指定。当将至手性碳的键在公开式中描述为直线时，应理解，手性碳的(R)和(S)构型两者，以及因此两者的对映异构体及其混合物均包括在式中。如本领域所用，当需要指定关于手性碳的绝对构型时，至手性碳的键中的一者可以被描述为楔形(至平面以上的原子的键)，而其它可以被描述为一系列或楔形的短平行线(至平面以下的原子的键)。Cahn-Inglod-Prelog系统可以用来将所述(R)或(S)构型指定为手性碳。
本文所述的化合物包含在其天然同位素丰度和非天然丰度两者中的原子。公开的化合物可以为同位素标记的或同位素取代的化合物，所述化合物与所述那些化合物相同，但存在以下事实：其一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可以并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物进一步包括其前药、和含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如并入诸如3H和14C的放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素为特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，经较重同位素诸如氘(即2H)取代可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如体内半衰期延长或剂量需要减少)，并且因此在一些情况下可能为优选的。经同位素标记的本发明化合物及其前药一般可以通过进行下面的方法，通过用易于获得的经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
在本发明中描述的化合物可以溶剂化物形式存在。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂为水溶液，然后通常将溶剂化物称为水合物。所述化合物可以水合物存在，其可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶获得。在这方面，一个、两个、三个或任意数目的溶剂或水分子可以与本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的溶剂化物。
术语“共晶”意指两个或多个分子的物理缔合，其通过非共价相互作用赋予它们的稳定性。该分子复合物的一种或多种组分提供晶格中稳定的骨架。在某些情况中，客体分子以脱水物或溶剂化物结合于晶格中，参见如“Crystal Engineering of the Composition of PharmaceuticalPhases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path toImproved Medicines？”Almarasson,O.等人，The Royal Society ofChemistry,1889-1896,2004。共晶的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
还应该理解，本文所述的某些化合物可以互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以酮式和烯醇式的平衡存在。
同样，具有N-氢的酰胺可以酰胺形式和亚胺酸形式的平衡存在。作为另一个实例，吡啶酮可以两种互变异构形式存在，如下所示。
除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的互变异构体。
已知化学物质形成以不同有序状态存在的固体，其被称为多晶型物或修饰。不同修饰的多晶型物质可以在其物理性质中有很大的不同。本发明的化合物可以不同的多晶型物存在，因而对于特定修饰可能是亚稳的。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的多晶型物。
在一些方面，基团的结构可以由下式表示：
可理解为等价于下式：
其中n通常为整数。即，Rn应被理解为表示五个独立的取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。所谓的“独立取代基”，意指每个R取代基可以被独立地定义。例如，如果在一种情况下Rn(a)为卤素，那么Rn(b)在此情况下不一定为卤素。
本文公开的某些物质、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域技术人员众所周知的技术容易合成。例如，用于制备本公开化合物和组合物的起始材料和试剂可以获自商业供应商诸如AldrichChemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Acros Organics(Morris Plains,N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh,Pa.)或Sigma(St.Louis,Mo.)或通过本领域技术人员已知的方法按照如下文献阐述的程序进行制备，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷及附录卷(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；March’s AdvancedOrganic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)；以及Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
本文使用下列缩写：“ACN”表示乙腈；“AcOEt”表示乙酸乙酯；“DCM”表示二氯甲烷；“DIPE”表示二异丙醚；“DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺；“LCMS”表示液相色谱/质谱；“MeOH”表示甲醇；“[M+H]+”表示化合物的游离碱的质子化质量；“M.p.”表示熔点；“NMR”表示核磁共振；“Rt”表示保留时间(以分钟计)；以及“THF”表示四氢呋喃。
除非另外明确地说明，否则决非意图将本文所列出的任何方法解释为要求以特定顺序来进行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求实际上并未陈述待遵循其步骤的顺序或当方法权利要求没有特别地说明步骤是限于特定顺序时，决非意图以任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、由语法组织或标点得到的明显含义或者在说明书中所描述的实施方案的数字或类型。
本发明公开待用于制备本发明组合物的组分以及待用于本文公开方法中的组合物自身。本文公开这些和其它材料，且应理解当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，尽管不能明确地公开这些化合物的每个不同个体的和共同的组合和排列的具体参考，但是本文对每种进行特别考虑和描述。例如，如果公开和讨论特定的化合物，那么讨论可以对包括所述化合物的多个分子进行多种修改，特别考虑化合物的每个和每种组合和排列以及可能的修饰，除非特别地指出有相反情况。因此，如果公开一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F以及公开组合分子A-D的实例，那么即使没有单独陈述每个是单独地和共同地考虑的含义组合，也认为公开A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，也公开任何子集或这些组合。因此，例如，也将认为公开亚组A-E、B-F和C-E。该概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果可以进行多种另外的步骤，那么应理解可以用本发明方法的任何具体实施方案或实施方案的组合进行这些另外的步骤中的每一个。
应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开进行公开功能的某些结构要求，且应理解，存在多种可以进行与公开结构相关的相同功能的结构，且这些结构通常将会实现相同结果。
B.化合物
在一个方面，本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂的化合物。更具体地说，在一个方面，本发明涉及变构调节mGluR5受体活性的化合物，该化合物影响mGluR5受体对激动剂的敏感性，而不作为正构激动剂本身。在一个方面，该化合物可以表现出亚型选择性。
在一个方面，本发明的化合物用于治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍以及如本文进一步描述的涉及代谢型谷氨酸受体的其它疾病。
可以设想，每个公开的衍生物可以任选地被进一步取代。还可以设想，任何一种或多种衍生物可以任选地从本发明省略。应理解，公开的化合物可以通过公开方法提供。还应理解，公开的化合物可用于公开的使用方法。
1.结构
在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被0、1、2或3个各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中每个R2a和R2b独立选自氢和C1-C4烷基；其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；其中每个R4a和R4b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R5a和R5b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中R6选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基(C1-C8烷基)、(C1-C6烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6单卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6多卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)─NH─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N─(C1-C6烷基)─、Cy1、Cy1─(C2-C6烷基)─和Cy1─C(R8a)(R8b)─；并且其中Cy1，当存在时，选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被0、1、2或3个各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团取代；其中每个R8a和R8b，当存在时，独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；其中每个R7a和R7b，当存在时，选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被0、1、2或3个各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中每个R2a和R2b独立选自氢和C1-C4烷基；其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；其中每个R4a和R4b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R5a和R5b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中R6选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基(C1-C8烷基)、(C1-C6烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6单卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6多卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)─NH─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N─(C1-C6烷基)─、Cy1、Cy1─(C2-C6烷基)─和Cy1─C(R8a)(R8b)─；并且其中Cy1，当存在时，选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被0、1、2或3个各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团取代；其中每个R8a和R8b，当存在时，独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被0、1、2或3个各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中每个R2a和R2b独立选自氢和C1-C4烷基；其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；其中每个R4a和R4b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R5a和R5b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中R6选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基(C1-C8烷基)、(C1-C6烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6单卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6多卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)─NH─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N─(C1-C6烷基)─、Cy1、Cy1─(C2-C6烷基)─和Cy1─C(R8a)(R8b)─；并且其中Cy1，当存在时，选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被0、1、2或3个各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团取代；其中每个R8a和R8b，当存在时，独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；其中每个R7a和R7b，当存在时，选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被0、1、2或3个各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中每个R2a和R2b独立选自氢和C1-C4烷基；其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；其中每个R4a和R4b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R5a和R5b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R7a和R7b，当存在时，选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R8a和R8b，当存在时，独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；其中Cy1选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被0、1、2或3个各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物取代。
在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被0、1、2或3个各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中每个R2a和R2b独立选自氢和C1-C4烷基；其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；其中每个R4a和R4b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R5a和R5b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R8a和R8b，当存在时，独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；其中Cy1选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被0、1、2或3个各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物取代。
在一个方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被0、1、2或3个各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；其中每个R2a和R2b独立选自氢和C1-C4烷基；其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；其中每个R4a和R4b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R5a和R5b选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R7a和R7b，当存在时，选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；其中每个R8a和R8b，当存在时，独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；其中Cy1选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被0、1、2或3个各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物取代。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10c和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10c和R10d中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10c和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10b、R10c和R10d中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10c和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10c和R10d中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10b,R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10b、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10c和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10d和R10e中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R10b、R10c和R10d独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10b、R10c和R10d中至少一个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中R6选自：
并且其中R6被独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中R6是未取代的苯基或被独立选自卤基、甲基或甲氧基的1或2个基团取代的苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中R6选自：
并且其中R6被独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中R6是未取代的苯基或被独立选自卤基、甲基或甲氧基的1或2个基团取代的苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中R6选自：
并且其中R6被独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中R6是未取代的苯基或被独立选自卤基、甲基或甲氧基的1或2个基团取代的苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氰基苯基、2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；其中R6选自被1或2个选自氟、甲基或甲氧基的取代基取代的苯基；被一个选自氟、溴、甲基、环丙基、二甲基氨基的取代基取代的吡啶基；被两个独立选自氟或甲基的取代基取代的吡啶基；被一个选自甲基或甲氧基的取代基取代的嘧啶基；被两个独立选自氟和甲氧基的取代基取代的嘧啶基；和被一个选自甲基或甲氧基的取代基取代的吡嗪基；并且其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a和R5b为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基；其中R6选自被1或2个选自氟、甲基或甲氧基的取代基取代的苯基；被一个选自氟、溴、甲基、环丙基、二甲基氨基的取代基取代的吡啶基；和被两个独立选自氟或甲基的取代基取代的吡啶基；并且其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a和R5b为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1选自4-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或6-甲基-2-吡啶基；其中R6是4-氟苯基；并且其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a和R5b为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中每个R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少两个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的0、1或2个基团取代；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中每个R10a、R10b、R10c、R10d和R10e独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中至少三个为氢；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中Cy1是未取代的苯基或被独立选自卤基、甲基或甲氧基的1或2个基团取代的苯基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中Cy1是未取代的苯基或被独立选自卤基、甲基或甲氧基的1或2个基团取代的苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R8a和R8b独立选自氢和甲基；其中Cy1是未取代的苯基或被独立选自卤基、甲基或甲氧基的1或2个基团取代的苯基；并且其中所有变量如本文所定义；或其药学上可接受的盐。
a.R1基团
在一个方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1、2或3个基团取代。在其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的2或3个基团取代。在又其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团单取代。在其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的两个基团取代。
在其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在甚至其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的2或3个基团取代。在再其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团单取代。在甚至其它方面，R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团取代。在又其它方面，R1是芳基或杂芳基并且是未取代的。
在其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基或吡啶基并且是未取代的。
在其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团单取代。在甚至其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团取代。
在其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基、─OCH3和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被选自氰基、氟、甲基和─OCH3的基团单取代。在甚至其它方面，R1是苯基或吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的基团取代。
在其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基并且是未取代的。
在其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基并且被选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团单取代。在甚至其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团取代。
在其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、羟基、甲基、─OCH3和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的2或3个基团取代。在再其它方面，R1是苯基并且被选自氰基、氟、甲基和─OCH3的基团单取代。在甚至其它方面，R1是苯基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的基团取代。
在其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是吡啶基并且是未取代的。
在其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的2或3个基团取代。在再其它方面，R1是吡啶基并且被选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团单取代。在甚至其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3的基团取代。
在其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、羟基、甲基、─OCH3和─CF3的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0、1、2或3个基团取代。在再其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0或1个基团取代。在甚至其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的0、1或2个基团取代。在又其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的2或3个基团取代。在再其它方面，R1是吡啶基并且被选自氰基、氟、甲基和─OCH3的基团单取代。在甚至其它方面，R1是吡啶基并且被各自独立选自氰基、氟、甲基和─OCH3的基团取代。
b.R2A和R2B基团
在一个方面，R2a和R2b各自独立选自氢和C1-C4烷基。在其它方面，R2a和R2b各自为氢。
在其它方面，R2a为氢并且R2b选自氢和C1-C4烷基。在又其它方面，R2a为氢并且R2b选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基。在再其它方面，R2a为氢并且R2b选自氢、甲基和乙基。在甚至其它方面，R2a为氢并且R2b选自氢和甲基。
在其它方面，R2a为氢并且R2b是C1-C4烷基。在又其它方面，R2a为氢并且R2b选自甲基、乙基、丙基和异丙基。在再其它方面，R2a为氢并且R2b选自甲基和乙基。在甚至其它方面，R2a为氢并且R2b是甲基。
在其它方面，R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a和R5b各自为氢。在又其它方面，R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自为氢。在再其它方面，R2a、R2b和R3各自为氢。在其它方面，R2a、R2b、R3、R4a和R4b各自为氢。在甚至其它方面，R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a和R5b各自为氢。在又其它方面，R2a、R2b、R4a和R4b各自为氢。在再其它方面，R2a、R2b、R3、R5a和R5b各自为氢。
在其它方面，R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。
在又其它方面，R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。在再其它方面，R2a、R2b、R3、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。在其它方面，R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。在甚至其它方面，R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。在又其它方面，R2a、R2b、R4a、R4b、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。在再其它方面，R2a、R2b、R3、R5a、R5b、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。在甚至其它方面，R2a、R2b、R8a和R8b，当存在时，各自为氢。
c.R3基团
在一个方面，R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在其它方面，R3为氢。
在其它方面，R3选自氢和C1-C4烷基。在又其它方面，R3选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基。在再其它方面，R3选自氢、甲基和乙基。在甚至其它方面，R3选自氢和甲基。在又其它方面，R3是甲基。
在其它方面，R3选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3。在又其它方面，R3选自氰基、氟、氯、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3。在再其它方面，R3选自氰基、氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2和─CF3。在甚至其它方面，R3选自氰基、氟、氯、甲基和─CF3。在又其它方面，R3选自氰基、氟、氯和甲基。
在其它方面，R3选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3。在甚至其它方面，R3选自氟、氯、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3。在再其它方面，R3选自氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2和─CF3。在甚至其它方面，R3选自氟、氯、甲基和─CF3。在又其它方面，R3选自氟、氯和甲基。
在其它方面，R3选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3。在甚至其它方面，R3选自氟、氯、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3。在再其它方面，R3选自氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2和─CF3。在甚至其它方面，R3选自氟、氯、甲基和─CF3。
d.R4A和R4B基团
在一个方面，R4a和R4b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基。在其它方面，R4a和R4b各自为氢。
在其它方面，R4a和R4b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─。在其它方面，R4a和R4b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2、─(CH2)2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─(CHOH)CH3、─(CHOH)CH2CH3、─(CHOH)(CH2)2CH3、─CH2(CHOH)CH3、─CH2(CHOH)CH2CH3、─(CH2)2(CHOH)CH3、─(CHOH)CH(CH3)2、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─(CH2)2OCH3和─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3。在其它方面，R4a和R4b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─。在又其它方面，R4a和R4b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─OCH3、─CH2OH、─(CHOH)CH3、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3和─(CH2)2OCH3。在再其它方面，R4a和R4b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3、─OCH3、─CH2OH、─(CHOH)CH3和─CH2OCH3。在甚至其它方面，R4a和R4b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3、─OCH3和─CH2OH。在又其它方面，R4a和R4b各自独立选自氢和甲基。在再其它方面，R4a为氢并且R4b是甲基。
在其它方面，R4a、R4b、R5a和R5b各自独立选自氢、甲基、乙基、甲氧基和─CF3。在又其它方面，R4a、R4b、R5a和R5b各自独立选自氢、甲基和乙基。在再其它方面，R4a、R4b、R5a和R5b各自独立选自氢和甲基。
在其它方面，R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基。
e.R5A和R5B基团
在一个方面，R5a和R5b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基。在其它方面，R5a和R5b各自为氢。
在其它方面，R5a和R5b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─。在其它方面，R5a和R5b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2、─(CH2)2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─(CHOH)CH3、─(CHOH)CH2CH3、─(CHOH)(CH2)2CH3、─CH2(CHOH)CH3、─CH2(CHOH)CH2CH3、─(CH2)2(CHOH)CH3、─(CHOH)CH(CH3)2、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─(CH2)2OCH3和─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3。在其它方面，R5a和R5b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─。在又其它方面，R5a和R5b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─OCH3、─CH2OH、─(CHOH)CH3、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3和─(CH2)2OCH3。在再其它方面，R5a和R5b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3、─OCH3、─CH2OH、─(CHOH)CH3和─CH2OCH3。在甚至其它方面，R5a和R5b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3、─OCH3和─CH2OH。在又其它方面，R5a和R5b各自独立选自氢和甲基。在再其它方面，R5a为氢并且R5b是甲基。
在其它方面，R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基。
f.R6基团
在一个方面，R6选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基(C1-C8烷基)、(C1-C6烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6单卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6多卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)─NH─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N─(C1-C6烷基)─、Cy1、Cy1─(C2-C6烷基)─和Cy1─C(R8a)(R8b)─。在其它方面，R6为氢。
在其它方面，R6选自C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基(C1-C8烷基)、(C1-C6烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6单卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6多卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)─NH─(C1-C6烷基)─和(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N─(C1-C6烷基)─。在又其它方面，R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、新戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、3,3-二甲基丁-2-基、2,3-二甲基丁-2-基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2Br、─CH2I、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CHBr2、─CBr3、─CHI2、─CI3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2、─(CH2)2CCl3、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─(CH2)5OH、─(CH2)6OH、─(CHOH)CH3、─(CHOH)CH2CH3、─(CHOH)(CH2)2CH3、─(CHOH)(CH2)3CH3、─(CHOH)(CH2)4CH3、─CH2(CHOH)CH3、─CH2(CHOH)CH2CH3、─CH2(CHOH)(CH2)2CH3、─CH2(CHOH)(CH2)3CH3、─(CH2)2(CHOH)CH3、─(CH2)3(CHOH)CH3、─(CH2)4(CHOH)CH3、─(CHOH)CH(CH3)2、─(CHOH)C(CH3)3、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─(CH2)2OCH(CH3)2、─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─CH2CH(CH3)OCH3、─CH2CH(CH3)OCH2CH3、─CH2CH(CH3)OCH2)2CH3、─CH2CH(CH3)OCH(CH3)2、─CH2CH(CH3)OCH(CH2CH3)2(CH3)、─CH2OCH2F、─CH2OCH2Cl、─CH2OCH2CH2F、─CH2OCH2CH2Cl、─CH2O(CH2)2CH2F、─CH2O(CH2)2CH2Cl、─CH2OCH(CH3)(CH2F)、─CH2OCH(CH3)(CH2Cl)、─(CH2)2OCH2F、─(CH2)2OCH2Cl、─(CH2)2OCH2CH2F、─(CH2)2OCH2CH2Cl、─(CH2)2O(CH2)2CH2F、─(CH2)2O(CH2)2CH2Cl、─(CH2)2OCH(CH3)(CH2F)、─(CH2)2OCH(CH3)(CH2Cl)、─CH2CH(CH3)OCH2F、─CH2CH(CH3)OCH2Cl、─CH2CH(CH3)OCH2CH2F、─CH2CH(CH3)OCH2CH2Cl、─CH2CH(CH3)O(CH2)2CH2F、─CH2CH(CH3)O(CH2)2CH2Cl、─CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CH2F)、─CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CH2Cl)、─CH2OCHF2、─CH2OCHCl2、─CH2OCH2CHF2、─CH2OCH2CHCl2、─CH2O(CH2)2CHF2、─CH2O(CH2)2CHCl2、─CH2OCH(CH3)(CHF2)、─CH2OCH(CH3)(CHCl2)、─(CH2)2OCHF2、─(CH2)2OCHCl2、─(CH2)2OCH2CHF2、─(CH2)2OCH2CHCl2、─(CH2)2O(CH2)2CHF2、─(CH2)2O(CH2)2CHCl2、─(CH2)2OCH(CH3)(CHF2)、─(CH2)2OCH(CH3)(CHCl2)、─CH2CH(CH3)OCHF2、─CH2CH(CH3)OCHCl2、─CH2CH(CH3)OCH2CHF2、─CH2CH(CH3)OCH2CHCl2、─CH2CH(CH3)O(CH2)2CHF2、─CH2CH(CH3)O(CH2)2CHCl2、─CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CHF2)、─CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CHCl2)、─CH2OCF3、─CH2OCCl3、─CH2OCH2CF3、─CH2OCH2CCl3、─CH2O(CH2)2CF3、─CH2O(CH2)2CCl3、─CH2OCH(CH3)(CF3)、─CH2OCH(CH3)(CCl3)、─(CH2)2OCF3、─(CH2)2OCCl3、─(CH2)2OCH2CF3、─(CH2)2OCH2CCl3、─(CH2)2O(CH2)2CF3、─(CH2)2O(CH2)2CCl3、─(CH2)2OCH(CH3)(CF3)、─(CH2)2OCH(CH3)(CCl3)、─CH2CH(CH3)OCF3、─CH2CH(CH3)OCCl3、─CH2CH(CH3)OCH2CF3、─CH2CH(CH3)OCH2CCl3、─CH2CH(CH3)O(CH2)2CF3、─CH2CH(CH3)O(CH2)2CCl3、─CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CF3)、─CH2CH(CH3)OCH(CH3)(CCl3)、─CH2NHCH3、─CH2NHCH2CH3、─CH2NH(CH2)2CH3、─CH2NHCH(CH3)2、─CH2NHCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2NHCH3、─(CH2)2NHCH2CH3、─(CH2)2NH(CH2)2CH3、─(CH2)2NHCH(CH3)2、─(CH2)2NHCH(CH2CH3)2(CH3)、─CH2CH(CH3)NHCH3、─CH2CH(CH3)NHCH2CH3、─CH2CH(CH3)NHCH2)2CH3、─CH2CH(CH3)NHCH(CH3)2、─CH2CH(CH3)NHCH(CH2CH3)2(CH3)、─CH2N(CH3)CH3、─CH2N(CH3)CH2CH3、─CH2N(CH3)(CH2)2CH3、─CH2N(CH3)CH(CH3)2、─CH2N(CH3)CH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2N(CH3)CH3、─(CH2)2N(CH3)CH2CH3、─(CH2)2N(CH3)(CH2)2CH3、─(CH2)2N(CH3)CH(CH3)2、─(CH2)2N(CH3)CH(CH2CH3)2(CH3)、─CH2CH(CH3)N(CH3)CH3、─CH2CH(CH3)N(CH3)CH2CH3、─CH2CH(CH3)N(CH3)CH2)2CH3、─CH2CH(CH3)N(CH3)CH(CH3)2和─CH2CH(CH3)N(CH3)CH(CH2CH3)2(CH3)。
在其它方面，R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2、─(CH2)2CCl3、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─(CHOH)CH3、─(CHOH)CH2CH3、─(CHOH)(CH2)2CH3、─CH2(CHOH)CH3、─CH2(CHOH)CH2CH3、─(CH2)2(CHOH)CH3、─(CHOH)CH(CH3)2、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─CH2OCH2F、─CH2OCH2CH2F、─CH2O(CH2)2CH2F、─(CH2)2OCH2F、─(CH2)2OCH2CH2F、─CH2OCH2Cl、─CH2OCH2CH2Cl、─CH2O(CH2)2CH2Cl、─(CH2)2OCH2Cl、─(CH2)2OCH2CH2Cl、─CH2OCHF2、─CH2OCH2CHF2、─CH2O(CH2)2CHF2、─(CH2)2OCHF2、─(CH2)2OCH2CHF2、─CH2OCHCl2、─CH2OCH2CHCl2、─CH2O(CH2)2CHCl2、─(CH2)2OCHCl2、─(CH2)2OCH2CHCl2、─CH2OCF3、─CH2OCH2CF3、─CH2O(CH2)2CF3、─(CH2)2OCF3、─(CH2)2OCH2CF3、─CH2OCCl3、─CH2OCH2CCl3、─CH2O(CH2)2CCl3、─(CH2)2OCCl3、─(CH2)2OCH2CCl3、─CH2NHCH3、─CH2NHCH2CH3、─CH2NH(CH2)2CH3、─CH2NHCH(CH3)2、─(CH2)2NHCH3、─(CH2)2NHCH2CH3、─(CH2)2NH(CH2)2CH3、─CH2N(CH3)CH3、─CH2N(CH3)CH2CH3、─CH2N(CH3)(CH2)2CH3、─CH2N(CH3)CH(CH3)2、─(CH2)2N(CH3)CH3、─(CH2)2N(CH3)CH2CH3和─(CH2)2N(CH3)(CH2)2CH3。
在其它方面，R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CHOH)CH3、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─(CH2)2OCH3、─CH2NHCH3、─CH2NHCH2CH3、─CH2NHCH(CH3)2、─(CH2)2NHCH3、─CH2N(CH3)CH3、─CH2N(CH3)CH2CH3、─CH2N(CH3)CH(CH3)2、─(CH2)2N(CH3)CH3、─CH2OCH2F、─CH2OCH2CH2F、─(CH2)2OCH2F、─CH2OCH2Cl、─CH2OCH2CH2Cl、─(CH2)2OCH2Cl、─CH2OCHF2、─CH2OCH2CHF2、─(CH2)2OCHF2、─CH2OCHCl2、─CH2OCH2CHCl2、─(CH2)2OCHCl2、─CH2OCF3、─CH2OCH2CF3、─(CH2)2OCF3、─CH2OCCl3、─CH2OCH2CCl3和─(CH2)2OCCl3。
在其它方面，R6选自Cy1、Cy1─(C2-C6烷基)─和Cy1─C(R8a)(R8b)─。在又其它方面，R6选自Cy1、Cy1─(CH2)─、Cy1─(CH2)2─、Cy1─(CH2)3─、Cy1─(CH2)4─、Cy1─C(CH3)(CH2CH3)─、Cy1─C(CH3)(CH3)─和Cy1─CH(CH2CH3)─。在再其它方面，R6选自Cy1和Cy1─(CH2)─。在甚至其它方面，R6是Cy1。在又其它方面，R6是Cy1─(CH2)─。在又其它方面，R6是Cy1─(CH2)2─。
g.R7A和R7B基团
在一个方面，R7a和R7b，当存在时，各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基。在其它方面，R7a和R7b，当存在时，各自为氢。
在其它方面，R7a和R7b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─。在其它方面，R7a和R7b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2、─(CH2)2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─(CHOH)CH3、─(CHOH)CH2CH3、─(CHOH)(CH2)2CH3、─CH2(CHOH)CH3、─CH2(CHOH)CH2CH3、─(CH2)2(CHOH)CH3、─(CHOH)CH(CH3)2、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─(CH2)2OCH3和─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3。在其它方面，R7a和R7b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─。在又其它方面，R7a和R7b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─OCH3、─CH2OH、─(CHOH)CH3、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3和─(CH2)2OCH3。在再其它方面，R7a和R7b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3、─OCH3、─CH2OH、─(CHOH)CH3和─CH2OCH3。在甚至其它方面，R7a和R7b各自独立选自氢、氟、氯、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3、─OCH3和─CH2OH。在又其它方面，R7a和R7b各自独立选自氢和甲基。在再其它方面，R7a为氢并且R7b是甲基。
在其它方面，R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基。
h.R8A和R8B基团
在一个方面，R8a和R8b，当存在时，各自独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基。在其它方面，R8a和R8b，当存在时，各自为氢。
在其它方面，R8a和R8b，当存在时，各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、新戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、3,3-二甲基丁-2-基、2,3-二甲基丁-2-基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2、─(CH2)2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2和─OCH(CH2CH3)(CH3)。在又其它方面，R8a和R8b，当存在时，各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3和─OCH(CH3)2。在再其它方面，R8a和R8b，当存在时，各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3和─OCH(CH3)2。在甚至其它方面，R8a和R8b，当存在时，各自独立选自氢、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3和─OCH3。
在其它方面，R8a，当存在时，为氢并且R8b，当存在时，选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、新戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、3,3-二甲基丁-2-基、2,3-二甲基丁-2-基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2、─(CH2)2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2和─OCH(CH2CH3)(CH3)。在又其它方面，R8a，当存在时，为氢并且R8 b，当存在时，选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3和─OCH(CH3)2。在再其它方面，R8a，当存在时，为氢并且R8b，当存在时，选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3和─OCH(CH3)2。在甚至其它方面，R8a，当存在时，为氢并且R8b，当存在时，选自氢、甲基、─CH2F、─CHF2、─CF3和─OCH3。在又其它方面，R8a，当存在时，为氢并且R8b，当存在时，为甲基。
i.R9基团
在一个方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。在其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自为氢。
在其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。在又其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。在再其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。在甚至其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。
在其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。在又其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氟、氯、氰基、羟基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。在再其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9 e各自独立选自氢、氟、氰基、羟基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的0、1、2或3个不为氢。
在其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在又其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在再其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在甚至其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。
在其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在又其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在再其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氟、氰基、羟基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。
在其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者选自氰基、甲基、氟和甲氧基，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在又其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者为氰基，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在再其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者为甲基，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在甚至其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者为氟，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。在又其它方面，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一者为甲氧基，并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的其它者为氢。
在一些方面，包含R9基团的化合物的结构可以由下式表示：
其中每次出现的R9独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。在各方面，该结构：
可理解为等价于下式：
即，R9被理解为代表五个独立取代基，R9a、R9b、R9c、R9d和R9e。所谓的“独立取代基”，意指每个R取代基可以被独立地定义。例如，如果在一种情况下R9a，是卤素，那么在这种情况下R9b、R9c、R9d或R9e不一定为卤素。
在其它方面，每次出现的R9独立选自氢、氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。在又其它方面，每次出现的R9独立选自氢、氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。在再其它方面，每次出现的R9独立选自氢、氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。在甚至其它方面，每次出现的R9独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。
在其它方面，每次出现的R9独立选自氢、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。在又其它方面，每次出现的R9独立选自氢、氟、氯、氰基、羟基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。在再其它方面，每次出现的R9独立选自氢、氟、氰基、羟基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，前提是0、1、2或3次出现的R9不为氢。
在其它方面，一次出现的R9选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，并且所有其它次出现的R9为氢。在又其它方面，一次出现的R9选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，并且所有其它次出现的R9为氢。在再其它方面，一次出现的R9选自氰基、氟、氯、羟基、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，并且所有其它次出现的R9为氢。在甚至其它方面，一次出现的R9选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，并且所有其它次出现的R9为氢。
在其它方面，一次出现的R9选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，并且所有其它次出现的R9为氢。在又其它方面，一次出现的R9选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，并且所有其它次出现的R9为氢。在再其它方面，一次出现的R9选自氟、氰基、羟基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，并且所有其它次出现的R9为氢。
在其它方面，一次出现的R9选自氰基、甲基、氟和甲氧基，并且所有其它次出现的R9为氢。在又其它方面，一次出现的R9为氰基，并且所有其它次出现的R9为氢。在再其它方面，一次出现的R9为甲基，并且所有其它次出现的R9为氢。在甚至其它方面，一次出现的R9为氟，并且所有其它次出现的R9为氢。在又其它方面，一次出现的R9为甲氧基，并且所有其它次出现的R9为氢。
j.R10基团
在一个方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是R10a、R10b、R10c、R10d和R10e中的0、1、2或3个不为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，前提是R1 0a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的0、1、2或3个不为氢。在又其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，前提是R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的0、1、2或3个不为氢。在再其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，前提是R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的0、1、2或3个不为氢。在甚至其它方面，R10a、R10 b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，前提是R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的0、1、2或3个不为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，前提是R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的0、1、2或3个不为氢。在又其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自氢、氟、氯、氰基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，前提是R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的0、1、2或3个不为氢。在再其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g各自独立选自氢、氟、氰基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，前提是R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的0、1、2或3个不为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，并且R10a、R1 0b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在又其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在再其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，并且R1 0a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在甚至其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R1 0f和R10g中的其它者为氢。在又其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氯、氰基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，并且R10a、R10b、R10 c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在再其它方面，R10a、R1 0b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氰基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10 f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氯和氰基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立选自氟、氯和氰基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟、氯和三氟甲基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立选自氟、氯和三氟甲基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者为卤素，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立地为卤素，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟和氯，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立选自氟和氯，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者选自氟和氯，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者独立选自氟和氯，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者为氰基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者为甲基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在甚至其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者为氟，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在甚至其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者为氯，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在再其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者为甲氧基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。在甚至其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的一者为三氟甲基，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者为氟，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在其它方面，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的两者为氯，并且R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f和R10g中的其它者为氢。
在一些方面，包含R10基团的化合物的结构可以由下式表示：
其中每次出现的R10独立选自氢、卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。在各方面，该结构：
可理解为等价于下式：
即，R10被理解为代表五个独立取代基，R10a、R10b、R10c、R10d和R10e。所谓的“独立取代基”，意指每个R取代基可以被独立地定义。例如，如果在一种情况下R10a，是卤素，那么在这种情况下R10b、R10c、R10d或R10e不一定为卤素。
在其它方面，每次出现的R10独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。在又其它方面，每次出现的R10独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。在再其它方面，每次出现的R1 0独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。在甚至其它方面，每次出现的R10独立选自氢、氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。
在其它方面，每次出现的R10独立选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。在又其它方面，每次出现的R10独立选自氢、氟、氯、氰基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。在再其它方面，每次出现的R10独立选自氢、氟、氰基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，前提是0、1、2或3次出现的R10不为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氰基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─(CH2)2CH2F、─(CH2)2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─(CH2)2CHF2、─(CH2)2CF3、─(CH2)2CHCl2和─(CH2)2CCl3，并且其它次出现的R10为氢。在又其它方面，一次出现的R10e选自氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2和─CCl3，并且其它次出现的R10为氢。在再其它方面，一次出现的R10选自氰基、氟、氯、甲基、─OCH3、─CH2F、─CHF2和─CF3，并且其它次出现的R10为氢。在甚至其它方面，一次出现的R10选自氰基、氟、氯、甲基和─OCH3，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、─CH2F、─CH2Cl、─CH2CH2F、─CH2CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2，并且其它次出现的R10为氢。在又其它方面，一次出现的R10选自氟、氯、氰基、甲基、─CH2F、─CH2Cl、─CHF2、─CF3、─CHCl2、─CCl3和─OCH3，并且其它次出现的R10为氢。在再其它方面，一次出现的R10选自氟、氰基、甲基、─CH2F─CHF2、─CF3和─OCH3，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟、氯、溴、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、─NHCH3、─N(CH3)2、─NHCH2CH3、─N(CH3)(CH2CH3)和─N(CH2CH3)2，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟、氯和氰基，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟、氯，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟、氯和三氟甲基，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟、氯和三氟甲基，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10为卤素，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立地为卤素，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10选自氟和氯，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟和氯，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10和R10e选自氟和氯，并且其它次出现的R10为氢。在其它方面，两次出现的R10独立选自氟和氯，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，一次出现的R10为氰基，并且其它次出现的R10为氢。在再其它方面，一次出现的R10为甲基，并且其它次出现的R10为氢。在甚至其它方面，一次出现的R10为氟，并且其它次出现的R10为氢。在甚至其它方面，一次出现的R10为氯，并且其它次出现的R10为氢。在再其它方面，一次出现的R10为甲氧基，并且其它次出现的R10为氢。在甚至其它方面，一次出现的R10为三氟甲基，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，两次出现的R10为氟，并且其它次出现的R10为氢。
在其它方面，两次出现的R10为氯，并且其它次出现的R10为氢。
k.CY1基团
在一个方面，Cy1，当存在时，选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。
在其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的1或2个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的两个基团取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，被选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的基团单取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，是未取代的。
在其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和苯基的0、1或2个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的0、1或2个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自氟、氯和氰基的两个基团取代。在其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自氟、氯、甲基和氰基的两个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自氟、氯和三氟甲基的两个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自甲基、氟、氯和三氟甲基的两个基团取代。在其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自氟和氯的两个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，被各自独立选自甲基、氟和氯的两个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，被氟二取代。在其它方面，Cy1，当存在时，被氯二取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，被甲基二取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，被卤素单取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，被氟单取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，被氯单取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，被甲基单取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，被甲氧基单取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，被氰基单取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，被选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的基团单取代。
在其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1或2个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的0、1或2个基团取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被各自独立选自氟、氯和氰基的两个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被各自独立选自氟、氯和三氟甲基的两个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被各自独立选自氟、氯和三氟甲基的两个基团取代，并且其中所述两个基团不相同。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被各自独立选自氟和氯的两个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被氟二取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被氯二取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的基团单取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被卤素单取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被氟单取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且被氯单取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为苯基并且是未取代的。
在其它方面，Cy1，当存在时，选自吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和喹唑啉基；并且其中Cy1被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，选自吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和喹唑啉基，并且被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1或2个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，选自吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、环丙基和环丁基，并且被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和苯基的0、1或2个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，选自吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和喹唑啉基，并且被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的0、1或2个基团取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，选自吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和喹唑啉基，并且被选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的基团单取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，选自吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和喹唑啉基，并且是未取代的。
在其它方面，Cy1选自下列基团之一：
并且被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，所述基团被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和苯基的0、1或2个基团取代。在又其它方面，所述基团被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的0、1或2个基团取代。在再其它方面，所述基团被选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和苯基的基团单取代。在甚至其它方面，所述基团被选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基的基团单取代。在又其它方面，所述基团是未取代的。
在其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基和C2-C5杂环烷基的0、1或2个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被各自独立选自氟、氯、氰基、甲基、二甲基氨基和甲氧基的0、1或2个基团取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被各自独立选自氟、氯和氰基的两个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被各自独立选自氟、氯和二甲基氨基的两个基团取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被各自独立选自氟、氯、甲基和二甲基氨基的两个基团取代，并且其中所述两个基团不相同。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被各自独立选自甲基、氟和甲氧基的两个基团取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被氟二取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被氟和甲基二取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被氟和甲氧基二取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被氯二取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被甲基二取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被甲氧基二取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被选自氟、氯、氰基、甲基、二甲基氨基和甲氧基的基团单取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被卤素单取代。在又其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被氟单取代。在再其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被氯单取代。在其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且被甲基单取代。在甚至其它方面，Cy1，当存在时，为吡啶基并且是未取代的。
1.卤素(X)
在一个方面，卤素为氟、氯、溴或碘。在其它方面，卤素为氟、氯或溴。在再其它方面，卤素为氟或氯。在其它方面，卤素为氯或溴。在其它方面，卤素为氟。在甚至其它方面，卤素为氯。在再其它方面，卤素为碘。在又其它方面，卤素为溴。
还可以设想，拟卤素(例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对溴苯磺酸酯等)在某些方面可代替卤素用作离去基团。
2.实施例化合物
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
在一个方面，化合物可以以下形式存在：
化合物如上所示被描述具有碱性基团或酸性基团，并被命名为游离碱酸。根据反应和纯化条件，以游离碱形式、或作为盐(例如HCl盐)或以游离碱和盐两种形式分离具有碱性基团的各种化合物。
可以设想，一种或多种化合物可以任选地从公开发明中省略。
C.代谢型谷氨酸受体活性
根据本发明作为代谢型谷氨酸受体活性(尤其是mGluR5活性)的增效剂的公开的化合物和公开的制备方法的产物的效用可以通过本领域已知的方法学来证实。将转染了大鼠mGluR5的人胚肾(HEK)细胞接种于透明底测定板用于在功能性药物筛选系统(FDSS)中测定。在替代测定中，将转染了人mGluR5的HEK细胞接种用于在FDSS中测定。在某些情况下，转染了人mGluR5的HEK细胞是H10H细胞系。可选地，转染了人mGluR5的HEK细胞是H12H细胞系。发现大鼠测定结果与人测定结果密切相关。将细胞用Ca2+-敏感的荧光染料(例如，Fluo-4)负载，并将板洗涤，并置于FDSS仪器中。建立荧光基线约3秒后，将本发明的化合物加至细胞中，并测量细胞中的反应。五分钟后，将mGluR5激动剂(例如，谷氨酸、3,5-二羟基苯基甘氨酸或君子氨酸(quisqualate))加至细胞中，并测量细胞的反应。与不存在化合物时对激动剂的反应比较，以在化合物存在下对激动剂(此处指谷氨酸)的非最大浓度反应的增加，观察本发明中通过该化合物的mGluR5的激动反应的增强。
上述测定法可在两种模式下操作。在第一种模式中，将一系列浓度的本发明化合物加至细胞中，接着加入单一固定浓度的激动剂。如果化合物用作增效剂，则增效作用的EC50值和在此激动剂浓度下通过该化合物的增效作用的最大程度通过非线性曲线拟合来确定。在第二种模式中，将几种固定浓度的本发明化合物加至平板上的各孔中，接着对每种浓度的本发明化合物加入一系列浓度的激动剂；在每种浓度的化合物下激动剂的EC50值通过非线性曲线拟合来确定。随着本发明化合物的浓度不断增加引起激动剂的EC50值下降(激动剂浓度-反应曲线向左移动)是在给定浓度的本发明化合物下mGluR5增效作用程度的指示。随着本发明化合物的浓度不断增加引起激动剂的EC50值增加(激动剂浓度-反应曲线向右移动)是在给定浓度的本发明化合物下mGluR5拮抗作用程度的指示。第二种模式也表明本发明化合物是否也影响mGluR5对激动剂的最大反应。
在一个方面，与不存在化合物时对谷氨酸的反应比较，以在该化合物存在下对转染了哺乳动物mGluR5的人胚肾细胞中非最大浓度反应的谷氨酸的增加，公开的化合物和公开的制备方法的产物表现出对谷氨酸的mGluR5反应的增强。在其它方面，可以用哺乳动物GluR5转染人胚肾细胞。在又其它方面，可以用人mGluR5转染人胚肾细胞。在再其它方面，可以用大鼠mGluR5转染人胚肾细胞。应理解的是，“用mGluR5转染”(例如用人mGluR5)是指用包含编码指定mGluR5的核酸序列的适当的表达构建体转染指定细胞。mGluR5的核酸序列可以是全长cDNA序列或可选地部分cDNA序列(全长cDNA序列的子集)。本领域技术人员可利用适当的表达构建体，同样也可利用所需cDNA序列的操作方法。
在其它方面，公开的化合物和公开的制备方法的产物是mGluR5的变构调节剂，特别是mGluR5的正变构调节剂。公开的化合物可以通过结合至谷氨酸正构结合位点之外的变构位点来加强谷氨酸反应。当公开的化合物存在时，mGluR5对谷氨酸浓度的反应增加。在其它方面，由于公开的化合物能够增强受体的功能，所以该公开的化合物可以具有其基本上对mGluR5的效应。
具体地，在上述测定中公开的化合物和公开的制备方法的产物表现出增强mGluR5受体的活性，通常增效作用的EC50小于约10μM。在本发明中优选的化合物具有增强mGluR5受体的活性，且增效作用的EC50小于约500nM。优选的化合物还导致激动剂EC50向左移动大于3倍。在激动剂不存在下这些化合物未使mGluR5反应，并且它们未引起mGluR5对激动剂最大反应的显著增加。与代谢型谷氨酸受体的其它7种亚型相比，这些化合物是人和大鼠mGluR5的选择性正变构调节剂(增效剂)。
在其它方面，在本文所述的基于细胞的测定方法中公开的化合物和公开的制备方法的产物可以表现出mGluR5的正变构调节，即与不存在化合物时对谷氨酸的反应比较，以在该化合物存在下对转染了mGluR5(例如哺乳动物、大鼠或人mGluR5)的人胚肾细胞中非最大浓度反应的谷氨酸的增加，公开的化合物和公开的制备方法的产物可以表现出mGluR5对谷氨酸的反应的正变构调节。例如，在上述基于细胞的测定中，公开的化合物和公开的制备方法的产物可以表现出对mGluR5的正变构调节，且EC50小于约10,000nM、小于约5,000nM、小于约1,000nM、小于约500nM或小于约100nM。在其它方面，在H10H细胞系中公开的化合物和公开的制备方法的产物可以表现出对人mGluR5的正变构调节，且EC50小于约10,000nM、小于约5,000nM、小于约1,000nM、小于约500nM或小于约100nM。
对于公开的化合物和公开的制备方法的产物的体内效力可以在许多临床前大鼠行为模型中进行测量，在该模型中已知的临床上有用的抗精神病药显示类似的正反应。例如，在1至100mg/kg p.o.的剂量范围内的公开的化合物可以逆转在雄性Sprague-Dawley大鼠中安非他明诱导的快速移动。
D.制备化合物的方法
在一个方面，本发明涉及制备用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂的化合物的方法，该化合物可用于治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍以及涉及代谢型谷氨酸受体的其它疾病。
除了在文献中已知的、在实验部分中举例的或本领域技术人员清楚的其它标准操作之外，本发明的化合物还可以通过使用以下方案所示的反应来制备。为了清楚起见，示出了具有单个取代基的实施例，其中在本文公开的定义下允许存在多个取代基。
除了文献中已知的或本领域技术人员已知的其它标准操作之外，用于生成本发明化合物的反应通过使用以下反应方案所示的反应来制备。提供以下实施例使得本发明可以得到更充分的理解，以下实施例仅为说明性的且不应理解为限制。
在一个方面，本公开的化合物包含本文所述的合成方法的产物。在其它方面，本公开的化合物包含通过本文所述的合成方法生成的化合物。在又其它方面，本发明包含含有治疗有效量的公开方法的产物和药学上可接受载体的药物组合物。在又其它方面，本发明包含用于制造药物的方法，所述方法包括将任何公开的化合物中的至少一种化合物或公开方法的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
根据本发明的化合物通常可以通过连续步骤来制备，其中每一个步骤为技术人员所知。特别地，可以根据以下合成方法来制备该化合物。还可以设想，拟卤素(例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对溴苯磺酸酯等)在某些方面可代替卤素用作离去基团。
公开的化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成，其可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。公开的化合物的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级分离结晶来分离所述非对映体盐形式，并且该对映异构体通过碱从中释放出来。分离公开的化合物的化合物的对映体形式的替代方法包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式也可以从适当的起始原料的相应的纯立体化学异构形式衍生，前提是反应存在立体专一性。
1.路线I
在一个方面，本发明的取代的二环烷氧基吡唑类似物可如下所示制备。
方案1A
方案1B
化合物以通用形式表示，取代基如本文别处化合物描述中所指出。更具体的实施例示于下文。
方案1c
类型(1.3)和(1.7)的化合物可以通过在合适的反应条件(诸如在常规温度，通常为0℃和25℃之间的范围)下、在合适的碱(诸如碳酸铯)存在下、在合适的惰性溶剂(诸如乙腈)中使类型(1.2)或(1.6)的化合物分别与类型(1.4)的烷基化试剂(其中X代表合适的离去基团诸如溴或氯原子)反应一段时间以确保反应完成来制备。可选地，类型(1.3)和(1.7)的化合物可以根据Mitsunobu型方法，在合适的三芳基膦(诸如三苯基膦)和合适的偶氮二羧酸二烷基酯试剂(诸如偶氮二羧酸二叔丁酯(“DTBAD”))存在下、在合适的惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中、在合适的反应条件(诸如在常规温度或在微波辐射下加热)下，通过使类型(1.2)或(1.6)的化合物分别和与类型(1.4)的化合物结构上相关但其中X被替代为羟基(─OH)的醇反应一段时间以确保反应完成而得到。类型(1.3)的化合物可以商购获得或使用本领域技术人员已知的方法由市售起始原料制备。
类型(1.2)或(1.6)的化合物可以根据催化氢化方法，通过使类型(1.1a)或(1.5a)的化合物在氢气气氛下并在适当的催化剂(诸如木炭上的氢氧化钯)的存在下、在合适的惰性溶剂(诸如乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺)的混合物中、在合适的反应条件(诸如在通常60℃和100℃之间的范围的常规温度)下反应一段时间以确保反应完成而得到。
在反应方案(1A)和(1B)中，所有变量如之前本文所定义。
2.路线II
在一个方面，本发明的取代的二环烷氧基吡唑类似物可如下所示制备。
化合物以通用形式表示，取代基如本文别处化合物描述中所指出。更具体的实施例示于下文。
方案2D
类型(1.1b)和(1.5b)的化合物可以通过使类型(2.8)或(2.15)的化合物分别与适当的芳基或杂芳基卤化物(诸如类型(2.9)的化合物，其中X是卤素并且R6是芳基或杂芳基(例如苯基、单环杂芳基或双环杂芳基))在适当的催化剂(诸如碘化亚铜(I)或乙酸钯(II))、合适的配体(例如N,N'-二甲基乙二胺(“DMEDA”)或2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)和适当的碱(例如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾)的存在下，在适当的溶剂(诸如甲苯或1,4-二噁烷)中，在合适的条件(诸如通常约80℃和约140℃之间的范围的常规温度)下反应进行一段时间以确保反应完成来制备。
可选地，类型(1.1b)和(1.5b)的化合物可以通过使类型(2.8)或(2.15)的化合物分别与烷基化试剂(诸如类型(2.9)的化合物，其中X为卤素并且R6如前文所定义，例如烷基)，在合适的碱(例如氢氧化钠或碳酸铯)存在下，在合适的惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在合适的反应条件(例如通常约0℃至约40℃之间的范围，或可选地约130℃至约170℃之间的常规反应温度)下反应足够长的时间以反应完成来制备。类型2.9的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法由容易获得的材料制备。
类型(2.8)和(2.15)的化合物可以通过在合适的惰性溶剂(诸如1,4-二噁烷)中、在合适的反应条件(诸如在通常0℃和25℃之间的范围的常规温度)下使类型(2.7)或(2.14)的化合物分别与合适的酸(诸如盐酸)反应一段时间以确保反应完成，随后在合适的反应条件(诸如在通常0℃和40℃之间的范围的常规温度)下用碱(诸如碳酸钠)处理一段时间以确保反应完成来制备。
类型(2.7)和(2.14)的化合物可以通过使类型(2.5)或(2.13)的化合物分别与类型(2.6)的烷基化试剂(其中X代表离去基团诸如溴原子)在合适的反应条件(诸如在通常为0℃和25℃之间的范围的常规温度)下、在合适的碱(诸如碳酸铯)存在下、在合适的惰性溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中反应一段时间以确保反应完成来制备。类型(2.6)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法由市售材料制备。
类型(2.5)和(2.13)的化合物可以根据本领域已知的方法通过分别在类型(2.4)或(2.12)上进行保护基团的去除来得到，例如反应在氟化四丁铵的存在下、在合适的惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中、在合适的反应条件(诸如在通常为0℃和25℃之间的范围的常规温度)下进行一段时间以确保反应完成。
类型(2.4)和(2.12)的化合物可以根据Mitsunobu类型方法在类型(2.2)的化合物分别与类型(2.3)或(2.11)的适当的醇之间，在合适的三芳基膦(诸如三苯基膦)和合适的偶氮二羧酸二烷基酯试剂(诸如偶氮二羧酸二叔丁酯(“DTBAD”))存在下、在合适的惰性溶剂(诸如四氢呋喃)中、在合适的反应条件(诸如在通常为0℃和80℃之间的范围的常规温度)下进行一段时间以确保反应完成来制备。类型(2.3)或(2.11)的化合物可以商购获得或者可以通过文献中描述的方法制备。
类型(2.2)的中间体可以通过与WO 2004 074257 A1中所述的那些方法类似的方法，通过在碱(诸如咪唑)的存在下、在合适的惰性溶剂(诸如乙腈)中、在合适的反应条件(诸如在通常为0℃和25℃之间的范围的常规温度)下使类型(2.1)的化合物与合适的醇(诸如叔丁基二甲基氯硅烷)的保护基团反应一段时间以确保反应完成来制备。类型(2.1)的化合物可以商购获得或者可以通过文献中描述的方法制备。
在反应方案(2A)和(2B)中，所有变量如之前本文所定义。
3.路线III
在一个方面，本发明的取代的二环烷氧基吡唑类似物可如下所示制备。
方案3A
x：卤素，例如Br
cy1为单环或双环杂芳基。
方案3B
x：卤素，例如Br
cy1为单环或双环杂芳基。
化合物以通用形式表示，取代基如本文别处化合物描述中所指出。更具体的实施例示于下文。
类型3.2的化合物可以由类型3.1的化合物通过使所需取代基R10的合适的硼酸或硼酸酯衍生物在合适的钯化合物诸如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的存在下、在合适的惰性溶剂(诸如1,4-二噁烷和二甲基甲酰胺的混合物)中、在合适的反应条件(例如在微波辐射下通常约125℃至约160℃之间的范围的常规反应温度)下反应足够长的时间以使反应完成来制备。
类型3.1的化合物可以由类型1.1c的化合物通过在偶联试剂(诸如碘化铜)的存在下、在配体(诸如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下、在碱(诸如磷酸钾)的存在下、在溶剂(诸如甲苯)的存在下、在通常为约100℃至约140℃之间的范围的常规反应温度下，与二卤代杂芳基的偶联反应进行足以完成反应的时间来制备。
可以设想每个公开的方法可还包括另外的步骤、操作和/或组分。还可以设想，任何一个或多个步骤、操作、和/或组分可以任选地从本发明省略。应理解，公开方法可用于提供公开的化合物。还应理解，公开方法的产物可以用于公开的使用方法。
E.药物组合物
在一个方面，本发明涉及包含公开的化合物的药物组合物。即，药物组合物可以包含治疗有效量的至少一种公开的化合物或公开方法的至少一种产物和药学上可接受的载体提供。
在某些方面，公开的药物组合物包含作为活性成分的公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和，任选地，其它治疗成分或佐剂。本组合物包括适于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些，尽管在任何给定情况下最适合的途径将取决于特定的宿主以及活性成分被施用于病状的性质和严重性。药物组合物可以便利地以单位剂型呈现且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
在各个方面，本发明还涉及包含药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的治疗有效量的公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式的药物组合物。在其它方面，公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、或其立体化学异构形式、或其任何亚组或组合可被配制成各种药物形式用于施用目的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒性碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可以便利地由药学上可接受的无毒性碱(包括无机碱和有机碱)制备。来源于这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(二价铜和一价铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(三价锰和二价锰)、钾、钠、锌等盐。特定优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。来源于药学上可接受的有机无毒性碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，以及环胺和取代的胺，例如天然存在和合成的取代胺。可形成盐的其他药学上可接受的有机无毒性碱包括离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本文所用的术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸和由其制备的盐，例如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的为柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
对于治疗用途，公开的化合物的盐是那些其中抗衡离子是药学上可接受的盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，不论药学上可接受与否，都包括在本发明的范围之内。
如上文或下文提到的药学上可接受的酸和碱加成盐旨在包含公开的化合物能形成的有治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可方便地通过用此类合适的酸来处理碱形式而获得。适当的酸包括例如无机酸诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。相反地，所述盐形式可以通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的公开的化合物也可以通过用适当的有机和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等)、与有机碱例如伯、仲和叔脂族胺和芳香胺(诸如甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、四种丁基胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷胺、哌啶胺、吗啉胺、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎宁环胺、吡啶胺、喹啉胺和异喹啉胺)形成的盐；苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、海巴明盐以及与氨基酸(诸如，例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。相反地，盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
在实践中，根据常规的药物配混技术，可以将本发明的化合物或本发明的其药学上可接受的盐作为活性成分组合于具有药用载体的紧密混合物中。根据施用所需的制剂形式，如口服或胃肠外(包括静脉内)，载体可以采取多种形式。因此，本发明的药物组合物可以适于口服施用的离散单元提供，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，它们各自含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可以以粉末、颗粒、溶液、水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳剂或作为油包水液体乳剂形式提供。除了上面列出的常规剂型，本发明化合物和/或其药学上可接受的盐也可以通过控释方式和/或递送装置施用。组合物可以通过药学的任何方法制备。通常，此类方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合在一起的步骤。通常，组合物通过使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均匀且精细地混合来制备。然后可以将产物便利地成形为所需呈示形式。
以单位剂量形式配制前述药物组合物，尤其有利于方便施用和保持剂量的均一性。本文使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上离散单位，每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的与期望药物载体结合的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例为片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、干胶片、栓剂、可注射的溶液剂或混悬剂等，及其分离的多剂量(segregatedmultiple)。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以包括在与一种或多种其它治疗上活性的化合物组合的药物组合物中。
采用的药学载体可以为，例如，固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
为了提高式(I)的化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物(特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精)是有利的。共溶剂(诸如醇类)还可提高根据本发明的化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性。
由于片剂和胶囊剂容易施用，优选口服施用，并且它们代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药用载体。在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何适当的药用介质。例如，水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂诸如混悬剂、酏剂和溶液；而载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂诸如粉剂、胶囊剂和片剂。由于施用它们的方便性，片剂和胶囊为优选的口服剂量单位，由此采用固体药用载体。任选地，片剂可以通过标准含水或非水技术进行包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在适合的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒剂来制备。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制成模制片。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体，和任选地一种或多种另外的治疗剂或佐剂。尽管本组合物包括适于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主以及针对其施用活性成分的病状的性质和严重性。药物组合物可以便利地以单位剂型呈现且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。适合的表面活性剂可以包括诸如，例如，羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以预防微生物的有害生长。
适于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以为用于临时制备此种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式。在所有情况下，最终可注射形式必须为无菌的且必须有效地为易于注射的流体。在制造和储存的条件下药物组合物必须为稳定的；因此，优选地应当针对诸如细菌和真菌的微生物污染作用而防腐。载体可以为溶剂和分散介质，其含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其适合的混合物。
可制备可注射溶液，例如其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射的混悬剂，在这种情况下，可使用适当的液体载体、助悬剂等。还包括旨在使用前不久被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
本发明的药物组合物可以呈适于局部使用的形式，诸如，例如，气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、撒布剂、漱口剂、含漱剂等。此外，所述组合物可以呈适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以经由常规加工方法利用本发明的化合物或其可药学上可接受的盐制备。举例而言，霜剂或软膏剂可以通过将亲水性材料和水连同约5重量％至约10重量％的化合物混合以产生具有所需稠度的霜剂或软膏剂。
在适合经皮施用的组合物中，载体任选地包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，其可任选地与较小比例的合适的任何天然的添加剂组合，这些添加剂不对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可促进对皮肤的施用，和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如以透皮贴剂、以点涂剂(spot-on)、以软膏剂施用。
本发明的药物组合物可以呈适于直肠施用的形式，其中载体为固体。混合物形成单位剂量栓剂为优选的。合适的载体包括可可脂和本领域中常用的其它材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化的或熔化的载体混合，随后通过在模具中冷却和成形而便利地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以酌情包括一种或多种另外的载体成分诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其它佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明化合物、和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以制成粉末或液体浓缩形式。
确切剂量和施用频率取决于具体的公开的化合物，公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或其立体化学异构形式；所治疗的具体病状和所治疗的病状的严重程度；对施用剂量的受试者的病史特异性的各种因素诸如年龄；具体受试者的体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可服用的其它药物；如对本领域技术人员所熟知。此外，显而易见的是，所述有效日剂量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据出具本发明化合物处方的医生评价而降低或增加。
根据施用模式，药物组合物将包含0.05重量％至99重量％，优选0.1重量％至70重量％，更优选0.1重量％至50重量％的活性成分，和1重量％至99.95重量％，优选30重量％至99.9重量％，更优选50重量％至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比基于组合物的总重量。
在治疗需要代谢型谷氨酸受体活性的正变构调节的病状中，适当的剂量水平通常将为约0.01至1000mg/kg患者体重/天且可以单剂量或多剂量施用。在各种方面，剂量水平将为每天约0.1至约500mg/kg、每天约0.1至250mg/kg或每天约0.5至100mg/kg。适合的剂量水平可以为每天约0.01至1000mg/kg、每天约0.01至500mg/kg、每天约0.01至250mg/kg、每天约0.05至100mg/kg或每天约0.1至50mg/kg。在此范围内的剂量可以为每天0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg。对于口服施用，组合物优选以含有1.0至1000毫克的活性成分，特别地1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片剂形式提供，用于待治疗患者的剂量的症状性调节。所述化合物可以每天1至4次，优选地每天一次或两次的方案施用。可以调节所述给药方案以提供最佳的治疗反应。
如上文和下文所述的此类单位剂量每天可以施用一次以上，例如一天2、3、4、5或6次。在各种方面，此类单位剂量可以每天施用1或2次，以使70kg成人每次施用的总剂量范围为0.001至约15mg/kg体重受试者。在其它方面，每次施用剂量为0.01至约1.5mg/kg体重受试者，并且此类治疗可延续数周或数月，并且在一些情况下，可延续数年。然而，应理解，任何特殊患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性；待治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄率；之前已施用的其它药物；和进行治疗的特殊疾病的严重程度，如本领域技术人员所很好理解。
典型的剂量可以是一天服用一次或每天多次的一片1mg至约100mg或1mg至约300mg片剂，或一天服用一次且含有比例较高的活性成分含量的一粒延时释放胶囊剂或片剂。可通过在不同pH值溶解的胶囊材料、通过受渗透压缓慢释放的胶囊剂或通过控制释放的任何其它已知方式来获得延时效应。
如将对本领域技术人员显而易见，在一些情况下有必要使用超出这些范围的剂量。另外，应注意，临床医师或治疗医师将懂得结合个别患者应答如何和何时开始、中断、调整或终止治疗。
本发明还涉及用于制造调节哺乳动物(例如，人)中谷氨酸受体活性(例如，治疗一种或多种与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍)的药物的方法，所述方法包括将一种或多种公开的化合物、产物或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。因此，在一个方面，本发明涉及用于制造包括将至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合的药物的方法。
公开的药物组合物可以进一步包含其它治疗上活性的化合物，它们通常用于治疗上述病理性病状。
应理解，公开的组合物可以由公开的化合物制备。还应理解，公开的组合物可用于公开的使用方法。
如已经提到的，本发明涉及包含治疗有效量的公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和药学上可接受的载体的药物组合物。此外，本发明涉及用于制备此类药物组合物的方法，其特征在于使药学上可接受的载体与治疗有效量的根据本发明的化合物紧密混合。
如已经提到的，本发明还涉及包含公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和在治疗、预防、控制、改善公开的化合物或其它药物可对之具有效用的疾病或病症或降低其风险中的一种或多种其它药物的药物组合物，以及涉及此类组合物在制造药物中的用途。本发明还涉及公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和mGluR5正构激动剂的组合。本发明还涉及用作药物的此类组合。本发明还涉及包含(a)公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物，和(b)mGluR5正构激动剂的产物，作为同时、分别或相继用于治疗或预防哺乳动物(包括人)的病状的组合制剂，其中所述病状的治疗或预防受到mGluR5变构调节剂(尤其是正mGluR5变构调节剂)的神经调节作用的影响或促进。此类组合物或产物的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂组合于单一制剂中，或者它们各自可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
F.所述化合物和组合物的使用方法
氨基酸L-谷氨酸(这里简称为谷氨酸)是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。在CNS内，谷氨酸在突触可塑性(例如，长时程增强(学习和记忆的基础))、运动控制和感官知觉中起关键作用。现在很好理解的是，各种神经和精神障碍(包括但不限于，精神分裂症一般精神病和认知缺陷)都与谷氨酸系统的功能障碍有关。因此，谷氨酸系统的调节是重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体(离子型和代谢型谷氨酸受体)起作用。第一类，离子型谷氨酸受体，是由介导兴奋性突触后电流的多亚基配体门控离子通道组成。已经鉴定离子型谷氨酸受体的三种亚型，并且尽管谷氨酸作为所有三种受体亚型的激动剂，已经发现选择性配体激活每种亚型。离子型谷氨酸受体以其各自的选择性配体命名：红藻氨酸(kainite)受体、AMPA受体和NMDA受体。
第二类谷氨酸受体，称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)，是基于其位置(突触前或突触后)而调节神经递质释放或突触传递强度的G蛋白偶联受体(GPCR)。mGluR是C家族GPCR，其特点是在所述受体的氨基末端结构域内具有一个大的(约560个氨基酸)“捕蝇草(Venus flytrap)”激动剂结合结构域。此独特的激动剂结合结构域使C家族GPCR区别于A和B家族GPCR，其中激动剂结合结构域位于7次跨膜(7TM)区内或位于连接该链与此区域的胞外环内。迄今为止，已经鉴定、克隆并测序八种不同的mGluR。基于结构相似性、至细胞内信号通路的初级偶联和药理学，mGluR已被指定为三组：I组(mGluR1和mGluR5)、II组(mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。I组mGluR通过Gαq/11偶联以增加肌醇磷酸和代谢，因而增加胞内钙。I组mGluR主要位于突触后，并且对离子通道活性和神经元兴奋性具有调节作用。II组(mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR主要位于突触前，其中它们调节神经递质(诸如谷氨酸)的释放。II组和III组mGluR偶联至Gαi及其相关效应器诸如腺苷酸环化酶。
已知突触后mGluR在功能上与突触后离子型谷氨酸受体(诸如NMDA受体)相互作用。例如，通过选择性激动剂活化mGluR5已示出能增加突触后NMDA电流(Mannaioni等J.Neurosci.21:5925-5934(2001))。因此，调节mGluR是调节谷氨酸能传递的方法。许多报告显示，mGluR5在许多疾病状态中起作用，包括焦虑(Spooren等J.Pharmacol.Exp.Therapeut.295:1267-1275(2000),Tatarczynska等Br.J.Pharmaol.132:1423-1430(2001))、精神分裂症(综述于Chavez-Noriega等Curr.Drug Targets:CNS&Neurological Disorders 1:261-281(2002),Kinney,G.G.等J.Pharmacol.Exp.Therapeut.313:199-206(2005))、可卡因成瘾(Chiamulera等Nature Neurosci.4:873-874(2001)、帕金森氏病(Awad等J.Neurosci.20:7871-7879(2000),Ossowska等Neuropharmacol.41:413-420(2001)和疼痛(Salt和Binns Neurosci.100:375-380(2001)。
苯环己哌啶(PCP)和其它NMDA受体拮抗剂在人类中诱发类似精神分裂症的精神状态。在精神分裂症患者中，PCP和氯胺酮加剧/加速稳定的患者中预先存在的阳性和阴性症状。用NMDA受体共激动剂的治疗能改善阳性和阴性症状。NMDA受体的示意图示于图1。mGluR5的活化如图2所示增强NMDA受体功能。正构配体缺乏亚型选择性，并可能导致不希望的副作用。可靶向跨膜结构域的变构调节剂(参见图3)提供了药理学上有吸引力的替代物。在一个方面，跨膜结构域可比胞外环区显著不保守。
本文公开的化合物是代谢型谷氨酸受体的变构调节剂，具体地它们是mGluR5的正变构调节剂。不希望受特定理论的束缚，本文公开的化合物是代谢型谷氨酸受体的变构调节剂，具体地它们是mGluR5的正变构调节剂。此外，不希望受特定理论的束缚，本文公开的化合物不显示结合至谷氨酸识别位点、正构配体位点，而是结合至变构位点。在谷氨酸或mGluR5的激动剂存在下，本发明的化合物增加mGluR5的反应。由于本文公开的化合物能够增加此类受体对谷氨酸或mGluR5激动剂的反应、从而提高该受体的反应，本文公开的化合物预期在mGluR5处具有其作用。
因此，本发明涉及用作药物的本文公开的化合物，以及涉及本文公开的化合物或根据本发明的药物组合物在制造药物(包括例如，制造用于治疗或预防(尤其是治疗)哺乳动物(包括人)的病状的药物)中的用途，所述病状的治疗或预防受到mGluR5的变构调节剂(例如其正变构调节剂)的神经调节作用的影响或促进。本发明还涉及用于治疗或预防受试者(诸如哺乳动物，包括人)的病状的本文公开的化合物或根据本发明的药物组合物，所述病状的治疗或预防受到mGluR5的变构调节剂(例如其正变构调节剂)的神经调节作用的影响或促进。
1.治疗方法
本文公开的化合物用于治疗、预防、改善、控制或降低受试者(诸如哺乳动物，包括人)中与谷氨酸功能障碍相关的各种神经和精神障碍的风险，所述神经和精神障碍的治疗或预防受到mGluR5的变构调节剂(例如尤其是其正变构调节剂)的神经调节作用的影响或促进。本发明还涉及本文公开的化合物或根据本发明的药物组合物在制造用于治疗、预防、改善、控制或降低受试者(诸如哺乳动物，包括人)中与谷氨酸功能障碍相关的各种神经和精神障碍的风险的药物中的用途，所述神经和精神障碍的治疗或预防受到mGluR5的变构调节剂(例如其正变构调节剂)的神经调节作用的影响或促进。
与谷氨酸功能障碍有关的病症的实例包括：孤独症、急性和慢性神经和精神障碍(诸如心脏旁路手术和移植、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、产期缺氧、心脏骤停、低血糖神经元损伤后的大脑缺陷)、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱导的帕金森氏病、肌肉痉挛和与肌肉痉挛相关的病症，包括震颤、癫痫、惊厥、偏头痛(包括周期性偏头痛)、尿失禁、物质耐受、成瘾行为(包括对物质(包括鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静剂、安眠药等)成瘾、戒断此类成瘾物质(包括诸如鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静剂、安眠药等的物质))、肥胖症、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症)、情绪障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相情感障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和外伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜眠症)、注意力缺陷/多动症和行为障碍。
可以通过本文公开的组合物治疗或预防癫痫，包括失神癫痫。在各种方面，本文公开的组合物可以对于与失神发作相关的棘慢波(spike and wave)放电具有保护作用。代谢型谷氨酸(mGlu)受体位于产生与失神发作相关的棘慢波放电(SWD)的皮质-丘脑-皮层回路的突触。因此，不希望受到特定理论的束缚，mGluR受体是治疗失神癫痫的治疗靶点(例如参见Epilepsia,52(7):1211–1222,2011；Neuropharmacology 60(2011)1281e1291；和第7届代谢型谷氨酸受体国际会议，2011年10月2-6日Taormina,Italy的摘要，“Pharmacological activation of metabotropic glutamate receptor subtype reduces Spike and Wave Discharges in the WAG/Rij rat model of absence epilepsy,”I.Santolini,V.D’Amore,C.M.van Rijn,A.Simonyi,A,Prete,P.J.Conn,C.Lindsley,S.Zhou,P.N.Vinson,A.L.Rodriguez,C.K.Jones,S.R.Stauffer,F.Nicoletti,G.van Luijtelaar和R.T.Ngomba)。
可以通过本文公开的组合物治疗或预防的焦虑症包括广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症。成瘾行为包括对物质(包括鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静剂、安眠药等)成瘾、戒断此类成瘾物质(包括诸如鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静剂、安眠药等的物质)和物质耐受。
因此，在公开方法的一些方面，该病症为痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症(包括其阳性和阴性症状以及精神分裂症相关的认知功能障碍)、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍和精神病性抑郁。
因此，提供治疗或预防精神分裂症的方法，所述方法包括：以有效治疗受试者病症的剂量和量向受试者施用至少一种公开的化合物；至少一种公开的药物组合物；和/或至少一种公开的产物。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)的第四版(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)提供了诊断工具，包括精神分裂症及相关病症。
还提供治疗或预防焦虑的方法，所述方法包括：以有效治疗受试者病症的剂量和量向受试者施用至少一种公开的化合物；至少一种公开的药物组合物；和/或至少一种公开的产物。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)的第四版(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)提供了诊断工具，包括焦虑及相关病症。这些病症包括：伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、不伴有恐慌症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般疾患引起的焦虑症、物质诱发的焦虑症和未另外指出的焦虑症。
在各种方面，所述病状或疾病是选自焦虑症、精神障碍、人格障碍、物质相关障碍、进食障碍、情绪障碍、偏头痛、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的中枢神经系统病症。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐惧症和其它恐惧症的焦虑症。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自精神分裂症、妄想症、情感分裂障碍、精神分裂症样障碍和物质诱导的精神障碍的精神障碍。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自强迫性人格障碍和精神分裂症、分裂型障碍的人格障碍。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断谵妄、酒精引起的精神障碍、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片类药物依赖和阿片类药物戒断的物质相关障碍。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自双相情感障碍(I&II)、循环情感障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、重度抑郁症和物质引起的情绪障碍的情绪障碍。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是偏头痛。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自全身性非惊厥性癫痫、广义惊厥性癫痫、癫痫小发作持续状态(petit mal statusepilepticus)、癫痫大发作持续状态(grand mal status epilepticus)、具有或没有意识受损的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其它形式的癫痫的癫痫或惊厥性障碍。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是注意力缺陷/多动症。
在其它方面，所述中枢神经系统病症是选自谵妄、物质引起的持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、由阿尔茨海默氏病引起的痴呆、物质引起的持续性痴呆和轻度认知功能受损的认知障碍。
目前，美国精神病学协会的Diagnostic&Statistical Manual ofMental Disorders(DSM-IV)的第四版为鉴别本文所述的病症提供诊断工具。本领域技术人员将认识到存在对本文所述的神经和精神障碍的替代命名法、疾病分类学和分类系统，并认识到这些随着医学和科学进展而发展。
因此，本发明还涉及用于治疗上文所述的任何一种疾病的公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式。
在其它方面，本发明还涉及用于治疗或预防(尤其是治疗)上文所述的任何一种疾病的公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式。
在其它方面，本发明涉及用于制造用于治疗或预防上文所述的任何一种疾病病状的药物的公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式。
在其它方面，本发明还涉及公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式在制造用于治疗上文所述的任何一种疾病病状的药物中的用途。
在其它方面，本发明涉及施用于哺乳动物(例如人)的用于治疗或预防上文所述的任何一种疾病的公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式。
在其它方面，本发明涉及治疗患有上文所述的任何一种疾病的温血动物(诸如哺乳动物，包括人)的方法，和通过施用公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式来预防温血动物(诸如哺乳动物，包括人)中上文所述的任何一种疾病的方法。所述方法包括向温血动物(诸如哺乳动物，包括人)施用(即全身或局部施用)优选口服施用治疗有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式。
在各种方面，本发明还涉及用于预防和/或治疗上文所述的任何一种疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式。
在各种方面，公开的化合物是mGluR5的正变构调节剂，并能增强mGluR5对谷氨酸的反应，因此它是本方法利用内源性谷氨酸的优点。在其它方面，mGluR5的正变构调节剂(诸如公开的化合物)增强mGluR5对激动剂的反应，应该理解的是，本发明涉及通过施用有效量的公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式和mGluR5激动剂的组合来治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神障碍。
可利用本发明的化合物与一种或多种其它药物的组合来治疗、预防、控制、改善其中公开的化合物或药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构形式，或其它药物可能对之具有效应的疾病或病状或降低其风险，其中将药物组合在一起比任一单独药物更安全或更有效。
公开的化合物可以作为单一试剂或与一种或多种其它药物组合地用于治疗、预防、控制、改善其中式I化合物或其它药物对之具有效用的上述疾病、病症和病状或降低其风险，其中将药物组合在一起比任一单独药物更安全或更有效。其它药物可以常用的途径和用量施用，因此同时地或顺序地与公开的化合物施用。当公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有此类药物和公开的化合物的呈单位剂量形式的药物组合物。然而，组合治疗也可以施用于重叠方案。还可以想到一种或多种活性成分和公开的化合物的组合与作为单一试剂的任一者相比将会更有效。
在一个方面，本发明化合物可以与抗阿尔茨海默病药物、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、毒蕈碱激动剂、毒蕈碱增效剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID和抗淀粉样蛋白抗体共同施用。
在另一个方面，本发明化合物可以与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、5-HT2拮抗剂、GlyT1抑制剂等(诸如但不限于：利培酮、氯氮平、氟哌啶醇、氟西汀、普拉西泮、呫诺美林(xanomeline)、锂、苯巴比妥及其盐以及其组合)组合施用。
在另一个方面，本发明化合物可以与左旋多巴(levodopa)(具有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂)、抗胆碱能药诸如比哌立登(biperiden)、COMT抑制剂诸如恩他卡朋(entacapone)、A2a腺苷拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂和多巴胺激动剂组合使用。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包括如本文所指出的其它治疗活性的化合物，所述活性化合物通常用于治疗上述病理性病状。
a.与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍的治疗
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤；其中所述化合物为公开的化合物或公开的制备化合物的方法的产物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中与mGluR5活性相关的病症的方法，所述方法包括以有效治疗哺乳动物病症的剂量和量向所述哺乳动物施用至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物。
在其它方面，有效量为治疗有效量。在又其它方面，有效量为预防有效量。在再其它方面，治疗为症状改善或预防，并且其中有效量为预防有效量。
在其它方面，施用的化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约10,000nM。在又其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约5,000nM。在甚至其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约1,000nM。在其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约500nM。在再其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约100nM。
在一个方面，施用所述化合物的哺乳动物为人。在其它方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要治疗该病症。在其它方面，所述方法还包括鉴定需要治疗该病症的哺乳动物的步骤。
在其它方面，该病症是与mGluR5功能障碍相关的神经和/或精神障碍。在其它方面，该病症选自孤独症、痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症(包括其阳性和阴性症状以及精神分裂症相关的认知功能障碍)、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍和精神病性抑郁。在再其它方面，该病症选自痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫(包括失神性癫痫)、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍、精神病性抑郁、孤独症、伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、不伴有恐慌症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般疾患引起的焦虑症和物质诱发的焦虑症。在甚至其它方面，所述病症为失神癫痫。在又其它方面，该病症选自认知障碍、年龄相关的认知衰退、学习能力缺失、智力受损障碍、精神分裂症的认知功能障碍、阿尔茨海默氏病的认知功能障碍和轻度认知功能障碍。
b.治疗不受控制的细胞增殖病症
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤；其中所述化合物为公开的化合物或公开的制备化合物的方法的产物。
在其它方面，有效量为治疗有效量。在又其它方面，有效量为预防有效量。在再其它方面，治疗为症状改善或预防，并且其中有效量为预防有效量。
在一个方面，所述哺乳动物为人。在其它方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要治疗不受控制的细胞增殖病症。在又其它方面，所述方法还包括鉴定需要治疗不受控制的细胞增殖病症的哺乳动物的步骤。在再其它方面，不受控制的细胞增殖病症与mGluR5功能障碍相关。
在其它方面，不受控制的细胞增殖病症为癌症。在又其它方面，癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌和结肠直肠癌。在再其它方面，该病症选自淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤。在甚至其它方面，该病症选自乳腺癌、肾癌、胃癌、结肠直肠癌、淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤。
c.增强认知
在一个方面，本发明涉及用于增强哺乳动物认知的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤；其中所述化合物为公开的化合物或公开的制备化合物的方法的产物。
在一个方面，本发明涉及用于增强哺乳动物认知的方法，所述方法包括在内源性配体存在或不存在下以有效增强哺乳动物认知的剂量和量向所述哺乳动物施用至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物的步骤。在其它方面，本发明涉及通过接触哺乳动物的至少一种细胞来增强哺乳动物认知的方法，所述方法包括使至少一种细胞与有效增强哺乳动物认知的量的至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物接触的步骤。
在其它方面，施用的化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约10,000nM。在又其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约5,000nM。在甚至其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约1,000nM。在其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约500nM。在再其它方面，该化合物表现出mGluR5正变构调节，其中EC50小于约100nM。
在一个方面，所述哺乳动物为人。在一个方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已被诊断为需要认知增强。在又其它方面，所述方法还包括在施用步骤之前鉴定哺乳动物需要认知增强的步骤。在其它方面，所述认知增强是在新物体识别中统计上显著增加。在其它方面，所述认知增强是在威斯康星卡片分类测试(Wisconsin Card SortingTest)的表现中统计上显著增加。在其它方面，所述方法还包括鉴定需要增加mGluR5活性的哺乳动物的步骤。
d.代谢型谷氨酸受体活性的增强
在一个方面，本发明涉及用于增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用至少一种化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的步骤；其中所述化合物为公开的化合物或公开的制备化合物的方法的产物
在各种方面，本发明涉及用于增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，所述方法包括在内源性配体存在或不存在下以有效增加哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的剂量和量向所述哺乳动物施用至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物的步骤。
在其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强是mGluR5活性的增强。在又其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强提高了代谢型谷氨酸受体活性。在再其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强是代谢型谷氨酸受体的部分激动作用。在甚至其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强是代谢型谷氨酸受体的正变构调节。
在其它方面，所述哺乳动物为人。在又其它方面，有效量为治疗有效量。在再其它方面，有效量为预防有效量。在甚至其它方面，治疗为症状改善或预防，并且其中有效量为预防有效量。
在其它方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要增强代谢型谷氨酸受体活性。在其它方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要治疗与代谢型谷氨酸受体活性相关的病症。在其它方面，所述方法还包括鉴定需要增强代谢型谷氨酸受体活性的哺乳动物的步骤。
在其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约10,000nM。在又其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约5,000nM。在甚至其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约1,000nM。在其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约500nM。在再其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约100nM。
在其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约10,000nM至约1nM之间。在又其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约1,000nM至约1nM之间。在再其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约100nM至约1nM之间。在甚至其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约10nM至约1nM之间。在又其它方面，mGluR5活性的增强是mGluR5活性的正变构调节。
在其它方面，所述哺乳动物为人。在又其它方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要增强代谢型谷氨酸受体活性。在再其它方面，所述方法还包括鉴定需要增强代谢型谷氨酸受体活性的哺乳动物的步骤。在甚至其它方面，所述代谢型谷氨酸受体为mGluR5。在又其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强治疗哺乳动物中与代谢型谷氨酸受体活性相关的病症。
在其它方面，哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的增强与治疗mGluR5功能障碍相关的神经和/或精神障碍有关。在其它方面，该病症选自孤独症、痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症(包括其阳性和阴性症状以及精神分裂症相关的认知功能障碍)、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍和精神病性抑郁。在再其它方面，该病症选自痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫(包括失神性癫痫)、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍、精神病性抑郁、孤独症、伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、不伴有恐慌症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般疾患引起的焦虑症和物质诱发的焦虑症。在甚至其它方面，所述病症为失神癫痫。在又其它方面，该病症选自认知障碍、年龄相关的认知衰退、学习能力缺失、智力受损障碍、精神分裂症的认知功能障碍、阿尔茨海默氏病的认知功能障碍和轻度认知功能障碍。
在其它方面，哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的增强与治疗不受控制的细胞增殖相关的病症有关。在其它方面，与不受控制的细胞增殖有关的病症为癌症。在又其它方面，癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌和结肠直肠癌。在再其它方面，该病症选自淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤。在甚至其它方面，该病症选自乳腺癌、肾癌、胃癌、结肠直肠癌、淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤。
e.增强细胞的MGLUR5活性
在一个方面，本发明涉及用于增强至少一种细胞中mGluR5活性的方法，所述方法包括使所述至少一种细胞与有效量的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物接触的步骤；其中所述化合物为公开的化合物或公开的制备化合物的方法的产物。
在一个方面，本发明涉及通过接触哺乳动物的至少一种细胞来增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，所述方法包括使所述至少一种细胞与有效增强所述至少一种细胞中mGluR5活性的量的至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物接触的步骤。
在其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强是mGluR5活性的增强。在又其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强提高了代谢型谷氨酸受体活性。在再其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强是代谢型谷氨酸受体的部分激动作用。在甚至其它方面，代谢型谷氨酸受体活性的增强是代谢型谷氨酸受体的正变构调节。
在其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约10,000nM。在又其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约5,000nM。在甚至其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约1,000nM。在其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约500nM。在再其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50小于约100nM。
在其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约10,000nM至约1nM之间。在又其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约1,000nM至约1nM之间。在再其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约100nM至约1nM之间。在甚至其它方面，该化合物表现出mGluR5的增强，其中EC50在约10nM至约1nM之间。在又其它方面，mGluR5活性的增强是mGluR5活性的正变构调节。
在一个方面，调节正在增加。在其它方面，调节是增强。在其它方面，调节是部分激动作用。
在一个方面，所述细胞为哺乳动物。在其它方面，所述细胞为人。在其它方面，在接触步骤之前所述细胞已经分离自哺乳动物。
在其它方面，有效量为治疗有效量。在再其它方面，有效量为预防有效量。在甚至其它方面，治疗为症状改善或预防，并且其中有效量为预防有效量。
在其它方面，接触经由施用于哺乳动物进行。在其它方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要调节mGluR5活性。在其它方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要治疗与mGluR5活性有关的病症。
在一个方面，调节至少一种细胞中的mGluR5活性治疗神经和/或精神障碍。在其它方面，该病症选自孤独症、痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症(包括其阳性和阴性症状以及精神分裂症相关的认知功能障碍)、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍和精神病性抑郁。在再其它方面，该病症选自痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫(包括失神性癫痫)、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍、精神病性抑郁、孤独症、伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、不伴有恐慌症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般疾患引起的焦虑症和物质诱发的焦虑症。在甚至其它方面，所述病症为失神癫痫。在又其它方面，该病症选自认知障碍、年龄相关的认知衰退、学习能力缺失、智力受损障碍、精神分裂症的认知功能障碍、阿尔茨海默氏病的认知功能障碍和轻度认知功能障碍。
在其它方面，调节至少一种细胞中的mGluR5活性治疗与不受控制的细胞增殖相关的病症。在其它方面，与不受控制的细胞增殖有关的病症为癌症。在又其它方面，癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌和结肠直肠癌。在再其它方面，该病症选自淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤。在甚至其它方面，该病症选自乳腺癌、肾癌、胃癌、结肠直肠癌、淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤。
2.共治疗方法
本发明还涉及施用mGluR5增效剂用于改善认知或行为治疗情况下的治疗结果。即，在一个方面，本发明涉及共治疗方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种公开的化合物；至少一种公开的制备方法的产物；或其药学上有效的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在其它方面，所述哺乳动物为人。在又其它方面，有效量为治疗有效量。在再其它方面，有效量为预防有效量。在甚至其它方面，治疗为症状改善或预防，并且其中有效量为预防有效量。
在其它方面，施用改善认知或行为治疗情况下的治疗结果。施用与认知或行为治疗的结合可以是连续或间歇的。施用不必与治疗同时进行，并且可以在治疗前、治疗期间和/或治疗后。例如，可以在施用化合物之前或之后的1、2、3、4、5、6或7天内提供认知或行为治疗。作为其它实例，可以在施用化合物之前或之后的1、2、3或4周内提供认知或行为治疗。作为又一其它实例，可以在施用之前或之后在施用的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个半衰期的一段时间内提供认知或行为治疗。应理解，公开的共治疗方法可以与公开的化合物、组合物、试剂盒和用途结合使用。
3.药物的制造
在一个方面，本发明涉及制造用于增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的药物的方法，所述方法包括将治疗有效量的公开的化合物或公开方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
在各种方面，本发明涉及用于制造调节哺乳动物(例如，人)中mGluR5活性(例如，治疗一种或多种与mGluR5功能障碍相关的神经和/或精神障碍)的药物的方法，所述方法包括将一种或多种公开的化合物、产物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物与药学上可接受的载体组合。应理解，公开的方法可以用公开的化合物、产物和药物组合物进行。还应理解，公开的方法可以与公开的使用方法结合使用。
4.化合物的用途
在一个方面，本发明涉及公开的化合物或公开的制备方法的产物的用途。在其它方面，所述用途涉及制造用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的病症的药物。在其它方面，所述病症为神经和/或精神障碍。在其它方面，所述病症为不受控制的细胞增殖疾病。在其它方面，用途涉及治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍。
在其它方面，用途涉及增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性。在其它方面，用途涉及哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的部分激动作用。在其它方面，用途涉及增强哺乳动物认知。在其它方面，用途涉及调节哺乳动物的mGluR5活性。在其它方面，用途涉及调节细胞的mGluR5活性。
在一个方面，用途为治疗与mGluR5功能障碍相关的神经和/或精神障碍。在其它方面，该病症选自痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍和精神病性抑郁。
在一个方面，用途与治疗不受控制的细胞增殖相关的病症有关。在其它方面，所述病症为癌症。在又其它方面，癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌和结肠直肠癌。在其它方面，该病症选自淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤。
在一个方面，本发明涉及公开的化合物或公开的产物在制造用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的病症的药物中的用途。在其它方面，所述病症为神经和/或精神障碍。在其它方面，所述病症为不受控制的细胞增殖疾病。
在一个方面，本发明涉及公开的化合物或公开的制备方法的产物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或药物组合物在用于治疗或预防选自精神障碍和病状；焦虑症；运动障碍；药物滥用；情绪障碍；神经变性病症；包括作为注意力和/或认知缺陷症状的病症或病状；疼痛和不受控制的细胞增殖疾病的中枢神经系统病症中的用途。在其它方面，本发明涉及公开的化合物或公开的制备方法的产物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或药物组合物在使用中的用途，其中精神病症和病状选自精神分裂症；精神分裂症样障碍；情感分裂障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍；偏执型人格障碍和精神分裂型人格障碍；焦虑症选自恐慌症；广场恐怖症；特定恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；急性应激障碍和广泛性焦虑症；运动障碍选自亨廷顿氏病；运动障碍；帕金森氏病；不宁腿综合征和特发性震颤；抽动秽语综合征和其他抽动障碍；物质相关的病症选自酒精滥用；酒精依赖；酒精戒断；酒精戒断谵妄；酒精引起的精神障碍；安非他明依赖；安非他明戒断；可卡因依赖；可卡因戒断；尼古丁依赖；尼古丁戒断；阿片类药物依赖和阿片类药物戒断；情绪障碍选自抑郁症、躁狂症和I型和II型双相情感障碍；循环情感障碍；抑郁症；心境恶劣障碍；重度抑郁症和物质引起的情绪障碍；神经变性病症选自帕金森氏病；亨廷顿氏病；痴呆诸如例如阿尔茨海默病；多发梗塞性痴呆；AIDS有关的痴呆或额颞叶性痴呆；包括作为注意力和/或认知缺陷的的症状的病症或病状选自痴呆，诸如阿尔茨海默病；多发梗塞性痴呆；由于路易体病(Lewy body disease)引起的痴呆；酒精性痴呆或物质引起的持续性痴呆；与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆；与亨廷顿氏病相关的痴呆；与帕金森氏病相关的痴呆；与AIDS有关的痴呆；由匹克氏病(Pick’s disease)引起的痴呆；由克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)引起的痴呆；谵妄；健忘症；创伤后应激障碍；中风；进行性核上性麻痹；智力低下；学习障碍；注意力缺陷/多动症(ADHD)；轻度认知障碍；阿斯伯格综合征(Asperger’ssyndrome)和与年龄相关的认知损害；疼痛包括急性和慢性状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和外伤后疼痛、癌症疼痛、非癌症疼痛、与心理因素有关的疼痛症、与一般医学病状相关的疼痛症或与心理因素和一般医疗状况两者相关的疼痛症；不受控制的细胞增殖疾病选自淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤。
在一个方面，本发明涉及公开的化合物或公开的制备方法的产物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或药物组合物与其它药剂的组合在用于治疗或预防选自精神障碍和病状；焦虑症；运动障碍；药物滥用；情绪障碍；神经变性病症；包括作为注意力和/或认知缺陷症状的病症或病状；疼痛和不受控制的细胞增殖疾病的中枢神经系统病症中的用途。
在一个方面，本发明涉及制备包含治疗有效量的公开的化合物或公开的制备方法的产物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物的方法，其特征在于使药学上可接受的载体与治疗有效量的化合物或公开的制备方法的产物紧密混合。
在其它方面，本发明涉及用于制备用作药物的包含治疗有效量的公开的化合物或公开的制备方法的产物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物的方法。
5.试剂盒
在一个方面，本发明涉及试剂盒，其包含至少一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，以及(a)至少一种已知增加mGluR5活性的剂；(b)至少一种已知降低mGluR5活性的剂；(c)至少一种已知治疗神经和/或精神障碍的剂；(d)至少一种已知治疗不受控制的细胞增殖疾病的剂；或(e)用于治疗与谷氨酸功能障碍相关的病症的说明书中的一种或多种；其中所述化合物为公开的化合物或公开的制备化合物的方法的产物。
在其它方面，至少一种化合物或至少一种产物和至少一种试剂为共同配制的。
在其它方面，至少一种化合物或至少一种产物和至少一种试剂为共同包装的。
所述试剂盒还可以包含与其它组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产物。例如，药物制造商、药物经销商、医生、药房(compounding shop)或药剂师可以提供包含用于递送至患者的公开的化合物和/或产物以及另一种组分的试剂盒。
可以设想，公开的试剂盒可与公开的制备方法、公开的使用方法和/或公开的组合物结合使用。
6.非医疗用途
本文还提供了公开的化合物和产物在体外和体内测试系统的开发和标准化中作为用于评价mGluR相关活性的增效剂在实验室动物诸如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中的效应的药理学工具，作为寻求mGluR的新型治疗剂的一部分的用途。在其它方面，本发明涉及公开的化合物或公开的产物在体外和体内测试系统的开发和标准化中作为用于评价mGluR5相关活性的增效剂在实验室动物诸如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中的效应的药理学工具，作为寻求mGluR5的新型治疗剂的一部分的用途。
G.实验
提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供本文所要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的完整的公开内容和说明，且旨在为本发明的纯粹示例且不旨在限制发明者认为是其发明的范围。已经做出努力以确保关于数字(例如，量、温度等)的正确性，但是应该考虑一些错误和偏差。除非另外指出，否则份为重量份，温度以℃计或为室温，并且压力等于或接近大气压。
用于制备本发明化合物的几种方法在以下实施例中阐述。起始原料和所需中间体在某些情况下可商购获得，或可以根据文献方法或如本文阐述进行制备。
合成本发明的以下示例性化合物。本文提供实施例以阐述本发明，且不应理解为以任何方式限制本发明。根据IUPAC命名规则，所述实施例通常以游离碱形式描述。然而，获得或分离呈盐形式的一些实施例。
如所示，一些实施例获得为一种或多种对映异构体或者非对映异构体的外消旋混合物。可以由本领域技术人员分离所述化合物以分离单个对映异构体。分离可以通过以下进行：将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法(诸如分步结晶或色谱法)分离单个非对映异构体。化合物的外消旋或非对映异构体混合物也可以通过使用手性固定相的色谱法直接分离。
1.一般方法
微波辅助反应在单模式反应器：EmrysTM Optimizer微波反应器(Personal Chemistry A.B.,目前为Biotage)中进行。
在来自ThalesNano纳米技术公司(ThalesNano NanotechnologyInc.)的连续流氢化器中进行氢化反应。
分别在400MHz和500MHz操作下在具有标准脉冲序列的Bruker DPX-400或Bruker AV-500光谱仪上记录1H NMR光谱。由用作内标的四甲基硅烷(TMS)低磁场以每百万份(ppm)来报告化学位移(δ)。
使用试剂级溶剂在硅胶60F254板(Merck)上进行薄层色谱(TLC)。使用来自Merck的连接即用型柱(ready-to-connect cartridge)，在来自Armen Instrument的SPOT或LAFLASH系统上，在粒度15-40μm的不规则硅胶(正相一次性使用的快速柱)上进行快速柱色谱。
熔点值为峰值，并且以通常与此分析方法有关的实验不确定性获得。对于许多化合物，在Mettler FP62或在Mettler FP81HT-FP90装置上在开口毛细管中测定熔点。用10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为300℃。从数字显示器读取熔点。可选地，如下所示，使用购自上海精密科学仪器有限公司(Shanghai Precision and ScientificInstrument Co.,Ltd.)(Shanghai,China)的WRS-2A熔点装置确定一些化合物的熔点。用0.2-5.0℃/分钟的线性加热速率测量熔点。报告的值为熔融范围，并且此仪器的最大温度为300℃。
在具有钠灯的Perkin-Elmer 341旋光计上测量旋光度并报告如下：[α]°(λ,c g/100ml,溶剂,T℃)。使用下面的等式：
[α]λ T＝(100α)/(lxc)，
其中l是以dm计的路径长度并且c是样品在温度T(℃)以g/100ml计的浓度并且波长λ(以nm计)。如果使用的光的波长为589nm(钠D线)，则使用符号D来代替并且该值被表示为“[α]D。”在给出[α]λ或[α]D的值之前用旋转符号(+或-)表示。当使用此等式时，旋转后浓度和溶剂在括号中提供。使用度而不用浓度单位来报告旋转，因为假设浓度以g/100ml提供。
2.LC-MS方法
a.一般方法A
UPLC(超高效液相色谱)测量使用Acquity UPLC(Waters)系统来进行，该系统包括取样器管理器(sampler organizer)、具有脱气装置的二元泵、四柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和如下列各自方法中所指定的柱。柱流出物被带至MS光谱仪。该MS检测器配置有电喷雾电离源。使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒的时间间隔内通过从100至1000进行扫描在单四极杆SQD检测器上获取低分辨率质谱。毛细管针电压为3.0kV。正电离模式的针电压为25V并且负电离模式的针电压为30V。源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化气体。使用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
(1)LC-MS方法1
根据如上所述的一般方法A使用来自Agilent的RRHD EclipsePlus-C18(1.8μm,2.1x 50mm)柱以1.0ml/min的流速和50℃的柱温度来实施该方法。使用的梯度条件为：在3.8分钟内95％A(6.5mM在H2O/乙腈95/5中的乙酸铵)、5％B(乙腈)至40％A、60％B，至在4.6分钟内5％A、95％B，保持直到5.0分钟。进样体积2μl。
(2)LC-MS方法2
根据如上所述的一般方法A使用来自Agilent的RRHD EclipsePlus-C18(1.8μm,2.1x 50mm)以1.0ml/min的流速和50℃的柱温度来实施该方法。使用的梯度条件为：在1.2分钟内95％A(6.5mM在H2O/乙腈95/5中的乙酸铵)、5％B(乙腈)至40％A、60％B，至在1.8分钟内5％A、95％B，保持直到2.0分钟。进样体积2.0μl。
b.一般方法B
HPLC使用HP 1100(Agilent Technologies)系统来进行，该系统包括具有脱气装置的二元泵、自动取样器、柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和如下列各自方法中所指定的柱。柱流出物被带至MS光谱仪。该MS检测器配置有电喷雾电离源。使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒的时间间隔内通过从100至1000进行扫描在单四极杆SQD检测器上获取低分辨率质谱。毛细管针电压为3.0kV。正电离模式的针电压为20V并且负电离模式的针电压为30V。源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化气体。使用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
(1)LC-MS方法3
根据如上所述的一般方法B使用来自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm,2.1x 30mm)以1.0ml/min的流速和60℃的柱温度来实施该方法而没有分流至MS检测器。使用的梯度条件为：在5.0分钟内95％A(6.5mM在H2O/乙腈95/5中的乙酸铵)、5％B(乙腈/甲醇，1/1的混合物)至100％B，保持直到5.15分钟，并在5.30分钟平衡至初始条件直到7.0分钟。进样体积2μl。
(2)LC-MS方法4
根据如上所述的一般方法B使用来自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm,2.1x 30mm)以1.0ml/min的流速和60℃的柱温度来实施该方法而没有分流至MS检测器。使用的梯度条件为：95％A(6.5mM在H2O/乙腈95/5中的乙酸铵)、5％B(乙腈/甲醇，1/1的混合物)，保持0.2分钟，在3.0分钟内至100％B，保持直到3.15分钟，并在3.30分钟平衡至初始条件直到5.0分钟。进样体积2μl。正电离模式的针电压为20V和50V并且负电离模式的针电压为30V。
c.一般方法C
HPLC使用Agilent 1100模块来进行，该模块包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(波长使用220nm)、柱加热器和如下列各自方法中所指定的柱。柱流出物被分流至Agilent MSD系列G1946C和G1956A。MS检测器配置有API-ES(大气压电喷雾电离)。通过100至1000扫描获得质谱。正电离模式的毛细管针电压为2500V并且负电离模式的毛细管针电压为3000V。碎裂电压为50V。干燥气体温度以10l/min的流量保持在350℃。
(1)LC-MS方法5
根据如上所述的一般方法C使用Ultimate XB-C18,50x2.1mm5μm柱以0.8ml/min的流速来实施该方法。使用两个流动相(流动相C：10mmol/L NH4HCO3；流动相D：乙腈)。首先，100％C保持1分钟。然后在4分钟内将梯度施加至40％C和60％D，并保持2.5分钟。使用2μl的典型进样体积。温箱温度为50℃(MS极性：正)。
(2)LC-MS方法6
根据如上所述的一般方法C使用YMC-Pack ODS-AQ,50x 2.0mm,5μm柱以0.8ml/min的流速来实施该方法。使用两个流动相(流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的乙腈)。首先，100％A保持1分钟。然后在4分钟内将梯度施加至40％A和60％B，并保持2.5分钟。使用2μl的典型进样体积。温箱温度为50℃。(MS极性：正)。
3.中间体的制备。
a.5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备(实施例A1)。
将叔丁基二甲基氯硅烷(6.05g,40.15mmol)和咪唑(2.92g,42.82mmol)加至搅拌的5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.18g,26.76mmol)在ACN(90mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂以得到5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.2g,44％产率)，为黄色固体，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
b.1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A2)。
将偶氮二羧酸二叔丁酯(1.07g,4.66mmol)加至搅拌的三苯基膦(1.22g,4.66mmol)、N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.8mL,5.18mmol)和5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.7g,2.59mmol)在THF(22mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌16小时，并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；AcOEt在庚烷中为0/100至30/70)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂以得到1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.01g,94％产率)，为白色固体。
c.1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A3)。
通过类似于对于实施例A2描述的合成方法制备标题化合物，除了使用[(2R)-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯和5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
d.1-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A4)。
通过类似于对于实施例A2描述的合成方法制备标题化合物，除了使用[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯和5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
e.1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A5)。
通过类似于对于实施例A2描述的合成方法制备标题化合物，除了使用(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯和5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
f.1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A6)。
将1M四丁基氟化铵在THF(20.1mL,20.1mmol)中的溶液加至搅拌的1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.54g,13.4mmol)在THF(45mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂以得到1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(3.32g,83％产率)，为白色固体，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
g.1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A7)。
通过类似于对于实施例A6描述的合成方法制备标题化合物，除了使用1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
h.1-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A8)。
通过类似于对于实施例A6描述的合成方法制备标题化合物，除了使用1-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
i.1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A9)。
通过类似于对于实施例A6描述的合成方法制备标题化合物，除了使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
j.3-(苄基氧基)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A10)。
将苄基溴(0.13mL,1.1mmol)加至搅拌的1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.3g,1mmol)和Cs2CO3(0.65g,2mmol)在ACN(5mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌16小时，并真空蒸发溶剂。将粗产物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；AcOEt在庚烷中为0/100至50/50)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂以得到3-(苄基氧基)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.29g,73％产率)，为无色油状物。
k.3-(苄基氧基)-1-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A11)。
通过类似于对于实施例A10描述的合成方法制备标题化合物，除了使用1-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和苄基溴。
l.1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-[(3-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A12)。
通过类似于对于实施例A10描述的合成方法制备标题化合物，除了使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和3-氟苄基溴。
m.1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-[(4-氟苄基)氧基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A13)。
通过类似于对于实施例A10描述的合成方法制备标题化合物，除了使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和4-氟苄基溴。
n.3-(苄基氧基)-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A14)。
通过类似于对于实施例A10描述的合成方法制备标题化合物，除了使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和苄基溴。
o.3-(苄基氧基)-1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和3-(苄基氧基)-1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-吡唑-5-羧酸苄酯的混合物的制备(实施例A15)。
将苄基溴(0.63mL,5.27mmol)加至搅拌的1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g,4.79mmol)和Cs2CO3(3.12g,9.57mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌72小时，并真空蒸发溶剂。将粗产物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至70/30在庚烷中的DCM)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂以得到3-(苄基氧基)-1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和3-(苄基氧基)-1-{(1*S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-吡唑-5-羧酸苄酯的1/1混合物(0.64g,25％产率)，为黄色油状物。
p.3-(苄基氧基)-1-[3-氨基-丙基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备(实施例A16)。
将3-(苄基氧基)-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(7g,17.4mmol)溶解于4M HCl在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发溶剂以得到3-(苄基氧基)-1-[3-氨基-丙基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.5g,95％产率)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
q.5-(4-氟苯基)-2-羟基-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例A17)。
将2-(苄基氧基)-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.79g,2.34mmol)在AcOEt(30mL)和DMF(30mL)的混合物中的溶液在H-立方体(H-Cube)反应器(1.5ml/min,70mm Pd(OH)2/C柱,全H2模式,80℃,1个循环)中进行氢化。真空蒸发溶剂以得到5-(4-氟苯基)-2-羟基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.51g,88％产率)，为白色固体，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
r.2-(苄基氧基)-5-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B37)。
将碘化亚铜(0.047g,0.25mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.3g,1.23mmol)、2,6-二溴吡啶(0.58g,2.46mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(0.08mL,0.74mmol)和K2CO3(0.34g,2.46mmol)在甲苯(12mL)中的悬浮液中。将反应混合物在120℃搅拌48小时。然后2,6-二溴吡啶(0.146g,0.62mmol)，真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；DCM)纯化。收集所需级分，真空蒸发溶剂并将残余物用戊烷研磨，以得到2-(苄基氧基)-5-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.20g,39％产率)，为浅黄色固体。
4.代表性化合物的制备。
a.2-(苄基氧基)-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B1)。
将碘化亚铜(0.74g,3.88mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.5g,6.17mmol)、4-溴氟苯(2.03mL,18.5mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(0.73mL,6.78mmol)和K2CO3(2.13g,15.42mmol)在甲苯(90mL)中的悬浮液中。将反应混合物在140℃搅拌16小时。真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至30/70在DCM中的AcOEt)纯化。收集所需级分，真空蒸发溶剂并将残余物用戊烷研磨，以得到2-(苄基氧基)-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.8g,86％产率)，为白色固体。C19H16FN3O2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.07-4.17(m,2H),4.32-4.40(m,2H),5.22(s,2H),6.35(s,1H),7.07-7.16(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H).
b.2-(苄基氧基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B2)。
将醋酸钯(II)(2.8mg,0.012mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.1g,0.41mmol)、4-氯-2-甲氧基-嘧啶(0.120g,0.82mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(17.7mg,0.037mmol)和Cs2CO3(0.19g,0.58mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的悬浮液中。将混合物在100℃搅拌24小时。真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至95/5在DCM中的7M氨的MeOH溶液)纯化。收集所需级分，真空蒸发溶剂并将残余物用乙醚研磨，以得到2-(苄基氧基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(51mg,35％产率)，为白色固体。C18H17N5O3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.03(s,3H),4.33(dd,J＝6.6,5.2Hz,2H),4.64(dd,J＝6.6,5.2Hz,2H),5.23(s,2H),6.40(s,1H),7.31-7.36(m,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.42-7.48(m,2H),7.89(d,J＝5.8Hz,1H),8.44(d,J＝5.8Hz,1H).
c.2-(苄基氧基)-5-(6-环丙基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B3)。
将四(三苯基膦)钯(0)(14.5mg,0.013mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-5-(6-溴吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.1g,0.25mmol)、环丙基硼酸(0.043g,0.5mmol)和K2CO3(0.104g,0.013mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和DMF(1mL)的混合物中的悬浮液中。在微波辐射下将混合物在150℃搅拌15分钟。将混合物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至20/80在DCM中的AcOEt)纯化。收集所需级分，真空蒸发溶剂并将残余物用DIPE研磨，以得到2-(苄基氧基)-5-(6-环丙基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(41mg,45％产率)，为浅黄色固体。C21H20N4O2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.92-1.03(m,4H),1.97-2.05(m,1H),4.31(dd,J＝6.6,5.2Hz,2H),4.50(dd,J＝6.9,5.2Hz,2H),5.23(s,2H),6.37(s,1H),6.99(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.36(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H).
d.2-[(2-氟苄基)氧基]-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B4)。
将2-氟苄基溴(0.049mL,0.39mmol)加至搅拌的5-(4-氟苯基)-2-羟基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.092g,0.36mmol)和Cs2CO3(0.234g,0.72mmol)在ACN(1.85mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂。将残余物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；AcOEt在庚烷中为0/100至50/50)纯化。收集所需级分并真空蒸发溶剂，以得到2-[(2-氟苄基)氧基]-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.109g,85％产率)，为白色固体。C19H15F2N3O2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.14(dd,J＝6.8,5.1Hz,2H),4.37(dd,J＝6.9,5.2Hz,2H),5.30(s,2H),6.37(s,1H),7.04-7.15(m,3H),7.17(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.28-7.36(m,3H),7.53(td,J＝7.4,1.4Hz,1H).
e.2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B39)。
将3-(苄基氧基)-1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.51g,1.31mmol)溶解于4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(6.53mL)中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和Na2CO3溶液调成碱性。将混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释，并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至10/90在DCM中的7M氨的MeOH溶液)纯化。收集所需级分并真空蒸发溶剂，以得到2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.31g,99％产率)，为白色固体。C13H13N3O2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.63-3.73(m,2H),4.13(dd,J＝6.9,5.4Hz,2H),5.13(s,2H),6.20(s,1H),7.22(br.s.,1H),7.23-7.28(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.34-7.41(m,2H).
f.2-(苄基氧基)-5-(环丙基甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B44)。
在0℃将60％氢化钠在矿物油中的分散体(8.14mg,0.2mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.045g,0.18mmol)在DMF(2.7mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟。然后在0℃加入(溴甲基)环丙烷(22μL,0.22mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后使其升温至室温并搅拌16小时。将混合物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，用饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至20/80在DCM中的AcOEt)纯化。收集所需级分，真空蒸发溶剂并将残余物用DIPE研磨，以得到2-(苄基氧基)-5-(环丙基甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(42mg,76％产率)，为白色固体。C17H19N3O2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.25-0.36(m,2H),0.51-0.62(m,2H),0.98-1.08(m,1H),3.43(d,J＝6.9Hz,2H),3.83(dd,J＝6.9,5.5Hz,2H),4.23(dd,J＝6.9,5.5Hz,2H),5.20(s,2H),6.26(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.41-7.48(m,2H).
g.2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-A][1,4]二氮杂-4-酮的制备(实施例B48)。
将Na2CO3(25g,235.85mmol)加至3-(苄基氧基)-1-[3-氨基-丙基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.5g,16.2mmol)在水(150mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至50/50在石油醚中的AcOEt)纯化。收集所需级分并真空蒸发溶剂，以得到2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(4g,73％产率)。C14H15N3O2。
h.2-(苄基氧基)-5-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-A][1,4]二氮杂-4-酮的制备(实施例B49)。
将碘化亚铜(0.02g,0.1mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(0.5g,1.94mmol)、4-碘氟苯(0.63g,2.8mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.034g,0.38mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时，然后真空蒸发溶剂。将混合物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(Geminix 20mm,ACN在水中的梯度从41％至71％，水中含有0.05％NH4OH)纯化，以得到2-(苄基氧基)-5-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(0.42g,62％产率)。C20H18FN3O2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.35(quin,J＝6.6Hz,2H),3.80(t,J＝6.3Hz,2H),4.43(t,J＝6.9Hz,2H),5.20(s,2H),6.27(s,1H),7.07-7.17(m,2H),7.27-7.42(m,5H),7.42-7.48(m,2H).
i.2-(苄基氧基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-A][1,4]二氮杂-4-酮的制备(实施例B50)。
将碘化亚铜(0.011g,0.057mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(0.3g,1.16mmol)、2-溴-6-氟吡啶(0.25g,1.42mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(0.02g,0.23mmol)和K3PO4(0.5g,2.36mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后真空蒸发溶剂。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC(Geminix 20mm,ACN在水中的梯度从40％至70％，水中含有0.05％NH4OH)纯化，以得到2-(苄基氧基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(0.151g,37％产率)。C19H17FN4O2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.40(quin,J＝6.7Hz,2H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),4.35(t,J＝6.9Hz,2H),5.21(s,2H),6.28(s,1H),7.30-7.42(m,3H),7.43-7.50(m,3H),8.12(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),8.26(d,J＝3.0Hz,1H).
j.2-(苄基氧基)-5-(环丙基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-A][1,4]二氮杂-4-酮的制备(实施例B53)。
在0℃向Cs2CO3(0.8g,2.43mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(0.3g,1.16mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.3g,2.34mmol)。将混合物在150℃搅拌18小时。将混合物用冰水稀释，并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/10至1/10在石油醚中的AcOEt)纯化，以得到2-(苄基氧基)-5-(环丙基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(97mg,27％产率)。C18H21N3O2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.27-0.39(m,2H),0.51-0.66(m,2H),1.01-1.14(m,1H),2.28(quin,J＝6.7Hz,2H),3.43(d,J＝7.3Hz,2H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),4.28(t,J＝7.0Hz,2H),5.18(s,2H),6.18(s,1H),7.28-7.40(m,3H),7.41-7.47(m,2H).
k.2-(苄基氧基)-5-(3-氯-2-甲氧基苄基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的制备(实施例B57)。
在0℃将60％氢化钠在矿物油中的分散体(0.028g,0.708mmol)加至搅拌的2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.086g,0.354mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟。然后在0℃加入3-氯-2-甲氧基苄基溴(0.1g,0.425mmol)。在微波辐射下将混合物在100℃搅拌10分钟。将混合物用NH4Cl溶液处理。将粗产物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；0/100至20/80在DCM中的EtOAc)纯化。收集所需级分并真空浓缩。将所需产物用DIPE研磨并过滤，以得到标题化合物，为白色固体(0.041g,29.3％产率)。C21H20ClN3O3 1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.66-3.70(m,2H),3.89(s,3H),4.12-4.18(m,2H),4.80(s,2H),5.19(s,2H),6.30(s,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.29-7.35(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.44(br.d,J＝7.2Hz,2H).
l.5-苄基-2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-A][1,4]二氮杂-4-酮的制备(实施例B58)。
在0℃将2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮(0.3g,1.17mmol)和苄基溴(0.29g,1.7mmol)加至氢化钠(60％在矿物油中,0.2g,5.05mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中。然后将混合物在回流下搅拌过夜。然后在0℃将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过色谱(二氧化硅，1/10在石油醚中的EtOAc)纯化，以得到标题化合物(0.210g,51.9％产率)。C21H21N3O 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.98(quin,J＝6.6Hz,2H),3.37(t,J＝6.3Hz,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,2H),4.73(s,2H),5.18(s,2H),6.25(s,1H),7.29-7.41(m,8H),7.42-7.48(m,2H).
5.示例性化合物的物理化学特性
合成由下式表示的化合物：
其中取代基如下表I所述，并且除非另有说明，否则取代基为氢。用于制备指定的化合物的合成方法如使用如表中所指出的合成实例方法的前面的实施例中所述。必要的起始原料如本文所述制备、可商购获得、在文献中描述或通过有机合成领域技术人员容易地合成。
还合成由下式表示的化合物：
其中取代基如下表II所述，并且除非另有说明，否则取代基为氢。用于制备指定的化合物的合成方法如使用如表中所指出的合成实例方法的前面的实施例中所述。必要的起始原料如本文所述制备、可商购获得、在文献中描述或通过有机合成领域技术人员容易地合成。
表III中编号化合物的分析数据对应于表I和II的第一列中给出的化合物编号。在表III中，应注意，LCMS:[M+H]+意指化合物的游离碱的质子化质量；Rt意指保留时间(以分钟计)；并且“方法”是指使用的和如上所述的LC-MS方法。化合物B9、B10、B24、B25和B41的旋光度数据提供于表IV中并且如上所述得到数据。
表I.
*“*S”表示具有未知绝对构型的单一对映体。
**合成实例B1是2-(苄基氧基)-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；合成实例B2是2-(苄基氧基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；合成实例B3是2-(苄基氧基)-5-(6-环丙基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；合成实例B4是2-[(2-氟苄基)氧基]-5-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；合成实例B39是2-(苄基氧基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；并且合成实例B44是2-(苄基氧基)-5-(环丙基甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮。
表II.
*合成实例B48是2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮；合成实例B49是2-(苄基氧基)-5-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮；合成实例B50是2-(苄基氧基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮；合成实例B53是2-(苄基氧基)-5-(环丙基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮；合成实例B57是5-苄基-2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮；并且合成实例B58是5-苄基-2-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-酮。
表III.
*“n.d.”表示对于指定的化合物该参数是“未测定的”；用于测定指定值的熔点装置在括号中指出，即“FP”表示熔点是使用Mettler FP62或FP 81HT-FP90装置测定的并且“WRS”表示如上所述的WRS-2A(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.,Ltd.)。
表IV.
6.人MGLUR5稳定细胞系的生成
pCMV6-XL6哺乳动物表达质粒中的人mGluR5a cDNA购自OriGene Technologies,Inc.(目录号SC326357)，并亚克隆到pcDNA3.1(-)。然后使用LipofectAmine2000(Invitrogen)用人mGluR5apcDNA3.1(-)转染人胚肾(HEK)293A细胞，并选择单克隆并使用Ca2+移动测定(mobilization assay)测试单克隆的功能性反应。单克隆被命名为种(“H”为人)加上在板上的位置(例如“10H”)。
7.基于细胞的功能测定
将转染了人mGluR5a受体(H10H或H12H细胞系)的HEK细胞以15,000个细胞/孔接种于透明底的聚-D-赖氨酸包被的测定板(BDFalcon)的无谷氨酸-谷氨酰胺的生长培养基中并在37℃和5％CO2下孵育过夜。使用的细胞系是表达人mGluR5受体的H10H或H12H细胞系。次日，除去生长培养基，并将细胞用pH 7.4的含有1X Hank’s平衡盐溶液(Invitrogen,Carlsbad,CA)、20mM HEPES、2.5mM丙磺舒的测定缓冲液洗涤并留下20μL此试剂。在此步骤之后，向细胞中加载钙指示剂染料fluo-4AM至终浓度为2μM并在37℃下孵育40-45分钟。除去染料溶液，并更换为测定缓冲液。将细胞板在室温下保持10-15分钟，然后加载到Functional Drug Screening System 6000(FDSS6000,Hamamatsu,Japan)内。
建立约3秒钟的荧光基线后，将本发明的化合物加至细胞中，并测量细胞中的反应。经2.3分钟后，将EC20浓度的mGluR5受体激动剂谷氨酸加至细胞内，并测量细胞的反应约1.7分钟。将全部的测试化合物溶解并在100％DMSO中稀释至浓度为10mM，然后系列稀释到测定缓冲液中以得到在0.6％DMSO中的2x储备溶液；然后将储备化合物加至测定中以使第一次加至测定孔后的最终DMSO浓度为0.3％。以基础荧光的倍数记录钙荧光量度；然后将原始数据标准化至对谷氨酸的最大反应。与不存在化合物对谷氨酸的反应比较，以在该化合物存在下对次最大浓度的谷氨酸的反应的增加，观察到本发明中的mGluR5受体的激动剂反应的增强。
8.数据分析
使用具备IDBS XLFit加载项(add-in)的Microsoft Excel产生在EC20的mGluR5受体激动剂谷氨酸存在下测定正变构调节所得的本发明化合物的浓度-反应曲线。使用含有全部时间点的原始数据文件在分析模板中作为数据来源。此通过FDSS作为制表限定的(tab-delimited)文字文件储存。对于每孔总计350个值除以各孔的原始值的各测量值，使用静态比例函数(F/F0)将数据标准化。然后使用加入谷氨酸EC20后约1秒起始并持续约40秒的时间范围将关于峰值振幅(最大-初始最小)的数据还原。这有足够时间捕获细胞钙反应的峰值振幅。个别振幅是通过将各振幅乘以100且然后将乘积除以从谷氨酸ECMax-处理的孔得到的振幅的平均值而以％EMax表示。使用其中未固定任何参数是的4参数对数方程式，通过将标准化的值相对于测试化合物浓度(以mol/L计)的对数拟合而产生测试化合物的pEC50值。将在测试化合物的各浓度收集的各三个值平均权重。落在曲线拟合的95％预测范围外的各值自动从拟合排除。如果在谷氨酸EC20加入中，化合物显现出浓度-依赖性增加，则该化合物被称为正变构调节剂。化合物的％EMax可以使用曲线拟合测定所得的对应参数值估计或通过采用在单一浓度的整体最大反应的平均值来估计。这两种方法对于在高浓度范围具有明显平台期的曲线有良好的一致性。但是对于显示EC20反应增加的数据，没有达到曲线的平台期，优选在单一浓度的最大反应的平均值。为了在整个功效观察范围的一致性目的，在此申请中报道的全部EMax值是使用在单一浓度的最大平均反应来计算。对于本申请报道的每种化合物的％EMax值被定义为表示为谷氨酸的最大效应浓度的反应百分数的该化合物的浓度-反应曲线得到的最大％效应。上述表I示出对于选择的化合物组所得的药理数据。
对于显示出较低功效(例如在浓度反应曲线中缺乏平台期所表示)但是谷氨酸反应增加大于20％的化合物，估计功效>10μM(pEC50<5)。
9.在基于细胞的测定中化合物的活性
下面表V列出具体化合物以及基于细胞的测定中实验确定的mGluR5活性。使用代谢型谷氨酸受体活性测定来确定如本文所述的人胚肾细胞中的mGluR5活性，其中用人mGluR5转染所述人胚肾细胞。使用表达重组人mGluR5的H10H细胞系来获得表III中的数据。化合物编号对应于表I和II所用的化合物编号。
表V.
*“n.d.”表示未测定指定化合物的Emax和pEC50。
**指示的化合物是拮抗剂。
10.预期的体外效应
本发明提供的化合物是mGluR5的变构调节剂，例如mGluR5的正变构调节剂。这些化合物可以通过结合至谷氨酸结合位点之外的变构位点来加强谷氨酸反应。当存在下文给出的式的化合物时，mGluR5对谷氨酸浓度的反应增加。期望这些化合物凭借其增强受体功能的能力具有其基本上对mGluR5的效应。mGluR5正变构调节剂的行为可以使用适用于鉴定此类化合物的如上所述的细胞内Ca2+移动测定方法来测试。例如，如前文所述公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，预期示出此类体外效应。此外，使用公开的合成方法制备的化合物也预期示出此类体外效应。
11.预期的体内效应
一般临床上相关的抗精神病药(包括典型及非典型的)在临床前的行为挑战模型中显现功效。在前述实施例中描述的化合物，预期在本领域技术人员已知的多种动物行为挑战模型中显现体内效应，诸如安非他明诱导的或苯环己哌啶(PCP)诱导的快速移动，及其它模型，诸如在啮齿动物(诸如大鼠或小鼠)中诱发的NMDA受体拮抗剂MK-801诱导的移动活性，但为了便于研究目标，可以在其它动物物种中进行。本文公开的化合物、产物和组合物，预期在本领域技术人员已知的多种动物行为挑战模型中显现体内效应，诸如在啮齿动物中安非他明诱导的或苯环己哌啶(PCP)诱导的快速移动，及其它模型，诸如NMDA受体拮抗剂MK-801诱导的移动活性。这些模型通常在啮齿类动物(诸如大鼠或小鼠)中进行，但为了便于研究目标，可以在其它动物物种中进行。
用于测定公开的化合物的体内效应的合适的测定是诱导的快速移动动物模型。简言之，在大小为43.2cm(长)x 43.2cm(宽)x 30.5cm(高)的标准16x 16光电池测试室(Med Associates,St.Albans,VT)以平均行走距离(cm)评估移动活性。药物施用前使动物习惯于单个的活动室经至少30分钟。施用药物或媒介物后，记录活动90分钟的时间段。数据是以在测试期间内5分钟间隔记录的平均(±SEM)行走距离表示。使用重复的测量方差分析(ANOVA)分析数据，随后当适当时使用Dunnett’s检验进行事后检验(post-hoc testing)。当p≤0.05时，差异视为显著的。
可以从Sigma(Cat#A5880-1G；St.Louis,MO)获得硫酸安非他明并将10mg溶解于10ml水中。试验化合物(即合适的公开的化合物)、公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物以测定中所需的适合于给药的药物量被配制在约10ml的体积中。例如，将适当量的试验化合物混合至20％(w/v)2-羟基丙基-β-环糊精水溶液中。配制溶液以给动物注射等于约10X体重的体积。然后使用诸如Dismembrator(Fisher Scientific Model 150T)的装置将混合物在冰上超均质化约2-3分钟。然后使用0-14EMD条检查pH且如果需要时调节至pH为6-7。然后将混合物涡流混合并储存在温暖的超声波浴中直到注射时。在典型的实验中，向动物施用下列样品：(a)硫酸安非他明，1mg/kg，皮下施用；和(b)试验化合物通过经口灌胃以合适的剂量例如约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约50mg/kg和/或约100mg/kg施用。如通过物理特性、体外活性和/或该试验化合物的药物动力学行为认为适当的，并且如将由本领域技术人员合理确定的，可以通过经口灌胃、腹膜内或肌内来施用试验化合物。
使用体重约225g-275g的约2-3个月龄的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan,Inc.,Indianapolis,IN)进行研究。在12-小时的亮/暗循环(亮灯：早上6点；关灯：下午6点)将大鼠关在美国实验室动物护理鉴定协会(American Association for the Accreditation of LaboratoryAnimal Care)(AALAC)认证的动物看护设施内并且它们可自由取用食物和水。
使动物习惯在配备16x 16光束以自动记录移动活性的SmartOpen Field移动活力测试室(Hamilton-Kinder,San Diego,CA)中30分钟，随后如上所述给予媒介物或试验化合物。然后将大鼠放入笼中。在60分钟，将全部大鼠皮下注射1mg/kg安非他明或媒介物，然后再监视60分钟。监视动物总计120分钟。数据是以每5分钟期间光束中断的总数所定义的移动变化来表示。
通过组间方差分析来分析剂量-反应研究的数据。如果有主要剂量效应，则各剂量组与BCD媒介物/安非他明组比较。使用JMP IN 8(SAS Institute,Cary,NC)统计软件进行计算并使用SigmaPlot9(Saugua,MA)绘图。
预期本发明的化合物作为在临床前大鼠行为模型中显示体内功效的一类，其中已知的临床上有用的抗精神病药显示类似的正反应。例如，如前文所述公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，预期示出此类体内效应。此外，使用公开的合成方法制备的化合物也预期示出此类体内效应。
12.在大鼠快速移动测定中2-(苄基氧基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮的体内效应
使用体重225g-275g的2-3个月龄的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan,Inc.,Indianapolis,IN)进行研究。在12-小时的亮/暗循环(亮灯：早上6点；关灯：下午6点)将大鼠关在美国实验室动物护理鉴定协会(American Association for the Accreditation of Laboratory AnimalCare)(AALAC)认证的动物看护设施内并且它们可自由取用食物和水。在光照循环期间进行的实验方案是通过Institutional Animals Careand Use Committee of Vanderbilt University核准且符合实验室动物护理和使用的国家科学研委员会指导(National Research Council Guidefor the Care and Use of Laboratory Animals)建立的指引。
在具有大小为43.2cm(长)x 43.2cm(宽)x 30.5cm(高)的16x 16光束测试室(Med Associates,St.Albans,VT)的Smart Open Field移动活性测试室(Hamilton-Kinder,San Diego,CA)以平均行走距离(cm)评估移动活性。将动物习惯30分钟，然后用媒介物或测试化合物给药。然后将大鼠放入笼中。在60分钟，将全部大鼠皮下注射1mg/kg安非他明或媒介物，然后再监视60分钟。监视动物总计120分钟。
数据是以在测试期间内5分钟间隔记录的平均(±SEM)行走距离表示。使用重复的测量方差分析(ANOVA)分析数据，随后当适当时使用Dunnett’s检验进行事后检验。当p≤0.05时，差异视为显著。通过组间方差分析来分析剂量-反应研究的数据。如果有主要剂量效应，则各剂量组与媒介物安非他明组比较。使用JMP IN 8(SAS Institute,Cary,NC)统计软件进行计算并使用SigmaPlot9(Saugua,MA)绘图。
从Sigma(Cat#A5880-1G；St.Louis,MO)获得硫酸安非他明并将10mg溶解于10ml水中。试验化合物2-(苄基氧基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(B15)以适合于指定的给药的药物量被配制于10ml体积中。将适合量的化合物混合入20％2-羟基丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD)溶液中。配制溶液以给动物注射等于约10X体重的体积。然后使用Dismembrator(Fisher Scientific Model150T)将混合物在冰上超均质化经2-3分钟。然后使用0-14EMD条检查pH且如果需要时调节至pH为6-7。然后将混合物涡流混合并储存在温暖的超声波浴中直到注射时。向动物施用以下：(a)硫酸安非他明(“Amph”)，1mg/kg，皮下施用；(b)2-(苄基氧基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，剂量如图4所示，经口灌胃施用(在图中“p.o.”)；和(c)媒介物，pH 7，经口灌胃施用。
通过2-(苄基氧基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮逆转安非他明诱导的快速移动的结果示于图4。使用以下缩写：(a)“试验化合物”是指2-(苄基氧基)-5-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(B15)；(b)皮下施用化合物由“s.c.”表示；(c)经口灌胃施用由“p.o.”表示；并且(d)硫酸安非他明由“Amph”表示。在图4中硫酸安非他明的施用时间由“Amph”和对应的箭头表示。用于试验化合物的媒介物为20％重量/体积的HP-β-CD。表VII表示在图4下安非他明诱导的快速移动的逆转百分比和以类似的方式进行测试的其它化合物。
表VII.
*每种化合物的剂量为10mg/kg p.o.；指示间隔13-24的逆转％
13.预计的药物组合物的实施例
整个这些实施例所用的“活性成分”涉及一种或多种公开的化合物、公开的制备方法的产物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、水合物或立体化学异构形式。预计片剂、混悬剂、注射剂和软膏剂中本发明化合物的制剂的下列实施例。用于本发明的制剂的配方的典型实施例如下给出。
a.片剂
片剂可以如下制备：
在此实施例中，活性成分可被根据本发明的相同量的任何化合物，尤其是被相同量的任何示例性化合物替代。
b.混悬剂
制备水性混悬剂用于口服施用，使得每1毫升含有1至5mg活性化合物中的一种、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇并加水至1ml。
c.注射剂
通过在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌1.5重量％的本发明的活性成分来制备胃肠外组合物。
d.软膏剂
软膏剂可以如下制备：
在此实施例中，活性成分可被根据本发明的相同量的任何化合物，尤其是被相同量的任何示例性化合物替代。
对于本领域技术人员而言将明显的是，在不脱离本发明的范围或精神下可在本发明中进行各种修改和更改。根据对本说明书的考虑和本文所公开的本发明的实践，本领域技术人员将明了本发明的其它实施方案。本说明书和实施例旨在被认为是仅仅示例性的，本发明的真实范围和精神由以下权利要求所指出。

Claims (20)

1.一种具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1、2或3个基团取代；
其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-C4烷基；
其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基；
其中R4a和R4b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R4a和R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；
其中R5a和R5b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R5a和R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；
其中R6选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基(C1-C8烷基)、(C1-C6烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6单卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6多卤代烷基)─O─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)─NH─(C1-C6烷基)─、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N─(C1-C6烷基)─、Cy1、Cy1─(C2-C6烷基)─和Cy1─C(R8a)(R8b)─；并且
其中Cy1，当存在时，选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基；并且其中Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)─(C1-4-烷基)─、(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷氧基)─、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、(C1-C4多卤代烷基)─(C1-C4烷氧基)─、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代；
其中R8a和R8b，当存在时，各自独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基和C1-C8烷氧基；
其中R7a和R7b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基(C1-C4烷基)和(C1-C4烷氧基)─(C1-C4烷基)─；或者R7a和R7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中苯基被选自氟、氰基、甲基和甲氧基的0-1个基团取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R5a、R5b和R4b各自为氢，并且其中R4a选自氢和甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b和R5b各自为氢，并且其中R5a选自氢和甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a和R5b各自为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b，当存在时，为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Cy1，当存在时，选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基和喹唑啉基；并且其中Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、─NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Cy1，当存在时，选自喹啉基和喹唑啉基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中Cy1，存在时，选自苯基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，并且被选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2的0-2个基团取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
其中R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少两个为氢。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
其中R4a、R4b、R5a和R5b各自独立选自氢和甲基；并且其中R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中至少四个为氢。
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的0或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每个R4a、R4b、R5a和R5b独立选自氢和甲基；其中R6选自：
并且其中R6被独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和─N(CH3)2的0、1或2个基团取代。
16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物和药学上可接受的载体。
17.一种用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物中的至少一种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤
18.根据权利要求17所述的方法，其中在所述施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要治疗所述病症。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是与mGluR5功能障碍相关的神经和/或精神障碍。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症选自孤独症、痴呆、谵妄、遗忘症、年龄相关的认知衰退、精神分裂症、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情感障碍和精神病性抑郁。
CN201380043125.6A 2012-06-20 2013-06-19 作为mglur5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物 Pending CN104736156A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261662287P 2012-06-20 2012-06-20
US61/662,287 2012-06-20
PCT/US2013/046642 WO2013192343A1 (en) 2012-06-20 2013-06-19 Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104736156A true CN104736156A (zh) 2015-06-24

Family

ID=49769350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380043125.6A Pending CN104736156A (zh) 2012-06-20 2013-06-19 作为mglur5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8901125B2 (zh)
EP (1) EP2863922A4 (zh)
JP (1) JP2015520239A (zh)
KR (1) KR20150023822A (zh)
CN (1) CN104736156A (zh)
AU (1) AU2013277152A1 (zh)
BR (1) BR112014031896A2 (zh)
CA (1) CA2876979A1 (zh)
RU (1) RU2015101532A (zh)
WO (1) WO2013192343A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107216332A (zh) * 2017-06-29 2017-09-29 上海药明康德新药开发有限公司 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013192423A2 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
US20160038503A1 (en) 2012-11-21 2016-02-11 David Richard Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with isoquinoline and quinoline derivatives
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3601B1 (ar) 2014-08-01 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150177B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
RU2696135C2 (ru) * 2014-08-01 2019-07-31 Янссен Фармацевтика Нв 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-α]ПИРАЗИН-4(5Н)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2
CN107018661B (zh) * 2014-08-01 2020-01-03 詹森药业有限公司 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其作为MGLUR2受体的负向别构调节剂的用途
WO2016087489A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2 pet ligands
WO2016179351A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Northwestern University Treatment of levodopa-induced dyskinesias
AU2016374568B2 (en) 2015-12-18 2020-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
WO2017103182A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
WO2018112312A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120029190A1 (en) * 2009-04-03 2012-02-02 Douglas Burdi Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
WO2012031024A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Vanderbilt University Bicyclic oxazole and thiazole compounds and their use as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2012078817A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 Vanderbilt University Bicyclic pyrazole compounds as allosteric modulators of mglur5 receptors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893101B2 (en) * 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US9340973B2 (en) * 2011-01-26 2016-05-17 Dow Corning Corporation Assemblies for a structure
AU2013277155A1 (en) * 2012-06-20 2015-01-22 Vanderbilt University Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mGluR5 receptors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120029190A1 (en) * 2009-04-03 2012-02-02 Douglas Burdi Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
WO2012031024A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Vanderbilt University Bicyclic oxazole and thiazole compounds and their use as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2012078817A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 Vanderbilt University Bicyclic pyrazole compounds as allosteric modulators of mglur5 receptors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107216332A (zh) * 2017-06-29 2017-09-29 上海药明康德新药开发有限公司 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN107216332B (zh) * 2017-06-29 2019-04-30 上海药明康德新药开发有限公司 叔丁基-7-羟甲基-7,8-二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013277152A1 (en) 2015-01-22
CA2876979A1 (en) 2013-12-27
US20130345206A1 (en) 2013-12-26
EP2863922A4 (en) 2015-11-04
JP2015520239A (ja) 2015-07-16
RU2015101532A (ru) 2016-08-20
EP2863922A1 (en) 2015-04-29
US8901125B2 (en) 2014-12-02
KR20150023822A (ko) 2015-03-05
BR112014031896A2 (pt) 2017-06-27
WO2013192343A1 (en) 2013-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104736156A (zh) 作为mglur5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物
CN104797255A (zh) 作为mglur5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物
US9255103B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as mGluR5 receptor modulators
US20130345204A1 (en) Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
US9550778B2 (en) Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
US20130345205A1 (en) Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
US8853237B2 (en) Naphthyridinone analogs as mGluR5 positive allosteric modulators
WO2015077246A1 (en) Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
WO2012125732A1 (en) Substituted imadazapyrinidin-5(6h)-ones as allosteric modulators of mglur5 receptors
US8710074B2 (en) Dihydronaphthyridinyl(organo)methanone analogs as positive allosteric mGluR5 modulators
US8865725B2 (en) Substituted imidazopyrimidin-5(6H)-ones as allosteric modulators of MGLUR5 receptors
WO2024059220A2 (en) 6,5 southwestern core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US20130252943A1 (en) Bicyclic oxazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2024059210A2 (en) 6,5 western core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150624

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication