JP5620979B2

JP5620979B2 - Ｐ３８キナーゼ阻害剤

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Publication number: JP5620979B2
Application number: JP2012509832A
Authority: JP
Inventors: 小山裕雄; サホー，スーミヤ・ピー; ヤン，ジンジヤー・シユ−チアン; ミラー，ダニエル・ジエイ
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2009-05-05
Filing date: 2010-04-26
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2030-04-26
Also published as: EP2427452A4; US8513289B2; WO2010129208A1; RU2011149234A; EP2427452A1; CN102574838B; RU2532376C2; JP2012526115A; US20120040999A1; AU2010245072A1; CA2759269A1; AU2010245072B2; CN102574838A

Description

本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（細胞増殖、刺激に対する細胞応答、および細胞死に関与する哺乳動物プロテインキナーゼ）の作用を阻害する複素二環式化合物に関する。詳細には、本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの選択的で強力な阻害剤である複素二環式化合物に関する。本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するそのような複素二環式化合物を含有する医薬組成物にも関する。

マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、二重リン酸化によって活性化され、その結果としてトレオニン−プロリンまたはセリン−プロリン部位いずれかにおけるそれらの基質をリン酸化する、プロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼの１ファミリーである。

ＭＡＰキナーゼは、栄養および体性ストレス、Ｗ光、成長因子、内毒素および炎症性サイトカインをはじめとする様々なシグナルに応答して活性化される。ＭＡＰキナーゼのｐ３８サブグループ（ｐ３８；ＣＳＢＰおよびＰＫとしても公知）は、転写因子（例えば、ＡＴＦ２、ＣＨＯＰおよびＭＥＦ２Ｃ）、他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）、腫瘍抑制因子（例えば、ｐ５３）および翻訳調節因子（例えば、３ＥＢＰ、ＰＲＡＫ）をはじめとする、多数の基質のリン酸化の原因となる、様々なアイソフォームのＭＡＰキナーゼファミリーである。

多数の慢性および急性状態が、炎症反応の乱れを伴うことは認識されている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦをはじめとする多数のサイトカインが、この反応に関与する。炎症の調節の際のこれらのサイトカインの発現、分泌および活性化は、少なくとも一部分、ｐ３８の活性化に依存するようである。このキナーゼは、物理化学的ストレスによる刺激、リポ多糖類での処置または炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１およびＴＮＦ、での処置後、二重リン酸化により活性化される。

ＴＮＦならびにインターロイキン、例えばＩＬ−１およびＩＬ−８、は、多種多様な細胞および組織に影響を及ぼし、多種多様な病態および病状の重要な炎症メディエーターである。ＴＮＦ−αは、活性化された単球およびマクロファージにより主として生産されるサイトカインである。過剰なまたは無秩序なＴＮＦ生産は、多数の疾患の媒介に関係づけられている。最近の研究は、ＴＮＦが関節リウマチの病理発生において原因的役割を有することを示している。さらなる研究により、ＴＮＦの阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および喘息の処置における応用範囲が広いことが実証されている。ＴＮＦは、数ある中でも、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプステイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、偽性狂犬病および鼻気管炎（ｒｈｉｎｏｔｒａｃｈｅｉｔｉａ）を含む）などの、ウイルス感染症にも関係づけられている。ＩＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトによって生産される、ならびに炎症をはじめとする病的状態に関連づけられている、もう１つの炎症性サイトカインである。

ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージによって生産され、炎症反応に関与する。ＩＬ−１は、関節リウマチ、発熱および骨吸収減少をはじめとする多くの病態生理応答において役割を果たす。

ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−８は、多種多様な細胞および組織に影響を及ぼし、多種多様な病態および病状の重要な炎症メディエーターである。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの病態のうちの多くのものの制御、減少および緩和に有益である。

過去数年間に、ｐ３８は、ｐ３８δ、ｐ３８γ、ｐ３８β、ｐ３８αと呼ばれるＭＡＰＩキナーゼの１グループを含むことが証明され、Ｊｉａｎｇ，Ｙ．ら（ＡＢｉｏｌＣｈｅｍＩ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６）は、ｐ３８βの特性づけをｐ３８−αに近縁の３７２アミノ酸タンパク質として報告している。ｐ３８αの活性とｐ３８βのものを比較して、前記著者らは、両方とも炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化されるが、ｐ３８βはＭＡＰキナーゼ−６（ＭＭＫ６）により優先的に活性化され、および転写因子２によって優先的に活性化されたと述べており、従って、異なる作用メカニズムがこれらの形態に随伴し得ることを示唆した。Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら（ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）およびＳｔｅｉｎ，Ｂ．ら（ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７）は、ｐ３８αとの７３％同一性を有する３６４のアミノ酸を含有する、ｐ３８βの第二のアイソフォーム−−ｐ３８β２、を報告している。これらの報告のすべてが、ｐ３８βは炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化される証拠を示しているが、二番目に報告されたｐ３８βアイソフォーム−−ｐ３８β２、は、より偏在的なｐ３８α組織発現と比較して、ＣＮＳ、心臓および骨格筋において優先的に発現されるようである。さらに、活性化転写因子−２（ＡＴＦ−２）は、ｐ３８αについてよりｐ３８β２についての良好な基質であることが認められており、従って、異なる作用メカニズムがこれらの形態に随伴し得ることを示唆している。後述の２つの報告は、ｐ３８β１の生理的役割に異議を唱えた。それをヒト組織において見出すことができず、およびそれがｐ３８αの基質に関して容易に判断できるキナーゼ活性を示さないからである。

ｐ３８γの同定が、Ｌｉ，Ｚ．ら（ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０）によって、ならびにｐ３８δの同定がＷａｎｇ，Ｘ．ら（ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６８−２３６７４）によっておよびＫｕｍａｒ，Ｓ．ら（ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８）によって報告された。それらのデータは、これら２つのｐ３８アイソフォーム（γおよびδ）が、それらの組織発現パタン、基質利用能、直接および間接的刺激に対する応答、ならびにキナーゼ阻害剤に対する感受性に基づき、ＭＡＰＫファミリーのユニークなサブセットに相当することを示唆している。ｐ３８ファミリーをターゲットにする薬物に対する、例えばｐ３８αと推定ｐ３８β１もしくはｐ３８β２いずれかとの間のまたは両方との間の、応答差に関する様々な結果が、上で言及したＪｉａｎｇ、ＫｕｍａｒおよびＳｔｅｉｎにより、ならびにＥｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら（ＣｈｅｍａｎｄＢｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８）により報告された。Ｗａｎｇ，Ｙ．らによるさらなる論文（ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８）は、そのような効果差の有意性を示唆している。Ｗａｎｇらによって指摘されたように、多数の刺激、例えば心筋梗塞、高血圧、弁膜症、ウイルス性心筋炎、および拡張型心筋症、が、心仕事量増加および心筋細胞に対するメカニカルストレス上昇につながる。

これらは、管理しなければ明白に負の結果を有する、適応性肥大反応につながると言われている。Ｗａｎｇらは、虚血再潅流処置を受けた心臓において、ｐ３８ＭＡＰＫが肥大およびプログラム細胞死に関連して上昇されることを証明した以前の研究に言及している。Ｗａｎｇらは、その言及した論文において、ｐ３８β活性の活性化が肥大を生じさせるのに対して、ｐ３８αの活性化が筋細胞アポトーシスにつながることを証明している。

従って、ｐ３８β活性と比較してｐ３８α活性の選択的阻害は、心不全に関連した状態の処置に有益であろう。これらの状態Ｉとしては、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、脈管炎、血管再狭窄、弁膜症、ならびに心肺バイパス、冠状動脈バイパス、グラフトおよび血管グラフトに関連した状態が挙げられる。さらに、αアイソフォームが他の筋肉細胞タイプにおいて毒性であれば、α選択的阻害剤は、ＴＮＦに起因する悪液質に関連した状態、または他の状態、例えば癌、感染症もしくは自己免疫疾患、に有用であろう。

ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０６７１６、ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０７４２５、ＰＣＴ出願ＷＯ９８／２８２９２およびＰＣＴ出願ＷＯ９６／４０１４３には、ｐ３８キナーゼ阻害剤と様々な病態の関係が記載されている。これらの出願において述べられているように、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、慢性炎症に関連した様々な疾患の処置に有用である。これらの出願には、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再潅流傷害、ＣＮＳ傷害、例えば神経外傷および虚血、乾癬、再狭窄、脳性Ｉマラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコーシス、骨吸収疾患、例えば骨粗しょう症、移植片対宿主疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む）および発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）が列挙されている。

ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０６７１６ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０７４２５ＰＣＴ出願ＷＯ９８／２８２９２ＰＣＴ出願ＷＯ９６／４０１４３

ＡＢｉｏｌＣｈｅｍＩ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６８−２３６７４ＣｈｅｍａｎｄＢｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８

化学式（Ａ）によって示される化合物

またはその医薬的に許容される塩は、ｐ３８の阻害剤であり、ならびに炎症の処置に有用であり、例えば喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態；炎症を起こした関節、湿疹、乾癬または他の炎症性皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む、炎症性眼状態；炎症に随伴する発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、疼痛および他の状態の処置に有用である。

１つの実施形態において、本発明は、化学式（Ａ）のｐ３８阻害剤化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する：

（式中、
Ｌは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（ｃ）−ＣＨ（ＮＲ^３Ｒ^４）−、
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ^３）−、
（ｅ）−ＣＨ_２−、および
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ここで、ｎは、０、１または２である）
から成る群より選択され；
Ａｒ^１は、場合により一、二または三置換されている、原子数６のフェニルまたは複素芳香族環であり、該複素芳香族環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有することがあり、この場合の置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−ＮＨ_２、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＨ_３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＣＨ_３
から成る群より独立して選択され；
Ａｒ^２は、場合により置換されているチアジアゾールまたはオキサジアゾール環であり、この場合の置換基は、ｑフェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環、または原子数９もしくは１０の二環式複素芳香族または複素環であり、該複素芳香族または複素環は、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）１から４個のフッ素原子で場合により置換されている、−Ｃ_１―６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１―６アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−ＮＨ_２、および
（ｆ）−ＮＨ_２−ＣＨ_３、
（ｇ）−ＮＨ_２−ＣＨ_２ＣＦ_３、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）オキソ、および
（ｍ）Ｃ_３−６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル
から成る群より独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２もしくはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、５もしくは６員飽和環を形成することができ、該環は、Ｓ、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含有する）。

この実施形態の中には、
Ｌが、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、および
（ｂ）−ＣＨ_２−
から成る群より選択される、
属がある。

この属の中には、
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−である、
亜属がある。

この実施形態の中には、
Ａｒ^１が、場合により一、二または三置換されている、原子数６のフェニルまたは複素芳香族環であり、該複素芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有することがあり、この場合の置換基が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、および
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から成る群より独立して選択される、
属がある。

この属の中には、
Ａｒ^１が、場合により一、二または三置換されているフェニルまたはピリジルであり、この場合の置換基が、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、および
（ｃ）−ＣＨ_３
から成る群より独立して選択される、
亜属がある。

この亜属の中には、
Ａｒ^１が、場合により一、二または三置換されているフェニルであり、この場合の置換基が、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、および
（ｃ）−ＣＨ_３
から成る群より独立して選択される、
クラスがある。

この実施形態の中には、
Ａｒ^２が、場合により置換されているチアジアゾリルである、
属がある。

この属の中には、
前記置換基がフェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環、または原子数９もしくは１０の二環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環が、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＦ_３で場合により置換されている、−Ｃ_１―６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、および
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている、
亜属がある。

この亜属の中には、
前記置換基がフェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環が、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＦ_３で場合により置換されている、−Ｃ_１―６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、および
（ｅ）Ｃ_３ー６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている、
クラスがある。

この実施形態の中には、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、
（ａ）水素、および
（ｂ）メチル
から成る群より独立して選択される、
属がある。

この実施形態の中には、
式Ｉ、またはその医薬的に許容される塩、

（式中、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａｒ^１は、場合により一、二または三置換されているフェニルであり、この場合の置換基は、
（ａ）Ｆ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）−Ｃ_１−４アルキル、および
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から成る群より独立して選択され；
Ａｒ^２は、場合により置換されているチアジアゾリルであり、および
その置換基は、フェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環は、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている）、
の属がある。

この属の中には、
式ＩＩ、またはその医薬的に許容される塩、

（式中、
Ａｒ^２は、場合により置換されているチアジアゾリルであり、この場合の置換基は、フェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環は、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_２−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、および
（ｄ）−ＣＦ_３、
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている）、
の亜属がある。

上で述べたように、ＭＡＰキナーゼのｐ３８サブグループは、多数の下流の基質のリン酸化の原因となる、様々なアイソフォーム（ｐ３８□ｐ３８□ｐ３８□ｐ３８□を含む）のＭＡＰキナーゼファミリーである。データは、２つのｐ３８アイソフォーム（□および□）が、それらの組織発現パタン、基質利用能、直接および間接的刺激に対する応答、ならびにキナーゼ阻害剤に対する感受性に基づき、ＭＡＰＫファミリーのユニークなサブセットに相当することを示唆している。ｐ３８ファミリーをターゲットにする薬物に対する、例えばｐ３８−□と推定ｐ３８−□１もしくはｐ３８−□２いずれかとの間のまたは両方との間の、応答差に関する様々な結果が、Ｊｉａｎｇ、ＫｕｍａｒおよびＳｔｅｉｎにより、ならびにＥｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．ら［ＣｈｅｍａｎｄＢｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３２８］により報告された。Ｗａｎｇ，Ｙ．らによるさらなる論文［ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ（１９９８）２７３：２１６１−２１６８］は、ｐ３８−αの選択的阻害についてのそのような効果差の有意性を示唆している。ｐ３８−αの標準阻害剤は、ＭＫ２、ＭＫ３、ＡＴＦ２、Ｍｎｋ２ａ、ＭＳＫ１、ＴＡＢ１、ＣＲＥＢおよびＨＥＰ２７をはじめとする（しかし、これらに限定されない）下流の基質のリン酸化を阻害する。これらのデータに基づき、これらの下流の基質の１つのサブセットのリン酸化を優先的に阻害するｐ３８−α阻害剤は、標準ｐ３８阻害剤に比べて増加された治療指数を示すであろう。

従って、１つの態様において、本発明は、ｐ３８−□および／またはｐ３８□および／またはｐ３８□に優先してｐ３８−αを選択的に阻害する、式Ｉの化合物に関する。この態様の中には、インビトロキナーゼアッセイによって測定して、ｐ３８−□および／またはｐ３８□および／またはｐ３８□に優先してｐ３８−αを阻害する、式Ｉの化合物がある。

尚、さらなる態様において、本発明は、ｐ３８−αの強力な阻害剤であり、ならびにＭＫ２、ＭＫ３、ＡＴＦ２、Ｍｎｋ２ａ、ＭＳＫ１およびＴＡＢ１のうちの１つ以上のリン酸化を、これらうちの他のものまたは他の下流の基質に優先して選択的に阻害する、式Ｉの化合物に関する。例えば、１つの態様において、本発明は、ＭＳＫ１、ＡＴＦ２またはペプチド基質に優先してＭＫ２およびＭＫ３のリン酸化を選択的に阻害する、式Ｉの化合物に関する。この態様の中には、ｐ３８−αの強力な阻害剤であり、およびインビトロキナーゼアッセイによって測定してペプチド基質に優先してＭＫ２のリン酸化を選択的に阻害する、式Ｉの化合物がある。

用語「アセタール」は、２つの−ＯＲ基に結合しているＣＨを含有する官能基または分子を意味する。従って「環式アセタール」は、アセタール基を含有する環式または環構造を意味する。

用語「アルキル」は、二重または三重結合を有さない、および線状であるもしくは分岐しているまたはそれらの組み合わせであることがある、炭素鎖を意味する。従って、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、線状である、分岐している、またはそれらの組み合わせである配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するものとして基を識別するために定義される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびこれらに類するものが挙げられる。用語「Ｃ_０−Ｃ_４アルキル」は、４、３、２、１個の炭素原子を含有するまたは炭素原子を含有しないアルキル基を含む。炭素原子を有さないアルキルは、そのアルキルが末端部分であるときには水素原子置換基である。炭素原子を有さないアルキルは、そのアルキルが架橋部分であるときには直接結合である。

用語「アルケン」は、少なくとも１つの炭素対炭素二重結合を有する、指示されている炭素原子数の、線状または分岐構造およびそれらの組み合わせであって、水素が追加の炭素対炭素二重結合により置換されていることがあるものを意味する。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルケンとしては、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレンおよびこれらに類するものが挙げられる。

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素対炭素三重結合を有する、指定されている炭素原子数の、線状または分岐構造およびそれらの組み合わせを意味する。従って、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルは、線状のまたは分岐している配置で２、３、４、５または６個の炭素を有するものとして基を識別するために定義されるので、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルとしては、具体的には、２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが挙げられる。

単独でまたは組み合わせで本明細書において用いる場合の用語「アルコキシ」は、オキシ連結原子に連結されているアルキル基を含む。用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基も含み、この場合の用語「アルキル」は、上で定義したとおりであり、および「エーテル」は、間に酸素原子を有する２つのアルキル基を意味する。適するアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼ばれる）、およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも呼ばれる）が挙げられる。

用語「アミン」は、特に別様に述べていない限り、第一級、第二級および第三級アミンを含む。

用語「アリール」は、特に別様に述べていない限り、各環における構成員数が７以下の任意の安定した単環式または縮合二環式炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味することを意図している。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチルおよびトリルが挙げられる。

用語「アリールオキシ」は、特に別様に述べていない限り、連結部位にオキシ連結原子によって連結される多環構造ならびに単環構造、例えばフェニルまたはナフチル、を含む。

用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単、二および三環式飽和炭素環、ならびに縮合環構造を含む。そのような縮合環構造は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環構造を構成する、部分または完全不飽和である環、例えばベンゼン環、を１つ含む場合がある。シクロアルキルは、スピロ縮合環構造のような縮合環構造を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルおよびこれらに類するものが挙げられる。類似して、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含有せず、少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単、二および三環式部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例としては、シクロヘキセニル、インデニル、およびこれらに類するものが挙げられる。

用語「シクロアルキルオキシ」は、特に別様に述べていない限り、オキシ連結原子に連結されているシクロアルキル基を含む。

用語「ヘテロ／複素」は、特に別様に述べていない限り、１つ以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混合物を含む）を環内に含有する環構造を含む。ヘテロ原子が、環炭素原子を置換している。

ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、環式アセタール、環式ケタール、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが挙げられる。本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」は、隣接または非隣接原子により連結されている２つ以上のヘテロシクロアルキル基を有する架橋ヘテロシクロアルキルを含む。

注記のある場合を除き、本明細書において用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する安定した５から７員単環式または安定した９から１０員縮合二環式複素環式環構造であって、いずれかの環が飽和されている（例えば、ピペリジニル）、部分的に飽和されている、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがあり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子とから成り、前記窒素および硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていることがあり、および前記窒素ヘテロ原子が場合により四級化されていることがあり、ならびに上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含むものである、環構造を意味することを意図している。安定した構造を作る結果となる任意のヘテロ原子または炭素原子で前記複素環を付けることができる。そのようなヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、および１，２，４−トリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

ヘテロアリールの追加の例としては、キノリニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。

用語「ヘテロアリールオキシ」は、特に別様に述べていない限り、連結部位にオキシ連結原子によって連結されるヘテロアリール基を記述する。

ヘテロアリール（Ｃ_１―６）アルキルの例としては、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、チアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルが挙げられる。

別様に述べていない限り、用語「カルバモイル」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルを含むように用いる。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。

用語「ケタール」は、２つの−ＯＲ基に結合した炭素を含有する官能基および分子を意味する。従って、「環式ケタール」は、ケタール基を含有する環式または環構造を意味する。

用語「場合により置換されている」は、置換されていることも置換されていないことも含むことを意図している。従って、例えば、場合により置換されているアリールは、ペンタフルオロフェニル環を表すことがあり、またはフェニル環を表すことがある。さらに、置換をいずれの基において行ってもよい。例えば、置換アリール（Ｃ_１―６）アルキルは、アリール基に対する置換、ならびにアルキル基に対する置換を含む。

ヘテロアリール基の用語「オキシド」は、通常の周知の化学的意味で用いており、例えば、窒素ヘテロ原子のＮ−オキシドを含む。

本明細書に記載する化合物は、１つ以上の二重結合を含有することがあり、従って、シス／トランス異性体ならびに他の配座異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそのような可能な異性体ならびにそのような異性体の混合物を含む。

特に別様に述べていないまたは結合記号（ダッシュもしくはダブルダッシュ）により示していない限り、列挙する基への連結点は、最も右側に示す基上であろう。つまり、例えば、フェニルアルキル基は、アルキル基によりその主構造に連結され、フェニルは、アルキル基上の置換基である。

本発明の化合物は、様々な医薬的に許容される塩形態で有用である。用語「医薬的に許容される塩」は、薬化学者には明らかであろう塩形態、すなわち、実質的に非毒性である、および望ましい薬物動態特性、美味性、吸収、分布、代謝または排泄をもたらすものを指す。事実上、より実際的であり、選択の際にも重要である他の要因は、結果として得られるバルク製剤の原料の費用、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。適便には、医薬的に許容される担体と併用で活性成分から医薬組成物を調製することができる。

本明細書に記載する化合物は、１つ以上の不斉中心を含有する場合があり、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそのような可能なジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含む。上の式Ｉは、特定の位置での明瞭な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびそれらの医薬的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含む。そのような化合物を調製するために用いる合成手順の過程で、または当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化手順を用いる中で、そのような手順の生成物が立体異性体の混合物になる場合がある。

用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、無機塩基および有機塩基を含めて、医薬的に許容される非毒性塩基から、その対応する塩を適便に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニア、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類する塩が挙げられる。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環式アミンおよび置換アミン、例えば自然に存在するおよび合成置換アミン、の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬的に許容される有機非毒性塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどが挙げられる。

本発明の化合物が塩基性であるとき、無機および有機酸を含めて、医薬的に許容される非毒性の酸から、その対応する塩を適便に調製することができる。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。医薬的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するもの、から誘導されるもの；ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸およびこれらに類するもの、から調製される塩が挙げられる。

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩は、適する溶媒または溶媒の組み合わせの中で、遊離塩基または酸を、理論量のまたは過剰量の所望の塩形成性無機または有機酸または塩基と反応させることによって調製される。

本発明の化合物は、不斉中心を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在することがある。光学異性体を含めて、すべてのそのような異性体が、本発明に含まれる。

本明細書に記載する本発明は、医薬的に許容される担体との組み合わせでの式（Ｉ）によって記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩、から成る医薬組成物も含む。

本明細書に記載する本発明は、医薬的に許容される担体との組み合わせでの式（Ｉ）によって記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩、から成る医薬組成物も含む。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉによって表される化合物（またはその医薬的に許容される塩）と、医薬的に許容される担体と、場合により他の治療成分またはアジュバントとを含む。そのような追加の治療成分としては、例えば、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体アンタゴニスト、ｖ）ベータ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニストが挙げられる。

本明細書に記載する本発明は、式（Ｉ）によって記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を、関節炎の処置に有効である量で、そのような処置が必要な哺乳動物患者に投与することを含む、関節炎の処置方法も含む。本明細書に記載する本発明は、式（Ｉ）によって記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を、関節炎を処置するために有効な量で、そのような処置が必要な哺乳動物患者に投与することを含む、関節炎の処置方法も含む。本発明は、式（Ｉ）によって記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を、ＣＯＸ−２阻害剤と併用でまたは併用投与で、そのような処置が必要な哺乳動物患者に投与することによる、関節炎の処置方法を含む。

本明細書に記載する本発明は、サイトカイン媒介疾患の処置に有効である量での、式（Ｉ）によって記載される化合物またはその医薬的に許容される塩の量を、そのような処置が必要な哺乳動物患者に投与することを含む、哺乳動物におけるサイトカイン媒介疾患の処置方法も含む。

炎症の処置をそのような処置が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、抗炎症有効量の、式（Ｉ）によって記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法は、特に興味深い。

特に興味深いもう１つの方法は、疾患が骨粗しょう症である、本明細書に記載のサイトカイン媒介疾患の処置方法である。

特に興味深いもう１つの方法は、疾患が非骨粗しょう症性骨吸収である、本明細書に記載のサイトカイン媒介疾患の処置方法である。

特に興味深いさらにもう１つの方法は、疾患がクローン病である、本明細書に記載のサイトカイン媒介疾患の処置方法である。

本発明は、関節炎の処置をそのような処置が必要な哺乳動物において行う方法であって、関節炎の処置に有効である量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。そのような方法は、リウマチ様疾患および変形性関節症の処置を含む。

関節炎の処置のために患者に投与されるとき、使用される投薬量は、関節炎のタイプ、患者の年齢および全身の健康状態、投与される特定の化合物、その薬物で経験される毒性または有害作用の存在またはレベル、ならびに他の要因に依存して様々であり得る。適する投薬量範囲の代表例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇほどもの低い投薬量から１００ｍｇ／ｋｇほどもの高い投薬量までである。しかし、投与される投薬量は、一般に、医師の自由裁量に委ねられる。

本発明は、ｐ３８の作用の阻害をその必要がある哺乳動物において行う方法にも関し、この方法は、その病態を改善、予防または処置するために、式（Ｉ）によって記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記ｐ３８の作用を阻害して正常レベルにまたは場合によっては正常以下のレベルに下げるように、前記哺乳動物に投与することを含む。

過剰なまたは無秩序なサイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ、によって悪化されるまたは引き起こされる哺乳動物における病態の予防的または治療的処置に、式Ｉの化合物を使用することができる。

式Ｉの化合物は、ｐ３８の作用を阻害することによりサイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ、を阻害するので、前記化合物は、サイトカインの存在または活性が関与する疾患、例えば疼痛、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、の処置に有用である。

式（Ｉ）によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、過剰なまたは無秩序なＴＮＦ生産または活性によって媒介される他の病態の処置にも有用である。そのような疾患としては、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、例えば骨粗しょう症、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、発熱、感染に起因する筋肉痛、感染または悪性疾患の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＡＩＤＳならびに他のウイルス感染症、例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、ならびにヘルペスファミリーのウイルス、例えば帯状疱疹または単純ヘルペスＩおよびＩＩ、が挙げられるが、これらに限定されない。

式（Ｉ）によって記載される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、局所的に、炎症の処置に、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎性状態；炎症を起こした関節、湿疹、乾癬または他の炎症性皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む、炎症性眼状態；炎症に随伴する発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、疼痛および他の状態の処置に、も有用である。

式（Ｉ）によって記載される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、慢性閉塞性肺疾患および過剰なＩＬ−８活性を特徴とする疾患などの疾患の処置にも有用である。これらの病態としては、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症ならびに糸球体腎炎が挙げられる。

従って、本発明は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症ならびに糸球体腎炎の処置をそのような処置が必要な哺乳動物において行う方法を含み、この方法は、式（Ｉ）によって記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記疾患または状態の処置に有効である量で、前記哺乳動物に投与することを含む。

式（Ｉ）によって記載される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、アルツハイマー病の処置にも有用である。従って、本発明は、アルツハイマー病の治療をそのような処置が必要な哺乳動物において行う方法を含み、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、前記疾患または状態の処置に有効な量で、前記哺乳動物に投与することを含む。

サイトカイン（単数または複数）が関与する疾患の処置のために患者に投与されるとき、使用される投薬量は、疾患のタイプ、患者の年齢および全身の健康状態、投与される特定の化合物、その薬物で経験される毒性または有害作用の存在またはレベル、ならびに他の要因に依存して様々であり得る。適する投薬量範囲の代表例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇほどもの低い投薬量から約１００ｍｇ／ｋｇほどもの高い投薬量までである。しかし、投与される投薬量は、一般に、医師の自由裁量に委ねられる。

前記処置方法は、式Ｉの化合物を非経口送達することによって行うことができる。本明細書において用いる場合の用語「非経口の」は、静脈内、筋肉内または腹腔内投与を含む。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に有利である。式Ｉの化合物を皮下、鼻腔内、直腸内、経皮または膣内送達することによって本発明を行うこともできる。

式Ｉの化合物を吸入によって投与することもできる。「吸入」とは、鼻腔内または経口吸入投与のことを言う。エアロゾル製剤または定量噴霧式吸入器などの、そのような投与に適切な剤形を、従来の技術で調製することができる。

本発明は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。式Ｉの化合物を第二の治療活性化合物と併用で医薬組成物に含めることもできる。

利用される製薬用担体は、例えば、固体であることもあり、液体であることもあり、または気体であることもある。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびこれらに類するものが挙げられる。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水およびこれらに類するものである。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。

類似して、担体または希釈剤は、単独でのまたは蝋を伴う、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの、当該技術分野において周知の時間遅延材料を含むことがある。

多種多様な医薬剤形を利用することができる。固体投薬が経口投与に用いられる場合、その製剤は、錠剤、ハード・ゼラチン・カプセル、トローチまたはロゼンジの形態であることがある。固体担体の量には大きな幅があるであろうが、一般には約０．０２５ｍｇから約１ｇであろう。液体剤形が経口投与のために望まれるとき、その製剤は、典型的にはシロップ、エマルジョン、ソフト・ゼラチン・カプセル、懸濁液または溶液の形態である。非経口剤形を利用すべきとき、その薬は、固体形態であることがあり、または液体形態であることがあり、および直接投与のために配合されることがあり、または再構成に適することがある。

局所剤形も含まれる。局所剤形の例は、固体、液体および半固体である。固体としては、散布剤、ハップ剤およびこれらに類するものが挙げられよう。液体としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。半固体としては、クリーム、軟膏、ゲルおよびこれらに類するものが挙げられる。

局所使用される式Ｉの化合物の量は、勿論、選択される化合物、その状態の性質および重症度によって変わるであろうし、ならびに医師の自由裁量に従って変更され得る。式Ｉの化合物の代表的な、局所、用量は、１日に１から４回または有利には１から２回投与される、約０．０１ｍｇほどもの低い用量から約２．０ｇほどもの高い用量までである。

活性成分は、局所投与については、約０．００１％から約１０％ｗ／ｗを構成し得る。

本発明による滴剤は、滅菌または非滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含むことがあり、ならびに該滴剤を、殺菌および／もしくは殺真菌剤および／または任意の他の適する保存薬を場合により含む、および界面活性剤を場合により含む、適する水溶液に活性成分を溶解することによって、調製することができる。その後、その得られた溶液を濾過によって清澄化し、適する容器に写し、その後それを密封し、オートクレーブ処理によりまたは９８〜１００℃で半時間維持することにより滅菌する。あるいは、その溶液を濾過により滅菌し、無菌で容器に移すことができる。滴剤に含めることに適する殺菌および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適する溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

本発明のよるローションは、皮膚または眼への適用に適するものを含む。点眼剤は、殺菌剤を場合により含有する滅菌水溶液を含むことがあり、および前記滴剤の調製のためのものに類似した方法によって調製することができる。皮膚に適用するためのローションまたはリニメントは、乾燥を促進するおよび皮膚を冷やす薬剤、例えばアルコールもしくはアセトン、および／または潤い付与剤、例えばグリセロールもしくは油、例えばヒマシ油もしくは落花生油、も含むことがある。

本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外用の活性成分の半固体製剤である。それらは、単独でのまたは水性または非水性液中の溶液または懸濁液中の、微粉砕または粉末形態の活性成分を、油脂性または非油脂性基材と混合することによって、作ることができる。前記基材は、炭化水素、例えば固形、ソフトもしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；漿剤；天然起源の油、例えば扁桃、トウモロコシ、落花生、ヒマもしくはオリーブ油；羊毛脂もしくはその誘導体、または脂肪酸、例えばステアリンもしくはオレイン酸と共にアルコール、例えばプロピレングリコールもしくはマクロゴール（ｍａｃｒｏｇｅｌｓ）を含むことがある。前記製剤は、任意の適する界面活性剤、例えばアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそれらのポリオキシエチレン誘導体を含むことがある。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機材料、例えばケイ酸塩、および他の成分、例えばラノリン、も含めることができる。

吸入製剤についての１投与あたりの投薬量は、一般に、錠剤またはカプセルなどの経口製剤についてのものより低い。例えば、吸入製剤によって投与される活性化合物の日用量は、０．０１０ｍｇから１０ｍｇ、および特に０．０１０ｍｇから２．５ｍｇにわたることがある。１日に単回または多回吸入用量を用いることはできるが、単回吸入用量が好ましい。

吸入による投与のために、本発明の式Ｉの化合物の塩は、肺薬物送達に適するエアロゾルの形態で適便に送達される。これらのエアロゾル剤形としては、霧化溶液および懸濁液、定量噴霧式吸入器またはドライパウダー式吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。霧化のために、活性成分（単数または複数）は、典型的には、水性ビヒクルに配合され、微細なエアロゾル雲を生じさせることができるジェットまたは電子装置によって投与される。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は、分散エアロゾルを生じさせることができる加圧容器内で活性成分を可溶化または懸濁させるためにヒドロフルオロカーボンなどの噴射剤を使用する。ドライパウダー式吸入については、単独でのまたは賦形剤を伴う式Ｉの化合物の塩と、肺への活性物質の送達が可能な送達装置とを併用する。

１つの実施形態において、前記医療用調製品は、各動作時に定量薬量を放出する加圧式定量噴霧式吸入器での使用に適している。ｐＭＤＩ用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の溶液または懸濁液の形態であることがある。クロロフルオロカーボン（フレオンまたはＣＦＣとしても公知）の使用は段階的に廃止されつつあるので、ｐＭＤＩにおいて使用される噴射剤のタイプは、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても公知のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。詳細には、幾つかの現在市販されている医薬吸入製品において１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が使用されている。この組成物は、吸入用の他の医薬的に許容される賦形剤、例えばエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンおよびこれらに類するものを含むことがある。

加圧ＭＤＩは、典型的に２つの構成部分を有する。第一に、薬物粒子が加圧下で懸濁液または溶液形態で保管されるキャニスター構成部分がある。第二に、そのキャニスターを保持し発動させるために使用されるレセプタクル構成部分がある。典型的に、キャニスターは、製剤の多回用量を収容するであろうが、単回用量キャニスターを有することも可能である。キャニスター構成部分は、典型的に、そのキャニスターの内容を放出するバルブ出口を含む。キャニスター構成部分に力をかけてそれをレセプタクル構成部分に押し込み、それによってバルブ出口を開け、薬物粒子をバルブ出口からレセプタクル構成部分に運ばせ、そのレセプタクルの出口から放出させることにより、ｐＭＤＩからエアロゾル薬物が計量分配される。キャニスターから放出されると、薬物粒子は「霧化」されてエアロゾルを形成する。薬物粒子が患者の呼気流に飛沫同伴され、肺に運ばれるように、患者が霧状薬物の放出と彼または彼女の吸入を調整することが意図されている。典型的に、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物を加圧するために、およびレセプタクル構成部分の出口から出る薬物粒子を推進するために、噴射剤を使用する。ｐＭＤＩ内に、製剤は液体または懸濁液形態で供給され、噴射剤と共にその容器内に存在する。噴射剤は様々な形態をとることがある。例えば、噴射剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含むことがある。

もう１つの実施形態において、前記医療用調製品は、ドライパウダー式吸入器での使用に適している。ＤＰＩでの使用に適する吸入組成物は、典型的に、活性成分の粒子、および医薬的に許容される担体の粒子を含む。活性材料の粒径は、約０．１μｍから約１０μｍにわたることがある；しかし、遠位肺への有効な送達のために、活性薬剤粒子の少なくとも９５パーセントは５μｍ以下である。各活性薬剤は、０．０１〜９９％の濃度で存在することがある。しかし、典型的に、各活性薬剤は、その組成物の全重量の約０．０５から５０％、より典型的には約０．２〜２０％の濃度で存在する。

上で述べたように、活性成分に加えて、吸入用パウダーは、吸入に許容される任意の薬理学的に不活性な材料または材料の組み合わせから成り得る医薬的に許容される担体を、好ましくは含む。有利には、担体粒子は、１つ以上の結晶糖から成り；担体粒子は、１つ以上の糖アルコールまたはポリオールから成ることもある。好ましくは、担体粒子は、デキストロースまたはラクトース、とりわけラクトース、の粒子である。従来のドライパウダー式吸入器、例えばＲｏｔｏｈａｌｅｒ、ＤｉｓｋｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ、を利用する本発明の実施形態において、担体粒子の粒径は、約１０マイクロメートルから約１０００マイクロメートルにわたることがある。これらの実施形態の幾つかにおいて、担体粒子の粒径は、約２０マイクロメートルから約１２０マイクロメートルにわたることがある。一定の他の実施形態において、担体粒子の少なくとも９０重量％についてのサイズは、１０００マイクロメートル未満であり、好ましくは６０マイクロメートルと１０００マイクロメートルの間に存する。これらの担体粒子の比較的大きなサイズは、良好な流動および飛沫同伴特性をもたらす。存在する場合、担体粒子の量は、そのパウダーの総重量に基づいて、一般には９５重量％以下、例えば９０重量％以下、有利には８０重量％以下および好ましくは５０重量％以下であろう。いずれの微細賦形剤材料の量も、存在する場合には、そのパウダーの総重量に基づいて、５０重量％以下および有利には３０重量％以下、とりわけ２０重量％以下であるだろう。

１つの実施形態において、本発明は、モンテルカスト酸と式Ｉの化合物と担体としての吸入用ラクトースとを含む、ドライパウダー式吸入器において使用するための組成物を提供し、該組成物は、活性薬剤の同時、逐次または分離投与に適している。ラクトースのモンテルカスト酸に対する重量比は、約１：１から約３０：１であり、化合物Ｘに対する重量比は、約２０：１から約３０：１である。一例では、ラクトースのモンテルカスト酸に対する重量比は、約２：１から約２５：１であり、および式Ｉの化合物に対する重量比は、約２０：１から約２５：１である。

１つの実施形態において、本発明は、モンテルカスト酸と吸入コルチコステロイドと担体としての吸入用ラクトースとを含む、ドライパウダー式吸入器において使用するための組成物を提供し、該組成物は、活性薬剤の同時、逐次または分離投与に適している。そのような組成物の場合、ラクトースのモンテルカスト酸に対する重量比は、一般には約１：１から約３０：１である。吸入コルチコステロイドがモメタゾンフロンカルボン酸エステルである組成物において、ラクトースのモメタゾンフランカルボン酸エステルに対する重量比は、約１３０：１から約４：１であり、１つの実施形態におけるこの比は、約１２４：１から約６０：１である。吸入コルチコステロイドがシクレソニドである組成物の場合、ラクトースのシクレソニドに対する重量比は、約３５０：１から約１００：１である。

前記パウダーは、賦形剤材料の微粒子も含有することがあり、該賦形剤材料は、例えば、担体材料としての使用に適すると上で述べたものの１つ、とりわけ結晶糖、例えばデキストロースまたはラクトース、などの材料であることがある。前記微細賦形剤材料と担体粒子は、両方が存在する場合、同じ材料であることもあり、または異なる材料であることもある。微細賦形剤材料の粒径は、一般には３０μｍを超えないであろうし、好ましくは２０μｍを超えない。一部の状況では、例えば、存在する任意の担体粒子および／または任意の微細賦形剤材料が、口咽頭領域においてそれ自体が知覚を誘発し得る材料のものである場合、それらの担体粒子および／または微細賦形剤材料は、指示物質となることがある。例えば、前記担体粒子および／または任意の微粒子賦形剤は、マンニトールを含むことがある。

本明細書に記載する製剤は、１つ以上の添加剤を、約０．１重量％から約１０重量％、および好ましくは約０．１５重量％から５重量％、最も好ましくは約０．５重量％から約２重量％、の量で、含むこともある。添加剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ロイシン、レシチンおよびステアリルフマル酸ナトリウムを挙げることができる。添加剤が微粉化ロイシンまたはレシチンであるとき、それは、微粉化ロイシンについては、約０．１重量％から１０重量％、好ましくは約０．５重量％から約５重量％、好ましくは約２重量％の量で好ましくは供給される。好ましくは、前記微粉化ロイシンの少なくとも９５重量％は、１５０マイクロメートル未満、好ましくは１００マイクロメートル未満、および最も好ましくは５０マイクロメートル未満の粒径を有する。好ましくは、前記微粉化ロイシンの質量中央径は、１０マイクロメートル未満である。

ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムが添加剤として使用される場合、それは、好ましくは、約０．０５重量％から約５重量％、好ましくは約０．１５重量％から約２重量％、最も好ましくは約０．２５から約０．５重量％の量で供給される。

パウダーの粒子の粒径に言及する場合、相反する指示がない限り、その粒径は容量加重粒径であると解さなければならい。レーザー回折法によってその粒径を計算することができる。粒子が、その粒子の表面に指示物質も含む場合、有利には、その被覆粒子の粒径も、未被覆粒子について示した前記好ましいサイズの範囲内である。

本発明によるドライパウダー医薬組成物は、標準的な方法を用いて調製することができる。任意の適するブレンド用器具、例えばタンブリングミキサー、を使用して、医薬活性薬剤、担体粒子、およびもしあれば他の賦形剤を均質混合することができる。製剤の特定の成分を任意の順序で混合することができる。特定の成分の予混が一定の状況では有利であることはわかるであろう。その後、そのパウダー混合物を使用して、カプセル、ブリスター、レザバー、またはドライパウダー式吸入器との併用のための他の保管容器に充填する。

ドライパウダー式吸入器の場合、投与すべき用量が非加圧ドライパウダーの形態で保管され、その吸入器の発動時に、パウダーの粒子が患者によって吸入される。ＤＰＩは、パウダーが個々のカプセルに収容されている単位用量装置、多数のカプセルまたはブリスターが使用される多回−単位用量装置、およびパウダーが保管容器からの投与時に計量されるレザバー装置である場合がある。ドライパウダー式吸入器は、肺への送達のために患者の呼吸を用いてパウダーを分散させる「受動的」装置である場合もあり、または呼吸始動以外のメカニズムを用いてパウダーを分散させる「能動的」装置である場合もある。「受動的」ドライパウダー式吸入装置としては、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒなどが挙げられる。能動的吸入器の例としては、ＮｅｋｔａｒＰｕｌｍｏｎａｒｙＩｎｈａｌｅｒ（ＮｅｋｔａｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＶｅｃｔｕｒａＬｉｍｉｔｅｄのＡｓｐｉｒａｉｒ（商標）装置、ＭｉｃｒｏｄｏｓｅＤＰＩ（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ）、およびＯｒｉｅｌＤＰＩ（Ｏｒｉｅｌ）が挙げられる。しかし、本発明の組成物を受動的吸入装置ででも、能動的吸入装置ででも投与できることは、理解されるはずである。

アッセイ
タンパク質発現および精製
ＦＬＡＧエピトープタグを含有するマウスｐ３８を、銅誘導性メタロチオネインプロモーターの転写制御下、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓ２細胞において発現させた。トランスフェクトされた細胞を４時間、１ｍＭＣｕＳＯ４で処理することにより、組換えｐ３８の発現を誘導した。活性組換えマウスｐ３８を生じさせるために、ＣｕＳＯ４処理Ｓ２細胞を、回収の１０分前に、４００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＮａ３ＶＯ４、および１００□ｇ／Ｌオカダ酸で刺激した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水、２ｍＭＮａ３ＶＯ４で洗浄し、２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭＮａＣｌ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭＥＤＡＴ、２０ｍＭＮａＦ、４ｍＭＮａ３ＶＯ４、２ｍＭＰｒｅｆａｂｌｏｃＳＣ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）に溶解した。細胞溶解産物を１０分間、１３，０００×ｇで遠心分離し、溶解バッファーと平衡させておいた抗ＦＬＡＧＭ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）によるカラムクロマトグラフィーによって、その溶解産物から、活性化された組換えマウスｐ３８を免疫アフィニティー精製した。抽出物を負荷した後、その樹脂を１０カラム量の溶解バッファー、１０カラム量のバッファーＡ（１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭＮａＣｌ、２０％グリセロール）および１０カラム量のバッファーＢ（１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、２０％グリセロール）で洗浄した。１００μｇ／ｍＬＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を含有するバッファーＢに融合タンパク質を溶出させた。

ＡＴＦ−２のＮ末端１１５アミノ酸を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として発現させた。その融合タンパク質を、標準的な手順（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に従ってグルタチオンアガロースで精製した。

ｐ３８キナーゼアッセイ
ｐ３８キナーゼアッセイを、３０℃で４５〜１２００分間、９６ウエルプレートにおいて１００μＬの反応容量で、次の条件下で行った：２５ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣｌ２、２０ｍＭ β−グリセロホスファート、２ｍＭＤＴＴ、５μＭＡＴＰ、１０μＣｉ［γ―３３Ｐ］−ＡＴＰおよび〜２μＭＧＳＴ−ＡＴＦ２。化合物の系列希釈物を２μＬＤＭＳＯ中の各反応物に添加した。各阻害剤力価測定のための無阻害剤対照として２μＬのＤＭＳＯを各反応プレートの最後の列に添加した。１００ｍＭのＥＤＴＡと１５ｍＭのピロリン酸ナトリウムとを含有する同容量の停止溶液で反応を停止させた。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで事前に湿潤させ、停止溶液で洗浄した。単一反応物からの５０νＬアリコートを真空下でフィルターに適用し、そのフィルターを７５ｍＭのリン酸で２回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。各化合物濃度の阻害パーセントを決定する。

あるいは、ｐ３８キナーゼアッセイを、３０℃で４５〜１２２０分間、３８４ウエルプレートにおいて７０νＬの反応容量で、次の条件下で行った：５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍＬＦＡＦｒｅｅＢＳＡ、１ｍＭＤＴＴ、１０μＭＡＴＰ、１０μＭｐ３８ペプチド［ＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ８（５−ＦＡＭ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ−ＣＯＯＨ）］および５．７ｎＭｐ３８−α（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、または１４．３ｎＭ非活性化ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２、０．１８ｎＭｐ３８−α（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）および２ｕＭＲＳＫペプチド［ＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ１１（５−ＦＡＭ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ−ＣＯＯＨ）］。化合物の系列希釈物を７００ｎＬＤＭＳＯ中の各反応物に添加した。各阻害剤力価測定のための無阻害剤対照として７００ｎＬのＤＭＳＯを反応プレートの対照ウエルに添加した。１５μＬの１００ｍＭＥＤＴＡの添加により反応を停止させた。ＣａｌｉｐｅｒＬａｂＣｈｉｐ３０００を使用して生成物形成を分析した。分離バッファーは、１００ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、２．５％ＣｏａｔｉｎｇＲｅａｇｅｎｔ＃３（ＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）および１０ｍＭＥＤＴＡを含有した。ＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓによって供給されているＨＴＳＷｅｌｌＡｎａｌｙｚｅｒソフトウェアを使用して基質生成物比の計算を行い、各化合物濃度での阻害パーセントを決定する。

ＴＮＦ−α放出アッセイ
血液凝固阻止薬としてヘパリンナトリウムを使用して静脈穿刺により健常ボランティアから血液を採取した。ＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅＳｅｐａｒａｔｉｏｎＭｅｄｉｕｍ（ＩＣＮ）を製造業者の仕様書に従って使用して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＲＰＭＩ＋５％自家ヒト血清中、２×１０６細胞／ｍＬの密度に希釈した。５０μＬの阻害剤系列希釈物を９６ウエル組織培養プレートのウエルに添加し、続いて１００μＬのＰＢＭＣを添加し、その後、４００ｎｇ／ｍＬＬＰＳを含有する５０μＬのＲＰＭＩ完全培地を添加した。化合物を伴わないがＬＰＳを伴う細胞の対照ウエル（最大刺激対照）と、化合物を伴わないおよびＬＰＳを伴わないもの（バックグラウンド対照）を各力価測定に含めた。細胞を１６時間、３７℃、５％ＣＯ_２の加湿インキュベーター内でインキュベートした。その後、上清を回収し、市販の試薬（Ｒ＆Ｄ，Ｉｎｃ）を使用してイムノアッセイによりＴＮＦ−αレベルを定量した。

本発明の化合物、および特に実施例、は、上記アッセイにおいて１０μＭ未満の結果により効力（ＩＣ５０）を明示した。有利な化合物は、１μＭ未満の結果を有した。よりいっそう有利な化合物は、０．１μＭ未満の結果を有した。さらにいっそう有利な化合物は、アッセイにおいて０．０１μＭ未満の結果を有した。以下は、特定の実施例によって実証された効力の実例となるものである：
化合物１〜４６の構造および化合物のインビトロ活性

本明細書において用いる略記は、別様に明記しない限り、以下のとおりである：
Ｂｕブチル
Ｂｎベンジル
ＢＯＣｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル＿３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
Ｅｑ．当量
ＨＯＢｔ、ＨＯＢＴヒドロキシベンゾトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ）
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分光光度計
ＬＨＭＤＳリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨメタノール
ＭＨｚメガヘルツ
ＭＳ（ＥＳ）質量分光光度計−エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｏｎｓｐｒａｙ）
ＮＭＰＮ−メチルピロリジノン
Ｐｈフェニル
Ｐｒプロピル
ＴＢＡＦフッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
Ｔｅｔｒａｋｉｓテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
下に提供する一般スキームならびに中間体および実施例に提供する手順に従って、本化合物を調製することができる。下記のスキーム、実施例および中間体は、本発明の範囲をさらに説明するが、限定しない。置換基は、別様に定義している場合または別様に通常の当業者に明らかである場合を除き、上の式におけるものと同じである。

化合物を合成するための本明細書に記載する手順は、保護基操作工程を、ならびに再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、円形クロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの精製工程を、１工程以上含むことがある。プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析ならびにＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣ−ＭＳ）をはじめとする、化学技術分野において周知の様々な技術を用いて、生成物を特性づけすることができる。保護基操作、精製、構造同定および定量の方法は、化学合成の技術分野の技術者には周知である。

下のスキームに記載する化合物中に存在する官能基を、適切な場合には、当業者が利用できる標準的な官能基変換技術を用いてさらに操作して、本発明に記載する所望の化合物を生じさせることができることは理解される。

当業者には明白であろう他の変型または修飾は、本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は、後続の特許請求の範囲に示す場合を除き、限定されない。

下に提供する一般スキームならびに中間体および実施例に提供する手順に従って、本化合物を調製することができる。下記のスキーム、実施例および中間体は、本発明の範囲をさらに説明するが、限定しない。置換基は、別様に定義している場合または別様に通常の当業者に明らかである場合を除き、上の式におけるものと同じである。

スキーム１

スキーム１、２および３に記載するように、式Ｉの化合物を合成することができる。当業者に公知の方法により、対応する酸または市販の材料から適切な酸塩化物１を調製することができる。化合物１から、幾つかの公知手順のうちのいずれか、例えば、そのエステル誘導体のピロール−２−カルボン酸でのフリーデル・クラフツアシル化、により、化合物２を容易に合成することができる。ＴＦＡ中、トリエチルシランでのそのケトンの還元により、化合物３を合成することができる。

スキーム２

ＥＥＤＱなどのアミド結合形成試薬を使用して、Ｎ−カルバモイルグリシンおよび適切なカルボヒドラジド４（方法Ａ）、またはＮ−カルバモイルグリシンヒドラジドおよびカルボン酸５（方法Ｂ）から、化合物６を調製することができる。ローソン試薬で化合物６を処理することにより、チアジアゾール化合物７が得られる。化合物７のカルバモイル基の脱保護により、化合物８が得られる。あるいは、方法Ｃに記載したように化合物８を合成することができる。従って、適切に置換されているカルボヒドラジド４を、重炭酸ナトリウムなどの塩基を使用して塩化クロロアセチルによりアシル化して、化合物９を得た。ローソン試薬での化合物９の処理により、化合物１０が得られる。化合物１０の塩素原子をアジド基で置換し、そのアジド基のその後の還元により化合物８が得られる。

スキーム３

標準的なペプチドカップリング反応条件下で、酸２または３およびアミン８を式Ｉの化合物に転化させることができる。標準的なペプチドカップリング条件とは、塩化メチレンまたはＤＭＦなどの適する溶媒中、ＨＯＢｔの存在下、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＢＯＰなどの酸活性化剤を使用して、カルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味する。

中間体１
４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
工程Ａ：塩化２，４，６−トリフルオロベンゾイル

２，４，６−トリフルオロ安息香酸（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２００ｍＬ溶液に、塩化オキサリル（２１．６ｇ、０．１７ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を粗生成物として得た（２２ｇ）。

工程Ｂ：４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

塩化２，４，６−トリフルオロベンゾイル（４．３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の１２０ｍＬジクロロメタン溶液に、Ｎ_２下、室温で、ＡｌＣｌ_３（８．８ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、１Ｈ−ピロロ−２−カルボン酸（２．４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。室温で１時間、攪拌を継続し、その後、氷水（２０ｍＬ）および１ＮＨＣｌを一滴ずつ添加することでその反応混合物を処理してｐＨを１に調整した。さらに３０分間攪拌した後、その反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た（５．８ｇ、収率９７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １２．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）。

適切に置換されているカルボン酸を２，４，６−トリフルオロ安息香酸の代わりに利用して、中間体１、工程ＡおよびＢについての手順に従って以下の中間体を調製した。

中間体２：４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体３：４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体４
４−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

工程Ａ：１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン

無水エーテル（２５０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）および酢酸ナトリウム（１４０ｇ、１．７ｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、その後、次の工程で直接使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド

無水エーテル（８０ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（１０．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、４８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加し、この間、その内部温度を約−５０℃で維持した。その温度で１．５時間攪拌した後、ＤＭＦ（１４．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。同温度でさらに１．５時間攪拌した後、その反応混合物を１Ｎ硫酸水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと注入し、エーテルで３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１１．２ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸

酸化銀（４３．８ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウム（３３．７ｇ、０．８４２ｍｏｌ）と共にフラスコに入れた。それに２，６−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（２９．２３ｇ、０．１８７ｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加した。激しい発熱反応の後、その反応混合物の色は、黒色から灰色に変わった。得られた濃稠懸濁液を１時間攪拌し、その後、ブフナー漏斗により濾過した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、懸濁液を得た。沈殿を吸引濾過によって回収し、エーテルに溶解し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（１７．０ｇ、５３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １３．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｄ：４−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

２，６−ジフルオロ−４−メチル安息香酸を２，４，６−トリフルオロ安息香酸の代わりに利用して、中間体１、工程ＡおよびＢについての手順に従って表題化合物を合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

中間体５
４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

工程Ａ：４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル

４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７０ｍＬ懸濁液に、氷水浴で冷却しながらジエチルエーテル中のジアゾメタン溶液を添加した。３時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔとヘキサンの濃度勾配溶媒混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た（２．７４ｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル

封菅内の４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルのＴＦＡ３０ｍＬ溶液に、トリエチルシラン（２．５５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃の油浴で一晩加熱した。その反応物を濃縮し、酢酸イソプロピルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。有機層を分離した。水性層を酢酸イソプロピルで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＡｃＯＥｔとヘキサンの濃度勾配溶媒混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た（８４０ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｃ：４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（８４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍＬ溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を７０℃の油浴内で一晩攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物のｐＨを１．５に調整して、灰色の懸濁液を得た。吸引濾過により沈殿を回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（７９６ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．２（ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）。

Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

工程Ａ：［２−（２−アセチルヒドラジノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ_２雰囲気下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液に、ＥＥＤＱ（７０６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、それにアセトヒドラジド（２６０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を継続した。吸引濾過により沈殿を回収して、表題化合物を白色の飛散性固体として得た（４９６ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ ８．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｂ：［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

［２−（２−アセチルヒドラジノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の３７．５ｍＬＴＨＦ溶液に、ローソン試薬（９００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を加熱して３時間還流させた。その反応物を濃縮し、ＡｃＯＥｔとジクロロメタンの濃度勾配溶媒混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を白色結晶質固体として得た（３９１ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ ５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）、２５２（Ｍ＋Ｎａ）。

工程Ｃ：１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩

氷浴内で冷却しながら、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液６ｍＬに、［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３５１ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ ８．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３０（Ｍ＋Ｈ）。

工程Ｄ：Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・塩酸塩）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を４５分間攪拌した後、１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＡｃＯＥｔで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物２９ｍｇを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）、４０３（Ｍ＋Ｎａ）。

実施例２から２０：適切に置換されているカルボヒドラジドをアセトヒドラジドの代わりに利用して、実施例１の合成について説明した手順に従って表題化合物を合成した。

Ｎ−［（５−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６５（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３２（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

Ｎ−［（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，２Ｈ）、０．９５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ １０．４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．５５（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．７（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−ピリジン−３−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．０（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２−フリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｉ．４Ｈｚ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．０２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ）、４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．１（ｓ，１Ｈ）、１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−ピラジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

工程Ａ：｛２−オキソ−２−［２−（ピラジン−２−イルカルボニル）ヒドラジノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ_２雰囲気下、ピラジン−２−カルボン酸（３２８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、ＥＥＤＱ（６５３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間攪拌した後、それにＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシンヒドラジド（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌を継続した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで研和して、表題化合物を得た（６６６ｍｇ）。

工程Ｂ〜Ｄ：実施例１、工程Ｂ〜Ｄにおいて説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）。

適切に置換されているカルボン酸を利用して、実施例２１において説明した手順に従って、実施例２２〜３１における表題化合物を調製した。

Ｎ−［（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．５９（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５１６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９３（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２３４（ｐｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、２．０１５（ｓｅｘｔ．，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−ｓｅｃ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．５９（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１９５（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，６．８Ｈｚ）、１．６６（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．１６（ｓ，１Ｈ）、１２．６１（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０８（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）。

４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−Ｎ−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８５（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−［（５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．６２（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

工程Ａ：Ｎ’−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド

７ｍＬＡｃＯＥｔ中の１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド（１０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１．８ｍＬの１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液を添加し、最初の白色懸濁液を、それが完全に透明な二相溶液になるまで、数分間攪拌した。氷水浴内で冷却しながら、それに塩化クロロアセチル（１１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の０．７ｍＬＡｃＯＥｔ溶液を添加した。一晩攪拌した後、その反応混合物を分液漏斗に注入した。有機層を分離し、水性層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た（１１０ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．４（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。

工程Ｂ：２−（クロロメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール

Ｎ’−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５．５ｍＬに懸濁させ、その後、加熱して３時間還流させた。その反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔとヘキサンの濃度勾配溶媒混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を白色固体として得た（６０．５ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）。

工程Ｃ：２−（アジドメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール

２−（クロロメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１ｍＬＤＭＦ溶液に、アジ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌を継続した。その反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔおよび水で希釈した。有機層を分離した。水性層をＡｃＯＥｔで２回抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）。

工程Ｄ：１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メタンアミン

２−（アジドメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の３ｍＬメタノール溶液に、無水塩化スズ（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色溶液を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−水酸化アンモニウム溶離剤）によって精製して表題化合物を得た（３７ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）。

工程Ｅ：Ｎ−｛［（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例１、工程Ｄの手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．４８（ｓ，１Ｈ）、１２．６４（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（Ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）。

適切に置換されているカルボヒドラジドを利用して、実施例３２について説明した手順に従って、実施例３３〜３４における表題化合物を合成した。

Ｎ−｛［（５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６４（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

Ｎ−｛［（５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１６）（１０２ｍｇ、０２１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素３ｍＬを添加し、得られた懸濁液を室温で７時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで研和して、表題化合物を得た（９５ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

反応混合物を７０℃で６時間加熱したことを除き、実施例３５において説明した手順に従って、Ｎ−｛［（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１７）を出発原料として利用して表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，１０Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

反応混合物を１００℃で６時間加熱したことを除き、実施例３５において説明した手順に従って、Ｎ−｛［（５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１８）を出発原料として利用して表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

反応混合物を１００℃で６時間加熱したことを除き、実施例３５において説明した手順に従って、Ｎ−｛［（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１９）を出発原料として利用して表題化合物を調製した。

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。

４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体３を利用して、実施例１において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）。

４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体２を利用して、実施例１において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ １０．７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）。

４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−｛［（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体２を利用して、実施例３２において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １３．４７（ｂｓ，１Ｈ）、１２．６０（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）。

４−（２，６−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−Ｎ−｛［（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体４を利用して、実施例３２において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １３．４５（ｂｓ，１Ｈ）、１２．５８（ｂｓ，１Ｈ）、９．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体５を利用して、実施例３５において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ）、１１．４（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。

Ｎ−［（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体５を利用して、実施例１２において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体５を利用して、実施例３２において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．４（ｓ，１Ｈ）、１１．４（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）。

Ｎ−｛［（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチル｝−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１の代わりに中間体５を利用して、実施例２０において説明した手順に従って、表題化合物を調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ １３．１（ｓ，１Ｈ）、１１．４（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３２の代替調製
工程１．フリーデル・クラフツ
スキーム：

試薬表：

手順：
注記：この手順を２つのバッチで行い、それぞれに同じ処理をした。

スチームポット内の、およびオーバーヘッドスターラーと、熱電対プローブと、窒素入口のついた添加漏斗とを装備した、５０Ｌ多口丸底フラスコに、２，４，６−トリフルオロ安息香酸、ジクロロメタンおよびＤＭＦを投入した。窒素入口にＮａＯＨ洗浄器への通気孔を付けた。塩化オキサリルを添加漏斗に投入し、１５分かけて添加した。この間にガスが発生して温度が１０℃に降下した。その反応物を１時間攪拌して１７℃に温めた。室温でさらに３時間後、サンプルをＨＰＬＣによって完了について確認した。サンプルをメタノールでクエンチした。

スチームポット内の、およびオーバーヘッドスターラーと、熱電対プローブと、窒素入口とを装備した、７５Ｌ多口丸底フラスコに、ジクロロメタン中でスラリー化した塩化アルミニウムを投入した。このスラリーに、５分かけて酸塩化物の溶液を添加し、それに相伴って温度が１７℃から２２℃に上昇した。その混合物を室温で４５分間、熟成させた。ピロール−２−カルボン酸を４０分かけて数回で添加すると、各投入後にガスが激しく発生した。温度が２３℃に上昇した。室温で３０分後、サンプルを取り、ＨＰＬＣによって完了について確認した。その反応混合物をさらに２時間攪拌した後、氷の中に詰め、上をドライアイスでおおって、それを一晩冷却した。スチームポット内の、およびオーバーヘッドスターラーと、熱電対プローブと、窒素入口とを装備した、１００Ｌ多口丸底フラスコに、ＨＣｌを投入し、氷を詰めて、それを一晩冷却した。

冷却されたＨＣｌ溶液に１と３／４時間かけて反応混合物を添加すると、温度が２４℃に上昇した。得られたスラリーを１時間、室温で熟成させ、その後、濾過した。そのケークをさらなるＨＣｌで洗浄し、その後、水で洗浄した。

そのケークを窒素テント内で一晩乾燥させた。その後、その湿ったケークを、窒素スイープしながら５５℃の真空オーブン内で週末にわたって乾燥させた。スチームポット内の、およびオーバーヘッドスターラーと、熱電対プローブと、頂部に窒素入口のついた添加漏斗とを装備した、１００Ｌ多口丸底フラスコの中の得られた固体に、粗製アリール化ピロール酸生成物およびメタノールを投入した。このスラリーを４８℃に加熱してその生成物を溶解し、溶解した時点でそれを放置して冷却した。３０℃に達したら、水を添加漏斗により１時間かけて添加した。

そのスラリーを５℃に冷却し、２時間、熟成させた。その後、スラリーを５℃で濾過し、そのケークを冷（５℃）メタノール：水で洗浄した。その湿潤生成物をＨＰＬＣによって位置異性体レベルについて確認した。そのケークを窒素テント内で一晩乾燥させた後、包装した。

ＮＭＲ：
^１Ｈ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ １２．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４、７．９Ｈｚ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

^１３Ｃ（ＤＭＳＯ、１００ＭＨｚ）□ １８０．８、１６２．８（ｄｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４９．４１、１５．７２Ｈｚ）、１６１．４、１５９．２（ｄｄｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４８．６０、１５．７６、１１．１５Ｈｚ）、１３０．２、１２５．９、１２５．９、１１４．７（ｔｄ，Ｊ_ＣＦ＝１８．７５、４．７１Ｈｚ）、１１４．３、１０１．４（ｔｄ，Ｊ_ＣＦ＝２３．９８、３．０１Ｈｚ）。

^１９Ｆ（ＤＭＳＯ、３７６ＭＨｚ）□ −１０５．２６、−１０５．２８、−１０５．２９、−１１１．１１、−１１１．１３。

ＨＲＭＳ：［Ｍ−Ｈ］⁻Ｃ_１２Ｈ_５Ｏ_３ＮＦ_３ ⁻ 計算値、２６８．０２２２；実測値、２６８．０２２８；誤差：２．２ｐｐｍ。

２，４，６−トリフルオロ安息香酸：
ＮＭＲ：
^１Ｈ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ １３．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）。

^１３Ｃ（ＤＭＳＯ、１００ＭＨｚ）δ １６３．２８（ｄｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．９、１６．０Ｈｚ）、１６１．５、１６０．３（ｄｄｄ，Ｊ_ＣＦ＝２５３．６、１５．８、９．７Ｈｚ）、１０９．０（ｔｄ，Ｊ_ＣＦ＝１９．５、４．７Ｈｚ）、１０１．５（ｔｄ，Ｊ_ＣＦ＝２６．８、３．５Ｈｚ）。

^１９Ｆ（ＤＭＳＯ、３７６ＭＨｚ）δ −１０３．６、−１０３．６、−１０３．７、−１０８．３、−１０８．３。

ピロール−２−カルボン酸：
^１Ｈ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ １２．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）。

^１３Ｃ（ＤＭＳＯ、１００ＭＨｚ）δ １６１．９、１２３．４、１２２．９、１１４．７、１０９．３。

工程２．アシルヒドラジド形成

実験：
反応容器にメチルエステル（１４０ｇ、１１１０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水化物（９４ｍＬ、１５５４ｍｍｏｌ）およびメタノール（７００ｍＬ）を投入し、その後、加熱して還流させた。

ＬＣプロフィール：４５分：７２％転化；１．２５時間８５％転化
反応をさらに２．５時間熟成させ、その後、室温で一晩攪拌した後、ＬＣ分析は、反応の完了したことを示す。得られたスラリーを冷却し（３℃）、固体を濾過し、２００ｍＬの水で洗浄し、その後、窒素流下で乾燥させて、１２０ｇ（収率８６％）のアシルヒドラジドを得た。

工程３．クロロアセチル化

実験：
オーバーヘッドスターラーで攪拌しながら３Ｌ三つ口ＲＢＦの中の酢酸エチル（１０００ｍＬ）に反応体１（１００ｇ、７９３ｍｍｏｌ）を懸濁させ、重炭酸カリウム（６００ｍＬ、１８００ｍｍｏｌ）で処理した。その後、反応物を５℃に冷却し、その後、塩化クロロアセチル（７６ｍＬ、９５２ｍｍｏｌ）を７分かけて添加した。１６℃への発熱が観察された。１５分後のＬＣアッセイは、反応完了を示す。１００ｍＬの６ＮＨＣｌを添加し、その後、さらなる１５ｍＬの１２ＮＨＣｌを添加してｐＨを４．６にした。固体を濾過し、ケークを約１５０ｍＬの冷水で洗浄し、窒素流下で一晩乾燥させて、１４３．７ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。

工程４．結晶化

実験：
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）に反応体１（７５ｇ、３７０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１５０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、その後、窒素下で２．５時間、加熱して還流させた。その後、その反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残留物を２５０ｍＬＥｔＯＡｃに溶解し、３００ｇシリカゲルで処理し、その後、濾過した。そのケークを３×５００ｍＬＥｔＯＡｃで洗浄した。第１画分を再びシリカゲルプラグに通し、リッチカットを濃縮し、ＤＣＭに再び溶解し；シリカゲル、１．５ｋｇカラム、でのクロマトグラフィーに付し；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０〜６０％で溶離した。リッチカットをストリップして、４１ｇ固体（５５．２％）を得た。

工程５．アジ化ナトリウム置換

実験：
反応体１（３８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１６０ｍＬ）に添加した。アジ化ナトリウム（１２．９３ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を添加し；周囲温度で攪拌した。混合物はオレンジ色に変わり、数分後に固体が沈殿し始めた。

その反応物を週末にわたって攪拌させておいた後、ＬＣアッセイは、反応の完了を示す。２５０ｍＬの水（穏やかな発熱を伴う）を添加し、その結果、均質溶液になり、その後、固体が晶出し始めた。そのスラリーを５℃に冷却し、濾過し、２×１００ｍＬ冷水で洗浄し、乾燥させて、３６．６ｇ（９２％）生成物を得た。

工程６．アジド還元

実験：
反応体１（３２．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に懸濁させ；水（８．０１ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ中１．０Ｍのトリメチルホスフィン（１７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を１時間かけて１滴ずつ添加した。２時間後、アッセイは、ＳＭが残存しないことを示す。その溶液を濃縮し、得られた残留物を１６０ｍＬの２ＮＨＣｌで処理し、室温で一晩攪拌した。

その後、その溶液を６０ｍＬの５ＮＮａＯＨで塩基性化した。１６０ｍＬの１ＮＮａＨＣＯ３を添加し、後続の最終カップリング反応において直接使用した。

工程７ａ．活性化

実験：
反応体１（４１．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４１５ｍＬ）に溶解し；０．２５ｍＬのＤＭＦを添加し、その後、塩化オキサリル（１４．１５ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１時間攪拌し、その後、濃縮した。得られた残留物を２００ｍＬの２−ＭｅＴＨＦで希釈し、最終カップリング工程において直接使用した。

工程７ｂ．最終カップリング

実験：
酸塩化物粗製溶液とアミン粗製溶液を併せ、室温で２時間攪拌した。（ＬＣ分析により）反応が完了した後、その溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、得られた水性スラリーを濾過し、固体を水（１００ｍＬ、１５０ｍＬ）で洗浄し、その後、１５０ｍＬアセトニトリルで洗浄し、吸引乾燥させて、７２ｇ淡緑色固体を得た。

再結晶
２２ＬＲＢＦに７１．８ｇ固体を投入し、７．０Ｌアセトニトリルおよび３．５Ｌ水を添加し、その後、７７℃に加熱した。高温混合物を焼結漏斗により濾過して不溶物を除去した。（わずかに濁っている濾液）。５μラインフィルターを通して濾液（６１℃）をポンプで清浄な２２ＬＲＢＦに送って、透明黄色溶液を得た。放置してゆっくりと３０℃にさまし、その後、５℃に冷却した。固体を濾過し、ケークを２５０ｍＬの２／１アセトニトリル／水で洗浄し、一晩、真空乾燥させて、４４．６５ｇ（２工程および結晶化を通して収率６７％）の最終生成物を得た。

Claims

化学式（Ｉ）によって表される化合物：

（式中、
Ｌは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
（ｃ）−ＣＨ（ＮＲ^３Ｒ^４）−、
（ｄ）−Ｃ（＝ＮＯＲ^３）−、
（ｅ）−ＣＨ_２−、および
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ここで、ｎは、０、１または２である）
から成る群より選択され；
Ａｒ^１は、場合により一、二または三置換されているフェニルであり、この場合の置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−ＮＨ_２、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＨ_３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＣＨ_３
から成る群より独立して選択され；
Ａｒ^２は、場合により置換されているチアジアゾールまたはオキサジアゾール環であり、この場合の置換基は、フェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環、または原子数９もしくは１０の二環式複素芳香族または複素環であり、該複素芳香族または複素環は、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）１から４個のフッ素原子で場合により置換されている、−Ｃ_１―６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１―６アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−ＮＨ_２、および
（ｆ）−ＮＨ−ＣＨ _３、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＨ _２ＣＦ _３、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）オキソ、および
（ｍ）Ｃ_３−６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル
から成る群より独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２もしくはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、５もしくは６員飽和環を形成することができ、該環は、Ｓ、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含有する）
またはその医薬的に許容される塩。
Ｌが、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−、および
（ｂ）−ＣＨ_２−
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２に記載の化合物。
Ａｒ^１が、場合により一、二または三置換されているフェニルであり、この場合の置換基が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、および
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
Ａｒ^１が、場合により一、二または三置換されているフェニルであり、この場合の置換基が、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、および
（ｃ）−ＣＨ_３
から成る群より独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
Ａｒ^２が、場合により置換されているチアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
前記置換基がフェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環、または原子数９もしくは１０の二環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環が、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＦ_３で場合により置換されている、−Ｃ_１―６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、および
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている、請求項６に記載の化合物。
前記置換基がフェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環が、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＦ_３で場合により置換されている、−Ｃ_１―６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、および
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、
（ａ）水素、および
（ｂ）メチル
から成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
式Ｉ

（式中、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａｒ^１は、場合により一、二または三置換されているフェニルであり、この場合の置換基は、
（ａ）Ｆ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）−Ｃ_１−４アルキル、および
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から成る群より独立して選択され；
Ａｒ^２は、場合により置換されているチアジアゾリルであり、この場合の置換基は、フェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環は、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている）
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
以下の構造

（式中、
Ａｒ^２は、場合により置換されているチアジアゾリルであり、この場合の置換基は、フェニルまたは５もしくは６員単環式複素芳香族もしくは複素環であり、該複素芳香族または複素環は、Ｓ、ＯおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、複素芳香族または複素環は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_２−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、および
（ｄ）−ＣＦ_３、
から成る群より独立して選択される置換基で場合により一または二置換されている）
を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
不活性担体と有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症または痛風性関節炎の処置または予防用の医薬組成物である、請求項１３に記載の医薬組成物。
以下の構造

を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
不活性担体と有効量の請求項１５に記載の化合物とを含む医薬組成物。
喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症または痛風性関節炎の処置または予防用の医薬組成物である、請求項１６に記載の医薬組成物。