JP2006513218A - インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野:
本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンアンタゴニストである医薬剤(化合物)に関し、そしてこのようなものは、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための、医薬組成物及び方法において有用である。
本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンアンタゴニストである医薬剤(化合物)に関し、そしてこのようなものは、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための、医薬組成物及び方法において有用である。
発明の背景:
インテグリンαVβ3(ビトロネクチン受容体としても知られる)は、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体のインテグリンファミリーの一員である。インテグリンαVβ3は、多くの細胞型において発現し、そして破骨細胞の骨マトリックスへの接着、血管平滑筋細胞の遊走及び血管新生を含む、いくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。
インテグリンαVβ3(ビトロネクチン受容体としても知られる)は、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体のインテグリンファミリーの一員である。インテグリンαVβ3は、多くの細胞型において発現し、そして破骨細胞の骨マトリックスへの接着、血管平滑筋細胞の遊走及び血管新生を含む、いくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。
インテグリンαVβ3は、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長(新形成)、骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、骨減少症、腫瘍性血管新生を含む血管新生、黄斑変性症を含む網膜症、慢性関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬及び平滑筋細胞の遊走(例えば再狭窄 動脈硬化症)を含む各種の状態及び疾病状態において役割を演じることが示されている。本発明の化合物は、αVβ3アンタゴニストであり、そして先に記載した各種の状態若しくは疾病状態の治療又は調節において単独で又は他の治療剤との組合せで使用することができる。更に、このような薬剤が、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び抗細菌剤として有用であるものであることが見出されている。
インテグリンαVβ5は、新血管新生において役割を演じる。従って、αVβ5インテグリンのアンタゴニストとして作用する本発明の化合物は、新血管新生を阻害するものであり、そして血管新生の転移、腫瘍の成長、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を治療及び予防するために有用であるものである。
αVβ3のアンタゴニスト又は二様のαVβ5/αVβ5アンタゴニストは、骨減少症又は骨粗鬆症、又はパジェット病又は悪性腫瘍体液性高カルシウム血症のような他の骨疾患の治療又は予防;血管の処置後に動脈硬化症又は再狭窄を起こすことができる新生内膜の過形成;歯周病;ウイルス性感染又は他の病原体の治療及び予防;新形成;腫瘍の転移、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、慢性関節リウマチ、又は骨関節炎のような病理学的血管新生又は新血管新生の治療を含む多くの病理学的状態を治療するための有用な治療剤であることができる。
αVβ5及び/又はαVβ3受容体に拮抗する化合物は、文献中に再版されている。例えば、国際特許出願公開WO01/96334は、αVβ3及び/又はαVβ5阻害剤として有用なヘテロアリールアルカン酸化合物を提供している。
発明の概要:
一般的に、本発明は、以下の式(I):
一般的に、本発明は、以下の式(I):
に対応する選択的インテグリン受容体アンタゴニスト化合物を指向し:
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルであり;
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−SO−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−又は−C(O)−であり;
R2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、又はヒドロキシであり、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルであり;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロアリールであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロアリールであり、又はR6は、R4及びR5と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、−NR8R9であり、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し;
R8は、水素、ヒドロカルビル又は置換されたヒドロカルビルであり;
R9は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、又はヒドロキシであり;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル又はアルキニルであり;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、又は所望により置換されていないリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又はシアノである。
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルであり;
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−SO−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−又は−C(O)−であり;
R2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、又はヒドロキシであり、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルであり;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロアリールであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロアリールであり、又はR6は、R4及びR5と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、−NR8R9であり、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し;
R8は、水素、ヒドロカルビル又は置換されたヒドロカルビルであり;
R9は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、又はヒドロキシであり;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル又はアルキニルであり;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、又は所望により置換されていないリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又はシアノである。
本発明は、更に哺乳動物におけるαVβ3及び/又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための方法を指向する。この方法は、治療上有効な投与量の式Iの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明の他の側面は、本明細書中の以下である程度明白となるものであり、そしてある程度が示されるものである。
定義:
用語“アシル”は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられるラジカルを意味する。このようなアシルラジカルの例は、アルカノイル及びアロイルラジカルを含む。このような低級アルカノイルラジカルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、及びトリフルオロアセチルを含む。
用語“アシル”は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられるラジカルを意味する。このようなアシルラジカルの例は、アルカノイル及びアロイルラジカルを含む。このような低級アルカノイルラジカルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、及びトリフルオロアセチルを含む。
用語“アルキル”は、1〜約20個の炭素原子、又は好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖、環式又は分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。更に好ましいアルキルラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルキルラジカルは、1〜約6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、等を含む。
用語“シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子を有する飽和の炭素環式ラジカルを包含する。更に好ましいシクロアルキルラジカルは、3〜約8個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
用語“ハロアルキル”は、アルキルの炭素原子のいずれか一つ又はそれより多くが、以下に定義されるハロで置換されているラジカルを包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルは、例えば、ラジカル内に一つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、二つ又はそれより多い同一のハロ原子、又は異なったハロラジカルの組合せを有することができる。“低級ハロアルキル”は、1−6個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。
用語“アルキルチオ”は、二価の硫黄ラジカルに接続した1〜約10個の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。更に好ましいアルキルチオラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する“低級アルキルチオ”ラジカルである。このような低級アルキルチオラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
用語“アルケニル”は、2〜約20個の炭素原子の、又は好ましくは、2〜約12個の炭素原子の、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。更に好ましいアルキルラジカルは、2〜約10個の炭素原子を有する“低級アルケニル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する低級アルケニルラジカルである。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び4−メチルブテニルを含む。用語“アルケニル”、“低級アルケニル”は、“cis”及び“trans”配置、又は別の方法として、“E”及び“Z”配置を有するラジカルを包含する。
用語“アルキニル”は、2〜約20個の炭素原子、又は好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭素又は炭化水素ラジカルを意味する。更に好ましいアルキニルラジカルは、2〜約10個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルキニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例は、プロパルギル、ブチニル、等を含む。
単独又は組合せにおける用語“アリール”は、一つ、二つ又は三つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このときこのような環は、ペンダント様式で一緒に接続していることができるか、又は縮合していることができる。用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。
本明細書中で記載される“置換されたアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“アラルキル”は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。本明細書中で記載される“置換されたアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“アミノ”は、典型的には−NT2T3基を指すために本明細書中で使用され、ここでT2及びT3のそれぞれは、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立に選択される。もう一つの態様において、T2及びT3は、単環又は多環式アミノ環を形成する。用語“環式アミノ”は、3〜8個の原子を有し、少なくともその一つが窒素であるが、しかし酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲンのような他の異種原子も更に含有することができる飽和の複素環ラジカルを包含する。
用語“アミノアルキル”は、一つ又はそれより多いアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。更に好ましいものは、“低級アミノ”ラジカルである。従って、一般的に、アミノアルキルは以下の式:
のラジカルを指し、式中T1はアルキルであり、そしてT2及びT3はアミノの定義に関して定義されたとおりである。
用語“アルキルアミノ”は、一つ又は二つのアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。好ましいものは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分を有する“低級N−アルキルアミノ”ラジカルである。従って、一般的に、アルキルアミノは、以下の式:
用語“アルキルアミノ”は、一つ又は二つのアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。好ましいものは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分を有する“低級N−アルキルアミノ”ラジカルである。従って、一般的に、アルキルアミノは、以下の式:
のラジカルを指し、式中T2及びT3はアミノの定義に関して定義されたとおりである。適した低級アルキルアミノは、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、又はN,N−ジメチルアミノのようなモノ又はジアルキルアミノであることができる。
用語“アリールアミノ”は、N,N−ジフェニルアミノのような一つ又は二つのアリールラジカルで置換されたアミノ基を意味する。“アリールアミノ”ラジカルは、ラジカルのアリール環部分において更に置換されていることができる。
用語“カルボニル”は、単独で又は“アルコキシカルボニル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−(C=O)−を意味する。
用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で又は“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−CO2Hを意味する。
用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で又は“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−CO2Hを意味する。
用語“カルボキシアルキル”は、カルボキシラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。カルボキシアルキルラジカルの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを含む。
用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンを意味する。
用語“ヘテロアリール”は、不飽和のヘテロシクリルラジカルを包含する。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、等)テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、等)、等;1〜5個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、等)、等;1個の酸素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等;1個の硫黄原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、等)、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等);1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、等)、等;1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等)等を含む。この用語は、更にヘテロシクリルラジカルが、アリールラジカル又は非芳香族環系と縮合したラジカルも包含する。このような縮合した二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。
用語“ヘテロアリール”は、不飽和のヘテロシクリルラジカルを包含する。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、等)テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、等)、等;1〜5個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、等)、等;1個の酸素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等;1個の硫黄原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、等)、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等);1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、等)、等;1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等)等を含む。この用語は、更にヘテロシクリルラジカルが、アリールラジカル又は非芳香族環系と縮合したラジカルも包含する。このような縮合した二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。
本明細書中に記載される“置換されたヘテロアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヘテロアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“異種原子”は、炭素及び水素以外の原子を意味するものである。
用語“ヘテロシクロ”及び“複素環”は、少なくとも1個の炭素原子、並びに炭素、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される9個までの更なる員数を含む3〜10員を含有する所望により置換された飽和、部分的に不飽和及び不飽和の異種原子を含有する環型のラジカルを包含する。これは、例えば以下の式:
用語“ヘテロシクロ”及び“複素環”は、少なくとも1個の炭素原子、並びに炭素、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される9個までの更なる員数を含む3〜10員を含有する所望により置換された飽和、部分的に不飽和及び不飽和の異種原子を含有する環型のラジカルを包含する。これは、例えば以下の式:
の構造を含み、式中、Z、Z1、Z2又はZ3は、C、S、O、又はNであるが、但し、Z、Z1、Z2又はZ3の一つは炭素以外であるが、しかしもう一つのZ原子に二重結合によって接続している場合、又はもう一つのO又はS原子に接続している場合、O又はSではないことを条件とする。更に、所望による置換基は、Z、Z1、Z2又はZ3が、それぞれがCである場合にのみこれらに接続していることは理解されることである。
飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基(例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等);1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基(例えばモルホリニル、等);1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニル、等)を含む。部分的に不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを含む。
本明細書中に記載される“置換されたヘテロシクロ”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヘテロシクロ分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ピロリジニルメチルのような飽和及び部分的に不飽和のヘテロシクリルで置換されたアルキルラジカル、並びにピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルのようなヘテロアリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。前記のヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで所望により置換されている。
用語“炭化水素”及び“ヒドロカルビル”は、本明細書中で使用される場合、炭素及び水素元素から排他的になる有機化合物又はラジカルを記述する。これらの分子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール分子を含む。これらの分子は、更にアルキルアリール、アルケンアリール及びアルキンアリールのような他の脂肪族又は環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール分子を含む。他に示されない限り、これらの分子は、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む。
本明細書中で記載される“置換されたヒドロカルビル”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヒドロカルビル分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語、置換されたヒドロカルビルオキシは、本明細書中で単独で又はもう一つの基の部分として使用される場合、酸素連結(−O−)を経由して結合された先に記載したような置換されたヒドロカルビル基を意味する。
用語“ヒドロキシアルキル”は、1〜約10個の炭素原子を有し、これらのいずれか一つが、一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルで所望により置換された、直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを包含する。更に好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子及び一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルを有する“低級ヒドロキシアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。
用語“ラクトン”は、ヒドロキシ酸の水の脱離による分子内縮合によって生じたアンヒドロ環式エステルを指す。
用語“スルホンアミド(sulfonamide)”又は“スルホンアミド(sulfonamido)”は、以下の式:
用語“スルホンアミド(sulfonamide)”又は“スルホンアミド(sulfonamido)”は、以下の式:
のラジカルを指し、式中、T2及びT3は、アミノの定義に関して定義されたとおりである。
用語“スルホニル”は、単独で又はアルキルスルホニルのように他の用語と連結して使用されるか否かにかかわらず、それぞれ二価のラジカル−SO2−を意味する。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに接続したアルキルラジカルを包含し、ここでアルキルは、上記で定義したとおりである。更に好ましいアルキルスルホニルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”ラジカルは、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はブロモのようなハロ原子で所望により置換されて、ハロアルキルスルホニルラジカルを与える。
用語“スルホニル”は、単独で又はアルキルスルホニルのように他の用語と連結して使用されるか否かにかかわらず、それぞれ二価のラジカル−SO2−を意味する。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに接続したアルキルラジカルを包含し、ここでアルキルは、上記で定義したとおりである。更に好ましいアルキルスルホニルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”ラジカルは、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はブロモのようなハロ原子で所望により置換されて、ハロアルキルスルホニルラジカルを与える。
用語“トリフルオロアルキル”は、三つの上記で定義したようなハロラジカルで置換された上記で定義したようなアルキルラジカルを指す。
用語“メチレンジオキシ”は、以下の式:
用語“メチレンジオキシ”は、以下の式:
のラジカルを指す。
用語“エチレンジオキシ”は、以下の式:
用語“エチレンジオキシ”は、以下の式:
のラジカルを指す。
用語“組成物”は、本明細書中で使用される場合、一つより多い要素又は成分の混合又は組合せから得られる産物を意味する。
用語“組成物”は、本明細書中で使用される場合、一つより多い要素又は成分の混合又は組合せから得られる産物を意味する。
用語“医薬として許容可能な担体”は、本明細書中で使用される場合、化学的薬剤の保持又は運搬に関係する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化剤のような医薬として許容可能な物質、組成物又はベヒクルを意味する。
用語“医薬として許容可能な塩”は、式I−IVの化合物を、そのアニオンが一般的にヒトによる消費に対して適していると考えられる酸と接触させることによって調製される塩を指す。医薬として使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の“医薬として許容可能な塩”である。用語“医薬として許容可能な塩”に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を指し、これは、一般的に遊離塩基を適した有機又は無機酸と反応させることによって調製される。代表的な塩は、次の:ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性の分子を保有する場合、適した医薬として許容可能なその塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩;及び適した有機リガンドにより形成される塩、例えば、第四アンモニウム塩を含むことができる。薬理学的に許容可能な塩の全ては、慣用的な手段によって調製することができる。(医薬として許容可能な塩の更なる例に対しては、Berge et al.,J Pharm.Sci.,66(1),1−19(1977)を参照されたい)。
用語“治療上有効な量”は、研究者又は臨床医によって探求されている、組織、系統又は動物の生物学的又は医学的反応を誘発するものである、薬物又は医薬剤の量を意味するものである。
本明細書中で使用される場合、用語“治療”は、兆候又は状態の予防、治癒、安定化、又は緩和が得られるものである意図を伴う、患者、例えば動物又はヒトの医療上の管理(medical management)を意味する。この用語は、積極的な治療、即ち、疾患の改善を特定的に指向した治療;対症療法、即ち、疾患の治癒ではなく、兆候の軽減のために計画された治療;予防的治療、即ち、疾患の予防を指向した治療;及び支持的治療、即ち、疾患の改善を指向したもう一つの特定的な療法を補充するために使用される治療を含む。用語“治療”は、更に対症療法、即ち、疾患の体質的兆候を指向する治療をも含む。本発明の化合物で状態を“治療すること”は、このような化合物を、単独で又は組合せで、動物、細胞、細胞から誘導された溶菌液又は抽出物、又は細胞から誘導された分子に、いずれもの適当な手段によって投与することを含む。
以下は、本明細書中で互換的に使用される略語及び対応する意味の列挙である:
1H−NMR=プロトン核磁気共鳴
AcOH=酢酸
BOC=tert−ブトキシカルボニル
BuLi=ブチルリチウム
Cat.=触媒的量
CDI=カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
CH3I=ヨードメタン
CHN分析=炭素/水素/窒素元素分析
CHNCl分析=炭素/水素/窒素/塩素元素分析
CHNS分析=炭素/水素/窒素/硫黄元素分析
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DI水=脱イオン水
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAC=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
FAB MS=高速原子衝撃質量分光法
g=グラム(単数及び複数)
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
i−Prop=イソプロピル
K2CO3=炭酸カリウム
KMnO4=過マンガン酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
KSCN=チオシアン酸カリウム
L=リットル
LiOH=水酸化リチウム
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
ml=ミリリットル
mL=ミリリットル
MS=質量分光法
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaOMe=ナトリウムメトキシド
NH4 +CO2 −=ギ酸アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd=パラジウム
Pd/C=炭素上のパラジウム
Ph=フェニル
Pt=白金
Pt/C=炭素上の白金
RPHPCL=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT=室温
t−BOC=tert−ブトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
Δ=反応混合物の加熱。
1H−NMR=プロトン核磁気共鳴
AcOH=酢酸
BOC=tert−ブトキシカルボニル
BuLi=ブチルリチウム
Cat.=触媒的量
CDI=カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
CH3I=ヨードメタン
CHN分析=炭素/水素/窒素元素分析
CHNCl分析=炭素/水素/窒素/塩素元素分析
CHNS分析=炭素/水素/窒素/硫黄元素分析
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DI水=脱イオン水
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAC=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
FAB MS=高速原子衝撃質量分光法
g=グラム(単数及び複数)
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
i−Prop=イソプロピル
K2CO3=炭酸カリウム
KMnO4=過マンガン酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
KSCN=チオシアン酸カリウム
L=リットル
LiOH=水酸化リチウム
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
ml=ミリリットル
mL=ミリリットル
MS=質量分光法
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaOMe=ナトリウムメトキシド
NH4 +CO2 −=ギ酸アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd=パラジウム
Pd/C=炭素上のパラジウム
Ph=フェニル
Pt=白金
Pt/C=炭素上の白金
RPHPCL=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT=室温
t−BOC=tert−ブトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
Δ=反応混合物の加熱。
上記に示したような化合物は、各種の異性体の形態で存在することができ、そして全てのこのような異性体の形態は、含まれることを意味する。互変異性の形態、並びにこのような異性体及び互変異性体の医薬として許容可能な塩も更に含まれる。
本明細書中の構造及び式において、環の結合と交差して描かれた結合は、環上のいずれもの利用可能な原子へのものであることができる。
好ましい態様の詳細な説明:
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式(I):
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式(I):
に対応し、
式中:
M1は、ヘテロアリール、アシル、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、及びアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロカルビル、及び所望により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロシクロであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり;
X3は、複素環であり;
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式中:
M1は、ヘテロアリール、アシル、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、及びアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロカルビル、及び所望により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロシクロであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり;
X3は、複素環であり;
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、M1は、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、トリフルオロエチル、mが1−4である−(CH2)mCN、mが1−4であり、そしてM2が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアリールアミノである−(CH2)mCOM2のようなアルキル又は置換されたアルキルである。もう一つの態様において、M1は、フェニルのようなアリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式Iを有する化合物に対するなおもう一つの態様において、Z1は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、Z1は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。更なる態様において、Z1は水素である。
式Iを有する化合物に対するなおもう一つの態様において、X2は、1〜3個の炭素原子を含む炭素鎖である。もう一つの態様において、X2は、所望により置換されている。先の態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。なおもう一つの態様において、X2は、炭素−炭素不飽和結合を含む。
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロシクロ、又は−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−又は−NX8であり;そして
X9は、=O、又は−OHである。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロシクロ、又は−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−又は−NX8であり;そして
X9は、=O、又は−OHである。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、X1は、酸素である。更なる態様において、X1は、−S−、−SO−、又は−SO2−である。なおもう一つに態様において、X1は、−NH−である。なおもう一つの態様において、X1は、−CH2−である。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R1は、−CH(R2)−であり、このときR2は、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシである。なおもう一つの態様において、R1は、−N(R3)−であり、このときR3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
更なる態様において、R1は、−S−、−SO−、−SO2−、NHS(O)2−、又は−S(O)2NH−である。
なお更なる態様において、R1は、酸素である。
なお更なる態様において、R1は、酸素である。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R4は、炭素である。なおもう一つの態様において、R4は、窒素である。
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。なおもう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。なおもう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R6は、電子対である。なおもう一つの態様において、R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、R7は、ヒドロキシ又はアルコキシである。
本発明は、更に以下の式(II):
本発明は、更に以下の式(II):
に対応する化合物を指向し、式中:
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;
X10は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、又は−CH2−であり;
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
R10は、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキル、又はヘテロアリールである。
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;
X10は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、又は−CH2−であり;
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
R10は、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキル、又はヘテロアリールである。
式IIを有する化合物に対する一つの態様において、M1は、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、トリフルオロエチル、mが1−4である−(CH2)mCN、又はmが1−4であり、そしてM2が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアリールアミノである−(CH2)mCOM2のようなアルキル又は置換されたアルキルである。もう一つの態様において、M1は、フェニルのようなアリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。
式IIを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロシクロであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロシクロであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
式IIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R10は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。更なる態様において、R10は、単環である。なお更なる態様において、R10は、二環である。なおもう一つの態様において、R10は、0〜5個の異種原子を所望により含有する。先の四つの態様において、置換基は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−(CH2)mCORからなる群から選択される。
式IIを有する化合物に対するもう一つの態様において、化合物は、“R”又は“S”異性体である。
本発明は、更に以下の式(III):
本発明は、更に以下の式(III):
に対応する化合物を指向し、式中:
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルであり;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロシクロであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に、単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ、又はヘテロシクロであり、又はR6は、R4及びR5と一緒に、単環式又は二環式環系を形成し;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、又は−S(O)2−であり;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、所望により置換されていないリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又はシアノである。
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルであり;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロシクロであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に、単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ、又はヘテロシクロであり、又はR6は、R4及びR5と一緒に、単環式又は二環式環系を形成し;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、又は−S(O)2−であり;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、所望により置換されていないリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又はシアノである。
式IIIを有する化合物に対する一つの態様において、M1は、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、トリフルオロエチル、mが1−4である−(CH2)mCN、又はmが1−4であり、そしてM2が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアリールアミノである−(CH2)mCOM2のようなアルキル又は置換されたアルキルである。もう一つの態様において、M1は、フェニルのようなアリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、Z1は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、Z1は、アリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。更なる態様において、Z1は、水素である。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、X2は、1〜3個の炭素原子を含む炭素鎖である。なおもう一つの態様において、X2は、所望により置換されている。先の態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。なおもう一つの態様において、X2は、炭素−炭素不飽和結合を含む。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロシクロ、又は−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロシクロ、又は−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、X1は、酸素である。更なる態様において、X1は、−S−、−SO−、又は−SO2−である。なおもう一つの態様において、X1は、−NH−である。なおもう一つの態様において、X1は、−CH2−である。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R4は、炭素である。なおもう一つの態様において、R4は、窒素である。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。もう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。もう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R6は、電子対である。なおもう一つの態様において、R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R4、R5、及びR6は、環を形成する。なおもう一つの態様において、R4、R5、及びR6によって形成された環は、単環である。なおもう一つの態様において、R4、R5、及びR6によって形成された環は、二環である。
本発明は、更に以下の式(IV):
に対応する化合物を指向し、式中:
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;
X10は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、又は−CH2−であり;
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
Aは、アリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである。
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;
X10は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、又は−CH2−であり;
M1は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
Aは、アリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである。
式IVを有する化合物に対する一つの態様において、M1は、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、トリフルオロエチル、mが1−4である−(CH2)mCN、又はmが1−4であり、そしてM2が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアリールアミノである−(CH2)mCOM2のようなアルキル又は置換されたアルキルである。もう一つの態様において、M1は、フェニルのようなアリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。
式IVを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロシクロであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロシクロであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
式IVを有する化合物に対するもう一つの態様において、Aは、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。更なる態様において、Aは、単環である。なお更なる態様において、Aは、二環である。なおもう一つの態様において、Aは、0〜3個の異種原子を所望により含有する。先の四つの態様において、置換基は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−(CH2)mCORからなる群から選択される。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。分子の部分として一つ又はそれより多いプロドラッグ分子を有する式(I)−(IV)のいずれかに対応するいずれもの化合物は、生理学的条件下で、多くの化学的及び生物学的機構によって生物学的に活性な薬物に転換することができる。一般的な用語では、これらのプロドラッグの転換の機構は、加水分解、還元、酸化、及び脱離である。
一般的に、このようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に転換可能な本発明の化合物の官能基誘導体であるものである。例えば、カルボン酸のプロドラッグは、エステル、アミド、又はオルト−エステルを含む。従って、本発明の治療の方法において、用語“投与すること”は、具体的に開示された化合物、又は具体的に開示されていないが、しかし患者への投与後にin vivoで式Iの化合物に転換されることができる化合物による、記載された各種の状態の治療を包含するものである。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えば、“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、生物学的環境への本発明の化合物の導入において生じる活性種を含む。
本発明の更なる側面は、プロドラッグ分子の脱離による、生物学的に活性な薬物へのプロドラッグの転換を包含する。一般的に言って、この態様において、プロドラッグ分子は、化学的又は生物学的反応により生理学的条件下で除去される。脱離は、プロドラッグ分子の除去及び生物学的に活性な薬物の放出に帰着する。式(I)−(IV)に対応する本発明のいずれもの化合物は、先に詳述した機構のいずれもの組合せを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。例えば、ある特定の化合物は、加水分解、酸化、脱離、及び還元を受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。同様に、ある特定の化合物は、これらの機構の一つのみを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。
本発明の化合物は、キラル中心を有することができ、そしてラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在し、全ての異性体の形態は、本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない別個の鏡像異性体又はジアステレオ異性体は、本発明の範囲内に含まれ;更に含まれるものは、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の全ての混合物である。本発明の化合物は、互変異性、幾何又は立体異性の形態で存在することができる。本発明は、cis−及びtrans−幾何異性体、E−及びZ−幾何異性体、R−及びS−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、d−異性体、l−異性体、これらのラセミ混合物並びにこれらの他の混合物を含む、全てのこのような化合物が、式(I)−(IV)のいずれかを有する化合物の範囲内に入ることを企図する。用語“cis”及び“trans”は、本明細書中で使用される場合、二重結合によって接続された二つの炭素原子が、水素原子を二重結合の同じ側(“sis”)か、又は二重結合の反対側(“trans”)にそれぞれ有するものである幾何異性体の形態を意味する。記載されているいくつかの化合物は、アルケニル基を含有し、そしてcis及びtrans又は“E”及び“Z”幾何異性体の両方を含むことを意味する。更に、記載されているいくつかの化合物は、一つ又はそれより多い立体中心を含有し、そして存在するそれぞれの立体中心に対して、R、S、及び混合物又はR及びSの形態を含むことを意味する。本発明の範囲内に更に含まれるものは、本発明の化合物の多形、又は水和物、又は他の変更要素である。
更に、式(I)−(IV)のいずれかを有する化合物又は異性体のファミリーは、医薬として許容可能なこれらの塩を更に含む。このような互変異性、幾何又は立体異性体の形態の医薬として許容可能な塩も、更に本発明内に含まれる。用語“医薬として許容可能な塩”は、遊離酸又は遊離塩基のアルカリ金属塩を形成するために、そして付加塩を形成するために普通に使用される塩を包含する。塩の特質は、これが医薬として許容可能であることを条件として、重要ではない。化合物の適した医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環族、カルボン酸及びスルホン酸の群から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン(glucoronic)酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン(algenic)酸、及びガラクツロン酸である。化合物の適した医薬として許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造された金属塩、又はN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)及びプロカインから製造された有機塩を含む。このような塩の全ては、対応する化合物から慣用的な手段によって、例えば適当な酸又は塩基を、式(I)−(IV)のいずれかの選択された化合物と反応させることによって調製することができる。
本発明は、更に治療上有効な量の本発明の化合物を、少なくとも一つの医薬として許容可能な担体、アジュバント又は希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、式(I)−(IV)の活性な化合物を、一つ又はそれより多い非毒性の医薬として許容可能な担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント(本明細書中で“担体”物質として集合的に呼ばれる)、並びに所望する場合、他の活性成分と共に含むことができる。本発明の活性な化合物は、いずれもの適した経路によって、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与することができる。
本発明の化合物は、1)αVβ3インテグリンアンタゴニスト;又は2)αVβ5インテグリンアンタゴニスト;又は混合又は二重のαVβ3/αVβ5アンタゴニストを含む。本発明は、それぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、そしてこのような化合物を含む医薬組成物も更に含む。本発明は、更に治療上有効な量の本発明の化合物及び本発明の医薬組成物を投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳動物におけるαVβ3及び/又はαVβ5受容体によって仲介される状態を治療又は予防するための方法を提供する。このような本発明の化合物及び組成物の投与は、血管新生、腫瘍の転移、腫瘍の成長、乳癌の骨格悪性腫瘍、骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、網膜症、黄斑変性症、リウマトイドを含む関節炎、歯周病、再狭窄及び動脈硬化を含む平滑筋細胞の遊走、並びに細菌性又はウイルス性疾病を阻害する。本発明の化合物は、単独で、又は他の治療剤との組合せで、各種の状態又は先に記載した疾病状態の治療若しくは調節に使用することができる。
αIIbβ3の阻害に伴う出血の副作用を防止するために、αVβ3及びαVβ5のαIIbβ3に対する高い選択性の比を有することに利益があるものである。本発明の化合物は、αVβ3のαIIbβ3に対する選択的アンタゴニストを含む。本発明の化合物は、αVβ6インテグリンに対するよりαVβ3及び/又はαVβ5インテグリンに対して大きい選択性を示す。αVβ3インテグリンの選択的拮抗が、αVβ6インテグリンが、組織の修復並びに皮膚及び肺の組織において常に起こっている細胞の代謝回転の正常な生理学的過程において役割を演じることにおいて好ましく、そしてこの機能の阻害が有害であることができることが見出されている(Huang et al.,Am J Respir Cell Mol Biol 1998,19(4):636−42)。従って、αVβ3インテグリンを、αVβ6インテグリンに対して選択的に阻害する本発明の化合物は、αVβ6インテグリンの阻害に伴う減少した副作用を有する。
αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンの選択的阻害又は拮抗作用のために、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、又は吸入噴霧によって、又は局所的に、慣用的な医薬として許容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含有する単位投与量処方で投与することができる。用語、非経口的は、本明細書中で使用される場合、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、筋肉経由注入技術又は腹腔内を含む。
本発明の化合物は、いずれもの適した経路によって、このような経路に適合された医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を防止又は抑制し又は治療するために必要な化合物の治療上有効な量は、医薬の技術で知られた前臨床及び臨床的方法を使用して、当業者によって容易に確認される。
従って、本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5細胞表面受容体を選択的に阻害又は拮抗することによって仲介される状態を治療する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の上記の式に描写された化合物の群から選択される化合物を投与することを含み、このとき、一つ又はそれより多い化合物が、一つ又はそれより多い非毒性の医薬として許容可能な担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント(本明細書中で“担体”物質と集合的に呼ばれる)、並びに所望する場合他の活性成分と共に投与される。更に具体的には、本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5細胞表面受容体のαIIbβ3又はαVβ6インテグリン受容体に対する選択的拮抗作用の方法を提供する。一つの態様において、本発明は、骨の再吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療し、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症を阻害し、パジェット病を治療し、腫瘍の転移を阻害し、新形成(固形腫瘍の成長)を阻害し、腫瘍の血管新生を含む血管新生を阻害し、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む網膜症を治療し、関節炎、乾癬及び歯周病を阻害し、そして再狭窄を含む平滑筋細胞の遊走を阻害するための方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は、骨粗鬆症を治療するための方法を提供する。なおもう一つの態様において、本発明は、腫瘍の転移を治療するための方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は、不適当な血管新生を治療する方法を提供する。
当業者にとって公知であり、そして認識されている標準的な研究室の実験技術及び手順、並びに有用性が知られている化合物との比較に基づいて、式Iの化合物は、上記の病理学的状態に悩む患者の治療に使用することができる。当業者は、最も適当な本発明の化合物の選択が、当業者の能力内であり、そして標準的アッセイ及び動物モデルで得られた結果の評価を含む各種の因子に依存するものであることを認識するものである。
病理学的状態の一つに悩む患者の治療は、このような患者に、状態を制御する、又はこのような治療を行わない場合に予期されるものを超える患者の生存性を延長することにおいて治療上有効である量の式Iの化合物を投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語、状態の“阻害”は、状態を遅延、中断、抑制又は停止することを指し、そして必ずしも状態の完全な排除は示さない。それ自体における及びそれ自体の有意に好都合な効果を超えて患者の生存性が延長されることが、更に状態がある程度の利益を伴って制御されたことを示すと信じられる。
先に記述したように、本発明の化合物は、各種の生物学的、予防的又は治療的分野において使用することができる。これらの化合物が、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンが役割を演じるいずれもの疾病体質又は状態の予防又は治療において有用であることは企図されている。
化合物及び/又は化合物を含有する組成物の投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別及び医学的症状;症状の重度;投与の経路;並びに使用される特定の化合物の活性を含む各種の因子に基づく。従って、投与計画は、広く変化することができる。体重キログラム当りの一日当り約0.01mg〜約100mg程度の投与量水準が先に示した症状の治療において有用である。
本発明の経口投与量は、指示された効果のために使用する場合、体重kg当り一日当り約0.01mg(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、そして最も好ましくは0.1〜1.0mg/kg/日間の範囲であるものである。経口投与のために、組成物は、治療される患者への投与量の兆候的調節のために、好ましくは0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200又は500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。医薬は、典型的には約0.01mg〜約500mgの活性成分、好ましくは約1mg〜約100mgの活性成分を含有する。静脈的には、最も好ましい投与量は、定速注入中約0.1〜約10mg/kg/分の範囲であるものである。好都合には、本発明の化合物は、単一の日量で投与することができ、又は全日量は、毎日、2、3又は4回に分割した投与量で投与することができる。更に、本発明の好ましい化合物は、適した鼻腔用ベヒクルの局所使用により鼻腔用の形態で、又は当業者にとって公知の経皮皮膚貼布の形態を使用して経皮経路により投与することができる。経皮放出系の形態で投与するために、投与量の管理は、もちろん投与計画をとおして間欠的であるより連続的であるものである。
このような治療を必要とする哺乳動物への投与のために、治療上有効な量の化合物が、指示された投与の経路に適当な一つ又はそれより多いアジュバントと通常組合される。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコールと混合し、そして都合のよい投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。別の方法として、化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び/又は各種の緩衝液中に溶解することができる。他のアジュバント及び投与の様式は、医薬技術において、十分に、そして広く知られている。
本発明において有用な医薬組成物は、安定化のような慣用的な医薬的操作にかけることができ、及び/又は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、等のような慣用的な医薬的アジュバントを含有することができる。
一般的に、本発明の化合物は、以下に記載されるように、そして反応スキーム1に描写するように合成することができる。
このとき、R1−R7、X1−X3、及びZ1は、式1に関して定義したとおりである。
所望により置換された酢酸エステル1又はMeldrumの酸誘導体2を、THF又はEt2Oのような溶媒中のリチウムジ−イソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基と反応させて、対応するエノラートを形成する。1,3−ケトエステルを得るために、環式無水物3又は酸ハロゲン化物又は活性化された酸4が加えられる。これは、置換されたヒドラジン10とエタノールのような溶媒中で縮合して、ヒドロキシピラゾール6が得られる。ヒドロキシピラゾールの、Yがハロゲン化物又はスルホン酸アルキル若しくはアリールのような適当な脱離基であるX3−X2−Y(11)によるO−アルキル化は、カップリングされた生成物7(X1=O)を与える。別の方法として、Y=−OHである場合、ヒドロキシピラゾールは、Mitsunobu条件下で反応して、7(X1=O)を与えることができる。ヒドロキシピラゾール6は、チオール誘導体8に、Lawessonの試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)のような試薬を使用して転換することができる。先に記載したようなアルキル化は、7(X1=S)を与える。m−クロロペル安息香酸又はOXONEのような試薬を使用する更なる酸化は、7(X1=SO及びSO2)を与える。ヒドロキシピラゾール6を、更にアミノピラゾール9に転換し、そして先に記載したようにアルキル化して、7(X1=NH)を得ることもできる。全ての場合、最終工程は、塩基性又は酸性条件下のいずれかの7の反応であって、R7=−OHである7を得る。
所望により置換された酢酸エステル1又はMeldrumの酸誘導体2を、THF又はEt2Oのような溶媒中のリチウムジ−イソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基と反応させて、対応するエノラートを形成する。1,3−ケトエステルを得るために、環式無水物3又は酸ハロゲン化物又は活性化された酸4が加えられる。これは、置換されたヒドラジン10とエタノールのような溶媒中で縮合して、ヒドロキシピラゾール6が得られる。ヒドロキシピラゾールの、Yがハロゲン化物又はスルホン酸アルキル若しくはアリールのような適当な脱離基であるX3−X2−Y(11)によるO−アルキル化は、カップリングされた生成物7(X1=O)を与える。別の方法として、Y=−OHである場合、ヒドロキシピラゾールは、Mitsunobu条件下で反応して、7(X1=O)を与えることができる。ヒドロキシピラゾール6は、チオール誘導体8に、Lawessonの試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)のような試薬を使用して転換することができる。先に記載したようなアルキル化は、7(X1=S)を与える。m−クロロペル安息香酸又はOXONEのような試薬を使用する更なる酸化は、7(X1=SO及びSO2)を与える。ヒドロキシピラゾール6を、更にアミノピラゾール9に転換し、そして先に記載したようにアルキル化して、7(X1=NH)を得ることもできる。全ての場合、最終工程は、塩基性又は酸性条件下のいずれかの7の反応であって、R7=−OHである7を得る。
実施例:
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
工程1. 2−メチル−1,8−ナフチリジンの合成。
EtOH(600mL)中の2−アミノ−3−ニコチンアルデヒド(50.0g、0.41mol)に、L−プロリン(51g、0.45mol)及びアセトン(90mL、1.23mol)を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして白色の固体を濾過した。濾液を黄色みを帯びた固体まで濃縮し、CH2Cl2(500mL)中に再溶解し、そして不溶物を濾過した。濾液を水(2×100mL)で洗浄し、有機層を分離し、そして水層を混合し、そしてCH2Cl2(4×75mL)で洗浄した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして黄色の固体(57.2g、0.40mol、97%)まで濃縮した。
工程2. (E)−1−エトキシ−2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エタノールの合成。
−40℃のアルゴンガス下の、無水のTHF(1.9L)中の工程1からの生成物(81.5g、0.57mol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、1.2L、1.2mol)を加えた。30分間−40℃で撹拌した後、炭酸ジエチル(72.5mL、0.60mol)を加えた。反応混合物の温度を0℃まで温め、そして2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(700mL)中にクエンチし、そしてTHFを減圧下で除去した。得られた混合物をEtOAc(3×700mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、50%EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、黄色い固体(81.2g、0.38mol、66%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.22(t,3H),4.11(q,2H),4.89(s,1H),6.78(d,1H),7.15(dd,1H),7.47(d,1H),7.80(d,1H),8.36(d,1H),11.8(bs,1H)。LC−MS(MH+)=217。
工程3. 5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル酢酸エチルの合成。
EtOH中の工程2からの化合物(51.4g、0.24mol)を、20%Pd(OH)2/Cを使用して、室温で約0.35kg/cm2(5psi)の圧力下で水素化した。2時間後、反応は完結した。Pd(OH)2/Cを濾過し、そして濾液を黄色の固体(50.3g、0.23mol、96%)まで濃縮した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.17(t,3H),1.74(m,2H),2.61(t,2H),(3.23,2H),3.47(s,2H),4.04(q,2H),6.32(d,1H),6.41(bs,1H),7.07(d,1H)。LC−MS(MH+)=221。
工程4. 2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エタノールの合成。
アルゴンガス下の室温の、無水のTHF(910mL)に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中の1Mの溶液(910mL、0.91mol)を加えた。反応混合物の温度を15℃まで下げ、そして工程3からの生成物(50.3g、0.23mol)の無水のTHF(500mL)中の溶液を30分かけてゆっくりと加えた。得られた反応物を室温で3.5時間撹拌した。温度を0℃まで下げ、そして反応物を食塩水(260mL)でゆっくりとクエンチした。クエンチ中に更なるTHF(300mL)を加えて、エマルジョンを破壊した。食塩水の添加の完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Na2SO4を加え、そして混合物を15分間撹拌し、そして濾過した。残留物をEtOAc(3×300)で洗浄した。有機物を混合し、約1.5Lまで濃縮し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、100%EtOAc、続いて5%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。所望する生成物を、固体(34.9g、85%)として得た。
工程5. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−エトキシ−5,7−ジオキソヘプタン酸の合成。
無水のEtOAc(4.38mL、44.8mmol)の無水のTHF(25mL)中の−78℃のアルゴンガス下の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2M、22.4mL、44.8mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を−78℃で25分間撹拌し、そして無水物A(5.0g、21.3mmol)(WO 0196334 A2)の無水のTHF(170mL)中の−78℃のアルゴンガス下の溶液に、カニューレによって滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をエーテル中の2NのHCl(80mL)でクエンチし、そして室温まで温まらせた。反応混合物に水(100mL)を加え、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、40%EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、白色の固体(5.61g、17.4mmol、82%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25(t,3H),2.55−2.73(m,2H),2.90(m,2H),3.34(s,2H),3.60(m,1H),4.15(q,2H),5.93(s,2H),6.70(m,3H)。LC−MS(M+Na)=345。
工程6. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
メチルヒドラジン(165μL、3.1mmol)を、工程5の生成物(900mg、2.8mmol)の無水エタノール(40mL)中の40℃の撹拌された溶液に滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を5時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を無水エタノール(10mL)中に溶解し、そしてジオキサン中の4NのHCl(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、5%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、黄色い泡状の固体(310mg、0.93mmol、30%)であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.04(t,3H),2.47(m,1H),2.61(m,3H),3.20(m,1H),3.40(s,3H),3.92(dq,2H),5.02(s,1H),5.95(s,2H),6.65(dd,1H),6.77(d,1H),6.85(d,1H),10.51(bs,1H)。LC−MS(MH+)=333。
工程7. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
アルゴンガス下の室温の、無水のTHF(3.5mL)中の工程4の生成物(176mg、0.99mmol)、工程6の生成物(300mg、0.90mmol)、及びトリフェニルホスフィン(283mg、1.1mmol)に、アゾジカルボン酸ジエチル(170μL、1.1mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)中にクエンチし、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、3%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、不純物トリフェニルホスフィンオキシドを含有する油状物(135mg)であった。
LC−MS(MH+)=493。
LC−MS(MH+)=493。
工程8. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
THF(3mL)中の工程7の生成物(135mg)に、1NのNaOH(3mL)を加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱し、そして室温まで一晩で冷却させた。反応混合物を酸性化し、濃縮し、そして逆相HPLCによって(H2O/TFA)/CH3CN(4LのH2O中の2.5mLのTFA)を溶出剤として精製した。得られたものは、所望する生成物(68mg)であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.83(m,2H),2.38−2.60(m,2H),2.64(m,2H),2.75(t,2H),3.10(t,2H),3.22(m,1H),3.39(s,3H),3.42(m,2H),4.27(t,2H),5.45(s,1H),5.95(s,2H),6.68(m,2H),6.78(d,1H),6.85(d,1H),7.62(d,1H),8.40(bs,1H)。LC−MS(MH+)=465。分析値 C25H28N4O5・2.9TFA・0.25H2Oに対する計算値:C 46.26 H 3.96 N 7.01。実測値:C 46.25 H 3.75 N 7.20。
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
工程1. 2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒドの合成。
4−クロロベンゼン−1−カルボチオアミド(5g、29.1mmol)、水酸化炭酸マグネシウム五水和物(7.06g、14.55mmol)、及び2−クロロマロンアルデヒド(4.65g、43.65mmol)(Cornforth,Fawaz,Goldsworthy and Robinson;J.Chem.Soc.1949,1550)をフラスコに入れ、そして窒素下の60℃で3時間撹拌させた。次いで反応混合物をシリカのプラグを通して通過させ、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去して、生成物2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒド(6g、92%)を得た。1H NMR(400MHz)CDCl3 δ 10.06(s,1H),8.43(s,1H),7.99−7.96(m,2H),7.49−7.46(2H)。
工程2. 4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオンの合成
表題化合物を、3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(WO 0196334 A2、実施例16、工程1−3)に対して概略記載されている一般的手順によって調製した。
工程3. 3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−7−エトキシ−5,7−ジオキソヘプタン酸の合成。
表題化合物を、工程2の生成物から、実施例1、工程5に記載した手順を使用して調製した。化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーによって、シアノカラムを使用して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.15(t,3H),2.56−2.76(m,2H),3.08(d,2H),3.60(s,2H),3.86(m,1H),4.05(q,2H),7.54(d,2H),7.70(s,1H),7.89(d,2H),12.35(bs,1H)。LC−MS(MH+)=397。
工程4. 3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
40℃の無水エタノール(14mL)中の工程3の生成物(1.0g、2.5mmol)に、メチルヒドラジン(148μL、2.8mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流し、そして室温まで冷却した。反応混合物にジオキサン中の4NのHCl(10mL)を加え、そして反応物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(30mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30mL)間に分配した。有機層を除去し、そして水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして黄色い油状物まで濃縮した。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、5%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、黄色い油状物(470mg、1.2mmol、46%)としての所望する生成物であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.10(t,3H),2.58−2.84(m,4H),3.41(s,3H),3.71(m,1H),4.01(dq,2H),5.12(s,1H),7.55(d,2H),7.65(s,1H),7.88(d,2H),10.69(bs,1H)。LC−MS(MH+)406。
工程5. 3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
工程4の生成物(270mg、0.67mmol)の無水のTHF(6mL)中のアルゴンガス下の溶液に、2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エタノール(130mg、0.73mmol)(実施例1、工程4)を加えた。溶液が形成された時点で、トリフェニルホスフィン(210mg、0.80mmol)を加えた。得られた溶液の温度を0℃まで下げ、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(159μL、0.80mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)中にクエンチし、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして油状物まで濃縮した。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、5%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、所望する生成物(226mg)であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.10(t,3H),1.75(m,2H),2.60(t,2H),2.62−2.87(m,5H),3.23(m,2H),3.38(s,3H),3.75(m,1H),3.99(q,2H),4.23(t,2H),5.48(s,1H),6.30(m,3H),7.03(d,1H),7.53(d,2H),7.66(s,1H),7.87(d,2H)。LC−MS(MH+)567。
工程6. 3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
アセトン(3mL)中の工程5の生成物(216mg、0.38mmol)に、H2O(0.2mL)及び濃HCl(0.2mL)を加えた。得られた反応混合物を5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてH2O(5mL)で希釈した。アセトンを減圧下で除去し、そして得られた水性物を逆相HPLCによって、(H2O/HCl)/CH3CN(4LのH2O中の0.5mLの濃HCl)を溶出剤として使用して精製した。得られたものは、黄色みを帯びた固体(135mg)としての所望する生成物のHCl塩であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.81(m,2H),2.55−2.93(m,6H),3.11(t,2H),3.44(m,5H),3.76(m,1H),4.37(t,2H),5.70(s,1H),6.67(d,1H),7.53(d,2H),7.59(d,1H),7.67(s,1H),7.87(d,2H),8.15(bs,1H)。LC−MS(MH+)539。分析値 C27H28ClN5O3S・2.8HCl・3H2Oに対する計算値:C 46.71 H 5.34 N 10.09。実測値:C 46.59 H 5.46 N 10.07。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]チオ}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸
工程1. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(5−メルカプト−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチル(460mg、1.4mmol)のベンゼン(10mL)中の溶液に、Lawessonの試薬(336mg、0.83mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。得られた溶液を油状物まで濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、50%EtOAc/ヘキサン、続いて5%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、黄色の油状物(236mg)としての所望する生成物であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.06(t,3H),2.51−2.69(m,2H),2.79(d,2H),3.30(m,2H),3.56(bs,3H),3.95(dq,2H),5.67(bs,1H),5.97(s,2H),6.67(dd,1H),6.78(d,1H),6.89(d,1H)。LC−MS(MH+)349。
工程2. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]チオ}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成
工程1の生成物(200mg、0.57mmol)及びK2CO3(87mg、0.63mmol)の無水のDMF(10mL)中のアルゴンガス下の60℃の混合物に、7−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(152mg、0.63mmol)(実施例9、工程1)の無水のDMF(2.5mL)中の溶液を加えた。反応混合物を4時間60℃で撹拌した。反応混合物を水(25mL)中にクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして油状物まで濃縮した。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、2.5%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、赤みがかった油状物(252mg)としての所望する生成物であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.04(t,3H),1.74(m,2H),2.51−2.68(m,6H),2.76(m,2H),2.99(t,2H),3.23(m,2H),3.26(m,1H),3.69(s,3H),3.92(dq,2H),5.93(d,2H),6.04(s,1H),6.21(d,1H),6.30(m,1H),6.67(dd,1H),6.75(s,1H),6.87(d,1H),7.03(d,1H)。LC−MS(MH+)509。
工程3. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]チオ}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸の合成。
表題化合物を、工程2の生成物から、実施例2、工程6に記載した手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.82(m,2H),2.43−2.63(m,2H),2.67−2.88(m,6H),3.21(t,2H),3.25(m,1H),3.43(m,2H),3.71(s,3H),5.93(d,2H),6.11(s,1H),6.54(d,1H),6.67(dd,1H),6.75(d,1H),6.86(d,1H),7.58(d,1H),8.17(bs,1H)。MS(ESI+)C25H28N4O4Sに対して m/z 481.1926(M+H)+。分析値 C25H28N4O4S・2.25HCl・1.75H2Oに対する計算値:C 50.54 H 5.73 N 9.43 S 5.40。実測値:C 50.37 H 5.99 N 9.49 S 5.58。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]スルホニル}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸の合成
工程1. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]スルホニル}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
オキソン(480mg、0.78mmol)の、水(1.8mL)及びMeOH(1.2mL)中の混合物を、実施例3、工程2の生成物(200mg、0.39mmol)のTHF(2.5mL)中の室温の溶液に滴下により加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして水(10mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして所望する生成物(167mg)まで濃縮した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.04(t,3H),1.80(m,2H),2.51−2.69(m,2H),2.71(t,2H),2.83(m,2H),2.96(t,2H),3.29(m,1H),3.40(m,2H),3.91(m,4H),3.99(s,3H),5.93(dd,2H),6.52(s,1H),6.63(d,1H),6.67(dd,1H),6.74(d,1 H),6.89(d,1H),7.56(d,1H)。LC−MS(MH+)541。
工程2. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]スルホニル}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸の合成
表題化合物を、工程1の生成物から、実施例2、工程6に記載した手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80(m,2H),2.43−2.63(m,2H),2.72(t,2H),2.83(m,2H),2.97(t,2H),3.27(m,1H),3.42(m,2H),3.93(t,2H),3.99(s,3H),5.92(d,2H),6.48(s,1H),6.65(dd,2H),6.75(d,1H),6.87(d,1H),7.58(d,1H),7.98(bs,1 H)。分析値 C25H28N4O6S・1.8HCl・2H2Oに対する計算値:C 48.89 H 5.55 N 9.12 S 5.22。実測値:C 48.79 H 5.69 N 9.10 S 5.45。
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸
工程1. (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−オキソヘプタン二酸ジエチルの合成。
アルゴンガス下の0℃の無水のDMF(230mL)中の、(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−エトキシ−5−オキソペンタン酸(30g、0.11mol)(WO0196334 A2に記載されている無水物のEtOH開環生成物のキラルクロマトグラフィー的分割により調製)及びMeldrumの酸(17.4g、0.12mol)に、シアノリン酸ジエチル(19.5mL、0.13mol)を、続いてEt3N(48mL、0.34mol)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で30分間、そして室温で一晩撹拌した。反応物を氷冷した2NのHCl(250mL)中にクエンチし、そして5分間撹拌した。混合物を水(250mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×250mL)で抽出した 有機層を混合し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして油状物まで濃縮した。油状物を無水EtOH(750mL)中に再溶解し、そして3時間還流した。反応混合物を油状物まで濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、20%EtOAc/ヘキサンを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、油状物(27.5g)としての所望する生成物であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(t,3H),1.24(t,3H),2.50−2.68(m,2H),2.90(m,2H),3.34(s,2H),3.63(m,1H),4.04(dq,2H),4.15(q,2H),5.92(s,2H),6.69(m,3H)。
工程2. (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成
工程1の生成物(27.4g、78.2mmol)の無水EtOH(400mL)中の室温の溶液に、メチルヒドラジン(4.6mL、86mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間還流し、そして所望の生成物(25.8g)まで濃縮した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.04(t,3H),2.47(m,1H),2.61(m,3H),3.20(m,1H),3.37(s,3H),3.91(dq,2H),4.98(s,1H),5.95(s,2H),6.65(dd,1H),6.77(d,1H),6.85(d,1H)。
工程3. (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
トリフェニルホスフィン(24.4g、93mmol)の無水のTHF(322mL)中の−10℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(18.3mL、93mmol)を滴下により加えた。反応混合物を−10℃で20分間撹拌した。反応混合物に2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エタノール((15.2mL、85mmol)の無水のTHF(35mL)中の溶液を滴下により加えた。反応混合物を−10℃で20分間撹拌し、そして工程2の生成物(25.7g、77mmol)の無水のTHF(80mL)中の溶液を一度に加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)中にクエンチし、そしてEtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、70%EtOAc/ヘキサン、続いて5%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製した。得られたものは、油状物(14.4g)としての所望する生成物であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.04(t,3H),1.75(m,2H),2.5(m,1H),2.63(m,5H),2.84(t,2H),3.24(m,3H),3.36(s,3H),3.91(dq,2H),4.22(t,2H),5.38(s,1H),5.95(s,2H),6.33(m,2H),6.67(dd,1H),6.77(d,1H),6.86(d,1H),7.05(d,1H)。LC−MS(MH+)=493。
工程4. (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
表題化合物を、工程3の生成物から、実施例2、工程6に記載した手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.81(m,2H),2.38−2.61(m,2H),2.64(m,2H),2.73(t,2H),3.10(t,2H),3.23(m,1H),3.39(s,3H),3.42(m,2H),4.30(t,2H),5.44(s,1H),5.95(s,2H),6.65(m,2H),6.77(d,1H),6.84(d,1H),7.59(d,1H),8.04(bs,1H),11.97(bs,1H)。MS(ESI+)C25H28N4O5に対して m/z 465.2155(M+H)+。分析値 C25H28N4O5・HCl・H2Oに対する計算値:C 57.86 H 6.02 N 10.80。実測値:C 57.82 H 6.22 N 10.82。
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸塩酸塩を、3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸(実施例2)を製造するための手順に従って、シクロプロピルカルボチオアミドを、4−クロロベンゼン−1−カルボチオアミドの代わりに使用して製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.95(brs,1H),7.6(d,1H),7.28(s,1H),6.67(d,1H),5.5(s,1H),4.3(t,2H),3.58(m,1H),3.45(m,2H),3.4(s,3H),3.1(t,2H),2.73−2.62(m,4H),2.45(m,2H),2.25(m,1H),1.81(m,2H),1.05(m,2H),0.85(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=468.20。 +)=469.1。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸
工程1. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ペンタ−2−エンジカルボン酸ジメチルの合成。
ペンタ−2−エンジカルボン酸ジメチル(2.86g、18.09mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.12g、0.53mmol)、トリ−o−トリホスフィン(0.405g、1.33mmol)、及びトリエチルアミン(2.0mL)のDMF(2.13mL)中の混合物を、脱ガスし、そして90℃に加熱した。5−ブロモ−2−メトキシピリジンを混合物に滴下により加え、そして90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして固体を濾過した。濾液を水で希釈し、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、5−25%EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、生成物を明るい黄色の油状物(0.301g、21%)として得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.31(d,1H),7.88−7.84(m,1H),6.84(d,1H),6.33(s,1H),4.86(s,2H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.68(s,3H);
工程2. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ペンタンジカルボン酸ジメチルの合成。
工程2. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ペンタンジカルボン酸ジメチルの合成。
標準的なpar瓶に、MeOH中の3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ペンタ−2−エンジカルボン酸ジメチル(0.301g、1.13mmol)及び炭素上の4%のパラジウムを入れた。水素化を約0.35kg/cm2(5psi)で室温で2時間行って表題化合物を得た。MS(ESI+)C13H17NO5に対して m/z 268.40 (M+H)+。
工程3. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ペンタン二酸の合成。
THF(17.20mL)中の工程2の生成物(0.276g、1.034mmol)に、水(17.20mL)及びKOH(0.58g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃HClをpH=2.0まで加えた。添加中、温度を50Cより低く維持した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、オフホワイト色の固体(0.145g、59%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.05(d,1H),7.69−7.65(m,1H),6.78(d,1H),3.89(s,3H),3.60−3.51(m,1H),2.80−2.73(m,2H),2.65−2.58(m,2H);MS(ESI+)C11H13NO5に対して m/z 240.30(M+H)+。
工程4. 4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ジヒドロピラン−2,6(3H)−ジオンの合成。
工程3の生成物(0.276g、1.15mmol)に、無水酢酸(10.0mL)を加えた。反応混合物を撹拌し、そして100Cで5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して暗褐色の固体(.086g、34%)を得た。試料をアセトニトリルで希釈し、そして50ulのピペリジンを加えることによってLCMSを行い、LCMSは、307.40 m/z(M+ピペリジン)の質量の結果を示した。
工程5. 7−エトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5,7−ジオキソヘプタン酸の合成。
無水のEtOAc(9.27mL、94.9mmol)の無水のTHF(37mL)中の−78℃のアルゴンガス下の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2M、47.5mL、94.9mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を−78℃で25分間撹拌し、そして工程4の生成物(10g、45.2mmol)の無水のTHF(250mL)中の−78℃のアルゴンガス下の溶液に、カニューレにより滴下により加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をエーテル中の2NのHCl(100mL)でクエンチし、そして室温まで温まらせた。反応混合物に水(200mL)を加え、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。水層を2NのNaOH溶液でPH=4に塩基性化し、そしてEtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、80%EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、2.28gの表題化合物を、褐色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.24(t,3H),2.57−2.81(m,4H),2.86−3.03(m,2H),3.66(m,1H),4.15(m,2H),6.69(d,1H),7.46(dd,1H),8.05(d,1H)。
工程6. 4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
メチルヒドラジン(432μL、8.12mmol)を、工程5の生成物(2.28g、7.38mmol)の無水エタノール(60mL)中の室温の撹拌された溶液に滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を無水エタノール(10mL)中に溶解し、そしてジオキサン中の4NのHCl(15mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、3%MeOH/EtOAcを溶出剤として使用して精製して、黄色の油状物(0.8g、34%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(t,3H),2.55−2.83(m,4H),3.23(s,3H),3.45(m,1H),3.92(s,3H),4.85(q,2H),5.31(s,1H),6.71(d,1H),7.94(dd,1H),8.01(d,1H)。
工程7. トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イルの合成。
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(2g、12.97mmol)のCH2Cl2(150mL)中の0℃のN2下の溶液に、トリエチルアミン(2.68mL、19.27mmol)を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.62mL、15.57mmol)を加えた。混合物を2時間0℃で撹拌し、そして次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過及び減圧下における濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(3.65g、98%)を、黄色の油状物として得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.70(s,3H),7.59(d,1H),7.81(d,2H)。
工程8. N−メチル−N−(6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル)グリシン酸エチルの合成。
工程7の生成物(7g、24.47mmol)のトルエン(40mL)中の室温のN2下の溶液に、サルコシンエステル塩酸塩(9.4g、61.2mmol)を、そして続いてトリエチルアミン(8.51mL、61.2mmol)を加えた。混合物を一晩N2下で還流した。反応物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そして全ての有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び減圧下における濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(4.3g、69%)を、褐色の油状物として得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.026(t,3H),2.50(s,3H),2.95(s,3H),3.88(s,2H),4.20(q,2H),7.27(d,1H),7.49(d,2H)。
工程9. 1,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オンの合成。
工程8の生成物(4.3g、17mmol)を、室温のエタノール溶液中で、約0.35kg/cm2(5psi)のH2及び20%Pd(OH)2/C触媒を使用して2時間水素化した。反応の完結後、触媒を濾過して除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成物を50%EA/Hex溶液から黄色の結晶質の固体として結晶させた。母液を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50%EA/Hex)によって精製した。(1.44g、46%)H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.26(s,3H),2.70(s,3H),3.18(t,2H),3.58(m,2H),6.34(d,1H),6.57(d,2H)。
工程10. 1,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジンの合成。
LiAlH4(214mg、5.64mmol)を、撹拌棒及び凝縮器を備えた丸底フラスコ中の10mLの無水のTHFにゆっくりと加えた。10分間撹拌した後、工程9の生成物(500mg、2.82mmol)の5mLの無水のTHF中の溶液を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そして混合物が乳黄色になるまで1MのNaOH溶液でクエンチした。沈殿物を濾過して取出し、そしてCH2Cl2で3回洗浄した。濾液及び洗液を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物を明るい黄色の油状物として得て、これは静置により固化した。(420mg、91%)。H NMR(400MHz,CDCl3)2.27(s,3H),2.80(s,3H),3.17(t,2H),3.58(m,2H),6.36(d,1H),6.56(d,2H)。
工程11. 1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチルの合成。
工程10の生成物(1.14g、7mmol)、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(2.29g、10.5mmol)、DMAP(100mg)及びトリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)の30mLのTHF中の溶液を、72時間N2下で還流した。反応混合物を室温まで温まらせ、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び減圧下における濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(40%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(1.6g、90%)を、黄色の油状物として得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.51(s,9H),2.40(s,3H),2.90(s,3H),3.28(t,2H),3.83(m,2H),6.78(d,1H),6.83(d,2H)。
工程12. 6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチルの合成。
リチウムジイソプロピルアミド溶液(5mL、10mmol、THF/エチルベンゼン/ヘプタン中の2M)を、工程11の生成物(950mg、3.61mmol)及び炭酸ジエチル(1.62mL、13.36mmol)の20mLの乾燥THF中の窒素雰囲気下の冷却(−78℃)され、撹拌された溶液に滴下により加えた。1時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そして全ての有機抽出物を混合し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。所望する画分を混合し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物(1.05g、87%)を、黄色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25(t,3H),1.50(s,9H),2.78(s,3H),3.38(t,2H),3.68(s,2H),3.84(t,2H),4.14(q,2H),6.86(d,1H),6.95(d,2H)。
工程13. 2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エタノールの合成。
工程12の生成物(1.05g、3.13mmol)の乾燥THF(15mL)中の室温の溶液に、LiBH4の溶液(THF中の2.0M、1.88mL)を加え、そして得られた混合物を還流で加熱した。16時間後、混合物を0℃に冷却し、そして水(20mL)で注意深くクエンチした。10分後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をCH2Cl2(3mL)中に溶解し、そしてこの溶液にジオキサン中の4MのHCl(6mL)を全てを一度に室温で加えた。4時間後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:98/2/0.5のジクロロメタン/メタノール/−水酸化アンモニウム)にかけて、所望する生成物を、灰色の固体として得た。(390g)H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.73(t,2H),2.72(s,3H),3.20(t,2H),3.58(m,2H),3.89(t,2H),6.36(d,1H),6.58(d,2H)。
工程14. 6−(2−ブロモエチル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジンの合成。
工程13の生成物(2.1g、10.87mmol)のCH2Cl2(60mL)中の0℃のN2下の溶液に、トリフェニルホスフィン(3.14g、11.96mmol)を、そして続いて四臭化炭素(3.97g、11.96mmol)を加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物を減圧下で濃縮した。黒色の残留物を2NのHCl溶液及びEA間に分配した。層を分離し、そして水層をEA(2×)で洗浄し、そして次いで2NのNaOHでPH=5に塩基性化した。この水層をEA(3×)で抽出し、そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、700mgの表題化合物を、緑色がかった固体として得た。H1 NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.93(s,3H),3.19(t,2H),3.25(t,2H),3.65(t,2H),3.71(t,2H),6.45(d,1H),6.64(d,1H)。
工程15. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
工程14の生成物(130mg、0.5mmol)、DMF(5mL)、工程6の生成物(147mg、0.46mmol)及びK2CO3(63mg、0.46mmol)の混合物を、60℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、そして次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、そして残留物を逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、110mgの表題化合物を褐色の油状物として得た。H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.18(t,3H),2.65−2.95(m,4H),3.02(s,3H),3.16(t,2H),3.53(s,3H),3.74(t,2H),3.97(s,3H),4.07(q,2H),4.35(t,2H),5.54(s,1H),6.75(d,1H),6.89(d,1H),7.00(d,1H),7.74(dd,1H),7.97(d,1H)。
工程16. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程15の生成物(170mg、0.34mmol)を、2mlのメタノール及び2mlの1Nの水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして1mlのトリフルオロ酢酸で酸性化し、次いで逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、150mgの所望する生成物を、オレンジ色の油状物として得た。FAB−MS:(MH+)=467。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.60−2.92(m,4H),2.93(s,3H),3.09(t,2H),3.29(t,2H),3.45(m,4H),3.66(t,2H),3.96(s,3H),4.30(t,2H),5.57(s,1H),6.65(d,1H),6.90(d,1H),7.01(d,1H),7.88(dd 1H),8.00(d,1H)。分析値 C24H30N6O4+3.8 CF3COOH及び2H2Oに対する計算値:C,40.56;H,4.07;N,8.98。実測値:40.57;H,4.39;N,8.90。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エトキシ}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸
工程1. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エトキシ}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
工程1. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エトキシ}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
N2ガス下の0℃の無水のTHF中の、2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エタノール(228mg、1.5mmol)(WO2002088118)、3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチル(498mg、1.5mmol)(実施例1、工程6)、及びトリフェニルホスフィン(433mg、1.65mmol)に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(325μL、1.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留油状物を逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、320mgの表題化合物を黄色の油状物として得た。
工程2. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(1−メチル−5−{2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エトキシ}−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸の合成。
工程1の生成物(320mg、0.7mmol)を、3mlのメタノール及び3mlの1Nの水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして1mlのトリフルオロ酢酸で酸性化し、そして逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、117mgの表題化合物を、黄色い油状物として得た。FAB−MS:(MH+)=439。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.51−2.66(m,2H),2.79(m,2H),3.05(s,3H),3.26(t,2H),3.32(m,1H),3.48(s,3H),4.38(t,2H),5.52(s,1H),5.87(s,2H),6.65−6.73(m,3H),6.79(d,1H),6.92(d,1H),7.85(t,1H)。分析値C23H26N4O5+3CF3COOH及び1H2Oに対する計算値:C,43.62;H,3.91;N,7.02。実測値:43.44;H,4.15;N,7.01。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸
工程1.7−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンの合成。
工程1.7−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンの合成。
(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エタノール)(実施例1、工程4)(1g、5.62mmol)のベンゼン(20mL)中の室温のアルゴン下の溶液に、臭化チオニル(0.65mL、8.42mmol)を加え、そして反応混合物を75℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。暗色の油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:40:60のCH2Cl2/酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た。
工程2. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
工程1の生成物(265mg、1.1mmol)、DMF(10mL)、4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸エチル(319mg、1mmol)(実施例7、工程6)及びK2CO3(152mg、1.1mmol)の混合物を、60℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、そして次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、そして残留物を逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、100mgの表題化合物を、黄色の油状物として得た。H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.15(t,3H),1.98(m,2H),2.65−2.95(m,6H),3.18(t,2H),3.45−3.54(m,6H),3.99(s,3H),4.02(m,2H),4.37(t,2H),5.61(s,1H),6.70(d,1H),7.04(d,1H),7.61(d,1H),7.90(dd,1H),8.01(d,1H)。
工程3. 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程2の生成物(100mg、0.2mmol)を、3mlのメタノール及び1.5mlの1Nの水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして1mlのトリフルオロ酢酸で酸性化し、そして逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、58mgの表題化合物を、黄色の油状物として得た。FAB−MS:(MH+)=452。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.94(m,2H),2.60−2.90(m,4H),3.15(t,2H),3.43(m,4H),3.50(t,2H),3.94(s,3H),4.30(t,2H),5.51(s,1H),6.68(d,1H),6.92(d,1H),7.60(d,1H),7.81(dd,1H),7.98(d,1H)。分析値 C24H29N5O4+3.7CF3COOH及び1H2Oに対する計算値:C,42.31;H,3.92;N,7.86。実測値:42.16;H,4.26;N,7.87。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸
工程1. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−オキソヘプタン二酸ジエチルの合成。
工程1. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−オキソヘプタン二酸ジエチルの合成。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−エトキシ−5,7−ジオキソヘプタン酸(実施例1、工程5)(4g、12.4mmol)を、エタノール中の4NのHCl中に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、4.3gの表題化合物を、黄色の油状物として得た。
工程2. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸エチルの合成。
2−ヒドロキシエチルヒドラジン(213μL、3.14mmol)を、工程1の生成物(1g、2.85mmol)の無水エタノール(25mL)中の室温の撹拌された溶液に滴下により加えた。反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、3%MeOH/CH2Cl2を溶出剤として使用して精製して、褐色の油状物(750mg)を得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20(t,3H),2.55−2.83(m,4H),3.37(m,1H),3.75−3.84(m,4H),4.05(q,2H),5.95(s,2H),6.63(dd,1H),6.67(d,1H),6.74(d,1H)。
工程3. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
表題化合物を、工程2の生成物から、実施例9、工程2に記載した手順を使用して調製した。H1 NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.13(t,3H),1.96(m,2H),2.56−2.95(m,6H),3.18(t,2H),3.37(m,1H),3.52(t,2H),3.71(t,2H),4.01(m,4H),4.44(t,2H),5.73(s,1H),5.88(s,2H),6.65−6.76(m,4H),7.60(d,1H)。
工程4. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程3の生成物(320mg、0.61mmol)を、3mlのメタノール及び3mlの1Nの水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして1mlのトリフルオロ酢酸で酸性化し、そして逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、180mgの表題化合物を、黄色の油状物として得た。FAB−MS:(MH+)=495。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.95(m,2H),2.50−2.68(m,2H),2.74−2.85(m,4H),3.14(t,2H),3.35(m,1H),3.50(t,2H),3.70(t,2H),3.92(t,2H),4.34(t,2H),5.50(s,1H),5.87(s,2H),6.65−6.74(m,4H),7.60(d,1H)。分析値 C26H30N4O6+2.4CF3COOH及び1H2Oに対する計算値:C,47.05;H,4.41;N,7.13。実測値:47.04;H,4.66;N,6.97。
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(カルボキシメチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸
工程1.(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸エチルの合成。
工程1.(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸エチルの合成。
ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩(969mg、6.27mmol)を、(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−オキソヘプタン二酸ジエチル(実施例5、工程1)(2g、5.7mmol)の無水エタノール(25mL)中の室温の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を3時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そして一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、5%MeOH/CH2Cl2を溶出剤として使用して精製して、410mgの表題化合物を、黄色の油状物として得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18(t,3H),1.26(t,3H),2.55−2.68(m,3H),2.79(m,1H),3.35(m,1H),4.05(q,2H),4.20(q,2H),4.38(s,2H),5.30(s,1H),5.95(s,2H),6.63−6.75(m,3H)。
工程2.(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
表題化合物を、工程1の生成物から、実施例9、工程2に記載した手順を使用して調製した。
工程3.(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(カルボキシメチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程3.(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(カルボキシメチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程2の生成物(150mg、0.27mmol)を、3mlのメタノール及び3mLの1Nの水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして1mLのトリフルオロ酢酸で酸性化し、そして逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、82mgの表題化合物を、白色の固体として得た。FAB−MS:(MH+)=509。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.94(m,2H),2.47−2.66(m,2H),2.70−2.84(m,4H),3.12(t,2H),3.30(m,1H),3.50(t,2H),4.34(t,2H),4.57(s,2H),5.45(s,1H),5.87(s,2H),6.65−6.74(m,4H),7.58(d,1H)。分析値C26H28N4O7+2.1CF3COOに対する計算値:C,48.49;H,4.06;N,7.49。実測値:48.26;H,4.28;N,7.74。
4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ブタン酸。
工程1. 4−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオンの合成。
無水物を、4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン(実施例2)の調製のために記載した方法に従って製造した。
工程2. 7−エトキシ−5,7−ジオキソ−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ヘプタン酸の合成。
表題化合物を、工程1の生成物から、実施例7、工程5に記載した手順を使用して調製した。
工程3. 4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ブタン酸エチルの合成。
工程3. 4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ブタン酸エチルの合成。
表題化合物を、工程2の生成物から、実施例7、工程6に記載した手順を使用して調製した。H1 NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.21(t,3H),2.77−2.95(m,2H),3.30−3.20(m,2H),3.65(s,3H),3.92(m,1H),4.13(q,2H),7.48(m,3H),7.62(s,1H),7.89(m,2H)。
工程4. 4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ブタン酸エチルの合成。
表題化合物を、工程3の生成物から、実施例9、工程2に記載した手順を使用して調製した。 H1 NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.20(t,3H),1.85(m,2H),2.68−3.01(m,6H),3.15(t,2H),3.50(m,5H),3.86(m,1H),4.09(q,2H),4.36(t,2H),5.63(s,1H),6.65(d,1H),7.45(m,3H),7.54(m,2H),7.85(m,2H)。
工程5. 4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ブタン酸の合成。
工程4の生成物(260mg、0.49mmol)を、3mlのメタノール及び3mLの1Nの水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして1mLのトリフルオロ酢酸で酸性化し、そして逆相HPLCによって、(H2O/TFA)/CH3CNを溶出剤(4LのH2O中の2.5mLのTFA)として使用して精製して、130mgの表題化合物を、黄色の油状物として得た。FAB−MS:(MH+)=504。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.94(m,2H),2.66−3.00(m,6H),3.13(t,2H),3.48(m,5H),3.82(m,1H),4.34(t,2H),5.56(s,3H),4.30(t,2H),6.64(d,1H),7.44(m,3H),7.55(m,2H),7.84(m,2H)。分析値C27H29N5O3S+2.7CF3COOH及び1H2Oに対する計算値: C,46.91;H,4.09;N,8.44。実測値:46.91;H,4.45;N,8.53。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
トリフェニルホスフィン、ジアゾジカルボン酸イソプロピル、及びTHFの混合物を、0℃で30分間撹拌した。3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ブタン酸エチル(実施例7、工程6)を加え、続いて2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エタノール(WO2002088118)を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−50%アセトニトリル/H2O/0.05%TFAの勾配を使用して30分かけて精製して、酢酸塩の中間体を得た。この中間体を1NのNaOH水溶液(15mL)及びエタノール(30ml)の混合物中で撹拌した。反応物を濃縮し、そして逆相HPLCにより、5−50%アセトニトリル/H2O/0.05%TFAの勾配を使用して30分かけて精製して、126mgの所望する生成物を得た。1H NMR(CD3CN)δ 8.00(d 1H),7.65−7.85(m,2H),6.90(d,1H),6.80(d,1H),6.70(d,1H),5.62(s,1H),4.20(t,2H),4.95(s,3H),3.45(s,3H),3.40(m,1H),3.20(t,2H),2.95(s,3H),2.95(m,2H),2.65(m,2H)。分析値C22H27F2N5O4・4.5 TFAに対する計算値。期待値:C,38.29;H,3.53;N,7.32。実測値:C,38.82;H,3.81;N,7.59。計算質量:425 実測質量:426(MH+に対して)。
4−{1−(4−シアノフェニル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸。
工程1. 4−[1−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸エチル。
表題化合物を、3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソヘプタン二酸ジエチル(600mg、1.71mmol)(実施例7、工程5)及び4−シアノフェニルヒドラジンから、実施例7、工程6に記載した手順を使用して調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30%EA/Hex)によって精製して、0.429gの所望する生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.00(d,2H),7.68(t,2H),6.75(m,3H),6.95(s,2H),6.92(s,1H),4.03(m,2H),3.45(m,1H),2.85(m,2H),2.68(m,2H),1.20(t,3H)。
工程2. 4−{1−(4−シアノフェニル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸
工程1の生成物、7−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン、K2CO3、及びDMFの混合物を、60℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−50%アセトニトリル/H2O/0.05%TFAの勾配を使用して30分かけて精製した。この物質を1NのNaOH水溶液(20ml)及びエタノール(30ml)の混合物中で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−50%アセトニトリル/H2O/0.05%TFAの勾配を使用して30分かけて精製して、180mgの黄色の固体の生成物を得た。1H NMR(CD3OD)δ 7.67(m,4H),7.60(d,1H),6.80(s,1H),6.77(s,1H),6.67(d,1H),5.95(s,2H),5.67(s,1H),4.40(m,2H),3.50(m,2H),3.30(s,3H),3.20(m,2H),2.95(m,2H),2.80(m,2H),2.62(m,2H),1.95(m,2H)。分析値C31H29N5O5 ・2.2TFA・0.7H2Oに対する計算値。期待値:C,52.17;H,4.03;N,8.59。実測値:C,52.05;H,4.15;N,8.61。計算質量:551。実測質量:552(MH+に対して)。
4−{1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸
表題化合物を、4−アミノスルホニルフェニルヒドラジンを4−シアノフェニルヒドラジンの代わりに使用して、実施例14に記載したように調製した。1H NMR(DMSO)δ 8.30(s,1H),7.80(d,2H),7.67(d,2H),7.60(d,1H),7.40(s,2H),6.80(s,1H),6.77(d,1H),6.87(m,2H),5.95(s,2H),5.80(s,1H),4.40(m,2H),3.43(m,2H),3.36(m,1H),3.20(m,2H),2.80(m,2H),2.65(m,2H),2.62(m,2H),1.90(m,2H)。分析値C30H31N5O7S・1.5TFA・1.0H2Oに対する計算値。期待値:C,49.87;H,4.38;N,8.81。実測値:C,49.49;H,4.58;N,9.09。計算質量:605。実測質量:606(MH+に対して)。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(4−クロロフェニル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
工程1. 2(3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[1−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸の合成。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−エトキシ−5,7−ジオキソヘプタン酸(1.5g、4.65mmol)のエタノール(40mL)中の40℃のアルゴン下の溶液に、4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.917g、5.11mmol)を加えた。反応物を3.5時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、体積を20mLまで減少した。
工程2. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[1−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸)エチルの合成。
工程1の生成物のエタノール(20mL)中の室温のアルゴン下の溶液に、4NのHCl/ジオキサン溶液(15mL)を加え、そして混合物を6.5時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そして全ての有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。所望する生成物は、黄色の半固体(0.636g、35%)である。
工程3. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(4−クロロフェニル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
工程2からの生成物(0.636g、1.483mmol)及びK2CO3(0.245g、1.78mmol)のDMF(20mL)中の55℃のアルゴン下の溶液に、7−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(0.358g、1.483mmol)を加え、そして混合物を55℃で4時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そして全ての有機抽出物を混合し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを残留物によって精製し、逆相HPLCを使用して、5−50%のアセトニトリルの勾配で30分で精製して、0.2gの生成物を黄色の油状物として得た。
工程4. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−(4−クロロフェニル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程3の生成物(0.2g、0.34mmol)を、EtOH(2mL)及び1NのNaOH溶液(1.1mL)中に溶解し、そして一晩アルゴン下の室温で撹拌した。反応物を濃縮し、そして粗製生成物を逆相HPLCを使用して、5−50%のアセトニトリルの勾配で30分で精製して、生成物(0.100g)を泡状の黄色の固体として得た。FAB−MS:(MH+)=561.19。H NMR(500MHz,CD3OD)1.93(m,2H),2.58(m,1H),2.70(m,1H),2.83(m,6H),3.14(t,2H),3.42(m,1H),3.48(t,2H),4.42(t,2H),5.67(s,1H),5.89(s,2H),6.58(d,1H),6.72(s,2H),6.78(s,1 H),7.4(s,4H),7.53(d,1H)。分析値C30H29ClN 4O5+1.4CF3COOH,2.6H2Oに対する計算値:C,51.33;H,4.68;N,7.30。実測値:51.19;H,5.07;N,7.04。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{5−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
表題化合物を、4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例16に記載したように調製した。FAB−MS:(MH+)=595.21。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.91(m,2H),2.59(m,1H),2.72(m,1H),2.77(t,2H),2.84(m,1H),2.63(m,1H),2.90(m,1H),3.18(t,2H),3.42(m,1H),3.47(t,2H),4.47(t,2H),5.68(s,1H),5.89(s,2H),6.6(d,1H),6.74(s,2H),6.78(s,1H),7.50(d,1H),7.7(s,4H)。分析値C31H29F3N 4O5+1.4CF3COOH,1.0H2Oに対する計算値:C,52.57;H,4.23;N,7.26。実測値:52.35;H,4.44;N,7.01。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−ベンジル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
表題化合物を、ベンジルヒドラジンシュウ酸塩を4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例16に記載したように調製して、泡状の黄色の固体を得た。FAB−MS:(MH+)=541.25。H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.88(m,2H),2.55(m,1H),2.65(m,1H),2.75(m,1H),2.82(m,3H),3.2(t,2H),3.35(m,1H),3.44(t,2H),4.32(t,2H),4.98(s,2H),5.54(s,1H),5.83(m,2H),6.48(d,1H),6.67(m,6H),7.2(m,2H),7.42(d,1H)。分析値C31H32N4O5+2.2CF3COOH,1.0H2Oに対する計算値:C,52.53;H,4.51;N,6.92。実測値:52.42;H,4.92;N,6.74。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−ブチル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
表題化合物を、ブチルヒドラジンシュウ酸塩を4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例16に記載したように調製した。FAB−MS:(MH+)=507.26。H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.81(t,3H),1.70(m,2H),1.24(t,1H),1.53(m,2H),1.95(m,2H),2.54(m,1H),2.63(m,1H),2.74(m,1H),2.82(m,3H),3.16(t,2H),3.30(m,1H),3.50(t,2H),3.78(t,2H),4.32(t,2H),5.47(s,1H),5.86(s,2H),6.65(m,4H),7.6(d,1H)。分析値C28H36N4O5+1.5CF3COOH,0.5H2Oに対する計算値:C,54.23;H,5.36;N,7.63。実測値:54.40;H,5.82;N,7.63。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸。
表題化合物を、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンの水中の70%溶液を4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例16に記載したように調製した。 FAB−MS:(MH+)=533.20。H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.95(m,2H),2.54(m,1H),2.65(m,1H),2.75(m,1H),2.82(m,3H),3.15(t,2H),3.33(m,1H),3.5(t,2H),4.35(t,2H),4.5(m,2H),5.5(s,1H),5.86(s,2H),6.66(m,4H),7.6(d,1H)。分析値C26H27F3N4O5+1.0CF3COOH,1.2H2Oに対する計算値:C,49.84;H,4.52;N,8.24。実測値:50.24;H,4.77;N,7.64。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4−{1−ベンジル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−酪酸。
表題化合物を、フェニルヒドラジンを4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例16に記載したように調製して、褐色の油状物を得た。分析値MS(APCI):m/z=527(MH+),1H−NMR(CD3CN):δ 1.85(2H,m,CH2),δ 2.54及びδ 2.24(2H,qq,CH2),δ 2.71(2H,t,CH2),δ 2.82(2H,m,CH2),δ 3.09(2H,t,CH2),δ 3.38(1H,m,CH),δ 3.42(2H,t,CH2),δ 4.36(2H,t,CH2),δ 5.59(1H,s,CH),δ 6.46(1H,d,CH),δ 6.72(2H,t,2XCH),δ 6.79(1H,s,CH),δ 7.25(1H,t,CH),δ 7.38(3H,m,3XCH),δ 7.47(2H,d,2XCH)。C30H30N4O5・2.0TFA,0.5H2Oに対する計算値:C,53.48;H,4.36;N,7.34,実測値:C,53.37;H,4.57;N,7.21。
4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸。
工程1. 4−[5−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソヘプタン二酸ジエチル(2.0g、5.93mmol)(7−エトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5,7−ジオキソヘプタン酸から実施例10、工程1に記載した手順を使用して調製)の、エタノール(5mL)中の室温のアルゴン下の溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(0.44mL、6.52mmol)を加え、そして反応物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。
工程2. 4−{1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸エチルの合成。
工程1の生成物(1.0g、2.86mmol)及びK2CO3(0.47g、3.53mmol)のDMF(5mL)中の55℃のアルゴン下の溶液に、(7−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン)(0.69g、3.53mmol)を加え、そして混合物を55℃で8時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そして全ての有機抽出物を混合し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを残留物によって精製し、逆相HPLCを使用して、5−50%のアセトニトリルの勾配で30分で精製して、0.3gの生成物を黄色の固体として得た。
工程3. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−ベンジル−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程2の生成物(3g、0.59mmol)を、EtOH(4.5mL)及び1NのNaOH溶液(2.5mL)中に溶解し、そして一晩アルゴン下の室温で撹拌した。反応物を濃縮し、そして粗製生成物を逆相HPLCを使用して、1−50%のアセトニトリルの勾配で30分で精製して、0.11gの生成物を黄色の固体として得た。FAB−MS:(MH+)=482.24。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.95(m,2H),2.60(m,1H),2.80(m,6H),3.15(t,2H),3.41(m,1H),3.51(t,2H),3.69(t,2H),3.90(s,3H),4.34(t,2H),5.50(s,1H),6.70(d,1H),6.83(d,1H),7.61(d,1H),7.70(dd,1H),7.93(d,1H),8.11(s,1H)。分析値C25H31N 5O5+1.7CF3COOH,1.0H2O,0.2CH3CNに対する計算値:C,49.30;H,5.09;N,10.38。実測値:49.50;H,5.09;N,9.94。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−[5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸。
表題化合物を、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンの水中の70%溶液を2−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに使用して、実施例22に記載したように調製した。FAB−MS:(MH+)=520.23。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.94(m,2H),2.65(m,1H),2.75(m,1H),2.88(t,2H),2.90(m,1H),3.15(t,2H),3.48(m,1H),3.5(t,2H),3.9(s,3H),4.35(t,2H),4.48(q,2H),5.56(s,1H),6.68(d,1H),6.86(d,1H),7.73(dd,1H),7.93(d,1H)。分析値C26H27F3N4O5+1.0CF3COOH,1.2H2Oに対する計算値:C,49.84;H,4.52;N,8.24実測値:50.24;H,4.77;N,7.64。分析値C25H28F3N 5O4+2.4CF3COOH,1.0H2Oに対する計算値:C,44.12;H,4.03;N,8.63。実測値:44.48;H,4.24;N,8.76。
4−{1−(2−シアノエチル)−5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸。
表題化合物を、4−シアノエチルヒドラジン塩酸塩を2−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりに使用して、実施例22に記載したように調製した。FAB−MS:(MH+)=491.13。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.94(m,2H),2.65(m,1H),2.75(m,6H),2.92(m,1H),3.17(t,2H),3.45(m,1H),3.49(t,2H),3.92(s,3H),4.04(t,2H),4.35(t,2H),5.51(s,1H),6.70(d,1H),6.90(d,1H),7.58(d,1H),7.75(dd,1H),7.95(d,1H)。分析値C26H30N 6O4+1.5CF3COOH,2.0H2Oに対する計算値:C,48.33;H,4.73;N,11.27。実測値:48.10;H,4.35;N,11.48。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
工程1. トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イルの合成。
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(10g、64.88mmol)のCH2Cl2(300mL)中の0℃のアルゴン下の溶液に、トリエチルアミン(13.44mL、96.41mmol)を、そして続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.1mL、77.86mmol)を加えた。混合物を2時間0℃で撹拌し、そして次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過及び減圧下における濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(18.4g、99%)を、黄色の油状物として得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.70(s,3H),7.59(d,1H),7.81(d,2H)。
工程2. N−ベンジル−N−(6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル)グリシン酸エチルの合成。
室温のアルゴン下の工程1の生成物(14g、48.92mmol)に、N−ベンジルグリシンエチルエステル(18.91g、97.84mmol)を加えた。混合物を95℃のアルゴン下で16時間撹拌し、そして更なるN−ベンジルグリシンエチルエステル(3.0g、15.52mmol)を反応混合物に加え、そして4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、そして粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10−15%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(13.8g、86%)を、黄色の油状物として得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.12(t,3H),2.38(s,3H),3.62(s,2H),4.20(q,2H),4.38(s,2H),7.3(m,5H),7.5(s,1H),7.72(s,1H)。
工程3. 1−ベンジル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オンの合成。
工程2の生成物(13.0g、39.47mmol)を、室温のエタノール溶液中で、約0.35kg/cm2(5psi)のH2及びラネーニッケル触媒を使用して72時間水素化した。反応の完結時に、触媒を濾過して除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチルから黄色の結晶質の固体として結晶させた。母液を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(6.1g、61%)を得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.37(s,3H),2.78(s,2H),4.32(s,2H),6.63(d,1H),6.80(d,1H),7.25(m,5H)。
工程4. 1−ベンジル−6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジンの合成。
工程3の生成物(2.5g、9.88mmol)の無水のTHF(40mL)中の、撹拌棒及び凝縮器を備えた丸底フラスコ中の溶液に、THF中のLiAlH4の1Mの溶液(19.76mL、19.76mmol)をゆっくりと加えた。添加の完了時に、反応混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そして1MのNaOH溶液で、混合物が乳黄色になるまでクエンチした。5分間撹拌した後、沈殿物を濾過して取出し、そしてCH2Cl2で3回洗浄した。濾液及び洗液を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望する生成物(1.8g、77%)を得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.32(s,3H),3.34(t,2H),3.60(t,2H),4.38(s,2H),6.33(d,1H),6.58(d,2H),7.3(m,5H)。
工程5. 1−ベンジル−6−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチルの合成。
工程4の生成物(1.8g、7.53mmol)、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(2.46g、11.29mmol)、DMAP(0.09g、0.75mmol)及びトリエチルアミン(1.14mL、11.29mmol)のTHF(30mL)中の溶液を、アルゴン下で72時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び減圧下における蒸発後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(2.28g、89%)を得た。 H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.34(s,9H),2.40(s,3H),3.2(t,2H),3.65(t,2H),4.28(s,2H),6.51(d,1H),6.58(d,2H),7.18(m,5H)。
工程6. 1−ベンジル−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,3,4a,8a−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチルの合成。
リチウムジイソプロピルアミド(10.1mL、20.15mmol)のTHF/エチルベンゼン/ヘプタン中の2.0Mの溶液を、工程5の生成物(2.28、6.72mmol)及び炭酸ジエチル(3.0mL、25.0mmol)の無水のTHF(35mL)中のアルゴン雰囲気下の冷却(−78℃)され、撹拌された溶液に滴下により加えた。1時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そして全ての有機抽出物を混合し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物(3.0g)を、黄色の固体として得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25(t,3H),1.42(s,9H),3.32(t,2H),3.78(t,2H),4.05(q,2H),4.4(s,2H),6.75(m,2H),7.18(m,5H)。
工程7. 2−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エタノールの合成。
工程6の生成物(3.0g、7.29mmol)の乾燥THF(30mL)中の室温の溶液に、LiBH4の溶液(THF中の2.0M、4.3mL)を加え、そして得られた混合物を還流で加熱した。16時間後、混合物を0℃に冷却し、そして水(40mL)で注意深くクエンチした。10分後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をCH2Cl2(9mL)中に溶解し、そしてこの溶液にジオキサン中の4MのHCl(15mL)を室温で加えた。4時間後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを逆相HPLCを使用して、5−40%のアセトニトリルの勾配で30分で精製して、生成物(1.95g、97%)を得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.88(t,2H),3.35(t,2H),3.70(t,2H),3.90(t,2H),4.45(s,2H),6.38(d,1H),6.7(d,1H),7.35(m,5H)。
工程8. 6−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジンの合成。
工程7の生成物(0.4g、0.149mmol)のベンゼン(10mL)中の室温のアルゴン下の溶液に、臭化チオニル(0.17mL、0.22mmol)を加え、そして反応混合物を75℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去し、そして暗色の油状物を逆相HPLCを使用して、5−40%のアセトニトリルの勾配で30分で精製して、生成物を得た。(0.115g、32%)H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.20(t,2H),3.40(t,2H),3.65(m,4H),6.42(d,2H),6.80(d,2H)。
工程9. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程8の生成物及び実施例1、工程6の生成物を、実施例16、工程3及び4に記載した条件下で使用して、所望する生成物を得た:FAB−MS:(MH+)=466.20。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.54(m,1H),2.62(m,2H),2.78(m,1H),3.07(t,2H),3.35(t,2H),3.48(s,3H),3.58(t,2H),4.29(t,2H),5.47(s,1H),5.87(s,2H),6.56(d,1H),6.68(m,3H),6.73(s,1H) 6.91(d,1H)。分析値C24H27N5O5+2.1CF3COOH,1.0H2Oに対する計算値:C,46.85;H,4.34;N,9.69。実測値:47.02;H,4.33;N,9.32。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸。
工程8の生成物及び実施例23、工程1の生成物を、実施例16、工程3及び4に記載した条件下で使用して、所望する生成物を得た。FAB−MS:(MH+)=534.19。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.54(m,1H),2.65(m,2H),2.74(m,1H),2.82(m,1H),3.15(t,2H),3.33(m,1H),3.5(t,2H),4.35(t,2H),4.5(m,2H),5.5(s,1H),5.86(s,2H),6.57(d,1H),6.66(m,4H),7.91(d,1H)。分析値C25H26F3N5O5+1.9CF3COOH,1.0H2Oに対する計算値:C,45.03;H,3.92;N,9.12。実測値:45.56;H,4.31;N,8.46。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−[2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸。
実施例7、工程14の生成物及び実施例23、工程1の生成物を、実施例16、工程3及び4に記載した条件下で使用して、所望する生成物を得た:FAB−MS:(MH+)=548.21。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.54(m,1H),2.64(m,2H),2.74(m,1H),2.82(m,1H),3.4(s,3H),3.19(t,2H),3.31(m,3H),3.65(t,2H),4.30(t,2H),4.5(q,2H),5.48(s,1H),5.87(s,2H),6.65(m,3H),6.71(d,1 H),6.91(d,1H)。分析値C26H28F3N5O5+1.5CF3COOH,1.5H2Oに対する計算値:C,45.03;H,3.92;N,9.12。実測値:45.56;H,4.31;N,8.46。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−{2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エトキシ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸
工程1:6−(2−ブロモエチル)−N−メチルピリジン−2−アミンの合成。
工程1:6−(2−ブロモエチル)−N−メチルピリジン−2−アミンの合成。
2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エタノール(WO2002088118)及び四臭化炭素の無水のジクロロメタン中の溶液に、トリフェニルホスフィン(3.89g、14.45mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得て、これをまずシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30%EA/Hex)によって部分的に精製して、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として伴う黄色の固体を得た。更なる精製を、フラッシュクロマトグラフィーから得られた固体を酢酸エチル中に溶解し、そして酢酸エチル層を希釈HClで3回洗浄することによって行った。生成物を含有する水層を4MのNaOH溶液で溶液が乳白色に変わるまで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そして全ての有機抽出物を混合し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.8g、64%)を得た。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.75(s,3H),3.12(t,2H),3.60(t,2H),6.25(d,1H),6.45(d,1H),7.35(t,1H)。
工程2:3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−{2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]エトキシ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸の合成。
工程1の生成物及び実施例19、工程1の生成物を、実施例16、工程3及び4に記載した条件下で使用して、所望する生成物を得た:FAB−MS:(MH+)=507.18。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.53(m,1H),2.64(m,2H),2.78(m,2H),3.04(s,3H),3.26(t,2H),3.34(m,1H),4.38(t,2H),4.50(q,2H),5.51(s,1H),5.86(s,2H),6.65(m,2H),6.71(s,1H),6.79(d,1H),6.91(d,1H),7.84(t,1H)。分析値C24H25F3N4O5+1.5CF3COOH,0.5H2Oに対する計算値:C,47.24;H,4.04;N,8.16。実測値:47.16;H,4.32;N,8.08。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]チオ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸
工程1:3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−メルカプト−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸エチルの調製。
工程1:3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−メルカプト−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸エチルの調製。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸エチル(1.5g、3.75mmol)(実施例23、工程1)及び2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(0.91g、2.25mmol)のベンゼン(12mL)中の溶液を、60℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(1.45g、93%)を、黄色の油状物として得た。H1 NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.05(t,3H),2.50(m,1H),2.58(m,1H),2.80(t,2H),2.80(t,2H),3.30(m,1H),3.95(q,2H) 4.72(q,2H),5.84(s,2H),6.18(s,1H),6.60(m,3H)。
工程2:3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]チオ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸の合成。
工程1の生成物を、実施例3、工程2及び3に記載した条件下で使用して、生成物を得た。FAB−MS:(MH+)=549。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.95(m,2H),2.60(m,1H),2.70(m,1H),2.82(t,2H),2.90(m,1H),3.20(m,3H),3.40(m,1H)3.5(t,2H),3.7(t,2H),5.20(q,2H),5.82(d,2H),6.58(d,1H),6.3(m,3H),7.55(d,1H)。分析値C26H27F3N4O6S+1.3CF3COOH,2.6H2Oに対する計算値:C,44.29;H,4.35;N,722。実測値:43.88;H,4.75;N,7.74。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]スルホニル}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸。
実施例4、工程1及び2に記載した手順を使用して、3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[5−{[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]チオ}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタン酸エチルは、所望する生成物を与えた。(0.180g)。FAB−MS:(MH+)=581.3。H1 NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.95(m,2H),2.57(m,1H),2.67(m,1H),2.84(m,2H),2.94(m,1H),3.10(m,3H),3.35(m,1H)3.50(t,2H),5.83(m,2H),6.18(s,1H),6.54(d,1H),6.35(m,2H),6.69(s,1H),7.56(d,1H)。分析値C26H27F3N4O4S+1.4CF3COOH,0.5H2Oに対する計算値:C,44.29;H,4.35;N,722。実測値:43.88;H,4.75;N,7.74。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
表題化合物を、実施例7、工程15及び16に記載した手順を使用して、しかし実施例1、工程6の生成物を実施例7、工程6の生成物の代わりに使用して得た。所望する生成物を黄色の油状物として得た。FAB−MS:(MH+)=480。H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.61(m,2H),2.80(m,2H),2.91(s,3H),3.08(t,2H),3.30(m,3H),3.48(s,3H),3.65(t,2H),4.31(t,2H),5.52(s,1H),5.85(s,2H),6.69(m,4H),6.89(d,1H)。分析値C25H29N5O5+2.2CF3COOHに対する計算値:C,48.44;H,4.21;N,9.69。実測値:48.35;H,4.31;N,9.59。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸。
工程1. N−(2,4−ジメチルピリド−5−イル)アラニンエチルの合成。
商業的に入手可能な2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(25.46g)を、26mLのアクリル酸エチルと混合し、そしてこの溶液に6.0mLの氷酢酸を加えた。この溶液を130℃のアルゴンの雰囲気下で3日間加熱した。反応物を冷却し、そして次いで116mLの6Nの水酸化ナトリウム水溶液を加え、そして反応物を100℃で40分間加熱した。反応物を冷却した後、pHを濃塩酸で5に調節した。沈殿物を収集し、そして淡水で、そして次いでヘキサンで洗浄した。母液を酢酸エチル又は塩化メチレンで洗浄して、33gの生成物を得た。1H NMR,300MHz,CD3OD δ 6.92(1H,s);6.81(1H,s);4.10(2H,t,J=7Hz);3.13(2H,t,J=7Hz);2.95(3H,s);2.83(3H,s)。
工程2. 5,7−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−4(1H)−オンの合成。
工程1からの生成物(5g)を、75gのポリリン酸(PPA)中に懸濁し、そして40分間120℃で加熱した。反応混合物をガラスのビーカーに移して、冷却し、そして次いで氷に分割して加え、次いで粘性の油状物が完全に溶解するまで撹拌した。溶液は全ての時間0℃に維持した。得られた溶液のpHを冷濃水酸化アンモニウムで8〜9間に調節した。得られた固体を溶液から濾過し、次いで水で洗浄し、次いで塩化メチレン中に溶解した。この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥し、そして次いで無水エタノールで洗浄して、所望する生成物(2.89g)を得て、これの純度は、次の工程における使用のために許容可能であった。1H NMR,400MHz,CDCl3 δ 6.34(1H,s);5.58(1H,br.s);3.57(2H,m);2.68(2H,t,J=7Hz);2.56(3H,s);2.33(3H,s)。
工程3. 5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−4−オールの合成。
工程2からのケトンを、水素化ホウ素ナトリウム(259.89mg;6.87mmol)の11mLのエタノール中の溶液に分割して加えた。出発物質がTLCによってなお観察され、従って更に250mgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、そしてTLCによって殆んどの出発物質がなくなるまで撹拌した。反応混合物を空気にさらして2日間静置し、その間固体がフラスコ中に形成するのが観察された。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水で洗浄した。水層のpHを1Nの塩酸水溶液を加えることによって7のpHに調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、生成物を泡状物として得た。生成物を更なる精製無しに次の工程に引継いだ。1H NMR,400MHz,CDCl3 δ 6.22(1H,s);5.30(1H,br.s);4.83(1H,t,J=2.5Hz);3.83(1H,br.s);3.39(1H,ddd,J=13,12,3Hz);3.20(1H,br.d,J=13Hz);2.24(3H,s);2.20(3H,s);1.96(1H,dq,J=13,2.5Hz);1.70(1H,tdd,J=13,5,3Hz)。
工程4. 5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンの合成。
工程3からの化合物を接触的(Pd/C)水素化条件にかけ、そして生成物を酢酸塩として単離した。これを過剰の濃水酸化アンモニウムで処理することによって中性アミンに転換し、続いて凍結乾燥した。1H NMR,400MHz,CDCl3 δ 7.82(1H,br.s);6.23(1H,s);3.40(2H,t,J=6Hz);2.61(2H,t,J=7Hz);2.39(3H,s);2.17(3H,s);1.92(2H,p,J=6Hz)。
工程5. 5,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルの合成。
520mgの工程1の生成物を、6.4mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてこの溶液に、1.0gのBOC無水物を、続いて23.5mgのジメチルアミノピリジンを加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。翌日、溶媒が反応物から蒸発しているのを見出した。粗製の化合物をフラッシュカラム(SiO2)によって、最初100%ヘキサンで、続いて50%EA/ヘキサンによって溶出して精製した。所望する生成物を83%の収率(696mg)で単離した。1H NMR,400MHz,CDCl3 δ 6.72(1H,s);3.73(2H,m);2.63(2H,t,J=7Hz);2.43(3H,s);2.18(3H,s);1.93(2H,m);1.51(9H,s)。
工程6. 7−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルの合成。
リチウムジイソプロピルアミン(1.59mmol;3.19mmol)を、10mLの乾燥THFの−78℃の溶液中に溶解された697mgの工程5からの生成物の溶液に加えた。20分後、炭酸ジ−t−ブチルの1Mの溶液(9.8mL;9.8mmol)を加えた。1時間後、反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、そして25℃に温めた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(SiO2、25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、612mgの所望する生成物を得た。
工程7. 2−(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エタノールの合成。
工程6からの生成物(612mg;1.69mmol)を、7.7mLの25℃のTHF中に溶解し、そしてこの溶液に水素化ホウ素リチウムの溶液(THF中の2.0M)を加えた。12時間後、混合物を0℃に冷却し、そして次いで6mLの水で注意深くクエンチした。10分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体を得て、これを更なる精製無しに次の工程に直接引継いだ。からの粗製の生成物を4MのHClジオキサン中に25℃で一晩溶解した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィー(SiO2、94.5/5/0.5の塩化メチレン/エタノール/濃水酸化アンモニウム、にかけて、190mgの所望する生成物を得た。1H NMR,400MHz,CD3OD δ 6.31(1H,s);3.79(2H,t,J=7Hz);3.32(2H,app.t,J=6Hz);2.70(2H,t,J=7Hz);2.61(2H,t,J=6.5Hz);2.12(3H,s);1.90(2H,p,J=6 Hz)。
工程8. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸エチルの合成。
表題化合物を、実施例1、工程7に記載した手順を使用して、上記工程7の生成物及び実施例1、工程6の生成物を使用して得た。1H NMR,400MHz,CD3OD δ 6.73(1H,d,J=1Hz);6.70(1H,d,J=8Hz);6.67(1H,dd,J=8,1Hz);6.31(1H,s);5.88(1H,d,J=1Hz);5.87(1H,d,J=1Hz);5.37(1H,s);4.25(2H,t,J=6.5Hz);3.98(2H,q,J=7Hz);3.33(3H,m);2.90(2H,t,J=6.5Hz);2.74(2H,d,J=7Hz);2.66(1H,dd,J=15,6Hz);2.62(2H,t,J=7Hz);2.54(1H,dd,J=15,10Hz);2.12(3H,s);1.90(2H,p,J=6Hz);1.11(3H,t,J=7Hz)。
工程9. 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{1−メチル−5−[2−(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−1H−ピラゾール−3−イル}ブタン酸の合成。
工程8から得られた80mgの不純な混合物を、5mLのメタノール中に溶解した。この溶液に5mLの1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応物を一晩25℃で撹拌した。翌日、反応混合物のpHを2に調節し、次いで乾燥状態までストリップした。粗製の混合物を逆相HPLCによって精製して、35mgの所望する生成物を得た。400MHzプロトンNMR,CD3OD δ 6.73(1H,d,J=1Hz),6.69(1H,d,J=8Hz),6.67(1H,dd,J=8,1Hz),6.60(1H,s),5.87(2H,s),5.57(1H,s),4.36(2H,t,J=6Hz),3.49(3H,s),3.45(2H,t,J=6Hz),3.33(1H,p,J=7.5Hz),3.12(2H,t,J=6Hz),2.84(1H,dd,J=14,7Hz),2.77(1H,dd,J=14,8Hz),2.73(2H,t,J=6Hz),2.64(1H,dd,J=15,6Hz),2.53(1H,dd,J=15,9Hz),2.29(3H,s),1.97,2H,p,J=6 Hz。分析値C26H30N4O5+1.9CF3CO2H及び1.3H2Oに対する計算値:C,49.81;H,4.84;N,7.80。実測値:C,49.27;H,4.76;N,8.49。
αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンアンタゴニストの選択された実施例は、経口投与(AUC−PO)濃度におけるその対応する血漿濃度と共に、以下の表1に描写されるとおりである。
Claims (11)
- 以下の式I:
M1は、ヘテロアリール、アシル、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−SO−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、及びアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、所望により置換されたヒドロカルビル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビル、若しくはヘテロシクロであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5と一緒に単環式又は二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)− CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、又は所望により置換されていないリンカーであり;
X3は、複素環であり;
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される;]
に対応する化合物又は医薬として許容可能なその塩。 - M1が、ヘテロアリール;mが1−4である−(CH2)mCN;mが1−4であり、そしてM2が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアリールアミノからなる群から選択される−(CH2)mCOM2;及び所望により置換されたアルキル又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Z1が、水素、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;そして
X2が、1〜3個の炭素原子を含み、炭素−炭素不飽和結合を持つ又は持たない炭素鎖である;
請求項1に記載の化合物又は塩。 - X1が、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N−、又は−CH2−であり;
R2が、H、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R3が、水素であり;
R4が、炭素又は窒素であり;
R5が、水素及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R6が、水素、電子対、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R7が、ヒドロキシ又はアルコキシであり;
X3が、以下の式:
式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、Rxがアルキル又はアリールである−N−SO2Rx、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X5、X6、及びX8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から独立に選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、及び−NX8からなる群から選択され;そして
X9は、=O、又は−OHである;
請求項1に記載の化合物又は塩。 - R4、R5、及びR6が、単環式又は二環式環を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、以下の式:
M1は、フェニル、メチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、トリフルオロエチル、及びシアノエチルからなる群から選択され;
nは、1−3であり;
R10は、単環式又は二環式アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は1−5個の異種原子を所望により含有するヘテロアリールであり、全て所望により置換され;
X3は、以下の式:
X4は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、アミノ、又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、又は所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である;
請求項1に記載の化合物又は塩。 - R10が、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はアミノである−(CH2)mCORからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている、請求項5に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、“S”異性体である、請求項6に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物又は医薬として許容可能な塩又はこれらのプロドラッグが:
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療上有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
- αVβ3又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態の、このような治療を必要とする哺乳動物における治療又は予防のための方法であって、患者に治療上有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 治療される状態が、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長、血管新生、骨粗鬆症、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞の遊走、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症(athroscelorosis)、黄斑変性症、網膜症、及び関節炎からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
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