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Abstract
本発明は、置換基が本明細書において規定されている式(I)の化合物、したがって薬学的に許容できる塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物、そうした化合物を含む組成物、ならびに種々の疾患、詳細には喘息およびCOPDの治療におけるそうした化合物の使用に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、インダゾール、そうした化合物を含む医薬組成物、およびこれらの医薬としての使用に関する。より詳細には、本発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤であり、またアレルギー状態および呼吸器状態、詳細には、慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である6−フェニル−1H−インダゾール誘導体を提供する。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、米国において第4位の死亡原因であり、気管支拡張薬でも完全には回復しない気流閉塞を特徴とする。気流制限は、普通は進行性であり、有害な粒子または気体、主としてタバコの煙に対する肺の異常な炎症応答を伴う。症状は、典型的には、呼吸に関連したもの(たとえば、慢性の咳、労作性呼吸困難、喀痰、および喘鳴)である。患者は、炎症の増悪が散発する安定した疾患期間を経験し、肺機能の急性衰弱を来たし、しばしば入院する。
現行の治療指針は、COPD薬物治療の中核として気管支拡張薬を推奨している。しかし、抗炎症性の吸入コルチコステロイド(ICS)、および気管支拡張薬/吸入コルチコステロイドの組合せ製品が広く使用されている。吸入コルチコステロイドは、短期の肺機能改善および増悪頻度に関して多少の利益をもたらすが、この疾患の特徴であり、疾患の進行において枢要な役割を果たすと考えられる、コルチコステロイド難治性の炎症には対処しない。COPDにおいて、疾患の慢性の炎症性構成要素に対処し、最終的に症状の軽減、増悪頻度の低減、および増悪重症度の緩和をもたらす抗炎症療法が、明らかに医学的に必要とされている。
ヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーの受容体結合型チロシンキナーゼであるJAK1、JAK2、JAK3、およびチロシンキナーゼ2(TYK2)は、様々な炎症性サイトカインと関連するシグナル伝達に関与する。JAKキナーゼは、ヘテロまたはホモいずれかの二量体として機能して、炎症性の遺伝子転写を調節するSTAT転写因子をリン酸化することができる。CP−690550などの経口JAK1/JAK3阻害剤は、関節リウマチや乾癬などの炎症性疾患において見事な抗炎症活性を示している。
多くのJAK依存的サイトカインは、Tリンパ球、好中球、マクロファージ、肺上皮などの複数の炎症細胞の相互作用が関与するCOPDの病理において、枢要な役割を果たすと考えられる。たとえば、JAK1/JAK3ヘテロ二量体は、Tリンパ球の生存および活性化において枢要な役割を果たすのに対し、JAK2は、好中球の活性化およびアポトーシスの調節にとって肝要であると考えられる。JAK1およびJAK2は、急性の炎症性事象を慢性の進行性疾患に結び付けると考えられている、マクロファージにおけるIL−13を媒介とした炎症シグナル伝達において重要な役割を果たす。重要なことに、JAK1、JAK2、およびTYK2は、COPDで認められる慢性炎症と関連するサイトカインであるIFNγによって媒介されるシグナル伝達においても重要な役割を果たし、このシグナル伝達は、T細胞、上皮、およびマクロファージの活性をモジュレートするものの、コルチコステロイドによってはモジュレートされない。
COPD患者の肺では、可能性として、一つには局所IFNγレベルが高いために、細菌に対するマクロファージ食作用が損なわれる。単離した患者細胞を用いたin vitro研究は、JAK阻害剤が、IFNγの存在下で食作用速度を増大させることを示している。したがって、JAK阻害剤は、直接の抗炎症効果を発揮するだけでなく、肺が無菌環境を維持する能力を向上させることもできる。
したがって、JAK阻害剤は、COPD、喘息、肺血管疾患などの肺疾患を含めた一定範囲の炎症性疾患の治療において有用であると思われる。ヤヌスキナーゼの範囲にわたって広い阻害活性を有する化合物は、特に、強力な抗炎症効果を有すると思われる。しかし、そのような選択性プロファイルはまた、全身に循環する化合物において望ましくない副作用、詳細には、JAK2阻害と関連する貧血および好中球減少症をもたらしかねない。したがって、肺疾患を治療するためには、吸入によって投与することができ、著しく全身をさらすことなく、肺において局所的にヤヌスキナーゼを阻害するJAK阻害剤を提供することが特に好都合である。
したがって、適当な代謝安定性および薬動学的特性を有する、ヤヌスキナーゼの強力な選択的阻害剤である新しいJAK阻害剤、特に、吸入によって投与することができ、また肺組織中では活性を有するが、全身への浸透が弱いまたは全身での不安定性が高い化合物を提供することが求められている。
したがって、本発明は、実施形態E1として、式(I)の化合物:
R1は、ハロであり、
R2は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
Xは、結合、−CO−、−SO2−、または−CH2−であり、
R3は、それぞれが1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、アリール1、Het1、またはHet2であり、
nは、1または2であり、
アリール1は、フェニルまたはナフチルであり、
Het1は、(i)1〜3個のN原子を含んでいる6員芳香族ヘテロ環、または(ii)(a)1〜4個のN原子もしくは(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含んでいる5員芳香族ヘテロ環であり、
Het2は、(i)1〜4個のN原子を含んでいる10員二環式芳香族ヘテロ環、または(ii)(a)1〜4個のN原子もしくは(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含んでいる9員二環式芳香族ヘテロ環、または(iii)(a)1〜4個のN原子もしくは(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子もしくは(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含んでいる8員二環式芳香族ヘテロ環であり、
Yは、結合または−O−であり、
R4は、アリール2またはHet3であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9、または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキル、
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子または1個の窒素および1個の酸素原子を含んでいる4、5、または6員飽和ヘテロ環式環を形成しており、前記ヘテロ環式環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基で置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
アリール2は、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9、および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、OおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいる飽和または部分的不飽和の3〜8員単環式ヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9、および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい]を提供する。
本発明はまた、実施形態E2として、R2、n、X、およびR3が、実施形態E1で規定したとおりであり、R1がフルオロである、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E3として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、n、XおよびR3が、実施形態E1で規定したとおりであり、R2が−CH2CH3または−CH2CF3である、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E4として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、XおよびR3が、実施形態E1で規定したとおりであり、nが1である、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E5として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、XおよびR3が、実施形態E1で規定したとおりであり、nが2である、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E6として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定され、R3が、実施形態E1で規定したとおりであり、Xが結合である、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E7として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定され、R3が、実施形態E1で規定したとおりであり、Xが−CO−である、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E8として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定され、R3が、実施形態E1で規定したとおりであり、Xが−CH2−である、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E9として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定され、R3が、実施形態E1で規定したとおりであり、Xが−SO2−である、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E10として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定したとおりであり、Xが、実施形態E1、E6、E7、E8、またはE9のいずれか1つで規定したとおりであり、R3が、それぞれが、1個の置換基−Y−R4およびR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、[1,8]ナフチリジニル、またはピリジルである、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E11として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定したとおりであり、Xが、実施形態E1、E6、E7、E8、またはE9のいずれか1つで規定したとおりであり、R3が、フェニル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、[1,8]ナフチリジニル、またはピリジルであり、それぞれが、ピペリジニニル(piperdininyl)、(フルオロフェニル)オキシ、フェニルオキシ、およびモルホリニルから選択される1個の置換基、ならびにフルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E12として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定したとおりであり、Xが、実施形態E1、E6、E7、E8、またはE9のいずれか1つで規定したとおりであり、R3が、フルオロフェニル、メトキシフェニル、チアゾリル、ヒドロキシフェニル、フェニル、キノリニル、[1,8]ナフチリジニル、(ピペリジニル)ピリジル、(ピペリジニル)ピリミジニル、((フルオロフェニル)オキシ)ピリミジニル、(フェニルオキシ)ピリジル、(モルホリニル)ピリジル、クロロピリジル、またはシアノピリジルである、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E13として、R1が、実施形態E1またはE2のいずれかで規定したとおりであり、R2が、実施形態E1またはE3のいずれかで規定したとおりであり、nが、実施形態E1、E4、またはE5のいずれか1つで規定され、−X−R3が、(フルオロフェニル)カルボニル、(チアゾリル)カルボニル、ベンジル、((ピペリジニル)ピリミジニル)カルボニル、((フェノキシ)ピリジル)カルボニル、((モルホリニル)ピリジル)スルホニル、((フェノキシ)ピリジル)スルホニル、(クロロピリジル)カルボニル、(シアノピリジル)カルボニル、(フルオロフェニル)カルボニル、(チアゾリル)カルボニル、(フルオロフェニル)スルホニル、((フルオロフェノキシ)ピリミジニル)カルボニル、(キノリニル)メチル、(ヒドロキシフェニル)メチル、(シアノピリジル)メチル、(メトキシフェニル)メチル、((フェノキシ)ピリジル)メチル、((ピペリジニル)ピリジル)メチル、((シアノピリジル)メチル、(フルオロフェニル)メチルまたは([1,8]ナフチリジニル)メチルである、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
本発明はまた、実施形態E14として、Xが、実施形態E1、E6、E7、E8、またはE9のいずれか1つで規定したとおりであり、R3が、実施形態E1、E10、E11、もしくはE12のいずれか1つで規定したとおりである、または−X−R3が、実施形態E13で規定したとおりである、次式の化合物:
特に好ましい式(I)の化合物として、
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−メタノン;
2−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−イソニコチノニトリル;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
4−[3−(6−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−エチル−2−フルオロ−フェノール;
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
4−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
3−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が挙げられる。
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−メタノン;
2−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−イソニコチノニトリル;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
4−[3−(6−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−エチル−2−フルオロ−フェノール;
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
4−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
3−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が挙げられる。
好ましい他の式(I)の化合物として、
{5−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
[5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
[5−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−メタノン;
[5−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−エトラヒドロイミダゾ[4,5c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−]ピリジン−5−イル}−(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5c]ピリジン−5−イル}−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
(5−シクロペンチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−イソプロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−]ピリジン−5−イル}−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
(5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
(5−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
(5−アゼチジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1Hインダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
((3R,5S)−3,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−((S)−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
((2S,5R)−2,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−]ピリジン−5−イル}−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が挙げられる。
{5−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
[5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
[5−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−メタノン;
[5−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−エトラヒドロイミダゾ[4,5c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−]ピリジン−5−イル}−(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5c]ピリジン−5−イル}−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
(5−シクロペンチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−イソプロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−]ピリジン−5−イル}−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
(5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
(5−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
(5−アゼチジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1Hインダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
((3R,5S)−3,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−((S)−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
((2S,5R)−2,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−]ピリジン−5−イル}−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が挙げられる。
最も好ましいのは、{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノンもしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物である。
本発明はまた、そのような治療を必要とする対象において、JAK阻害剤が適応となる疾患を治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を対象に投与することを含む方法;JAK阻害剤が適応となる疾患または状態を治療する医薬を製造するための、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用;医薬として使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物;JAK阻害剤が適応となる疾患または状態の治療において使用するための、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物;式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物;式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、JAK阻害剤が適応となる疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
JAK阻害剤が適応となる疾患または状態は、アレルギー状態または呼吸器状態、たとえば、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、すべてのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞(small airways obstruction)、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の増悪、肺血管疾患(肺動脈高血圧を含める)、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症、またはアトピー性皮膚炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患、最も特段には慢性閉塞性肺疾患であることが好ましい。
対象とする他の疾患および状態は、炎症(神経炎症を含める)、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、骨関節炎、および痛風性関節炎を含める)、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患(アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、および心臓再潅流傷害を含める)、心筋症、卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含める)、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病(1型および2型糖尿病を含める)、糖尿病性神経障害、ウイルスおよび細菌感染、筋痛症、エンドトキシンショック、中毒性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経性痙攣、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚の紅潮、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、ならびに日焼けである。
喘息のタイプとしては、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性IgE媒介型気管支喘息(atopic bronchial IgE−mediated asthma)、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、乳児喘鳴症候群、および細気管支炎が挙げられる。
喘息の治療には、喘鳴、咳、息切れ、胸苦しさ、浅いまたは速い呼吸、鼻の広がり(呼吸と共に鼻孔サイズが増す)、陥没(首領域および肋骨の間または下位が呼吸と共に内方に動く)、チアノーゼ(口の周りから始まる灰色または青色がかった皮膚)、鼻水または鼻づまり、頭痛などの、喘息の症状および状態の姑息的な治療が含まれる。
本発明はまた、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を、薬理活性のある別の化合物、特に、機能が確定している部類の化合物または以下で挙げる詳細な化合物と組み合わせて使用する、上で規定したとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。一般に、組合せの化合物は、薬学的に許容できる1種または複数の賦形剤と共に、製剤として一緒に投与される。
式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物との併用療法、特に呼吸器疾患の治療における使用に適する薬剤として、
5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬、
ロイコトリエン拮抗薬(LTRA)、たとえば、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1、またはCysLT2の拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト、
ヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、1型ヒスタミン受容体拮抗薬や2型ヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、ロラチジン(loratidine)、フェキソフェナジン、デスロラチジン(desloratidine)、レボセチリジン、メタピリレン、セチリジン、
α1−アドレナリン受容体作動薬またはα2−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリン、メチルノレフリン(methylnorephrine)、
ムスカリン性M3受容体拮抗薬、たとえば、チオトロピウムやイプラトロピウム、
二重ムスカリン性M3受容体拮抗薬/β2作動薬、
PDE阻害剤、たとえば、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、たとえば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、
クロモグリク酸ナトリウムまたはナトリウムネドクロミル、
シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、たとえば、非選択的阻害剤(たとえば、アスピリンやイブプロフェン)または選択的阻害剤(たとえば、セレコキシブやバルデコキシブ)、
糖質コルチコステロイド、たとえば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、ベクラメタゾン(beclamethasone)、
抗炎症性モノクローナル抗体、たとえば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ、メポリズマブ、
β2作動薬、たとえば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、特に長時間作用型β2作動薬、
インチグリン(intigrin)拮抗薬、たとえば、ナタリズマブ、
接着分子阻害剤、たとえば、VLA−4拮抗薬、
キニンB1またはB2受容体拮抗薬、
免疫抑制薬、たとえば、IgE経路の阻害剤(たとえばオマリズマブ)またはシクロスポリン、
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、たとえば、MMP−9またはMMP−12の阻害剤、
タキキニンNK1、NK2、またはNK3受容体拮抗薬、
プロテアーゼ阻害剤、たとえば、エラスターゼ、キマーゼ、またはカテオプシン(catheopsin)Gの阻害剤、
アデノシンA2a受容体作動薬、
アデノシンA2b受容体拮抗薬、
ウロキナーゼ阻害剤、
ドーパミン受容体作動薬(たとえばロピニロール)、特にドーパミンD2受容体作動薬(たとえばブロモクリプチン)、
NFκB経路のモジュレーター、たとえば、IKK阻害剤、
サイトカインシグナル伝達経路の別のモジュレーター、たとえば、JAKキナーゼ、sykキナーゼ、p38キナーゼ、SPHK−1キナーゼ、Rhoキナーゼ、EGF−R、またはMK−2の阻害剤、
粘液溶解薬、粘液作動薬(mucokinetic agent)、または鎮咳薬
抗生物質、
抗ウイルス薬、
ワクチン、
ケモカイン、
上皮ナトリウムチャネル(ENaC)遮断薬または上皮ナトリウムチャネル(ENaC)阻害剤、
ヌクレオチド受容体作動薬、たとえば、P2Y2作動薬、
トロンボキサン阻害剤、
ナイアシン、
5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、たとえば、ジロートン、
接着因子、たとえば、VLAM、ICAM、ELAM、
CRTH2受容体(DP2)拮抗薬、
プロスタグランジンD2受容体(DP1)拮抗薬、
造血性プロスタグランジンD2シンターゼ(HPGDS)阻害剤、
インターフェロンβ、
可溶性ヒトTNF受容体、たとえば、エタネルセプト、
HDAC阻害剤、
ホスホイノシトチド(phosphoinositotide)3−キナーゼγ(PI3Kγ)阻害剤、
ホスホイノシチド3−キナーゼδ(PI3Kδ)阻害剤、
CXCR−1またはCXCR−2受容体拮抗薬、
IRAK−4阻害剤、および
TLR−4またはTLR−9阻害剤
が挙げられ、詳細に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記の詳細に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含める。
5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬、
ロイコトリエン拮抗薬(LTRA)、たとえば、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1、またはCysLT2の拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト、
ヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、1型ヒスタミン受容体拮抗薬や2型ヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、ロラチジン(loratidine)、フェキソフェナジン、デスロラチジン(desloratidine)、レボセチリジン、メタピリレン、セチリジン、
α1−アドレナリン受容体作動薬またはα2−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリン、メチルノレフリン(methylnorephrine)、
ムスカリン性M3受容体拮抗薬、たとえば、チオトロピウムやイプラトロピウム、
二重ムスカリン性M3受容体拮抗薬/β2作動薬、
PDE阻害剤、たとえば、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、たとえば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、
クロモグリク酸ナトリウムまたはナトリウムネドクロミル、
シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、たとえば、非選択的阻害剤(たとえば、アスピリンやイブプロフェン)または選択的阻害剤(たとえば、セレコキシブやバルデコキシブ)、
糖質コルチコステロイド、たとえば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、ベクラメタゾン(beclamethasone)、
抗炎症性モノクローナル抗体、たとえば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ、メポリズマブ、
β2作動薬、たとえば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、特に長時間作用型β2作動薬、
インチグリン(intigrin)拮抗薬、たとえば、ナタリズマブ、
接着分子阻害剤、たとえば、VLA−4拮抗薬、
キニンB1またはB2受容体拮抗薬、
免疫抑制薬、たとえば、IgE経路の阻害剤(たとえばオマリズマブ)またはシクロスポリン、
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、たとえば、MMP−9またはMMP−12の阻害剤、
タキキニンNK1、NK2、またはNK3受容体拮抗薬、
プロテアーゼ阻害剤、たとえば、エラスターゼ、キマーゼ、またはカテオプシン(catheopsin)Gの阻害剤、
アデノシンA2a受容体作動薬、
アデノシンA2b受容体拮抗薬、
ウロキナーゼ阻害剤、
ドーパミン受容体作動薬(たとえばロピニロール)、特にドーパミンD2受容体作動薬(たとえばブロモクリプチン)、
NFκB経路のモジュレーター、たとえば、IKK阻害剤、
サイトカインシグナル伝達経路の別のモジュレーター、たとえば、JAKキナーゼ、sykキナーゼ、p38キナーゼ、SPHK−1キナーゼ、Rhoキナーゼ、EGF−R、またはMK−2の阻害剤、
粘液溶解薬、粘液作動薬(mucokinetic agent)、または鎮咳薬
抗生物質、
抗ウイルス薬、
ワクチン、
ケモカイン、
上皮ナトリウムチャネル(ENaC)遮断薬または上皮ナトリウムチャネル(ENaC)阻害剤、
ヌクレオチド受容体作動薬、たとえば、P2Y2作動薬、
トロンボキサン阻害剤、
ナイアシン、
5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、たとえば、ジロートン、
接着因子、たとえば、VLAM、ICAM、ELAM、
CRTH2受容体(DP2)拮抗薬、
プロスタグランジンD2受容体(DP1)拮抗薬、
造血性プロスタグランジンD2シンターゼ(HPGDS)阻害剤、
インターフェロンβ、
可溶性ヒトTNF受容体、たとえば、エタネルセプト、
HDAC阻害剤、
ホスホイノシトチド(phosphoinositotide)3−キナーゼγ(PI3Kγ)阻害剤、
ホスホイノシチド3−キナーゼδ(PI3Kδ)阻害剤、
CXCR−1またはCXCR−2受容体拮抗薬、
IRAK−4阻害剤、および
TLR−4またはTLR−9阻害剤
が挙げられ、詳細に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記の詳細に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含める。
式(I)の化合物は、ヒトの治療に有用である他、伴侶動物、外来動物、および家畜の獣医学的治療にも有用である。
本出願において使用するとき、次の略語は、以下に述べる意味を有する:
AcOHは、酢酸であり、
(質量分析に関して)APCIは、大気圧化学イオン化であり、
BOPは、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
Calcは、計算値であり、
CDCl3は、重水素化クロロホルムであり、
CO2Etは、カルボン酸エチルであり、
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
DCMは、ジクロロメタンであり、
DEAは、ジエチルアミンであり、
DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DIPEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMAは、N,N−ジメチルアセトアミドであり、
DMFは、ジメチルホルムアミドであり、
DMSO−d6は、完全に重水素化されたジメチルスルホキシドであり、
EDC/EDCIは、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
(質量分析に関して)ESは、エレクトロスプレーであり、
Etは、エチルであり、
EtOAcは、酢酸エチルであり、
Exは、実施例であり、
hは、時間であり、
HATUは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
HBTUは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
HClは、塩酸であり、
1H NMRまたは1H NMRは、プロトン核磁気共鳴であり、
HOAtは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールであり、
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、
H2SO4は、硫酸であり、
IPAは、イソプロピルアルコールであり、
iPrは、イソプロピルであり、
K2CO3は、炭酸カリウムであり、
KMnO4は、過マンガン酸カリウムであり、
KOHは、水酸化カリウムであり、
KOAcは、酢酸カリウムであり、
LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、
LRMSは、低分解能質量分析であり、
NMMは、4−メチルモルホリンであり、
Meは、メチルであり、
MeCNは、アセトニトリルであり、
MeOD−d4は、完全に重水素化されたメタノールであり、
MgSO4は、硫酸マグネシウムであり、
2−MeTHFは、2−メチルテトラヒドロフランであり、
minは、分であり、
MSは、質量分析であり、
NaClは、塩化ナトリウムであり、
NaHは、水素化ナトリウムであり、
NBSは、N−ブロモスクシンイミドであり、
NISは、N−ヨードスクシンイミドであり、
NMPは、N−メチルピロリジンであり、
Obsは、実測値であり、
Pd(OAc)2は、酢酸パラジウム(II)であり、
RTは、保持時間であり、
SEM−Clは、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シランであり、
SPhosは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルであり、
STABは、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムであり、
TBTUは、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
TEAは、トリエチルアミンであり、
TFAは、トリフルオロ酢酸であり、
THFは、テトラヒドロフランであり、
tBMEは、2−メトキシ−2−メチル−プロパンであり、
p−TsOHは、para−トルエンスルホン酸である。
AcOHは、酢酸であり、
(質量分析に関して)APCIは、大気圧化学イオン化であり、
BOPは、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
Calcは、計算値であり、
CDCl3は、重水素化クロロホルムであり、
CO2Etは、カルボン酸エチルであり、
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
DCMは、ジクロロメタンであり、
DEAは、ジエチルアミンであり、
DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DIPEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMAは、N,N−ジメチルアセトアミドであり、
DMFは、ジメチルホルムアミドであり、
DMSO−d6は、完全に重水素化されたジメチルスルホキシドであり、
EDC/EDCIは、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
(質量分析に関して)ESは、エレクトロスプレーであり、
Etは、エチルであり、
EtOAcは、酢酸エチルであり、
Exは、実施例であり、
hは、時間であり、
HATUは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
HBTUは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
HClは、塩酸であり、
1H NMRまたは1H NMRは、プロトン核磁気共鳴であり、
HOAtは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールであり、
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、
H2SO4は、硫酸であり、
IPAは、イソプロピルアルコールであり、
iPrは、イソプロピルであり、
K2CO3は、炭酸カリウムであり、
KMnO4は、過マンガン酸カリウムであり、
KOHは、水酸化カリウムであり、
KOAcは、酢酸カリウムであり、
LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、
LRMSは、低分解能質量分析であり、
NMMは、4−メチルモルホリンであり、
Meは、メチルであり、
MeCNは、アセトニトリルであり、
MeOD−d4は、完全に重水素化されたメタノールであり、
MgSO4は、硫酸マグネシウムであり、
2−MeTHFは、2−メチルテトラヒドロフランであり、
minは、分であり、
MSは、質量分析であり、
NaClは、塩化ナトリウムであり、
NaHは、水素化ナトリウムであり、
NBSは、N−ブロモスクシンイミドであり、
NISは、N−ヨードスクシンイミドであり、
NMPは、N−メチルピロリジンであり、
Obsは、実測値であり、
Pd(OAc)2は、酢酸パラジウム(II)であり、
RTは、保持時間であり、
SEM−Clは、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シランであり、
SPhosは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルであり、
STABは、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムであり、
TBTUは、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
TEAは、トリエチルアミンであり、
TFAは、トリフルオロ酢酸であり、
THFは、テトラヒドロフランであり、
tBMEは、2−メトキシ−2−メチル−プロパンであり、
p−TsOHは、para−トルエンスルホン酸である。
本明細書で別段定義しない限り、本発明に関連して使用する科学技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有する。
語句「治療上有効な」は、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合における活性成分の合算量を限定するものである。この量または合算量によって、該当する状態の治療という目標が実現される。
用語「治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、別段限定しない限り、予防的、姑息的、支持的、回復推進的、または治癒的な治療を行うための化合物、医薬組成物、または組合せの投与を意味する。用語治療は、該当する状態または疾患に関して、対象における客観的または主観的ないかなる改善も包含する。
用語「予防的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、対象、特に、該当する状態の素因が有意にある対象または集団の成員において、該当する状態が生じるのを阻害または阻止することを意味する。
用語「姑息的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、該当する状態の進行または根底にある病因を必ずしも変更しなくとも、状態の徴候および/または症状を治すことを意味する。
用語「支持的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを、療法の投与計画の一環として対象に投与することを意味するが、そのような療法は、化合物、医薬組成物、または組合せの投与に限定されないことを意味する。別段強調しない限り、支持的治療は、特に、化合物または医薬組成物を支持療法の別の構成要素と組み合わせるとき、予防的、姑息的、回復推進的、または治癒的治療を包含し得る。
用語「回復推進的(restorative)治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、状態の根底にある進行または病因を変更することを意味する。非限定的な例として、肺障害についての1秒間強制呼気容量(FEV1)の増加、肺機能が経時的に低下する速度の減速、進行性の神経破壊の阻害、疾患または障害と関連および相関するバイオマーカーの減少、再発の減少、生活の質の改善、急性増悪事象の間の入院時間の短縮などが挙げられる。
用語「治癒的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを、疾患もしくは障害を完全に寛解させる目的で対象に投与すること、またはそうした治療の後、疾患もしくは障害が検出不可能になることを意味する。
用語「選択的」とは、機能が確定している受容体リガンドまたは酵素阻害剤について述べるのに使用するとき、規定の受容体または酵素サブタイプに、同じファミリーの他の受容体または酵素サブタイプと比べて、選択的であることを意味する。たとえば、選択的PDE5阻害剤は、PDE5酵素サブタイプを他のいかなるPDE酵素サブタイプより強力に阻害する化合物である。そのような選択性は、(従来の結合検定を使用して測定したとき)少なくとも2倍であることが好ましく、より好ましくは少なくとも10倍、最も好ましくは少なくとも100倍である。
用語「アルキル」とは、単独または複合語で、線状でも分枝状でもよい、式CnH2n+1の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−アミル、およびヘキシルが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。
アルキルおよび他の種々の含炭化水素部分の炭素原子含有量は、その部分における少ない側と多い側の炭素原子数を意味する接頭辞によって表記され、すなわち、接頭辞Ci〜Cjは、整数「i」個〜整数「j」個(iとjを含む)の炭素原子の部分を示す。したがって、たとえば、C1〜C6アルキルとは、1個〜6個(1と6を含む)の炭素原子のアルキルを指す。
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書で使用するとき、OH基を意味する。
Het3は、飽和または部分的飽和(すなわち非芳香族)のヘテロ環であり、環窒素原子によって結合していることも(ヘテロ環が炭素原子に結合しているとき)、または環炭素原子によって結合していることもある(すべての場合)。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上に位置することも(置換基が炭素原子を介してつながれている場合)、または環炭素原子上に位置することもある(すべての場合)。詳細な例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
Het3は、完全飽和でも部分的不飽和でもよく、すなわち、1以上の不飽和度を有することがあるが、完全に芳香族になることはない。
Het1は、芳香族ヘテロ環であり、環炭素原子によって結合していることも(すべての場合)、または適当な原子価を有する環窒素原子によって結合していることもある(ヘテロ環が炭素原子に結合しているとき)。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に位置することも(すべての場合)、または適当な原子価を有する環窒素原子上に位置することもある(置換基が炭素原子を介してつながれている場合)。詳細な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
Het2は、芳香族ヘテロ環であり、環炭素原子によって結合していることも(すべての場合)、または適当な原子価を有する環窒素原子によって結合していることもある(ヘテロ環が炭素原子に結合しているとき)。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に位置することも(すべての場合)、または適当な原子価を有する環窒素原子上に位置することもある(置換基が炭素原子を介してつながれている場合)。Het2は、芳香族であり、したがって、必然的に縮合二環である。詳細な例としては、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロロ[2,3−c]ピリジル、ピロロ[3,2−c]ピリジル、ピロロ[3,2−b]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、イミダゾ[4,5−c]ピリジル、ピラゾロ[4,3−d]ピリジル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、2,7−ナフチリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピラジニル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3−b]ピラジニルおよびピリミド[4,5−d]ピリミジンが挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、式CnH2n−1の単環式飽和炭化水素基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む。
用語「オキソ」とは、二重結合した酸素を意味する。
用語「アルコキシ」とは、メトキシ基などの、酸素原子に結合した、アルキル基を含む基を意味する。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびtert−ブトキシが挙げられる。
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
本明細書で使用するとき、式(I)の化合物と1種または複数の他の治療薬の組合せに関して、「共投与」、「共投与する」、および「組み合わせて」という用語は、以下のものを包含する:
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に同時投与するもの(この場合、こうした構成要素は、一緒に製剤されて、前記構成要素を前記患者に実質上同時期に放出する単一剤形となる)、
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に実質上同時に投与するもの(この場合、こうした構成要素は、互いに別に製剤されて、前記患者によって実質上同時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に実質上同時期に放出される、別個の剤形となる)、
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に順次投与するもの(この場合、こうした構成要素は、互いに別に製剤されて、前記患者によって、各投与の間に相当な時間間隔を挟んで連続的な時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に実質上異なる時期に放出される、別個の剤形となる)、
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に順次投与するもの(この場合、こうした構成要素は、一緒に製剤されて、前記構成要素を制御された形で放出する単一剤形となる)。
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に同時投与するもの(この場合、こうした構成要素は、一緒に製剤されて、前記構成要素を前記患者に実質上同時期に放出する単一剤形となる)、
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に実質上同時に投与するもの(この場合、こうした構成要素は、互いに別に製剤されて、前記患者によって実質上同時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に実質上同時期に放出される、別個の剤形となる)、
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に順次投与するもの(この場合、こうした構成要素は、互いに別に製剤されて、前記患者によって、各投与の間に相当な時間間隔を挟んで連続的な時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に実質上異なる時期に放出される、別個の剤形となる)、
・式(I)の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に順次投与するもの(この場合、こうした構成要素は、一緒に製剤されて、前記構成要素を制御された形で放出する単一剤形となる)。
用語「賦形剤」は、本明細書では、式(I)の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの因子によるところが大きい。用語「賦形剤」は、希釈剤、担体、または佐剤を包含する。
本発明を実施する一つの方法は、式(I)の化合物をプロドラッグの形態で投与することである。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい、式(I)の化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解切断、特に、エステラーゼまたはペプチダーゼ酵素により促進される加水分解切断によって、所望の活性を有する式(I)の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)ならびに「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E.B.Roche、米国薬剤師会編)で見ることができる。Nature Reviews/Drug Discovery、2008、7、355およびCurrent Opinion in Drug Discovery and Development、2007、10、550を参照することもできる。
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式(I)の化合物中に存在する適当な官能基を、たとえば、H.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているとおりに、当業者に「プロ部分」として知られているある特定の部分で置き換えることにより生成できる。
したがって、本発明によるプロドラッグは、(a)式(I)の化合物中のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、(b)式(I)の化合物中のヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、もしくはエーテル誘導体、(c)式(I)の化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバメート、もしくはアミン誘導体、(d)式(I)の化合物中のチオール基のチオエステル、チオカーボネート、チオカルバメート、もしくはスルフィド誘導体、または(e)式(I)の化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体である。
本発明によるプロドラッグの一部の詳細な例として、以下のものが挙げられる:
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1〜C8アルキル(たとえばエチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(たとえばtBuC(=O)OCH2−)で置き換えられている化合物、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、−CO(C1〜C8アルキル)(たとえばメチルカルボニル)で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
(iii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(iv)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのホスフェート、たとえば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+で置き換えられている化合物、
(v)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠Hである)を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイル、−COCH2NH2で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
(vi)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠Hである)を含んでいる場合、そのアミン、たとえば、場合により、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1〜C8アルキル(たとえばエチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(たとえばtBuC(=O)OCH2−)で置き換えられている化合物、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、−CO(C1〜C8アルキル)(たとえばメチルカルボニル)で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
(iii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(iv)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合、そのホスフェート、たとえば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+で置き換えられている化合物、
(v)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠Hである)を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイル、−COCH2NH2で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
(vi)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠Hである)を含んでいる場合、そのアミン、たとえば、場合により、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物。
ある特定の式(I)の化合物は、それ自体が、他の式(I)の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。また2つの式(I)の化合物をプロドラッグの形態につなぎ合わせることも可能である。ある特定の状況では、式(I)の化合物のプロドラッグは、式(I)の化合物中の2つの官能基を、たとえば、ラクトンを形成することにより、内部で連結させて作製することもできる。
以下での式(I)の化合物への言及は、化合物それ自体およびそのプロドラッグを包含すると解釈される。本発明は、そうした式(I)の化合物に加えてそうした化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を包含する。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されたものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、およびキシノホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成されたものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成してもよい。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、次の3つの方法の1つまたは複数によって調製することができる:
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
(iii)式(I)の化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
(iii)式(I)の化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
3つの反応はすべて、典型的には溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿し、濾過によって収集されることもあれば、または溶媒を蒸発させて回収することもある。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在することも、溶媒和した形態で存在することもある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩と、1つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いることがある。
有機水和物についての現在受け入れられている分類系は、隔離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を規定するものである。K.R.MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain編、Marcel Dekker、1995)を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、間にある有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル中に存在し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水がきつく結合しているとき、錯体は、湿度と無関係にはっきりとした化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように、溶媒または水の結合が弱いとき、水/溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも1種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する(塩および溶媒和物以外の)多構成要素錯体も含まれる。このタイプの錯体としては、クラスレート(薬物−ホスト包接錯体)および共結晶が挙げられる。後者は典型的に、非共有相互作用によって結合し合っている中性分子構成成分の結晶性錯体であると定義されるが、中性分子の塩との錯体でもよいことになる。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または構成要素を物理的にすり合わせることによって調製できる。O.AlmarssonおよびM.J.ZaworotkoによるChem Commun、17、1889〜1896(2004)を参照されたい。多構成要素錯体の一般的総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)を参照されたい。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的に、このような材料は、特有のX線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化(「ガラス転移」)を特徴とする、固体から液体の特性への変化が起こる。用語「結晶質」とは、材料が、分子レベルで規則正しく並んだ内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のX線回折パターンを示す固相を指す。このような材料も、十分に加熱したとき、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化(「融点」)を特徴とする。
式(I)の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態(中間相または液晶)で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態(溶融液または溶液)の中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の構成要素を加えた結果として生じる中間形態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型中間相をなす潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性(−COO−Na+、−COO−K+、−SO3 −Na+など)または非イオン性(−N−N+(CH3)3など)の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、N.H.HartshorneおよびA.StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第4版(Edward Arnold、1970)を参照されたい。
以下、式(I)の化合物へのすべての言及は、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびに薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
式(I)の化合物は、多形および/または1つもしくは複数の種類の異性(たとえば、光学異性、幾何異性、または互変異性)を示すこともある。式(I)の化合物は、同位体標識されたものでもよい。このような変形形態は、その構造的特色を参考にしてそうであると規定された式(I)の化合物に、したがって本発明の範囲内に必然的に含まれる。
1つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいる式(I)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することがある。式(I)の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、シス/トランス(またはZ/E)幾何異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性(「互変異性」)が生じることがある。互変異性は、たとえば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式(I)の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取ることがある。これは、単一化合物が、1つを超えるタイプの異性を示し得るということである。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、光学活性のある対イオン(たとえば、d−乳酸もしくはl−リシン)またはラセミ体である対イオン(たとえば、dl−酒石酸もしくはdl−アルギニン)を含んでいるものでもよい。
シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/単離する従来の技法としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用してのラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。別法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、光学活性のある適切な化合物、たとえば、アルコール、または式(I)の化合物が酸性または塩基性部分を含んでいる場合では、1−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体(複数可)に変換することができる。キラルな式(I)の化合物(およびそのキラルな前駆体)は、0〜50体積%、典型的には2%〜20%のイソプロパノール、および0〜5体積%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用して、鏡像異性体富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いてもよい。本発明の一部の実施形態で有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当業界で知られている(たとえば、Smith,Roger M.、Loughborough University、英国、ラフバラ、Chromatographic Science Series(1998)、75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns)、223〜249頁、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい)。本明細書における一部の該当する実施例では、カラムは、Daicel(登録商標)Chemical Industries,Ltd.(日本国東京)の系列会社であるChiral Technologies,Inc、米国ペンシルヴェニア州ウェストチェスターから入手した。
ラセミ体が結晶するとき、異なる2つのタイプの結晶が考えられる。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含んでいる均質な1形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物(真のラセミ体)である。第二のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む2形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集成体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態は、両方が同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的特性を有することもある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技法によって分離することができる。たとえば、E.L.ElielおよびS.H.WilenによるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley、1994)を参照されたい。
本発明は、1個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優勢である原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式(I)の化合物を包含する。同位体標識された式(I)の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法によって、またはかねてより用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適当な試薬を使用する、付属の実施例および調製例に記載のものと類似したプロセスによって調製することができる。詳細には、そうした重水素化化合物が、時として代謝により抵抗性であるので、水素原子を重水素原子で置き換えることができる。
本発明の範囲内には、式(I)の化合物の活性代謝産物、すなわち、薬物が投与された後、多くの場合酸化または脱アルキルによって、in vivoで形成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物の一部の例として、
(i)式(I)の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3−>−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR−>−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体(−NRR’−>−NHRまたは−NHR’)、
(iv)式(I)の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体(−NHR−>−NH2)、
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体(−Ph−>−PhOH)、および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2−>COOH)
が挙げられる。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3−>−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR−>−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体(−NRR’−>−NHRまたは−NHR’)、
(iv)式(I)の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体(−NHR−>−NH2)、
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体(−Ph−>−PhOH)、および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2−>COOH)
が挙げられる。
ヒト患者への投与について、式(I)の化合物の合計日用量は、当然のことながら投与方式に応じて、典型的に、0.01mg〜500mgの範囲にある。本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物の合計日用量は典型的に、0.1mg〜300mgの範囲にある。本発明のさらに別の実施形態では、式(I)の化合物の合計日用量は典型的に、1mg〜30mgの範囲にある。合計日用量は、単一用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す典型的な範囲から外れてもよい。こうした投与量は、体重が約65kg〜70kgである平均的なヒト対象に基づくものである。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、予め充填されたカプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重力測定により供給がなされる投薬チャンバーを利用する系によって決定される。本発明による単位は典型的に、1〜5000μgの薬物を含有する計量された用量または「一吹き」を投与するように整えられる。全体としての日用量は典型的に、1μg〜20mgの範囲となり、これを単一用量で、またはより普通には、その日を通して分割用量として投与することができる。
式(I)の化合物は、それ自体で投与することもでき、または効能のある用量の少なくとも1種の本発明の化合物を、通例の薬学的に無害な賦形剤および/または添加剤に加えて活性構成成分として含有する、医薬組成物の形態で投与することもできる。
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第19版(Mack Publishing Company、1995)で見ることができる。
式(I)の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を伴うものでもよいし、または化合物が口腔から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適する製剤として、固体製剤、たとえば、錠剤、微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル剤、口中錠(液体充填型を含める)、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュル剤(ovule)、スプレー剤、ならびに液体製剤が挙げられる。
液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟または硬カプセル中に充填剤として用いることもでき、典型的には、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋の固体を水で戻して調製することもできる。
式(I)の化合物は、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001)に記載のものなどの、速溶解速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
錠剤剤形については、用量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には剤形の5重量%〜60重量%を占めてよい。錠剤は、薬物に加えて、一般に崩壊剤も含有する。崩壊剤の例として、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、1重量%〜25重量%を占める。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の5重量%〜20重量%を占める。結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート80などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%〜5重量%を占めてよく、滑剤は、錠剤の0.2重量%〜1重量%を占めてよい。錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、0.25重量%〜10重量%を占める。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の0.5重量%〜3重量%を占める。考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
例示的な錠剤は、約80%までの薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%の希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤、および約0.25重量%〜約10重量%の滑沢剤を含有する。
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝結、または押出し処理にかけてから打錠してもよい。最終製剤は、1または複数の層を含むものでもよく、コーティングされているものでもされていないものでもよく、さらにはカプセル化されたものでもよい。錠剤の製剤については、H.LiebermanおよびL.LachmanによるPharmaceutical Dosage Forms:Tablets、第1巻(Marcel Dekker、New York、1980)で論述されている。
ヒトまたは動物に使用するための消耗経口フィルムは、典型的には、急速溶解性または粘膜接着性であってよい、曲げやすい水溶性または水膨張性の薄いフィルム剤形であり、典型的に、式(I)の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保水剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性改質剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成要素は、2つ以上の機能を果たすこともある。フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、典型的には0.01〜99重量%の範囲、より典型的には30〜80重量%の範囲で存在する。考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、および風味増強剤(flavour enhancer)、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒(油を含める)、軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性物質、および矯味剤が挙げられる。本発明によるフィルムは典型的に、可剥性の裏支持材または裏紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥することにより調製される。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、典型的には複合塗工乾燥機において、または凍結乾燥もしくは真空の使用によって行うことができる。
経口投与用の固体製剤は、即時型および/または変更型放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散液や浸透性粒子およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の細目は、VermaらによるPharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001)で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、WO−A−00/35298に記載されている。
式(I)の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。このような非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下投与が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、針(微細針を含める)注射器、無針注射器、および注入技法が挙げられる。
本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に(dermally)または経皮的に投与することもできる。
式(I)の化合物は、典型的には(単独、もしくはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型構成要素粒子としての)乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー)、もしくはネブライザーから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、もしくは使用せずに、エアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むものでもよい。吸入による送達は、本発明の化合物にとって好ましい投与経路である。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの任意選択の界面活性物質を含む、式(I)の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤に使用する前に、薬物製品を、吸入による送達に適するサイズ(典型的には5ミクロン未満)に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの適当ないずれかの微粉砕法によって実現することができる。
吸入器またはインサフレーター(insufflator)に入れて使用するためのカプセル(たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの)、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、l−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤されたものでよい。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形態でもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーにおいて使用するのに適する溶液製剤は、1作動あたり1μg〜20mgの本発明の化合物を含有するものでよく、作動体積は、1μlから100μlまで様々でよい。典型的な製剤は、式(I)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールに代えて使用することのできる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
メントールやレボメントールなどの適切な香料、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、鼻腔内投与を意図した本発明のこうした製剤に加えてもよい。鼻腔内投与用の製剤は、たとえばPGLAを使用して、即時型および/または変更型放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
式(I)の化合物は、典型的にはpH調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。
式(I)の化合物は、前述の投与方式のいずれかを使用するときに、その溶解性、溶解速度、風味、生物学的利用能、および/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体や、ポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子実在物と組み合わせることもできる。たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接および非包接の両方の錯体を使用することができる。シクロデキストリンは、薬物との直接の錯化に代わるものとして、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許公開WO−A−91/11172、WO−A−94/02518、およびWO−A−98/55148で見ることができる。
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも1種が式(I)の化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形態で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも1種が式(I)の化合物を含有する2種以上の別個の医薬組成物と、容器、仕切られたボトル、仕切られたホイル小包装などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるなじみ深いブリスターパックである。このようなキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を支援するために、キットは、典型的には投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供することができる。
式(I)の化合物はすべて、以下で述べる詳細かつ全般的な実験手順が、当業者の共通の一般的知識と組み合わさることにより生成できる(たとえば、Comprehensive Organic Chemistry、BartonおよびOllis編、Elsevier;Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、Larock、John Wiley and Sonsを参照されたい)。以下の一般法において、R1、R2、R3、X、およびnは、別段記載しない限り、上述の実施形態E1で示した意味を有する。
式(I)の化合物は、式:
R3−X−LG1
(III)
の化合物[式中、LG1は、ハロゲン原子などの適切な脱離基である]と反応させることにより生成できる。反応は典型的に、適切な不活性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施する。たとえば、Xが−SO2−であるとき、塩化スルホニル(LG1=Cl)を使用することができる。典型的な手順では、式(II)の化合物のDMF溶液を1当量の塩化スルホニルおよび1当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、室温で撹拌する。Xが−CH2−であるとき、臭化アルキル(LG1=Br)を使用することができる。典型的な手順では、式(II)の化合物のDMF溶液を1.1当量の臭化アルキルおよび1.1当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、50℃で撹拌する。Xが−CO−であるとき、酸塩化物(LG1=Cl)を使用することができる。典型的な手順では、式(II)の化合物のDMF溶液を1.1当量の酸塩化物および1.1当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、室温で撹拌する。
Xがカルボニル基である場合、脱離基LG1は、対応する式
R3−CO2H
(IV)
のカルボン酸から、HATUなどの縮合試薬を使用して、その場で作製することができる。典型的な手順では、式(II)の化合物のDMF溶液を1.1当量のHATUおよび1.1当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、室温で30分間撹拌する。次いで式(IV)の酸1当量を加える。アミド結合形成についての一般的総説については、Chem.Soc.Rev.、2009、38(2)、606〜631を参照されたい。
R3−CO2H
(IV)
のカルボン酸から、HATUなどの縮合試薬を使用して、その場で作製することができる。典型的な手順では、式(II)の化合物のDMF溶液を1.1当量のHATUおよび1.1当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、室温で30分間撹拌する。次いで式(IV)の酸1当量を加える。アミド結合形成についての一般的総説については、Chem.Soc.Rev.、2009、38(2)、606〜631を参照されたい。
Xが−CH2−である場合、別法として、所望の式(I)の化合物を得るために、式:
R3−CHO
(V)
のアルデヒドを還元条件下で式(II)の化合物と縮合させることもできる。典型的な手順では、式(II)の化合物のDMF溶液を、1.5当量の式(V)のアルデヒド、2当量のジイソプロピルエチルアミン、および1.5当量の酢酸で処理し、室温で1時間撹拌する。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を加え、室温で撹拌を続ける。
R3−CHO
(V)
のアルデヒドを還元条件下で式(II)の化合物と縮合させることもできる。典型的な手順では、式(II)の化合物のDMF溶液を、1.5当量の式(V)のアルデヒド、2当量のジイソプロピルエチルアミン、および1.5当量の酢酸で処理し、室温で1時間撹拌する。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を加え、室温で撹拌を続ける。
式(II)の化合物は、連続するアリール−ヘテロアリールおよびヘテロアリール−ヘテロアリール有機金属カップリング反応によって組み立てることができる。考えられる反応順序の一例をスキーム1に示す(PG=保護基、LG=脱離基、M=金属種;複数の保護基を示す場合、それらは同じでも異なるものでもよい)。遊離NH基は、一般に、こうした反応の間、保護が必要となる。適切な保護基、その導入、およびその除去はすべて、当業者の共通の一般的知識の一端である。たとえば、WutsおよびGreeneによる「Protective Groups in Organic Chemistry」(Wiley−Blackwell)を参照されたい。
スキーム1において化合物を調製し、互いに反応させるのに必要な種々のステップに適する反応条件は、以下に記載する詳細な調製例において見ることができる。有機金属クロスカップリング化学に関する一般的総説については、根岸英一編「Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis」(第1巻)(John Wiley & Sons)を参照されたい。
式(I)の化合物は、式:
式(X)の化合物は、式:
式(XI)の化合物は、上で論述したアリール−ヘテロアリール結合を形成する反応を使用して組み立てることができる。
当業者なら、官能基を操作することにより、式(I)の多くの化合物を相互変換できることが理解されよう。
上述の方法を実施するのに必要な出発材料は、多くの場合、市販されており、そうでなくとも、文献もしくは以下の調製例に記載されている場合もあり、または文献もしくは以下の調製例に記載の手順と類似した手順を使用して生成することができる。
以下の実験の細目は、上で示した一般法を補足して、ある特定の式(I)の化合物をどのように調製することができるかを詳細に例示するものである。すべての実施例が式(I)の化合物である。調製例は、式(I)の化合物の合成において有用な中間体である。
以下の実施例の特性決定では、次のHPLC方法を使用している。
(実施例1)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(32mg、84μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に4−フルオロ−安息香酸(11.2mg、80μmol)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を、濾過によって収集して、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、7.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.52分(100%面積)、ES m/z 500.182
[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(32mg、84μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に4−フルオロ−安息香酸(11.2mg、80μmol)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を、濾過によって収集して、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、7.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.52分(100%面積)、ES m/z 500.182
[M+H]+.
(実施例2)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン
表題化合物は、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)とイソチアゾール−3−カルボン酸(11mg、80μmol)から、実施例1に記載したのと同じ方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、7.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A)保持時間2.39分(100%面積)、ES m/z 489.143
[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン
表題化合物は、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)とイソチアゾール−3−カルボン酸(11mg、80μmol)から、実施例1に記載したのと同じ方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、7.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A)保持時間2.39分(100%面積)、ES m/z 489.143
[M+H]+.
(実施例3)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン(調製例9、6.06g、9.41mmol)のエタノール(34mL)溶液に、濃塩酸(12M、15.8mL、189mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、新たなエタノール(34mL)および濃塩酸(12M、15.8mL、189mmol)を装入し直した。反応混合物を65℃でさらに4時間加熱した。65℃の反応混合物に水(20mL)を加え、次いで反応液をゆっくりと室温に冷ました。真空中で溶媒を除去し、残渣を2−MeTHF(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。合わせた水層を2−MeTHF(250mL)で抽出し直した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の泡沫を得た。未精製材料をMeCN(150mL)およびエタノール(30mL)に溶解させ、50℃で2日間加熱した。この溶液から生成物が結晶し、濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物を白色の結晶質固体(3.53g)として収率80%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (t, 3H), 2.52
(q, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.87 (d, 1H),
6.92 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26-7.43 (m, 6H), 8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 468 [M+H]+, 466 [M-H]-.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン(調製例9、6.06g、9.41mmol)のエタノール(34mL)溶液に、濃塩酸(12M、15.8mL、189mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、新たなエタノール(34mL)および濃塩酸(12M、15.8mL、189mmol)を装入し直した。反応混合物を65℃でさらに4時間加熱した。65℃の反応混合物に水(20mL)を加え、次いで反応液をゆっくりと室温に冷ました。真空中で溶媒を除去し、残渣を2−MeTHF(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。合わせた水層を2−MeTHF(250mL)で抽出し直した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の泡沫を得た。未精製材料をMeCN(150mL)およびエタノール(30mL)に溶解させ、50℃で2日間加熱した。この溶液から生成物が結晶し、濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物を白色の結晶質固体(3.53g)として収率80%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (t, 3H), 2.52
(q, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.87 (d, 1H),
6.92 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26-7.43 (m, 6H), 8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 468 [M+H]+, 466 [M-H]-.
(実施例4)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン
5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(調製例43、10.7g、51.8mmol)のDMF(200mL)溶液に、DIPEA(24.6mL、141mmol)およびHATU(21.5g、56.5mmol)を加え、得られる混合物を室温で10分間撹拌した後、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール二塩酸塩(調製例11、19.5g、47.1mmol)のDMF(200mL)懸濁液に、さらなる75mLのDMFを使用して容器を洗浄しながら、30分かけて滴下添加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。別の分量の5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1.07g、5.18mmol)のDMF(40mL)溶液をDIPEA(2.46mL、14.1mmol)で処理し、HATU(2.15g、5.65mmol)で活性化し、得られる混合物を室温で10分間撹拌した後、もとの反応混合物に加え、次いで室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を水(1.2L)上に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でpHを7に調整した。得られる懸濁液を室温で30分間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、水(400mL)で洗浄し、次いで真空乾燥した。未精製材料をエタノール(113mL)に溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、1:3の1M水酸化ナトリウム:エタノールの冷溶液(100mL)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物のナトリウム塩16.14gを得た。この材料を水(100mL)に溶解させ、10%クエン酸水溶液(10mL)で処理して、pHを4に調整した。数滴の1M水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを7にした。得られる懸濁液を室温で1時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、次いで真空乾燥して、表題化合物を白色の固体(13.864g)として収率89%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.94 (t, 3H), 1.54-1.60 (m,
2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 4H),
3.85-3.98 (m, 4H), 4.63-4.78 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.00-7.08 (m,
1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 816-8.25 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
LCMS: m/z 567 [M+H]+, 565 [M-H]-
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン
5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(調製例43、10.7g、51.8mmol)のDMF(200mL)溶液に、DIPEA(24.6mL、141mmol)およびHATU(21.5g、56.5mmol)を加え、得られる混合物を室温で10分間撹拌した後、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール二塩酸塩(調製例11、19.5g、47.1mmol)のDMF(200mL)懸濁液に、さらなる75mLのDMFを使用して容器を洗浄しながら、30分かけて滴下添加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。別の分量の5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(1.07g、5.18mmol)のDMF(40mL)溶液をDIPEA(2.46mL、14.1mmol)で処理し、HATU(2.15g、5.65mmol)で活性化し、得られる混合物を室温で10分間撹拌した後、もとの反応混合物に加え、次いで室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を水(1.2L)上に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でpHを7に調整した。得られる懸濁液を室温で30分間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、水(400mL)で洗浄し、次いで真空乾燥した。未精製材料をエタノール(113mL)に溶解させ、1M水酸化ナトリウム水溶液で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、1:3の1M水酸化ナトリウム:エタノールの冷溶液(100mL)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物のナトリウム塩16.14gを得た。この材料を水(100mL)に溶解させ、10%クエン酸水溶液(10mL)で処理して、pHを4に調整した。数滴の1M水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを7にした。得られる懸濁液を室温で1時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、次いで真空乾燥して、表題化合物を白色の固体(13.864g)として収率89%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.94 (t, 3H), 1.54-1.60 (m,
2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 4H),
3.85-3.98 (m, 4H), 4.63-4.78 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.00-7.08 (m,
1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 816-8.25 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
LCMS: m/z 567 [M+H]+, 565 [M-H]-
(実施例5)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
表題化合物は、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)と6−フェノキシ−ニコチン酸(17mg、80μmol)から、実施例1の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、3.1mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.67分(100%面積)、ES m/z 575.213
[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
表題化合物は、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)と6−フェノキシ−ニコチン酸(17mg、80μmol)から、実施例1の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、3.1mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.67分(100%面積)、ES m/z 575.213
[M+H]+.
(実施例6)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニルクロリド(21mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、18.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.58分(100%面積)、ES m/z 602.206
[M-H]-.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニルクロリド(21mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、18.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.58分(100%面積)、ES m/z 602.206
[M-H]-.
(実施例7)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)と6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(22mg、80μmol)から、実施例6の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、8.4mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.82分(100%面積)、ES m/z 611.18
[M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)と6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(22mg、80μmol)から、実施例6の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、8.4mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.82分(100%面積)、ES m/z 611.18
[M+H]+.
(実施例8)
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−メタノン
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(13.2mg、85μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(32mg、85μmol)を加え、得られる反応混合物を室温で30分間撹拌した。5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、20.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.76分(100%面積)、ES m/z 531.163
[M-H]-.
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−メタノン
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(13.2mg、85μmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(32mg、85μmol)を加え、得られる反応混合物を室温で30分間撹拌した。5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、20.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.76分(100%面積)、ES m/z 531.163
[M-H]-.
(実施例9)
2−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−イソニコチノニトリル
表題化合物は、4−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(12.5mg、85μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、6.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.66分(100%面積)、ES m/z 522.198
[M+H]+.
2−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−イソニコチノニトリル
表題化合物は、4−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(12.5mg、85μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、6.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.66分(100%面積)、ES m/z 522.198
[M+H]+.
(実施例10)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
表題化合物は、4−フルオロ−安息香酸(12.5mg、85μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、14.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.76分(100%面積)、ES m/z 514.198
[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
表題化合物は、4−フルオロ−安息香酸(12.5mg、85μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、14.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.76分(100%面積)、ES m/z 514.198
[M+H]+.
(実施例11)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン
表題化合物は、イソチアゾール−3−カルボン酸(11mg、85μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、10.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.54分(100%面積)、ES m/z 503.159
[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン
表題化合物は、イソチアゾール−3−カルボン酸(11mg、85μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、10.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.54分(100%面積)、ES m/z 503.159
[M+H]+.
(実施例12)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(16mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、7mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.15 (d, 1H),
7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.21 (d, 1H).
LCMS: m/z 536 [M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(16mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、7mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.15 (d, 1H),
7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.21 (d, 1H).
LCMS: m/z 536 [M+H]+.
(実施例13)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(調製例45、19mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、HBTU(32mg、85μmol)を加え、得られる反応混合物を室温で30分間撹拌した。5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、8.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.97分(100%面積)、ES m/z 594.199
[M-H]-.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(調製例45、19mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、HBTU(32mg、85μmol)を加え、得られる反応混合物を室温で30分間撹拌した。5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、8.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.97分(100%面積)、ES m/z 594.199
[M-H]-.
(実施例14)
4−[3−(6−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−エチル−2−フルオロ−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、臭化ベンジル(14.4mg、10μL、85μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を50℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)とに分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、4mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H),
7.18 (d, 1H), 7.41-7.4 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.39 (br s,
1H).
LCMS: m/z 482 [M+H]+, 480 [M-H]-.
4−[3−(6−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−エチル−2−フルオロ−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、臭化ベンジル(14.4mg、10μL、85μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を50℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)とに分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、4mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H),
7.18 (d, 1H), 7.41-7.4 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.39 (br s,
1H).
LCMS: m/z 482 [M+H]+, 480 [M-H]-.
(実施例15)
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(12mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、HBTU(32mg、85μmol)を加え、得られる反応混合物を室温で30分間撹拌した。5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、3.3mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 2H), 6.82-6.96 (m,
2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.99-8.01 (m,
1H), 8.19-8.21 (d, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H).
LCMS: m/z 517 [M+H]+, 515 [M-H]-.
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(12mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、HBTU(32mg、85μmol)を加え、得られる反応混合物を室温で30分間撹拌した。5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、3.3mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 2H), 6.82-6.96 (m,
2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.99-8.01 (m,
1H), 8.19-8.21 (d, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H).
LCMS: m/z 517 [M+H]+, 515 [M-H]-.
(実施例16)
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、6−シアノ−ニコチノイルクロリド(調製例46、17mg、96μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、6.9mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 2H), 6.82-6.96 (m,
2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H),
8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 508 [M+H]+, 506 [M-H]-.
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、80μmol)のDMF(1mL)溶液に、6−シアノ−ニコチノイルクロリド(調製例46、17mg、96μmol)およびDIPEA(56μL、320μmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー(方法C)によって精製して、6.9mgの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 2H), 6.82-6.96 (m,
2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H),
8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 508 [M+H]+, 506 [M-H]-.
(実施例17)
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、28mg、44μmol)のDMF(1mL)溶液に、6−シアノ−ニコチノイルクロリド(調製例46、20.9mg、141μmol)およびDIPEA(31μL、176μmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、10.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.69分(100%面積)、ES m/z 522.198
[M-H]-.
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例32、28mg、44μmol)のDMF(1mL)溶液に、6−シアノ−ニコチノイルクロリド(調製例46、20.9mg、141μmol)およびDIPEA(31μL、176μmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、10.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.69分(100%面積)、ES m/z 522.198
[M-H]-.
(実施例18)
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)のDMF(1mL)溶液に、キノリン−6−カルバルデヒド(31mg、198μmol)、DIPEA(34mg、46μL、264μmol)、およびAcOH(11.8mg、11μL、198μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。STAB(42mg、198μmol)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物をEtOAc(10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、20.6mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.59分(100%面積)、ES m/z 519.223
[M-H]-.
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)のDMF(1mL)溶液に、キノリン−6−カルバルデヒド(31mg、198μmol)、DIPEA(34mg、46μL、264μmol)、およびAcOH(11.8mg、11μL、198μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。STAB(42mg、198μmol)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物をEtOAc(10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、20.6mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.59分(100%面積)、ES m/z 519.223
[M-H]-.
(実施例19)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(24.2mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例18の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、31.4mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.32分(100%面積)、ES m/z 482.207
[M-H]-.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(24.2mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例18の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、31.4mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.32分(100%面積)、ES m/z 482.207
[M-H]-.
(実施例20)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(24.2mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例18の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、39.6mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.39分(100%面積)、ES m/z 484.207
[M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(24.2mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例18の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、39.6mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.39分(100%面積)、ES m/z 484.207
[M+H]+.
(実施例21)
4−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物は、4−ホルミル−ピリジン−2−カルボニトリル(26mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例18の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、16mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間1.75分(100%面積)、ES m/z 494.203
[M+H]+.
4−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物は、4−ホルミル−ピリジン−2−カルボニトリル(26mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例18の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、16mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間1.75分(100%面積)、ES m/z 494.203
[M+H]+.
(実施例22)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノールギ酸塩
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)のDMF(1mL)溶液に、3−メトキシ−ベンズアルデヒド(27mg、198μmol)、DIPEA(34mg、46μL、264μmol)、およびAcOH(11.8mg、11μL、198μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。STAB(42mg、198μmol)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、30.1mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.64分(100%面積)、ES m/z 496.223
[M-H]-.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノールギ酸塩
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)のDMF(1mL)溶液に、3−メトキシ−ベンズアルデヒド(27mg、198μmol)、DIPEA(34mg、46μL、264μmol)、およびAcOH(11.8mg、11μL、198μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。STAB(42mg、198μmol)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、30.1mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.64分(100%面積)、ES m/z 496.223
[M-H]-.
(実施例23)
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール
表題化合物は、キノリン−3−カルバルデヒド(31mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、14.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.59分(100%面積)、ES m/z 519.223
[M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール
表題化合物は、キノリン−3−カルバルデヒド(31mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、14.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.59分(100%面積)、ES m/z 519.223
[M+H]+.
(実施例24)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、6−フェノキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(39mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、24.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.53分(100%面積)、ES m/z 561.234
[M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、6−フェノキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(39mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、24.7mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.53分(100%面積)、ES m/z 561.234
[M+H]+.
(実施例25)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルバルデヒド(38mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、22.1mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.22分(100%面積)、ES m/z 552.281
[M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルバルデヒド(38mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、22.1mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.22分(100%面積)、ES m/z 552.281
[M+H]+.
(実施例26)
3−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物は、3−ホルミル−ピリジン−2−カルボニトリル(26mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、14.9mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間1.46分(100%面積)、ES m/z 494.203
[M+H]+.
3−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物は、3−ホルミル−ピリジン−2−カルボニトリル(26mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、14.9mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間1.46分(100%面積)、ES m/z 494.203
[M+H]+.
(実施例27)
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(25mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、3.4mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.77分(100%面積)、ES m/z 486.203
[M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール
表題化合物は、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(25mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、3.4mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.77分(100%面積)、ES m/z 486.203
[M+H]+.
(実施例28)
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール
表題化合物は、[1,8]ナフチリジン−2−カルバルデヒド(31mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、22.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.28分(100%面積)、ES m/z 520.218
[M+H]+.
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール
表題化合物は、[1,8]ナフチリジン−2−カルバルデヒド(31mg、198μmol)と5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩(調製例25、50mg、132μmol)から、実施例22の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Bによって精製して、22.5mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.28分(100%面積)、ES m/z 520.218
[M+H]+.
(実施例29)
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノンジエチルアミン塩
表題化合物は、5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(調製例44、35mg、168μmol)と2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、168μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、29.0mgの表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
LCMS(方法B):保持時間2.66分(100%面積)、ES m/z 621.227
[M+H]+.
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノンジエチルアミン塩
表題化合物は、5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(調製例44、35mg、168μmol)と2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、168μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、29.0mgの表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
LCMS(方法B):保持時間2.66分(100%面積)、ES m/z 621.227
[M+H]+.
(実施例30)
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノンジエチルアミン塩
表題化合物は、4−フルオロ−安息香酸(24mg、168μmol)と2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、168μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、33.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.62分(100%面積)、ES m/z 554.154
[M+H]+.
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノンジエチルアミン塩
表題化合物は、4−フルオロ−安息香酸(24mg、168μmol)と2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、168μmol)から、実施例8の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、33.3mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法B):保持時間2.62分(100%面積)、ES m/z 554.154
[M+H]+.
(実施例31)
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノールジエチルアミン塩
2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、168μmol)のDMF(1mL)溶液に、臭化ベンジル(28.8mg、20μL、168μmol)およびDIPEA(120μL、672μmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、10.6mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.67分(100%面積)、ES m/z 522.184
[M+H]+.
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノールジエチルアミン塩
2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、168μmol)のDMF(1mL)溶液に、臭化ベンジル(28.8mg、20μL、168μmol)およびDIPEA(120μL、672μmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をHPLC方法Aによって精製して、10.6mgの表題化合物を得た。
LCMS(方法A):保持時間2.67分(100%面積)、ES m/z 522.184
[M+H]+.
(実施例32)
{5−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、0.154mmol)のDMSO(1mL)溶液に、DIPEA(0.08mL、0.463mmol)およびN,N,N−トリメチルエチレンジアミン(31.56mg、0.308mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。未精製の反応塊を分取HPLC方法Cによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(25mg、28%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 2.18(s, 6H), 2.44(m, 4H), 2.78(bs, 2H), 3.13(s,
3H), 3.70(t, 3H), 3.94(bs, 2H), 4.66-4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H),
7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.38(d, 1H), 12.51(s, 1H),
13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.59分;
m/z 584[M+H]+
{5−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、0.154mmol)のDMSO(1mL)溶液に、DIPEA(0.08mL、0.463mmol)およびN,N,N−トリメチルエチレンジアミン(31.56mg、0.308mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。未精製の反応塊を分取HPLC方法Cによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(25mg、28%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 2.18(s, 6H), 2.44(m, 4H), 2.78(bs, 2H), 3.13(s,
3H), 3.70(t, 3H), 3.94(bs, 2H), 4.66-4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H),
7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.38(d, 1H), 12.51(s, 1H),
13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.59分;
m/z 584[M+H]+
(実施例33)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(50mg、96μmol)と(2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン、50mg、132μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Eによって精製して、(30mg、52%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.98-1.01(t, 3H), 1.13(s, 3H), 1.22(bs, 2H), 1.68(bs, 3H),
1.90(s, 1H), 2.11(s, 1H), 2.60(t, 2H), 2.78(bs, 3H), 3.42(m, 2H), 3.91(bs, 2H),
4.64-4.68(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.60(bs,
1H), 7.95(s, 1H), 8.29-8.33(m, 2H), 9.80(bs, 1H), 12.52(s, 1H), 13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 5.71分;
m/z 596.4[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(50mg、96μmol)と(2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン、50mg、132μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Eによって精製して、(30mg、52%)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.98-1.01(t, 3H), 1.13(s, 3H), 1.22(bs, 2H), 1.68(bs, 3H),
1.90(s, 1H), 2.11(s, 1H), 2.60(t, 2H), 2.78(bs, 3H), 3.42(m, 2H), 3.91(bs, 2H),
4.64-4.68(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.60(bs,
1H), 7.95(s, 1H), 8.29-8.33(m, 2H), 9.80(bs, 1H), 12.52(s, 1H), 13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 5.71分;
m/z 596.4[M+H]+.
(実施例34)
[5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、193μmol)とN,N−ジメチルエチレンジアミン(34mg、386μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Eによって精製して、(50mg、46%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 2.18(s, 6H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.77(bs, 2H),
2.93-2.98(m, H), 3.16(s, 3H), 3.38-3.44(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.66(m, 2H),
6.90(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.53(bs, 1H), 7.96(s, 1H),
8.29(s, 2H):
LCMS: Rt = 2.53分;
m/z 570[M+H]+.
[5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、193μmol)とN,N−ジメチルエチレンジアミン(34mg、386μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Eによって精製して、(50mg、46%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 2.18(s, 6H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.77(bs, 2H),
2.93-2.98(m, H), 3.16(s, 3H), 3.38-3.44(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.66(m, 2H),
6.90(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.53(bs, 1H), 7.96(s, 1H),
8.29(s, 2H):
LCMS: Rt = 2.53分;
m/z 570[M+H]+.
(実施例35)
[5−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と4−N,N−ジメチルアミノピペリジン(40mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Cによって精製して、(60mg、64%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.39-1.41(m, 2H), 1.83-1.86(m, 2H), 2.18(s, 6H),
2.32-2.38(m, 2H), 2.78(bs, 2H), 2.95-3.01(t, 2H), 3.90(s, 2H), 3.92-3.94(m,
2H), 4.42-4.45(m, 2H), 4.67-4.75(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.92(d, 1H), 7.03(bs,
1H), 7.37(s, 1H), 8.33-8.39(m, 3H), 12.50(bs, 1H), 13.22(bs, 1H);
LCMS: Rt = 5.46分;
m/z 610.4[M+H]+
[5−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と4−N,N−ジメチルアミノピペリジン(40mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Cによって精製して、(60mg、64%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.39-1.41(m, 2H), 1.83-1.86(m, 2H), 2.18(s, 6H),
2.32-2.38(m, 2H), 2.78(bs, 2H), 2.95-3.01(t, 2H), 3.90(s, 2H), 3.92-3.94(m,
2H), 4.42-4.45(m, 2H), 4.67-4.75(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.92(d, 1H), 7.03(bs,
1H), 7.37(s, 1H), 8.33-8.39(m, 3H), 12.50(bs, 1H), 13.22(bs, 1H);
LCMS: Rt = 5.46分;
m/z 610.4[M+H]+
(実施例36)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(120mg、231μmol)とN−エチルアミノエタノール(41mg、463μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(60mg、64%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 1.13-1.16(t, 3H), 2.32-2.41(m, 2H),
2.78(bs, 2H), 2.94-2.97(m,, 1H), 3.61(bs, 5H), 3.94(m, 2H), 4.65-4.86(m, 3H),
6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(bs, 1H), 7.36(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.31-8.38(m,
2H), 9.82(bs, 1H), 12.51(bs, 1H), 13.20(bs, 1H);
LCMS: Rt = 2.69分;
m/z 571.4[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(120mg、231μmol)とN−エチルアミノエタノール(41mg、463μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(60mg、64%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 1.13-1.16(t, 3H), 2.32-2.41(m, 2H),
2.78(bs, 2H), 2.94-2.97(m,, 1H), 3.61(bs, 5H), 3.94(m, 2H), 4.65-4.86(m, 3H),
6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(bs, 1H), 7.36(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.31-8.38(m,
2H), 9.82(bs, 1H), 12.51(bs, 1H), 13.20(bs, 1H);
LCMS: Rt = 2.69分;
m/z 571.4[M+H]+.
(実施例37)
[5−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と(R)−3−ジメチルアミノピロリジン(35mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Cによって精製して、(35mg、38%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 1.75(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.79-2.81(m, 3H),
3.20(m, 2H), 3.41-3.47(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.77-3.81(m, 1H), 3.92(bs, 2H),
4.66-4.74(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.98(s,
1H), 8.31(d, 1H), 8.39(m, 1H), 12.50(s, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 596.4[M+H]+.
[5−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と(R)−3−ジメチルアミノピロリジン(35mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Cによって精製して、(35mg、38%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 1.75(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.79-2.81(m, 3H),
3.20(m, 2H), 3.41-3.47(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.77-3.81(m, 1H), 3.92(bs, 2H),
4.66-4.74(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.98(s,
1H), 8.31(d, 1H), 8.39(m, 1H), 12.50(s, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 596.4[M+H]+.
(実施例38)
[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と(S)−3−ジメチルアミノピロリジン(35mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Cによって精製して、(38mg、40%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 1.75-1.83(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.79-2.81(m, 3H),
3.18-3.23(m, 2H), 3.43-3.45(m, 2H), 3.69-3.77(m, 1H), 3.79-3.81(m, 1H), 3.90(bs,
2H), 4.66(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.98(s,
1H), 8.32(m, 1H), 8.39(m, 1H), 12.51(s, 1H), 13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 596.4[M+H]+.
[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と(S)−3−ジメチルアミノピロリジン(35mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Cによって精製して、(38mg、40%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 1.75-1.83(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.79-2.81(m, 3H),
3.18-3.23(m, 2H), 3.43-3.45(m, 2H), 3.69-3.77(m, 1H), 3.79-3.81(m, 1H), 3.90(bs,
2H), 4.66(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.98(s,
1H), 8.32(m, 1H), 8.39(m, 1H), 12.51(s, 1H), 13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 596.4[M+H]+.
(実施例39)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(120mg、231μmol)と(2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(59mg、463μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Gによって精製して、(38mg、27%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.09 (t, 3H), 1.39 (Brs, 2H), 1.39-1.50 (m, 3H), 2.32 (m,
3H), 2.43-2.54 (m, 4H), 2.77 (Brs, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.90 (Brs, 2H), 4.68
(m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.48
(s, 1H) 7.94 (s, 1H), 8.29-8.32 (s, 2H),;
LCMS: Rt = 2.64分;
m/z 610.2 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(120mg、231μmol)と(2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミン(59mg、463μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Gによって精製して、(38mg、27%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.09 (t, 3H), 1.39 (Brs, 2H), 1.39-1.50 (m, 3H), 2.32 (m,
3H), 2.43-2.54 (m, 4H), 2.77 (Brs, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.90 (Brs, 2H), 4.68
(m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.48
(s, 1H) 7.94 (s, 1H), 8.29-8.32 (s, 2H),;
LCMS: Rt = 2.64分;
m/z 610.2 [M+H]+.
(実施例40)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と(2−(ピペラジニル−1−イル)エタンアミン(40mg、309μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(26mg、28%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.97-1.00 (t, 3H), 1.20 (s, 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.50 (s,
2H), 2.76 (Brs, 2H), 3.51-3.54 (d, 2H), 3.64 (Brs, 4H), 3.87-3.93 (d, 2H),
4.41-4.42 (m, 1H), 4.64-4.68 (d, 2H) 6.87-6.89 (d, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.34
(s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 13.17 (s,
1H);
LCMS: Rt = 2.59分;
m/z 612.4 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と(2−(ピペラジニル−1−イル)エタンアミン(40mg、309μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(26mg、28%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.97-1.00 (t, 3H), 1.20 (s, 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.50 (s,
2H), 2.76 (Brs, 2H), 3.51-3.54 (d, 2H), 3.64 (Brs, 4H), 3.87-3.93 (d, 2H),
4.41-4.42 (m, 1H), 4.64-4.68 (d, 2H) 6.87-6.89 (d, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.34
(s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 13.17 (s,
1H);
LCMS: Rt = 2.59分;
m/z 612.4 [M+H]+.
(実施例41)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と1−メチル−ピペラジン(31mg、309μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(21mg、23%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.90-1.03 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 4H), 2.78
(Brs, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03
(d, 2H), 7.37(s, 1H) 8.32 (s, 3H), 9.82 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.63分;
m/z 582.6 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と1−メチル−ピペラジン(31mg、309μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(21mg、23%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.90-1.03 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 4H), 2.78
(Brs, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03
(d, 2H), 7.37(s, 1H) 8.32 (s, 3H), 9.82 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.63分;
m/z 582.6 [M+H]+.
(実施例42)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、154μmol)とモルホリン(34mg、386μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Fによって精製して、(42mg、38%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 2.78 (Brs, 2H), 3.65-3.72(q, 8H), 3.88 (d,
2H), 4.67-4.77(m, 2H), 6.90 (d, 1H), 2H) 7.00-7.11 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.26
(s, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H);
LCMS: Rt = 3.23分;
m/z 569.4 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、154μmol)とモルホリン(34mg、386μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Fによって精製して、(42mg、38%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 2.78 (Brs, 2H), 3.65-3.72(q, 8H), 3.88 (d,
2H), 4.67-4.77(m, 2H), 6.90 (d, 1H), 2H) 7.00-7.11 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.26
(s, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H);
LCMS: Rt = 3.23分;
m/z 569.4 [M+H]+.
(実施例43)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5c]ピリジン−5−イル}−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、154μmol)と4−メチル−ピペリジン(38mg、386μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Fによって精製して、(34mg、30%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.92-0.93 (d, 3H), 0.99-1.03 (t, 3H), 1.10-1.16 (m, 2H),
1.69-1.75 (m, 3H), 1.85 (s, 1H), 2.78 (Brs, 2H), 2.91-2.98 (t, 2H), 3.93 (Brs,
2H), 4.42-4.45 (d, 2H), 4.66-4.75 (m, 2H) 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 2H),
7.37 (s, 1H), 8.31-8.39 (m, 3H), 12.51 (s, 1H), 13.21 (s, 1H);
LCMS: Rt = 3.11分;
m/z 581.4 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5c]ピリジン−5−イル}−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、154μmol)と4−メチル−ピペリジン(38mg、386μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Fによって精製して、(34mg、30%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.92-0.93 (d, 3H), 0.99-1.03 (t, 3H), 1.10-1.16 (m, 2H),
1.69-1.75 (m, 3H), 1.85 (s, 1H), 2.78 (Brs, 2H), 2.91-2.98 (t, 2H), 3.93 (Brs,
2H), 4.42-4.45 (d, 2H), 4.66-4.75 (m, 2H) 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 2H),
7.37 (s, 1H), 8.31-8.39 (m, 3H), 12.51 (s, 1H), 13.21 (s, 1H);
LCMS: Rt = 3.11分;
m/z 581.4 [M+H]+.
(実施例44)
(5−シクロペンチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(90mg、173μmol)とシロペニルアミン(cylopenylamine)(30mg、347μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Gによって精製して、(28mg、28%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03 (t, 3H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.56-1.57 (m, 2H), 1.69 (m,
2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.78 (Brs, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.91 (Brs,
2H), 4.14-4.19 (m 1H), 4.64 (m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09
(d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.88(s, 1H), 8.29 (s, 2H),;
LCMS: Rt = 2.98分;
m/z 567.6 [M+H]+.
(5−シクロペンチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(90mg、173μmol)とシロペニルアミン(cylopenylamine)(30mg、347μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Gによって精製して、(28mg、28%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03 (t, 3H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.56-1.57 (m, 2H), 1.69 (m,
2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.78 (Brs, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.91 (Brs,
2H), 4.14-4.19 (m 1H), 4.64 (m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09
(d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.88(s, 1H), 8.29 (s, 2H),;
LCMS: Rt = 2.98分;
m/z 567.6 [M+H]+.
(実施例45)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、193μmol)と2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(30mg、347μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Fによって精製して、(28mg、28%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.77(Brs, 2H), 3.16 (s,
2H), 3.32 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 2H) 3.90 (m,2H) 4.69 (m,2H) 6.90-6.92 (d,
1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (Brs, 1H), 7.95 (s,
1H), 8.29 (s,2H);
LCMS: Rt = 5.89分;
m/z 612.4 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、193μmol)と2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(30mg、347μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Fによって精製して、(28mg、28%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.77(Brs, 2H), 3.16 (s,
2H), 3.32 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 2H) 3.90 (m,2H) 4.69 (m,2H) 6.90-6.92 (d,
1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (Brs, 1H), 7.95 (s,
1H), 8.29 (s,2H);
LCMS: Rt = 5.89分;
m/z 612.4 [M+H]+.
(実施例46)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−イソプロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と1−イソプロピル−ピペラジン(40mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(18mg、19%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.95-1.03(m, 9H), 2.53(m, 4H), 2.68-2.78(m, 3H), 3.65(s, 4H),
3.89-3.95(m, 2H), 4.70(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H),
8.31(m, 2H), 8.39(d, 1H), 9.82(bs, 1H), 12.51(s, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 6.52分;
m/z 610.4[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−イソプロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)と1−イソプロピル−ピペラジン(40mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(18mg、19%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.95-1.03(m, 9H), 2.53(m, 4H), 2.68-2.78(m, 3H), 3.65(s, 4H),
3.89-3.95(m, 2H), 4.70(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H),
8.31(m, 2H), 8.39(d, 1H), 9.82(bs, 1H), 12.51(s, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 6.52分;
m/z 610.4[M+H]+.
(実施例47)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とピロリジン(22mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(18mg、19%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.97(bs, 4H), 2.78(bs, 2H), 3.50(s, 4H),
3.93(bs, 2H), 4.65-4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.36(s,
1H), 7.96(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.39(s, 1H), 9.86(bs, 1H), 12.52(s, 1H),
13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.85分;
m/z 553.4[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とピロリジン(22mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(18mg、19%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.97(bs, 4H), 2.78(bs, 2H), 3.50(s, 4H),
3.93(bs, 2H), 4.65-4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.36(s,
1H), 7.96(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.39(s, 1H), 9.86(bs, 1H), 12.52(s, 1H),
13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.85分;
m/z 553.4[M+H]+.
(実施例48)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とエチル−メチルアミン(18mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Eによって精製して、(38mg、46%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.12(t, 3H), 2.78(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.65(m,
2H), 3.93(m, 2H), 4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s,
1H), 8.13(s, 1H), 8.31(m, 1H), 8.39(s, 1H), 9.84(bs, 1H), 12.51(s, 1H),
13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.85分;
m/z 541.6[M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とエチル−メチルアミン(18mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Eによって精製して、(38mg、46%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.12(t, 3H), 2.78(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.65(m,
2H), 3.93(m, 2H), 4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s,
1H), 8.13(s, 1H), 8.31(m, 1H), 8.39(s, 1H), 9.84(bs, 1H), 12.51(s, 1H),
13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.85分;
m/z 541.6[M+H]+.
(実施例49)
(5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(126mg、243μmol)とシクロヘキシルアミン(48mg、487μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(29mg、20%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.04(m, 3H), 1.18-1.35(m, 6H), 1.62-1.84(m, 6H),
1.90-1.93(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.76-3.91(m, 2H), 4.66-4.72(m, 2H),
6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.51(bs, 1H), 7.88(s, 1H),
8.23(s, 1H), 12.50(bs, 1H), 13.22(bs, 1H);
LCMS: Rt = 3.06分;
m/z 581.6[M+H]+.
(5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(126mg、243μmol)とシクロヘキシルアミン(48mg、487μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(29mg、20%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.04(m, 3H), 1.18-1.35(m, 6H), 1.62-1.84(m, 6H),
1.90-1.93(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.76-3.91(m, 2H), 4.66-4.72(m, 2H),
6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.51(bs, 1H), 7.88(s, 1H),
8.23(s, 1H), 12.50(bs, 1H), 13.22(bs, 1H);
LCMS: Rt = 3.06分;
m/z 581.6[M+H]+.
(実施例50)
(5−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とジメチルアミンHCl(25mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(17mg、21%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 2.79(m, 2H), 3.15(s, 6H), 3.93(m, 2H), 4.70(m,
2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 8.15(s,
1H), 8.31(m, 1H), 8.40(s, 1H), 9.84(bs, 1H), 12.51(s, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.81分;
m/z 527.4[M+H]+.
(5−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とジメチルアミンHCl(25mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(17mg、21%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 2.79(m, 2H), 3.15(s, 6H), 3.93(m, 2H), 4.70(m,
2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 8.15(s,
1H), 8.31(m, 1H), 8.40(s, 1H), 9.84(bs, 1H), 12.51(s, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.81分;
m/z 527.4[M+H]+.
(実施例51)
(5−アゼチジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とアゼチジンHCl(29mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(19mg、23%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 2.43-2.49(m, 2H), 2.78(bs, 2H), 3.37(m, 2H),
3.87-3.95(m, 2H), 4.13(t, 4H), 4.65-4.70(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H),
7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.83(s, 1H), 8.33-8.37(m, 2H), 9.84(bs, 1H), 12.52(s,
1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.78分;
m/z 539.4[M+H]+.
(5−アゼチジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(80mg、154μmol)とアゼチジンHCl(29mg、308μmol)から、実施例32の方法を使用して調製した。未精製材料をHPLC方法Dによって精製して、(19mg、23%)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 2.43-2.49(m, 2H), 2.78(bs, 2H), 3.37(m, 2H),
3.87-3.95(m, 2H), 4.13(t, 4H), 4.65-4.70(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H),
7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.83(s, 1H), 8.33-8.37(m, 2H), 9.84(bs, 1H), 12.52(s,
1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.78分;
m/z 539.4[M+H]+.
(実施例52)
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、0.21mmol)およびKOAc(22.75mg、0.23mmol)をMeOH(1mL)に溶かした溶液に、4−フルオロベンズアルデヒド(57.54mg、0.46mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(162.12mg、0.76mmol)を2時間かけて少量ずつ加えた。その後混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけ、最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として収率30.35%(35mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.44-3.56(m, 4H), 3.71(s, 2H),
7.07-7.10(m, 2H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 8.29-8.36(m,
1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.34(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.17分;
m/z 540.4 [M+H]+
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(調製例39、100mg、0.21mmol)およびKOAc(22.75mg、0.23mmol)をMeOH(1mL)に溶かした溶液に、4−フルオロベンズアルデヒド(57.54mg、0.46mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(162.12mg、0.76mmol)を2時間かけて少量ずつ加えた。その後混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけ、最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として収率30.35%(35mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.44-3.56(m, 4H), 3.71(s, 2H),
7.07-7.10(m, 2H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 8.29-8.36(m,
1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.34(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.17分;
m/z 540.4 [M+H]+
(実施例53)
2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルバルデヒド(88.2mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率16.99%(22mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.53(m, 6H), 2.64(m, 2H), 2.73-2.77(m, 2H), 3.41-3.57(m,
10H), 6.78(d, 1H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14-7.17(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.48(d,
1H), 8.03(s, 1H), 8.30-8.35(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.22-12.34(m, 1H), 13.20(s,
1H);
LCMS: Rt = 3.17分;
m/z 606.2 [M+H]+
2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルバルデヒド(88.2mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率16.99%(22mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.53(m, 6H), 2.64(m, 2H), 2.73-2.77(m, 2H), 3.41-3.57(m,
10H), 6.78(d, 1H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14-7.17(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.48(d,
1H), 8.03(s, 1H), 8.30-8.35(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.22-12.34(m, 1H), 13.20(s,
1H);
LCMS: Rt = 3.17分;
m/z 606.2 [M+H]+
(実施例54)
2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と6−フェノキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(92.3mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率23.6%(31mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.70(s, 2H),
6.78(d, 1H), 7.00-7.22(m, 6H), 7.36(s, 1H), 7.39-7.43(t, 2H), 7.84(d, 1H),
8.11(s, 1H), 8.30-8.35(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.24-12.36(m, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.20分;
m/z 615.4 [M+H]+
2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と6−フェノキシ−ピリジン−3−カルバルデヒド(92.3mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率23.6%(31mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.70(s, 2H),
6.78(d, 1H), 7.00-7.22(m, 6H), 7.36(s, 1H), 7.39-7.43(t, 2H), 7.84(d, 1H),
8.11(s, 1H), 8.30-8.35(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.24-12.36(m, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.20分;
m/z 615.4 [M+H]+
(実施例55)
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1Hインダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と4−メトキシベンズアルデヒド(63.1mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率22.1%(26mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.65(m, 2H), 2.73-2.79(m, 2H), 3.37-3.47(m, 2H), 3.50-3.56(m,
2H), 3.64(s, 2H), 3.75(s, 3H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.13-7.16(m,
1H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.36(s, 1H), 8.29-8.36(m, 1H), 10.13(s, 1H),
12.20-12.35(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.15分;
m/z 552.2 [M+H]+
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1Hインダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と4−メトキシベンズアルデヒド(63.1mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率22.1%(26mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.65(m, 2H), 2.73-2.79(m, 2H), 3.37-3.47(m, 2H), 3.50-3.56(m,
2H), 3.64(s, 2H), 3.75(s, 3H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.13-7.16(m,
1H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.36(s, 1H), 8.29-8.36(m, 1H), 10.13(s, 1H),
12.20-12.35(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.15分;
m/z 552.2 [M+H]+
(実施例56)
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と4−ヒドロキシベンズアルデヒド(56.6mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率24.4%(28mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.73-2.78(m, 2H), 3.40-3.43(m, 2H), 3.47-3.56(m,
2H), 3.59(s, 2H), 6.72-6.74(d, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14-7.18(m, 3H), 7.36(s,
1H), 8.29-8.36(m, 1H), 9.27(s, 1H), 10.13(s, 1H), 12.20-12.32(m, 1H), 13.19(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.86分;
m/z 538.2 [M+H]+
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と4−ヒドロキシベンズアルデヒド(56.6mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率24.4%(28mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.73-2.78(m, 2H), 3.40-3.43(m, 2H), 3.47-3.56(m,
2H), 3.59(s, 2H), 6.72-6.74(d, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14-7.18(m, 3H), 7.36(s,
1H), 8.29-8.36(m, 1H), 9.27(s, 1H), 10.13(s, 1H), 12.20-12.32(m, 1H), 13.19(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.86分;
m/z 538.2 [M+H]+
(実施例57)
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と3−メトキシベンズアルデヒド(63.1mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率21.2%(25mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.69(s, 2H),
3.75(s, 3H), 6.83-6.85(d, 1H), 6.94(m, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14(d, 1H),
7.24-7.28(t, 1H), 7.36(s, 1H), 8.29-8.36(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.23-12.35(m,
1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.14分;
m/z 552 [M+H]+
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と3−メトキシベンズアルデヒド(63.1mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率21.2%(25mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.69(s, 2H),
3.75(s, 3H), 6.83-6.85(d, 1H), 6.94(m, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14(d, 1H),
7.24-7.28(t, 1H), 7.36(s, 1H), 8.29-8.36(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.23-12.35(m,
1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.14分;
m/z 552 [M+H]+
(実施例58)
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と3−ヒドロキシベンズアルデヒド(56.6mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率26.1%(30mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 3.43-3.53(m, 4H), 3.63(s, 2H),
6.64-6.66(d, 1H), 6.76-6.81(m, 2H), 7.02-7.16(m, 4H), 7.36(s, 1H), 8.30-8.32(m,
1H), 9.28(d, 1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.33(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.90分;
m/z 538.2 [M+H]+
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と3−ヒドロキシベンズアルデヒド(56.6mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率26.1%(30mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 3.43-3.53(m, 4H), 3.63(s, 2H),
6.64-6.66(d, 1H), 6.76-6.81(m, 2H), 7.02-7.16(m, 4H), 7.36(s, 1H), 8.30-8.32(m,
1H), 9.28(d, 1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.33(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.90分;
m/z 538.2 [M+H]+
(実施例59)
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)とキノリン−6−カルバルデヒド(72.9mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率22.9%(28mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67(m, 2H), 2.83.2.89(m, 2H), 3.49-3.55(m, 4H), 3.93(s, 2H),
7.01-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.99(d,
1H), 8.29-8.38(m, 2H), 8.87(d, 1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.33(m, 1H), 13.19(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.90分;
m/z 573.6 [M+H]+
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)とキノリン−6−カルバルデヒド(72.9mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率22.9%(28mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67(m, 2H), 2.83.2.89(m, 2H), 3.49-3.55(m, 4H), 3.93(s, 2H),
7.01-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.99(d,
1H), 8.29-8.38(m, 2H), 8.87(d, 1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.33(m, 1H), 13.19(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.90分;
m/z 573.6 [M+H]+
(実施例60)
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)とキノリン−3−カルバルデヒド(72.9mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率27.8%(34mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67-2.70(m, 2H), 2.83.2.90(m, 2H), 3.47-3.58(m, 4H), 3.95(s,
2H), 7.01-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.59(t, 1H), 7.74(t, 1H), 8.02(t, 2H),
8.29-8.38(m, 2H), 8.93(d, 1H), 10.14(s, 1H), 12.23-12.36(m, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.97分;
m/z 573.6 [M+H]+
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)とキノリン−3−カルバルデヒド(72.9mg、0.46mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率27.8%(34mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67-2.70(m, 2H), 2.83.2.90(m, 2H), 3.47-3.58(m, 4H), 3.95(s,
2H), 7.01-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.59(t, 1H), 7.74(t, 1H), 8.02(t, 2H),
8.29-8.38(m, 2H), 8.93(d, 1H), 10.14(s, 1H), 12.23-12.36(m, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.97分;
m/z 573.6 [M+H]+
(実施例61)
2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と[1,8]ナフチリジン−3−カルバルデヒド(146.1mg、0.92mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率9.0%(22mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.72(m, 2H), 2.89.2.92(m, 2H), 3.50-3.54(m, 2H), 3.60-3.63(m,
2H), 4.08(s, 2H), 7.02-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.82-7.85(m,
1H), 8.29-8.38(m, 2H), 8.44-8.47(m, 2H), 9.06(m, 1H), 10.15(s, 1H),
12.26-12.39(m, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.86分;
m/z 574.2 [M+H]+
2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
表題化合物は、2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール(100mg、0.21mmol)と[1,8]ナフチリジン−3−カルバルデヒド(146.1mg、0.92mmol)から、実施例51の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取TLC(移動相:10%MeOH−DCM)によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率9.0%(22mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.72(m, 2H), 2.89.2.92(m, 2H), 3.50-3.54(m, 2H), 3.60-3.63(m,
2H), 4.08(s, 2H), 7.02-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.82-7.85(m,
1H), 8.29-8.38(m, 2H), 8.44-8.47(m, 2H), 9.06(m, 1H), 10.15(s, 1H),
12.26-12.39(m, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.86分;
m/z 574.2 [M+H]+
(実施例62)
((3R,5S)−3,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(150mg、0.154mmol)をDMSO(1.5mL)に溶かした撹拌状態の溶液に、DIPEA(0.143mL、0.87mmol)および(2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(124mg、0.58mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。未精製の反応塊を分取HPLC方法Fによって精製して、(3R,5S)−5’−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体(80mg、40%)として得た。
LCMS:保持時間=3.18分; m/z 696.6 [M+H]+.
((3R,5S)−3,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(150mg、0.154mmol)をDMSO(1.5mL)に溶かした撹拌状態の溶液に、DIPEA(0.143mL、0.87mmol)および(2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(124mg、0.58mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。未精製の反応塊を分取HPLC方法Fによって精製して、(3R,5S)−5’−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体(80mg、40%)として得た。
LCMS:保持時間=3.18分; m/z 696.6 [M+H]+.
(3R,5S)−5’−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.114mmol)をジオキサン(3mL)に溶かした撹拌状態の溶液に、10%ジオキサン−HCl(2mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応塊を真空中で蒸発にかけ、得られる固体をエーテルで摩砕して、表題化合物(HCl塩)をオフホワイト色の固体(62mg 91%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 1.06 (t, 3H),
1.22-1.34 (s, 6H), 2.94 (Brs, 2H), 3.01-3.07 (t, 2H), 3.32 (Brs, 2H), 3.97 (m,
2H), 4.61-4.64 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32 (s, 1H),
7.58 (s, 1H), 8.41-8.48 (m, 3H), 9.27 (m, 1H), 9.64 (m, 1H), 9.79 (s, 1H),
14.33 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.65分;
m/z 596.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 1.06 (t, 3H),
1.22-1.34 (s, 6H), 2.94 (Brs, 2H), 3.01-3.07 (t, 2H), 3.32 (Brs, 2H), 3.97 (m,
2H), 4.61-4.64 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32 (s, 1H),
7.58 (s, 1H), 8.41-8.48 (m, 3H), 9.27 (m, 1H), 9.64 (m, 1H), 9.79 (s, 1H),
14.33 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.65分;
m/z 596.4 [M+H]+.
(実施例63)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−((S)−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(200mg、386μmol)と(S)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(155mg、773μmol)から、実施例61の方法を使用して調製した。HPLC方法Eによって精製し、HCl/ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物(58mg、2ステップで収率25%)をオフホワイト色の固体(HCl塩)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 0.82 (t, 3H),
1.23-1.31 (s, 3H), 2.93 (Brs, 2H), 3.07-3.18 (m, 3H), 3.97 (Brs, 2H), 4.50-4.53
(d, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.93-6.95 (d, 1H), 7.03-7.06 (d, 1H), 7.28- 7.30 (m,
1H), 7.57 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.40
(m, 1H), 9.94 (s, 1H), 14.25 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 582.4 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−((S)−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(200mg、386μmol)と(S)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(155mg、773μmol)から、実施例61の方法を使用して調製した。HPLC方法Eによって精製し、HCl/ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物(58mg、2ステップで収率25%)をオフホワイト色の固体(HCl塩)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 0.82 (t, 3H),
1.23-1.31 (s, 3H), 2.93 (Brs, 2H), 3.07-3.18 (m, 3H), 3.97 (Brs, 2H), 4.50-4.53
(d, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.93-6.95 (d, 1H), 7.03-7.06 (d, 1H), 7.28- 7.30 (m,
1H), 7.57 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.40
(m, 1H), 9.94 (s, 1H), 14.25 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 582.4 [M+H]+.
(実施例64)
((2S,5R)−2,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、193μmol)と(2S,5R)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(84mg、386μmol)から、実施例61の方法を使用して調製した。HPLC方法Eによって精製し、HCl/ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物(43mg、2ステップで収率37%)をオフホワイト色の固体(HCl塩)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 0.82 (t, 3H),
1.33-1.34 (m, 6H), 2.95 (Brs, 3H), 3.11-3.14 (d, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.51-3.62
(m, 5H), 3.83 (Brs, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.84 (m, 3H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.03-7.06
(d, 1H), 7.31 (Brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.33 (m,
1H), 9.53 (s, 1H), 14.33 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.55分;
m/z 596.2 [M+H]+.
((2S,5R)−2,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(100mg、193μmol)と(2S,5R)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(84mg、386μmol)から、実施例61の方法を使用して調製した。HPLC方法Eによって精製し、HCl/ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物(43mg、2ステップで収率37%)をオフホワイト色の固体(HCl塩)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 0.82 (t, 3H),
1.33-1.34 (m, 6H), 2.95 (Brs, 3H), 3.11-3.14 (d, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.51-3.62
(m, 5H), 3.83 (Brs, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.84 (m, 3H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.03-7.06
(d, 1H), 7.31 (Brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.33 (m,
1H), 9.53 (s, 1H), 14.33 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.55分;
m/z 596.2 [M+H]+.
(実施例65)
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(200mg、386μmol)とピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(144mg、773μmol)から、実施例61の方法を使用して調製した。HPLC方法Eによって精製し、HCl/ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物(64mg、2ステップで収率29%)をオフホワイト色の固体(HCl塩)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 1.00-1.03 (t, 3H),
2.94 (Brs, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.93-3.95 (m, 6H), 4.84 (s, 2H), 6.94-6.96 (d,
1H), 7.03-7.06 (d, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.50 (s,
1H), 9.29 (Brs, 2H), 9.95 (s, 1H), 14.30 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.48分;
m/z 568.2 [M+H]+.
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン
表題化合物は、(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン(200mg、386μmol)とピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(144mg、773μmol)から、実施例61の方法を使用して調製した。HPLC方法Eによって精製し、HCl/ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物(64mg、2ステップで収率29%)をオフホワイト色の固体(HCl塩)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 1.00-1.03 (t, 3H),
2.94 (Brs, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.93-3.95 (m, 6H), 4.84 (s, 2H), 6.94-6.96 (d,
1H), 7.03-7.06 (d, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.50 (s,
1H), 9.29 (Brs, 2H), 9.95 (s, 1H), 14.30 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.48分;
m/z 568.2 [M+H]+.
調製例1
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド
6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(13.97g、61.9mmol)のDCM(150mL)溶液に、p−TsOH(2.36g、12.4mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。溶液に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(8.47mL、92.8mmol)を滴下添加し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。水層をDCM(500mL)で抽出し直し、有機層を合わせてブライン(2×1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物を得た。未精製材料をシクロヘキサン(20mL)中で還流させ、熱いうちに濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン中で48時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、表題化合物(13.87g)を収率73%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.71-1.80 (m, 3H),
2.10-2.20 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H),
5.78 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド
6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(13.97g、61.9mmol)のDCM(150mL)溶液に、p−TsOH(2.36g、12.4mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。溶液に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(8.47mL、92.8mmol)を滴下添加し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。水層をDCM(500mL)で抽出し直し、有機層を合わせてブライン(2×1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物を得た。未精製材料をシクロヘキサン(20mL)中で還流させ、熱いうちに濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン中で48時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、表題化合物(13.87g)を収率73%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.71-1.80 (m, 3H),
2.10-2.20 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H),
5.78 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
調製例2
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(調製例1、60g、194mmol)のMeCN(1.5L)溶液に、トリエチルアミン(68.5mL、485mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(20g、291mmol)を加えた。反応液を60℃で3時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、さらなるトリエチルアミン(220mL、1.55mol)を加え、TFAA(109mL、776mmol)を滴下添加した。反応液を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物に水(2L)を加え、得られる固体を濾過によって収集した。固体をDCM(1L)に溶解させ、得られる溶液を水(2×500mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体(58.59g)として収率99%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.71-1.80 (m, 3H),
2.08-2.18 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H),
5.77 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(調製例1、60g、194mmol)のMeCN(1.5L)溶液に、トリエチルアミン(68.5mL、485mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(20g、291mmol)を加えた。反応液を60℃で3時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、さらなるトリエチルアミン(220mL、1.55mol)を加え、TFAA(109mL、776mmol)を滴下添加した。反応液を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物に水(2L)を加え、得られる固体を濾過によって収集した。固体をDCM(1L)に溶解させ、得られる溶液を水(2×500mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体(58.59g)として収率99%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.71-1.80 (m, 3H),
2.08-2.18 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H),
5.77 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
調製例3
4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−フェノール(WO−2007/002313、76.36g、545mmol)のMeCN(2.5L)溶液に、臭化銅(II)(361.5g、1.619mol)を加えた。得られる懸濁液を室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(3L)に懸濁させ、Arbocel(登録商標)パッドで濾過した。濾液を水(2L)およびブライン(2L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(119g)を収率100%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.19 (t, 3H), 2.86 (q,
2H), 5.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (d, 1H).
4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノール
5−エチル−2−フルオロ−フェノール(WO−2007/002313、76.36g、545mmol)のMeCN(2.5L)溶液に、臭化銅(II)(361.5g、1.619mol)を加えた。得られる懸濁液を室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(3L)に懸濁させ、Arbocel(登録商標)パッドで濾過した。濾液を水(2L)およびブライン(2L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(119g)を収率100%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.19 (t, 3H), 2.86 (q,
2H), 5.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (d, 1H).
調製例4
[2−(4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノキシメトキシ)−エチル]−トリメチル−シラン
4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノール(調製例3、80g、365mmol)のDCM(1L)溶液に、DIPEA(70mL、401mmol)およびSEM−Cl(71mL、401mmol)を加えた。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、30%のDCMヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物(109.8g、86%)として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.92-0.97 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 5.22 (s, 2H),
7.08 (d, 1H), 7.25 (d, 1H).
[2−(4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノキシメトキシ)−エチル]−トリメチル−シラン
4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノール(調製例3、80g、365mmol)のDCM(1L)溶液に、DIPEA(70mL、401mmol)およびSEM−Cl(71mL、401mmol)を加えた。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、30%のDCMヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物(109.8g、86%)として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.92-0.97 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 5.22 (s, 2H),
7.08 (d, 1H), 7.25 (d, 1H).
調製例5
2−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
[2−(4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノキシメトキシ)−エチル]−トリメチル−シラン(調製例4、105g、300.6mmol)のジオキサン(1L)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(76.4g、300.6mmol)およびKOAc(88.5g、902mmol)を加えた。得られる懸濁液を窒素で脱気し、Pd(dppf)Cl2(24.54g、30.1mmol)を加え、反応液を還流状態で18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。得られる黒色の固体をEtOAc(2L)に懸濁させ、さらなるEtOAcで洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。濾液を水(1.5L)およびブライン(1.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黒色の油状物(155.5g、130%)として得、それを次のステップで未精製のまま使用した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.93-0.97 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.32 (s, 12H), 2.86 (q, 2H), 3.73-3.82 (m,
2H), 5.25 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.47 (d, 1H).
2−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
[2−(4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロ−フェノキシメトキシ)−エチル]−トリメチル−シラン(調製例4、105g、300.6mmol)のジオキサン(1L)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(76.4g、300.6mmol)およびKOAc(88.5g、902mmol)を加えた。得られる懸濁液を窒素で脱気し、Pd(dppf)Cl2(24.54g、30.1mmol)を加え、反応液を還流状態で18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。得られる黒色の固体をEtOAc(2L)に懸濁させ、さらなるEtOAcで洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。濾液を水(1.5L)およびブライン(1.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黒色の油状物(155.5g、130%)として得、それを次のステップで未精製のまま使用した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.93-0.97 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.32 (s, 12H), 2.86 (q, 2H), 3.73-3.82 (m,
2H), 5.25 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.47 (d, 1H).
調製例6
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例2、28.5g、93mmol)および2−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(調製例5、73.8g、112mmol)をジオキサン(500mL)に溶かした溶液に、リン酸カリウム(59.2g、279mmol)の水(120mL)溶液を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.8g、9.3mmol)を加えた。反応混合物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(1L)に溶解し直し、EtOAc(2×500mL)で洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。有機相を合わせて真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を、10%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を粘稠な油状物(37.4g)として収率81%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H), 0.97 (t,
2H), 1.06 (t, 3H), 1.66-1.77 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 3H),
3.67-3.73 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.77 (dd,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H).
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例2、28.5g、93mmol)および2−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(調製例5、73.8g、112mmol)をジオキサン(500mL)に溶かした溶液に、リン酸カリウム(59.2g、279mmol)の水(120mL)溶液を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.8g、9.3mmol)を加えた。反応混合物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(1L)に溶解し直し、EtOAc(2×500mL)で洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。有機相を合わせて真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を、10%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を粘稠な油状物(37.4g)として収率81%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H), 0.97 (t,
2H), 1.06 (t, 3H), 1.66-1.77 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 3H),
3.67-3.73 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.77 (dd,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H).
調製例7
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例6、37.42g、75.6mmol)のメタノール(700mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(12.21g、226.8mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(1L)と水(500mL)とに分配した。有機層を水(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物をゴム質(37.26g)として収率94%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H), 0.97 (t,
2H), 1.06 (t, 3H), 1.61-1.76 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 3H),
3.67-3.72 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.28 (s, 2H),
5.71 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.03 (d,
1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS: m/z 528 M+H+.
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例6、37.42g、75.6mmol)のメタノール(700mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(12.21g、226.8mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(1L)と水(500mL)とに分配した。有機層を水(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物をゴム質(37.26g)として収率94%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H), 0.97 (t,
2H), 1.06 (t, 3H), 1.61-1.76 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 3H),
3.67-3.72 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.28 (s, 2H),
5.71 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.03 (d,
1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS: m/z 528 M+H+.
調製例8
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル(調製例7、17.15g、32.49mmol)のエタノール(100mL)溶液に、1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イルアミン(Tetrahedron、1995、51、13447〜13454;9.51g、34.2mmol)のエタノール(70mL)溶液を加えた。酢酸(3.56mL、62.1mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(400mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(400mL)で抽出し直した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、DCM:メタノール:アンモニア(80:20:2)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(11.31g)を収率45%で得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3,) δ ppm 0.00 (s, 9H),
0.95-0.99 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 3H), 1.11-1.19 (m, 6H), 1.58-1.82 (m, 4H),
1.84-1.93 (m, 2H), 2.06-2.31 (m, 3H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 3H),
2.71-2.85 (m, 1H), 3.47-3.75 (m, 7H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H),
5.27 (s, 2H), 5.68-5.76 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H),
7.29-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.11-8.28 (m, 1H).
LCMS: m/z 774 M+H+.
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル(調製例7、17.15g、32.49mmol)のエタノール(100mL)溶液に、1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イルアミン(Tetrahedron、1995、51、13447〜13454;9.51g、34.2mmol)のエタノール(70mL)溶液を加えた。酢酸(3.56mL、62.1mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(400mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(400mL)で抽出し直した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、DCM:メタノール:アンモニア(80:20:2)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(11.31g)を収率45%で得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3,) δ ppm 0.00 (s, 9H),
0.95-0.99 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 3H), 1.11-1.19 (m, 6H), 1.58-1.82 (m, 4H),
1.84-1.93 (m, 2H), 2.06-2.31 (m, 3H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 3H),
2.71-2.85 (m, 1H), 3.47-3.75 (m, 7H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H),
5.27 (s, 2H), 5.68-5.76 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H),
7.29-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.11-8.28 (m, 1H).
LCMS: m/z 774 M+H+.
調製例9
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン(調製例8、7.28g、9.4mmol)のエタノール(32mL)溶液に、濃塩酸(12M、3.92mL、47mmol)を加え、得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を滴下添加して中和した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせて、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を泡沫(6.06g)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.01-1.05 (m, 3H),
1.11-1.19 (m, 6H), 1.58-1.82 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.06-2.22 (m, 2H),
2.23-2.35 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 3H), 2.79-2.89 (m, 1H),
3.44-3.68 (m, 7H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 1H),
6.87-6.95 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H),
8.13-8.24 (m, 1H).
LCMS: m/z 644 M+H+.
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン
N−(1−ベンジル−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−3−イル)−6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミジン(調製例8、7.28g、9.4mmol)のエタノール(32mL)溶液に、濃塩酸(12M、3.92mL、47mmol)を加え、得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を滴下添加して中和した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせて、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を泡沫(6.06g)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.01-1.05 (m, 3H),
1.11-1.19 (m, 6H), 1.58-1.82 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.06-2.22 (m, 2H),
2.23-2.35 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 3H), 2.79-2.89 (m, 1H),
3.44-3.68 (m, 7H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 1H),
6.87-6.95 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H),
8.13-8.24 (m, 1H).
LCMS: m/z 644 M+H+.
調製例10
4,4−ジエトキシ−3−{[6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミドイル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル(調製例7、31.4g、59.5mmol)のエタノール(140mL)溶液に、3−アミノ−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(US−2004/0229862、18.02g、62.48mmol)のエタノール(100mL)溶液を加えた。酢酸(6.81mL、119mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(100mL)と共沸させて、表題化合物を泡沫(54.7g)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3,) δ ppm 0.03 (s, 9H),
0.96-1.00 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 3H), 1.17-1.31 (m, 6H), 1.46 (s, 9H),
1.69-1.75 (m, 2H), 1.93-2.19 (m, 4H), 2.52-2.58 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 2H),
3.59-3.70 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 3H),
5.32 (s, 2H), 5.94-5.99 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.69
(s, 1H), 8.10 (s, 1H).
LCMS: m/z 784 M+H+.
4,4−ジエトキシ−3−{[6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミドイル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル(調製例7、31.4g、59.5mmol)のエタノール(140mL)溶液に、3−アミノ−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(US−2004/0229862、18.02g、62.48mmol)のエタノール(100mL)溶液を加えた。酢酸(6.81mL、119mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(100mL)と共沸させて、表題化合物を泡沫(54.7g)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3,) δ ppm 0.03 (s, 9H),
0.96-1.00 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 3H), 1.17-1.31 (m, 6H), 1.46 (s, 9H),
1.69-1.75 (m, 2H), 1.93-2.19 (m, 4H), 2.52-2.58 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 2H),
3.59-3.70 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 3H),
5.32 (s, 2H), 5.94-5.99 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.69
(s, 1H), 8.10 (s, 1H).
LCMS: m/z 784 M+H+.
調製例11
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール二塩酸塩
4,4−ジエトキシ−3−{[6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミドイル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例10、46.65g、55.27mmol)のエタノール(200mL)溶液に、濃塩酸(12M、100mL、1.2mol)を加え、得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(100mL)およびDCM(2×100mL)と共沸させた。得られるゴム質を3時間真空乾燥した。未精製材料をMeCN(300mL)中で摩砕し、得られる固体を濾過によって収集した。固体をエタノール(250mL)に溶解させ、濃塩酸(12M、77.2mL、927mmol)で処理した。得られる溶液を40℃で18時間、次いで50℃で2時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、得られるゴム質をMeCN(200mL)中で摩砕した。形成した固体を濾過によって収集し、さらなるMeCN(200mL)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体(23.5g、収率88%、二塩酸塩)として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.05 (t, 3H), 2.53 (q,
2H), 3.22 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.35 (d, 1H),
7.58 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).
LCMS: m/z 378 M+H+.
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール二塩酸塩
4,4−ジエトキシ−3−{[6−[2−エチル−5−フルオロ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミドイル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例10、46.65g、55.27mmol)のエタノール(200mL)溶液に、濃塩酸(12M、100mL、1.2mol)を加え、得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(100mL)およびDCM(2×100mL)と共沸させた。得られるゴム質を3時間真空乾燥した。未精製材料をMeCN(300mL)中で摩砕し、得られる固体を濾過によって収集した。固体をエタノール(250mL)に溶解させ、濃塩酸(12M、77.2mL、927mmol)で処理した。得られる溶液を40℃で18時間、次いで50℃で2時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、得られるゴム質をMeCN(200mL)中で摩砕した。形成した固体を濾過によって収集し、さらなるMeCN(200mL)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体(23.5g、収率88%、二塩酸塩)として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.05 (t, 3H), 2.53 (q,
2H), 3.22 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.35 (d, 1H),
7.58 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).
LCMS: m/z 378 M+H+.
調製例12
1−ブロモ−2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン
4−エチル−1−フルオロ−2−メトキシ−ベンゼン(WO−2010/090537、12.2g、79.1mmol)のMeCN(150mL)溶液に、NBS(14.4g、80.7mmol)のMeCN(50mL)溶液を加えた。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル(150mL)で希釈した。沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物(18g)として収率97%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.21 (t, 3H), 2.69 (q,
2H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.24 (d, 1H).
1−ブロモ−2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン
4−エチル−1−フルオロ−2−メトキシ−ベンゼン(WO−2010/090537、12.2g、79.1mmol)のMeCN(150mL)溶液に、NBS(14.4g、80.7mmol)のMeCN(50mL)溶液を加えた。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル(150mL)で希釈した。沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物(18g)として収率97%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.21 (t, 3H), 2.69 (q,
2H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.24 (d, 1H).
調製例13
2−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1−ブロモ−2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(調製例12、18.0g、77.2mmol)のジオキサン(100mL)溶液に、SPhos(4.12g、10.0mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(14.8g、116mmol)、およびトリエチルアミン(10.7mL、77.2mmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気してから、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(801mg、3.09mmol)を加えた。次いで反応混合物を110℃で18時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで洗浄しながらCeliteパッドで濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(30mL)に溶解し直し、水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製材料をメタノールで摩砕し、得られる固体を濾過によって収集して、表題化合物をベージュ色の固体(13.8g)として収率64%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.18 (t, 3H), 1.32 (s,
12H), 2.87 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
LCMS: m/z 281 M+H+.
2−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1−ブロモ−2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(調製例12、18.0g、77.2mmol)のジオキサン(100mL)溶液に、SPhos(4.12g、10.0mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(14.8g、116mmol)、およびトリエチルアミン(10.7mL、77.2mmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気してから、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(801mg、3.09mmol)を加えた。次いで反応混合物を110℃で18時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで洗浄しながらCeliteパッドで濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(30mL)に溶解し直し、水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製材料をメタノールで摩砕し、得られる固体を濾過によって収集して、表題化合物をベージュ色の固体(13.8g)として収率64%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.18 (t, 3H), 1.32 (s,
12H), 2.87 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
LCMS: m/z 281 M+H+.
調製例14
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(WO−2010/027500、2.25g、8.0mmol)および2−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(調製例13、2.24g、8.0mmol)をジオキサン(32mL)に溶かした溶液に、水(8mL)中の溶液としてのリン酸カリウム(5.1g、24mmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.85g、1.6mmol)で処理した。反応混合物を110℃で18時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc(2×100mL)で洗浄しながらArbocel(登録商標)パッドで濾過した。濾液を水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製材料を、10%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(2.024g)として収率71%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.12 (t, 3H), 1.62-1.81
(m, 3H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),
4.01-4.07 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H),
7.46 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.05 (s, 1H).
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(WO−2010/027500、2.25g、8.0mmol)および2−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(調製例13、2.24g、8.0mmol)をジオキサン(32mL)に溶かした溶液に、水(8mL)中の溶液としてのリン酸カリウム(5.1g、24mmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.85g、1.6mmol)で処理した。反応混合物を110℃で18時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc(2×100mL)で洗浄しながらArbocel(登録商標)パッドで濾過した。濾液を水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製材料を、10%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(2.024g)として収率71%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.12 (t, 3H), 1.62-1.81
(m, 3H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),
4.01-4.07 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H),
7.46 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.05 (s, 1H).
調製例15
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(調製例14、1.8g、5.07mmol)のメタノール(100mL)溶液に、濃塩酸(12M)を加え、得られる溶液を60℃で終夜加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の生成物(1.465g)を収率95%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09 (t, 3H), 2.56 (q,
2H), 3.95 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H),
7.76 (d, 1H), 8.14 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H)
LCMS: m/z 271 M+H+.
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(調製例14、1.8g、5.07mmol)のメタノール(100mL)溶液に、濃塩酸(12M)を加え、得られる溶液を60℃で終夜加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の生成物(1.465g)を収率95%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09 (t, 3H), 2.56 (q,
2H), 3.95 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H),
7.76 (d, 1H), 8.14 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H)
LCMS: m/z 271 M+H+.
調製例16
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール(調製例15、1.46g、5.4mmol)のDMF(20mL)溶液に、KOH(1.14g、20.3mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。ヨウ素(2.75g、10.8mmol)のDMF(5mL)溶液をゆっくりと加え、反応液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(2×100mL)および飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(1.94g)を収率91%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.08 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.95 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.52 (d, 1H), 10.64 (br s, 1H).
LCMS: m/z 397 M+H+.
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール(調製例15、1.46g、5.4mmol)のDMF(20mL)溶液に、KOH(1.14g、20.3mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。ヨウ素(2.75g、10.8mmol)のDMF(5mL)溶液をゆっくりと加え、反応液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(2×100mL)および飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(1.94g)を収率91%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.08 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.95 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.52 (d, 1H), 10.64 (br s, 1H).
LCMS: m/z 397 M+H+.
調製例17
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1H−インダゾール(調製例16、1.94g、4.9mmol)のDCM(10mL)溶液に、p−TsOH(187mg、982μmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。溶液に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(660μL、7.4mmol)を滴下添加し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物を得た。残渣を、20%のEtOAcヘプタン溶液の勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10g)によって精製して、表題化合物を無色の油状物(2.09g)として収率89%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.11 (t, 3H),
1.60-1.64 (m, 1H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 3H),
3.69-3.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H), 6.90 (d,
1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H).
LCMS: m/z 481 M+H+.
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1H−インダゾール(調製例16、1.94g、4.9mmol)のDCM(10mL)溶液に、p−TsOH(187mg、982μmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。溶液に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(660μL、7.4mmol)を滴下添加し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物を得た。残渣を、20%のEtOAcヘプタン溶液の勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10g)によって精製して、表題化合物を無色の油状物(2.09g)として収率89%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.11 (t, 3H),
1.60-1.64 (m, 1H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 3H),
3.69-3.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H), 6.90 (d,
1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H).
LCMS: m/z 481 M+H+.
調製例18
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリメチルスタンナニル−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(調製例17、2.09g、4.35mmol)のトルエン(24mL)溶液に、1,1,1,2,2,2−ヘキサメチル−ジスタンナン(1mL、4.79mmol)に続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、87μmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、100℃で18時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、10%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物(1.47g)として収率65%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.47 (t, 9H), 1.12 (t,
3H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.57 (q, 2H),
2.59-2.67 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 5.74
(dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
LCMS: m/z 519 M+H+.
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリメチルスタンナニル−1H−インダゾール
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(調製例17、2.09g、4.35mmol)のトルエン(24mL)溶液に、1,1,1,2,2,2−ヘキサメチル−ジスタンナン(1mL、4.79mmol)に続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、87μmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、100℃で18時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、10%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物(1.47g)として収率65%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.47 (t, 9H), 1.12 (t,
3H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.57 (q, 2H),
2.59-2.67 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 5.74
(dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
LCMS: m/z 519 M+H+.
調製例19
6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(21.3g、109mmol)のメタノール(250mL)溶液に、DIPEA(47.3mL、272mmol)、および二炭酸ジ−tert−ブチル(59.3g、272mmol)のメタノール(130mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を得た。残渣をEtOAc(500mL)に溶解し直し、得られる溶液を水(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、30%のEtOAc DCM溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(26.85g)として収率76%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.48 (s, 9H), 1.60 (s,
9H), 2.61-2.92 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.59-4.65 (m, 2H), 7.98 (s, 1H).
6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(21.3g、109mmol)のメタノール(250mL)溶液に、DIPEA(47.3mL、272mmol)、および二炭酸ジ−tert−ブチル(59.3g、272mmol)のメタノール(130mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を得た。残渣をEtOAc(500mL)に溶解し直し、得られる溶液を水(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、30%のEtOAc DCM溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(26.85g)として収率76%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.48 (s, 9H), 1.60 (s,
9H), 2.61-2.92 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.59-4.65 (m, 2H), 7.98 (s, 1H).
調製例20
1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(調製例19、26.8g、82.9mmol)のメタノール(210mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(170mL、170mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液(250mL)で希釈し、pH8に塩基性化し、DCM(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の泡沫(18.5g)として収率97%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9H),
2.64-2.72 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 2H), 7.52 (s, 1H).
1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(調製例19、26.8g、82.9mmol)のメタノール(210mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(170mL、170mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液(250mL)で希釈し、pH8に塩基性化し、DCM(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の泡沫(18.5g)として収率97%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9H),
2.64-2.72 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 2H), 7.52 (s, 1H).
調製例21
2−ヨード−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例20、18.g、80.62mmol)のTHF(300mL)溶液に、NIS(27.2g、121mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(800mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(3×700mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(18.25g)として収率64.8%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.66-2.74 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H).
2−ヨード−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例20、18.g、80.62mmol)のTHF(300mL)溶液に、NIS(27.2g、121mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(800mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(3×700mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(18.25g)として収率64.8%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.66-2.74 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H).
調製例22
2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ヨード−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例21、17.25g、49.4mmol)のTHF(250mL)溶液に、NaH(パラフィン油中60%、2.08g、51.9mmol)を加え、得られる溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、SEM−Cl(9.18mL、51.9mmol)を滴下添加した。反応液を室温で18時間撹拌し、0℃に冷却し、水(500mL)で慎重に失活させた。得られる溶液をEtOAc(2×500mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(23.4g)を収率99%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.90-0.95 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.63-3.75 (m,
2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H).
2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ヨード−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例21、17.25g、49.4mmol)のTHF(250mL)溶液に、NaH(パラフィン油中60%、2.08g、51.9mmol)を加え、得られる溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、SEM−Cl(9.18mL、51.9mmol)を滴下添加した。反応液を室温で18時間撹拌し、0℃に冷却し、水(500mL)で慎重に失活させた。得られる溶液をEtOAc(2×500mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(23.4g)を収率99%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.90-0.95 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.63-3.75 (m,
2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H).
調製例23
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリメチルスタンナニル−1H−インダゾール(調製例18、735mg、1.53mmol)のトルエン(6mL)溶液に、2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例22、805mg、1.68mmol)、ヨウ化銅(I)(60mg、310μmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(173mg、150μmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、100℃で18時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、20%のEtOAcトルエン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫(801mg)として収率74%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.12 (s, 9H),
0.81-0.90 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 3H), 2.12-2.20 (m,
2H), 2.57 (q, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H),
3.72-3.82 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 2H),
5.74-5.76 (m, 1H), 5.83-5.86 (m, 1H), 5.98-6.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d,
1H), 7.19 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H).
LCMS: m/z 706 M+H+.
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリメチルスタンナニル−1H−インダゾール(調製例18、735mg、1.53mmol)のトルエン(6mL)溶液に、2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例22、805mg、1.68mmol)、ヨウ化銅(I)(60mg、310μmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(173mg、150μmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、100℃で18時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、20%のEtOAcトルエン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫(801mg)として収率74%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.12 (s, 9H),
0.81-0.90 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 3H), 2.12-2.20 (m,
2H), 2.57 (q, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H),
3.72-3.82 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 2H),
5.74-5.76 (m, 1H), 5.83-5.86 (m, 1H), 5.98-6.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d,
1H), 7.19 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H).
LCMS: m/z 706 M+H+.
調製例24
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン三塩酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例23、801mg、1.13mmol)のメタノール(20mL)溶液に、濃塩酸(12M、8mL)を加え、得られる溶液を60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物(739mg)を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.04 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.25-3.26 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.48-4.52 (m, 2H),
6.94 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H).
LCMS: m/z 392 M+H+.
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン三塩酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例23、801mg、1.13mmol)のメタノール(20mL)溶液に、濃塩酸(12M、8mL)を加え、得られる溶液を60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物(739mg)を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.04 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.25-3.26 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.48-4.52 (m, 2H),
6.94 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H).
LCMS: m/z 392 M+H+.
調製例25
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(調製例24、739mg、1.13mmol)をDCM(10mL)に溶かした0℃の溶液に、1M三臭化ホウ素DCM溶液(4.54mL、4.54mmol)を滴下添加した。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素(4.54mL、4.54mmol)を滴下添加し、反応液を室温で5時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、tBMEで洗浄し、次いでEtOAcで摩砕して、表題化合物を三臭化水素酸塩(665mg)として収率94%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.05 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 3.25-3.26 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 4.60-4.61 (m, 2H), 6.89-6.96 (m,
2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H).
LCMS: m/z 378 M+H+.
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(調製例24、739mg、1.13mmol)をDCM(10mL)に溶かした0℃の溶液に、1M三臭化ホウ素DCM溶液(4.54mL、4.54mmol)を滴下添加した。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素(4.54mL、4.54mmol)を滴下添加し、反応液を室温で5時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、tBMEで洗浄し、次いでEtOAcで摩砕して、表題化合物を三臭化水素酸塩(665mg)として収率94%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.05 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 3.25-3.26 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 4.60-4.61 (m, 2H), 6.89-6.96 (m,
2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H).
LCMS: m/z 378 M+H+.
調製例26
4,5,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−1,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン(WO−2000/063208、5.0g、23.5mmol)のメタノール(60mL)溶液に、DIPEA(5.6mL、59.6mmol)、およびBOC無水物(13.07g、59.6mmol)のメタノール(30mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を得た。残渣をDCM(250mL)に溶解し直し、得られる溶液を水(100mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、50%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の油状物(6.87g)として収率85%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (s, 9H), 1.53 (s,
9H), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 7.87 (s, 1H).
4,5,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−1,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン(WO−2000/063208、5.0g、23.5mmol)のメタノール(60mL)溶液に、DIPEA(5.6mL、59.6mmol)、およびBOC無水物(13.07g、59.6mmol)のメタノール(30mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を得た。残渣をDCM(250mL)に溶解し直し、得られる溶液を水(100mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、50%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の油状物(6.87g)として収率85%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (s, 9H), 1.53 (s,
9H), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 7.87 (s, 1H).
調製例27
4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4,5,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−1,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(調製例26、6.87g、20.37mmol)のメタノール(60mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(40.7mL、40.7mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCM(100mL)と水(100mL)とに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の泡沫(4.8g)として収率99%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.78-2.83 (m, 4H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.40 (s, 1H).
4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4,5,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−1,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(調製例26、6.87g、20.37mmol)のメタノール(60mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(40.7mL、40.7mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCM(100mL)と水(100mL)とに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の泡沫(4.8g)として収率99%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.78-2.83 (m, 4H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.40 (s, 1H).
調製例28
2−ヨード−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例27、4.8g、20.23mmol)のTHF(60mL)溶液に、NIS(4.78g、21.24mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣をEtOAc(200mL)に溶解させ、得られる溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液(150mL)で洗浄した。水層をEtOAc(150mL)で抽出し直し、有機層を合わせてブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体(6.14g)として収率84%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.79-2.87 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 4H).
LCMS: m/z 364 M+H+.
2−ヨード−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例27、4.8g、20.23mmol)のTHF(60mL)溶液に、NIS(4.78g、21.24mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣をEtOAc(200mL)に溶解させ、得られる溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液(150mL)で洗浄した。水層をEtOAc(150mL)で抽出し直し、有機層を合わせてブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体(6.14g)として収率84%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.79-2.87 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 4H).
LCMS: m/z 364 M+H+.
調製例29
2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ヨード−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例28、2.2g、6.06mmol)のTHF(35mL)溶液に、NaH(パラフィン油中60%、254mg、6.36mmol)を加え、得られる溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、SEM−Cl(1.13mL、6.36mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、水(100mL)で慎重に失活させた。得られる溶液をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、40%のEtOAc DCM溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100g)によって精製して、表題化合物(2.34g)を収率78%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.01 (s, 9H),
0.89-0.93 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.82-2.92 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 6H), 5.16 (s,
2H).
LCMS: m/z 494 M+H+.
2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ヨード−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例28、2.2g、6.06mmol)のTHF(35mL)溶液に、NaH(パラフィン油中60%、254mg、6.36mmol)を加え、得られる溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、SEM−Cl(1.13mL、6.36mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、水(100mL)で慎重に失活させた。得られる溶液をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、40%のEtOAc DCM溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100g)によって精製して、表題化合物(2.34g)を収率78%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.01 (s, 9H),
0.89-0.93 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.82-2.92 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 6H), 5.16 (s,
2H).
LCMS: m/z 494 M+H+.
調製例30
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリメチルスタンナニル−1H−インダゾール(調製例18、735mg、1.53mmol)のトルエン(6mL)溶液に、2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例29、829mg、1.68mmol)、ヨウ化銅(I)(60mg、310μmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(173mg、150μmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、100℃で18時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、20%のEtOAcトルエン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫(633mg)として収率57%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.13 (s, 9H),
0.80-0.84 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.65-1.84 (m, 3H), 2.10-2.18 (m,
2H), 2.56 (q, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.91-3.08 (m, 4H), 3.50-3.54 (m, 2H),
3.63-3.76 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.83-5.88
(m, 1H), 5.97-6.03 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.45 (s,
1H), 8.40-8.43 (m, 1H).
LCMS: m/z 720 M+H+.
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリメチルスタンナニル−1H−インダゾール(調製例18、735mg、1.53mmol)のトルエン(6mL)溶液に、2−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例29、829mg、1.68mmol)、ヨウ化銅(I)(60mg、310μmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(173mg、150μmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、100℃で18時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、20%のEtOAcトルエン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫(633mg)として収率57%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.13 (s, 9H),
0.80-0.84 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.65-1.84 (m, 3H), 2.10-2.18 (m,
2H), 2.56 (q, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.91-3.08 (m, 4H), 3.50-3.54 (m, 2H),
3.63-3.76 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.83-5.88
(m, 1H), 5.97-6.03 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.45 (s,
1H), 8.40-8.43 (m, 1H).
LCMS: m/z 720 M+H+.
調製例31
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン三塩酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例30、633mg、879μmol)のメタノール(20mL)溶液に、濃塩酸(12M、8mL)を加え、得られる溶液を60℃で18時間加熱した。さらなる量の濃塩酸(12M、4mL)を加え、反応混合物を60℃でさらに18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物(410mg)を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.07 (t, 3H), 2.60 (q,
2H), 3.35-3.37 (m, 4H), 3.62-3.63 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (d,
1H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.24 (m, 1H).
LCMS: m/z 406 M+H+.
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン三塩酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製例30、633mg、879μmol)のメタノール(20mL)溶液に、濃塩酸(12M、8mL)を加え、得られる溶液を60℃で18時間加熱した。さらなる量の濃塩酸(12M、4mL)を加え、反応混合物を60℃でさらに18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物(410mg)を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.07 (t, 3H), 2.60 (q,
2H), 3.35-3.37 (m, 4H), 3.62-3.63 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (d,
1H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.24 (m, 1H).
LCMS: m/z 406 M+H+.
調製例32
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン(調製例31、410mg、796μmol)をDCM(10mL)に溶かした0℃の溶液に、1M三臭化ホウ素DCM溶液(3.18mL、3.18mmol)を滴下添加した。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、tBMEで洗浄し、次いでEtOAcで摩砕して、表題化合物(380mg)を収率75%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) ppm 1.05 (t, 3H), 2.52 (q, 2H),
3.36-3.39 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 4H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (s,
1H), 8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 392 M+H+.
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール三臭化水素酸塩
2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン(調製例31、410mg、796μmol)をDCM(10mL)に溶かした0℃の溶液に、1M三臭化ホウ素DCM溶液(3.18mL、3.18mmol)を滴下添加した。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、tBMEで洗浄し、次いでEtOAcで摩砕して、表題化合物(380mg)を収率75%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) ppm 1.05 (t, 3H), 2.52 (q, 2H),
3.36-3.39 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 4H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (s,
1H), 8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 392 M+H+.
調製例33
(2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−メタノール
(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−メタノール(10.0g、64.04mmol)のMeCN(160mL)溶液に、NBS(11.4g、64.04mmol)のMeCN(50mL)溶液を加え、得られる混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(200mL)に懸濁させた。濾過によって固体材料を除去し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体(14.4g)として収率96%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.94 (t, 1H), 3.90 (s,
3H), 4.70 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
(2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−メタノール
(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−メタノール(10.0g、64.04mmol)のMeCN(160mL)溶液に、NBS(11.4g、64.04mmol)のMeCN(50mL)溶液を加え、得られる混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(200mL)に懸濁させた。濾過によって固体材料を除去し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体(14.4g)として収率96%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.94 (t, 1H), 3.90 (s,
3H), 4.70 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
調製例34
1−ブロモ−2−ブロモメチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン
(2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−メタノール(調製例33、14.4g、61.26mmol)をDCM(235mL)に溶かした0℃の溶液に、三臭化リン(11.56mL、122.5mmol)を加えた。反応液を室温に温め、その温度で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を泡立ちが止んでしまうまでゆっくりと加えて失活させた。層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体(17.48g)として収率96%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 3.89 (s, 3H), 4.55 (s,
2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 (d, 1H).
1−ブロモ−2−ブロモメチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン
(2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−メタノール(調製例33、14.4g、61.26mmol)をDCM(235mL)に溶かした0℃の溶液に、三臭化リン(11.56mL、122.5mmol)を加えた。反応液を室温に温め、その温度で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を泡立ちが止んでしまうまでゆっくりと加えて失活させた。層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体(17.48g)として収率96%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 3.89 (s, 3H), 4.55 (s,
2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 (d, 1H).
調製例35
1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼン
1−ブロモ−2−ブロモメチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(調製例34、10.84g、36.4mmol)のDMF(80mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(1.746g、9.09mmol)を加え、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル(11.57mL、90.9mmol)を加え、得られる反応混合物を120℃で4時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、0℃で10分間撹拌した。水酸化アンモニウムの溶液(60mL)を滴下添加し、混合物を、0℃〜室温に温まる間20分かけて撹拌した。酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。有機層を合わせて水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製残渣を、20%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体(7.356g)として収率70%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 3.56 (q, 2H), 3.89 (s,
3H), 6.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H).
LCMS: m/z 288 M+H+.
1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼン
1−ブロモ−2−ブロモメチル−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(調製例34、10.84g、36.4mmol)のDMF(80mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(1.746g、9.09mmol)を加え、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル(11.57mL、90.9mmol)を加え、得られる反応混合物を120℃で4時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、0℃で10分間撹拌した。水酸化アンモニウムの溶液(60mL)を滴下添加し、混合物を、0℃〜室温に温まる間20分かけて撹拌した。酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。有機層を合わせて水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製残渣を、20%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体(7.356g)として収率70%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 3.56 (q, 2H), 3.89 (s,
3H), 6.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H).
LCMS: m/z 288 M+H+.
調製例36
2−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2]ジオキサボロラン
1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼン(調製例35、7.07g、26.82mmol)のジオキサン(100mL)溶液に、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](8.17g、32.18mmol)およびKOAc(7.9g、80.46mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(2.3g、2.68mmol)を加えた。反応混合物を110℃で18時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、メタノールで洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いでEtOAc(200mL)と水(200mL)とに分配した。水層をさらなるEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて水(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油状物(8.96g)として収率100%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.31 (s, 12H), 3.78
(q, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).
2−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2]ジオキサボロラン
1−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼン(調製例35、7.07g、26.82mmol)のジオキサン(100mL)溶液に、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](8.17g、32.18mmol)およびKOAc(7.9g、80.46mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気してから、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(2.3g、2.68mmol)を加えた。反応混合物を110℃で18時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、メタノールで洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いでEtOAc(200mL)と水(200mL)とに分配した。水層をさらなるEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて水(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油状物(8.96g)として収率100%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.31 (s, 12H), 3.78
(q, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).
調製例37
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例2、3.99g、13.03mmol)および2−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(調製例36、7.46g、15.63mmol)のジオキサン(60mL)溶液に、リン酸カリウム(18.8g、39.09mmol)の水(12mL)溶液を加えた。混合物を窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.01g、2.6mmol)で処理し、110℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)に溶解し直し、EtOAc(2×500mL)で洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。有機相を合わせて水(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を、25%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.737g)を収率31%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.68-1.80 (m, 3H),
2.11-2.17 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.96 (s,
3H), 5.80 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, 1H).
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例2、3.99g、13.03mmol)および2−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(調製例36、7.46g、15.63mmol)のジオキサン(60mL)溶液に、リン酸カリウム(18.8g、39.09mmol)の水(12mL)溶液を加えた。混合物を窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.01g、2.6mmol)で処理し、110℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)に溶解し直し、EtOAc(2×500mL)で洗浄しながらArbocel(登録商標)で濾過した。有機相を合わせて水(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を、25%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.737g)を収率31%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.68-1.80 (m, 3H),
2.11-2.17 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.96 (s,
3H), 5.80 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, 1H).
調製例38
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例37、1.737g、4.00mmol)のメタノール(40mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(648mg、12.0mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)とに分配し、水層をさらなるEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油性の固体(1.64g)として収率88%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.63-1.78 (m, 3H),
2.07-2.18 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 3H), 3.96 (s, 3H),
4.00-4.04 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 5.74 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.09 (d, 1H),
7.14 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(調製例37、1.737g、4.00mmol)のメタノール(40mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(648mg、12.0mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)とに分配し、水層をさらなるEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油性の固体(1.64g)として収率88%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.63-1.78 (m, 3H),
2.07-2.18 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 3H), 3.96 (s, 3H),
4.00-4.04 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 5.74 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.09 (d, 1H),
7.14 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).
調製例38
2−{6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン三塩酸塩
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル(調製例37、1.64g、3.78mmol)のエタノール(5mL)溶液に、3−アミノ−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(US−2004/0229862、1.15g、3.97mmol)のエタノール(7.5mL)溶液を加えた。酢酸(430μL、7.56mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱し、次いで真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をエタノール(15mL)に溶解させ、得られる溶液を濃塩酸(12M、4.75mL、56.7mmol)で処理し、次いで80℃で18時間加熱した。真空中で溶媒を除去して、表題化合物(2.03g)を収率97%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 3.20-3.26 (m, 2H),
3.40-3.54 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.51-4.55 (m, 2H), 7.15 (d,
1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.27 (d, 1H).
LCMS: m/z 446 M+H+.
2−{6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン三塩酸塩
6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシミド酸メチルエステル(調製例37、1.64g、3.78mmol)のエタノール(5mL)溶液に、3−アミノ−4,4−ジエトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(US−2004/0229862、1.15g、3.97mmol)のエタノール(7.5mL)溶液を加えた。酢酸(430μL、7.56mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱し、次いで真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をエタノール(15mL)に溶解させ、得られる溶液を濃塩酸(12M、4.75mL、56.7mmol)で処理し、次いで80℃で18時間加熱した。真空中で溶媒を除去して、表題化合物(2.03g)を収率97%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 3.20-3.26 (m, 2H),
3.40-3.54 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.51-4.55 (m, 2H), 7.15 (d,
1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.27 (d, 1H).
LCMS: m/z 446 M+H+.
調製例39
2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール二臭化水素酸塩
2−{6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン三塩酸塩(調製例38、2.03g、3.66mmol)をDCM(25mL)に溶かした0℃の溶液に、三臭化ホウ素(750μL、7.83mmol)を滴下添加した。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素(2mL、20.7mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、DCMで洗浄し、EtOAcで摩砕して、表題化合物を二臭化水素酸塩(1.56g)として収率67%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.24 (dd, 2H), 3.41
(q, 2H), 3.75 (dd, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (s,
1H), 8.26 (d, 1H).
LCMS: m/z 432 M+H+.
2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール二臭化水素酸塩
2−{6−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン三塩酸塩(調製例38、2.03g、3.66mmol)をDCM(25mL)に溶かした0℃の溶液に、三臭化ホウ素(750μL、7.83mmol)を滴下添加した。得られる溶液を室温で18時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素(2mL、20.7mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、DCMで洗浄し、EtOAcで摩砕して、表題化合物を二臭化水素酸塩(1.56g)として収率67%で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.24 (dd, 2H), 3.41
(q, 2H), 3.75 (dd, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (s,
1H), 8.26 (d, 1H).
LCMS: m/z 432 M+H+.
調製例40
5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル(152mL、2.08mol)を−20℃でメタノール(5L)に滴下添加した。添加が完了した後、混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸(100g、714mmol)を加え、混合物を還流状態で2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(400mL)から再結晶させて、71g(464mmol)の表題化合物を収率65%で得た。
5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル(152mL、2.08mol)を−20℃でメタノール(5L)に滴下添加した。添加が完了した後、混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸(100g、714mmol)を加え、混合物を還流状態で2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(400mL)から再結晶させて、71g(464mmol)の表題化合物を収率65%で得た。
調製例41
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例40、50g、324mmol)とPOCl3(500mL、5.36mol)の混合物を、還流させながら1.5時間加熱し、次いで氷上に注いだ。得られる混合物をエーテル(4×500mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をトルエンから再結晶させて、表題化合物(30.8g)を収率55%で得た。
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例40、50g、324mmol)とPOCl3(500mL、5.36mol)の混合物を、還流させながら1.5時間加熱し、次いで氷上に注いだ。得られる混合物をエーテル(4×500mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をトルエンから再結晶させて、表題化合物(30.8g)を収率55%で得た。
調製例42
5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例41、85g、492mmol)のDMF(365mL)溶液に、DIPEA(129mL、738mmol)およびピペリジン(58.4mL、591mmol)を加え、得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(4L)上に注ぎ、得られる沈殿を濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体(85.12g)として収率78%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.56 (m, 4H), 1.60-1.62
(m, 2H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例41、85g、492mmol)のDMF(365mL)溶液に、DIPEA(129mL、738mmol)およびピペリジン(58.4mL、591mmol)を加え、得られる溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(4L)上に注ぎ、得られる沈殿を濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体(85.12g)として収率78%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.56 (m, 4H), 1.60-1.62
(m, 2H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
調製例43
5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
水酸化ナトリウム(61.5g、1.53mol)の水(760mL)溶液に、5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例42、85.1g、384mmol)を加えた。混合物を室温で1時間機械的に撹拌した。THF(300mL)を加え、撹拌を3時間続けた。真空中で揮発性溶媒を除去し、残存する水溶液をpH4に調整した。混合物を氷上で冷却して、生成物を沈殿させた。得られる固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物を白色の固体(56g)として収率70%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.61 (m, 6H), 3.60-3.70
(m, 4H), 8.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
LCMS: m/z 208 [M+H]+.
5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
水酸化ナトリウム(61.5g、1.53mol)の水(760mL)溶液に、5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例42、85.1g、384mmol)を加えた。混合物を室温で1時間機械的に撹拌した。THF(300mL)を加え、撹拌を3時間続けた。真空中で揮発性溶媒を除去し、残存する水溶液をpH4に調整した。混合物を氷上で冷却して、生成物を沈殿させた。得られる固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物を白色の固体(56g)として収率70%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.61 (m, 6H), 3.60-3.70
(m, 4H), 8.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
LCMS: m/z 208 [M+H]+.
調製例44
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
塩化カルシウム乾燥管を用いながら、2−フルオロフェノール(21.6g、233mmol)をDMF(250mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、次いで60%パラフィン油中NaH(9.3g、233mmol)を少量ずつ加えた。主要な分量のNaHが溶解した後、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例41、40.2g、233mmol)を加えた。混合物を1時間還流させ、次いで水(1L)中に注いだ。水性混合物をエーテル(3×300mL)で抽出し、有機層を合わせて2%水酸化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、シリカゲルの層(40/60μm)で濾過した。濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
塩化カルシウム乾燥管を用いながら、2−フルオロフェノール(21.6g、233mmol)をDMF(250mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、次いで60%パラフィン油中NaH(9.3g、233mmol)を少量ずつ加えた。主要な分量のNaHが溶解した後、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例41、40.2g、233mmol)を加えた。混合物を1時間還流させ、次いで水(1L)中に注いだ。水性混合物をエーテル(3×300mL)で抽出し、有機層を合わせて2%水酸化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、シリカゲルの層(40/60μm)で濾過した。濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
調製例45
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
KOH(15g、267mmol)を78%エタノール(330mL)に溶かした溶液に、5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例44、57.9g、233mmol)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌し、形成した沈殿を濾過によって収集した。得られる固体を水(200mL)に溶解させ、溶液を塩酸水溶液で酸性化した。形成した沈殿を濾過によって収集し、乾燥させ、41%エタノール(265mL)から再結晶させて、表題化合物(28.3g、120.8mmol)を収率51.8%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.48 (m, 4H), 8.75 (s,
2H), 13.51 (s, 1H).
LCMS: m/z 235.1 [M+H]+.
5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
KOH(15g、267mmol)を78%エタノール(330mL)に溶かした溶液に、5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(調製例44、57.9g、233mmol)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌し、形成した沈殿を濾過によって収集した。得られる固体を水(200mL)に溶解させ、溶液を塩酸水溶液で酸性化した。形成した沈殿を濾過によって収集し、乾燥させ、41%エタノール(265mL)から再結晶させて、表題化合物(28.3g、120.8mmol)を収率51.8%で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.48 (m, 4H), 8.75 (s,
2H), 13.51 (s, 1H).
LCMS: m/z 235.1 [M+H]+.
調製例46
6−シアノ−ニコチノイルクロリド
6−シアノ−ニコチン酸(120mg、810μmol)をトルエン(1mL)に懸濁させ、塩化チオニル(119μL、1.62mmol)を滴下添加した後、DMFを1滴加えた。反応混合物を2.5時間還流させ、次いで18時間室温に冷ました。真空中で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物を褐色の油状物(134mg)として得、これを精製せずにさらなる実験で使用した。
LCMS: m/z 167.02 M+H+.
6−シアノ−ニコチノイルクロリド
6−シアノ−ニコチン酸(120mg、810μmol)をトルエン(1mL)に懸濁させ、塩化チオニル(119μL、1.62mmol)を滴下添加した後、DMFを1滴加えた。反応混合物を2.5時間還流させ、次いで18時間室温に冷ました。真空中で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物を褐色の油状物(134mg)として得、これを精製せずにさらなる実験で使用した。
LCMS: m/z 167.02 M+H+.
式(I)の化合物の活性は、以下の検定において評価することができる。
調製例47
(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール調製例25(500mg、1.326mmol)および7(209.54mg、1.326mmol)を無水DMF(10ml)に溶かした溶液に、DIPEA(0.65ml、3.978mmol)およびT3P(2.38ml、3.978mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびLCMSによって、生成物が形成したことが示された。反応混合物を真空中で蒸発にかけ、氷水を加えて固体沈殿を形成し、これを水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびペンタンで洗浄して、褐色の固体(460mg、67.08%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.04(t, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.72(m, 1H), 4.04(t, 1H),
4.57(s, 1H), 4.74(s, 1H), 6.89-6.92(m, 1H), 6.98-7.13(m, 2H), 7.36(d, 1H),
8.31(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.86-8.87(m, 1H), 9.82(s, 1H), 12.55(s, 1H), 13.21(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.89分;
m/z 518.4 [M+H]+.
(5−クロロピラジン−2−イル)(2−(6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール調製例25(500mg、1.326mmol)および7(209.54mg、1.326mmol)を無水DMF(10ml)に溶かした溶液に、DIPEA(0.65ml、3.978mmol)およびT3P(2.38ml、3.978mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびLCMSによって、生成物が形成したことが示された。反応混合物を真空中で蒸発にかけ、氷水を加えて固体沈殿を形成し、これを水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびペンタンで洗浄して、褐色の固体(460mg、67.08%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.04(t, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.72(m, 1H), 4.04(t, 1H),
4.57(s, 1H), 4.74(s, 1H), 6.89-6.92(m, 1H), 6.98-7.13(m, 2H), 7.36(d, 1H),
8.31(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.86-8.87(m, 1H), 9.82(s, 1H), 12.55(s, 1H), 13.21(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.89分;
m/z 518.4 [M+H]+.
JAK3単離酵素高ATP Caliper終点検定
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980−00を最高濃度4mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を500μMのPF−00956980−00によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。400nlの段階希釈された化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するGreiner 384ウェルプレートを準備する。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が50であるとき、80μMである。
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980−00を最高濃度4mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を500μMのPF−00956980−00によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。400nlの段階希釈された化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するGreiner 384ウェルプレートを準備する。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が50であるとき、80μMである。
JAK3酵素(Invitrogen)保存溶液は、滅菌水中に4.1μMで作製する。JAK3酵素保存液を、2mMのDTTを含有する検定緩衝液(10mMのHEPES遊離酸 pH7.5、10mMのHEPES遊離塩基 pH7.5、10mMのMgCL2、0.0005%のTween−20、0.01%のBSA)(供給元はすべてSigma)で2nMに希釈する。ATPは、滅菌水中に10mM保存液で作製し、検定緩衝液で800μMに希釈する。ペプチド(American peptide company)は、100%DMSO中に30mMで作製し、検定緩衝液で3μMに希釈する。停止緩衝液は、140mMのHEPES、22.5mMのEDTA(Sigma)、および0.15%のコーティング試薬(Caliper Life Sciences)を含む。
検定は、Greinerポリプロピレン384ウェルプレートにおいて実施する。プレート内に化合物を準備した後、Multidrop Microを使用して、DTTを含有する検定緩衝液中の酵素10μlを加える。酵素の最終検定濃度は、1nMである。化合物および酵素を、低蒸発ふたを使用して室温で60分間プレインキュベートした後、Multidrop Microを使用して、検定緩衝液中のATP/ペプチド混合物10μlを加える。最終検定濃度は、400μMのATPおよび1.5μMのペプチドである。プレートをホイルでシールし、室温でさらに60分間インキュベートする。Multidrop Microを使用してプレートに停止液を加え(20μl/ウェル)、プレートをCaliper EZReader IIに載せる。データは、チップ内で、リン酸化されていないペプチド基質およびリン酸化産物の電気泳動による移動度の変化によって生成され、LEDによって励起される蛍光により検出される。基質および産物ピークの相対的高さを算出し、産物/産物+基質ピーク比を報告するLabChip EZReaderソフトウェアを使用してデータを分析する。引き続いて、試験化合物データが、各プレートについて、HPEおよびZPE値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを、化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からIC50を求める。
JAK1単離酵素高ATP Caliper終点検定
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980(Sigma Aldrichから市販品として入手可能)を最高濃度4mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を500μMのPF−00956980によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。400nlの段階希釈された化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するGreiner 384ウェルプレートを準備する。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が50であるとき、80μMである。
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980(Sigma Aldrichから市販品として入手可能)を最高濃度4mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を500μMのPF−00956980によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。400nlの段階希釈された化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するGreiner 384ウェルプレートを準備する。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が50であるとき、80μMである。
JAK1酵素(Invitrogen)保存溶液は、滅菌水中に5.2μMで作製する。JAK1酵素保存液を、2mMのDTTを含有する検定緩衝液(10mMのHEPES遊離酸 pH7.5、10mMのHEPES遊離塩基 pH7.5、10mMのMgCL2、0.0005%のTween−20、0.01%のBSA)(供給元はすべてSigma)で20nMに希釈し、緩衝液25mlあたり1錠のプロテアーゼ(Roche)を加えた。ATPは、滅菌水中に10mM保存液で作製し、検定緩衝液で5mMに希釈する。ペプチドH236(Caliper Life Sciences)は、100%DMSO中に1.5mMで作製し、検定緩衝液で3μMに希釈する。停止緩衝液は、140mMのHEPES、22.5mMのEDTA(Sigma)、および0.15%のコーティング試薬(Caliper Life Sciences)を含む。
検定は、Greinerポリプロピレン384ウェルプレートにおいて実施する。プレート内に化合物を準備した後、Multidrop Microを使用して、DTTを含有する検定緩衝液中の酵素10μlを加える。酵素の最終検定濃度は、10nMである。化合物および酵素を、低蒸発ふたを使用して室温で30分間プレインキュベートした後、Multidrop Microを使用して、検定緩衝液中のATP/ペプチド混合物10μlを加える。最終検定濃度は、2.5mMのATPおよび1.5μMのペプチドである。プレートをホイルでシールし、室温でさらに120分間インキュベートする。Multidrop Microを使用してプレートに停止液を加え(20μl/ウェル)、プレートをCaliper EZReader IIに載せる。データは、チップ内で、リン酸化されていないペプチド基質およびリン酸化産物の電気泳動による移動度の変化によって生成され、LEDによって励起される蛍光により検出される。基質および産物ピークの相対的高さを算出し、産物/産物+基質ピーク比を報告するLabChip EZReaderソフトウェアを使用してデータを分析する。引き続いて、試験化合物データが、各プレートについて、HPEおよびZPE値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを、化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からIC50を求める。
以下の表に、上述のJAK−1およびJAK−3単離酵素高ATP Caliper終点検定における実施例1〜31についての入手可能なIC50データを示す。
比較化合物として、WO−2001/002369の実施例24(c)を試験した。これは、JAK−3検定において119nMのIC50、JAK−1検定において120nMのIC50を示した。
JAK1/3全細胞レポーター遺伝子検定
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980を最高濃度10mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を10mMのPF−00956980によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。1μlの段階希釈された化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するプレートを、39μlの検定培地(100uMのNEAA、10uMのピルビン酸ナトリウム、および100Uのペニシリン/100ugのストレプトマイシンが添加されたOptimem(Invitrogen))をMultidrop Combiを使用して加えることにより希釈する。これにより、試験化合物が最高濃度100μMに希釈される。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が10であるとき、10μMである。最終DMSO濃度は、0.25%である。
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980を最高濃度10mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を10mMのPF−00956980によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。1μlの段階希釈された化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するプレートを、39μlの検定培地(100uMのNEAA、10uMのピルビン酸ナトリウム、および100Uのペニシリン/100ugのストレプトマイシンが添加されたOptimem(Invitrogen))をMultidrop Combiを使用して加えることにより希釈する。これにより、試験化合物が最高濃度100μMに希釈される。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が10であるとき、10μMである。最終DMSO濃度は、0.25%である。
CD40リガンドは、TNFスーパーファミリーの一員であり、B細胞を活性化する。CD40(Invitrogen)は、Ca2+なし、Mg2+なしのPBS中に0.1mg/mlで調製する。活性化に必要なCD40の濃度は、細胞系を用いたCD40力価測定によって前もって求める。インターロイキン4(IL−4、Invitrogen)は、活性化補助因子として使用され、IL−4受容体複合体に結合することにより機能して、JAK1およびJAK3チロシンキナーゼの動員および活性化をもたらす。IL−4を滅菌水中に1mg/mlで調製して、保存溶液を作製する。これを検定培地でさらに100ng/mlに希釈する。STAT6−β−ラクタマーゼレポーター応答の阻害を、近似EC50濃度のIL−4の存在下で測定する。
βラクタマーゼ色素試薬は、3種の構成要素を含み、1部のCCF4色素、5部の溶液B、および77部のLive Blazer−基質混合物を加えることにより作製される。
検定は、Greiner 384ウェル黒色ポリプロピレン透明底プレートにおいて実施する。Invitrogen Cellsensor STAT6−bla−RA−1細胞系を解凍し、計数し、1.88×106細胞/mlで再懸濁する。細胞懸濁液1mlあたり5.56μlの0.1mg/ml保存液を加えることにより、細胞をCD40リガンドで刺激する。細胞を60000細胞/ウェル、32μl/ウェルで播き切り、37℃、5%CO2でインキュベートする。18時間後、Platemate Plusを使用して、プレートに4μlの試験化合物を加える。プレートを、低蒸発ふたを使用して37℃、5%CO2で60分間インキュベートした後、4μlのIL−4を100ng/mlの濃度で加える。プレートを37℃、5%CO2でさらに5時間インキュベートした後、10μlのβラクタマーゼ色素を加える。試薬を加えた後、プレートを37℃、5%CO2で18時間インキュベートする。βラクタマーゼ蛍光シグナルを460nm(青色)および530nm(緑色)で読み取り、Envisionを使用して比を算出する。試験化合物データは、各プレートについて、HPEおよびZPE値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを、化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からIC50を求める。
実施例4は、この検定において140nMのIC50を示した。
JAK1およびJAK2 PathHunter検定
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980を最高濃度10mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を10mMのPF−00956980によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。1μlの段階希釈した化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するプレートを、65μlの化合物希釈剤(Ca2+なし、Mg2+なし、0.05%のpluronic F127添加PBS)をMultidrop Combiを使用して加えることにより希釈する。これにより、試験化合物が最高濃度60μMに希釈される。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が6であるとき、10μMである。最終DMSO濃度は、0.25%である。
試験化合物の4mM保存溶液を調製し、100%DMSOに段階希釈する。PF−00956980を最高濃度10mMで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果(HPE)を10mMのPF−00956980によって規定し、0%効果(ZPE)を100%DMSOによって規定する。1μlの段階希釈した化合物、標準物質、およびHPE/ZPEを含有するプレートを、65μlの化合物希釈剤(Ca2+なし、Mg2+なし、0.05%のpluronic F127添加PBS)をMultidrop Combiを使用して加えることにより希釈する。これにより、試験化合物が最高濃度60μMに希釈される。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が6であるとき、10μMである。最終DMSO濃度は、0.25%である。
作動薬負荷にはプロラクチン(Peprotech)を使用する。プロラクチンを化合物希釈剤中に40μMで調製して保存溶液を作製し、化合物希釈剤でさらに6μMに希釈する。化合物希釈剤中での検量線を準備する。プロラクチンは、15nMの濃度(力価2.5nM)にも希釈する。JAK1またはJAK2プロラクチン応答の拮抗作用を、JAK1については近似EC80濃度、JAK2については近似EC100のプロラクチン存在下で測定する。
PathHunter検出試薬は、3種の構成要素を含み、1部のGalacton Star、5部のEmerald II、および19部のCell Assay Bufferを加えることにより作製される。
検定は、Greiner白色384ウェルプレートにおいて実施する。細胞質チロシンキナーゼJAK1またはJAK2、および膜結合型サイトカイン受容体プロラクチンを発現するPathHunter U2OS細胞系を、OptiMEM(Invitrogen)を使用して、5000細胞/ウェル、20μl/ウェルで播き切り、37℃、5%CO2でインキュベートする。18時間後、Platemate Plusを使用して、プレートに5μlの試験化合物を加える。プレートを、37℃、5%CO2で60分間インキュベートした後、5μlのプロラクチンを15nMの濃度で加える。プレートを室温でさらに180分間インキュベートした後、10μlの検出試薬を加える。試薬を加えた後、プレートを覆い、室温で60分間インキュベートする。Envisionを使用して発光シグナルを読み取る。試験化合物データは、各プレートについて、HPEおよびZPE値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からIC50を求める。
実施例4は、この検定において75nMのJAK−1 IC50、176nMのJAK−2 IC50を示した。
ヒト単離PBMCにおけるhrIL−2およびhaCD3刺激によるIFNγ産生を使用してのJAK阻害効力の機能評価
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の単離
いずれかの性別の健康なボランティアからの末梢静脈血を、蒸留水中に5mg/mlのヘパリン(Sigma H3400)1mlを含有する50ml容遠心分離管(Corning)に集めた。等体積の滅菌ダルベッコリン酸緩衝溶液(PBS:Invitrogen 14190)を使用してヘパリン化血を希釈した後、50ml容Leucosep管(Sigma A0561)にデカントした。Leucosep管を室温にて400gで30分間遠心分離にかけ、Ficoll:血漿界面にあるバフィーコートを清浄な遠心分離管に集め、PBSを使用し、室温にて200gで10分間遠心分離して体積を50mlとした。上清を廃棄し、ペレットを、5%のウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma P4458)を含有する検定培地(ダルベッコ変法必須培地(DMEM:Invitrogen 11971025)に、IFNγ実験については1mlあたり2×106リンパ球で、pYSTAT5実験については1mlあたり1×106リンパ球で再懸濁した。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の単離
いずれかの性別の健康なボランティアからの末梢静脈血を、蒸留水中に5mg/mlのヘパリン(Sigma H3400)1mlを含有する50ml容遠心分離管(Corning)に集めた。等体積の滅菌ダルベッコリン酸緩衝溶液(PBS:Invitrogen 14190)を使用してヘパリン化血を希釈した後、50ml容Leucosep管(Sigma A0561)にデカントした。Leucosep管を室温にて400gで30分間遠心分離にかけ、Ficoll:血漿界面にあるバフィーコートを清浄な遠心分離管に集め、PBSを使用し、室温にて200gで10分間遠心分離して体積を50mlとした。上清を廃棄し、ペレットを、5%のウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma P4458)を含有する検定培地(ダルベッコ変法必須培地(DMEM:Invitrogen 11971025)に、IFNγ実験については1mlあたり2×106リンパ球で、pYSTAT5実験については1mlあたり1×106リンパ球で再懸濁した。
hrIL2/haCD3刺激によるIFNγ産生
滅菌96ウェル平底プレート(Corning−Costar 3598)の各ウェルに、180μlのPBMC細胞懸濁液を加えた。37℃で1時間インキュベートした後、10μlの試験化合物希釈液(半対数増加率において0.3nM〜1μMの最終検定濃度範囲)または媒体(ハンクス平衡塩溶液中2%のDMSO(Sigma H8264))を適当なウェルに加え、プレートを95%O2/5%CO2中にて37℃で1時間インキュベートした。検定緩衝液中の200ng/mlのIL−2(R&D systems 202−IL):20μg/mlのaCD3(BD Biosciences 555329)10μl(それぞれ10ng/mlおよび1μg/mlの最終検定濃度)を加え、プレートを95%O2/5%CO2中にて37℃で18時間インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出し、室温にて200gで5分間遠心分離した。100μlの上清を集め、1:4希釈し、市販品として入手可能なIFNγELISAキット(Invitrogen CHC1233)を製造者の指示どおりに使用してIFNγ含有量を求めた。Spectramax 190/250プレートリーダー(Molecular Devices)を使用して吸光度を測定した。試験ウェルのIFNγ濃度が、試験化合物不在下でIL−2/aCD3にさらしたウェルで産生されたIFNγ濃度に対する%として示され、4パラメータ曲線適合を使用してIC50値を求めた。
滅菌96ウェル平底プレート(Corning−Costar 3598)の各ウェルに、180μlのPBMC細胞懸濁液を加えた。37℃で1時間インキュベートした後、10μlの試験化合物希釈液(半対数増加率において0.3nM〜1μMの最終検定濃度範囲)または媒体(ハンクス平衡塩溶液中2%のDMSO(Sigma H8264))を適当なウェルに加え、プレートを95%O2/5%CO2中にて37℃で1時間インキュベートした。検定緩衝液中の200ng/mlのIL−2(R&D systems 202−IL):20μg/mlのaCD3(BD Biosciences 555329)10μl(それぞれ10ng/mlおよび1μg/mlの最終検定濃度)を加え、プレートを95%O2/5%CO2中にて37℃で18時間インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出し、室温にて200gで5分間遠心分離した。100μlの上清を集め、1:4希釈し、市販品として入手可能なIFNγELISAキット(Invitrogen CHC1233)を製造者の指示どおりに使用してIFNγ含有量を求めた。Spectramax 190/250プレートリーダー(Molecular Devices)を使用して吸光度を測定した。試験ウェルのIFNγ濃度が、試験化合物不在下でIL−2/aCD3にさらしたウェルで産生されたIFNγ濃度に対する%として示され、4パラメータ曲線適合を使用してIC50値を求めた。
実施例4は、この検定において70nMのIC50を示した。
PBMCリンパ球におけるhrIL2/haCD3刺激によるpYSTAT5
96ウェルプレート(Corning−Costar 3598)の各ウェルに、90μlのPBMC細胞懸濁液を、10μlの試験化合物希釈液と共に加えて、半対数増加率で0.03nM〜1μMの最終検定濃度範囲を実現した。プレートを95%O2/5%CO2中にて37℃で1時間インキュベートした後、10μlのrhIL2(3μg/mlの最終検定濃度)を適当なウェルに加え、プレートを記載した条件でさらに15分間インキュベートした。すべてのウェルに25μlの20%ホルムアルデヒド(Tousimis)を加え、プレートを室温で10分間放置してから、室温にて400gで4分間遠心分離した。各ウェルに200μlのPBSを加え、遠心分離を直前に記載したとおりに繰り返した。上清を除去し、マウス抗ヒトCD3(BD Biosciences 555329)の0.1%BSA(Sigma A7906)/PBS中1:50希釈液50μlを、(対照ウェルを除く)各ウェルに加え、プレートを暗所にて室温で30分間インキュベートした。各ウェルに150μlの0.1%BSA/PBSを加え、プレートを400gで4分間遠心分離にかけた後、上清を廃棄し、100μlの氷冷Phosflow Perm緩衝液III(BD Biosciences 612599)を加えた。プレートを手短にボルテックス撹拌し、暗所にて氷上で30分間インキュベートした後、100μlの0.1%BSA/PBSを加え、プレートを直前で記載したとおりに再び遠心分離にかけた。(対照を除く)ウェルに、AF647抗phospho−STAT5抗体の(PBS中)1:20希釈液20μlを加え、暗所にて室温で30分間インキュベートした後、180μlの0.1%BSA/PBSを加え、すでに記載したとおりに遠心分離した。上清を廃棄したなら、細胞を100μlの2%ホルムアルデヒドに再懸濁し、プレートを4℃で終夜貯蔵した。翌日、プレートをFACS Canto(Becton Dickinson)で読み取った。リンパ球をPE免疫蛍光でゲート制御し、AF647シグナルをpYSTAT5発現の尺度として使用した。4パラメータ曲線適合を使用して、IC50値をExcelで生成した。
96ウェルプレート(Corning−Costar 3598)の各ウェルに、90μlのPBMC細胞懸濁液を、10μlの試験化合物希釈液と共に加えて、半対数増加率で0.03nM〜1μMの最終検定濃度範囲を実現した。プレートを95%O2/5%CO2中にて37℃で1時間インキュベートした後、10μlのrhIL2(3μg/mlの最終検定濃度)を適当なウェルに加え、プレートを記載した条件でさらに15分間インキュベートした。すべてのウェルに25μlの20%ホルムアルデヒド(Tousimis)を加え、プレートを室温で10分間放置してから、室温にて400gで4分間遠心分離した。各ウェルに200μlのPBSを加え、遠心分離を直前に記載したとおりに繰り返した。上清を除去し、マウス抗ヒトCD3(BD Biosciences 555329)の0.1%BSA(Sigma A7906)/PBS中1:50希釈液50μlを、(対照ウェルを除く)各ウェルに加え、プレートを暗所にて室温で30分間インキュベートした。各ウェルに150μlの0.1%BSA/PBSを加え、プレートを400gで4分間遠心分離にかけた後、上清を廃棄し、100μlの氷冷Phosflow Perm緩衝液III(BD Biosciences 612599)を加えた。プレートを手短にボルテックス撹拌し、暗所にて氷上で30分間インキュベートした後、100μlの0.1%BSA/PBSを加え、プレートを直前で記載したとおりに再び遠心分離にかけた。(対照を除く)ウェルに、AF647抗phospho−STAT5抗体の(PBS中)1:20希釈液20μlを加え、暗所にて室温で30分間インキュベートした後、180μlの0.1%BSA/PBSを加え、すでに記載したとおりに遠心分離した。上清を廃棄したなら、細胞を100μlの2%ホルムアルデヒドに再懸濁し、プレートを4℃で終夜貯蔵した。翌日、プレートをFACS Canto(Becton Dickinson)で読み取った。リンパ球をPE免疫蛍光でゲート制御し、AF647シグナルをpYSTAT5発現の尺度として使用した。4パラメータ曲線適合を使用して、IC50値をExcelで生成した。
実施例4は、この検定において45nMのIC50を示した。
化合物作用持続時間(DoA)を求めるために、細胞を近似IC80濃度の化合物と共に1時間インキュベートした後、遠心分離によって洗浄し、化合物なしで検定培地に再懸濁した。洗浄後に所定の間隔で、細胞をIL−2:aCD3で15分間刺激し、プレートを上述のとおりに処理した。100%阻害を、基底まで降下するpYSTAT5レベルの低減として定めた。DoAは、阻害により50%逆転されるのにかかる時間(T50%)として算出した。
実施例4は、この検定において8.8時間を超えるDoAを示した。
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
R1は、ハロであり、
R2は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
Xは、結合、−CO−、−SO2−、または−CH2−であり、
R3は、それぞれが1個の置換基−Y−R4および/またはR5からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、アリール1、Het1、またはHet2であり、
nは、1または2であり、
アリール1は、フェニルまたはナフチルであり、
Het1は、(i)1〜3個のN原子を含んでいる6員芳香族ヘテロ環、または(ii)(a)1〜4個のN原子もしくは(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含んでいる5員芳香族ヘテロ環であり、
Het2は、(i)1〜4個のN原子を含んでいる10員二環式芳香族ヘテロ環、または(ii)(a)1〜4個のN原子もしくは(b)1個のOもしくはS原子および0〜3個のN原子のいずれかを含んでいる9員二環式芳香族ヘテロ環、または(iii)(a)1〜4個のN原子もしくは(b)1個のOもしくはS原子および1〜3個のN原子もしくは(c)2個のOもしくはS原子および0〜2個のN原子を含んでいる8員二環式芳香族ヘテロ環であり、
Yは、結合または−O−であり、
R4は、アリール2またはHet3であり、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9、または−NR6SO2NR7R8であり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、ハロまたはC3〜C8シクロアルキルで置換されていてもよく、
R7およびR8は、(a)それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、前記C1〜C6アルキルは、−NR10R11で置換されていてもよく、R10およびR11は、C1〜C6アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子または1個の窒素および1個の酸素原子を含んでいる4、5、または6員飽和ヘテロ環式環を形成しており、前記ヘテロ環式環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基で置換されていてもよく、または(b)これらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子または1個の窒素および1個の酸素原子を含んでいる4、5、または6員飽和ヘテロ環式環を形成しており、前記ヘテロ環式環は、1つまたは複数のC1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル基で置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルであり、
アリール2は、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、−CN、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9、および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
Het3は、OおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいる飽和または部分的不飽和の3〜8員単環式ヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、−OR6、−NR7R8、−SR6、−SOR9、−SO2R9、−COR6、−OCOR6、−COOR6、−NR6COR6、−CONR7R8、−NR6SO2R9、−SO2NR7R8、−NR6CONR7R8、−NR6COOR9、および−NR6SO2NR7R8から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい]。 - R1がフルオロである、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- R2が−CH2CH3または−CH2CF3である、請求項1もしくは請求項2に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- nが1である、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- nが2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- Xが結合である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- Xが−CO−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- Xが−SO2−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- Xが−CH2−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- R3が、フェニル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、[1,8]ナフチリジニル、またはピリジルであり、それぞれが、ピペリジニル、(フルオロフェニル)オキシ、フェニルオキシ、およびモルホリニルから選択される1個の置換基、ならびにフルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
- {2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−メタノン;
2−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−イソニコチノニトリル;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−イル}−イソチアゾール−3−イル−メタノン;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
4−[3−(6−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−エチル−2−フルオロ−フェノール;
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
4−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
3−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル}−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−エチル−2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−フェノール;
5−エチル−2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−フェノール;
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
(2−{6−[5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;または
4−[3−(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール
である、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。 - {5−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−イル}−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
[5−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
[5−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−{5−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−メタノン;
[5−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
[5−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−ピペラジン−1−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
(5−シクロペンチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(4−イソプロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−[5−(エチル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−イル]−メタノン;
(5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
(5−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
(5−アゼチジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1Hインダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−{3−[5−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1H−インダゾール−6−イル}−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−6−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−キノリン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
2−フルオロ−4−[3−(5−[1,8]ナフチリジン−3−イルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノール;
((3R,5S)−3,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−((S)−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
((2S,5R)−2,5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−メタノン;
{2−[6−(2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−メタノン;
である、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- そのような治療を必要とする対象において、JAK阻害剤が適応となる疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を対象に投与することを含む方法。
- アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、すべてのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の増悪、肺血管疾患、肺動脈高血圧、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症、またはアトピー性皮膚炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を対象に投与することを含む方法。
- 慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を対象に投与することを含む方法。
- 炎症、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓再潅流傷害、心筋症、卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病(1型および2型)、糖尿病性神経障害、ウイルスおよび細菌感染、筋痛症、エンドトキシンショック、中毒性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経性痙攣、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚の紅潮、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、ならびに日焼けから選択される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を対象に投与することを含む方法。
- 乾癬を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を対象に投与することを含む方法。
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018531982A (ja) * | 2015-11-03 | 2018-11-01 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 呼吸器疾患の処置のためのjakキナーゼ阻害剤化合物 |
KR20190127796A (ko) * | 2017-03-09 | 2019-11-13 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 4-원 헤테로시클릭 아미드를 포함하는 jak 저해제 |
JP2020518581A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-06-25 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 縮合イミダゾピペリジンjak阻害剤化合物 |
JP2020518582A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-06-25 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤化合物の結晶形態 |
JP2021535176A (ja) * | 2018-09-04 | 2021-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤およびその中間体を調製するためのプロセス |
JP2021535177A (ja) * | 2018-09-04 | 2021-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤としてのジメチルアミノアゼチジンアミド |
JP2021535174A (ja) * | 2018-09-04 | 2021-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤としての5員〜7員の複素環アミド |
JP2023508772A (ja) * | 2019-12-30 | 2023-03-03 | 路良 | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
JP7514025B2 (ja) | 2019-02-25 | 2024-07-10 | ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
Families Citing this family (29)
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---|---|---|---|---|
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US9982000B2 (en) | 2015-04-22 | 2018-05-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds and method for making and using the compounds |
DK3371185T3 (da) | 2015-11-03 | 2020-11-30 | Topivert Pharma Ltd | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridin og 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepinderivater som janus-kinase-inhibitorer |
EP3371184A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-09-12 | Topivert Pharma Limited | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepine derivatives as janus kinase inhibitors |
TW201720828A (zh) | 2015-11-23 | 2017-06-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組合物以及其使用方法 |
WO2017096262A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Jomoco, Corp. | Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates |
WO2017140825A1 (en) | 2016-02-18 | 2017-08-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2017191098A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic use thereof |
RU2743170C2 (ru) * | 2016-06-01 | 2021-02-15 | Байер Энимал Хелс Гмбх | Замещенные индазолы, пригодные для лечения и предупреждения аллергических и/или воспалительных заболеваний у животных |
RU2019109570A (ru) | 2016-09-06 | 2020-10-08 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 8-(азетидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинилы, композиции и способы их применения |
CA3046435A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyrimidine compounds and methods of use thereof |
CN110494434B (zh) | 2017-03-14 | 2022-05-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 吡唑并氯苯基化合物、其组合物及其使用方法 |
RU2764979C2 (ru) | 2017-05-01 | 2022-01-24 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | Способы лечения с использованием соединения-ингибитора jak |
JP7228318B6 (ja) | 2017-05-22 | 2023-03-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法 |
RU2769696C2 (ru) | 2017-05-22 | 2022-04-05 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Терапевтические соединения и композиции и способы их применения |
WO2019139714A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors |
WO2020092019A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 2-azabicyclo hexane compound as jak inhibitor |
CN114075200A (zh) * | 2020-08-14 | 2022-02-22 | 河南迈英诺医药科技有限公司 | 用于治疗重症肺炎的jak抑制剂化合物 |
CN114075199A (zh) * | 2020-08-14 | 2022-02-22 | 河南迈英诺医药科技有限公司 | Jak抑制剂化合物及其用途 |
EP3986899A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof |
US11453671B2 (en) | 2019-06-18 | 2022-09-27 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine inhibitors of JAK kinases and uses thereof |
WO2020257142A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Genentech, Inc. | Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof |
WO2021041898A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds, formulations thereof, and a method for using the compounds and/or formulations |
TW202144343A (zh) | 2020-03-02 | 2021-12-01 | 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 | Jak抑制劑化合物之結晶水合物 |
WO2021185305A1 (zh) * | 2020-03-18 | 2021-09-23 | 四川海思科制药有限公司 | 一种吲唑衍生物及其在医药上的应用 |
WO2022272020A1 (en) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Imidazolo indazole compounds as jak inhibitors |
CN117343063A (zh) * | 2022-07-04 | 2024-01-05 | 河南迈英诺医药科技有限公司 | 作为trk抑制剂和/或ret抑制剂的化合物及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003503481A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール及びプロテインキナーゼ阻害のためのその使用 |
KR20110006171A (ko) * | 2009-07-13 | 2011-01-20 | 한국화학연구원 | 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 퀴놀리논 화합물 |
WO2011019648A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Epitherix, Llc | Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof |
WO2011019651A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Epitherix, Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
WO2000063208A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
ATE407133T1 (de) | 2003-05-13 | 2008-09-15 | Hoffmann La Roche | 2-imidazo-benzothiazole als adenosin-rezeptor liganden |
US7884109B2 (en) * | 2005-04-05 | 2011-02-08 | Wyeth Llc | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
DE602006011752D1 (de) | 2005-06-24 | 2010-03-04 | Bristol Myers Squibb Co | Als antikoagulationsmittel geeignete phenylglycinamid- und pyridylglycinamidderivate |
US8648069B2 (en) * | 2007-06-08 | 2014-02-11 | Abbvie Inc. | 5-substituted indazoles as kinase inhibitors |
TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
EP2373626B1 (en) * | 2008-12-18 | 2016-08-24 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
US8642324B2 (en) | 2009-02-05 | 2014-02-04 | Low Impact Limited | Continuous flow worm farm |
TW201113285A (en) * | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
US8575336B2 (en) | 2011-07-27 | 2013-11-05 | Pfizer Limited | Indazoles |
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2014
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- 2014-02-27 EC ECSP14013222 patent/ECSP14013222A/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003503481A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アゴウロン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド | インダゾール及びプロテインキナーゼ阻害のためのその使用 |
KR20110006171A (ko) * | 2009-07-13 | 2011-01-20 | 한국화학연구원 | 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 퀴놀리논 화합물 |
WO2011019648A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Epitherix, Llc | Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof |
WO2011019651A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Epitherix, Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018531982A (ja) * | 2015-11-03 | 2018-11-01 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 呼吸器疾患の処置のためのjakキナーゼ阻害剤化合物 |
JP7134990B2 (ja) | 2017-03-09 | 2022-09-12 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 縮合イミダゾ-ピペリジンjak阻害剤 |
KR102526764B1 (ko) | 2017-03-09 | 2023-04-27 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 융합된 이미다조-피페리딘 jak 저해제 |
KR102533646B1 (ko) | 2017-03-09 | 2023-05-17 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 4-원 헤테로시클릭 아미드를 포함하는 jak 저해제 |
KR20190127798A (ko) * | 2017-03-09 | 2019-11-13 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 융합된 이미다조-피페리딘 jak 저해제 |
KR20190127796A (ko) * | 2017-03-09 | 2019-11-13 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 4-원 헤테로시클릭 아미드를 포함하는 jak 저해제 |
JP2020510010A (ja) * | 2017-03-09 | 2020-04-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 縮合イミダゾ−ピペリジンjak阻害剤 |
JP2020510015A (ja) * | 2017-03-09 | 2020-04-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 4員ヘテロ環式アミドを含むjak阻害剤 |
JP2020518582A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-06-25 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤化合物の結晶形態 |
JP2020518581A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-06-25 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 縮合イミダゾピペリジンjak阻害剤化合物 |
JP7098656B2 (ja) | 2017-05-01 | 2022-07-11 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 縮合イミダゾピペリジンjak阻害剤化合物 |
JP7096268B2 (ja) | 2017-05-01 | 2022-07-05 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤化合物の結晶形態 |
JP2021535177A (ja) * | 2018-09-04 | 2021-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤としてのジメチルアミノアゼチジンアミド |
JP2021535176A (ja) * | 2018-09-04 | 2021-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤およびその中間体を調製するためのプロセス |
JP7324836B2 (ja) | 2018-09-04 | 2023-08-10 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤としてのジメチルアミノアゼチジンアミド |
JP7383696B2 (ja) | 2018-09-04 | 2023-11-20 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤としての5員~7員の複素環アミド |
JP2021535174A (ja) * | 2018-09-04 | 2021-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jak阻害剤としての5員〜7員の複素環アミド |
JP7514025B2 (ja) | 2019-02-25 | 2024-07-10 | ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
JP2023508772A (ja) * | 2019-12-30 | 2023-03-03 | 路良 | Jak阻害剤化合物及びその使用 |
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