JP7096268B2 - Jak阻害剤化合物の結晶形態 - Google Patents
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Description
本発明は、呼吸器疾患およびその他の疾患を処置するために有用なJAK阻害剤化合物の結晶塩形態に向けられる。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、該塩形態を例えば呼吸器疾患および眼疾患を処置するために使用する方法、ならびにそのような結晶塩形態を調製するために有用なプロセスおよび中間体にも関する。
サイトカインは、細胞間シグナル伝達分子であり、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、および腫瘍壊死因子がそれに含まれる。サイトカインは正常な細胞増殖および免疫調節に非常に重要であるが、免疫介在性疾患を促進し、悪性細胞の成長の一因にもなる。多くのサイトカインのレベルの上昇は、多数の疾患または状態、特に炎症を特徴とする疾患の病理に関係づけられてきた。疾患に関わるサイトカインの多くは、チロシンキナーゼのヤヌスファミリー(JAK)に依存するシグナル伝達経路によって作用し、それはシグナル伝達性転写因子(STAT)ファミリーの転写因子を通じてシグナルを伝達する。
定義
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
化合物1は、ChemDrawソフトウェア(パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ケンブリッジ)で実行されているIUPAC規則に従って5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールと命名される。
一態様では、本発明は、5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノール(1)のシュウ酸塩の結晶性水和物を提供する。
化合物1は、以下の実施例に記載の手順を使用して、または本出願の背景の項に列挙される本発明の譲受人に譲渡された米国出願に記載の手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。
本発明の結晶性固体形態は、一般に医薬組成物または製剤の形態で使用される。そのような医薬組成物は、吸入によって患者に有利に投与され得る。さらに、医薬組成物は、以下に限定されるものではないが、経口、局所(経皮を含む)、直腸、経鼻、および非経口投与様式を含む、任意の許容可能な投与経路によって投与され得る。
ドライパウダー組成物
本発明の微粉化された固体形態(1g)を、粉砕されたラクトース(20g)とブレンドして、化合物対粉砕されたラクトースの重量比が1:20のバルク組成物を形成する。ブレンドされた組成物を、用量あたり約0.1mg~約4mgの式Iの化合物を送達可能なドライパウダー吸入装置に詰め込む。
本発明の微粉化された固体形態(10g)を、レシチン(0.2g)を脱塩水(200mL)に溶解させることによって調製した溶液に分散させる。得られる懸濁液を噴霧乾燥させた後、微粉化して、平均直径が約1.5μm未満の粒子を含む微粉化された組成物を形成する。次に、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエタンを、定量噴霧式吸入器によって投与された場合に、用量あたり約0.1mg~約4mgの式Iの化合物を提供するために十分な量で含有する定量吸入器のカートリッジに微粉化された組成物を充填する。
本発明の固体形態(25mg)を1.5~2.5当量の塩酸を含む溶液に溶解させ、続いて水酸化ナトリウムを添加してpHを3.5~5.5およびグリセロールの3重量%に調整する。全ての成分が溶解するまで溶液をよく撹拌する。用量あたり約0.1mg~約4mgの式Iの化合物を提供するネブライザー装置を使用して溶液を投与する。
滅菌水性懸濁液の各1mLには、5mg~50mgの本発明の固体形態、張性のための塩化ナトリウム、防腐剤としての0.99%(w/v)ベンジルアルコール、0.75%カルボキシメチルセルロースナトリウム、および0.04%ポリソルベートが含まれる。水酸化ナトリウムまたは塩酸を含めてpHを5~7.5に調整してもよい。
滅菌防腐剤無添加水性懸濁液には、5mg/mL~50mg/mLの本発明の固体形態が、10mMリン酸ナトリウム、40mM塩化ナトリウム、0.03%ポリソルベート20、および5%スクロースに含まれる。
有用性
その上、下のアッセイに記載されるように、化合物1は、喘息およびその他の呼吸器疾患に関わる炎症促進性および線維化促進性サイトカインの強力な阻害を実証した。この化合物の吸収および分布は、前臨床アッセイでプロファイルされている。マウスにおいて、この化合物は、肺での曝露が血漿での曝露の約55倍大きいことを示した。重要なことに、マウス肺における化合物1の濃度はJAK酵素阻害の予測される薬力学的効果と相関することが示された。特に、この化合物は、マウス肺組織において炎症促進性サイトカインIL-13の作用を阻害することが示されている。具体的には、この化合物は、生体内での局所肺JAK標的結合の証拠をもたらし、肺組織におけるSTAT6のIL-13誘導性リン酸化の阻害を実証した。この作用は、炎症促進性サイトカインIL-13を試験化合物の投与の4時間後に投与した場合に観察されており、肺における著しい保持のさらなる証拠を提供する。
多くの眼疾患は、JAK-STAT経路に頼る炎症性サイトカインの上昇と関連していることが示されている。本発明の化合物は4つ全てのJAK酵素で強力な阻害を示すため、JAKを通じてシグナルを伝達する多数のサイトカイン(例えばIL-6、IL-2およびIFN-γなど)のシグナル伝達および病原性効果を強力に阻害すること、ならびにその産生がJAK-STAT経路シグナル伝達によって促進されるその他のサイトカイン(例えばMCP-1およびIP-10など)の増加を防ぐことが予期される。
ACN=アセトニトリル
CPME=シクロペンチルメチルエーテル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc=ジメチルアセトアミド
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
IPAc=イソプロピルアセテート
KOAc=酢酸カリウム
MeOH=メタノール
MeTHF=2-メチルテトラヒドロフラン
min=分
MTBE=tert-ブチルメチルエーテル
NMP=N-メチル-2-ピロリドン
Pd(amphos)2Cl2=ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)-ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)ジパラジウム(II)
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(t-Bu3P)2=ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)
RT=室温
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラート)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
分取HPLC条件
カラム :C18、5μm。21.2×150mmまたはC18、5μm 21×250
またはC14、5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流量 :20.0mL/分
移動相 :A=水+0.05% TFA
B=ACN+0.05% TFA、
注入量 :(100~1500μL)
検出器波長:214nm
分析HPLC条件
方法A
カラム:アジレント・Zorbax Bonus-RP C18、150×4.60nm、3.5ミクロン
カラム温度:40℃
流量 :1.5mL/分
注入量 :5μL
試料の調製:1:1 ACN:1M HClに溶解
移動相 :A=水:TFA(99.95:0.05)
B=ACN:TFA(99.95:0.05)
検出器波長:254nmおよび214nm
勾配 :合計26分(時間(分)/%B):0/5、18/90、22/90、22.5/90、26/5
方法B
カラム:アジレントPoroshell 120 Bonus-RP、4.6×150mm、2.7μm
カラム温度:30℃
流量 :1.5mL/分
注入量 :10μL
移動相 :A=ACN:水:TFA(2:98:0.1)
B=ACN:水:TFA(90:10:0.1)
試料の調製:移動相Bに溶解
検出器波長:254nmおよび214nm
勾配 :合計60分(時間(分)/%B):0/0、50/100、55/100、55.1/0、60/0
方法C
カラム :アジレントPoroshell 120 Bonus-RP、4.6×150mm、2.7μm
カラム温度:30℃
流量 :1.5mL/分
注入量 :10μL
移動相 :A=ACN:水:TFA(2:98:0.1)
B=ACN:水:TFA(90:10:0.1)
試料の調製:移動相B(0.15mL)に溶解させた後、移動相A(0.85mL)で希釈
検出器波長:245nm
勾配 :合計46分(時間(分)/%B):0/0、25/50、35/100,40/100、40.1/0、46/0
1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-エチル-2-フルオロベンゼン(520g、1682mmol)とジオキサン(5193mL)の混合物を窒素でパージし、次にビス(ピナコラート)ジボロン(641g、2523mmol)を添加し、続いて酢酸カリウム(495g、5046mmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし;Pd(dppf)Cl2(41.2g、50.5mmol)を添加し;反応混合物を窒素でパージし、窒素下103℃で5時間加熱し;室温に冷却した。反応混合物を減圧蒸留により濃縮し、酢酸エチル(5204mL)と水(5212mL)とに分液した。反応混合物をセライトで濾過し;有機層をブライン(2606mL)で洗浄し、続いて減圧蒸留により溶媒を除去して粗生成物を濃厚な黒色の油として得た(約800g)。
前のステップの生成物(200g、561mmol)をアセトン(1011mL)と完全に溶解するまで混合し、メタノール(999mL)を添加し、水(1310mL)に溶解させた3M二フッ化水素カリウム(307g、3930mmol)を続いて添加した。反応混合物を3.5時間撹拌した。有機溶媒の大部分を減圧蒸留によって除去した。水(759mL)を添加し、得られる濃厚なスラリーを30分間撹拌し、濾過した。ケーキを水(506mL)で洗浄し、固体をフィルター上で30分間乾燥させた。固体をアセトン(1237mL)中でスラリー化し、1時間撹拌した。 得られるスラリーを濾過し、固体をアセトン(247mL)で洗浄した。アセトン溶液を減圧蒸留によって濃縮し、すべてのアセトンおよび水が蒸留されるまで、トルエン(2983mL)をゆっくりと添加することにより、一定体積(2L)を維持した。トルエン溶液を回転蒸発により濃厚な黄色スラリーに蒸留し、その間に生成物が白色固体として沈殿した。トルエンの追加部分(477mL)を混合物に添加し、1時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、トルエン(179mL)ですすぎ、真空下50℃で24時間乾燥させて表題化合物(104g、310mmol、収率55%)を流動性のある、ふわふわした、わずかに灰白色の固体として得た。HPLC方法B保持時間27.71分。
ビス(ピナコラート)ジボロン(250g、984mmol)とIPA(1.88L)の混合物を撹拌して溶解させ、次に二フッ化水素カリウム(538g、6.891mol)の水溶液(2.31L)を少量ずつ10分にわたり添加した。反応混合物を1時間撹拌し、濾過した。ゲル状の固体を、混合物が透明なヒドロゲルを形成するまで水(1.33L)でスラリー化し、次にさらに45分間行った。得られる固体/ゲルを濾過し、次にアセトン(1.08L)で再びスラリー化し、濾過し、フィルター上で30分間風乾させ、一晩乾燥させてふわふわした白色の固体を得た(196.7g)。
実施例3の5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのシュウ酸塩の結晶性水和物および実施例4の5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのコハク酸塩の結晶性水和物の試料を、粉末X線回折(PXRD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、および動的水分吸着(DMS)によって分析した。
図1の粉末X線回折パターンは、45kVの出力電圧および40mAの電流でCu-Kα放射線(λ=1.54051Å)を使用するBruker D8-AdvanceX線回折計で得られた。 この装置は、試料で強度を最大化するように設定された入射、発散、および散乱スリットを備えるBragg-Brentano配置で動作した。測定のために、少量の粉末(5~25mg)を試料ホルダーに静かに押し付けて滑らかな表面を形成させ、X線照射にさらした。試料は、0.02°のステップサイズおよび1ステップあたり0.30°秒の走査速度で2θで2°から40°まで2θ-2θモードで走査された。データの取得はBruker DiffracSuite測定ソフトウェアによって制御され、Jadeソフトウェア(バージョン7.5.1)によって分析された。装置は、コランダム標準を用いて、±0.02°の2シータ角以内に較正された。本発明の結晶性シュウ酸塩水和物および結晶性コハク酸塩水和物についてそれぞれ観察されたPXRD 2θピーク位置およびd間隔を表1および2に示す。
示差走査熱量測定(DSC)を、Thermal Analystコントローラーを備えるTA Instruments Model Q-100モジュールを使用して実施した。データを収集し、TA Instruments Thermal Analysisソフトウェアを用いて解析した。各結晶形態の試料を、蓋付きのアルミニウムパンに正確に秤量した。5℃で5分の等温平衡期間の後、試料を10℃/分の線形加熱勾配で0℃から250℃に加熱した。本発明の結晶性シュウ酸塩水和物および結晶性コハク酸塩水和物の代表的なDSCサーモグラムを、それぞれ図2および6に示す。
実施例7:動的水分吸着の評価
生物学的アッセイ
4つのLanthaScreenJAK生化学的アッセイのパネル(JAK1、2、3およびTyk2)は、一般的なキナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES,pH7.5、0.01%Brij-35、10mM MgCl2および1mM EGTA)に含められた。組換えGSTタグ付きJAK酵素およびGFPタグ付きSTAT1ペプチド基質をライフテクノロジーズより入手した。
AlphaScreen JAKI細胞効力アッセイを、BEAS-2Bヒト肺上皮細胞(ATCC)においてインターロイキン-13(IL-13、R&D Systems)誘導性のSTAT6リン酸化を測定することによって行った。抗STAT6抗体(Cell Signaling Technologies)をAlphaScreenアクセプタービーズ(パーキンエルマー)に結合させ、抗pSTAT6(pTyr641)抗体(Cell Signaling Technologies)を、EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin(Thermo Scientific)を用いてビオチン化した。
インターロイキン-2(IL-2)/抗CD3で刺激したインターフェロンガンマ(IFNγ)の阻害についての試験化合物の効力を、ヒト全血(Stanford Blood Center)から単離したヒト末梢血単核細胞(PBMC)において測定した。IL-2はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
インターロイキン-2(IL-2)/抗CD3で刺激したSTAT5のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(Stanford Blood Center)から単離したヒト末梢血単核細胞(PBMC)のCD4陽性(CD4+)T細胞において測定した。IL-2はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
インターロイキン-4(IL-4)で刺激したSTAT6のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(Stanford Blood Center)から単離したヒト末梢血単核細胞(PBMC)のCD3陽性(CD3+)T細胞において測定した。IL-4はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
アッセイ5のプロトコールに類似したプロトコールを使用して、インターロイケン-6(IL-6)で刺激したSTAT3のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を決定した。抗pSTAT3抗体(pY705、Clone4/P、BD Biosciences)と結合したAlexa Fluor647を使用してSTAT3リン酸化を検出した。
インターフェロンガンマ(IFNγ)で刺激したSTAT1のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(Stanford Blood Center)から単離したCD14陽性(CD14+)単球において測定した。IFNγはJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
試験化合物の血漿および肺レベルならびにその比率は、以下の方法で決定された。チャールズ・リバー・ラボラトリーズから入手したBALB/cマウスをアッセイに使用した。試験化合物を、0.2mg/mLの濃度でpH4クエン酸緩衝液中の20%プロピレングリコールに個別に配合し、50uLの投与溶液を経口吸引によりマウスの気管に導入した。投与後の様々な時点(一般に0.167、2、6、24時間)に、血液試料を心臓穿刺により取り出し、無傷の肺をマウスから切除した。血液試料を4℃にて約12,000rpmで4分間遠心分離(エッペンドルフ遠心分離機、5804R)して血漿を収集した。肺をパッドで乾燥させ、秤量し、滅菌水に1:3に希釈してホモジナイズした。試験化合物の血漿および肺のレベルは、試験マトリックスの標準曲線に構築された分析標準に対するLC-MS解析によって決定された。肺対血漿比は、肺AUC(μghr/g)と血漿AUC(μghr/mL)の比として決定された。このAUCは、慣習的に時間に対する試験化合物濃度の曲線下面積として定義されている。
IL-13は喘息の病態生理学の基礎となる重要なサイトカインである(Kudlaczら、Eur.J.Pharmacol,2008,582,154-161)。IL-13は、キナーゼのヤヌスファミリー(JAK)のメンバーを活性化する細胞表面受容体に結合し、それは次にSTAT6をリン酸化し、その後転写経路をさらに活性化する。記載されるモデルでは、IL-13の用量をマウスの肺に局所送達してSTAT6のリン酸化(pSTAT6)を誘導し、次にこれをエンドポイントとして測定した。
気道好酸球増加症は、ヒトの喘息の特徴である。アルテルナリア・アルテナータは、ヒトにおいて喘息を悪化させ、マウスの肺において好酸球性炎症を誘発する真菌のエアロアレルゲンである。(Havauxら、Clin Exp Immunol.2005,139(2):179-88)。マウスにおいて、アルテルナリアが肺において組織常在性2型自然リンパ球系細胞を間接的に活性化し、この細胞がJAK依存性サイトカインに応答し(例えば、IL-2およびIL-7)、放出し(例えば、IL-5およびIL-13)、好酸球性炎症を調整することが実証されている(Bartemesら、J Immunol. 2012,188(3):1503-13)。
気道の好中球増加は、ヒトの一連の呼吸器疾患の特徴である。気道の好中球増加症を誘導するためにLPS/G-CSF/IL-6/IFNγカクテルを使用して好中球性気道炎症のモデルで化合物1を試験した。
このアッセイの目的は、ウサギ眼組織における化合物1の薬物動態を決定することであった。
本発明の化合物、5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノール(1)を、4mg/mLの標的濃度を達成するように10% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンに溶解させるか、または1mg/mLの標的濃度を達成するように精製水に溶解させた。試験化合物溶液の両眼硝子体内注射(50μL/目)を、シクロデキストリンおよび水ビヒクル製剤のそれぞれについて、2用量群(それぞれ200μg/目および50μg/目)のニュージーランド白色ウサギに投与した。試験化合物濃度は、注射後の所定の時点(30分、4時間、1日、3日、7日、14日)に眼組織:硝子体、房水、網膜/脈絡膜および虹彩-毛様体で測定した。2匹のウサギ(4個の目)に各時点で投与した。硝子体組織において、化合物1は、約12時間の半減期の初期濃度低下と最後に約3.6日の終末相半減期を特徴とする2相の濃度の低下を示した。この化合物は、網膜および脈絡膜領域にも迅速に分配されることが見出され、硝子体組織と同様の薬物動態プロファイルを示す。
懸濁液製剤は、10mg/mLの標的濃度を達成するように、実施例2の結晶性化合物1と0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC E5)+0.02% Tween 80を組み合わせることによって調製した。試験化合物の懸濁液の両眼硝子体内注射(50μL/目)を、ニュージーランド白色ウサギに投与した(500μg/目)。試験化合物濃度は、注射後30分、2週間、4週間、6週間、および8週間に懸濁液製剤アッセイと同様に眼組織で測定した。化合物は、約3μg/mL/日のクリアランス速度で、30分から6週間まで硝子体の薬物濃度の直線的な低下を示した。この挙動は、化合物1のビヒクルへの溶解度および溶液製剤における眼の薬物動態挙動と一致している。血漿中の薬物濃度を測定し、この濃度が硝子体組織の濃度よりも少なくとも3桁低いことが見出された。
IL-6誘導性pSTAT3を阻害する試験化合物の単回硝子体内投与の能力を、ラット網膜/脈絡膜ホモジネートにおいて測定した。
インターフェロン-ガンマ(IFNγ)誘導性IP-10タンパク質レベルを阻害する単回硝子体内投与の能力を、ウサギ硝子体および網膜/脈絡膜組織において測定した。
EpiAirway組織培養をMattekから入手した(AIR-100)。培養物は喘息ドナーから得られたものであった。細胞培養インサートにおいて、ヒト由来気管/気管支上皮細胞を多孔質膜支持体上で増殖および分化させ、細胞の下の温められた培地と上の気体の試験雰囲気を有する気液界面を可能にした。組織を37℃、5%CO2加湿インキュベーター内の維持培地(Mattek、AIR-100-MM)で培養した。4つのドナーを試験した。0日目に、組織培養を10μM、1μMおよび/または0.1μMの試験化合物で処理した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、シグマ)に希釈して最終濃度0.1%とした。0.1%のDMSOをビヒクル対照として使用した。試験化合物を培養物とともに5%CO2、37℃で1時間インキュベートした、続いて最終濃度100ng/mlのIFNγ(R&D Systems)またはIL-27(R&D Systems)を含有する、予め温めた培地を添加した。組織培養を8日間維持した。培地は2日おきに化合物およびIFNγまたはIL-27を含有する新鮮な培地と交換した。8日目に、組織培養および上清を分析のために回収した。上清試料を、CXCL10(IP-10)およびCXCL9(MIG)についてluminex 分析(EMD Millipore)を使用してアッセイした。データは阻害%+/-標準偏差(±STDV)として表される。阻害パーセントは、ビヒクル処理細胞と比較した、IFNγまたはIL-27誘導性CXCL10またはCXCL9分泌に対する化合物阻害効力によって決定した。データは3または4つのドナーの平均である。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、IFNγ誘導性CXCL10分泌を99%±2.0(10μMで)、71%±19(μMで)および17%±12(0.1μMで)阻害できた。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、IFNγ誘導性CXCL9分泌を100%±0.3(10μMで)、99%±0.9(1μMで)および74%±17(0.1μMで)阻害できた。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、IL-27誘導性CXCL10分泌を108%±11(10μMで)、98%±10(1μMで)および73%±8.5(0.1μMで)阻害できた。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、IL-27誘導性CXCL9分泌を100%±0(10μMで)、95%±3.7(1μMで)および75%±3.5(0.1μMで)阻害できた。
IL-5媒介性好酸球の生存に対する試験化合物の効力を、ヒト全血から単離したヒト好酸球(AllCells)で測定した。IL-5はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのシュウ酸塩の結晶性水和物。
(項目2)
前記結晶性シュウ酸塩水和物が、6.77±0.20、12.13±0.20、13.54±0.20、17.23±0.20、および18.00±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、項目1に記載の結晶性シュウ酸塩水和物。
(項目3)
前記粉末X線回折パターンが、11.56±0.20、14.29±0.20、19.51±0.20、21.38±0.20、および23.63±0.20から選択される、2θ値における2つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目2に記載の結晶性シュウ酸塩水和物。
(項目4)
前記結晶性シュウ酸塩水和物は、前記ピーク位置が図1に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、項目1に記載の結晶性シュウ酸塩水和物。
(項目5)
前記結晶性シュウ酸塩水和物が、266℃~276℃の温度で吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目1に記載の結晶性シュウ酸塩水和物。
(項目6)
前記結晶性シュウ酸塩水和物が、図2に示される示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目1に記載の結晶性シュウ酸塩水和物。
(項目7)
5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのコハク酸塩の結晶性水和物。
(項目8)
前記結晶性コハク酸塩水和物が、4.81±0.20、9.66±0.20、14.93±0.20、および16.78±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、項目7に記載の結晶性コハク酸塩水和物。
(項目9)
前記粉末X線回折パターンが、10.46±0.20、16.21±0.20、17.45±0.20、22.87±0.20、および24.77±0.20から選択される、2θ値における2つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目8に記載の結晶性コハク酸塩水和物。
(項目10)
前記結晶性コハク酸塩水和物は、前記ピーク位置が図5に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、項目7に記載の結晶性コハク酸塩水和物。
(項目11)
前記結晶性コハク酸塩水和物が、180℃~190℃の温度で吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目7に記載の結晶性コハク酸塩水和物。
(項目12)
前記結晶性コハク酸塩水和物が、図6に示される示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目7に記載の結晶性コハク酸塩水和物。
(項目13)
項目1~6のいずれか一項に記載の結晶性シュウ酸塩水和物または項目7~12のいずれか一項に記載の結晶性コハク酸塩水和物と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
(項目14)
5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのシュウ酸塩の結晶性水和物を調製する方法であって、前記方法が、
(a)5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノール:シュウ酸の1:1混合物をテトラヒドロフラン:水の1:1混合物に室温で溶解させることと、
(b)テトラヒドロフラン:水:アセトニトリルの1:1:2混合物を添加して懸濁液を生成することと、
(c)前記懸濁液を約1日間撹拌することと、
(d)前記懸濁液から前記シュウ酸塩の前記結晶性水和物を単離すること
を含む、方法。
(項目15)
哺乳動物において呼吸器疾患を処置する方法であって、前記方法が、項目1~6のいずれか一項に記載の結晶性シュウ酸塩水和物または項目7~12のいずれか一項に記載の結晶性コハク酸塩水和物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目16)
前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、間質性肺炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症状群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記呼吸器疾患が閉塞性細気管支炎である、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記呼吸器疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記呼吸器疾患が喘息である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記医薬組成物が吸入によって投与される、項目15に記載の方法。
(項目21)
前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ脈管筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である、項目15に記載の方法。
(項目22)
前記呼吸器疾患が、薬物誘導性間質性肺炎、真菌誘導性間質性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症状群、レフレル症状群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性間質性肺炎である、項目15に記載の方法。
(項目23)
哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための、項目1~6のいずれか一項に記載の結晶性シュウ酸塩水和物または項目7~12のいずれか一項に記載の結晶性コハク酸塩水和物。
(項目24)
哺乳動物における呼吸器疾患の処置のための医薬の製造における、項目1~6のいずれか一項に記載の結晶性シュウ酸塩水和物または項目7~12のいずれか一項に記載の結晶性コハク酸塩水和物の使用。
(項目25)
哺乳動物において眼疾患を処置する方法であって、前記方法が、項目1~6のいずれか一項に記載の結晶性シュウ酸塩水和物または項目7~12のいずれか一項に記載の結晶性コハク酸塩水和物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を前記哺乳動物の眼に投与することを含む、方法。
(項目26)
哺乳動物における眼疾患の処置において使用するための、項目1~6のいずれか一項に記載の結晶性シュウ酸塩水和物または項目7~12のいずれか一項に記載の結晶性コハク酸塩水和物。
(項目27)
哺乳動物における眼疾患の処置のための医薬の製造における、項目1~6のいずれか一項に記載の結晶性シュウ酸塩水和物または項目7~12のいずれか一項に記載の結晶性コハク酸塩水和物の使用。
Claims (23)
- 5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのシュウ酸塩の結晶性水和物。
- 前記結晶性水和物が、6.77±0.20、12.13±0.20、13.54±0.20、17.23±0.20、および18.00±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶性水和物。
- 前記粉末X線回折パターンが、11.56±0.20、14.29±0.20、19.51±0.20、21.38±0.20、および23.63±0.20から選択される、2θ値における2つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項2に記載の結晶性水和物。
- 前記結晶性水和物が、266℃~276℃の温度で吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項1に記載の結晶性水和物。
- 5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのコハク酸塩の結晶性水和物。
- 前記結晶性水和物が、4.81±0.20、9.66±0.20、14.93±0.20、および16.78±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項5に記載の結晶性水和物。
- 前記粉末X線回折パターンが、10.46±0.20、16.21±0.20、17.45±0.20、22.87±0.20、および24.77±0.20から選択される、2θ値における2つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項6に記載の結晶性水和物。
- 前記結晶性水和物が、180℃~190℃の温度で吸熱熱流の最大値を示す、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項5に記載の結晶性水和物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性水和物または請求項5~8のいずれか一項に記載の結晶性水和物と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
- 5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノールのシュウ酸塩の結晶性水和物を調製する方法であって、前記方法が、
(a)5-エチル-2-フルオロ-4-(3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)フェノール:シュウ酸の等モル混合物をテトラヒドロフラン:水の体積で1:1混合物に室温で溶解させることと、
(b)テトラヒドロフラン:水:アセトニトリルの体積で1:1:2混合物を添加して懸濁液を生成することと、
(c)前記懸濁液を約1日間撹拌することと、
(d)前記懸濁液から前記シュウ酸塩の前記結晶性水和物を単離すること
を含む、方法。 - 哺乳動物において呼吸器疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性水和物または請求項5~8のいずれか一項に記載の結晶性水和物と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、間質性肺炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症状群、気管支炎、気腫または閉塞性細気管支炎である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器疾患が閉塞性細気管支炎である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器疾患が喘息である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が吸入によって投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ脈管筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器疾患が、薬物誘導性間質性肺炎、真菌誘導性間質性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症状群、レフレル症状群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性間質性肺炎である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における呼吸器疾患の処置において使用するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性水和物または請求項5~8のいずれか一項に記載の結晶性水和物を含む、組成物。
- 哺乳動物における呼吸器疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性水和物または請求項5~8のいずれか一項に記載の結晶性水和物の使用。
- 哺乳動物において眼疾患を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性水和物または請求項5~8のいずれか一項に記載の結晶性水和物と薬学的に許容され得る担体とを含み、前記医薬組成物が前記哺乳動物の眼に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- 哺乳動物における眼疾患の処置において使用するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性水和物または請求項5~8のいずれか一項に記載の結晶性水和物を含む、組成物。
- 哺乳動物における眼疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶性水和物または請求項5~8のいずれか一項に記載の結晶性水和物の使用。
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