JP2021535176A - Jak阻害剤およびその中間体を調製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、医療薬剤の調製のための中間体として有用である化合物を調製するためのプロセスに関する。特に、本発明は、JAK阻害剤の中間体の調製に関する。
本発明は、JAKに対する阻害活性を有する医療薬剤の調製のための中間体として有用である化合物を調製するためのプロセスに関する。
(式中、Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基である)
を調製するためのプロセスを提供し、
前記プロセスは、
(a)式J−14の化合物:
またはその塩をヒドラジンと反応させ、式J−15の前記化合物を得る工程、および
(b)必要に応じて化合物J−15の塩を形成する工程
を含む。
またはその塩であって、
式中、Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基である、
化合物またはその塩を提供する。
またはその塩であって、
式中、
Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基である、
式J−15の化合物またはその塩を提供する。
(式中、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基であり、
PG4は、ヒドロキシル保護基であり、
Rは、HまたはFである)
を調製するためのプロセスを提供し、
前記プロセスは、
(a)式J−13の化合物:
(式中、Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、Yは脱離基である)を式J−11の化合物:
と塩基の存在下で反応させ、式J−14の化合物:
を得る工程、および必要に応じて化合物J−14の塩を形成する工程;
(b)式J−14の前記化合物またはその塩をヒドラジンと反応させ、式J−15の化合物:
を得る工程、および必要に応じて化合物J−15の塩を形成する工程;
(c)式J−15の前記化合物またはその塩を式J−5、J−6またはJ−7の化合物:
(式中、RaおよびRbは、C1−8アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここで、RaおよびRbは必要に応じて一緒になって4〜8員環を形成し得る)
と塩基、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で反応させ、式J−16の前記化合物を得る工程、および必要に応じて化合物J−16の塩を形成する工程を含む。
一態様において、本発明は、式J−15の化合物またはその塩:
(式中、Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基である)
を調製するためのプロセスを提供し、
前記プロセスは、
(a)式J−14の化合物:
またはその塩をヒドラジンと反応させ、式J−15の前記化合物を得る工程、および
(b)必要に応じて化合物J−15の塩を形成する工程
を含む。
いくつかの態様において、ヒドラジンとの反応は、約60℃で行われる。いくつかの態様において、ヒドラジンとの反応は、60℃±20℃で行われる。
(a)式J−13の化合物:
(式中、Yは、脱離基である)を式J−11の化合物:
と塩基の存在下で反応させ、J−14を得る工程、および
(b)必要に応じて化合物J−14の塩を形成する工程
によって調製される。
またはその塩であって、
式中、Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基である、
化合物またはその塩を提供する。
またはその塩であって、
式中、
Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基である、
化合物またはその塩を提供する。
(式中、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基であり、
PG4は、ヒドロキシル保護基であり、
Rは、HまたはFである)
を調製するためのプロセスを提供し、
前記プロセスは、
(a)式J−13の化合物:
(式中、Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、Yは脱離基である)を式J−11の化合物:
と塩基の存在下で反応させ、式J−14の化合物:
を得る工程、および必要に応じて化合物J−14の塩を形成する工程;
(b)式J−14の前記化合物またはその塩をヒドラジンと反応させ、式J−15の化合物:
を得る工程、および必要に応じて化合物J−15の塩を形成する工程;
(c)式J−15の前記化合物またはその塩を式J−5、J−6またはJ−7の化合物:
(式中、RaおよびRbは、C1−8アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここで、RaおよびRbは必要に応じて一緒になって4〜8員環を形成し得る)
と塩基、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で反応させ、式J−16の前記化合物を得る工程、および必要に応じて化合物J−16の塩を形成する工程を含む。
PG1は、アルキルまたはベンジル基であり、前記ベンジル基は、必要に応じて置換されており、
PG2は、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択され、
PG3は、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択され、
PG4が、シリル基、アシル基、およびアリールメチル基からなる群から選択される。いくつかの態様において、XはBrである。いくつかの態様において、XはBrであり、PG1はベンジルであり、PG2はtert−ブトキシカルボニルであり、PG3はベンジルであり、PG4はベンジルである。
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
以下の合成実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。
ACN = アセトニトリル
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
NaHMDS = ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeTHF = 2-メチルテトラヒドロフラン
MTBE = tert-ブチルメチルエーテル
psi = ポンド毎平方インチ
Rt = 保持時間
カラム:Zorbax SB-Aq, 5 μm. 4.6 x 250 mm
カラム温度: 40 ℃
流速: 1.0 mL/分
移動相: A = 水/ACN (98:2) + 0.1 % TFA
B =水/ACN (10:90) + 0.1 % TFA,
注入体積: 10 μL
検出器の波長:214 nm
粗化合物を水/ACN(50:50)に約1 mg/mLで溶解し、以下のグラジエントを使用して20分かけて分析した(時間(分)/%B):0/10, 2.5/20, 9/75, 15/90, 17/90, 18/10, 20/10.
化合物を水/ACN(90:10)に約1 mg/mLで溶解し、以下のグラジエントを使用して30分かけて分析した(時間(分)/%B): 0/10, 13/10, 23/65, 28/90, 29/90, 30/10.
化合物を水/ACN(90:10)に約1 mg/mLで溶解し、以下のグラジエントを使用して55分かけて分析した(時間(分)/%B): 0/10, 10/20, 46/75, 47/90, 50/10, 55/10.
(a)1−(ベンジルオキシ)−3−エチルベンゼン(I−2)
3−エチルフェノール(I−1)(25.0g、204.0mmol)のACN(250mL、10体積)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(42.0g、306mmol)を室温で加えた。得られた反応塊を室温で15分間撹拌し、続いて臭化ベンジル(24.0mL、204mmol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を水(1.0L)に注ぎ、続いてEtOAc(2x2L)で化合物を抽出した。合わせた有機物を冷水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次に、粗生成物を2%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−2)を淡黄色の油状化合物として得た(35.0g、81%)。
1−(ベンジルオキシ)−3−エチルベンゼン(I−2)(35.0g、164mmol)のACN(525mL、15体積)中の氷冷撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(32.0g、181mmol)を15分間にわたり少量ずつ加えた。得られた反応混合物を、1時間室温で撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を氷冷水(1.50L)に注ぎ、続いてEtOAc(2×1L)で化合物を抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料にn−ヘキサン(250mL)を加えてスラリーにし、続いて半融漏斗で濾過した。母液を減圧下で蒸発させて、所望の生成物I−3を淡黄色の油状化合物として得た(42.0g、87%)。
4−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−2−エチルベンゼン(I−3)(42.0g、144mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(44.0g、173mmol)、および酢酸カリウム(28g、288mmol)のジオキサン(440mL)中の撹拌溶液を、N2(g)を15分間パージすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf).DCM錯体(11.0g、15mmol)を加えた。得られた反応混合物を、それから16時間、80℃まで加熱した。反応の完了後(TLCでモニター)、反応塊をセライト床で濾過し、母液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、1%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用することによるシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−4)を淡黄色の油状化合物として得た(32.0g、66%)。
化合物2−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(I−4)(20g、59.0mmol)のアセトン:メタノール(200mL、1:1比、10体積)中の撹拌溶液に、フッ化水素カリウムの3M溶液(23.0g、295mmol、98.0mLの水に溶解)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を減圧下で蒸発させた。このようにして得た固体を水(100mL)に取り、室温で30分間撹拌した。得られた反応塊を半融漏斗で濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物(I−5)を白色固体として得た(14.0g、74%)。
(a)(S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,塩酸塩(I−7)
L−ヒスチジン(I−6)(5.0kg、32.14mol)の水(40L、8体積)中の氷冷撹拌懸濁液に、濃塩酸(3.93L、33.75mol)を加え、続いてホルムアルデヒド(5.50L、67.5mol、37%水溶液)を滴下して加えた。得られた溶液を同じ温度で30分間撹拌し、次いで80℃で8時間加熱した。反応の進行はLCMSでモニターした。水を減圧下で除去して粗生成物を得、得られた粗生成物をトルエン(20L)中で2時間撹拌した。有機物を減圧下で除去して過剰の水を除去し、化合物を共沸乾燥させた。次に、得られた材料をジエチルエーテル(20L)に取り、2時間撹拌した。次に、固体材料を濾過し、風乾させて、所望の生成物(I−7)をオフホワイト固体として得た(6.50Kg、85%)。
(S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸二塩酸塩(I−7)(6.10Kg、25.40mol)の1,4−ジオキサン(48L、8体積)および水(48L、8体積)中の氷冷撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.36L、89mol)を滴下して加え、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(18.07L、78.74mol、5Lの1,4−ジオキサンに溶解)を30分間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、黄色がかった反応混合物を水(10L)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10L)およびEtOAc(2×7.50L)で連続して洗浄した。有機相を廃棄した。水層を冷却し、6N HCl溶液でpHを約3にした;水相をEtOAc(3×10L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状残渣を30% EtOAc:ヘキサンから結晶化させて、所望の生成物(I−8)をオフホワイトの固体として得た(5.1Kg、55%)。(m/z):[M+H]+ C17H25N3O6の計算値368.18、実測値368.21。
(S)−3,5−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸(I−8)(5.1Kg、13.88mol)のDCM(51L、10体積)中の氷冷溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(41.0L、8体積)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(5.13Kg、13.88mol)および臭化ベンジル(2.47L、20.82mol)順次加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、二相溶液を分離した。水層をDCM(3×10L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを40%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−9)を粘稠性油状物質として得た(4.50Kg、72%)。(m/z):[M+H]+ C24H31N3O6の計算値458.22、実測値458.60。
6−ベンジル3,5−ジ−tert−ブチル(S)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3,5,6(4H)−トリカルボキシレート(I−9)(4.50Kg、9.84mol)のIPA(45L、10体積)中の氷冷溶液に、水酸化アンモニウム(36L、8体積)を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温でそれから16時間さらに撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、得られた混合物を水(25L)で希釈し、続いてEtOAc(3×20L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを2%MeOHを含むDCMの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−10)を濃厚な粘稠性油状物質として得た(2.70Kg、77%)。(m/z):[M+H]+ C19H23N3O4の計算値358.17、実測値358.33。
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−10)(2.70kg、7.55mol)のDCM(32.4L、12体積)中の氷冷溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(24.3L、9体積)を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(2.80Kg、7.55mol)および臭化ベンジル(0.99L、8.31mol)を順次加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、二相溶液を分離した。水層をDCM(3×10L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを40%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−11)を粘稠性油状物質として得た(1.70Kg、63%)。(m/z):[M+H]+ C26H29N3O4の計算値448.22、実測値448.20。
(a)4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(I−13)
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(I−12)(1.25Kg、5.71mol)のDCM(12.5L、15体積)中の氷冷撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.98L、11.42mol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。次に、DMF(150mL)を反応混合物に滴下して加えた。得られた反応塊を室温まで温め、2時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、過剰の塩化オキサリルを、窒素雰囲気下、減圧下で除去して粗生成物(I−13)を得(1.08Kg、80%)、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3−ベンジル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−11)(1.70Kg、3.80mol)のACN(13.6L、8体積)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.11L、15.2mol)を加え、続いて4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(I−13)(1.08Kg、3.4LのACN中4.56mol、2体積)を室温で加えた。添加の完了後、得られた反応混合物の色は淡黄色から褐色に変わった。得られた反応混合物を同じ温度で30分間撹拌し、反応の進行をTLCでモニターした。得られた反応混合物を氷冷水(10L)でクエンチし、続いてEtOAc(3×5L)で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを20%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−14)を得た(1.74Kg、71%)。(m/z):[M+H]+ C33H31BrFN3O5の計算値648.14、実測値648.20。
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3−ベンジル−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−14)(1.74Kg、2.68mol)のTHF(26.0L、15体積)中の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.705L、13.4mol)を室温で加えた。得られた反応混合物を、60℃で3時間加熱した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を氷冷水(10L)に注ぎ、続いてEtOAc(3×10L)で化合物を抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、20%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−15)をオフホワイト固体として得た(1.12Kg、65%)。(m/z):[M+H]+ C33H32BrN5O4の計算値642.16、実測値642.21。
ビス(ピナコラト)ジボロン(250g、984mmol)を、フッ化物化学を使用して事前にエッチングした5Lの3口単層フラスコ(single walled flask)に、プロパン−2−オール(1882mL、2.46E+04mmol)とともに装入し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶解は吸熱性であった(−4℃)。フッ化物化学を使用して事前にエッチングした4Lエルレンマイヤーフラスコ内で、KHF2(538g、6891mmol)を水(2306mL、1.28E+05mmol)に溶解して3M溶液を形成した。溶解は吸熱性であった(−12℃)。次に、溶液を濾過して、少量の不溶性材料をフッ化カリウムフッ化水素酸塩から除去した。両方の溶液が完全に溶解したら、エルレンマイヤーフラスコの内容物を15分にわたり少量ずつ単層フラスコに装入した。中程度の発熱が観察された(+10℃)。溶液は添加中に濃厚で半透明の灰色のスラリーになり、内容物が十分に混合されるように撹拌が増やされた。混合物を1.5時間撹拌した後、粗いフリットガラス漏斗(4L、事前にエッチング済)に通して濾過した。濾過が完了するまでに30〜45分かかった。透明な二相の濾液を廃棄した。白色の固体をフィルター上で10分間乾燥させた(ケーキの亀裂が観察された)。固体を洗浄した5Lの3口単層フラスコに戻し、水(1330mL、7.38E+04mmol)再びスラリーにした。スラリーを2時間撹拌し、その後スラリーは透明で均質なヒドロゲルを形成した。溶液をさらに1時間撹拌し、その後すぐに4Lの粗いガラス漏斗(事前にエッチング済)を使用して固体/ゲルを濾過した。固形物をフィルター上で30分間乾燥させた。固体を洗浄した5Lの3口単層フラスコに戻し、アセトン(1084mL、1.48E+04mmol)で再びスラリーにした。白色/灰色のスラリーを1時間撹拌した後、4Lの粗いガラス漏斗(事前にエッチング済)で濾過した。濾過が完了するまで20分かかり、その後漏斗上でさらに1時間乾燥させた。この間、固体を時々かき混ぜて均一な乾燥を確保した。フィルター上で乾燥させた後に、薄白色の粉末が残った。固体を真空下55℃で20時間、ゆっくりと窒素を入れながら乾燥させて、ふわふわした白色の固体を得た(200.3gを回収)。
(a)ベンジル(S)−3−ベンジル−2−(6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボンキシレート,塩酸塩(I−17)
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3−ベンジル−2−(6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−16)(1.0g、1.292mmol)をジオキサン(8mL)および水(1.5mL)に溶解し、次いでジオキサン中4Mの塩化水素溶液(7mL、28.0mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。次に、反応混合物を凍結し、凍結乾燥し、粗生成物(I−17)を次の反応で直接使用した(定量的収量を想定)。(m/z):[M+H]+ C43H39N5O3の計算値674.31、実測値674.3。
ベンジル(S)−3−ベンジル−2−(6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート、塩酸塩(I−17)(0.918g、1.292mmol)を、2−プロパノール(15mL)、水中5Mの塩化水素溶液(0.258mL、1.292mmol)、および水(0.25mL)に50℃で溶解し、次いで炭素上10重量%のパラジウム、50%の水(0.138g、0.065mmol)を加えた。次に、反応フラスコを窒素でパージし、水素バルーンを取り付け、反応混合物を50℃で4日間撹拌し、必要に応じて水素バルーンを補充した(反応の進行はLCMSでモニターした)。次に、すべての固体を濾過により除去し、得られた溶液を濃縮した。残渣を1:1のACN/水に溶解し、凍結し、凍結乾燥した。得られた粉末(I−18)を、さらに精製せずに使用した(定量的収量を想定)。(m/z):[M+H]+ C22H21N5O3の計算値404.17、実測値404.2。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,HCl(I−18)(0.25g、0.568mmol)をDMF(2.5mL)およびアセトン(2.5mL)に懸濁し、次に酢酸(0.098mL、1.705mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.179g、2.84mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。反応混合物を濃縮し、次に粗生成物を逆相クロマトグラフィー(5〜70%ACN/水の勾配、50g C18aqカラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(149mg、収率47%)。(m/z):[M+H]+ C25H27N5O3の計算値446.21、実測値446.3。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,HCl(I−18)(0.160g、0.364mmol)およびプロピオンアルデヒド(0.039mL、0.546mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.069g、1.091mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(5〜70%ACN/水の勾配、50g C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(78mg、収率38%)。(m/z):[M+H]+ C25H27N5O3の計算値446.21、実測値446.3。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,HCl(I−18)(0.160g、0.364mmol)および水中37重量%のホルムアルデヒドの溶液(0.032mL、0.436mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.069g、1.091mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。水素化ホウ素ナトリウム(14mg、0.364mmol)を加えて、過剰なホルムアルデヒドをクエンチし、次に反応混合物を濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(5〜70%ACN/水の勾配、50g C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(110mg、収率57%)。(m/z):[M+H]+ C23H23N5O3の計算値418.18、実測値418.2。
(a)tert−ブチル(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(I−23)
(R)−1−boc−2−メチル−ピペラジン(0.2g、0.999mmol)、DIPEA(0.698mL、3.99mmol)、および2−ブロモエタノール(0.085mL、1.198mmol)をDMF(5mL)に溶解し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。反応混合物を濃縮した後、10mLのジエチルエーテルを残渣に加えた。残留ゲルが消失し、固体が形成されるまで、溶液を超音波処理した。次に、エーテル溶液をデカントして固体から流去した。その後固体を次の反応で直接使用した(定量的収量を想定)。(m/z):[M+H]+ C12H24N2O3の計算値245.18、実測値245.4。
tert−ブチル(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.244g、0.999mmol)をジオキサン(3.0mL)および水(0.5mL)に溶解し、次に、ジオキサン中4Mの塩化水素溶液(2.0mL、65.8mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。反応混合物を凍結し、凍結乾燥し、得られた生成物を精製を行わずに使用した(定量的収量を想定)。(m/z):[M+H]+ C7H16N2Oの計算値145.13、実測値145.4。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(I−20)(40mg、0.071mmol)、n−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.018mL、0.143mmol)、およびDIPEA(0.025mL、0.143mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHATU(40.8mg、0.107mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(0.011mL、0.357mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜70%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(31mg、収率56%)。(m/z):[M+H]+ C31H39N7O3の計算値558.31、実測値558.3。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(I−20)(40mg、0.071mmol)、(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二臭化水素酸塩(29.4mg、0.107mmol)、およびDIPEA(0.062mL、0.357mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHATU(40.8mg、0.107mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(0.011mL、0.357mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜70%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(32mg、収率59%)。(m/z):[M+H]+ C31H37N7O2の計算値540.30、実測値540.3。
(a)tert−ブチル(S)−4−((S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(I−25)
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(I−21)(55mg、0.103mmol)、(s)−4−n−boc−2−メチルピペラジン(41.5mg、0.207mmol)、およびDIPEA(0.036mL、0.207mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHATU(59.0mg、0.155mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(0.016mL、0.517mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆走クロマトグラフィー(5〜70%ACN/水の勾配、50g C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(54mg、収率72%)。(m/z):[M+H]+ C33H41N7O4の計算値600.33、実測値600.3。
tert−ブチル(S)−4−((S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート,TFA(I−25)(0.126g、0.177mmol)をジオキサン(1.5mL)および水(0.3mL)に溶解し、次に、ジオキサン中4Mの塩化水素溶液(1.5mL、6.00mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。反応混合物を凍結し、凍結乾燥し(lyophilzed)、得られた粉末を次の反応で直接使用した(定量的収量を想定)。(m/z):[M+H]+ C28H33N7O2の計算値500.27、実測値500.3。
((S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)メタノン,二塩酸塩(0.101g、0.176mmol)および水中37重量%のホルムアルデヒドの溶液(0.016mL、0.212mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.055g、0.882mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.176mmol)を加えて、残っているホルムアルデヒドをクエンチした。反応混合物を濃縮し、次に粗生成物を分取HPLC(5〜60%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(28mg、収率21%)。(m/z):[M+H]+ C29H35N7O2の計算値514.29、実測値514.3。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(I−19)(50mg、0.089mmol)、1−メチルホモピペラジン(0.022mL、0.179mmol)、およびDIPEA(0.031mL、0.179mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHATU(51.0mg、0.134mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(0.014mL、0.447mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断し、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(2〜70%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(29mg、収率42%)。(m/z):[M+H]+ C31H39N7O2の計算値542.32、実測値542.3。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(I−21)(55mg、0.103mmol)、(R)−2−(3−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール,二塩酸塩(I−24)(33.7mg、0.155mmol)、およびDIPEA(0.090mL、0.517mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHATU(59.0mg、0.155mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(0.016mL、0.517mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜70%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(22mg、収率28%)。(m/z):[M+H]+ C30H37N7O3の計算値544.30、実測値544.3。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(I−19)(50mg、0.089mmol)、(S)−(−)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(0.023mL、0.179mmol)、およびDIPEA(0.031mL、0.179mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHATU(51.0mg、0.134mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(0.014mL、0.447mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断し、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜70%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(37mg、収率53%)。(m/z):[M+H]+ C31H39N7O2の計算値542.32、実測値542.3。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(I−19)(50mg、0.089mmol)、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン二塩酸塩(23.20mg、0.134mmol)、およびDIPEA(0.078mL、0.447mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次にHATU(51.0mg、0.134mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(0.014ml、0.447mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断し、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜70%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(25mg、収率37%)。(m/z):[M+H]+ C30H37N7O2の計算値528.30、実測値528.3。
2−メチルテトラヒドロフラン(11.2L、10体積)中の6-ベンジル5-(tert-ブチル)(S)-1-ベンジル-2-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(1.12Kg、1.74mol)の撹拌溶液に((4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5-フルオロフェニル)トリフルオロボラン、カリウム塩)(0.702Kg、2.1mol)および調製4で単離されたふわふわした白色固体(0.223Kg、1.04mol)を加えた。得られた反応混合物を、スポイト注入口を通して次の30分間窒素ガスで脱気した。この溶液に、Cs2CO3の調製水溶液(2.27Kg、7.30LのH2O、6体積中6.96mol)を加えた。得られた反応混合物を次の15分にわたってさらに脱気した。Pd(amphos)(0.74Kg、1.04mol)を得られた反応混合物中に加え、反応混合物を真空下で排気し、窒素で洗った。得られた反応混合物を90℃にし20時間加熱した。反応の完了後、得られた反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(3×7.5L)で洗浄した。合わせた有機物を1N NaOH溶液(3×3L)で洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これを、溶離液ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用することによりシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物をオフホワイト固体として位置異性体の混合物として得た(1.10Kg、80%)。(m/z): [M+H]+ C48H46FN5O5の計算値792.92、実測値792.34.
窒素下、2-メチルテトラヒドロフラン(10,050mL)および酢酸イソプロピル(4,321.5mL)中の6-ベンジル5-(tert-ブチル)(S)-1-ベンジル-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-エチル-5-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート(1,005g、1269mmol)の溶液に、ベンゼンスルホン酸(703g、4,442mmol)を加えた。得られた反応混合物を50℃で15時間かけて撹拌した。完了した反応に酢酸イソプロピル(5,728.5mL)を加えた。スラリーを20℃に冷却し、1時間保持した。次に、濃縮したスラリーを窒素圧下で濾過した。次に、ケーキを酢酸イソプロピル(5,000mL)ですすいで、窒素圧下、25℃で2時間にわたって乾燥させた後、60℃で16時間、窒素を抜きながら高真空下でさらに乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの自由流動性固体として得た(1,210g、95%収率)。(m/z): [M+H]+ C43H38FN5O3の計算値692.81、実測値692.88.
アセトン(12.0L)中のモレキュラーシーブ(1.21Kg)の懸濁液に、ベンジル(S)-1-ベンジル-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-エチル-5-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート、2ベンジルスルホン酸(1.20Kg、1,190mmol)および酢酸(26mL、446mmol)を加えた。懸濁液を25℃で30分にわたって撹拌して、不均一なオフホワイトから黄色の不均一な混合物を得た。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(492g、2,321mmol)を加え、25℃で1時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ケーキを2-メチルテトラヒドロフラン(500mL)で洗浄した。濾液を2-メチルテトラヒドロフラン(8.0L)で希釈し、アセトンの蒸留により溶媒を交換した。溶液を洗浄するために飽和重炭酸ナトリウム(3,025mL)を加え、混合物を1時間撹拌し、撹拌を停止し、層を15分かけて分離し、水層(pH = 7.5)を廃棄し、洗浄を今度は層分離の前に2時間攪拌して繰り返した。有機層を2.0Lまで蒸留し、酢酸イソプロピル(8.0L)を加え、2−メチルテトラヒドロフランの蒸留により溶媒を交換して、スラリーを得た。スラリーを20℃で1時間にわたって撹拌し、次に窒素圧下で濾過して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(795g、91%収率)。 (m/z): [M+H]+ C46H44FN5O3の計算値734.89、実測値734.96.
ベンジル(S)-1-ベンジル-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-エチル-5-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート(760g、1,036mmol)、プロパン-2-オール(3,800 mL)および1M塩化水素(aq)(2589mL、2,589mmol)の脱気し撹拌した均一溶液に50℃で、10wt%Pd/C、50wt%H2O(76g、35.7mmol)を加えた直後に、反応混合物に水素ガスを4時間かけてバブリングした。反応混合物をセライト(200グラム)パッドに通して濾過した。透明な暗黄色の濾液にSiliaMetSチオール(76g、白色固体として)を加え、50℃で1時間にわたって撹拌して、残りのパラジウムを除去した。SiliaMetSチオールを0.2ミクロンのフィルターで濾過して除き、淡黄色の均一な濾液を得たところ、SiliaMetSチオールは明るいオレンジ色になった。濾液に酢酸イソプロピル(7,600mL)を加え、それをロトバップで約3.0リットルに濃縮した。濁った懸濁液としての濃縮溶液に、酢酸イソプロピル(7,600mL)を加え、約3.0リットルに濃縮した。次に濃スラリーとしての濃縮物に、酢酸イソプロピル(7,600mL)を加え、その時点でスラリーは自由流動性で濾過可能であった。スラリーを濾過し、ケーキを酢酸イソプロピル(3,000mL)ですすぎ、高真空下で1時間にわたって乾燥させ、次に高真空下で50℃で18時間にわたって窒素を抜きながらさらに乾燥させ、表題化合物(472g、81%収率)を得た。(m/z): [M+H]+ C25H26FN5O3の計算値464.51、実測値464.58.
-20℃に冷却したN,N-ジメチルアセトアミド(2,436mL)中の(S)-2-(6-(2-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸、2HCl(470g、876mmol)およびN,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン、2HCl(197g、1,139mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(413mL、2,366mmol)を少なくとも15分にわたって加えた(発熱付加によりバッチ温度が-9.1℃に上昇した)。バッチを-15℃に冷却し、HCTU(453g、1095mmol)を加えた。混合物を1時間かけて20℃に温め、さらに1時間保持した。完了した反応混合物に酢酸イソプロピル(5.0L)および1M HCl(2.0L)を加え、混合物を15分にわたって撹拌し、層を分離して、酢酸イソプロピル層中に不純物を抽出した。生成物を含む水層を酢酸イソプロピル(各5.0L)でさらに3回抽出した。4回目の抽出後、水層を2-メチルテトラヒドロフラン、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液(約2.2L、pH =8に調整)に加え、15分間撹拌し、層を分離し、水層を廃棄した。有機層をアセトニトリルに溶媒交換し、最終容量2.35Lで撹拌し、その時点で生成物はアモルファスの濾過可能な固体として溶液から沈殿した。次に、スラリーを窒素圧下で濾過して、345グラムの粗生成物を得た。粗生成物(345g)を55℃で撹拌しながらメタノール(1.035L)に溶解し、15時間にわたって保持して、溶液から生成物を結晶化した。スラリーを10℃に冷却し、2時間かけて撹拌しながらその温度に保持した。濃縮したスラリーを窒素圧下で20℃で2時間かけて濾過し、続いて65℃で18時間かけて窒素を抜きながら高真空下でさらに乾燥させ、表題化合物をオフホワイトから白色の自由流動性固体として得た(253g、53%収率)。(m/z): [M+H]+ C30H36FN7O2の計算値546.66、実測値546.73.
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,HCl(0.100g、0.227mmol)(I−18)およびアセトアルデヒド(0.019mL、0.341mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.057g、0.909mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。水素化ホウ素ナトリウム(9mg、0.227mmol)を加えて、残っているアセトアルデヒドをクエンチし、次に反応混合物を濃縮した。次に、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(5〜70%ACN/水の勾配、40g C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(62mg、収率50%)。(m/z):[M+H]+ C24H25N5O3の計算値432.20、実測値432.1。
(S)−5−エチル−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(30mg、0.055mmol)、3−(ジメチルアミノ)アゼチジン二塩酸塩(14.28mg、0.082mmol)、およびDIPEA(0.048mL、0.275mmol)をDMF(1.50mL)に溶解し、次にHATU(31.4mg、0.082mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(5.18μl、0.165mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜60%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(25mg、収率63%)。(m/z):[M+H]+ C29H35N7O2の計算値514.29、実測値514.2。
(S)−5−エチル−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(30mg、0.055mmol)、N,N,3−トリメチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩(12.43mg、0.082mmol)、およびDIPEA(0.048mL、0.275mmol)をDMF(1.50mL)に溶解し、次にHATU(31.4mg、0.082mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(5.18μl、0.165mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜60%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(25mg、収率62%)。(m/z):[M+H]+ C30H37N7O2の計算値528.30、実測値528.2。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸(40mg、0.090mmol)(I−19)N,N,3−トリメチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩(20.29mg、0.135mmol)、およびDIPEA(0.047mL、0.269mmol)をDMF(1.50mL)に溶解し、次にHATU(51.2mg、0.135mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(8.45μl、0.269mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜60%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(26mg、収率38%)。(m/z):[M+H]+ C31H39N7O2の計算値542.32、実測値542.2。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(30mg、0.054mmol)、(I−20)3−(ジメチルアミノ)アゼチジン二塩酸塩(13.92mg、0.080mmol)、およびDIPEA(0.047mL、0.268mmol)をDMF(1.50mL)に溶解し、次にHATU(30.6mg、0.080mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(5.05μl、0.161mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜60%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(26mg、収率63%)。(m/z):[M+H]+ C30H37N7O2の計算値528.30、実測値528.2。
(S)−2−(6−(2−エチル−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸,TFA(30mg、0.054mmol)、(I−20)N,N,3−トリメチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩(12.12mg、0.080mmol)、およびDIPEA(0.047mL、0.268mmol)をDMF(1.50mL)に溶解し、次にHATU(30.6mg、0.080mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。ヒドラジン(5.05μl、0.161mmol)を加えて望ましくない副生成物を切断した後、溶液を室温で10分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(5〜60%ACN/水の勾配、C18カラム)により精製して、表題化合物のTFA塩を得た(18mg、収率44%)。(m/z):[M+H]+ C31H39N7O2の計算値542.32、実測値542.2。
本開示の化合物を、以下の生物学的アッセイのうちの1つまたはそれを超えるアッセイにおいて特徴付けた。
4つのLanthaScreen JAK生化学的アッセイのパネル(JAK1、2、3およびTyk2)を、通常のキナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES,pH7.5、0.01%Brij−35、10mM MgCl2および1mM EGTA)に含めた。組換えGSTタグ化JAK酵素およびGFPタグ化STAT1ペプチド基質をLife
Technologiesから入手した。
Tall−1ヒトT細胞株(DSMZ)におけるインターロイキン−2(IL−2)刺激STAT5リン酸化の阻害に対する試験化合物の効力を、AlphaLisaを使用して測定した。IL−2はJAK1/3を介してシグナル伝達するので、このアッセイによりJAK1/3細胞効力の尺度を提供する。
IL−13は喘息の病態生理学の基礎となる重要なサイトカインである(Kudlaczら、Eur.J.Pharmacol,2008,582,154−161)。IL−13は、キナーゼのヤヌスファミリー(JAK)のメンバーを活性化する細胞表面受容体に結合し、それは次にSTAT6をリン酸化し、その後さらなる転写経路を活性化する。記載されるモデルでは、ある用量のIL−13をマウスの肺に局所送達してSTAT6のリン酸化(pSTAT6)を誘導し、次にこれをエンドポイントとして測定した。
表2:観察したpSTAT6の阻害と血漿/肺の暴露
胸腺間質性リンホポエチン(TSLP)と、胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)は、喘息の気道に過剰発現し、疾患の重症度と相関している。肺では、アレルゲンやウイルス感染に反応して、TSLPが気管支上皮細胞から放出されることがある。TSLPは、上皮細胞、内皮細胞、好中球、マクロファージ、および肥満細胞をはじめとする幅広い組織および細胞種に見出されるIL−7Rα/TSLPRヘテロ二量体を通してシグナルを伝達する。TSLPがその受容体に結合すると、コンフォメーション変化が誘発され、JAK1とJAK2が活性化されて、STAT3およびSTAT5をはじめとするさまざまな転写因子がリン酸化される。免疫細胞では、これは細胞内イベントのカスケードを引き起こし、細胞増殖、抗アポトーシス、樹状細胞の遊走、ならびにTh2サイトカインおよびケモカインの産生がもたらされる。末梢血単核細胞(PBMC)では、TSLPは、骨髄樹状細胞を活性化してT細胞を誘引および刺激する(化学誘引物質TARCによって媒介されるプロセスである)ことにより、炎症促進作用を示す。
表3:ヒト末梢血単核細胞におけるTSLP誘発TARC放出の阻害についての試験化合物の効力(pIC50)値
Claims (21)
- ヒドラジンとの前記反応が、60℃±20℃で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- Xが、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1が、アルキルまたはベンジル基であり、前記ベンジル基は、必要に応じて置換されており、
PG2が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択され、
PG3が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載のプロセス。 - XがBrであり、PG1がベンジルであり、PG2がtert−ブトキシカルボニルであり、PG3がベンジルである、請求項1または2のいずれか一項に記載のプロセス。
- Yが、Clである、請求項5に記載のプロセス。
- Xが、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1が、アルキルまたはベンジル基であり、前記ベンジル基は、必要に応じて置換されており、
PG2が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択され、
PG3が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物またはその塩。 - Xが、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1が、アルキルまたはベンジル基であり、前記ベンジル基は、必要に応じて置換されており、
PG2が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択され、
PG3が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物またはその塩。 - 式J−16の化合物またはその塩:
(式中、
PG1は、カルボン酸保護基であり、
PG2は、アミノ保護基であり、
PG3は、アミノ保護基であり、
PG4は、ヒドロキシル保護基であり、
Rは、HまたはFである)
を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、
(a)式J−13の化合物:
(式中、Xは、Br、IおよびClからなる群から選択され、Yは脱離基である)を式J−11の化合物:
と塩基の存在下で反応させ、式J−14の化合物:
を得る工程、および必要に応じて化合物J−14の塩を形成する工程;
(b)式J−14の前記化合物またはその塩をヒドラジンと反応させ、式J−15の化合物:
を得る工程、および必要に応じて化合物J−15の塩を形成する工程;
(c)式J−15の前記化合物またはその塩を式J−5、J−6またはJ−7の化合物:
(式中、RaおよびRbは、C1−8アルキルからそれぞれ独立して選択され、ここで、RaおよびRbは必要に応じて一緒になって4〜8員環を形成し得る)
と塩基、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で反応させ、式J−16の前記化合物を得る工程、および必要に応じて化合物J−16の塩を形成する工程を含む、プロセス。 - 工程(c)が、ジボロン試薬または触媒の存在下で行われる、請求項13に記載のプロセス。
- 工程(c)が、テトラヒドロキシジボロン、ジボロン酸エステルまたはビス(ピナコラト)ジボロンとフッ化カリウムフッ化水素酸塩との反応の生成物の存在下で行われる、請求項14に記載のプロセス。
- 工程(b)におけるヒドラジンとの前記反応が、60℃±20℃で行われる、請求項13から15のいずれか一項に記載のプロセス。
- Xが、Br、IおよびClからなる群から選択され、
PG1が、アルキルまたはベンジル基であり、前記ベンジル基は、必要に応じて置換されており、
PG2が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択され、
PG3が、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールメチル基およびシリル基からなる群から選択され、
PG4が、シリル基、アシル基、およびアリールメチル基からなる群から選択される、請求項13から16のいずれか一項に記載のプロセス。 - XがBrであり、PG1がベンジルであり、PG2がtert−ブトキシカルボニルであり、PG3がベンジルであり、PG4がベンジルである、請求項13から16のいずれか一項に記載のプロセス。
- YがClである、請求項13から18のいずれか一項に記載のプロセス。
- 工程(c)の前記パラジウム触媒およびホスフィン配位子が、ビス(ジ‐tert‐ブチル(4‐ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)である、求項13から19のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式J−5の化合物が、工程(c)において使用される、請求項13から20のいずれか一項に記載のプロセス。
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