JP5511805B2 - p38キナーゼ阻害剤としてのピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は細胞増殖、刺激に対する細胞応答及び細胞死に関与する哺乳動物プロテインキナーゼであるp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼの作用を阻害する二環式複素環化合物に関する。特に、本発明はp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼの選択的且つ強力な阻害剤である二環式複素環化合物に関する。本発明はp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するこのような二環式複素環化合物を含有する医薬組成物にも関する。
一実施形態において、本発明は化学式(A):
式中、Lは
(a)−C(O)−、
(b)−CH(OH)−、
(c)−CH(NR3R4)−、
(d)−C(=NOR3)−、
(e)−CH2−、及び
(f)−S(O)n−(式中、nは0、1又は2である)
から構成される群から選択され;
Ar1は任意にモノ、ジ又はトリ置換された6員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はN、S及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CF3、
(e)−NH2、
(f)−NH−CH3、
(g)−CN、
(h)−C(O)NH2、及び
(i)−S(O)n−CH3
から構成される群から選択され;
Ar2は
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CF3、
(e)−NH2、
(f)−NH2−CH3、
(g)−NH2−CH2CF3、
(h)−C(O)−モルホリニル、
(i)−C(O)−NR1R2、
(j)−C(O)OH、
(k)−CN、
(l)S、O及びNから構成される群から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員複素芳香環又は複素環
から構成される群から選択され;
R1、R2、R3及びR4は独立して
(a)水素、及び
(b)C1−4アルキル
から構成される群から選択され;
あるいはR1とR2又はR3とR4は一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にS、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む。
(a)−C(O)−、及び
(b)−CH2−
から構成される群から選択される属が含まれる。
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、及び
(c)−O−C1−4アルキル
から構成される群から選択される属が含まれる。
(a)フルオロ、
(b)クロロ、及び
(c)−CH3
から構成される群から選択される亜属が含まれる。
(a)ピリジニル、
(b)ピリダジニル、
(c)ピリミジニル、
(d)ピラジニル、
(e)チアゾリル、
(f)チオフェニル、
(g)ピロリル、
(h)オキサゾリル、
(i)ピロリジニル、
(j)ピペリジニル、
(k)ピペラジニル、及び
(l)モルホリニル
から構成される群から選択される属が含まれる。
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CF3、
(e)−C(O)−モルホリニル、
(f)−C(O)−NR1R2、及び
(g)−C(O)OH
から構成される群から選択される属が含まれる。
(a)ハロ、
(b)−CH3、
(c)−O−CH3、及び
(d)−CF3
から構成される群から選択される亜属が含まれる。
(a)水素、及び
(b)メチル
から構成される群から選択され、
あるいはR1とR2又はR3とR4が一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にS、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む属が含まれる。
式中、Ar1は任意にモノ、ジ又はトリ置換された6員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素芳香環はN、S及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含むことができ、置換基は独立して
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、及び
(c)−O−C1−4アルキル
から構成される群から選択され;
Ar2は
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CF3、
(e)−C(O)−モルホリニル、
(f)−C(O)−NR1R2、及び
(g)−C(O)OH
から構成される群から選択され;
R1及びR2は独立して
(a)水素、及び
(b)C1−4アルキル
から構成される群から選択され;
あるいはR1とR2は一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にS、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む。
(a)フルオロ、
(b)クロロ、及び
(c)−CH3
から構成される群から選択され;
Ar2が
(a)ハロ、
(b)−CH3、
(c)−O−CH3、
(d)−C(O)−NR1R2、及び
(e)−CF3
から構成される群から選択され;
R1及びR2が独立して
(a)水素、及び
(b)メチル
から構成される群から選択され;
あるいはR1とR2が一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、前記環は任意にS、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む亜属が含まれる。
蛋白質発現及び精製
FLAGエピトープタグを付加したマウスp38を銅誘導性メタロチオネインプロモーターの転写制御下にショウジョウバエS2細胞で発現させた。トランスフェクトした細胞を1mM CuSO4で4時間処理することにより組換えp38の発現を誘導した。活性な組換えマウスp38を作製するために、CuSO4で処理したS2細胞を採取前10分間、400mM NaCl、2mM Na3VO4、及び100μg/Lオカダ酸で刺激した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水、2mM Na3VO4で洗浄し、20mM Tris HCl,pH7.5,120mM NaCl,1% Triton X−100,2mM EDTA,20mM NaF,4mM Na3VO4,2mM Prefabloc SC(Boehringer Mannheim)で溶解させた。細胞溶解液を10分間13,000×gで遠心し、活性化した組換えマウスp38を溶解用緩衝液で予め平衡化した抗FLAG M2樹脂(Kodak)に通してカラムクロマトグラフィーにより溶解液からイムノアフィニティー精製した。抽出液のロード後、樹脂を溶解用緩衝液10カラム容量、バッファーA(10mM Tris HCl,pH7.5,500mM NaCl,20%グリセロール)10カラム容量及びバッファーB(10mM Tris HCl pH7.5,150mM NaCl,20%グリセロール)10カラム容量で洗浄した。100μg/mL FLAGペプチド(Kodak)を添加したバッファーBで融合蛋白質を溶出させた。
25mM Hepes,pH7.4、10mM MgCl2、20mM β−グリセロールリン酸、2mM DTT、5μM ATP、10μCi[γ−33P]−ATP及び2μM GST−ATF2までの条件下に96ウェルプレートで30℃にて100μLの反応容量で45〜1200分間p38キナーゼアッセイを実施した。DMSO 2μLで希釈した化合物の系列希釈液を各反応液に加えた。各反応プレートの最終行には各阻害剤滴定の阻害剤非含有対照としてDMSO 2μLを加えた。100mM EDTAと15mMピロリン酸ナトリウムを含有する等容量の停止溶液で反応を停止した。PVDFフィルタープレート(MAIPNOB50,Millipore)をメタノールで予め湿潤させ、停止溶液で洗浄した。1回の反応からの50μLアリコートを減圧下でフィルターにアプライし、フィルターを75mMリン酸で2回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンター(Top Count,Packard)で計数し、各化合物濃度における阻害百分率を求めた。
ヘパリンナトリウムを抗凝血剤として使用して健常ボランティアから静脈穿刺により採血した。Lymphocyte Separation Medium(ICN)を製造業者の仕様書に従って使用して末梢血単核球(PBMC)を単離した。単離したPBMCをHBSSで3回洗浄し、RPMI+5%自家ヒト血清1mL当たり細胞2×106個の密度まで希釈した。阻害剤の系列希釈液50μLを96ウェル組織培養プレートのウェルに加えた後にPBMC 100μLを加え、更に400ng/mL LPSを添加したRPMI完全培地50μLを加えた。化合物を添加せずにLPSを添加した対照ウェル(最大刺激対照)と、化合物もLPSも添加しない対照ウェル(バックグウンド対照)も各滴定に加えた。細胞を37℃,5% CO2の加湿インキュベーターで16時間インキュベートした。その後、上清を採取し、市販試薬(R&D,Inc)を使用してTNF−α濃度をイムノアッセイにより定量した。
Bu=ブチル
Bn=ベンジル
BOC=t−ブチルオキシカルボニル
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス/ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc=酢酸エチル
Eq.=当量
HOBt,HOBT=ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
LAH=水素化アルミニウムリチウム
LCMS=液体クロマトグラフ質量分析計
LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH=メタノール
MHz=メガヘルツ
MS(ES)=質量分析計−エレクトロスプレー
NMP=N−メチルピロリジノン
Ph=フェニル
Pr=プロピル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
TMEDA=N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tetrakis=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム。
4−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
中間体2:4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
中間体3:4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
中間体4:4−(3,5−ジフルオロイソニコチノイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸。
4−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
1−(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メタンアミン・二塩酸塩
2−(アミノメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル・ジトリフルオロ酢酸塩
1−(6−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メタンアミン
1−(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メタンアミン
2−(アミノメチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
1−[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタンアミン
6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
6−[(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 441(M+H)。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ:5.50(s,2H),6.99−7.03(m,2H),7.15(m,1H),7.32−7.37(m,3H),7.59(d,1H),7.91(d,1H),13.09(s,1H)。
6−[(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 459(M+H)。1H−NMR(500MHz,d4−CD3OD:d6−DMSO=3:1):δ5.62(s,2H),7.21−7.28(m,3H),7.31−7.37(m,1H),7.41(dd,1H),7.65(d,1H),7.88(s,1H)。
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸メチル。LC/MS:m/z 481(M+H)。
6−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 424(M+H)。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ5.48(s,2H),6.99(t,2H),7.16(dd,1H),7.35(t,2H),7.57(d,1H),7.86(s,1H),7.88(s,1H),8.27(dd,1H)。
6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 424(M+H)。1H−NMR(600MHz,d6−DMSO):δ5.55(s,2H),7.01(t,2H),7.22(m,2H),7.52(d,1H),7.74(s,1H),7.91(dd,1H),8.31(dd,1H)。
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 406(M+H)。1H−NMR(600MHz,d6−DMSO):δ:5.46(s,2H),6.94(d,1H),7.16(dd,1H),7.24(t,2H),7.55(d,1H),7.58(m,1H),7.74(d,1H),7.85(d,1H),8.26(d,1H)。
6−[(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル]−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 504(M+H)。1H−NMR(600MHz,d6−DMSO):δ5.50(s,2H),7.02(d,1H),7.35(t,2H),7.61(d,1H),7.91(d,1H),8.22(d,1H),8.36(d,1H)。
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[(6−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ7.88(br.s,1H),7.77(d,1H,J=9.4Hz),7.52(s,1H),7.42(m,3H),7.24(d,1H,J=7.1Hz),6.97(m,2H),5.39(s,2H),2.69(s,3H)。LC/MS:m/z 420(M+H)。
6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ7.68(m,1H),7.54(s,1H),7.50(m,1H)7.32(m,4H),6.78(t,2H),5.52(s,2H)。LC/MS:m/z 424(M+H)。
6−[(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル]−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(d4−CD3OD,500MHz):δ8.20(s,1H),7.76(m,2H),7.54(d,1H,J=7.3Hz),7.25(d,1H,J=7.1Hz),7.05(m,2H),5.55(s,2H),2.46(s,3H)。LC/MS:m/z 438(M+H)。
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(d4−CD3OD,500MHz):δ8.20(s,1H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.55(m,2H),7.25(d,1H,J=7.0Hz),7.14(m,2H),5.56(s,2H),2.46(s,3H)。LC/MS:m/z 420(M+H)。
3−(3,5−ジフルオロイソニコチノイル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(CDCl3,500MHz):δ8.60(S,1H),8.45(m,1H),7.82(m,1H),7.48(m,2H),7.20(m,2H),6.82(m,1H),6.49(S,1H),5.49(s,2H)。LC/MS:m/z 406(M+H)。
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(d4−CD3OD,500MHz):δ8.47(m,1H),7.63(s,1H),7.58(m,1H),7.45(m,1H),7.19(m,2H),6.97(m,2H),6.85(m,1H),6.44(s,1H),5.50(s,2H),2.42(s,3H)。LC/MS:m/z 419(M+H)。
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド。1H−NMR(d4−CD3OD,500MHz):δ8.86(s,1H),8.39(s,1H),7.77(s,1H),7.58(m,1H),7.27(m,1H),7.05(m,2H),5.60(s,2H),4.23(m,2H)。LC/MS:m/z 549(M+H)。
6−{[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(d4−CD3OD,500MHz):δ8.44(d,1H,J=1.8Hz),8.01(d,1H,J=1.8Hz),7.77(s,1H),7.56(d,1H,J=7.3Hz),7.26(d,1H,J=7.1Hz),7.05(m,2H),5.60(s,2H),3.81−3.62(m,4H)。LC/MS:m/z 537(M+H)。
6−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ:5.50(s,2H),6.90(d,1H),7.36(t,2H),7.49(d,1H),7.58(d,1H),7.87(s,1H),8.24(d,1H),8.80(s,1H)。LC/MS:m/z 424(M+H)。
2−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボニトリル・塩酸塩
2−(クロロメチル)−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−(クロロメチル)−7−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−6−{[(7−トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メチル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 492(M+H)。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ5.50(s,2H),7.02(d,1H),7.35(t,2H),7.60(d,1H),7.90(d,1H),8.32(br.s,1H),8.66(s,1H),13.05(d,1H)。
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。LC/MS:m/z 405(M+H)。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ5.46(s,2H),7.04(d,1H),7.20(m,1H),7.37(m,2H),7.57(d,1H),7.64(m,1H),7.75(d,1H),7.82(m,2H),8.14(s,1H),8.74(d,1H),12.98(d,1H)。
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ8.58(d,1H,J=1.6Hz),8.21(d,1H.J=1.6Hz);7.76(s,1H),7.61(app.pent.1H),7.58(d,1H,J=7.1Hz),7.26(t,2H,J=7.8Hz),6.95(d,1H,J=7.1Hz),5.51(s,2H)。
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキサミド
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸
N,N−ジメチル−2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキサミド
N−メチル−2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキサミド
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
N−メチル−2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
3−[(2,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
マイクロ波加熱用バイアルに6−[(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル]−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン(20mg,0.04mmol)と、[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル]ボロン酸(12.6mg,0.06mmol)と、炭酸セシウム(39mg,0.119mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(2.8mg,3.98umol)と、アセトニトリル/水(0.6/0.2ml)を仕込んだ。バイアルを密閉し、凍結脱気サイクルを3サイクル繰返すことによりパージした。得られた懸濁液をマイクロ波照射により135℃まで15分間加熱した。LCMSは出発材料の完全な消費と目的生成物の形成を示した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、0.45ミクロンメンブレンフィルターで濾過後、減圧下に濃縮乾涸した。70ml/minで15→40%アセトニトリル/水(0.01% NH4OH)の直線勾配を溶離液としてXbridge(C18 粒子径5u,30×75mm)分取カラムでHPLCにより粗製反応混合物を精製し、標記化合物を得た(1.6mg,8%)。MS(ESI):m/z 489(M+H)。1H−NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.35(br.s,1H),8.61(s,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.58(d,1H),7.36(m,2H),7.00(d,1H),6.86(s,1H),6.54(s,1H),6.11(s,1H),5.47(s,2H)。
乾燥した20mLマイクロ波用容器に撹拌棒を取付け、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(125mg,0.153mmol)とLiOH(110mg,4.58mmol)を仕込んだ。容器にセプタムを装着し、3回真空及び窒素パージした。脱気した10:1ジオキサン:H2O(2.5mL)に混合物を懸濁した。この懸濁液に(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg,1.528mmol)と、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸(323mg,2.292mmol)と、ピナコール(271mg,2.292mmol)を加えた。反応混合物を再び3回真空及び窒素パージし、マイクロ波でクリンプさせたセプタムを使用して密閉した。反応容器をマイクロ波反応器にセットし、120℃に2.5時間加熱した。LC/MS(M+1=344)によると、反応は完了した。得られた茶色い懸濁液を減圧下に濃縮乾涸し、10% MeOH−DCM 20mLで再構成した。次に230〜400メッシュSiO2 30gを加え、得られたスラリーを激しく撹拌した。溶媒を減圧除去し、シリカに吸着させた化合物を40g SEMカートリッジに充填した。10% MeOH−DCM+0.5%トリエチルアミンで平衡化したSiO2フラッシュクロマトグラフィー(120g ISCOカートリッジ;230〜400メッシュSiO2)を使用して粗生成物を精製し、標記化合物360mgを琥珀色油状物として得た(69%)。
窒素雰囲気下で[6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(360mg,1.048mmol)のDCM溶液(4mL)にトリフルオロ酢酸(4.0mL,51.9mmol)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌した処、LC/MS(M+1=244)によると、反応は完了したと判断された。溶媒を減圧除去し、40%MeCN水溶液で再構成した。5→50% MeCN−H2O+0.5% TFAの勾配条件を使用して混合物をRP C18 HPLC(30×100mmカラム,粒子径5μ)により精製した。凍結乾燥し、標記化合物205mgを白色固体として得た(54%)。
適切なAr1とボロン酸を使用し、追加実施例82の手順に従って表Iの実施例83から89を製造することができる。適切なAr1とボロン酸を使用し、実施例82,ステップA、B及びCの手順に従って表Iの実施例90から94を製造することができる。
6−{[6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d4−CD3OD,500Mhz)δ8.28(m,1H),7.89(m,1H),7.77(s,1H),7.56(d,2H,J=2.7Hz),7.26(d,1H,J=3.7Hz),7.05(m,2H),5.60(S,2H),3.65(S,1H),3.35(S,1H),2.42(S,3H),2.25(S,3H)。LC/MS;M+1=518。
6−{[6−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d6−DMSO,500Mhz)δ8.57(s,1/2H),8.49(s,1/2H),7.90(m,2H),7.59(m,2H),7.36 (m,3H),7.00(t,1H,J=8.5Hz),6.79(m,1H),6.48(d,1H,J=8.1Hz),5.47(m,3H)。LC/MS;M+1=489。
6−[(6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル]−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d6−DMSO,500Mhz)δ13.15(bs,1H),8.63(m,1/2H),8.07(m,1/2H),7.90(m,1H),7.55(m,1H),7.37(m,3H),7.01−6.67(m,3H),6.19(S,1H),5.47(S,2H),1.06−1.01(m,27H)。LC/MS;M+1=646。
6−{[6−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d6−DMSO,500Mhz)δ13.10(m,2H),8.64(s,1/2H),8.56(s,1/2H),8.14(s,1/2H),7.96(s,1/2H),7.90(s,1H),7.37(m,2H),7.20(m,1H),7.01(m,1H),5.47(m,2H)。LC/MS;M+1=490。
6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d6−DMSO,500Mhz)δ8.58(s,1/2H),8.51(s,1/2H),8.21−7.90(m,3H),7.60(m,1H),7.37(m,3H),7.01(m,1H),5.48(s,2H),3.85(S,3H)。LC/MS;M+1=504。
6−{[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d6−DMSO,500Mhz)δ8,28(s,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.45(m,1H),7.37(m,2H),7.26(m,1H),7.01(m,1H),5.50(S,2H),2.174(S,3H),2.165(S,3H)。LC/MS;M+1=518。
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−[6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(500Mhz,d6−DMSO)δ:13.10(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,1H),7.76(d,1H),7.58(d,1H),7.06(d,1H),6.97(d,1H),5.53(s,2H),2.39(br.s,6H),2.20(s,3H)。LC/MS;M+1=515。
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d6−DMSO,500Mhz)δ:13.10(s,1H),8.34(s,1H),7.99(s,1H),7.78(d,1H),7.58−7.64(m,2H),7.26(t,2H),6.98(d,1H),5.53(s,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H)。LC/MS;M+1=501。
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d4−CD3OD,500Mhz)δ:8.49(br.s,1H),8.19(br.s,1H),7.70(s,1H),7.58(d,1H),7.26(d,1H),6.97(d,2H),5.60(s,2H),2.45(s,3H),2.31(s,6H)。LC/MS;M+1=514。
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(d4−CD3OD,500Mhz)δ:8.70(br.s,1H),8.51(br.s,1H),8.48(br.s,2H),7.70(s,1H),7.55−7.61(m,2H),7.27(d,1H),7.13(t,2H),5.67(bs,2H)。LC/MS;M+1=472。
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(500Mhz,d4−CD3OD)δ:8.77(br.s,1H),8.39(br.s,1H),8.17(br.S,2H),7.64(s,1H),7.56(d,1H),7.18(d,1H),6.96(d,2H),5.66(br.s,2H),2.44(s,3H)。LC/MS;M+1=486。
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[6−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
1H NMR(500Mhz,d6−DMSO)δ:13.10(s,1H),8.78(s,1H),8.23(s,1H),7.78(d,1H),7.74(br.s,1H),7.59−7.63(m,2H),7.24(t,2H),6.97(d,1H),6.78(d,1H),5.50(s,2H)。LC/MS;M+1=472。
Claims (19)
- 化学式(A)により表される化合物
Lは
(a)−C(O)−、
(b)−CH(OH)−、
(c)−CH(NR3R4)−、
(d)−C(=NOR3)−、
(e)−CH2−、及び
(f)nは0、1又は2である、−S(O)n−
から構成される群から選択され;
Ar1は任意にモノ、ジ又はトリ置換された6員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素
芳香環はN、S及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含むことができ、置
換基は
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CF3、
(e)−NH2、
(f)−NH−CH3、
(g)−CN、
(h)−C(O)NH2、及び
(i)−S(O)n−CH3
から構成される群から独立して選択され;
Ar2は
二環式複素環又はそのN−オキシドであり、置換基は
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CF3、
(e)−NH2、
(f)−NH2−CH3、
(g)−NH2−CH2CF3、
(h)−C(O)−モルホリニル、
(i)−C(O)−NR1R2、
(j)−C(O)OH、
(k)−CN、
(l)S、O及びNから構成される群から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む
5又は6員複素芳香環又は複素環
から構成される群から独立して選択され;
R1、R2、R3及びR4は
(a)水素、及び
(b)C1−4アルキル
から構成される群から独立して選択され;
あるいはR1とR2又はR3とR4は一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、
前記環は任意にS、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む。]。 - Lが
(a)−C(O)−、及び
(b)−CH2−
から構成される群から選択される
請求項1に記載の化合物。 - Lが−C(O)−である
請求項2に記載の化合物。 - Ar1が任意にモノ、ジ又はトリ置換された6員芳香環又は複素芳香環であり、前記複
素芳香環はN、S及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含むことができ、
置換基は
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、及び
(c)−O−C1−4アルキル
から構成される群から独立して選択される
請求項1に記載の化合物。 - Ar1が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は
(a)フルオロ、
(b)クロロ、及び
(c)−CH3
から構成される群から独立して選択される
請求項4に記載の化合物。 - Ar2の選択肢(1)において、S、O及びNから構成される群から選択される1、2
又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員複素芳香環又は複素環が
(a)ピリジニル、
(b)ピリダジニル、
(c)ピリミジニル、
(d)ピラジニル、
(e)チアゾリル、
(f)チオフェニル、
(g)ピロリル、
(h)オキサゾリル、
(i)ピロリジニル、
(j)ピペリジニル、
(k)ピペラジニル、及び
(l)モルホリニル
から構成される群から選択される
請求項1に記載の化合物。 - R1、R2、R3及びR4が
(a)水素、及び
(b)メチル
から構成される群から独立して選択され、
あるいはR1とR2又はR3とR4が一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、
前記環は任意にS、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む
請求項1に記載の化合物。 - 式Iの請求項1に記載の化合物
Ar1は任意にモノ、ジ又はトリ置換された6員芳香環又は複素芳香環であり、前記複素
芳香環はN、S及びOから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含むことができ、置
換基は
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、及び
(c)−O−C1−4アルキル
から構成される群から独立して選択され;
Ar2は
環式複素環又はそのN−オキシドであり、置換基は
(a)ハロ、
(b)−C1−4アルキル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CF3、
(e)−C(O)−モルホリニル、
(f)−C(O)−NR1R2、及び
(g)−C(O)OH
から構成される群から独立して選択され;
R1及びR2は
(a)水素、及び
(b)C1−4アルキル
から構成される群から独立して選択され;
あるいはR1とR2は一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、前記環は任意に
S、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む。]。 - Ar1が任意にモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は
(a)フルオロ、
(b)クロロ、及び
(c)−CH3
から構成される群から独立して選択され;
Ar2が
環式複素環又はそのN−オキシドであり、置換基は
(a)ハロ、
(b)−CH3、
(c)−O−CH3、
(d)−C(O)−NR1R2、及び
(e)−CF3
から構成される群から独立して選択され;ならびに
R1及びR2が
(a)水素、及び
(b)メチル
から構成される群から独立して選択され;
あるいはR1とR2が一緒になり、5又は6員飽和環を形成してもよく、前記環は任意に
S、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む
請求項10に記載の化合物。 - 6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオ
ロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−[(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−3−(2,4
,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリ
ジン−7−オン、
6−[(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−3−(
2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c
]ピリジン−7−オン、
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ
−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾー
ル−6−カルボン酸メチル、
6−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリ
フルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−
オン、
6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−
トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−
7−オン、
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オ
ン、
6−[(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル]−3
−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3
−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[(6−メチルイミダゾ[1,2−b]ピ
リダジン−2−イル)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジ
ン−7−オン、
6−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−(2,4,6−トリフルオ
ロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−[(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル]−3
−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3
−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−2−イル)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]
ピリジン−7−オン、
3−(3,5−ジフルオロイソニコチノイル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オ
ン、
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピ
リジン−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−
7−オン、
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ
−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−N−(2,2,2−トリ
フルオロエチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド、
6−{[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−
ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−
トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−
7−オン、
3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−6−{[(7−トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メチル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ
[2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−1,6−ジヒドロ−7H
−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−
イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロ
ロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ
−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピ
リジン−7−カルボキサミド、
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ
−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピ
リジン−7−カルボン酸、
N,N−ジメチル−2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)
−1,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダ
ゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキサミド、
N−メチル−2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,
7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}イミダゾ[1
,2−a]ピリジン−7−カルボキサミド、
2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,7−ジヒドロ
−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−ベンゾイミダゾー
ル−5−カルボン酸、
N−メチル−2−{[7−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,
7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−ベン
ゾイミダゾール−5−カルボキサミド、
3−[(2,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(イミダゾ[1,
2−a]ピリジン−2−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]
ピリジン−7−オン、及び
6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(2,4,6−
トリフルオロベンジル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7
−オン
から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩
。 - 6−{[6−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒド
ロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−{[6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,
5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)
−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−{[6−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ
−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−{[6−(1−トリ−tert−ブチルシリル−1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−{[6−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1
,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−{[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}−3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル
)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−[6−(3,5−ジメチルイ
ソオキサゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル
]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−
ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−[6−(3,5−ジメチル−
1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチ
ル]−1,6−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[
2,3−c]ピリジン−7−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチルベンゾイル)−6−[6−(1H−ピラゾール−
4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒ
ドロピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン、及び
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−[6−(1H−ピラゾール−3−イル)−
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−1,6−ジヒドロピロロ[
2,3−c]ピリジン−7−オン
から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩
。 - 不活性担体および有効量の請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 不活性担体および有効量の請求項18に記載の化合物を含有する医薬組成物。
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