CN102574838A - 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 - Google Patents

作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

化学式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

作为P38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-C]吡啶衍生物
发明背景
本发明涉及抑制p38丝裂原活化蛋白激酶——参与细胞增殖、细胞对刺激的响应和细胞死亡的哺乳动物蛋白激酶——的作用的杂双环化合物。特别地，本发明涉及作为p38丝裂原活化蛋白激酶的选择性和强效抑制剂的杂双环化合物。本发明还涉及含有抑制p38丝裂原活化蛋白激酶的此类杂双环化合物的药物组合物。
相关背景
丝裂原活化蛋白（MAP）激酶是通过双重磷酸化作用活化并继而在苏氨酸-脯氨酸或丝氨酸-脯氨酸位点上使它们的底物磷酸化的一族脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶。
MAP激酶响应各种信号，包括营养性和渗透性应激、W光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子而活化。MAP激酶的p38亚类（p38，也称作CSBP和RK）是各种同工型的MAP激酶族，其负责磷酸化多种底物，包括转录因子（例如ATF2、CHOP和MEF2C）、其它激酶（例如MAPKAP-2和MAPKAP-3）、肿瘤抑制物（例如p53）和转译调节物（例如3EBP、PRAK)。
大量的慢性和急性病症已被确认与炎症反应的干扰相关。大量细胞因子参与这种反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF。这些细胞因子在炎症调节中的表达、分泌和活性看似至少部分依赖于p38的活化。这种激酶是在受生理化学性应激刺激、用脂多糖或用促炎性细胞因子，如IL-1和TNF治疗后，通过双重磷酸化激活的。
TNF和白介素，如IL-1和IL-8影响多种细胞和组织并且是多种病状和病症的重要炎症介质。TNF-α是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞生成的细胞因子。过度或未受调节的TNF生成已涉及介导许多疾病。最近的研究表明，TNF在类风湿性关节炎的发病机制中具有致病作用。另外的研究表明，TNF的抑制广泛用于治疗炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘。TNF也涉及病毒感染，如HIV、流感病毒和疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒（HSV-1）、2型单纯疱疹病毒（HSV-2）、巨细胞病毒（CMV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒、人疱疹病毒-6（HHV-6）、人疱疹病毒-7（HHV-7）、人疱疹病毒-8（HHV-8）、伪狂犬病毒和鼻气管炎病毒(rhinotracheitia)。I IL-8是由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞生成并与病理状况，包括炎症相关的另一促炎细胞因子。
IL-1由活化的单核细胞和巨噬细胞产生并参与炎症反应。IL-1在许多病理生理学响应，包括类风湿性关节炎、发烧和骨吸收降低中起作用。
TNF、IL-1和IL-8影响多种细胞和组织并且是多种病状和病症的重要炎症介质。通过抑制p38激酶来抑制这些细胞因子有益于控制、减轻和缓和这些病状中的许多种。
在过去几年内，已表明p38包含一组MAP I激酶，命名为p38δ、p38γ、p38β、p38α。Jiang, Y.等人（A Biol Chem I (1996) 271:17920-17926）报道了将p38β表征为与p38-α密切相关的372氨基酸蛋白质。在比较p38α与p38β的活性时，作者指出，尽管两者都被促炎性细胞因子和环境应激激活，但p38β优先被MAP激酶激酶-6（MKK6）激活并优先激活转录因子2，由此表明单独的作用机制可能与这些形式相关。Kumar, S.等人（Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538）和Stein, B.等人（JBiol Chem (1997) 272: 19509-19517）报道了p38β的第二种同工型——p38β2，其含有364氨基酸，与p38α有73%相同。所有这些报道都表明，p38β被促炎性细胞因子和环境应激激活，尽管第二种报道的p38β同工型——p38β2看似与p38α的更普遍存在的组织表达相比优先在CNS、心脏和骨骼肌中表达。此外，据观察，与作为p38α的底物相比，活化的转录因子-2（ATF-2）作为p38β2的底物更佳，由此表明单独的作用机制可能与这些形式相关。后两个报道质疑了p38β1的生理作用，因为其不能在人组织中找到并且没有对p38α的底物表现出明显的激酶活性。
Li, Z.等人（Biochem Biophys Res Comm (1996)228:334-340）报道了p38γ的识别，Wang, X.等人（JBiol Chem (1997) 272:23668-23674）和Kumar, S.等人（Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538）报道了p38δ的识别。数据表明，基于它们的组织表达模式、底物利用、对直接和间接刺激的响应和对激酶抑制剂的敏感度，这两种p38同工型（γ和δ）代表MAPK族的独特子集。上文引用的Jiang、Kumar和Stein以及Eyers, P. A.等人（Chem and Biol (1995)5:321-328）报道了p38α和推定的p38β1或p38β2之间在对靶向p38族的药物的差别反应方面的各种结果。Wang, Y.等人的另一论文（JBiol Chem (1998)273:2161-2168）提出此类差别效应的显著性。如Wang等人指出，许多刺激，如心肌梗死、高血压、瓣膜疾病、病毒性心肌炎和扩张型心肌病导致心脏负荷提高和心肌细胞上的机械应激提高。
这些据说导致适应性肥大反应，其如果不受控制，则具有明确负面的后果。Wang等人引用之前的研究，它们表明在缺血再灌注治疗的心脏中，p38 MAPK活性与肥大和程序性细胞死亡相关联地升高。Wang等人在引用的论文中表明，p38β活性的活化造成肥大，而p38α活性的活化造成肌细胞凋亡。
因此，与p38β活性相比，p38α活性的选择性抑制有益于治疗与心力衰竭相关的病症。这些病症I包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、血管炎、血管再狭窄、瓣膜疾病、与心肺分流术、冠状动脉搭桥术、移植物和血管移植物相关的病症。此外，在α-同工型在其它肌肉细胞类型中有毒的程度上，α-选择性抑制剂可用于与归因于TNF的恶病质相关的病症或其它病症，如癌症、感染或自体免疫病。
PCT申请WO98/06715、WO98/07425、WO98/28292和WO 96/40143描述了p38激酶抑制剂与各种病状的关系。如这些申请中提到，p38激酶抑制剂可用于治疗与慢性炎症相关的各种疾病。这些申请列举了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脓毒病、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤如神经损伤和局部缺血、银屑病、再狭窄、脑I型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺结节病、骨吸收疾病如骨质疏松症、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎，包括炎性肠病（IBD）和发热(pyresis)。
发明概述
化学式（A）所述的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 184429DEST_PATH_IMAGE001
是p38的抑制剂并可用于治疗炎症，如用于治疗哮喘、COPD、ARDS、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症；发炎的关节、湿疹、银屑病或其它炎性皮肤病症如晒伤；炎性眼病，包括结膜炎；发热、疼痛和与炎症相关的其它病症。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供化学式(A)的p38抑制剂化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L选自：
(a)-C(O)-,
(b)-CH(OH)-,
(c)-CH(NR3R4)-,
(d)-C(=NOR3)-,
(e)-CH2-, 和
(f)-S(O)n-, 其中n是0、1或2；
Ar1是任选地单、二或三取代的苯基或6个原子的杂芳族环，其中该杂芳族环可以包含1、2或3个选自N，S和O的杂原子，其中该取代基独立选自：
(a)卤代，
(b)-C1-4烷基，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3,
(e)-NH2,
(f)-NH-CH3,
(g)-CN,
(h)-C(O)NH2, 和
(i)-S(O)n-CH3;
Ar2是任选地被取代的噻二唑或
Figure 569722DEST_PATH_IMAGE003
二唑环，其中取代基是
苯基或5或6元单环的杂芳族环或杂环，或9或10个原子的二环的杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-6烷基，任选地被1-4个氟原子所取代
(c)-O-C1-6烷基，
(d)-CF3,
(e)-NH2, 和
(f)-NH2-CH3,
(g)-NH2-CH2CF3,
(h)-C(O)-吗啉基 ,
(i)-C(O)-NR1R2,
(j)-C(O)OH,
(k)-CN,
(l)氧代，和
(m)C3-6环烷基；
R1，R2，R3和R4独立选自
(a)氢，和
(b)C1-4烷基，
或R1和R2或R3和R4可以结合在一起以形成5或6元饱和环，所述环任选地包含选自S、N和O的杂原子。
该实施方案内存在这样一类，其中
L选自：
(a)-C(O)-，和
(b)-CH2-。
在此类中存在一个亚类，其中
L是-C(O)-。
该实施方案内存在这样一类，其中
Ar1是任选地单、二或三取代的苯基或6个原子的杂芳族环，其中该杂芳族环可以包含1、2或3个选自N、S和O的杂原子，其中该取代基独立选自：
(a)卤代，
(b)-C1-4烷基，和
(c)-O-C1-4烷基。
在此类中存在一个亚类，其中
Ar1是任选地单，二或三取代的苯基或吡啶基，其中该取代基独立选自
(a)氟，
(b)氯，和
(c)-CH3。
在此亚类中存在一个分类，其中
Ar1是任选地单，二或三取代的苯基，其中该取代基独立选自
(a)氟，
(b)氯，和
(c)-CH3。
该实施方案内存在这样一类，其中
Ar2是任选地被取代的噻二唑基。
在此类中存在一个亚类，其中
该取代基是苯基或5或6元单环杂芳族环或杂环，或9或10个原子的二环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基，杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-6烷基，任选地被CF3所取代，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3，和
(e)C3-6环烷基。
在此亚类中存在一个分类，其中
该取代基是苯基或5或6元单环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-6烷基，任选地被CF3所取代，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3，和
(e)C3-6环烷基。
该实施方案内存在这样一类，其中
R1，R2，R3和R4独立选自
(a)氢，和
(b)甲基。
该实施方案内存在式I的一类
Figure 964932DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(O)-；
Ar1是任选地单、二或三取代的苯基，其中该苯基，其中该取代基独立选自：
(a)F，
(b)Cl，
(c)-C1-4烷基，和
(d)-O-C1-4烷基；
Ar2是任选地被取代的噻二唑基，和
该取代基是苯基或5或6元单环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-4烷基，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3，
(e)C3-6环烷基。
在此类中存在式II的一个亚类，
Figure 716987DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar2是任选地被取代的噻二唑基，其中该取代基是苯基或5或6元单环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C2-6烷基，
(c)-O-C1-4烷基，和
(d)-CF3。
如上所述，MAP激酶的p38亚类是各种同工型的MAP激酶族（包括p38δ、p38γ、p38β、p38α），其负责磷酸化多种下游底物。数据表明，基于它们的组织表达模式、底物利用、对直接和间接刺激的响应和对激酶抑制剂的敏感度，两种p38同工型（α和β）代表MAPK族的独特子集。上文的Jiang、Kumar和Stein以及EyerS, P. A.等人[Chem and Biol (1995)5:321-328]报道了p38-α和推定的p38-β1或p38-β2或两者之间在对靶向p38族的药物的差别反应方面的各种结果。Wang, Y.等人的另一论文[J Biol Chem (1998)273:2161-2168]提出选择性抑制p38-α的此类差别效应的显著性。p38-α的典型抑制剂抑制下游底物，包括但不限于MK2、MK3、ATF2、Mnk2a、MSK1、TAB1、CREB和HSP27的磷酸化。基于这些数据，优先抑制这些下游底物的某一子集的磷酸化的p38-α抑制剂与典型p38抑制剂相比表现出提高的治疗指数。
因此，一方面，本发明涉及式I的化合物，其优先于p38-β和/或p38δ和/或p38γ选择性抑制p38-α。这方面中包括如通过体外激酶检测测得的那样优先于p38-β和/或p38δ和/或p38γ抑制p38-α的式I的化合物。
再一方面，本发明涉及强效抑制p38-α并选择性抑制MK2、MK3、ATF2、Mnk2a、MSK1和TAB1中的一种或多种的磷酸化（优先于这些中的其它种或其它下游底物）的式I的化合物。例如，一方面，本发明涉及优先于MSK1、ATF2或肽底物选择性抑制MK2和MK3的磷酸化的式I的化合物。这方面中包括作为p38-α的强效抑制剂并如通过体外激酶检测测得的那样优先于肽底物选择性抑制MK2的磷酸化的式I的化合物。
术语“缩醛”是指含有键合到两个-OR基团上的CH的官能团或分子。因此“环状缩醛”是指含有缩醛基团的环状或环结构。
术语“烷基”是指不含双键或三键并可以是直链、支链或其组合的碳链。因此，C1-C6烷基被定义为是指该基团在直链、支链或其组合的排列中具有1、2、3、4、5或6个碳。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语“C0-C4烷基”包括含有4、3、2、1或0个碳原子的烷基。当该烷基是末端部分时，不含碳原子的烷基是氢原子取代基。当该烷基是桥连部分时，不含碳原子的烷基是直接键。
术语“链烯”是指具有所示碳原子数、具有至少一个碳-碳双键的直链或支链结构及其组合，其中氢可以被另外的碳-碳双键替代。C2-C6链烯例如包括乙烯、丙烯、1-甲基乙烯、丁烯等。
术语“炔基”是指具有所示碳原子数、具有至少一个碳-碳三键的直链或支链结构及其组合。因此，C2-C6炔基被定义为是指该基团在直链或支链排列中具有2、3、4、5或6个碳，以使C2-C6炔基具体包括 2-己炔基和2-戊炔基。
单独或结合地，本文所用的术语“烷氧基”包括连接到氧连接原子上的烷基。术语“烷氧基”还包括烷基醚基团，其中术语“烷基”如上定义，“醚”是指在它们之间存在氧原子的两个烷基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲烷（也称作“二甲基醚”）和甲氧基乙烷（也称作“乙基甲基醚”）。
除非明确地另行指明，术语“胺”包括伯、仲和叔胺。
除非明确地另行指明，术语“芳基”旨在表示各环中含有最多7元的任何稳定的单环碳环或稠合双环碳环，其中至少一个环是芳族的。此类芳基成分的实例包括苯基、萘基和甲苯基。
除非明确地另行指明，术语“芳氧基”包括经由氧连接原子连接到连接点上的多环体系以及单环体系，例如苯基或萘基。
术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环，并包括单-、双-和三环饱和碳环，以及稠环体系。此类稠环可包括一个部分或完全不饱和的环，如苯环，以形成稠环体系，如苯并稠合碳环。环烷基包括如螺稠环体系之类的稠环体系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘基、金刚烷基、茚满基、茚基、芴基、1,2,3,4-十氢化萘基等。类似地，“环烯基”是指不含杂原子并含有至少一个非芳族C-C双键的碳环，并包括单-、双-和三环的部分饱和碳环，以及苯并稠合环烯。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
除非明确地另行指明，术语“环烷氧基”包括连接到氧基连接原子上的环烷基。
除非明确地另行指明，术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括在环中含有一个或多个O、S或N原子的环体系，包括此类原子的混合物。该杂原子替代环碳原子。
杂环烷基的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、环状缩醛、环状缩酮、吡啶烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。本文所用的“杂环烷基”包括具有两个或更多个经由相邻或非相邻原子连接的杂环烷基的桥杂环烷基。
除非另行指明，本文所用的术语“杂芳基”旨在表示含有芳环的稳定的5-至7-元单环-或稳定的9-至10-元稠合双环杂环体系，其任意环都可以是饱和的，如哌啶基，部分饱和或不饱和的，如吡啶基，并由碳原子和由1至4个选自N、O和S的杂原子构成，且其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，并包括其中的任何如上指定的杂环稠合到苯环上的任何双环基团。该杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接，从而产生稳定结构。此类杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、
Figure 539450DEST_PATH_IMAGE003
唑、噻唑、三唑、噻二唑、
Figure 993434DEST_PATH_IMAGE003
二唑、吡咯、1,2,4-二唑、1,3,4-
Figure 861212DEST_PATH_IMAGE003
二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑和1,2,4-三唑。
杂芳基的其它实例包括喹啉基、嘧啶基、异喹啉基、哒嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、异
Figure 792259DEST_PATH_IMAGE003
唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、四唑基。
除非明确地另行指明，术语“杂芳氧基”描述经由氧基连接原子连接到连接点上的杂芳基。
杂芳基(C1-6)烷基的实例包括，例如，呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡唑基甲基、
Figure 546589DEST_PATH_IMAGE003
唑基甲基、
Figure 969086DEST_PATH_IMAGE003
唑基乙基、异
Figure 492472DEST_PATH_IMAGE003
唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、
Figure 859999DEST_PATH_IMAGE003
二唑基甲基、二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
除非另行指明，术语“氨甲酰基”用于包括-NHC(O)OC1-C4烷基和–OC(O)NHC1-C4烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“缩酮”是指含有键合到两个-OR基团上的碳的官能团或分子。“环状缩酮”因此是指含有缩酮基的环状或环结构。
术语“任选取代”旨在包括取代和未取代。因此，例如，任选取代的芳基可代表五氟苯基或苯基环。此外，可以在任何基团处进行取代。例如，取代芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
术语杂芳基的“氧化物”以其普通公知化学含义使用并包括例如氮杂原子的N-氧化物。
本文所述的化合物含有一个或多个双键，并因此可产生顺式/反式异构体以及其它构型异构体。本发明包括所有这样的可能的异构体以及此类异构体的混合物。
除非明确地另行指明或如键符号（虚线或双划线）所示，与所示基团的连接点在所示的最右基团上。也就是说，例如，苯基烷基经由烷基连接到主结构上且苯基是该烷基上的取代基。
本发明的化合物可以以各种药学上可接受的盐形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指药剂师显而易见的那些盐形式，即基本无毒并提供所需药物动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄的那些。在选择中同样重要的、性质上更实际的其它因素是原材料的成本、所得原料药的易结晶性、收率、稳定性、吸湿性和流动性。便利地，可以由与药学上可接受的载体结合的活性成分制备药物组合物。
本文所述的化合物可含有一个或多个不对称中心并因此产生非对映体和旋光异构体。本发明包括所有这样的可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的基本纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。在某些位置无限定立体化学的情况下显示上式I。本发明包括式I的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及离析的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成程序过程中或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序时，此类程序的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制成的盐。当本发明的化合物是酸性的时，可以便利地由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备其相应的盐。衍生自此类无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜（二价铜和一价铜）、正铁、亚铁、锂、镁、锰（锰和亚锰）、钾、钠、锌和类似的盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代胺，如天然生成和合成取代的胺的盐。可用于形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性的时，可以便利地由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备其相应的盐。此类酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基，如胺的无机或有机酸盐；酸性残基，如羧酸的碱金属或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和由有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制成的盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法合成。通常，通过在合适的溶剂或溶剂组合中使游离碱或酸与化学计算量或过量的形成所需盐的无机或有机酸或碱反应来制备盐。
本发明的化合物可具有不对称中心并以外消旋物、外消旋混合物和独立的非对映体的形式存在。所有这些异构体，包括旋光异构体都包含在本发明中。
本文所述的本发明还包括由式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体构成的药物组合物。
本文所述的本发明还包括由式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体构成的药物组合物。本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I所示的化合物（或其药学上可接受的盐）、药学上可接受的载体和任选其它治疗成分或辅助剂。此类附加治疗成分包括，例如，i) 白三烯受体拮抗剂、ii) 白三烯生物合成抑制剂、iii) 皮质类固醇、iv) H1受体拮抗剂、v) β2肾上腺素受体激动剂、vi) COX-2选择性抑制剂、vii) 他汀类、viii) 非甾体抗炎药（“NSAID”）和ix) M2/M3拮抗剂。
本文所述的本发明还包括治疗关节炎的方法，包括以有效治疗关节炎的量给予需要这种治疗的哺乳动物患者式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的本发明还包括治疗关节炎的方法，包括以有效治疗关节炎的量给予需要这种治疗的哺乳动物患者式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐。本发明包括通过与COX-2抑制剂联合或共同给予需要这种治疗的哺乳动物患者式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐来治疗关节炎的方法。
本文所述的本发明还包括治疗哺乳动物的细胞因子介导疾病的方法，包括以有效治疗所述细胞因子介导疾病的量给予需要这种治疗的哺乳动物患者一定量的式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐。
特别有意义的是治疗需要这种治疗的哺乳动物患者的炎症的方法，包括给予所述患者抗炎有效量的式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐。
特别有意义的另一方法是治疗如本文所述的细胞因子介导疾病的方法，其中该疾病是骨质疏松症。
特别有意义的另一方法是治疗如本文所述的细胞因子介导疾病的方法，其中该疾病是非骨质疏松性骨吸收。
特别有意义的又一方法是治疗如本文所述的细胞因子介导疾病的方法，其中该疾病是克罗恩病。
本发明还涉及治疗需要这种治疗的哺乳动物的关节炎的方法，包括给予所述哺乳动物有效治疗关节炎的量的式I的化合物。这种方法包括治疗类风湿病和骨关节炎。
当为治疗关节炎而给予患者时，所用剂量可随关节炎的类型、患者的年龄和一般状况、给药的特定化合物、使用该药物时发生的毒性或副作用的存在或程度、和其它因素而变。合适的剂量范围的代表性实例是低至大约0.01 mg/kg至高达大约100 mg/kg。但是，给药剂量通常留给医生决定。
本发明还涉及在有需要的哺乳动物体内抑制p38的作用的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐，以将p38的所述作用抑制至正常水平，或在一些情况下，低于正常水平，从而改善、预防或治疗病状。
式I的化合物可用于由过度或未受调节的细胞因子，更具体为IL-1、IL-6、IL-8或TNF加剧或造成的哺乳动物病状的预防性或治疗性治疗。
由于式I的化合物通过抑制p38的作用来抑制细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，该化合物可用于治疗涉及细胞因子的存在或活性的疾病，如疼痛、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症。
式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐也可用于由过度或未受调节的TNF生成或活性介导的其它病状。此类疾病包括，但不限于脓毒病、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺结节病、骨吸收疾病如骨质疏松症、再灌注损伤、移植 v. 宿主排斥、同种异体移植物排斥、发烧、感染引起的肌痛、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）继发的恶病质、AIDS、ARC（AIDS相关综合征）、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、克罗恩病、溃疡性结肠炎、发热、AIDS和其它病毒感染，如巨细胞病毒（CMV）、流感病毒和疱疹科病毒，如带状疱疹或Simplex I和II。
式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐也可局部用于治疗炎症，如用于治疗类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症；发炎的关节、湿疹、银屑病或其它炎性皮肤病症如晒伤；炎性眼病，包括结膜炎；发热、疼痛和与炎症相关的其它病症。
式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐也可用于治疗如下疾病：如慢性阻塞性肺病和以过度IL-8活性为特征的疾病。这些病症包括银屑病、炎性肠病、哮喘、心脏和肾脏再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。
本发明因此包括治疗需要这种治疗的哺乳动物的银屑病、炎性肠病、哮喘、心脏和肾脏再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎的方法，包括以有效治疗所述疾病或病症的量给予所述哺乳动物式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐。
式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐也可用于治疗阿尔茨海默氏症。本发明因此包括治疗需要这种治疗的哺乳动物的阿尔茨海默氏症的方法，包括以有效治疗所述疾病或病症的量给予所述哺乳动物式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
当为治疗涉及细胞因子的疾病而给予患者时，所用剂量可随疾病的类型、患者的年龄和一般状况、给药的特定化合物、使用该药物时发生的毒性或副作用的存在或程度、和其它因素而变。合适的剂量范围的代表性实例是低至大约0.01 mg/kg至高达大约100 mg/kg。但是，给药剂量通常留给医生决定。
可通过肠道外给予式I的化合物来实施治疗方法。本文所用的术语“肠道外”包括静脉内、肌肉内或腹膜内给药。皮外和肌肉形式的肠道外给药通常有利。也可以通过皮下、鼻内、直肠内、经皮或阴道内给予式I的化合物来实施本发明。
也可以通过吸入给予式I的化合物。“吸入”是指鼻内和口腔吸入给药。可通过常规技术制备适于这种给药的剂型，如气雾剂或计量吸入器。
本发明还涉及包含式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。式I的化合物也可以与第二治疗活性化合物一起包含在药物组合物中。
所用药物载体可以是例如，固体、液体或气体。固态载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液态载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、水等。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。
类似地，该载体或稀释剂可包括本领域中公知的延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们单独或与蜡一起使用。
可以使用多种药物剂型。如果固体剂型用于口服给药，该制品可以是片剂、硬明胶胶囊、锭剂或糖锭形式。固态载体的量广泛变动，但通常为大约0.025毫克至大约1克。当口服给药需要液体剂型时，该制品通常是糖浆、乳剂、软明胶胶囊、悬浮液或溶液形式。当要使用肠道外剂型时，该药物可以是固体或液体形式，并可以配制成直接给药或可适于重构。
也包括局部剂型。局部剂型的实例是固体、液体和半固体。固体包括粉剂、糊药等。液体包括溶液、悬浮液和乳状液。半固体包括霜、油膏、凝胶等。
局部使用的式I的化合物的量当然随所选化合物、病症的性质和严重程度而改变，并可根据医生的决定改变。式I的化合物的代表性的局部剂型为低至大约0.01毫克至高达大约2.0克，每天给药1至4次，或有利地，1至2次。
对局部给药而言，活性成分可构成大约0.001%至大约10% w/w。
本发明的滴剂可包含灭菌或未灭菌的水性或油性溶液或悬浮液，并可以通过将活性成分溶解在任选包括杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防腐剂并任选包括表面活性剂的合适的水溶液中来制备。可随后通过过滤澄清所得溶液，转移到合适的容器中，随后密封并通过压煮或在98-100℃下保持半小时来灭菌。或者，该溶液可通过过滤灭菌并无菌转移到容器中。适合包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例是苯基硝酸汞或乙酸汞（0.002%）、苯扎氯铵（0.01%）和醋酸洗必泰（0.01%）。适用于制备油溶液的溶剂包括甘油、稀释醇和丙二醇。
本发明的洗液包括适合施用于皮肤或眼睛的那些。洗眼液可包含任选含杀菌剂的无菌水溶液并可以通过与滴剂制备类似的方法制备。施用于皮肤的洗液或擦剂也可包括加速干燥并使皮肤凉爽的试剂，如醇或丙酮和/或保湿剂，如甘油或油，如蓖麻油或花生油。
本发明的霜、油膏或糊剂是外用的活性成分半固体制剂。它们可通过混合细碎或粉末形式的活性成分（独自使用或溶解或悬浮在水性或非水的液体中）与油脂或非油脂基料来制造。该基料可包含烃，如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶水；天然来源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物、或脂肪酸，如硬脂酸或油酸，以及醇，如丙二醇或大粒凝胶。该制剂可包含任何合适的表面活性剂，如阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂，如失水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可包括悬浮剂，如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料，如二氧化硅，和其它成分，如羊毛脂。
对吸入制剂而言，每次给药的剂量通常低于口服制剂，如片剂或胶囊。例如，经由吸入制剂给药的活性化合物的日剂量可以为0.010毫克至10毫克，特别是0.010毫克至2.5毫克。每天可以使用单剂或多剂吸入剂量，但单剂吸入剂量是优选的。
为了吸入给药，本发明的式I的化合物的盐便利地以适合肺部给药的气雾剂形式给药。这些气雾剂剂型包括但不限于雾化溶液和悬浮液、计量吸入器或干粉吸入器。为了雾化，通常在水性赋形剂中配制活性成分并通过能够生成细气雾的喷射或电子装置给药。计量吸入器（MDI）在能够生成分散气雾剂的加压容器中使用推进剂，如氢氟碳化合物以溶解或悬浮该活性成分。对干粉吸入而言，借助能够将活性物质输送至肺部的给药装置单独或与赋形剂一起使用式I的化合物的盐。
在一个实施方案中，该药物制剂适合与在每次制动时释放计量药物的加压计量吸入器一起使用。pMDIs用的制剂可以是在卤化烃推进剂中的溶液或悬浮液形式。由于正逐渐停止使用氯氟烃（也称作Freons或CFCs），pMDIs中所用的推进剂的类型正转换成氢氟烷烃（HFAs），也称作氢氟烃（HFCs）。特别地，在几种目前出售的药物吸入产品中使用1,1,1,2-四氟乙烷（HFA 134a）和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA 227）。该组合物可包括用于吸入的其它药学上可接受的赋形剂，如乙醇、油酸、聚乙烯基吡咯烷酮等。
加压MDIs通常具有两个部件。首先有罐部件，药物粒子在压力下以悬浮液或溶液形式储存在其中。其次，存在用于抓握和制动该罐的插座部件。通常，罐容纳多剂制剂，尽管也可以有单剂罐。该罐部件通常包括阀出口，可从中排出该罐的内容物。通过在罐部件上施力以将其推入插座部件，由此打开阀出口和使药物粒子从阀出口传送经过插座部件并从插座出口排出，从该pMDI中分配气雾剂药物。在从该罐中排出时，药物粒子被“雾化”，从而形成气雾剂。希望患者配合雾化药物的排出进行他或她的吸入，以使药物粒子夹带在患者的吸气流中并传送至肺部。通常，pMDIs使用推进剂将该罐的内容物加压并从插座部件的出口推出药物粒子。在pMDIs中，制剂以液体或悬浮液形式提供并与推进剂一起位于容器内。该推进剂可呈各种形式，例如，该推进剂可包含加压气体或液化气体。
在另一实施方案中，该药物制剂适合与干粉吸入器一起使用。适用在DPIs中的吸入组合物通常包含活性成分粒子和药学上可接受的载体粒子。活性材料的粒度可以为大约0.1微米至大约10微米不等；但是，为了有效输送至远端肺部，至少95%的活性剂粒子为5微米或更小。各活性剂可以以0.01 - 99%的浓度存在。但是，通常，各活性剂以该组合物总重量的大约0.05至50%，更通常大约0.2 - 20%的浓度存在。
如上所述，除活性成分外，该可吸入粉剂优选包括药学上可接受的载体，其可以由可用于吸入的任何药理学惰性材料或材料组合构成。有利地，载体粒子由一种或多种结晶糖构成；载体粒子可以由一种或多种糖醇或多元醇构成。载体粒子优选是右旋糖或乳糖，尤其是乳糖的粒子。在采用常规干粉吸入器，如Rotohaler、Diskhaler和Turbohaler的本发明的实施方案中，该载体粒子的粒度可以为大约10微米至大约1000微米。在某些这些实施方案中，载体粒子的粒度可以为大约20微米至大约120微米。在某些其它实施方案中，至少90重量%的载体粒子的粒度小于1000微米，优选为60微米至1000微米。这些载体粒子的相对较大的粒度产生良好的流动和夹带特征。当存在时，载体粒子的量通常为粉末总重量的按重量计最多95%，例如最多90%，有利地最多80%，优选最多50%。如果存在，任何细赋形剂材料的量可以为粉末总重量的按重量计最多50%，有利地最多30%，尤其是最多20%。
本发明在一个实施方案中提供用在干粉吸入器中的组合物，其包含孟鲁司特酸(montelukast acid)和式I的化合物和作为载体的吸入用乳糖，其中所述组合物适合活性剂的同时、相继或单独给药。乳糖与孟鲁司特酸的重量比为大约1:1至大约30:1，与化合物X的重量比为大约20:1至大约30:1。在一种情况下，乳糖与孟鲁司特酸的重量比为大约2:1至大约25:1，与式I的化合物的重量比为大约20:1至大约25:1。
本发明在一个实施方案中提供用在干粉吸入器中的组合物，其包含孟鲁司特酸和吸入的皮质类固醇和作为载体的吸入用乳糖，其中所述组合物适合活性剂的同时、相继或单独给药。在此类组合物中，乳糖与孟鲁司特酸的重量比通常为大约1:1至大约30:1。在吸入的皮质类固醇是莫美他松糠酸酯的组合物中，乳糖与莫美他松糠酸酯的重量比为大约130:1至大约4:1，在一个实施方案中，该比率为大约124:1至大约60:1。在吸入的皮质类固醇是环索奈德的组合物中，乳糖与环索奈德的重量比为大约350:1至大约100:1。
该粉末还可含有赋形剂材料的细粒，其可以例如是如上文提到的适合用作载体材料的材料，尤其是结晶糖，如右旋糖或乳糖。当两者都存在时，该细赋形剂材料可以是与载体粒子相同或不同的材料。该细赋形剂材料的粒度通常不超过30微米，优选不超过20微米。在一些情况下，例如，当所存在的任何载体粒子和/或任何细赋形剂材料是本身能在口咽区中引发感觉的材料时，该载体粒子和/或细赋形剂材料可构成指示剂材料。例如，该载体粒子和/或任何细粒赋形剂可包含甘露醇。
本文所述的制剂还可以以按重量计大约0.1%至大约10%，优选大约0.15%至5%，最优选大约0.5%至大约2%的量包括一种或多种添加剂。添加剂可包括，例如，硬脂酸镁、亮氨酸、卵磷脂和十八烷基富马酸钠。当该添加剂是微粉化亮氨酸或卵磷脂时，其优选以按重量计大约0.1%至大约10%，优选大约0.5%至大约5%，优选大约2%微粉化亮氨酸的量提供。优选地，至少95重量%的微粉化亮氨酸具有小于150微米，优选小于100微米，最优选小于50微米的粒径。优选该微粉化亮氨酸的质量平均直径小于10微米。
如果使用硬脂酸镁或十八烷基富马酸钠作为添加剂，其优选以大约0.05%至大约5%，优选大约0.15%至大约2%，最优选大约0.25至大约0.5%的量提供。
当提到粉末粒子的粒度时，要理解的是，除非作出相反的指示，粒度为体积加权粒度。可以通过激光衍射法计算粒度。如果粒子在该粒子表面上还包括指示剂材料，涂布的粒子的粒度有利地也在为未涂布粒子指定的优选粒度范围内。
可以使用标准方法制备本发明的干粉药物组合物。可以使用任何合适的掺合装置，如转筒混合机密切混合该药物活性剂、载体粒子和其它赋形剂（如果有的话）。该制剂的特定组分可以以任何次序混合。特定组分的预混在某些情况下被认为有利。该粉末混合物随后用于填充胶囊、泡罩、储器或与干粉吸入器一起使用的其它储存装置。
在干粉吸入器中，要给药的药剂以未加压的干粉形式储存，在吸入器制动时，患者吸入粉末粒子。DPIs可以是粉末包含在独立胶囊中的单位剂量装置、使用多个胶囊或泡罩的多单位剂量装置、和粉末在给药时刻从储存容器中计量给药的储器装置。干粉吸入器可以是“被动”装置，其中利用患者的呼吸分散粉末以输送至肺部，或“主动”装置，其中利用呼吸制动外的机制分散粉末。“被动”干粉吸入器的实例包括Spinhaler、Handihaler、Rotahaler、Diskhaler、Diskus、Turbuhaler、Clickhaler等。主动吸入器的实例包括Nektar肺部吸入器 (Nektar Therapeutics)、Vectura Limited's Aspirair™装置、Microdose DPI (MicroDose)和Oriel DPI (Oriel)。但是，应该认识到，本发明的组合物可以用被动或主动吸入器给药。
检测法
蛋白质表达和提纯
在果蝇S2细胞中在铜可诱导的金属硫蛋白促进剂的转录控制下表达含有FLAG表位标签的鼠科p38。通过用1mM CuSO4处理转染细胞4小时，诱导重组p38的表达。为生成活性重组鼠科p38，在收获前10分钟用400mM NaCl、2mM Na3VO4和100μg/L大田软海绵酸刺激CuSO4-处理过的S2细胞。用磷酸盐缓冲盐水、2mM Na3VO4洗涤细胞团块，并在20mM Tris HCl, pH 7.5、120mM NaCl、1% Triton X-100、2mM EDTA、20mM NaF、4mM Na3VO4、2mM Prefabloc SC (Boehringer Mannheim)中裂解。将细胞裂解产物在13,000 x g下离心10分钟，并活化，通过柱色谱法经由已用裂解缓冲液平衡的抗-FLAG M2树脂（Kodak）从该裂解产物中免疫亲和提纯活化的重组鼠科p38。在加载提取物后，用10倍柱体积的裂解缓冲液、10倍柱体积的缓冲液A（10mM Tris HCl, pH 7.5, 500mM NaCl, 20%甘油）和10倍柱体积的缓冲液B（10mM Tris HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 20%甘油）洗涤该树脂。在含有100μg/mL FLAG肽（Kodak）的缓冲液B中洗脱该融合蛋白。
在埃希氏大肠杆菌中用谷胱甘肽-S-移转酶表达ATF-2的N-末端115氨基酸作为融合蛋白。根据标准程序（Pharmacia）在谷胱甘肽琼脂糖上提纯该融合蛋白。
p38激酶检测法
在96孔板中在30°下在下列条件下在100微升反应体积中进行p38激酶检测45-1200分钟：25mM Hepes, pH 7.4, 10mMmgCl2, 20mM β-甘油磷酸酯, 2mM DTT, 5μM ATP, 10μCi [γ-33P]-ATP和~ 2μM GST-ATF2。在各反应中将化合物的连续稀释液添加到2微升DMSO中。在各反应板的最后一列中添加2微升DMSO作为各抑制剂滴定的无抑制剂对照。用含有100mM EDTA和15mM焦磷酸钠的等体积的终止溶液终止该反应。用甲醇预润湿PVDF滤板（MAIPNOB50, Millipore）并用终止溶液洗涤。将来自单反应的50微升等分试样在真空下施加到该过滤器中，该过滤器用75mM磷酸洗涤两次。在闪烁计数器（Top Count, Packard）中计数该滤板并测定在各化合物浓度下的抑制百分比。
或者，在384孔板中在30°下在下列条件下在70微升反应体积中进行p38激酶检测45-1220分钟：50 mM Hepes、pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1mg/ml FA Free BSA, 1 mM DTT, 10μM ATP, 10μM p38肽[Caliper Life Sciences FL-Peptide 8 (5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH)]和5.7 nM p38-α (Millipore)或14.3 nM未活化MAPKAP激酶-2, 0.18 nM p38-α (Millipore)和2 uM RSK肽 [Caliper Life Sciences FL-Peptide 11 (5-FAM-KKLNRTLSVA-COOH)]。在各反应中将化合物的连续稀释液添加到700nL DMSO中。在反应板的对照孔中添加700nL DMSO作为各抑制剂滴定的无抑制剂对照。通过添加15微升的100mM EDTA，终止该反应。使用Caliper LabChip 3000分析产物形成。分离缓冲液含有100mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 2.5% Coating Reagent #3 (Caliper Life Sciences)和10 mM EDTA。使用Caliper Life Sciences提供的HTS Well Analyzer软件进行底物产物率的计算并测定在各化合物浓度下的抑制百分比。
TNF-α释放检测法
使用肝素钠作为抗凝血剂，通过静脉穿刺获取健康志愿者的血液。使用淋巴细胞分离液（ICN）根据制造商说明分离外周血单核细胞（PBMCs）。分离的PBMCs用HBSS洗涤3次并在RPMI + 5%自体人血清中稀释至2 x 106个细胞/毫升的密度。将50微升的抑制剂连续稀释液添加到96孔组织培养板的孔中，接着添加100微升PBMCs和随后50微升含400纳克/毫升LPS的RPMI完全培养基。在每次滴定中包括不含化合物但含LPS的对照孔（最大刺激对照）和不含化合物也不含LPS的对照孔（背景对照）。细胞在增湿培养器中在37℃，5%CO2下培养16小时。然后收获上清液并使用商业试剂（R&D, Inc）通过免疫测定法定量TNF-α。
本发明的化合物，特别是实施例化合物，在上述检测法中通过小于10μM的结果证实了效力（IC50）。有优势的化合物具有小于1μM的结果。更有优势的化合物具有小于0.1μM的结果。再更有利的化合物在检测法中具有小于0.01μM的结果。下面说明具体实施例证明的效力。
化合物 1-46 的结构和化合物的体外活性
实施例 结构 IC50 p38a*肽[nM] IC50 hWB [nM]
1 167 467
2
Figure 472749DEST_PATH_IMAGE007
 441 4220
3 479
4
Figure 208941DEST_PATH_IMAGE009
 73 330
5
Figure 287755DEST_PATH_IMAGE010
 608
6
Figure 739727DEST_PATH_IMAGE011
 1510 2870
7
Figure 511374DEST_PATH_IMAGE012
 42 4350
8
Figure 462013DEST_PATH_IMAGE013
 50 1000
9
Figure 16622DEST_PATH_IMAGE014
 462 3490
10
Figure 369106DEST_PATH_IMAGE015
 31
11 276 2850
12
Figure 202119DEST_PATH_IMAGE017
 66 570
13
Figure 560419DEST_PATH_IMAGE018
 40 747
14
Figure 32988DEST_PATH_IMAGE019
 121 1270
15
Figure 146438DEST_PATH_IMAGE020
 98 614
16
Figure 757155DEST_PATH_IMAGE021
 135
17
Figure 981462DEST_PATH_IMAGE022
 78 2820
18
Figure 980642DEST_PATH_IMAGE023
 94
19
Figure 264993DEST_PATH_IMAGE024
 85
20
Figure 677520DEST_PATH_IMAGE025
 22 262
21 78 815
22
Figure 74052DEST_PATH_IMAGE027
 489
23
Figure 201408DEST_PATH_IMAGE028
 826
24
Figure 101231DEST_PATH_IMAGE029
 1018
25
Figure 667342DEST_PATH_IMAGE030
 10 90
26
Figure 657426DEST_PATH_IMAGE031
 24 163
27
Figure 18000DEST_PATH_IMAGE032
 1400
28
Figure 342802DEST_PATH_IMAGE033
 69 360
29
Figure 712603DEST_PATH_IMAGE034
 17 885
30
Figure 790150DEST_PATH_IMAGE035
 634
31
Figure 587204DEST_PATH_IMAGE036
 36
32
Figure 196040DEST_PATH_IMAGE037
 43 84
33
Figure 307216DEST_PATH_IMAGE038
 35.11
34
Figure 317897DEST_PATH_IMAGE039
 179.9
35
Figure 971339DEST_PATH_IMAGE040
 37.45 167.5
36 70.36
37
Figure 779075DEST_PATH_IMAGE042
 172.9
38
Figure 581946DEST_PATH_IMAGE043
 26.89
39
Figure 720803DEST_PATH_IMAGE044
 222.4
40
Figure 491182DEST_PATH_IMAGE045
 149.6
41
Figure 740898DEST_PATH_IMAGE046
42
43
Figure 973613DEST_PATH_IMAGE048
 259.1 1877
44 554.5
45
Figure 97744DEST_PATH_IMAGE050
 353.6 1363
46
Figure 625939DEST_PATH_IMAGE051
 242.9 3268
除非另行指明，本文所用的缩写如下：
Bu 丁基
Bn 苄基
BOC 叔丁氧基羰基
BOP 苯并三唑-1-基氧基三/二甲基氨基-六氟磷酸鏻
DCC 二环己基碳二亚胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基_3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Eq. 当量
HOBt, HOBT 羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱-质谱仪
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
MS(ES) 质谱仪-电子喷雾
NMP N-甲基吡咯烷酮
Ph 苯基
Pr 丙基
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TMEDA N,N,N’,N’-四甲基亚乙基二胺
TLC 薄层色谱法
Tetrakis 四(三苯基膦)钯。
可以根据下面提供的通用流程图以及中间体和实施例中提供的程序制备本发明化合物。下列流程图、实施例和中间体进一步描述，但不限制，本发明的范围。除非另行指明或除非普通技术人员显而易见，取代基与上式中相同。
本文所述的用于合成化合物的程序可包括一个或多个保护基控制和提纯步骤，例如重结晶、蒸馏、柱色谱法、快速色谱法、薄层色谱法（TLC）、径向色谱法和高压色谱法（HPLC）。可以使用化学领域中公知的各种技术表征产物，包括质子和碳-13核磁共振（1H和13C NMR）、红外和紫外线光谱法（IR和UV）、X-射线结晶学、元素分析和HPLC和质谱法（LC-MS）。保护基控制、提纯、结构识别和定量方法是化学合成领域技术人员公知的。
要理解的是，如果适当，可以使用本领域技术人员可获得的标准官能团转化技术进一步控制下列流程图中描述的化合物中存在的官能团，以提供本发明中所述的所需化合物。
本领域技术人员显而易见的其它变动或修改在本发明的范围和教导内。除如在下列权利要求中所阐述之外，不限制本发明。
可以根据下面提供的通用流程图以及中间体和实施例中提供的程序制备本化合物。下列流程图、实施例和中间体进一步描述，但不限制，本发明的范围。除非另行指明或除非普通技术人员显而易见，取代基与上式中相同。
本文所述的用于合成化合物的程序可包括一个或多个保护基控制和提纯步骤，例如重结晶、蒸馏、柱色谱法、快速色谱法、薄层色谱法（TLC）、径向色谱法和高压色谱法（HPLC）。可以使用化学领域中公知的各种技术表征产物，包括质子和碳-13核磁共振（1H和13C NMR）、红外和紫外线光谱法（IR和UV）、X-射线结晶学、元素分析和HPLC和质谱法（LC-MS）。保护基控制、提纯、结构识别和定量方法是化学合成领域技术人员公知的。
要理解的是，如果适当，可以使用本领域技术人员可获得的标准官能团转化技术进一步控制下列流程图中描述的化合物中存在的官能团，以提供本发明中所述的所需化合物。
本领域技术人员显而易见的其它变动或修改在本发明的范围和教导内。除如在下列权利要求中阐述的之外，不限制本发明。
方案1
Figure 106599DEST_PATH_IMAGE052
式I的化合物可以如方案1，2和3所述合成。合适的酰基氯1可以通过为本领域技术人员所知的方法从相应酸或市售可得的材料制备。化合物2可以容易地从化合物1通过任何若干已知的程序例如Friedel-Crafts酰化用它的酯衍生物的吡咯-2-羧酸合成。化合物3可以用在TFA中的三乙基硅烷通过酮的还原来合成。
方案2
Figure 399040DEST_PATH_IMAGE053
化合物6的制备可以是从N-氨基甲酰基甘氨酸和合适的碳酰肼4(方法A)，或N-氨基甲酰基甘氨酸酰肼和羧酸5(方法B)，使用酰胺键形成反应剂例如EEDQ。用Lawesson's反应剂处理化合物6产生噻二唑化合物7。化合物7的氨基甲酰基的脱保护产生化合物8。备选地，化合物8的合成可以如方法C所述。由此，适当地取代的碳酰肼4使用碱例如碳酸氢钠通过氯乙酰氯酰化以得到化合物9。用Lawesson's反应剂处理化合物9产生化合物10。化合物10的氯原子被叠氮基置换和随后还原叠氮基产生化合物8。
方案3
Figure 193821DEST_PATH_IMAGE054
在标准肽偶联反应条件下，酸2或3和胺8可以转化为式I的化合物。标准肽偶联反应条件是指使用酸活化剂例如EDC，DCC或BOP在合适的溶剂例如二氯甲烷或DMF中在HOBt的存在下将羧酸与胺偶联。
中间体1
4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸
步骤A：2,4,6-三氟苯甲酰基氯
Figure 888107DEST_PATH_IMAGE055
向2,4,6-三氟苯甲酸(20g，0.11mol)和DMF(0.5毫升，6.46mmol)的DCM 200ml溶液逐滴添加草酰氯(21.6g，0.17mol)。在室温搅拌反应混合物1hr和在减压下除去溶剂以得到标题化合物，为粗产品(22g)。
步骤B：4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸
Figure 539669DEST_PATH_IMAGE056
向2,4,6-三氟苯甲酰基氯(4.3g，0.022mol)的120ml二氯甲烷溶液在N2下在室温添加AlCl3(8.8g，0.066mol)。在搅拌15min以后，以小份额经10min时间添加1H-吡咯-2-羧酸(2.4g，0.022mol)。继续在室温搅拌1小时，然后滴加冰-水(20 ml)和1N HCl处理反应混合物以调节pH至1。在搅拌另一30min以后，用AcOEt(3×30毫升)提取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(5.8g，97%收率)。1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 12.48(br.s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.28-7.38(m, 2H), 6.83(s, 1H)。
以下中间体的制备遵循中间体1步骤A和B的程序，使用适当地取代的羧酸代替2,4,6-三氟苯甲酸。
中间体2：4-(2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸
中间体3：4-(2,4-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸
中间体4
4-(2,6-二氟-4-甲基苯酰)-1H-吡咯-2-羧酸
Figure 771936DEST_PATH_IMAGE057
步骤A：1,3-二氟-5-甲苯
Figure 167145DEST_PATH_IMAGE058
1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(50 g，0.24mol)，10% Pd/C(3g)和乙酸钠(140g，1.7mol)在无水乙醚(250 ml)中的混合物在氢下在大气压搅拌24小时。过滤混合物且该滤液经无水Na2SO4干燥，过滤，然后直接在下一步中使用。1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 6.56(d, 2H, J=6.0 Hz), 6.47(t, 1H, J=9.0 Hz), 2.22(s, 3H)。
步骤B：2,6-二氟-4-甲基苯甲醛
Figure 715938DEST_PATH_IMAGE059
向1,3-二氟-5-甲苯(10.2g，80mmol)在无水乙醚(80ml)中的溶液中在20分钟时期内添加n-BuLi(在己烷中2.5 M溶液，48毫升, 120毫摩尔)，同时内部温度维持在- 50℃左右。在该温度搅拌1.5hr以后，在20 min时期内添加DMF(14.6g，200mmol)。之后在相同温度搅拌额外的1.5小时，反应混合物被慢慢地倾倒入1N含水硫酸(300ml)和用醚提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(11.2g，90%)。1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 10.25(s, 1H), 6.75(d, 2H, J=9.9 Hz), 2.39(s, 3H)。
步骤C：2,6-二氟-4-甲基苯甲酸
Figure 741663DEST_PATH_IMAGE060
将氧化银(43.8克，0.189mol)与水(200 ml)和氢氧化钠(33.7g，0.842mol)一起置于烧瓶中。向其在30min时期内以小份额添加2,6-二氟-4-甲基苯甲醛(29.23克，0.187mol)。在强烈放热反应以后，反应混合物的颜色从黑色变化到灰色。所产生的浓悬浮体被搅拌1小时然后滤过布氏漏斗。该滤液被用浓HCl酸化至pH 2以得到悬浮体。该沉淀物通过抽吸过滤收集，溶于乙醚，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到白色固体(17.0克，53%)。1H-NMR(500MHz, d6-DMSO):δ13.7(br.s, 1H), 7.02(d, 2H, J=9.3 Hz), 2.32(s, 3H)。
步骤D：4-(2,6-二氟-4-甲基苯酰基)-1H-吡咯-2-羧酸
标题化合物的合成遵循用于中间体1步骤A&B的程序，使用2,6-二氟-4-甲基苯甲酸代替2,4,6-三氟苯甲酸。
1H-NMR(500MHz, d6-DMSO):δ 12.9(br. s, 1H), 12.6(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.05(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.95(s, 1H), 2.35(s, 3H)。
中间体5
4-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡咯-2-羧酸
步骤A：4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure 296382DEST_PATH_IMAGE063
向4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(中间体1)(3g，11.2mmol)的二氯甲烷70ml悬浮体添加在二乙醚中的重氮甲烷溶液（在冰-水浴中冷却时）。在搅拌3hr以后，反应混合物被浓缩和在硅胶上色谱分离，用AcOEt和己烷的梯度溶剂混合物洗脱，以得到标题化合物(2.74g)。
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO):δ 12.9(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.34(t, 2H, J=9Hz), 7.08(s, 1H), 3.79(s, 3H)。
步骤B：4-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯
Figure 555325DEST_PATH_IMAGE064
向4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯在密封管中的TFA 30ml溶液添加三乙基硅烷(2.55g，22mmol)。所产生的反应混合物在油浴中在70℃加热过夜。将反应物浓缩和用异丙基乙酸酯和饱和碳酸氢钠含水溶液稀释。有机层被分离。含水层用异丙基乙酸酯提取两次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩和在硅胶上色谱分离（用AcOEt和己烷的梯度溶剂混合物洗脱）以得到标题化合物(840mg)。
1H-NMR(500MHz, d6-DMSO):δ 11.7(s, 1H), 7.16(t, 2H, J=9Hz), 6.79(s, 1H), 6.52(s, 1H), 3.72(s, 2H), 3.70(s, 3H)。
步骤C：4-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡咯-2-羧酸
Figure 309654DEST_PATH_IMAGE065
向4-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(840mg，3.1mmol)的甲醇30ml溶液添加5N氢氧化钠溶液(3.1ml，16mmol)和在油浴中在70℃搅拌反应过夜。冷却至室温后，反应混合物的pH被调节到1.5以得到灰色悬浮体。该沉淀物通过抽吸过滤被收集和真空干燥以得到标题化合物(796mg)。
1H-NMR(500MHz, d6-DMSO):δ 12.2(s, 1H), 11.5(s, 1H), 7.15(t, 2H, J=8Hz), 6.73(s, 1H), 6.47(s, 1H), 3.73(s, 2H)。
实施例1
N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1-H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：[2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 507734DEST_PATH_IMAGE068
在N2气氛下，向N-叔丁基氧基羰基-甘氨酸(500mg，2.85mmol)的二氯甲烷10ml溶液添加EEDQ(706mg，2.85mmol)。在搅拌15min以后，向其添加乙酰肼(260mg，3.51mmol)并继续在室温搅拌过夜。该沉淀物被通过抽吸过滤收集以得到标题化合物，为白色蓬松固体(496mg)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.84(brs, 1H), 8.27(brs, 1H), 5.22(brs, 1H), 3.87(d, 2H), 2.02(s, 3H), 1.41(s, 9H)。
步骤B：[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure 124529DEST_PATH_IMAGE069
向[2-(2-乙酰基肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯(496mg，2.15mmol)的37.5ml THF溶液添加Lawesson's反应剂(900mg，2.23mmol)。所产生的反应混合物被加热到回流3hr。将反应物浓缩和在硅胶上色谱分离，用AcOEt &二氯甲烷的梯度溶剂混合物洗脱，以得到标题化合物，为白色结晶固体(391mg)。
1H-NMR(CDCl3, 500MHz): δ 5.31 (brs, 1H), 4.69(d, 2H, J = 6Hz), 2.78(s, 3H), 1.49(s, 9H)。LC/MS: m/z = 230(M+H), 252(M+Na)。
步骤C：1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷胺盐酸盐
Figure 100576DEST_PATH_IMAGE070
在冰-水浴中冷却时，向在1,4-二氧杂环己烷中的6ml 4M氯化氢溶液添加[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(391mg，1.71mmol)。搅拌1hr之后，反应混合物被浓缩以得到标题化合物，为白色固体(351mg)。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 8.88(brs, 2H), 4.49(d, 2H, J=5.5Hz), 2.74(s, 3H). LC/MS: m/z = 130(M+H)。
步骤D：N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1-H-吡咯-2-甲酰胺
Figure 641278DEST_PATH_IMAGE072
向4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1-H-吡咯-2-羧酸(中间体1)(30mg，0.11mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(22mg，0.15mmol)的DMF 3ml溶液添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺-盐酸盐(EDC -盐酸盐)(28mg，0.15mmol)。搅拌反应45min，随后添加1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷胺盐酸盐(19mg，0.17mmol)和二异丙基乙胺(0.1ml，0.55mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，浓缩和在硅胶上色谱分离，用AcOEt洗脱以得到标题化合物29mg。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(brs, 1H), 9.24(t, 1H, J=6Hz), 7.52(s, 1H), 7.25(s, 1H), 4.74(d, 2H, J=6Hz), 2.66(s, 3H). LC/MS: m/z = 381(M+H), 403(M+Na)。
实施例2至20：遵循针对合成实施例1所述程序使用适当地取代的碳酰肼代替乙酰肼合成标题化合物。
实施例2
N-[(5- 丁基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )- 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1-H- 吡咯 -2- 甲酰胺
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.59(brs, 1H), 9.25(t, 1H, J = 6Hz), 7.51(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.25(s, 1H), 4.75(d, 2H, J = 6Hz), 2.99(t, 2H, J = 7.6Hz), 1.65(p, 2H, J = 7.6Hz), 1.32(sext., 2H, J = 7.6Hz), 0.87(t, 3H, J = 7.6Hz)。
实施例3
N-[(5- 异丙基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1-H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 557599DEST_PATH_IMAGE074
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(brs, 1H), 9.25(t, 1H, J = 6Hz), 7.51(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.25(s, 1H), 4.75(d, 2H, J = 6Hz), 3.35(m, 1H, J = 6.9Hz), 1.31(d, 6H, J = 6.9Hz). LC/MS: m/z = 409(M+H)。
实施例4
N-[(5- 环丙基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.58(brs, 1H), 9.225(t, 1H, J = 6Hz), 7.51(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.24(s, 1H), 4.71(d, 2H, J = 6Hz), 2.46(m, 1H), 1.16(m, 2H), 0.955(m, 2H). LC/MS: m/z = 407(M+H)。
实施例5
N-[(5- 叔丁基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 53750DEST_PATH_IMAGE076
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.58(brs, 1H), 9.257(t, 1H, J = 6Hz), 7.52(s, 1H), 7.34(t, 2H, J = 8Hz), 7.25(s, 1H), 4.75(d, 2H, J = 6Hz), 1.37(s, 9H). LC/MS: m/z = 423(M+H)。
实施例6
N-[(5- 环戊基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 551728DEST_PATH_IMAGE077
1H-NMR(CDCl3, 500MHz): δ 10.4(brs, 1H), 7.6(brs, 1H), 7.46(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.78(t, 2H, J = 8Hz), 5.0(d, 2H, J = 6.2Hz), 3.55(p, 1H, J = 7.8Hz), 2.25(m, 2H), 1.7-1.9(m, 6H). LC/MS: m/z = 435(M+H)。
实施例7
N-[(5- 苯基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 57795DEST_PATH_IMAGE078
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.35(t, 1H, J=6Hz), 7.96(m, 2H), 7.54(t, 2H, J=8Hz), 4.85(d, 2H, J=6Hz)。LC/MS: m/z =443(M+H)。
实施例8
N-{[5-(4- 氟苯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 211696DEST_PATH_IMAGE079
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.7(s, 1H), 9.35(t, 1H, J=6Hz), 8.02(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.28(s, 1H), 4.84(d, 2H, J=6Hz)。LC/MS: m/z =461(M+H)。
实施例9
N-{[5-(3- 氟苯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 94202DEST_PATH_IMAGE080
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.36(t, 1H, J=6Hz), 7.80(d, 2H, J=7Hz), 7.6-7.5(m, 2H), 7.4-7.3(m, 2H), 7.28(s, 1H), 4.86(d, 2H, J=6Hz)。LC/MS: m/z =461(M+H)。
实施例10
N-{[5-(4- 甲氧苯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 446685DEST_PATH_IMAGE081
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.32(t, 1H, J=6Hz), 7.88(d, 2H, J=7Hz), 7.36(t, 2H, J=8Hz), 7.28(s, 1H), 7.07(d, 2H, J=6Hz), 4.82(d, 2H, J=6Hz), 3.82(s, 3H)。LC/MS: m/z =473(M+H)。
实施例11
N-{[5-(2,6- 二氟苯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
LC/MS: m/z = 479(M+H)。
实施例12
N-[(5- 吡啶 -2- 基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.33(t, 1H, J=6Hz), 8.66(d, 1H, J=5Hz), 8.24(d, 1H, J=8Hz), 8.02(t, 1H, J=6Hz), 7.55(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.36(t, 2H, J=8Hz), 7.28(s, 1H), 4.85(d, 2H, J=6Hz)。LC/MS: m/z =444(M+H)。
实施例13
N-[(5- 吡啶 -3- 基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 434736DEST_PATH_IMAGE084
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.37(t, 2H, J=6Hz), 9.12(d, 1H, J=2Hz), 8.72(m, 1H), 8.34(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.36(t, 2H, J=8Hz), 7.29(s 1H), 4.87(d, 2H, J=6Hz)。LC/MS: m/z =444(M+H)。
实施例14
N-{[5-(1H- 吡咯 -2- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 844989DEST_PATH_IMAGE085
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(brs, 1H), 12.0(s, 1H), 9.3(t, 1H, J = 6Hz), 7.53(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.27(s, 1H), 6.98(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.19(m, 1H), 4.8(d, 2H, J = 6Hz). LC/MS: m/z = 432(M+H)。
实施例15
N-{[5-(2- 呋喃基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 692859DEST_PATH_IMAGE086
1H-NMR(CD3OD, 500MHz): δ 7.77(d, 1H, J=1.4Hz), 7.5(s, 1H), 7.24(d, 1H, J = 1.4Hz), 7.22(d, 1H, J = 3.4Hz), 7.025(t, 2H, J = 8Hz), 6.68(dd, 1H, J = 1.4Hz), 4.92(s, 2H), 4.59(brs, 1H). LC/MS: m/z = 433(M+H)。
实施例16
N-{[5-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 618090DEST_PATH_IMAGE087
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.29(t, 2H, J=6Hz), 8.63(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 8.36(dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 7.52(d, 1H, J=2Hz), 7.25(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.18(m, 1H), 4.86(d, 2H, J=6Hz), 4.51(q, 2H, J=7Hz), 1.39(t, 3H, J=7Hz)。LC/MS: m/z =488(M+H)。
实施例17
N-{[5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 551321DEST_PATH_IMAGE088
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.35(t, 1H, J=6Hz), 8.73(d, 1H, J=2Hz), 8.25(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7.53(d, 1H, J=2Hz), 7.36(d, 2H, J=8Hz), 7.28(s, 1H), 6.97(d, 1H, 9Hz), 4.85(d, 2H, J=6Hz), 3.92(s, 3H)。LC/MS: m/z =474(M+H)。
实施例18
N-{[5-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 878397DEST_PATH_IMAGE089
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.34(t, 1H, J=6Hz), 7.91(t, 1H, J=8Hz), 7.84(d, 1H, J=7Hz), 7.54(s, 1H), 7.36(t, 2H, J=6Hz). 7.28(s, 1H), 7.00(d, 1H, J=7Hz), 4.84(d, 2H, J=6Hz), 3.89(s, 3H)。LC/MS: m/z =474(M+H)。
实施例19
N-{[5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 162748DEST_PATH_IMAGE090
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.38(t, 1H, J=6Hz), 8.32(t, 1H, J=6Hz), 7.52(m, 2H), 7.36(t, 2H, J=8Hz), 7.32(s, 1H), 7.29(s, 1H), 4.87(d, 2H, J=6Hz), 3.90(s, 3H). LC/MS: m/z =474(M+H)。
实施例20
N-{[5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 512958DEST_PATH_IMAGE091
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.1(s, 1H), 12.6(brs, 1H), 9.3(t, 1H, J = 6Hz), 7.53(s, 1H), 7.33(t, 2H, J = 8Hz), 7.27(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.8(d, 2H, J = 6Hz), 2.28(s, 3H). LC/MS: m/z = 447(M+H)。
实施例21
N-[(5- 吡嗪 -2- 基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
步骤A：{2-氧代-2- [ 2-(吡嗪-2-基羰基)肼基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure 456960DEST_PATH_IMAGE093
在N2气氛下，向吡嗪-2-羧酸(328mg，2.64mmol)的二氯甲烷5ml溶液添加 EEDQ(653mg，2.64mmol)。在搅拌45min以后，向其添加N-(叔丁基氧基羰基)甘氨酰基肼(500mg，2.64mmol)。继续在室温搅拌过夜。反应混合物被浓缩和从二氯甲烷研制以得到标题化合物(666mg)。
步骤B-D：遵循实施例1步骤B-D中所述程序制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.38(t, 2H, J=6Hz), 8.82(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.36(t, 2H, J=8Hz), 7.28(s, 1H), 4.88(d, 2H, J=6Hz). LC/MS: m/z =445(M+H)。
在实施例22-31中的标题化合物按照描述于实施例21中的程序使用适当地取代的羧酸制备。
实施例22
N-[(5- 环丁基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 364742DEST_PATH_IMAGE094
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.59(s, 1H), 9.25(t, 1H, J = 6Hz), 7.516(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.25(s, 1H), 4.75(d, 2H, J = 6Hz), 3.93(p, 1H, J = 8.5Hz), 2.4(m, 2H), 2.234(pd, 2H, J = 9.2Hz, J = 2.4Hz), 2.015(sext., 1H, J = 9Hz), 1.89(m, 1H). LC/MS: m/z = 421(M+H)。
实施例23
N-{[5-(1- 甲基环丙基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 264565DEST_PATH_IMAGE095
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.57(brs, 1H), 9.24(t, 1H, J = 6Hz), 7.51(s, 1H), 7.34(t, 2H, J = 8Hz), 7.24(s, 1H), 4.72(d, 2H, J = 6Hz), 1.49(s, 3H), 1.15(m, 2H), 1.04(m, 2H). LC/MS: m/z = 421(M+H)。
实施例24
N-[(5- 仲丁基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 502779DEST_PATH_IMAGE096
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.59(s, 1H), 9.26(t, 1H, J = 6Hz), 7.52(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.26(s, 1H), 4.76(d, 2H, J = 6Hz), 3.195(qt, 1H, J = 6.9, 6.8Hz), 1.66(m, 2H, J = 7.4, 6.8Hz), 1.29(d, 3H, J = 6.9Hz), 0.833(t, 3H, J = 7.4Hz). LC/MS: m/z = 423(M+H)。
实施例25
N-{[5-(3- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 538869DEST_PATH_IMAGE097
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.16(s, 1H), 12.61(s, 1H), 9.29(t, 1H, J = 6Hz), 7.52(s, 1H), 7.34(t, 2H, J = 8Hz), 7.26(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.8(d, 2H, J = 6Hz), 3.08(sept, 1H, J=6.9Hz), 1.24(d, 6H, J = 6.9Hz). LC/MS: m/z = 475(M+H)。
实施例26
N-{[5-(3- 异丁基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.29(t, 1H, J = 6Hz), 7.52(s, 1H), 7.34(t, 2H, J = 8Hz), 7.26(s, 1H), 6.6(s, 1H), 4.8(d, 2H, J = 6Hz), 2.51(d, 2H, J = 7.1Hz), 1.91(m, 1H, J = 6.8Hz, J = 7.1Hz), 0.88(d, 6H, J = 6.8Hz). LC/MS: m/z = 489(M+H)。
实施例27
4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-N-({5-[ 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure 506136DEST_PATH_IMAGE099
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.62(s, 1H), 9.39(t, 1H, J = 5.8), 7.54(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.285(s, 1H), 4.87(d, 2H, J = 5.8Hz). LC/MS: m/z = 501(M+H)。
实施例28
N-{[5-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 610358DEST_PATH_IMAGE100
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.62(s, 1H), 9.35(t, 1H, J = 6Hz), 8.31(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.66(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.54(s, 1H), 7.49(t, 1H, J = 7.4Hz), 7.35(m, 3H), 7.29(s, 1H), 4.87(d, 2H, J = 6Hz). LC/MS: m/z = 483(M+H)。
实施例29
N-[(5- 吡唑并 [1,5- α ] 嘧啶 -2- 基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 766533DEST_PATH_IMAGE101
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.62(s, 1H), 9.36(t, 1H, J = 6Hz), 9.17(d, 1H, J = 7Hz), 8.65(d, 1H, J = 4Hz), 7.53(s, 1H), 7.342(t, 2H, J = 8Hz), 7.32(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.176(dd, 1H, J = 7 Hz, J = 4Hz), 4.88(d, 2H, J = 6Hz). LC/MS: m/z = 484(M+H)。
实施例30
N-{[5-(1,2,3- 噻二唑 -4- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 235691DEST_PATH_IMAGE102
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.62(s, 1H), 9.93(s, 1H), 9.4(t, 1H, J = 6Hz), 7.53(s, 1H), 7.34(t, 2H, J = 8Hz), 7.27(s, 1H), 4.89(d, 2H, J = 6Hz). LC/MS: m/z = 451(M+H)。
实施例31
N-{[5-(2,4,5,6- 四氢环戊二烯并 [c] 吡唑 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 844527DEST_PATH_IMAGE103
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.99(brs, 1H), 12.62(s, 1H), 9.29(t, 1H, J = 6Hz), 7.53(s, 1H), 7.343(t, 2H, J = 8Hz), 7.27(s, 1H), 4.8(d, 2H, J = 6Hz), 2.73(m, 4H), 2.53(m, 2H). LC/MS: m/z = 473(M+H)。
实施例32
N-{[5-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
步骤A：N'-(2-氯乙酰基)-1H-吡唑-5-碳酰肼
Figure 481231DEST_PATH_IMAGE105
向1H-吡唑-5-碳酰肼(102mg，0.81mmol)在7ml AcOEt中的悬浮体添加1.8ml的1M碳酸氢钠溶液且初始白色悬浮体被搅拌几分钟直到其变成完全澄清的两相溶液。在冰-水浴中冷却时向其添加氯乙酰氯(110mg，0.97mmol)的0.7ml AcOEt溶液。在搅拌过夜以后，反应混合物被倾倒入分液漏斗。有机层被分离和用AcOEt提取含水层两次。用无水硫酸钠干燥合并有机层，过滤和浓缩以得到白色固体(110 mg)。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.4(s, 1H), 10.2(s, 1H), 10.1(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.17(s, 2H)。
步骤B：2-(氯甲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 449187DEST_PATH_IMAGE106
N'-(2- 氯乙酰基 )-1H- 吡唑 -5- 碳酰肼 (110mg ， 0.54mmol) 和 Lawesson's 反应剂 (220mg ， 0.54mmol) 被悬浮在 THF 5.5ml 中并随后加热到回流 3hr 。反应混合物被浓缩和在硅胶上色谱分离（用AcOEt和己烷的梯度溶剂混合物洗脱）以得到标题化合物，为白色固体(60.5mg)。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 7.97(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.26(s, 2H)。
步骤C：2-(叠氮基甲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 483002DEST_PATH_IMAGE107
向2-(氯甲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑(58mg，0.29mmol)的1ml DMF溶液添加叠氮化钠(20 mg，0.30mmol)。继续在室温搅拌3hr。反应混合物被浓缩和用AcOEt和水稀释。有机层被分离。用AcOEt提取含水层两次且用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且浓缩以得到标题化合物(60 mg)。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.5(s, 1H), 7.97(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.00(s, 2H)。
步骤D：1-[5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲烷胺
Figure 929027DEST_PATH_IMAGE108
向2-(叠氮基甲基)-5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑(50mg，0.24mmol)的3ml甲醇溶液添加氯化锡(II)，无水(82mg. 0.43mmol)且所得的黄色溶液在室温搅拌过夜。反应混合物被浓缩和通过HPLC纯化(乙腈-水-氢氧化铵洗脱剂)以得到标题化合物(37mg)。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.4(s, 1H), 7.92(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.12(s, 2H)。
步骤E：N-{[5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
遵循实施例1步骤D的程序制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.48(s, 1H), 12.64(s, 1H), 9.35(t, 1H, J = 5.7Hz), 7.93(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.35(t, 2H, J = 8Hz), 7.28(s, 1H), 6.86(s, 1H), 4.81(d, 2H, J = 5.7Hz). LC/MS: m/z = 433(M+H)。
在实施例33-34中的标题化合物的合成是遵循针对实施例32所述程序，使用适当地取代的碳酰肼。
实施例33
N-{[5-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(brs, 1H), 9.29(t, 1H, J = 6Hz), 7.54(s, 1H), 7.36(t, 2H, J = 8Hz), 7.27(s, 1H), 6.65(s, 1H), 4.8(d, 2H, J = 6Hz), 3.78(s, 3H), 2.31(s, 3H). LC/MS: m/z = 461(M+H)。
实施例34
N-{[5-(2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 884137DEST_PATH_IMAGE110
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.64(s, 1H), 9.34(t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.87(brs, 1H), 8.42(brs, 1H), 7.54(s, 1H), 7.36(t, 2H, J = 8Hz), 7.28(s, 1H), 4.85(d, 2H, J = 5.4Hz). LC/MS: m/z = 434(M+H)。
实施例35
N-{[5-(2- 氧代 -1,2- 二氢吡啶 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 467565DEST_PATH_IMAGE111
向N-{[5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(实施例16)(102mg，021mmol)添加在1,4-二氧杂环己烷中3ml的4M氯化氢且所得的悬浮体在室温搅拌7hr。反应混合物被浓缩。从二氯甲烷研制残余物以得到标题化合物(95mg)。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.28(t, 1H, J=6Hz), 8.60(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7.73(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.35(t, 2H, J=2Hz, 8Hz), 7.27(s, 1H), 6.52(t, 1H, J=7Hz), 4.82(d, 2H, J=6Hz). LC/MS: m/z =460(M+H)。
实施例36
N-{[5-(6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 717281DEST_PATH_IMAGE112
遵循描述于实施例35中的程序, 除了反应混合物在 70℃加热6hr，使用N-{[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(实施例17)作为原材料制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 9.32(t, 1H, J=6Hz), 8.06(d, 1H, J=3Hz), 7.97(dd, 1H, J=3Hz, 10Hz), 7.52(s, 1H), 7.35(t, 2H, J=8Hz), 7.27(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=10Hz), 4.79(d, 2H, J=6Hz). LC/MS: m/z = 460(M+H)。
实施例37
N-{[5-(6- 氧代 -1,6- 二氢吡啶 -2- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 640238DEST_PATH_IMAGE113
遵循描述于实施例35中的程序，除了反应混合物在100℃加热6hr，使用N-{[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(实施例18)作为原材料制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 11.2(brs, 1H), 9.35(t, 1H, J=6Hz), 7.81(t, 1H, J=7Hz), 7.69(s, 1H), 7.54(d, 1H, J=2Hz), 7.36(t, 2H, J=8Hz), 7.28(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=8Hz), 4.82(d, 2H, J=6Hz)。LC/MS: m/z = 460(M+H)。
实施例38
N-{[5-(2- 氧代 -1,2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苯甲酰基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 949996DEST_PATH_IMAGE114
遵循描述于实施例35中的程序, 除了反应混合物在100℃加热6hr，使用N-{[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-4-(2,4,6-三氟苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(实施例19)作为原材料制备标题化合物。
LC/MS: m/z =460(M+H)。
实施例39
4-(2,4-二氟苯甲酰基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure 20720DEST_PATH_IMAGE115
遵循实施例1中所述程序使用中间体3而不是中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.93(s, 1H), 7.73(t, 1H, J=7Hz), 6.86(d, 1H, J=8Hz), 5.33(brs, 1H), 4.78(d, 2H, J=6Hz), 4.00(s, 3H). LC/MS: m/z = 363(M+H)。
实施例40
4-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure 261078DEST_PATH_IMAGE116
遵循实施例1中所述程序使用中间体2而不是中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3, 500MHz): δ 10.7(s, 1H), 7.88(t, 1H, J=6Hz), 7.01(m, 2H), 5.00(d, 2H, J=6Hz), 2.77(s, 3H). LC/MS: m/z = 363(M+H)。
实施例41
4-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-{[5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure 100858DEST_PATH_IMAGE117
遵循描述于实施例32中程序使用中间体2代替中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ 13.47(bs, 1H), 12.60(bs, 1H), 9.32(m, 1H), 7.93(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25(m, 3H), 6.86(s, 1H), 4.81(s, 2H)。LC/MS: m/z = 415(M+H)。
实施例42
4-(2,6-二氟-4-甲基苯酰基)-N-{[5-(1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure 581518DEST_PATH_IMAGE118
遵循描述于实施例32中程序使用中间体4代替中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ 13.45(bs, 1H), 12.58(bs, 1H), 9.30(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.08(m, 2H), 6.86(s, 1H), 4.81(s, 2H), 2.37(s, 3H)。LC/MS: m/z = 429(M+H)。
实施例43
N-{[5-(2- 氧代 -1,2- 二氢吡啶 -3- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苄基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 811642DEST_PATH_IMAGE119
遵循描述于实施例35中的程序使用中间体5代替中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 12.6(s, 1H), 11.4(s, 1H), 8.90(t, 1H, J=6Hz), 8.58(dd, 1H, J=2Hz, 7Hz), 7.72(m, 1H), 7.15(t, 1H, J=8Hz), 6.70(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.50(t, 1H, J=6Hz), 4.74(d, 2H, J=6Hz), 3.71(s, 2H)。
实施例44
N-[(5- 吡啶 -2- 基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(2,4,6- 三氟苄基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 668739DEST_PATH_IMAGE120
遵循描述于实施例12中的程序使用中间体5代替中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3, 500MHz): δ 9.22(s, 1H), 8.64(d, 1H, J=5Hz), 8.34(d, 1H, J=5Hz), 7.87(m, 1H), 7.41(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.67(t, 2H, J=8Hz), 6.51(s, 1H), 5.04(d, 2H, J=6Hz), 3.82(s, 2H)。
实施例45
N-{[5-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苄基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
Figure 51441DEST_PATH_IMAGE121
遵循描述于实施例32中的程序使用中间体5代替中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.4(s, 1H), 11.4(s, 1H), 8.92(t, 1H, J=6Hz), 7.92(s, 1H), 7.15(t, 2H, J=8Hz), 6.84(s, 1H), 6.62(s, 1H), 4.73(d, 2H, J=6Hz), 3.32(s, 2H)。
实施例46
N-{[5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 甲基 }-4-(2,4,6- 三氟苄基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酰胺
遵循描述于实施例20中的程序使用中间体5代替中间体1制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO, 500MHz): δ 13.1(s, 1H), 11.4(s, 1H), 8.9(t, 1H, J = 6Hz), 7.15(t, 2H, J = 8Hz), 6.71(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.72(d, 2H, J = 6Hz), 3.69(s, 2H), 2.28(s, 3H). LC/MS: m/z = 433(M+H)。
实施例 32 的替代制备
步骤 1. Friedel 工艺
方案 :
Figure 748319DEST_PATH_IMAGE123
反应剂表 :
Figure 81211DEST_PATH_IMAGE124
程序：
注解：该程序在两个批次中进行且各自被相同处理。
在蒸汽罐中且装备有顶置搅拌器、热电偶探头、和在顶上具有氮气入口的加料漏斗的50升多颈圆底烧瓶被装填2,4,6-三氟苯甲酸，二氯甲烷，和DMF。氮气入口被排出到NaOH涤气器。草酰氯被装料至加料漏斗和在15 min内添加，在此期间温度降落到10℃，具有气体逸出。搅拌反应1小时，温热到17℃。在室温3个多小时以后，通过HPLC检查样品的完整性。样品被猝灭入甲醇。
在蒸汽罐中的且装备有顶置搅拌器、热电偶探头、和氮气入口的75升多颈圆底烧瓶被填装在二氯甲烷中的氯化铝浆料。向该浆料在5 min内添加酰基氯的溶液，伴随温度从17℃升高至22℃。混合物在室温老化45分钟。以几个部分在 40分钟内添加吡咯-2-甲酸，在每一次加料后具有强烈的气体逸出。温度升高至23℃。在室温30 min后，获得样品和通过HPLC检查完整性。反应混合物被搅拌额外的2小时，随后被包装在冰中并且用干冰盖住以冷却过夜。在蒸汽罐中的和装备有顶置搅拌器、热电偶探头、和氮气入口的100升多颈圆底烧瓶被填装以HCl和用冰挤满以冷却过夜。
在1.75小时内向冷却的HCl溶液添加反应混合物，温度升高至24℃。所产生的浆料在室温老化1小时，然后过滤。用更多HCl随后用水洗涤滤饼。
在氮气气氛(tent)中干燥滤饼过夜。潮湿滤饼然后在真空烘箱中在55℃干燥，氮气在周末期间吹扫。所产生的固体是在蒸汽罐中的且装备有顶置搅拌器、热电偶探头、和在顶上具有氮气入口的加料漏斗的100升多颈圆底烧瓶被填装有粗制品芳基化吡咯酸产物和甲醇。该浆料被加热到48℃以溶解产物，此时其被冷却。在达成30℃时经加料漏斗在1小时内添加水。
浆料被冷却至5℃且老化2小时。然后在5℃过滤浆料和用冷的(5℃)甲醇:水洗涤滤饼。通过HPLC检查润湿固体产物的区域异构体水平。在氮气气氛中干燥滤饼过夜，随后包装。
NMR：
1H(DMSO, 400 MHz) δ 12.92(br. s, 1H), 12.70(br. s, 1H), 7.58(dd, 1H, J = 3.4, 1.5 Hz), 7.31(dd, 2H, J = 9.4, 7.9 Hz), 7.04(t, 1H, J = 2.0 Hz)。
13C(DMSO, 100 MHz) δ 180.8, 162.8(dt, JCF = 249.41, 15.72 Hz), 161.4, 159.2(ddd, JCF = 248.60, 15.76, 11.15 Hz), 130.2, 125.9, 125.9, 114.7(td, JCF = 18.75, 4.71 Hz), 114.3, 101.4(td, JCF = 23.98, 3.01 Hz)。
19F(DMSO, 376 MHz) δ -105.26, -105.28, -105.29, -111.11, -111.13。
[M-H]- C12H5O3NF3 - 计算值, 268.0222; 实测值, 268.0228; 误差: 2.2 ppm。
三氟苯甲酸 :
NMR:
1H(DMSO, 400 MHz) δ 13.89(br. s, 1H), 7.27(m, 2H)。
13C(DMSO, 100 MHz) δ 163.28(dt, JCF = 250.9, 16.0 Hz), 161.5, 160.3(ddd, JCF = 253.6, 15.8, 9.7 Hz), 109.0(td, JCF = 19.5, 4.7 Hz), 101.5(td, JCF = 26.8, 3.5 Hz)。
19F(DMSO, 376 MHz) δ -103.6, -103.6, -103.7, -108.3, -108.3。
吡咯 -2- 甲酸 :
NMR:
1H(DMSO, 400 MHz) δ 12.16(br. s, 1H), 11.68(br. s, 1H), 5.70(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.13(m, 1H)。
13C(DMSO, 100 MHz) δ 161.9, 123.4, 122.9, 114.7, 109.3。
步骤 2. 酰基酰肼形成
结构 反应物 分子量 Eq 摩尔 (mmol) 质量 (g) Vol(ml) d(g/ml) % Wt(%)
1 126.11 1.00 1110 140
2
Figure 172030DEST_PATH_IMAGE127
 水合肼 50.06 1.4 1554 97 94 1.03 80
产物 式 实际质量 (g) 收率 (%) 本源 (Parent)Wt 理论摩尔数 (Theo Mol) (mmol) 理论质量 (Theo Mass)(g)
1 C4H6N4O 120 86 126.12 1110 140
实验：
向反应容器装料甲酯(140克，1110毫摩尔)，水合肼(94毫升, 1554毫摩尔)和甲醇(700ml)，然后被加热到回流。
LC分布图：45 min：72%转化；1.25小时85%转化。
反应被老化额外的2.5小时，然后在室温搅拌过夜，其后LC分析显示反应完全。所产生的浆料被冷却3℃，固体被过滤且用200毫升水洗涤然后在氮气流下干燥以得到120g(86 %收率)的酰基酰肼。
步骤 3. 氯乙酰化
Figure 105351DEST_PATH_IMAGE128
结构 分子量 Eq 摩尔 (mmol) 质量 (g) Vol (ml) M (M) d(g/ ml)
1
Figure 711913DEST_PATH_IMAGE129
 126.12 1.00 793 100
2
Figure 970856DEST_PATH_IMAGE130
 112.94 1.2 952 107 76 1.418
3
Figure 459606DEST_PATH_IMAGE131
 100.12 2.27 1800 600 3
产物 式 实际质量 (g) 收率 (%) 本源 Wt 理论质量 (g) 分子量
1 C6H7ClN4O2 143.7 89 202.60 161 202.60
实验：
反应物1(100克，793毫摩尔)被悬浮在具有顶置搅拌的3升3-颈RBF中的乙酸乙酯(1000毫升)中且用碳酸氢钾(600毫升, 1800毫摩尔)处理。然后冷却反应到5℃，其后在7分钟内添加氯乙酰氯(76毫升, 952毫摩尔)。观察到放热至16℃。在15 min之后的LC实验显示反应完全。添加100毫升6N HCl，然后添加另一15毫升12N HCl使pH为4.6。滤出固体，用大约150毫升的冷水洗涤滤饼且在氮气流下干燥过夜以得到143.7克(89％)的期望产物。
步骤 4. 环化
Figure 147683DEST_PATH_IMAGE132
结构 反应物 式 分子量 Eq 摩尔 (mmol) 质量 (g)
1
Figure 671068DEST_PATH_IMAGE133
 C6H7ClN4O2 202.60 1.00 370 75
2 LAWESSON'S反应剂 C14 H14 O2 P2 S4 404.47 1.00 370 150
产物 式 实际质量 (g) 收率 (%) 本源 Wt 理论摩尔数 (mmol) 理论质量 (g) 分子量
1 C6H5ClN4S 41. 55.2 200.65 370 74.3 200.65
实验：
悬浮反应物1(75克，370毫摩尔)和LAWESSON’S反应剂(150克，370毫摩尔)在THF(1500毫升)中然后在氮气下加热至回流2.5小时。然后冷却反应到室温并浓缩。所产生的残余物溶解于250毫升EtOAc，用300克硅胶处理然后过滤。用3×500毫升EtOAc洗涤滤饼。使第一级分再次通过二氧化硅柱且富集馏份被浓缩和再溶解在DCM中；在硅胶上色谱分离，1.5 kg柱；用EtOAc /庚烷50-60%洗脱。汽提富集馏份以得到41克固体(55.2 %)。
步骤 5. 叠氮化钠置换
Figure 14642DEST_PATH_IMAGE135
结构 反应物 分子量 Eq 摩尔 ( 毫摩尔 ) 质量 (g)
1 200.65 1.00 189 38
2
Figure 120187DEST_PATH_IMAGE137
 65.01 1.05 199 12.93
产物 式 实际质量 (g) 收率 (%) 本源 Wt 理论摩尔数 ( 毫摩尔 ) 理论质量 (g)
1 C6H5N7S 36.3 92 207.22 189 39.2
实验：
在室温在DMF(160毫升)中溶解反应物1(38克，189毫摩尔)。添加叠氮化钠(12.93克，199毫摩尔)；在环境温度搅拌。混合物变成橙色，固体在几分钟以后开始沉淀。
使反应搅拌周末之后，LC实验显示反应完全。添加250毫升水(柔和地放热)得到均匀溶液，然后固体开始结晶出来。浆料被冷却至5℃，过滤，用2 x 100毫升冷水洗涤和干燥以得到36.6克(92 %)产物。
步骤 6. 叠氮化物还原
Figure 720933DEST_PATH_IMAGE138
结构 反应物 分子量 Eq 摩尔 ( 毫摩尔 ) 质量 (g) 体积 ( 毫升 ) M(M)
1 207.22 1.00 154 32.0
2 三甲基膦1.0M，在THF中 76.08 1.1 170 170 1.0
3
Figure 964329DEST_PATH_IMAGE141
 水 18.02 2.88 445 8.01
实验：
悬浮反应物1(32.0克，154毫摩尔)在THF(160毫升)中；添加水(8.01克，445毫摩尔)。经1小时逐滴添加在THF中三甲基膦1.0M(170毫升, 170毫摩尔)。在两小时之后实验显示没有SM剩余。该溶液被浓缩且所得的残余物用160毫升2N HCl处理和在室温搅拌过夜。
然后用60毫升5N NaOH碱化该溶液。添加160毫升1N NaHCO3和直接在随后的最终偶联反应中使用。
步骤 7a. 活化
Figure 158812DEST_PATH_IMAGE142
结构 反应物 分子量 Eq 摩尔 ( 毫摩尔 ) 质量 (g) 体积 ( 毫升 ) d(g/ml)
1
Figure 375030DEST_PATH_IMAGE143
 269.18 1.00 154 41.5
2
Figure 257535DEST_PATH_IMAGE144
 草酰氯 126.93 1.05 162 20.52 14.15 1.45
实验：
溶解反应物1(41.5克，154毫摩尔)在THF(415毫升)中；添加0.25毫升DMF，然后添加草酰氯(14.15毫升, 162毫摩尔)。在室温搅拌溶液1小时然后浓缩。所产生的残余物用200毫升2- MeTHF稀释和在最终的偶联步骤中直接使用。
步骤 7b. 最终偶联
Figure 547702DEST_PATH_IMAGE145
结构 反应物 分子量 Eq 摩尔 ( 毫摩尔 ) 质量 (g)
1 287.62 1.00 154 44.3
2
Figure 662606DEST_PATH_IMAGE147
 181.22 1.00 154 27.9
产物 式 实际质量 (g) 实际摩尔数 ( 毫摩尔 ) 本源 Wt 理论质量 (g) 分子量
1 C18H11F3N6O2S 44.65 103 432.38 66.6 432.38
实验：
酰基氯和胺粗溶液被合并和在室温搅拌2小时。在反应完全(通过LC分析)以后，该溶液被浓缩除去有机溶剂且所得的含水浆料被过滤，用水(100ml，150毫升)洗涤固体，然后用150毫升乙腈洗涤且吸干以得到72克浅绿色固体。
重结晶
将71.8克固体装料到22升RBF和添加7.0升乙腈和3.5升水然后加热到77℃。过滤热的混合物通过烧结漏斗以除去不溶物质。(滤液微混浊)。把滤液(61℃)泵入清洁的22L RBF通过5μ管线过滤器(line filter)以得到透明的黄色溶液。慢慢地冷却至30℃，然后冷冻至5℃。滤出固体，用250毫升2/1乙腈/水洗涤滤饼，真空干燥过夜以得到44.65克(收率67％，经两步和重结晶)的最终产品。

Claims (15)

1.由化学式(I)代表的化合物
Figure 794857DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
L选自：
(a)-C(O)-,
(b)-CH(OH)-,
(c)-CH(NR3R4)-,
(d)-C(=NOR3)-,
(e)-CH2-, 和
(f)-S(O)n-, 其中n是0、1或2；
Ar1是任选地单、二或三取代的苯基或6个原子的杂芳族环，其中该杂芳族环可以包含1、2或3个选自N、S和O的杂原子，其中该取代基独立选自：
(a)卤代，
(b)-C1-4烷基，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3,
(e)-NH2,
(f)-NH-CH3,
(g)-CN,
(h)-C(O)NH2, 和
(i)-S(O)n-CH3;
Ar2是任选地被取代的噻二唑或噁二唑环，其中取代基是q
苯基或者5或6元单环的杂芳族环或杂环，或9或10个原子的二环的杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-6烷基，任选地被1-4个氟原子所取代
(c)-O-C1-6烷基，
(d)-CF3，
(e)-NH2, 和
(f)-NH2-CH3,
(g)-NH2-CH2CF3,
(h)-C(O)-吗啉基 ,
(i)-C(O)-NR1R2,
(j)-C(O)OH,
(k)-CN,
(l)氧代，和
(m)C3-6环烷基；
R1，R2，R3和R4独立选自
(a)氢，和
(b)C1-4烷基，
或者R1和R2或R3和R4可以结合在一起以形成5或6元饱和环，所述环任选地包含选自S、N和O的杂原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中
L选自：
(a)-C(O)-，和
(b)-CH2-。
3.根据权利要求2的化合物，其中
L是-C(O)-。
4.根据权利要求1的化合物，其中
Ar1是任选地单、二或三取代的苯基或6个原子的杂芳族环，其中该杂芳族环可以包含1、2或3个选自N、S和O的杂原子，其中该取代基独立选自：
(a)卤代，
(b)-C1-4烷基，和
(c)-O-C1-4烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中
Ar1是任选地单，二或三取代的苯基或吡啶基，其中该取代基独立选自
(a)氟，
(b)氯，和
(c)-CH3。
6.根据权利要求5的化合物，其中
Ar1是任选地单，二或三取代的苯基，其中该取代基独立选自
(a)氟，
(b)氯，和
(c)-CH3。
7.根据权利要求1的化合物，其中
Ar2是任选地被取代的噻二唑基。
8.根据权利要求7的化合物，其中
该取代基是苯基或者5或6元单环杂芳族环或杂环，或9或10个原子的二环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基，杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-6烷基，任选地被CF3所取代，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3，和
(e)C3-6环烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中
该取代基是苯基或者5或6元单环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-6烷基，任选地被CF3所取代，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3，和
(e)C3-6环烷基。
10.根据权利要求1的化合物，其中
R1，R2，R3和R4独立选自
(a)氢，和
(b)甲基。
11.根据权利要求1的化合物，具有式I
Figure 711998DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(O)-；
Ar1是任选地单、二或三取代的苯基，其中该苯基，其中该取代基独立选自：
(a)F，
(b)Cl，
(c)-C1-4烷基，和
(d)-O-C1-4烷基；
Ar2是任选地被取代的噻二唑基，和
该取代基是苯基或者5或6元单环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C1-4烷基，
(c)-O-C1-4烷基，
(d)-CF3，
(e)C3-6环烷基。
12.根据权利要求1的化合物，具有式II
Figure 554052DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar2是任选地被取代的噻二唑基，其中该取代基是苯基或者5或6元单环杂芳族环或杂环，所述杂芳族环或杂环包含1、2或3个选自S、O和N的杂原子，其中所述苯基、杂芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基单或二取代：
(a)卤代，
(b)-C2-6烷基，
(c)-O-C1-4烷基，和
(d)-CF3。
13.根据权利要求1的化合物，选自：
1
Figure 949261DEST_PATH_IMAGE004
 2
Figure 825950DEST_PATH_IMAGE005
 3
Figure 648413DEST_PATH_IMAGE006
 4 5
Figure 176663DEST_PATH_IMAGE008
 6 7 8
Figure 216404DEST_PATH_IMAGE011
 9
Figure 15733DEST_PATH_IMAGE012
 10
Figure 539118DEST_PATH_IMAGE013
 11
Figure 31279DEST_PATH_IMAGE014
 12
Figure 272904DEST_PATH_IMAGE015
 13
Figure 111810DEST_PATH_IMAGE016
 14
Figure 755281DEST_PATH_IMAGE017
 15
Figure 215081DEST_PATH_IMAGE018
 16
Figure 944002DEST_PATH_IMAGE019
 17
Figure 85134DEST_PATH_IMAGE020
 18
Figure 143963DEST_PATH_IMAGE021
 19
Figure 915610DEST_PATH_IMAGE022
 20
Figure 866249DEST_PATH_IMAGE023
 21
Figure 811071DEST_PATH_IMAGE024
 22
Figure 225872DEST_PATH_IMAGE025
 23
Figure 230737DEST_PATH_IMAGE026
 24
Figure 668671DEST_PATH_IMAGE027
 25
Figure 89288DEST_PATH_IMAGE028
 26
Figure 125640DEST_PATH_IMAGE029
 27
Figure 239089DEST_PATH_IMAGE030
 28
Figure 164320DEST_PATH_IMAGE031
 29
Figure 450945DEST_PATH_IMAGE032
 30
Figure 512442DEST_PATH_IMAGE033
 31
Figure 859110DEST_PATH_IMAGE034
 32 33
Figure 299635DEST_PATH_IMAGE036
 34
Figure 543535DEST_PATH_IMAGE037
 35
Figure 733208DEST_PATH_IMAGE038
 36
Figure 633030DEST_PATH_IMAGE039
 37
Figure 759993DEST_PATH_IMAGE040
 38 39 40
Figure 871671DEST_PATH_IMAGE043
 41
Figure 241473DEST_PATH_IMAGE044
 42
Figure 194385DEST_PATH_IMAGE045
 43
Figure 991440DEST_PATH_IMAGE046
 44
Figure 600276DEST_PATH_IMAGE047
 45
Figure 836085DEST_PATH_IMAGE048
 46
Figure 846767DEST_PATH_IMAGE049
或其药学上可接受的盐。
14.包含惰性载体和有效量的根据权利要求1的化合物的药物组合物。
15.治疗或预防有需要的患者的哮喘、COPD、ARDS、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎或痛风性关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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