JP2001508800A

JP2001508800A - 血管形成阻害活性を有するフタラジン

Info

Publication number: JP2001508800A
Application number: JP53533698A
Authority: JP
Inventors: ボルト，ギド; フライ，イェルク; トラクスラー，ペーター; アルトマン，カール−ハインツ; メット，ヘルムート; ストバー，デイビッド・レイモンド; ウッド，ジャネット
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-11
Publication date: 2001-07-03
Anticipated expiration: 2018-02-11
Also published as: US6258812B1; NO993888L; SK285757B6; CY2550B1; CZ297534B6; NZ337064A; CA2281721A1; CA2281721C; DE69826841T2; ZA981155B; CO4950519A1; JP3544675B2; US6710047B2; KR100441362B1; PE52499A1; DE69826841D1; AR011135A1; US20030191129A1; CN1251097A; BR9807685A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ｒ₁およびＲ₂は(ｉ)低級アルキル、または(ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または(iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである)を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノ；Ｑはメチル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは(非)置換シクロアルキル；そしてＺはモノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルフォニル、フェニル−低級アルキルスルフォニルまたはアルキルフェニルスルホニル；そして、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩に関する。本化合物は脈管形成を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】血管形成阻害活性を有するフタラジン本発明は、新規フタラジン誘導体、その製造法、ヒトまたは動物体の処置過程におけるその適用、特に腫瘍のような増殖性疾患の処置への一単独または１個またはそれ以上の薬学的活性化合物との組み合わせでの−その使用、動物、特にヒトにおけるこのような疾病の処置法、および特に腫瘍のような増殖性疾患の処置用医薬製剤(薬剤)の製造への一単独または１個またはそれ以上の薬学的活性化合物との組み合わせでの−その使用に関する。発明の背景発育中の胚における血管の内皮細胞または血管芽細胞の分化による新たな形成 (脈管形成)、および存在する血管からの新規毛細管の生育(血管形成)の二つの過程が動物臓器および組織の血管系の発育に関与する。新規血管形成の一過性の相 (新血管新生)がまた、例えば、月経サイクル、妊娠または創傷治癒の間に、生体でも起こる。一方、多くの疾病、例えば、網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および新生物疾患(固体腫瘍)が、無制御下の血管形成に関連することが知られている。脈管形成および血管形成の複合過程が、分子、特に脈管形成性成長因子およびその内皮受容体の全体、および細胞接着分子を含むことが判明している。最近の発見は、血管系およびその要素の成長のネットワーク調節および分化の中心が、両方とも胚発育および正常な成長中、および多くの病理的異常および疾病において、“血管内皮成長因子”(＝VEGF)として知られる血管形成因子に、その細胞性受容体と共に続することを示す(Breier，G.，et al.，Trends in Cell Biology 6，454-6[1996]およびその中の引用文献参照)。ＶＥＧＦは２量体、ジスルフィド結合４６kDa糖タンパク質であり、“血小板由来成長因子”(PDGF)に関連する。正常細胞系および腫瘍細胞系により産生され、内皮細胞特異的有糸分裂促進物質であり、インビボ試験系(例えば、ウサギ角膜)で脈管形成活性を示し、内皮細胞および単細胞で走化性であり、内皮細胞でプラスミノーゲンアクティベーターを誘導し、次いでこれが毛細管の形成中の細胞外マトリックスのタンパク質分解性分解に関与する。ＶＥＧＦの多くのイソ形が既知であり、これは同等な生理活性を示すが、それを分泌する細胞のタイプおよびそのヘパリン結合能により区別される。加えて、“胎盤成長因子”(PLGF)および VEGF-Cのような他のVEGFファミリーのメンバーがある。 VEGFレセプターは、対比して、膜貫通レセプターチロシンキナーゼである。それらは７個の免疫グロブリン様ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの細胞外ドメインにより特徴付けられる。VEGFレセプターの種々のタイプ、例えば、VEGFR-1、VEGFR-2およびVEGFR-3が既知である。多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫が高レベルのVEGFおよびそのレセプターを発現する。これは、腫瘍細胞により遊離されるVEGFが毛細血管の生育および腫瘍内皮の増殖をパラクリンの方法で刺激し、従って、改善された血液供給により、腫瘍増殖が加速される。増加したVEGF発現は、神経膠腫の患者の大脳浮腫の発現を説明する。VEGFの腫瘍脈管形成因子としてのインビボの役割の直接の証拠が、VEGF発現またはVEGF活性が阻害される実験から得られている。これは、VE GF活性を阻害する抗体、シグナル伝達を阻害する優性陰性VEGFR-2変異体またはアンチセンスVEGF RNA法の使用で達成される。全ての実験は、腫瘍脈管形成阻害の結果として、神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系のインビボでの成長の減少をもたらした。低酸素症およびまた多くの成長因子およびサイトカイン、例えば、表皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α、トランスフォーミング成長因子β、インターロイキン１およびインターロイキン６は細胞実験においてVEGFの発現を誘導する。脈管形成は、約１−２mmの最大直径を超えて生育するこれらの腫瘍の絶対的な必須条件である：この限界に達するまでは、酸素および栄養素が、拡散により腫瘍細胞に供給され得る。全ての腫瘍において、その起源および原因にかかわらず、従ってあるサイズに到達した後のその生育は脈管形成に依存する。３つの主な機構が腫瘍に対する脈管形成阻害活性の重要な役割を担う：１)アポトーシスと増殖の間で達成される平衡に帰する正味の腫瘍生育が存在しないという結果をもたらす、血管、特に毛細管の生育の阻害による非管系依存腫瘍への移行；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がないことに起因する腫瘍細胞の移動の阻害；および３)通常血管の内側をおおう内皮細胞により、周りの組織に作用するパラクリンの成長刺激作用を避ける、内皮細胞増殖の阻害。ドイツ特許出願ＤＥ１０６１７８８はフタラジンのクラスに属するとして、抗高血圧剤の一般的中間体を挙げている。これらの中間体の医薬的使用は記載されていない。本発明の要約驚くべきことに、本願発明により下記の式Ｉのフタラジン誘導体が有利な医薬特性を有し、例えば、VEGFレセプターチロシンキナーゼの活性および腫瘍の生育を阻害することが判明した。式Ｉの化合物は、例えば、特に、その処置およびまたはその予防において、脈管形成および／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害が優れた効果を示す疾病への予期されない新規な治療法を可能にする。発明の詳細な記載本発明は、式Ｉ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ｒ₁およびＲ₂は(ｉ)低級アルキル、特にメチル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)またはイミノ(−ＮＨ−)；Ｑは低級アルキル、特にメチル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはモノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルス同一または異なり得る；そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩に関する。前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは本明細書の範囲内で、特記しない限り以下の意味である：接頭語“低級”は最大７個(７個を含む)まで、特に最大４個(４個を含む)までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖または１個所または複数箇所で分枝した分枝鎖である。化合物、塩などに関して複数の形を使用する場合、これはまた単一化合物、塩なども意味すると取る。不斉炭素原子(例えば、ｎ＝１およびＲが低級アルキルである式Ｉ[またはそのＮ−オキシド]の化合物で)は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。２重結合または環での置換基は、シス (＝Ｚ−)またはトランス(＝Ｅ−)形で存在し得る。本化合物は、従って、異性体の混合物または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋ジアステレオマーとして存在し得る。Ｒ₁およびＲ₂は一緒になって下位式Ｉ^*に架橋を形成する場合、式Ｉの適切な化合物は式ＩＡ(本式の化合物は、式Ｉの化合物が記載されている場合、前記および後記で特に好ましい) 〔式中、基は式Ｉに関して上記で定義の通り〕を有する。Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって下位式Ｉ^**に結合を形成する場合、式Ｉの適切な化合物は式ＩＢ〔式中、基は式Ｉに関して上記で定義の通り〕を有する。環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄で、好ましくは１個のみが窒素原子であり、残りの３個はＣＨである；好ましくはＴ₃、特にＴ₄のみが窒素であり、一方他の環員Ｔ₁、Ｔ₂、およびＴ₄、またはＴ₁、Ｔ₂およびＴ₃はＣＨである。指数ｒは好ましくは０または１である。指数ｎは好ましくは０または１、特に０である。指数ｍは好ましくは０、１または２、特に０または１である。式Ｉの環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥで、２個以上がＮであることはなく、残りのものはＣＨである。好ましくは、各環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＣＨである。Ｇが二価基−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−である場合、式Ｉで、各場合のメチレン基は環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥに結合し、ヘテロ原子 (Ｏ、ＳまたはＮＨ)はフタラジン環に結合する。低級アルキレンＧは分枝鎖または好ましくは直鎖であり得、特に分枝鎖または直鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン、特にメチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、トリメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）またはテトラメチレン（− ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)が好ましい。Ｇは好ましくはメチレンである。アシルオキシにより置換された低級アルキレンのアシル基は好ましくはアリールカルボニルオキシであり、一方アリールは下記に定義のもの、特にベンゾイルオキシ、または低級アルカノイルオキシ、特にベンゾイルオキシである；アシルオキシにより置換された低級アルキレンは、特にベンゾイルオキシにより置換されたメチレンである。ヒドロキシにより置換された低級アルキレンは好ましくはヒドロキシメチレン (−ＣＨ(ＯＨ)−)である。アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレンとしてのＧが好ましく、または前記および下記で他に定義されたＧが各場合で特に好ましい。Ｑは好ましくはＡまたはＤ(ｒ＝１)への、または両方(ｒ＝２)への結合であり、Ｑの結合の事象において、Ａおよび／またはＤはＣ(−Ｑ)である。低級アルキルは特にＣ₁−Ｃ₄−アルキル、例えばｎ−ブチル、sec−ブチル、t ert−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは特にメチルまたはエチルである。好ましい態様において、アリールは６個から１４個の炭素原子を有する芳香族基、特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナンスレニルであり、上記で定義の基は非置換または、１個またはそれ以上の、好ましくは３個まで、特に１個または２個の、特にアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニルおよびアルキルフェニルスルホニルからなるグループから選択される、または(上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて)エテニルのような低級アルケニル、フェニル、メチルチオのような低級アルキルチオ、アセチルのような低級アルカノイル、メチルメルカプト(−Ｓ−ＣＨ₃)のような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト(−Ｓ−ＣＦ₃)のようなハロゲン低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルホニル、特にトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ( −Ｂ(ＯＨ)₂)、ヘテロシクリルおよびメチレンジオキシのような環の隣接Ｃ−原子で結合する低級アルキレンジオキシから選択される置換基で置換されている；アリールは、好ましくは非置換または独立してアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または(上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて)Ｃ₈−Ｃ₁₂アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、カルバモイル、ｎ−メチル−またはｎ−tert−ブチルカルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(-Ｂ(ＯＨ)₂)、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−1,３−ジオキソラン-２−イル、１Ｈ−ピラゾル −３−イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよびメチレンジオキシのような二つの隣接Ｃ−原子に結合する低級アルキレンジオキシからなるグループから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである。前記および後記で、基または置換基で、基または置換基の先のグループに“代わって、またはそれに加えて”と記載がある場合、これらの基または置換基および先に記載のグループは、一緒になって各々の基がそこから選択され得る一つのグループとみなされるか、または特に別のグループと見なす。この表現は、この表現に続く基の一つが結合により先に記載のグループのメンバーに付加され得ることを意味するものではない。これは、下記に定義の本明細書に記載の式Ｉの好ましい化合物における基または置換基関して“代わって、またはそれに加えて” という表現が再び記載されていない場合でも、当てはまる。モノ−またはジ−置換アミノは特にメチルのような低級アルキル；２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ低級アルキル；フェニル−低級アルキル：アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；フェニル基が非置換、または特にニトロまたはアミノ、およびまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される、１個またはそれ以上、特に１個または２個の置換基で置換されている置換ベンゾイル；およびフェニル基が非置換または特にニトロまたはアミノ、およびまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルから互いに独立して選択される１個または２個で置換されている；および好ましくはそれはＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ低級アルキルアミノ、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル −Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノであり、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された置換基 (いずれの場合もフェニル基は非置換または、特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイル、または先の基のグループに代わって、またはそれに加えて、アミノカルボニルアミノにより置換されている)である。ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。好ましい態様において、アルキルは最大１２個の炭素原子を有し、特に低級アルキル、特にメチル、およびまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはte rt−ブチルである。置換アルキルは、上記で定義のアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルである；１個またはそれ以上の、特に３個までの置換基が存在し得、主にハロゲン、特にフッ素、およびまたアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ− 低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。トリフルオロメチルが特に好ましい。エーテル化ヒドロキシは特にｎ−デシルオキシのようなＣ₈−Ｃ₂₀アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｎ−ペンチルオキシのような低級アルコキシ(好ましい)、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、およびまたフェニルオキシ、または先のグループに代わって、またはそれに加えて、ｎ−デシルオキシのようなＣ₈−Ｃ₂₀アルキルオキシ、トリフルオロメチルオシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン− 低級アルコキシである。エステル化ヒドロキシは特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、te rt−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシまたはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。エステル化カルボキシは特にtert−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。アルカノイルは主にアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは特に低級アルキル、フェニル −低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルの１個または２個の置換基で、末端窒素原子を置換されている。アルキルフェニルチオは特に低級アルキルフェニルチオである。アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。ピリジルＹは好ましくは３−または４−ピリジルである。Ｚは好ましくはアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ、３−ニトロベンゾイルアミノのようなニトロベンゾイルアミノ、４−アミノベンゾイルアミノのようなアミノベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、または臭素のようなハロゲン；好ましくは、特に前記の一つ、特にハロゲンである１個のみの置換基が存在する (ｍ＝１)。Ｚが無い(ｍ＝０)式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)が非常に特に好ましい。非置換または置換シクロアルキルは好ましくはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルであり、非置換またはアリールと同じように、特にフェニルで定義のように置換されている。シクロヘキシルまたはシクロペンチルまたはシクロプロピルが好ましい。ヘテロシクリルは特に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員環であり、不飽和もしくは完全にまたは部分的に飽和であり、非置換または、特にメチルのような低級アルキルで置換されている；２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２ −メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３−イルおよび１−メチル−ピラゾル−３−イルから選択される基が好ましい。メチレンジオキシのような二つの隣接するＣ−原子に結合したアルキレンジオキシにより置換されたフェニルの形のアリールは、好ましくは３,４−メチレンジオキシフェニルである。波線で示される式Ｉ中の結合は、１重または２重結合のいずれかで存在する。好ましくは、両方とも同時に１重または２重のいずれかである。式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、好ましくはフタラジン環窒素または環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの環中の窒素が酸素原子を担持する、または該窒素原子の数個が酸素原子を担持するＮ−オキサイドである。塩は特に式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)の薬学的に許容される塩である。このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)から形成され、特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはアセチルシステインのようなアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−１ ,６−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピルスルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。カルボキシまたはスルホのような陰性荷電基の存在下で、塩はまた塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンのような適当な有機アミンとのアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチルピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンと形成され得る。塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)は内部塩も形成し得る。単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸または過塩酸塩の使用も可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(医薬製剤の形で適用できる点で)、従ってこれらが好ましい。遊離形の新規化合物および、例えば、新規化合物の精製または同定における中間体として使用できる塩を含む塩の形のものの密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に関する言及は、適当であり、便利である限り、対応する塩もまた含むと理解される。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)は、前記および後記のような有益な薬理学的特性を有する。 VEGF−レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効果は下記のように測定できる： VEGF−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験。試験は、Flt-１VEGF −レセプターチロシンキナーゼを使用して行う。詳細な方法は下記の通りである：２０ｍＭトリス・ＨＣＩｐＨ７.６、５ｍＭ二塩化マンガン(ＭｎＣｌ₂)、５ｍＭ塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ₂)、１ｍＭジチオスレイトール、１０μＭＮａ₃ＶＯ₄(バナジウム酸ナトリウム)および３０μg／mlポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ) ４：１(Sigma，Buchs，Switzerland)中のキナーゼ溶液(Flt-1のキナーゼドメイン１０ng、Shibuya et al.，0ncogene 5，519-23[1990])３０μl、８μＭ [³³Ｐ]−ＡＴＰ(０.０５μＣｉ／バッチ)、１％ジメチルスルフオキシド、および試験する化合物０から１００μＭを１５分室温でインキュベートする。次いで反応を０.２５Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)ｐＨ７１０μlの添加により停止させる。多チャンネルディスペンサー(LAB SYSTEMS，USA)を使用して、２０μlのアリコートをPVDF(＝ポリビニルジフルオリド)Immobilon P膜(Millipore ，USA)に適応し、Milliporeマイクロタイターフィルターマニホルドを結合させ、そして真空に接続する。液体の完全な除去に続き、膜を４回連続して０.５％リン酸Ｈ₃ＰＯ₄)を含む浴中で洗浄し、各１０分振盪させながらインキュベートし、次いでHewlett Packard TopCount Manifoldにマウントし、放射定する。ＩＣ₅₀値を３濃度(原則として０.０１、０.１および１μmol)の各化合物の阻害の割合の直線回帰分析により測定する。本発明の化合物の抗腫瘍活性をインビボで下記のように証明できる：ヌードマウス異物移植モデルにおけるインビボ活性:雌BALB/cヌードマウス(８ −１２週齢)(Novartis Animal Farm，Sisseln，Switzerland)を無菌条件下に自由な水と餌と共に保つ。腫瘍を腫瘍細胞(ヒト上皮細胞系A-431；American Type Culture Collection(ATCC)，Rockwille，MD，USA，Calatogue Number ATCC CRL 1555;８５歳の女性からの細胞系；上皮癌細胞)のキャリアーマウスへの皮下注射により誘導する。得られる腫瘍は処置の開始前に少なくとも３回の連続的移植を通過する。腫瘍フラグメント(約２５mg)を、１３ゲージ套管針をする。試験化合物での処置を腫瘍が平均容量１００mm³に到達したら直ぐに開始する。腫瘍生育を週に２から３回、および最後の処理から２４時間後に二つの垂直軸の長さを測定することにより測定する。腫瘍容量を文献の方法(Evans et al .，Brit．J．Cancer 45，466-8[1982]参照)に従って計算する。抗腫瘍活性を、非処置動物(対照)の腫瘍容量の平均増加で割った処置動物の腫瘍容量の平均増加に１００をかけて決定し、Ｔ／Ｃ％で示す。腫瘍抑制(％で示す)は処置の開始の平均腫瘍容量に対する最少の平均腫瘍容量として報告される。試験化合物は毎日胃管栄養により投与する。細胞系A-431の別法として、他の細胞系も同じ方法で使用し得る、例えば：−M CF-7乳腺癌細胞系(ATCC No．HTB 22；J．Natl．Cancer Inst．(Bethesda)51，14 09-16[1973]もまた参照)； −MDA-MB 468乳腺癌細胞系(ATCC No．HTB 132；In Vitro 14，911-15[1978]もまた参照)； −MDA-MB 231乳腺癌細胞系(ATCC No．HTB 26；J．Natl．Cancer Inst．（Bethes da）53，661-74[1974]もまた参照)； −Colo 205結腸癌細胞系(ATCC No．CCL 222；Cancer Res．38，1345-55[1978]もまた参照）； −HCT 116結腸癌細胞系(ATCC No．CCL 247；Cancer Res．41，1751-6[1981]もまた参照)； −DU145前立腺癌細胞系DU145(ATCC No．HTB 81；Cancer Res．37，4049-58[1978 ]もまた参照)； −PC-3前立腺癌細胞系PC-3(ATCC No．CRL 1435；Cancer Res．40，524-34[1980] もまた参照)。式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドは、また栄養性因子、例えばAblキナーゼ、Srcファミリー由来のキナーゼ、特にc-Srcキナーゼ、LckおよびFynにより介在されるシグナル伝達に関与する他のチロシンキナーゼ；またはEGFファミリーのキナーゼ、例えば、c-erbB2キナーゼ(HER-2)、c-erbB3キナーゼ、c-erb4キナーゼ；インシュリン様成長因子レセプターキナーゼ(IGF-1キナーゼ)、特にPDG F−レセプターキナーゼ、CSF-l−レセプターキナーゼ、Kit−レセプターキナーゼおよびVEGF−レセプターキナーゼのようなPDGF−レセプターチロシンキナーゼファミリー；およびまたセリン／スレオニンキナーゼも種々の程度で阻害し、この全て、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の生育調節および形質転換に役割を担う。 c-erbB2チロシンキナーゼ(HER-2)の阻害が、例えば、EGF-Rプロテインキナーゼの阻害と同様の方法で測定できる(House et al.，Europ．J．Biochem．140，3 63-7[1984]参照)。erbB2キナーゼは単離でき、その活性は、それ自体既知の方法を使用して測定できる(T．Akiyama et al.，Science 232，1644[1986]参照)。阻害効果はまた特にPDGF−レセプターキナーゼでも見ることができ、これはT rinks et al．(J．Med．Chem．37(7):1015-27[1994]参照)に記載の方法に従って測定できる。阻害活性は、ここでは、マイクロモル範囲で、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド)を使用して示す；実施例１に記載の化合物は特に約１μ ＭのＩＣ₅₀の阻害活性を示す。これらの実験を基本にして、本発明の式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)は、プロテインキナーゼに依存する疾病、特に増殖性疾病に対して治療的効果を示す。 VEGF−レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としてのその効果を基本にして、本発明の化合物は主に血管の成長を阻害し、従って、無制御下の血管形成に関連する多くの疾病、特に網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および特に、特に乳癌、結腸の癌、肺癌(特に小細胞肺癌)、または前立腺の癌のような新生物疾患( 固体腫瘍)に対して有効である。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)は腫瘍の生育を阻害し、特にまた腫瘍の転位性拡散および微小転位の成長の予防にも適している。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)は単独でもしくは１個またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能な組み合わせ治療は固定された組み合わせまたは本発明の化合物と１個またはそれ以上の他の治療剤の時間的にずらした、または別々の投与、または固定された組み合わせと１個またはそれ以上の治療剤の組み合わせ投与の形を取る。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)は、特に腫瘍の治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせを除いて、またはこれに加えて投与できる。上記のように、処置原理の内容においてアジュバント治療であるため、長期治療が同様に可能である。他の可能な処置は、腫瘍退行後、または化学予防的治療の後でさえ、危険のある患者の、患者の状態の維持のための療法である。可能な組み合わせの治療剤は、特に１個またはそれ以上の細胞増殖抑制性、または細胞毒性化合物、例えば、化学療法剤またはポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣのようなセリン／スレオニンプロテインキナーゼまたは表皮成長因子レセプターチロシンキナーゼのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、ＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−βのような陰性成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制剤およびＳＨ₂ ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤から選択されるいくつかである。本発明の化合物はヒトの(予防的および好ましくは治療的)管理用だけでなく、温血動物、例えば商品として有用な動物、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットのような齧歯類の処置用である。このような化合物はまた他の化合物との比較を可能にするための上記の試験系においてリファレンススタンダードとしても使用し得る。一般に、本発明はＶＥＧＦ−レセプターチロシン活性の阻害のための式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)の使用にも関する。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)はまた、例えば、温血動物“宿主” 、特にヒトから得、マウスに移植し、このような化合物での処置後の成長の減少を試験する腫瘍の、該化合物に対する感受性の実験をするためおよび従って本来の宿主における新生物疾病の可能な治療法の改善された検出および決定のための診断目的にも有用であり得る。後記の式Ｉの化合物の好ましいグループで、前記の一般的な定義由来の置換基の定義を理論的に、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に、または特に好ましいとして特徴付けられた定義に置き換えて使用し得る。好ましいのは、式中、ｒが０から２、好ましくは０、ｎが０または１、ｍが０または１、Ｒ₁およびＲ₂が(ｉ)低級アルキル、特にメチル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨであるか、またはＡ、ＤおよびＥが各々ＣＨおよびＢがＮである；Ｇが低級アルキレン、特にメチレンまたはエチレン(−ＣＨ₂−ＣＨ₂)、−ＣＨ₂ −ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシメチレン；Ｑが、Ａ、ＤまたはＡとＤに結合したメチル；ＲがＨまたは低級アルキル、特にＨまたはメチル；Ｘがイミノ、オキサまたはチア；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または(上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて)エテニルのような低級アルケニル、Ｃ₈−Ｃ₁₂アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、tert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−またはＮ−tert−ブチルカルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)₂)、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル− ５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３ −イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよびメチレンジオキシのような二つの隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、およびまたピリジル、特に３ −ピリジルからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２ −、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２ ,３−、２,４−、２,５−または３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニルまた４−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニルのようなメチルフルオロフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、３−クロロ− ４−メトキシカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、２−、３−または４ −ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニルまたは２−、３−または４−ピリジル；Ｚはアミノ；Ｎ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ；２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ；ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノまたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノからなる群由来の置換基(いずれの場合もフェニル基は、非置換または特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている)；またはハロゲン、特に臭素；特にアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノまたは臭素；そして存在する場合(式ＩＡ中)、波線で示される結合は１重または２重結合である式Ｉの化合物またはその塩である。特に好ましいのは、式中ｒが０、ｎが０または１、ｍが０、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨ；Ｇが低級アルキレン、特にメチレン；ＲがＨ；Ｘがイミノ；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４− クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２,３−、２,４−、２ ,５−または３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３ −または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシカルボニル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル；そして波線で示される結合は２重結合である式Ｉ、特に式ＩＡの化合物またはその塩である。下記の実施例に記載のような式Ｉ、特に式ＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に実施例に特記の化合物またはその塩が特に好ましい。実施例８０で１μＭより低いＩＣ₅₀を有する全ての式Ｉの化合物がまた特に好ましい。最も好ましいのは、１−(４−クロロアニリハノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ベンジルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(２−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−トリフルオロメチルアニリノ)−４−（４−ピリジルメチル)フタラジン; １−(４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−アミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチルフタラジン)；１−(３,４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ブロモアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−シアノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；およびまた１−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンからなる群から選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩である。本発明の化合物は、他の化合物に関してそれ自体既知の方法で、特に、ａ)式II 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは式Ｉの化合物で定義の意味およびＬはヌクレオフューガルな(nucleofugal)脱離基〕の化合物[、特に式IIＡ〔式中、ｒ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＺおよび波線で示す結合は式ＩＡで定義の意味〕で示される化合物]と、式III 〔式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは式Ｉで定義の通り〕の化合物を反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｂ)式IV 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｒは式Ｉで定義の通り〕の化合物[、特に式IVＡ〔式中、ｒ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＺおよび波線で示される結合は式ＩＡで定義の通り〕のフタラジノン化合物]を、工程ａ)で示す式IIIの化合物と、脱水剤および３級アミン存在下で反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｃ)Ｇが−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−またはオキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ〔式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｒは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｌはヌクレオフューガルな脱離基〕の化合物[、特に式ＶＡ〔式中、Ｚ、Ｙ、ｘ、Ｒ、ｎおよびｍは式ＩＡで定義の通り〕の化合物]を、式VI 〔式中、Ｇは−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−またはオキサ、チアまたはイミノ、およびＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式Ｉで定義の通り〕の化合物、または(Ｇが二価基−ＣＨ₂−である式Ｉの化合物の製造のために)、基−ＣＨ₂−ＭｅがＧ−Ｈの代わりであり、Ｍｅが金属である式VIの化合物の対応するメタラートと反応させ、式Ｖおよび式VIの化合物またはそのメタラート中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｄ)Ｇが−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式VII 〔式中、基Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｋはアミノ、ヒドロキシまたはメルカプト〕の化合物[、特に式VIIＡ〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｍおよびｎは式ＩＡで定義の通り〕の化合物]またはその互換異性体を、式VIII 〔式中、Ｍは−ＣＨ₂−Ｌ**または−Ｌ**(式中、Ｌ**はヌクレオフューガルな脱離基)；および他の記号は式Ｉの化合物で記載の通り〕の化合物と反応させ、式VIIおよび式VIIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｅ)Ｇがアシルオキシで置換された低級アルキレンであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XV 〔式中、アシルオキシで置換された低級アルキレンＧに関して式Ｉで定義のように、Ａｃはアシル、および基Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物で定義の通り〕の化合物を、式XVI 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式Ｉの化合物で定義の通り〕のアルデヒドと、強塩基の存在下で反応させ、式XVおよび式XVIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、ａ)からｅ)で定義の出発化合物もまた塩形成基が存在する限り塩形で存在し得、塩形での反応が可能である；および所望の場合、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドを他の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドに変換し、式Ｉの遊離化合物またはそのＮ− オキサイドを塩形に変換し、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することにより製造し得る。変法の詳細な記載方法の下記のより詳細な記載において、ｒ、ｎ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺおよび波線で示される結合は、特記しない限り式Ｉの化合物で定義の通りである。方法ａ) 式IIの化合物において、ヌクレオフューガルな脱離基Ｌは特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、適当な、不活性極性溶媒、特にアルコール、例えば、メタノール、プロパノールまたは特にエタノールまたはｎ−ブタノールのような低級アルカノール中、または、特に反応相手の一つが液体形で存在する場合、溶媒の添加無しの融解で行う。反応は上昇した温度、特に約６０ ℃から還流温度の間で、例えば、還流条件下で、または約９０から約１１０℃の間の温度で行う。式IIIの化合物は、塩として、例えば、水素化ハライドのような強酸との酸付加塩、例えば塩酸塩として使用できる。式IIおよび／またはIIIの化合物中で１個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、反応に関与してはならないため、保護されているか、保護される必要がある場合、これらは通常ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に使用されるこのような基である。成分置換を防ぐ、未精製物質の官能基、特にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護基には、ペプチド化合物の合成に通常使用する通常の保護基を特に含むが、セファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸および糖の合成に使用するものも含む。保護基は前駆体には既に存在し、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソルボリシス、および同様の反応のような、不必要な２次反応に関係する官能基を保護する。ある場合には、この保護に加えて、保護基は選択的、典型的には立体選択的に反応過程に影響し得る。保護基自体が、容易に、即ち、望ましくない２次反応なしに、典型的にはソルボリシス、還元、光分解によって、または例えば生理条件下に類似する条件下、酵素活性によって除去され、それらは最終生成物には存在しないという特性を有する保護基である。専門家は、いずれの保護基が上記および下記の反応に適当であるかを知っており、また容易に確立し得る。その保護基によるその官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、J．F．W．McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”， Plenum Press，London and New York 1973，T．W．Greene，“Protective Group s in Organic Synthesis”，Wiley，New York 1981，“The Peptides”;Volume ３(editors: E．Gross and J．Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemis try)，Houben Weyl，4th edition，Volume 15/1,Georg Thieme Verlag， Proteine”(Amino acids，peptides，proteins),Verlag Chemie，Weinheim，Dee rfield Beach，and Basel 1982，およびJochen Lehmann，“Chemie der Kohlenh ydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates:monosacc harides and derivatives)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974のような、標準的な引用文献に記載されている。所望の式Ｉの最終生成物(またはそのＮ−オキシド)の成分ではない保護基、典型的にはカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、および／またはメルカプト保護基は、段階的にまたは同時に適用し得る、既知の方法、例えば、ソルボリシス、特に加水分解、アルコール分解もしくは酸分解によって、または還元、特に水素化分解によって、もしくは他の還元剤を用い、ならびに光分解によって除去され、また酵素学的方法も使用し得る。保護基の除去は、例えば、上記“保護基”のセクションの引用文献に記載されている。実施例に記載の保護基は、記載された方法の通りに、好ましく導入され、必要なときに除去される。方法ｂ) 式IVの化合物は、互変体平衡(ラクタム／ラクチム形)であり、恐らくラクタム形(式IV)が優位である。式IVは、可能性ある２つの平衡の形を表示している。ラクチム形は、式IV^* [式中、基は、上記式IVの化合物の定義の通り]のような構造である。脱水剤、特に強力な化学的脱水剤、特に五酸化リン(Ｐ₄Ｏ₁₀)を使用する。三級アミンのような適当なものは、アルキル、特にメチルまたはエチルのような低級アルキル、および３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばＮ，Ｎ-ジメチル-Ｎ-シクロヘキシルアミン、Ｎ-エチル-Ｎ,Ｎ -ジイソプロピルアミンもしくはトリエチルアミン、または、さらにまたピリジン、Ｎ-メチルモルホリンもしくは４-ジメチルアミノピリジンから、互いに独立に選択された３つの基で置換された、特にアンモニアである。好ましい実施態様では、三級アミンは、強酸、好ましくは無機酸、特に硫酸、リン酸、または特に、塩化水素のようなハロゲン化水素を有する塩として存在する。式IVのフタラジノンと式IIIの化合物の反応は、上昇した温度、例えば160から 250℃への上昇で生ずる。使用する保護基の形、導入方法、ならびに式IIIおよびIVの化合物および式Iから得られる化合物から除去する方法は、明細書中の方法ａ)と同じである。方法ｃ) 式Vの化合物において、ヌクレオフューガルな脱離基Ｌ^*は特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。Ｇが-ＣＨ₂-Ｏ-、-ＣＨ₂-Ｓ-、-ＣＨ₂-ＮＨ-、オキサ、チアまたはイミノならば、式Vの化合物と式VIの化合物の反応は、好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応のための方法ａ)に記載の条件下、生ずる；式VI[式中、Ｇ-Ｈ基の位置は基-ＣＨ₂-Ｍｅ{式VIの化合物(式中、Ｇは-ＣＨ₂-であり、メタレートとして存在する)}である]の化合物を使用するならば、反応は、パラジウム複合体、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィニル)パラジウム複合体、パラジウム (Ｏ)-Ｐ(ｏ-トリル)₃複合体、キレート化ビス(ホスフィン)を有するパラジウム( Ｏ)複合体(例えばJ．Org．Chem．61，7240-1[1996]参照)または同様物を用いる触媒の下、行なわれ得る。基-ＣＨ₂-Ｍｅにおいて、Ｍｅは特にＬｉまたはＳｎである。方法ｃ)は、式I[式中、Ｇは、相当する式VIおよびVの化合物に基づく、-ＣＨ₂ -Ｏ-、-ＣＨ₂-Ｓ-、-ＣＨ₂-ＮＨ-、オキサ、チアまたはイミノである]の化合物( およびそのＮ−オキシド)の調製に好ましくは使用される。使用する保護基の形、導入方法、ならびに式VおよびIIIの化合物(Ｇ=-ＣＨ₂- ならばメタレートを含む)および式Iから得られる化合物(適用できる場合には、そのＮ−オキシド)から除去する方法は、明細書の方法ａ)と同じである。方法ｄ) 式VIIの出発化合物はまた、互変体として存在し得る；それゆえＫに含まれるプロトンは、フタラジン環系の環内窒素に転移され得、そのためイミノ(=ＮＨ) 、オキソ(=Ｏ)、またはチオキソ(=Ｓ)がＫの代わりに存在し、フタラジン環の２重結合はなくなる。専門家にとって、そのような互変体化合物が生ずることは、よく知られている。例えば、反応条件下、平衡が存在するならば、式VIIの化合物もまた、互変体の混合物として生じ得る。式VIIIの化合物において、ヌクレオフューガルな脱離基Ｌ^**は特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。式VIIの化合物と式VIIIの化合物との反応は、好ましくは、式IIの化合物と式I IIの化合物との反応のための方法ａ)に記載の条件下、生ずる。使用する保護基の形、導入方法、ならびに式VIIおよびVIIIの化合物および式I から得られる化合物から除去する方法は、明細書の方法ａ)と同じである。方法ｅ) 式XVの化合物と式XVIの化合物の反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒、典型的には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、低温、好ましくは-８０と- ５０℃の間、例えば約-７８℃で、強酸、例えばリチウム等のアルカリ金属−ビス(トリ-低級アルキルシリル)アミド、またはカリウム-ビス(トリメチルシリル) アミドの存在下、生じ、式XVの化合物を、好ましくは、塩基性の溶媒中で最初にインキュベートし、次いで式XVIの化合物を添加する。使用する保護基の形、導入方法、ならびに式XVおよびXVIの化合物および式Iから得られる化合物から除去する方法は、明細書の方法ａ)と同じである。追加工程所望により実施される追加工程において、反応に関与しない出発物質の官能基は、非保護の形で存在し得、または、例えば、上記方法ａ)における１つまたはそれ以上の保護基により保護ざれ得る。そして保護基は、方法ａ)で記載したうちの１つ方法により全体的に、または部分的に除去される。塩形成基を有する式Iの化合物(またはそのＮ-オキシド)の塩は、事実上既知の方法で調製され得る。それゆえ式Iの化合物またはそのＮ−オキシドの酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換剤の処置により得られ得る。２つの酸分子を有する塩(例えば、式Iの化合物のジハロゲン化物[またはそのＮ−オキシド])はまた、化合物あたり１つの酸分子で塩に変換され得る；これは、融点で加熱することにより、または、例えば１３０から１７０℃の上昇した温度で高減圧の下、固体として加熱することにより行なわれ得、式Iの化合物(またはそのＮ-オキシド) の１分子あたり１つの酸分子が排出される。塩は、例えば適当な塩基性剤で、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより遊離化合物に通常変換し得る。立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、事実上既知の方法で、適当な分離方法の手段により、相当する異性体に分離し得る。例えば、ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の方法の手段によって個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は、１つの出発化合物の量、または式Iの化合物自体の量の何れかで生じ得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー-純キラル酸を伴う塩形成により、またはキラルリガンドを伴うクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣにより、ジアステレオマー塩の形成を通じて分離し得る。式Iの化合物は、相当するＮ-オキシドに変換し得る。反応は、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムまたはジクロロメタン中、または低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸中、好ましくは０℃と反応混合物の沸点との間の温度、特におよそ室温で、適当な酸化剤、好ましくはペルオキシド、例えばｍ-クロロペル安息香酸と共に行なわれる。式I[式中、Ｚは低級アルカノイルアミノである]の化合物(またはそのＮ-オキシド)は、例えば、無機酸、特に水溶液中の塩化水素(ＨＣｌ)を用いる加水分解によって、相当するアミノ化合物(Ｚ=アミノ)に加水分解され得、さらに可能な溶媒が、好ましくは上昇した温度で、例えば還流で添加される。式I[式中、Ｚは低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、およびフェニル-低級アルキルから、独立して選択される１つまたは２つの基で置換されるアミノである]の化合物(またはそのＮ-オキシド)は、例えば、方法ａ)に記載の反応条件下の、低級アルキルハロゲン化物、必要ならばヒドロキシ-保護された(方法ａ) 参照)ヒドロキシ-低級アルキルハロゲン化物またはフェニル-低級アルキルハロゲン化物の反応によりアミノ基で、対応して置換された化合物に変換され得る。アミノ基Ｚにおける２-ヒドロキシ-低級アルキル置換体の導入のために、エポキシドを利用する付加(例えばエチレンオキシド)もまた可能である。付加は、特に水溶液および／または極性溶媒中、典型的にアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、エーテル、典型的にはジオキサン、アミド、典型的にはジメチルホルムアミド、またはフェノール類、典型的にはフェノール中で生じ、そしてまた非水溶性条件下、非極性溶媒中、典型的にはベンゼンおよびトルエン、またはベンゼン／水エマルジョン中で生じ、適用できる場合には酸性または塩基性触媒、例えばリーチ、典型的には水酸化ナトリウム溶液の存在下、または固相触媒、典型的には酸化アルミニウムの存在下で生じ、それらはエーテル、例えばジエチルエーテル中のヒドラジンで、通常は、約０℃から相当する反応混合物の沸点までの温度、好ましくは２０℃と還流温度の間で、必要ならば加圧下で、例えばシールしたチューブ中で、可能性ある沸点を超える温度で、および／または不活性ガス、典型的には窒素またはアルゴンの下で処理される。低級アルカンアルデヒド、フェニル-低級アルカンアルデヒド、またはヒドロキシ-低級アルカンアルデヒド(必要ならば、ヒドロキシ保護されている)で、アミノ基Ｚを還元アルキル化することもまた可能である。還元アルキル化は、好ましくは水素化の下、触媒、特に貴重な金属触媒、典型的にはプラチナまたは特にパラジウムの存在下で生じ、それらは、好ましくは炭素のような担体と結合し、または重金属触媒、典型的にはラネー-ニッケルの存在下、常圧または０．１から１０メガパスカル(ＭＰａ)の圧力で、または複合水素化物、典型的にはボラン、特にアルカリシアノホウ化水素、例えば、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる還元条件下、適当な酸、好ましくは比較的弱い酸、典型的には低級アルカンカルボン酸または特にｐ-トルエンスルホン酸のような、スルホン酸の存在下；通常の溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、水の存在下もしくは水の非存在下で結合する。式Iの化合物(またはそのＮ-オキシド)において、アミノ基Ｚはアシル化によって変換され、低級アルカノイル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、またはフェニル低級アルコキシカルボニル[式中、フェニル基は非置換であるか、または置換されている]によって置換されたアミノ基となる。相当する酸に遊離カルボキシ基が含まれるか、またはその反応性酸誘導体、例えば活性化エステルまたは反応性無水誘導体、および反応性環状アミド誘導体として存在する。反応性酸誘導体は、in situでも形成され得る。活性化エステルは、エステル化された基の結合炭素原子において、特に不飽和エステルであり、ビニルエステル形の例として、典型的にはビニルエステル(例えば、酢酸ビニルで適当なエステルを再エステル化することにより得られる；活性化ビニルエステル法)、カルバモイルエステル(例えばイソオキサゾリウム剤で相当する酸を処理することにより得られる；１,２-オキサゾリウムまたはウッドワード法)、または１-低級アルコキシビニルエステル(例えば低級アルコキシアセチレンで相当する酸を処理することにより得られる；エトキシアセチレン法)、またはアミジノ形のエステル、典型的にはＮ,Ｎ'-ジ置換アミジノエステル(例えば、適当なＮ,Ｎ'-ジ置換カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは特にＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドで相当する酸を処理することにより得られる；カルボジイミド法)、またはＮ,Ｎ-ジ置換アミジノエステル(例えば、Ｎ,Ｎ-ジ置換シアナミドで相当する酸を処置することにより得られる；シアナミド法)、適当なアリールエステル、特に、親電子置換基で適当に置換されたフェニルエステル(例えば、濃縮剤、典型的にはＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、適当に置換されたフェノール、例えば４-ニトロフェノール、４- メチルスルホニルフェノール、２,４,５-トリクロロフェノール、２,３,４,５, ６-ペンタクロロフェノールまたは４-フェニルジアゾフェノールで相当する酸を処理することにより得られる；活性化アリールエステル法)、シアノメチルエステル(例えば、塩基の存在下、クロロアセトニトリルで相当する酸を処理することにより得られる；シアノメチルエステル法)、チオエステル、適当な場合には、例えば窒素で置換されている特にフェニルチオエステル(例えば、無水またはカルボジイミド法によって、適当な場合には、例えば窒素で置換されたチオフェノールで相当する酸を処理することにより得られる；活性化チオエステル法)、または特にアミノもしくはアミドエステル(例えば、無水またはカルボジイミド法により、Ｎ-ヒドロキシアミノ-またはＮ-ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ- ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ-ヒドロキシピペリジン、Ｎ-ヒドロキシフタルイミド、Ｎ-ヒドロキシ-５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキシイミド、１-ヒドロキシベンズトリアゾールまたは３-ヒドロキシ-３,４-ジヒドロ-１,２,３-ベンズトリアジン-４-オンで、相当する酸を処理することにより得られる；活性化Ｎ- ヒドロキシエステル法)である。分子内エステル(internal ester)、例えばγ-ラクトンも使用し得る。酸無水物は対称であり得、また好ましくはこれら酸無水物、例えば無機酸無水物、典型的には酸ハロゲン化物、特に酸塩化物(acid chlori de)(例えば、塩化チオニル、５塩化リン、ホスゲンまたは塩化オキサリルで相当する酸を処理することにより得られる；酸塩化物法)、アジド(例えば、相当するヒドラジドを介して相当する酸から得られ、そして亜硝酸でそれを処理することにより得られる；アジド法)、炭酸セミエステル無水物、例えば炭酸低級アルキルセミエステル(特にクロロ炭酸メチル)(例えば、クロロ炭酸-低級アルキルエステルまたは１-低級アルコキシカルボニル-２-低級アルコキシ-１,２-ジヒドロキノリンで相当する酸を処理することにより得られる；混合Ｏ-アルキル炭酸無水物法)、またはジハロゲン化された、特に二塩素化されたリン酸無水物(例えばホスホロオキシクロリドで相当する酸を処置することにより得られる；ホスホロオキシクロリド法)、他のリン酸誘導体無水物(例えば、そのようなものはフェニル-Ｎ-フェニルホスホアミドクロリデートから得られ、またはスルホン酸無水物および／またはラセミ化還元添加物、典型的にはＮ-ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、またはシアノホスホン酸ジエチルエステルの存在下、アルキルリン酸アミドの反応により得られる)もしくは亜リン酸誘導体無水物、または有機性炭酸(例えば低級アルカンまたはフェニル-低級アルカンカルボン酸ハロゲン化物、適当な場合には置換されており、典型的にはフェニルアセチル、ピバロイルまたはトリフルオロ酢酸クロリドで相当する酸を処理することにより得られる；混合カルボン酸無水物法)もしくは有機性スルホン酸(例えば、適当な有機性スルホン酸ハロゲン化物、典型的には低級アルカンまたはアリール、例えばメタンまたはｐ-トルエンスルホン酸クロリドで、塩、典型的にはアルカリ金属塩、相当する酸を処理することにより得られる；混合スルホン酸無水物法)の混合無水物のような有機酸無水物、ならびに対称性無水物(例えば、カルボジイミドまたは１-ジエチルアミノプロピンの存在下、相当する酸の濃縮により得られる；対称性無水物法)がある。適当な環状アミドは、特に、芳香族特性の５員ジアザ環(diazacycle)を有するアミド、典型的にはイミダゾレンを有するアミド、例えばイミダゾール(例えば、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールで相当する酸を処理することにより得られる；イミダゾール法)、またはピラゾール、例えば３,５- ジメチルピラゾール(例えば、アセチルアセトンで処理する酸ヒドラジドを介して得られる；ピラゾリド法)である。既述したように、アシル化剤として使用するカルボン酸誘導体はin situでも形成され得る。例えば、Ｎ,Ｎ'-ジ置換アミジノエステルは、適当なＮ,Ｎ-ジ置換カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ’-シクロヘキシルカルボジイミドまたは特にＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミドの存在下、式Ｉの出発物質およびアシル化剤として使用する酸の混合物を反応することによりin situで形成され得る。アシル化剤として使用する酸のアミノまたはアミドエステルはまた、Ｎ,Ｎ'-ジ置換カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびＮ-ヒドロキシアミンもしくはＮ-ヒドロキシアミド、例えばＮ-ヒドロキシコハク酸イミドの存在下、適当な場合には、適当な塩基、例えば４-ジメチルアミノピリジンの存在下、相当する酸およびアミノ出発物質の混合物を反応することによりアシル化される式Ｉの出発物質の存在下、形成され得る。活性化はまた、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラアルキルウロニウム化合物、典型的にはＯ-ベンズトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'- テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ-(１,２-ジヒドロ-２- オキソ-１-ピリジル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(１,８-ジアザバイシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン-(１,５-５))、Ｏ- (３,４-ジヒドロ-４-オキソ-１,２,３-ベンズトリアゾリン-３-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ' ,Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの反応によりin situで到達する。最終的に、カルボン酸のリン酸無水物は、スルホン酸無水物、典型的には４-トルエンスルホン酸無水物の存在下、テトラフルオロボレートのような塩、例えばテトラフルオロホウ酸ナトリウムと、または他のヘキサメチルリン酸トリアミド、典型的にはベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオリドと、アルキルリン酸アミド、典型的にはヘキサメチルリン酸トリアミドを反応することによりin situで調製ざれ得る。所望ならば、有機性塩基、好ましくは三級アミン、例えばトリ-低級アルキルアミン、特にエチルジイソプロピルアミンまたは、とりわけトリエチルアミン、および／またはヘテロ環状化塩基、例えば４-ジメチルアミノピリジンまたは好ましくはＮ-メチルモルホリンもしくはピリジンを添加する。濃縮は、好ましくは、不活性、非プロトン性、好ましくは非水溶液または溶媒混合物中で、典型的にはカルボキシアミド、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、テトラクロロメタン、またはクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリル、例えばアセトニトリル中で、またはそれらの混合物中で、適当な場合には下降もしくは上昇した温度で、例えば約-４０℃から約+１００℃の範囲、好ましくは約-１０℃から約+７０℃で、アリールスルホニルエステルを使用するときはまた約+１００℃から+２００℃で、特に１０と３０℃の間で、そして適当な場合には不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンの下で行なわれる。水性、典型的にはアルコール性、例えばエタノール、または芳香族溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンも可能である。式Ｉの化合物のニトロ基Ｚは、例えば、金属の還元によりまたは選択的水素化；例えば硫酸マグネシウム/アンモニウムの反応により、水／アルコール混合物、典型的にはメタノール／水中で、上昇した温度、例えば３０と６０℃の間で(S ynth．Commu．25[2]，4025-8[1995]参照)；亜鉛／水素化ホウ素の反応により、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド中で、室温より下の温度、例えば約０℃で；１,１'-ジオクチル-４,４'-バイピリジニウムジホウ素／四チオン酸ナトリウム／炭酸カリウムの反応により、水／ハロゲン化炭化水素混合物、例えば水／ジクロロメタン混合物中で、上昇した温度、例えば２５から３５℃で(Tetra hedron Lett．34(46)，7445-6(1993)参照)；ＡｍｂｅｒｌｙｔｅＩＲＡ−４００イオン交換体のホウ化水素ナトリウムで、アルコール、典型的にはメタノール／水中の塩化物形で、好ましくは０と４０℃の間の温度で(Synthetic Commun．1 9 (5/6)，805-11(1989)参照)；ホウ化水素カリウムで、ハロゲン化炭化水素／アルコール混合物、例えばジクロロメタン／メタノール中、好ましくは１０と３５ ℃の間の温度で(Synthetic Commun．19(17)，3047-50(1989)参照)；ジオキサン中のホウ化水素ナトリウムで；テトラヒドロフラン中のボランで；アルコール中のＰｄ／Ｃ存在下、水素化により、好ましくは０から３５℃で、およびギ酸アンモニウムの存在下(Tetrahedron Lett．25(32)，3415-8(1989)参照)；４塩化チタン／水素化アルミニウムリチウムまたは４塩化チタン／マグネシウムで、エーテル、典型的にはテトラヒドロフラン中で(Bull．Chem．Soc．Belg．97[1]，51-3[ 1988])；または塩化鉄アンモニウム／水で、上昇した温度で、好ましくは還流の下(Synth．Commun．22,3189-95[1992])、還元されてアミノ基となり得る。式Ｉ[式中、Ｇはアシルオキシにより置換された低級アルキルであり、他の基は、式Ｉの定義の通り]の化合物において、アシル基は、加水分解により除去され、式Ｉ[式中、Ｇはヒドロキシにより置換されたアルケンである]の相当する化合物が生じ得る。加水分解は、好ましくは通常の条件下、典型的にはＨＣｌまたはＮａＯＨのような、酸または塩基の存在下、水溶液または適当な溶媒もしくは溶媒混合物において行なわれる。式Ｉ[式中、Ｇはアシルオキシ(acycloxy)で置換された低級アルキルである]の化合物から、式Ｉ[式中、Ｇは低級アルキレンである]の化合物がまた、調製され得る。ここで反応は、通常の溶媒または溶媒混合物において、好ましくは触媒性水素化(適当な触媒の存在下の水素)で行なわれる。通常の方法条件ここで既述する全工程は、既知の反応条件下、好ましくは特別に記載した条件下、好ましくは使用する薬剤を不活性化しこれらを溶解し得るような、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下、薬剤を濃縮または薬剤を中和する触媒の非存在下または存在下、例えばイオン交換体、典型的には陽イオン交換体、例えばＨ⁺形であり、それは冷却され、通常の、もしくは上昇した温度での反応および／または反応物のタイプに依存し、例えば-１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約-８０℃から約１５０℃、例えば-８０℃から-６０℃の範囲であり、室温で、-２０から４０℃で、または使用する溶媒の沸点で、常圧で、または密閉容器において、適当な場合には圧力条件下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素の下、行ない得る。塩形成基が含まれる場合は、全ての出発化合物および中途化合物において塩が存在し得る。もし反応が妨げられないならば、塩はまた、その化合物の反応中に存在し得る。全反応段階において、生ずる異性体混合物は、個々の異性体に、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに分離され得、または、典型的には“追加工程 ”に記載したように、何れかの異性体混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物に分離され得る。ある場合では、典型的には水素化工程において、立体選択反応が可能であり、例えば個々の異性体が簡単に回収できる。当該反応に適当な溶媒から選択され得るものには、工程の詳細で特記しなければ、例えば、水、エステル、典型的には低級アルキル-低級アルカノエート、例えばジエチル酢酸、エーテル、典型的には、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、典型的には、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはメタノール、エタノールまたは１-もしくは２-プロパノール、ニトリル、典型的にはアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、典型的にはジクロロメタン、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド、塩基、典型的には異種環状窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝状炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。本発明は、何れかの段階において中途化合物として得られる化合物から出発し、不足している段階を実施し、何れかの段階における工程を取りやめ、または反応条件下、出発物質を形成し、または反応誘導体または塩形の当該出発物質を使用し、または本発明の工程の手段により得られる化合物を生成し、当該化合物を in situ処理する方法にも関する。好ましい実施態様において、あるものは、好ましくは、特に、特に好ましくは、第一に好ましくは、および／またはとりわけ好ましくは、上記化合物をつくる出発物質から出発する。好ましい実施態様において、式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)は実施例に記載の方法および工程により調製される。塩を含む、式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)もまた、水和物形で得られ、またはそれらの結晶には、例えば結晶に使用する溶媒を含み得る(溶媒として存在する)。医薬的調製、方法および使用本発明は、医薬的組成物にもまた関し、有効成分として式Ｉの化合物(そのＮ- オキシド)を含み、特に、初期の既述疾病の処置に使用し得る。温血動物、特にヒトに対する、鼻腔、頬内側、直腸または特に経口投与といった経腸性投与、および静脈注射、筋肉注射または皮下投与といった非経腸性投与のための組成物が、特に好ましい。組成物には、有効成分のみ、または好ましくは医薬的に許容される担体と共に含まれる。有効成分の用量は、処置する疾病および種、年齢、体重および個体条件、個々の薬物動力学的データ、および投与形態に依存する。本発明はまた、ヒトまたは動物の予防法または特に治療処置法に使用する医薬的組成物に関し、その調製方法(特に腫瘍処置の組成物の形で)に関し、腫瘍、特に上記の疾病を処置する方法に関する。本発明はまた、有効成分として式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)を含む医薬的調製物の調製のための、式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)の処理および使用にも関する。好ましい実施態様において、医薬調製物は、アンタゴニストまたはＶＥＧＦ- レセプターチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病、例えば乾癬、特に新生物病を患っている、温血動物、特にヒトまたは商業上有用な啼乳類への投与に適当であり、脈管形成またはＶＥＧＦ-レセプターチロシンキナーゼの阻害のための式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)、または、塩形成基が少なくとも１つの医薬的に許容される担体と共に存在するならば、医薬的に許容されるその塩の有効量を含む。新生物および他の増殖性疾病の予防または特に治療処置用の、その治療を必要とし、特にその疾病を患う温血動物、特にヒトまたは商業上有用な哺乳類の医薬組成物であって、当該疾病に対する予防的または特に治療的に有効である有効量の有効成分として、式Ｉの新規化合物(そのＮ-オキシド)を含む、医薬組成物が同様に好ましい。医薬組成物には、約１％から約９５％の有効成分を含み、好ましい実施態様では約２０％から約９０％の有効成分を含む単回投与用剤形(single-dose adminis tration form)および好ましい実施態様形では約５％から約２０％の有効成分を含む単回投与用剤形型ではない剤形である。単位用量剤形は、例えば、被覆され、および被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐薬、またはカプセルである。更なる用量剤形は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、ディスパージョン等である。実施例は、約０．０５ｇから約１．０ｇの有効成分を含むカプセルである。本発明の医薬組成物は、事実上既知の方法、例えば通常の混合、粒状化、被覆、溶解または凍結乾燥法によって調製される。好ましいのは、有効成分の溶液、および懸濁液またはディスパージョン、特に等張液であり、例えば、有効成分のみまたは担体、例えばマンニトールと共に含まれる凍結乾燥組成物の場合には使用前に仕上げられる。医薬組成物は、殺菌され得、および／または賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御する塩および／または緩衝液を含み、実質的に既知の方法、例えば通常の溶解および凍結乾燥法により調製される。当該溶液または懸濁液には、粘性-上昇剤、典型的にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン、または可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０[ポリオキシエチレン(２０ )ソルビタンモノオレイン酸；商標登録ICI Americans，Inc，USA]を含み得る。油中の懸濁液には、油成分として、通常は注射用の植物油、合成油、または半合成油を含む。それに関して、特に挙げられるものに液体脂肪酸エステルがあり、酸成分として、８から２２炭素原子、特に１２から２２炭素原子の長鎖脂肪酸であり、例えばラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または相当する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン、またはリノール酸、所望ならば、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、β-カロチンまたは３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシトルエンが付加される。これら脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６炭素原子を有し、一価または多価であり、例えばー、二または三価、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体、しかし特にグリコールおよびグリセロールである。そのため、脂肪酸エステルとして、以下の記載する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピレイン酸，Paris)、“Labrafil M 1944 CS”(アプリコット種油のアルコール分解より調製され、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる不アルコール分解により調製され、グリセリドおよびポリエチレングリコールエスリグリセリド)、しかし特にワタの種油、アーモンド油、オリーブ油、カストロール油、ゴマ油、ダイズ油およびより特にグラウンドナッツ(groundnut)油のような、特に植物油。注入調製剤の製造は、通常滅菌条件下で行なわれ、そして例えばアンプルまたはバイアルに満たし、その容器に封をする。経口投与用の医薬組成物は、例えば有効成分を１つまたはそれ以上の固体担体と組合せることにより、所望ならば、生じた混合物を粒状化し、混合物または顆粒を処理し、所望ならば、または必要ならば、賦形剤を付加し封入し、錠剤または錠剤コアを形成し得られる。適当な担体は、特に、糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物のような、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三石灰、リン酸水素カルシウムのような充填剤、およびデンプン、例えばトウモロコシ、小麦、コメまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、所望ならば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸またはそれらの塩のような崩壊剤である。付加賦形剤には、特に以下の濃縮剤および潤滑剤であり、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸またはその塩、および／またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。錠剤コアは、適当に、所望により腸溶的な、濃縮された糖溶液を用いた被覆がされ得、その溶液にはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンが含まれており、または適当な有機溶媒または溶媒混合物の被覆溶液であり、または、経腸性被覆の調製用には、アセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートのような適当なセルロース調製物溶液である。色素または顔料が錠剤または錠剤の被覆に加えられ得、それは例えば目的を同一化するためであり、または有効成分の異なる用量を示すためである。経口投与用の医薬組成物にはまた、ゼラチンからなる硬カプセル、およびまたはゼラチンからなる軟、密封カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤を含む。硬カプセルには、顆粒形の有効成分を、例えばトウモロコシデンプンのような充填剤、結合剤および／またはタルク、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤および所望により安定剤と混合して含まれ得る。軟カプセルにおいて、有効成分は、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール、またはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルのような適当な液体賦形剤に好ましくは溶解または懸濁され、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル形の安定剤および界面活性剤も加えられ得る。他の経口用量形は、例えば、通常の方法で調製されたシロップであり、例えば懸濁液形で、そして約５％から２０％、好ましくは約１０％の濃度で有効成分を含み、例えば５または１０ｍｌに測定して投与するとき、適当な１回分の用量と同じ濃度である。また適当なのは、例えば、粉末化され、または液状の濃縮物であり、または例えば牛乳中でシェイク剤とする。その濃度はまた、１回分の用量単位でパッケージざれ得る。直腸投与に適当な医薬組成物は、例えば有効成分と坐薬基剤の組み合わせからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。非経腸性投与として、水-可溶性形、例えば水-可溶性塩、水溶性注入懸濁液形であり、粘性-増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望ならば安定剤を含む、有効成分の水溶液が特に適当である。有効成分、所望により賦形剤を伴う有効成分は、また凍結乾燥形であり、適当な溶媒の付加による非経腸性投与の前に溶液につくられ得る。例えば非経腸性投与に使用するような溶液は、点滴注射用溶液としても使用され得る。適当な保存剤は、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤、またはソルビン酸もしくは安息香酸のような殺菌剤である。本発明は、同様に、上記病理学的条件下、特にＶＥＧＦ-レセプターチロシンキナーゼの阻害および脈管形成の阻害、特に相当する新生物疾病または乾癬に応答する疾病の１つを処理する工程または方法に関する。式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)は、そのように投与されるか、または特に医薬組成物形で、予防的または治療的に、好ましくは、当該疾病に対する有効量で、処置の必要な温血動物、例えばヒトに投与される。約７０ｋｇの体重を有する個人の場合、投与される毎日の用量は、本発明の化合物が約０．１ｇから約５ｇ、好ましくは約０．５ｇから約２ｇである。本発明は、特に式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用にも特に関与し、それ自体または医薬製剤の形で、１つまたはそれ以上の上記疾病、特に新生物疾病または乾癬(更に特に脈管阻害またはＶＥＧＦ-レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば)の治療および予防処置用の少なくとも１つの医薬的に許容される担体を伴う。本発明は、特に式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用にも特に関与し、それ自体または医薬製剤の形で、１つまたはそれ以上の上記疾病、好ましくはＶＥＧＦ-レセプターチロシンキナーゼ阻害または脈管形成阻害に応答する疾病、特に新生物疾病または乾癬(更に特に脈管阻害またはＶＥＧＦ-レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば)の治療および予防処置用の少なくとも１つの医薬的に許容される担体を伴う。本発明は、特に式Ｉの化合物(またはそのＮ-オキシド)、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、１つまたはそれ以上の上記疾病、特に新生物疾病または乾癬(更に特に脈管阻害またはＶＥＧＦ-レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば)の治療および予防処置用の医薬製剤の調製物の使用にも特に関する。各場合で使用する好ましい用量、組成物、および医薬製剤(薬剤)の調製物は上記している。出発物質新規出発物質および／または中途物質、ならびにその調製方法は、同様に、本発明の対象である。好ましい実施態様では、その出発物質が使用され、得られる好ましい化合物が容易に得られるように反応条件が選択される。式II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIの出発物質ならびに式XVおよびXVIの出発物質が既知であり、既知の方法で調製され得、市販されている；特に、実施例に記載の方法を用い調製され得る。出発物質の調製において、反応に関係しない官能基は、必要ならば保護すべきである。好ましい保護基、その導入および除去は方法ａ)および実施例に記載している。各出発物質および中途物質の場合、その塩も反応に使用され得、塩形成基が存在し、塩との反応も可能となる。引用より、上記または下記のように出発物質となる場合、その使用が適当であり実行可能である限り、その塩も常に含まれる。式II[式中、Ｇはメチレンであり、他の印は式Ｉで定義の通り]の化合物は、例えば、式IX [特に式IXA {式中、印は式Ｉ(特に式IA)の化合物の定義の通り}] の酸無水物を、上昇した温度、好ましくは５０と２００℃の温度で、式X [式中、Ｇ^*はメチレンであり、他の印は式Ｉの化合物の定義の通り] の化合物と共に、式XI [特に式XIA {基は式Ｉ(特に式IA)の化合物の定義の通り}] の化合物に変換し、そして得られた式XI[特にXIA]の化合物をヒドラジン、好ましくはヒドラジン水和物と温度１００から１５０℃で反応させることにより調製され得、式IV[特に式IVA][式中、Ｇはメチレンであり、他の基は上記式定義の通り]の化合物が得られる。次いで、この化合物は、ホスホリルハロゲン化物または五ハロゲン化リン、特に塩化ホスホリル(ＰＯＣｌ₃)または溶媒がないか、適当な溶媒中の、例えばアセトニトリル中の五塩化リンと、好ましい温度４０℃と還流温度の間、好ましくは還流温度で反応することにより、式II[特にIIA][式中、Ｌはハロゲン、特に塩素であり、Ｇはメチレンであり、残りの基は式II{特にI IA}の定義の通り]の相当する化合物に変換され得る。ハロゲンＬの代わりに、他のヌクレオフューガルな脱離基は、通常の条件下、置換により導入され得る。式II[特に式IIA][式中、Ｇは-ＣＨ₂-Ｏ、-ＣＨ₂-Ｓ-、-ＣＨ₂-ＮＨ-、オキサ、チアまたはイミノであり、残りの基は式IIの定義の通り]の化合物は、式XII [特に式XIIA ][式中、Ｌはヌクレオフューガルな脱離基であり、特に塩素のようなハロゲンである]の化合物から、これを式VIの化合物と、三級アミンの付加もまた可能である、方法ｃ)に定義のように、方法ｃ)に記載の条件下、反応することにより好ましくは調製され得る。三級アミンとして好ましいものは、アルキル、特にメチルまたはエチルのような低級アルキル、３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばＮ,Ｎ-ジメチル-Ｎ-シクロヘキシルアミン、Ｎ- エチル-Ｎ,Ｎ-ジプロピルアミンまたはトリエチルアミン、またはさらにピリジン、Ｎ-メチルモルホリンまたは４-ジメチルアミノピリジンから、互いに独立して選択される３つの基で置換される、特にアンモニアである。三級アミンは強酸と共に、好ましくは無機酸、典型的には硫酸、リン酸、または特に塩化水素のようなハロゲン化水素と共に塩として好ましくは存在する。式XIIの抽出物は、既知であり、また事実上既知の方法により調製され得、それは例えばGerman Offenlegungsschrift 2 021 195(1970年11月12日発行)または J．Chem．Soc．(1948)，777-82もしくはCan．J．Chem．43，2708-10(1965)の記載と同様の1972年1月31日開示のスイス特許番号516563に記載されており、またはそれらは市販されている(１,４-ジクロロフタラジン、Aldrich，Milwaukee，U SAのように)。式IV[Ｇはメチレンであり、残りの印は式Ｉの定義の通り]のフタラジン化合物は、例えばJ．Med．Chem 36(25)，4052-60(1993)に記載の方法のように調製され得る。式Vの化合物は、例えば上記の様に式XIIの化合物を式IIIの化合物と、三級アミンの付加もまた可能である、方法ａ)に定義の通りに、上記定義の条件下で反応することにより得られ得る。三級アミンとして適当なものは、アルキル、特にメチルもしくはエチルのような低級アルキル、３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばＮ,Ｎ-ジメチル-Ｎ-シクロヘキシルアミン、Ｎ-エチル-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン、またはさらにピリジン、Ｎ-メチルモルホリンまたは４-ジメチルアミノピリジンから互いに独立して選択した３つの基により置換されたアンモニアである。式VI[二価基-ＣＨ₂-Ｍｅ-{Ｍｅは金属、特にＬｉまたはＳｎである}が、-Ｇ- Ｈ基の代わりに存在する]の化合物のメタレート(metallate)は、式VI^* [印は式Ｉの化合物の定義の通り]の相当する化合物から、この化合物を相当する低級アルキル金属、例えばｔｅｒｔ-ブチルリチウムまたは塩化スズのようなハロゲン化トリ-低級アルキルスズと、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応することにより、好ましくは調製され得る。式VIIの化合物は、例えば通常の反応条件下、例えば加安分解、加水分解、加メルカプト分解の条件下、式Vの化合物から得られる。式XI[式中、印は上記定義の通り]の化合物はまた、式XIII [特に式XIIIA、 ][式中、印は式Ｉ{特にIA}の化合物の定義の通り] のラクトン化合物を、式XIV のアルデヒドと、溶媒中、例えばエステル、典型的にはプロピオン酸エチル中で、アルコール、典型的にはメタノール、および相当するアルコラート、典型的にはアルカリ金属メタノレート、例えばナトリウムメタノレートの存在下、上昇した温度で、好ましくは還流で反応することにより、式ＸＩ[特にXIA]の化合物を得ることにより、また製造される。好ましい実施態様では、式XVの出発物質は以下のように調製され得る：式XVII の化合物から始まり、この化合物は、ホスホリルハロゲン化物または五ハロゲン化リン、特に塩化ホスホリル(ＰＯＣＩ₃)または溶媒がないか、適当な溶媒中の、例えばアセトニトリル中の五塩化リンと、好ましい温度４０℃と還流温度の間、好ましくは還流温度で反応することにより、式XVIII ［式中、基は式Ｉの化合物の定義の通り］の相当する化合物に、最初に変換され得る；次いで、化合物は式XIX Ｈ₂Ｎ-Ｘ-(ＣＨＲ)_n-Ｙ（XIX）［基および印は式Iの化合物の記載の通り］の化合物と、方法ａ)に記載の条件下、反応する；次いで、得られる式XX ［式中、基および印は式Ｉの化合物の定義の通り］の化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下、塩化アルミニウムおよびシアン化トリメチルシリルのようなシアン化トリ低級アルキルシリルと反応し、そして塩化ベンゾイルのような塩化アシルと、好ましくは-１０と４０℃の間で、例えば０℃で、好ましくは窒素のような不活性ガスの下、反応すると、式 XVの化合物が得られる。出発物質は既知であり、既知の方法で調製され得、また市販されており、特にそれらは実施例に記載の方法を用い調製され得る。実施例：以下の実施例は、範囲を限定することなく本明細書を説明するために示す。温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。ＨＰＬＣ勾配：勾配_20-100 １３分でｂ)中２０％→１００％ａ)＋５分１００％ａ)。勾配_5-40 ７.５分でｂ)中５％→４０％ａ)＋７分４０％ａ)。溶出剤ａ)：アセトニトリル＋０.０5％ＴＦＡ；溶出剤ｂ）：水＋０.０５％ＴＦＡ。逆相材料Ｃ₁₈-ヌクレオシル(平均粒子サイズ５μm、オクタデシルシラ Germany)を充填したカラム(２５０×４.６mm)。２５４nmでのＵＶ吸収による検出。保持時間(ｔ_Ret)は分で示す。流速：１ml ／分。使用する短縮形および略語は以下の定義を有する： abs. 無水(非水性溶媒) ＤＩＰＥジイソプロピルエーテルＤＭＳＯジメチルスルフオキシドＤＭＥＵ１,３−ジメチル−２−イミダゾリドンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＳＩ-ＭＳエレクトロスプレーイオン化質量分析法アセテート酢酸エチルエーテルジエチルエーテルＦＡＢ-ＭＳ高速原子衝撃質量分析法 sat．飽和ｈ時間ＨＶ高度真空 min 分ＲＴ室温ＲＥロータリーエバポレーター m.p. 融点食塩水飽和塩化ナトリウム溶液ＴＨＦテトラヒドロフラン(ナトリウムベンゾフェノンで蒸留) 以下の出発物質は、記載の供給会社から得る：４−クロロアニリン、３−クロロアニリン、アニリン、ベンジルアミン、４− メトキシアニリン、３−メトキシアニリン、４−アミノアセトアニリド、(Ｓ)− １−フェニルエチルアミン、(Ｒ)−１−フェニルエチルアミン、４−アミノベンゾトリフルオリド(＝４−(トリフルオロメチル)アニリン)、４−フルオロアニリン、１,３−フェニレンジアミン、メタンスルホン酸、３,４−ジクロロアニリン、４−ブロモアニリン：Fluka、Buchs、Switzerland。３−ベンジルオキシアニリン、２−アミノフェノール、４−アミノフェノール：Aldrich、Buchs、Switzerland。１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンは既知の方法に従って製造する(参照German Auslegeschrift no.1 061 788［1959年７月23日公開])。 Hyflo Super Celは濾過助剤として使用する珪藻土である(Fluka、Buchs、Swit zerland)。実施例１：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン二塩酸塩１５.２２ｇ(５９.５２mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(製造に関しては、参照German Auslegeschrift no．1061788[1959年７月23日公開])、７.７３ｇ(６０.５９mmol)４−クロロアニリンおよび２００ml１−ブタノールの混合物を２h加熱還流する。混合物をゆっくり５℃に冷却したときに得られる結晶を次いで濾取し、１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。濾過残渣を約２００ml熱メタノールに溶解し、溶液を０.７５ｇ活性炭で処理して、Hyf lo Super Celを介して濾過し、濾液のｐＨを約２.５に７ml３Ｎメタノール性ＨＣｌで調節する。濾液を最初の容量の約半分まで蒸発させ、エーテルを僅かに濁りが発生するまで添加する；次いで、冷却により結晶の沈殿を導く。結晶を濾取し、メタノール／エーテル(１：２)混合物およびエーテルで洗浄し、８h、１１０℃でＨＶ下で乾燥させ、７２h、２０℃および室雰囲気中で平衡化させる。この方法で、水分含量８.６％の表題化合物が得られる；m.p.＞２７０℃；実施例２：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩０.９７２ｇ(３.８mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、０.６５６ｇ(４mmol)４−クロロアニリン塩酸塩(Research Organics，Inc.、Cle veland、Ohio、ＵＳＡ)および２０mlエタノールの混合物を２ｈ加熱還流する。反応混合物を氷浴中で冷却し、濾過し、結晶を少量のエタノールおよびエーテルで洗浄する。ＨＶ下で８h、１１０℃および１０h、１５０℃で乾燥後、表題化合物をＨＣｌの熱除去の結果として得る；m.p.＞２７０℃；実施例３：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩１.２８ｇ(5mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、０.６７ｇ(５.２５mmol)４−クロロアニリンおよび１５ml１−ブタノールの混合物を０.５h、１００h窒素雰囲気中で撹拌しながら加熱する。次いで、混合物をＲＴに冷却し、濾過し、濾液を１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。精製のために、結晶を４０mlの熱メタノールに溶解し、溶液を活性炭で処理し、Hyflo Su per Celを介して濾過し、濾液を元々の約半分の量まで蒸発させ、結晶性沈殿の製造をもたらす。０℃に冷却し、濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、ＨＶ下で８h、１３０℃で乾燥後、表題化合物が得られる；m.p.＞２７０℃；実施例４：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン１４.１９ｇ(０.１mol)五酸化リン、１３.７７ｇ(０.１mol)トリエチルアミン塩酸塩および１２.７６ｇ(０.１mol)４−クロロアニリンの混合物を、２００℃ で窒素雰囲気中、均質融解物が得られるまで加熱および撹拌する(約２０min)。本融解物に、５.９３ｇ(０.０２５mol)４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)− フタラジノン(製造に関しては、参照German Auslegeschrift no．1061788[23.07 .1959公開])を添加し、反応混合物を３h、２００℃で撹拌する。反応混合物を約１００℃に冷却した後、２００mlの水を添加する。撹拌を温度が約３０℃になるまで続け、次いで、２０ml conc．アンモニア(３０％水性水酸化アンモニウム溶液)および９００mlクロロホルムを連続して添加する。２相混合物が形成した直後、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をＲＥで約５０mlの容量まで蒸発させ、それに１００ml酢酸を次いで添加し、混合物を氷浴中で冷却する。得られた結晶を濾取し、酢酸およびエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶およびＨＶ下で８h、１２０℃での乾燥後、表題化合物が得られる；m.p.１９４−１９５℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４７。実施例５：１−(３-クロロアニリノ)−４−(４-ピリジルメチル)フタラジン１. ８塩酸塩１.２８ｇ(５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび２.６ml(２５mmol)３−クロロアニリンの混合物を４５min、９０℃で窒素雰囲気下で撹拌する。過剰の３−クロロアニリンを次いでＨＶ下で６０℃で蒸留し、残渣を３０mlジクロロメタンおよび２０mlの２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣を酢酸および酢酸／メタノール(２０：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物を含むフラクションを３mlのメタノールに溶解し、２.３ml ３Ｎメタノール性ＨＣｌで酸性化し、次いで、エーテルを、僅かに濁りが発生するまで、撹拌しながら添加し、混合物を０℃に冷却し、結晶性沈殿の形成をもたらす。濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、ＨＶ下(８h、１１０℃)で乾燥し、６５h、２０℃および室雰囲気中で平衡化した後、７.３％の水分含量の表題化合物が得られる；Smp.２３３−２３６℃；ＥＳI−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４７。実施例６：１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン二塩酸塩実施例５と同様にして、水分含量７.９６％の表題化合物が１.２８ｇ(５mmol) １−クロロ−４−(４−ビリジルメチル)フタラジンおよび１.３７ml(１５mmol) アニリンから出発して、２.５ml３Ｎメタノール性ＨＣｌを使用して得られる；m .p.２１７−２２０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３１３。実施例７：１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン１.２８ｇ(５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび１.６４ml(１５mmol)ベンジルアミンの混合物を４min、９０℃窒素雰囲気下撹拌する。反応混合物を次いでジクロロメタンおよび２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテートおよびアセテート／メタノール(２０：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびＨＶ下(８h、８０℃)での乾燥後、表題化合物が得られる；m.p.１３７−１３８℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３２７。実施例８：１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン実施例７と同様にして、表題化合物が１.２８ｇ(５mmol)１−クロロ−４−(４ −ピリジルメチル)フタラジンおよび１.８５ｇ(１５mmol)４−メトキシアニリンから出発して、２hの反応時間およびアセテートからの結晶化により得られる；m .p.２２３−２２４℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４３。実施例９：１−(３−ベンジルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン実施例７と同様にして、表題化合物が０.７６７ｇ(３mmol)１−クロロ−４−( ４−ピリジルメチル)フタラジンおよび１.７９３ｇ(９mmol)３−ベンジルオキシアニリンで出発して２hの反応時間で得られる；m.p.１４２−１４３℃；ＥＳＩ −ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４１９。実施例１０：１−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン実施例７と同様にして、表題化合物が１.２８ｇ(５mmol)１−クロロ−４−(４ −ピリジルメチル)フタラジンおよび１.６８ml(１５mmol)３−メトキシアニリンから出発して、２hの反応時間で得られる；m.p.１１８−１２０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４３。実施例１１：１−(４−アセトアミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、０. ９０１ｇ(６mmol)４−アミノアセトアニリドおよび５ml１−ブタノールの混合物を３h、１１０℃で加熱する。反応混合物を次いで真空下で蒸発させ、結晶性残渣を２０mlジクロロメタンおよび１０ml２０％水性炭酸カリウム溶液の混合物に撹拌しながら取りこみ、次いで、濾過し、濾過残渣を水およびジクロロメタンで洗浄する。ジクロロメタン／メタノールからの再結晶およびＨＶ下(８h、１００ ℃)の乾燥後、表題化合物が１.２７％のメタノール含量で得られる；m.p.＞２７０℃；実施例１２：(Ｓ)−１−(１-フェニルエチルアミノ)−４−(４−ピリジルメチル )フタラジン１.８５塩酸塩０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、１. ２７３ml(１０mmol)(Ｓ)−１−フェニルエチルアミンおよび５ml１−ブタノールの混合物を２４h、１１０℃で撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相をＲＥで、次いでＨＶ下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール(５０：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを５mlメタノールに溶解し、０.７５m l３Ｎメタノール性ＨＣｌで酸性化し、真空下で蒸発させる。残渣のメタノール／アセトニトリルからの再結晶、結晶のＨＶ下(８h、１００℃)の乾燥および１５h、２０℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量１０.６６％の表題化合物を得る；m.p.１９０℃(decomp.)；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４１；[a]_D ²⁰＝＋４２.１±０.８°（ｃ＝１.２７２％、メタノール)。実施例１３：(Ｒ)−１−(１-フェニルエチルアミノ)−４−(４−ピリジルメチル )フタラジン二塩酸塩０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、１. ２７３ml(１０mmol)(Ｓ)−１−フェニルエチルアミンおよび５ml１−ブタノールの混合物を４０h、１１０℃で撹拌する。実施例１２に記載の処置および６５時間、２０℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量１０.５３％の表題化合物を得る；m.p.１９０℃(decomp.)；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４１；[a]_D ²⁰＝＋３８.４±０.７°(ｃ＝１.５０７％、メタノール)。実施例１４：１−(２−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン実施例７と同様にして、表題化合物が０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−( ４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.６７７ml(６mmol)３−メトキシアニリンから出発して、１hの反応時間で得られる；m.p.１９０−１９１℃;ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４３。実施例１５：１−(３−ピリジルアミノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.５６５ｇ(６mmol)３−アミノピリジンの混合物を３h、９０℃で加熱する。次いで、残渣を酢酸および２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物 (４９：１から４：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびＨＶ下( ６h、８０℃)での乾燥後、表題化合物を得る；m.p.１３７−１３９℃；ＥＳＩ− ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)⁺＝３１４。実施例１６：１−(４−トリフルオロメチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.７４６ml(６mmol)４−アミノベンゾトリフルオリドの混合物を２.５h、１００℃で加熱する。次いで、反応混合物を酢酸および２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。表題化合物が、更に実施例７に記載のように処理した後に得られる；m.p.２０５−２０６℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８１。実施例１７：１−(４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.５７６ml(６mmol)４−フルオロアニリンの混合物を２h、９０℃で加熱する。次いで、残渣を酢酸および２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物(５０：１および２５：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびＨＶ下(６h、１００℃)の乾燥後、表題化合物を得る；m.p.１２９−１３１℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３３１。実施例1８：１−(３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.４９１ｇ(４.５mmol)３−アミノフェノールの混合物を窒素雰囲気下１h 、９０℃および３h、１２０℃で加熱する。次いで、反応混合物を３０mlアセテートおよび２０ml２０％水性炭酸カリウム溶液の混合物に約４h撹拌しながら取りこみ、濾過した物質を２０min、２０mlの沸騰メタノールで分解させる。ＲＴに冷却、濾過、濾過残渣のメタノールでの洗浄、ＨＶ下(８h、１３０℃)での乾燥後、水分含量１.９４％の表題化合物を得る；m.p.２１７−２１９℃；ＥＳＩ −ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３２９。実施例１９：１−(４−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.４９１ｇ(４.５mmol)４−アミノフェノールの混合物を、窒素雰囲気下２ h、１５０℃で加熱する。実施例１８に記載の処理、ＨＶ下(８h、１００℃および２４h、１４５℃)の乾燥後、水分含量０.６８％の表題化合物が得られる；m.p .２３９−２４１℃；実施例２０：１−(３−アミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジントリメシレート０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ−１,３−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.４８７ｇ(４.５mmol)フェニレンジアミンの混合物を１h、９０℃で窒素雰囲気下加熱する。次いで、本残渣をアセテートおよび２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物(４９：１から９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを３mlメタノールに溶解し、０.１６ml(２.４７mmol)メタンスルホン酸の１mlメタノール溶液を最初に、次いでヘキサンを僅かに濁りが生じるまで撹拌しながら入れ、混合物を氷浴中で冷却し、結晶性沈殿の形成をもたらす。濾過し、ＨＶ下(８h、１００ ℃)乾燥させた後、表題化合物を得る；m.p.２４９−２５１℃;ＥＳＩ−ＭＳ：( Ｍ＋Ｈ)⁺＝３２８。実施例２１：１−(３,４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ−３,４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.７２９ｇ(４.５mmol)４−ジクロロアニリンの混合物を、窒素雰囲気下２h、９０℃で加熱する。反応混合物を次いで、３０mlアセテートおよび２０m l２０％水性炭酸カリウム溶液の混合物に撹拌しながら取りこみ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。濾過した物質および蒸発残渣を合わせ、アセテート／メタノール(５０：１および２５：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのジクロロメタン／メタノールからの結晶化およびＨＶ下(８h、１１０℃)の乾燥後、表題化合物が得られる；m.p.２４９−２５０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８１および３８３(２つの塩素原子のアイソトープ含量による２つのピーク)。実施例２２：１−(４−ブロモアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.７７４ｇ(４.５mmol)４−ブロモアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、１ .５h、９０℃で加熱する。次いで、実施例２１のように処理を行う。アセテート／ヘキサンからの再結晶およびＨＶ下(８h、１００℃)の乾燥後、表題化合物を得る；m.p.２０１−２０２℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３９１および３９３。実施例２３：１−(３−クロロ−４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン実施例２２と同様にして、表題化合物が０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ− ４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.７０９ｇ(４.５mmol)３−クロロ −４−メトキシアニリンから出発して、フラッシュクロマトグラフィーによりアセトニトリルおよびメタノール／アセトニトリルから精製した生産物の再結晶の後に得られる；m.p.１９５−１９７℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７７。実施例２４：１−(４−シアノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.５３２ｇ(４.５mmol)４−アミノベンゾニトリルの混合物を１.５h、９０ ℃で加熱する。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよび２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物(５０：１および２５：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのジクロロメタンからの再結晶およびＨＶ下(８h、９０℃)の乾燥後、表題化合物が得られる；m.p.２２８−２３０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３３８。実施例２５：７−アセトアミノ−１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩脱気しながら、２０７mg(０.６６mmol)７−アセトアミノ−１−クロロ−４−( ４−ピリジルメチル)フタラジンを、２.７ml１−ブタノール中、２５３mg(１.９８mmol)４−クロロアニリンと共に、４h沸騰させて加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、１−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る：m.p.：２６０−２６５℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝１０.９；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０４。出発物質は、下記のように製造する：２５.１)７−アセトアミノ−１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン窒素雰囲気下、２.２４ｇ(７.６mmol)７−アセトアミノ−１−ヒドロキシ−４ −(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩(≡１−オキソ−４−[ピリジル−(４' )−メチル]−７−アセトアミノ−１,２−ジヒドロフタラジン塩酸塩：製造に関しては、参照German Auslegeschrift no．1061788[23.07.1959公開])の２２mlアセトニトリルの溶液に、１.７４ml(１９mmol)オキシ塩化リンを添加し、４h、９５℃で加熱する。混合物を１０℃に冷却し、7.５ｇＮａＨＣＯ₃の３０ml水溶液を添加する。暗赤色懸濁液を１５min撹拌し、濾過し、水で洗う。ＨＶ下での乾燥により表題化合物を得る：ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝１０.２；ＦＡＢＭＳ (Ｍ＋Ｈ)⁺＝３１３。実施例２６：７−アセトアミノ−１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩脱気しながら、３５４mg(２.８８mmol)４−メトキシアニリンおよび１３mgヨウ化リチウムを３００mg(０.９６mmol)７−アセトアミノ−１−クロロ−４−(４ −ピリジルメチル)フタラジンの３.９ml１−ブタノール溶液に添加し、２０h、沸騰まで加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、１−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る：m.p.：１６０−１６３℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝９.５；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４００。実施例２７：７−アセトアミノ−１−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩２５と同様にして、３００mg(０.９６mmol)７−アセトアミノ−１−クロロ− ４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを３.９ml１−ブタノール中で３２１μl( ２.８８mmol)３−メトキシアニリンと反応させ、表題化合物を得る：m.p.：１５６−１５９℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝11.０；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４００。実施例２８：７−アセトアミノ−１−(３−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩実施例２５と同様にして、３００mg(０.９６mmol)７−アセトアミノ−１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを３.９ml１-ブタノール中、３０２ μl(２.８８mmol)３−クロロアニリンと反応させる。粗生産物の１ml沸騰エタノールへの懸濁および濾過により表題化合物を得る：ＨＰＬＣ:t_Ret(Grad_5-40)＝１１.３；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０４。実施例２９：７−アセトアミノ−１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩実施例２５と同様にして、２５０mg(０.８０mmol)７−アセトアミノ−１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを３.２ml１−ブタノール中、０.２２ml(２.４mmol)アニリンと反応させて表題化合物を得る：m.p.：１６２−１６６℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝９.７５；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７０。以下の実施例３１および３３から３６は、本実施例または前記の方法と同様に製造する。実施例３０：７−アセトアミノ−１−(４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩実施例２５と同様の方法で製造を行い、７−アセトアミノ−１−クロロ−４− (４−ピリジルメチル)フタラジンおよび３,４−ジクロロアニリンから出発する。実施例３１：７−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）−1−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩製造は、７−アミノ−１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル) フタラジンおよびカルボベンゾキシクロライドから出発して行う。実施例３２：Ａ：７−アミノ−１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩脱気しながら、３８１mg(０.７７mmol)７−トリフルオロアセトアミノ−１− クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを1００℃で５h)、３.１mlｎ−ブタノール中、２９５mg(２.３１mmol)４−クロロアニリンと加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、ｎ−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る：m.p.：＞３００℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝１２.９；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６２。ＤＩＰＥに関して、更なる生産物が濾液から沈殿し得る。出発物質は、下記のように製造する：３２Ａ.１)７−トリフルオロアセトアミノ−４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノン塩酸塩５００mg(１.９８mmol)７−アミノ−４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)− フタラジノン[≡１−オキソ−４−[ピリジル−(４')−メチル]−７−アミノ−１ ,２−ジヒドロフタラジン(製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.106 1788[23.7.1959公開])の１.６５ml(１１.８８mmol)トリフルオロ酢酸無水物溶液を週末にＲＴで撹拌する。水の添加および超音波処理により懸濁液とし、それを濾過し、水で洗浄できる。結晶を１５ml酢酸に懸濁する。２.４７mlの２.４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液を添加したとき、懸濁液は溶解し、引掻いて最後に新しい結晶をもたらす。濾過および酢酸エチルでの洗浄により表題化合物を得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝１１.３；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４９。３２Ａ.２ )７−トリフルオロアセトアミノ−１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンＮ₂雰囲気下、５５２mg(１.４４mmol)７−トリフルオロアセトアミノ−４−( ４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)フタラジノン塩酸塩を４.２mlアセトニトリル、０.３２８ml(３.５８mmol)オキシ塩化リンに添加し、４h、１００℃で加熱する。次いで、これを１０℃に冷却し、１.４gＮａＨＣＯ₃の７ml水溶液を添加する。酢酸エチルを添加した後、赤味がかった懸濁液が形成され、それを濾過し、洗浄する。ＨＶ下の乾燥により表題化合物を製造する：ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-4 ₀ )＝１２.１；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６７。以下の化合物は同様の方法で製造する：ＨＰＬＣ：(Grad_5-40)¹ Fluka、Buchs／Switzerland；²７−アミノ−および７−トリフルオロアセトアミノ−誘導体の混合物により蓄積された生産物→ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃(aq.２５％) ９：１でのＲＴでの処理によるトリフルオロ酢酸の完全な除去。実施例３３：７−(３−ニトロベンゾイルアミノ)−１−(４−クロロアニリノ)− ４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩製造は、実施例３２Ａの表題化合物および３−ニトロベンゾイルクロライドから出発して行う。実施例３４：７−(３−アミノベンゾイルアミノ)−１−(４−クロロアニリノ)− ４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩製造は、実施例３３の表題化合物の還元により行う。実施例３５：７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−１−(４−クロロアニリノ)− ４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩実施例３２Ａの表題化合物から出発して、製造はＯ−保護ヒドロキシアセトアルデヒドの還元的アルキル化および保護基の除去により行う。実施例３６：７−ブロモ−１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン塩酸塩製造は、７−ブロモ−１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび４−クロロアニリンから出発して行う。出発物質は、下記のように製造する：３６.１)５−ブロモ−２−(１Ｈ−ピリジン−４−イリデン)−インダン−１,３ −ジオンＮ₂雰囲気下、３０ｇ(１３２mmol)５−ブロモイソベンゾフラン−１,３−ジオン(４−ブロモフタル酸無水物；Apin、ＧＢ)および１２.８７ml(１３２mmol)４ −ピコリンの混合物を１５h、１８０℃に加熱する。得られた黒色塊を１００℃ に冷却し、１６０mlエタノールで洗浄し、２時間沸騰させ、濾取する。乾燥残渣をモーター中で粉砕し、更に１h、１８０mlエタノール中で沸騰させ、濾過し、エタノールで洗浄する。残渣を１４０℃で９０mlＤＭＥＵに溶解し、冷却し、２５０ml酢酸エチルと混合して濾過する(→残渣を酢酸エチルで洗浄して廃棄する) 。濾液から酢酸エチルを蒸発させ、次いで、残渣を２６０mlアセトニトリルで希釈し、表題化合物が本工程中に結晶化する：ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_20-100)＝１０ .４；ＭＳ(Ｍ)⁺＝３０１／３０３。３６.２)１−オキソ−４−[(ピリジン−４−イル)−メチル]−７−ブロモ−１，２−ジヒドロフタラジン脱気しながら、４.７５ｇ(１５.７mmol)５−ブロモ−２−(１Ｈ−ピリジン− ４−イリデン)インダン−１,３−ジオンおよび１４mlヒドラジン水和物を４h、１３０℃に加熱する。冷却、濾過、エタノールでの洗浄により、表題化合物Ａが少量の１−オキソ−４−[(ピリジン−４−イル)−メチル]−６−ブロモ−１,２ジヒドロフタラジン(Ｂ)と共に得られる。Ａ：HPLC：t_Ret(Grad_5-40)=11.5；３６.３)７−ブロモ−１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン実施例３７：１−(４−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３８４ｇ(１.５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.４８２ｇ(４.５mmol)p−トルイジンの混合物を１.５h、９０℃で窒素雰囲気下で撹拌する。次いで、反応混合物を３０mlアセテートおよび２０mlの２０％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、無水硫酸で乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物(５０：１から９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびＨＶ下での乾燥後に表題化合物を得る；m.p.１５２−１５３℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３２７。実施例３８：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン１７.０３ｇ(０.１２mol)五酸化リン、１１.５６ｇ(０.０８４mol)トリエチルアミン塩酸塩および１５.３１ｇ(０.１２mol)４−クロロアニリンの混合物を、アルゴン雰囲気下、２００℃(油浴温度)で均質融解物が得られるまで加熱し、撹拌する(約４５min)。この融解物に(内部温度約１６０℃)、７.１２g(０.０３mmo l)の４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノン(製造に関しては、参照German Auslegeschrift no．1061788[1959年７月23日公開])を添加し、本反応混合物を４h、１６０−１７０℃の内部温度で撹拌する。約１２０℃(内部温度) に冷却後、２８mlテトラメチルウレアを滴下し、温度を一時的に１５０℃に上げる。次いで約１０min、１２０℃で１００ml水を反応混合物に添加し、これを０.５h、１００−１０３℃(内部温度)で撹拌し、次いで、６０℃に冷却し、４０ml水および３７ml濃アンモニア溶液を茶色溶液に滴下した後に、懸濁液が形成される。最終的に１５℃まで冷却させながら、懸濁液を０.５ｈ撹拌し、次いで、８０mlエーテルと混合し、更に１０min撹拌する。混合物を濾過し、濾過残渣を水で、次いで、エーテルで洗浄し、空気乾燥させる。メタノール／エーテル( 活性炭での処理下)からの再結晶およびＨＶ下、８h、１２0℃での乾燥後、水分含量０.３１％の表題化合物が得られる；m.p.２０７−２０９℃；化合物の更なる部分を母液から得ることができる。実施例３９：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンヘミフマレート０.６９６ｇ(６mmol)フマル酸の２０mlメタノール溶液を、１.０４ｇ(３mmol) １−(４-クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの３０mlメタノール中の熱溶液に添加する。０℃に冷却すると、結晶が析出する；それを濾取し、再びメタノールから再結晶させる。表題化合物をＨＶ下(８h、１００℃)乾燥させた後に得る；m.p.２０２℃(decomp.)；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４７。実施例４０：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンジメシレート０.５８３ml(９mmol)メタンスルホン酸溶液および約３０℃の、エーテルを１. ５６ｇ(４,５mmol)１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの熱溶液に僅かに濁りが起こるまで添加する。０℃に冷却して、結晶が析出する；これを濾取し、再びメタノールから再結晶する。ＨＶ下(８h、１２０℃ )の乾燥および２４h、２０℃および室雰囲気中での平衡後、水分含量３.９７％の表題化合物を得る；m.p.１４５−１５０℃；実施例４１：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン二塩酸塩撹拌しながら、６.２４ｇ(１８mmol)１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンを１８０mlメタノールに約５０℃で溶解する。本溶液をＲＴに冷却し、３.１５ml(３８.２mmol)conc.(約３７％)塩酸とゆっくり混合する。１００mlエーテルを反応混合物に滴下したとき、結晶性沈殿が形成される。その懸濁液を１５min、ＲＴで撹拌する。更に８０mlを懸濁液に滴下し、それを更に１５min、２０℃および次いで、０.５h氷冷下で撹拌する。濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、ＨＶ下(５h、９０℃)乾燥させ、平衡化(室雰囲気中、２４h、２０℃)した後、水分含量８.６３％の表題化合物が得られる；m.p.２６８−２７０℃；¹H NMR(ＤＭＳＯ−ｄ₆)：シグナルの０.０３ppmの高フィールドシフト以外、実施例１と同一。実施例４２：１−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン１.４２ｇ(１０mmol)五酸化リン、１.３８ｇ(１０mmol)トリエチルアミン塩酸塩、１.４６ｇ(１０mmol)３−クロロ−４−フルオロアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、２００℃で均質融解物が形成されるまで加熱し、撹拌する。本融解物に、０.５９３ｇ(２.５mmol)４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に３h、２００℃で撹拌する。ＲＴに冷却後、透明結晶性反応混合物を１５０mlジクロロメタンおよび１０ml水と２０ml２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に、激しく撹拌し、超音波処理しながら分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発により濃縮して残渣をアセテートから結晶化させる。表題化合物を、メタノール／水からの２回目の再結晶およびＨＶ下(８h、１００℃)の乾燥後に得る；m.p.１８５−１８７℃；ＥＳＩ− ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６５。実施例４３：１−(３−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン２.３９ｇ(１６.８mmol)五酸化リン、２.３１ｇ(１６.８mmol)トリエチルアミン塩酸塩、１.８２ml(１６.８mmol)m−トルイジンの混合物を、窒素雰囲気下２００℃均質融解物が形成されるまで加熱し撹拌する。本融解物に、１ｇ(４.２ mmol)４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に３.５h、２０５℃で撹拌する。約１７０℃に冷却後、４mlテトラメチルウレアを、続いて２ml水を約１１０℃で反応混合物に添加する。反応混合物を更に３０min、ＲＴに冷却しながら撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび２０ml 水と５ml conc．アンモニアの混合物に分配する。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテートおよびアセテート／メタノール(９９：１および１９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化および続く酢酸からの再結品後、表題化合物が得られる；m.p.１４１−１４３℃；ＥＳＩ−ＭＳ：( Ｍ＋Ｈ)⁺＝３２７。実施例４４：以下の化合物は、前記の方法の一つと同様の方法で製造する。実施例４４：Ａ)１−(４−エチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；m.p.１６３−１６４℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４１。Ｂ)１−(４−プロピルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；m.p. １８０−１８１℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５５。Ｃ)１−(３−フルオロ−４−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；m.p.２１０−２１２℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４５。Ｄ)１−(４−クロロ−２−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；m.p.１５７−１５９℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６５。Ｅ)１−(４−エトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；m.p. ２２３−２２４℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５７(参照実施例５２)。Ｆ)１−(４−クロロアニリノ)４−[(２−メチル−４−ピリジル)メチル]フタラジン；m.p.１５８−１５９℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６１(参照実施例５９)。Ｇ)１−(４−クロロアニリノ)４−[(２,６−メチル−４−ピリジル)メチル]フタラジン；m.p.１７５−１７６℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７５(参照実施例６０)。Ｈ)１−(４−クロロアニリノ)４−(４−ピリジルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロフタラジン；m.p.１８１−１８３℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５１( 参照実施例５１)。実施例４５：１−(３,４−ジメチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン１.８０ｇ(１２,６８mmol)五酸化リン、１.７３ｇ(１２.６mmol)トリエチルアミン塩酸塩、１.５２９ｇ(１２.６mmol)３,４−ジクロロメチルアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、２００℃均質融解物が形成されるまで加熱し、撹拌する。本融解物に、１g(４.２mmol)の４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノン(製造に関しては、参照German Auslegeschrift no．1061788[23.07.1959公開])を添加し、本混合物を４h、２００℃で撹拌する。僅かに冷却した後、、４m lテトラメチルウレアを、続いて２ml水を約１２０℃で反応混合物に添加する。次いで、得られた本溶液をジクロロメタンおよび２０ml水と５ml conc．アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。残渣のアセトニトリルからの２回の再結晶およびＨＶ下(８h、１２０℃)の乾燥により表題化合物が得られる；m.p.１８０−１８１℃；ＥＳＩ −ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４１。実施例４６：１−(３,５−ジメチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン実施例４５に記載の方法で、３,５−ジメチルアニリンを３,４−ジメチルアニリンの代わりに使用して製造する。表題化合物：m.p.１７４−１７５℃；ＥＳＩ −ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４１。実施例４７：１−(４−イソプロピルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン二塩酸塩実施例４５に記載の方法で、１.８０ｇ(１２.６８mmol)５酸化リン、１.７３ｇ(１２.６mmol)トリエチルアミン塩酸塩、１.８ml(１２.７４mmol)４−イソプロピルアニリンおよび１ｇ(４.２mmol)４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)− フタラジノンの混合物を４h、２１０℃で撹拌する。凍結させた融解物を次いで超音波浴を使用して水に懸濁させ、濾過し、濾液をＲＥで蒸発させる。油様残渣をジクロロメタンおよび２０ml水と５ml conc．アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。次いで、残渣をアセトニトリルと撹拌し、一定の非変換４−(４−ピリジルメチル)−１ (２Ｈ)フタラジノンから濾取し、濾液を真空下で蒸発させる。粒子サイズ０.０４−０.０６mmの、アセテート／メタノール混合物(２０：１および１０：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、樹脂(表題化合物の遊離塩基)が得られ、それを４mlメタノールおよび１.５mlの３Ｎメタノール性ＨＣｌの混合物に溶解する。真空下での蒸発、残渣のメタノール／エーテルからの再結晶、ＨＶ下(８h、１２０℃)での乾燥、１６h、２０℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量９.４％の表題化合物を得る；m.p.＞２５０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５５。実施例４８：１−(４−tert−ブチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン二塩酸塩実施例４５に記載の方法で、１.８０ｇ(１２.６８mmol)五酸化リン、１.７３ｇ(１２.６mmol)トリエチルアミン塩酸塩、１.９ml(１２.５mmol)４−tert−ブチルアニリン、１ｇ(４.２mmol)４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノンの混合物を４.５h、２１０℃で撹拌する。次いで、凍結した融解物をジクロロメタン中に超音波浴を使用して溶解し、非溶解成分から濾取し、濾液をＲＥで蒸発させる。油様残渣をジクロロメタンおよび２０ml水と５ml conc．アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を、濾過し、真空下で蒸発させる。次いで、残渣を１０mlアセトニトリルと撹拌し、ある未変換４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノンから濾取し、濾液を真空下で蒸発させる。残渣の粒子サイズ０.０４−０.０６mmのトルエン／アセトン混合物(7：3)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより樹脂(表題化合物の遊離塩基)が得られ、それを４mlメタノールおよび１.５mlの３Ｎメタノール性ＨＣｌの混合物に溶解する。真空下での蒸発、残渣のメタノール／エーテルからの再結晶、ＨＶ下(６h、８０℃)の乾燥、１６h、２０℃および室雰囲気中での平衡化の後、水分含量４.４７％の表題化合物が得られる；m.p.１９６−２００℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６９。実施例４９：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチルアミノ)フタラジン０.５ｇ(１.５４３６mmol)１−クロロ−４−(４−クロロアニリノ)フタラジン塩酸塩(製造に関しては、参照J．Chem．Soc．１９４８、７７７−７８２)および２ｇ(１８.５０mmol)４−アミノメチルピリジンの混合物を３６h、９０℃で撹拌し、次いで、粒子サイズ０.０４−０.０６mmのアセテートおよびアセテート／メタノール(２０：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生産物含有フラクションの蒸発、残渣のメタノールからの再結晶および結晶のＨＶ下での乾燥により表題化合物を得る；m.p.２３３−２３６℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６２。実施例５０：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメトキシ)フタラジン１ｇ(９.１６mmol)４−ヒドロキシメチルピリジン、０.４４ｇ(１１.０mmol) 水素化ナトリウム(油中６０％分散)および１５ml ＤＭＦの混合物を２０min、０ ℃で窒素雰囲気中で撹拌しながらインキュベートする。ＲＴで、１ｇ(３.０７mm ol)１−クロロ−４−(４−クロロアニリノ)フタラジン塩酸塩を混合物に添加し、それを約１h、５０℃および１５h、８０℃で撹拌する。反応混合物への少量の水の添加、真空下での蒸発、残渣のメタノールからの再結晶、ＨＶ下での乾燥により水分含量３.３６％の表題化合物を得る；m.p.１３９−１４１℃；ＥＳＩ− ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６３。実施例５１：１−(４−クロロアニリノ)４−(４−ピリジルメチル)−５,６,７, ８−テトラヒドロフタラジン製造は、真空下の蒸発まで実施例４５に従うが、４−クロロアニリンを３,４ −ジメチルアニリンの代わりに使用する。次いで、残渣の更なる精製を粒子サイズ０.０４−０.０６mmで、アセテート／メタノール混合物(４０：１および２０：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより行う。生産物含有フラクションの真空下での蒸発および残渣のアセトニトリルからの再結晶後に表題化合物が得られる；m.p.１８１−１８３℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５１。出発物質は、下記のように製造する：５１.１)２−[４(１Ｈ)−ピリジニリデン]−４,５,６,７−テトラヒドロ−インデン−１,３−ジオン４分割の各０.９９ml５,４Ｍメタノール性ナトリウムメチラート溶液(２１.４ mmol)を２.９５７ｇ(２１.４mmol)４,５,６,７−テトラヒドロ−１(３Ｈ)−イソベンゾフラノン(製造に関しては、参照J．Am．Chem．Soc．１１８，１−１２[１９９６])、２.０２ml(２１.４mmol)ピリジン−４−カルボアルデヒドおよび１０ .７ml(９３.２mmol)プロピオン酸エチルの１７.４mlメタノール溶液にそれぞれ５min間隔で、０℃で撹拌しながら入れる。反応混合物を２０min、ＲＴで撹拌し、２h還流下加熱し、次いで、真空下で蒸発させる。残渣の５ml水での撹拌、濾過、濾液の水での洗浄、ＨＶ下(８h、１００℃)での乾燥により表題化合物が得られる；m.p.２５８−２６１℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２２８。更に、僅かに不純な表題化合物のバッチが、水性濾液のジエチルエーテルでの抽出、水性相のｐＨ７への氷酢酸での調節、濾過、濾過残渣の水での洗浄により得られ得る。５１.２)４−(４−ピリジルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１(２Ｈ)− フタラジノン０.７７３ｇ(３.４mmol)２−[４(１Ｈ)−ピリジニリデン]−４,５,６,７−テトラヒドロ−インデン−１,３−ジオンおよび５mlヒドラジン水和物の混合物を４h還流下で加熱する。表題化合物が、０℃への冷却、濾過、濾過残渣の水、次いで、エーテルでの洗浄、ＨＶ下(８h、１００℃)での乾燥後に得られる；m.p. １９３−１９４℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２４２。施例５２：１−(４−エトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３ｇ(１.１７３mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン( 製造に関しては、参照German Auslegeschrift no．1061788[23.07.1959公開])および０.４８３ｇ(３.５２mmol)４−エトキシアニリンの混合物を３０min、９０ ℃で加熱する。冷却した反応混合物を、激しく撹拌しながらジクロロメタン／メタノール混合物(１８：１)および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。表題化合物が残渣のアセテート／メタノールおよびアセトニトリルからの再結晶後に得られる；m.p.２２３−２２４℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５７。実施例５３：１−(４−フェニルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン２.４１ｇ(１６.９８mmol)五酸化リン、２.３２ｇ(１６.８５mmol)トリエチルアミン塩酸塩、３ｇ(１７.７３mmol)４−アミノビフェニルおよび１ｇ(４.２１m mol)４−(４−ピリジルメチル)１(２Ｈ)−フタラジノンの混合物を２０h、２００℃で窒素雰囲気下撹拌する。ＲＴに冷却後、透明結晶性融解物をジクロロメタン／メタノール混合物(９９：１)および水と飽和水性炭酸溶液(１：１)の混合物に激しく撹拌しながら、超音波浴を使用して分配する。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を真空下で蒸発させ、残渣を粒子サイズ０.０４−０.０６mmで、ジクロロメタン／メタノール混合物(４９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションの蒸発および残渣のアセトニトリルからの再結晶後に得られる；m.p.１８９−１９１℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８９。実施例５４：１−(３,４,５−トリメトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３ｇ(１.１７３mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン( 製造に関しては、参照German Auslegeschrift no．1061788[23.07.1959公開])および０.６４５ｇ(３.５２mmol)３,４,５−トリメトエトキシアニリンの混合物を１h、１１０℃で加熱する。冷却混合物を、激しく撹拌しながらジクロロメタン／メタノール混合物(２０：１)および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ０.０４−０.０６mmで、アセテート／メタノール混合物(１９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物を、生産物含有フラクションの真空での蒸発および残渣のジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶後に得る；m.p.１１０−１１１℃；ＥＳＩ −ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０３実施例５５：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン −３−オキサイド１.５３ｇ(４.４１mmol)１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(参照実施例４)、１.７４ｇ(約５.７５mmol)３−クロロ過安息香酸(約５７％)、８０mlアセテートの混合物を、１h、ＲＴで撹拌する。次いで、２５ml１Ｎ水性炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、それを１０min 撹拌し、濾過し、水、次いで、酢酸で洗浄し、濾過残渣を粒子サイズ０.０４− ０.０６mmで、アセテート／メタノール混合物(１９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物を、生産物含有フラクションの真空での蒸発および濾過残渣のメタノールからの再結品後に得る；m.p.２２６−２２８℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６３。実施例５６：１−(３−ヒドロキシフェノキシ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.２ｇ(１.８２mmol)レゾルシノールの５mlジオキサン溶液に、０.３７ml５. ４Ｍメタノール性ナトリウムメチラート溶液(２mmol)を添加する。次いで、結晶性残渣を５mlジオキサンに懸濁し、０.５１１ｇ(２mmol)１−クロロ−４−(４− ピリジルメチル)フタラジンを添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、１８h、１２０℃で撹拌する。ＲＴに冷却および濾過した後、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ０.０４−０.０６mmで、アセテートおよび酢酸エチル／メタノール混合物(５０：１および２５：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、結晶性残渣を約５mlジクロロメタンに懸濁し、濾過する。表題化合物が結晶のＨＶ下(６h、１００℃)の乾燥後に得られる；m.p.２０６−２０７℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ )⁺＝３３０。実施例５７：１−シクロヘキシルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３ｇ(１.１７３mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.５２３ｇ(５.２７８mmol)シクロヘキシルアミンの混合物を、８h、１１５℃で撹拌する。次いで、冷却した反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール(１９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物(水分含量０.５６％)が、生産物含有フラクションのアセトニトリルからの再結晶およびＨＶ下での乾燥の後に得られる；m.p.１３７−１３９℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝３１９。施例５８：１−シクロペンチルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン０.３ｇ(１.１７３mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび０.４ｇ(４.６９２mmol)シクロペンチルアミンの混合物を６h、１１５℃で撹拌する。次いで、冷却反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール(９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションのアセトニトリル／水からの再結晶およびＨＶ下(８h、１００℃)の乾燥後に得られる；m.p.１６３−１６５℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３０５。実施例５９：１−(４−クロロアニリノ)４−[(２−メチル−４−ピリジル)メチル]フタラジン９１０mg(６.３６mmol)五酸化リン、８７６mg(６.３６mmol)トリエチルアミン塩酸塩および８１２mg(６.３６mmol)４−クロロアニリンの混合物を２００℃で均質融解物が形成されるまで撹拌する。本融解物に、４００ｇ(１.５９mmol)４ −[(２−メチル−ピリジン−４−イル)−メチル]−１(２Ｈ)−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に１６h、２００℃で撹拌する。冷却反応混合物を、激しく撹拌し、超音波浴を使用しながらジクロロメタン／メタノール混合物(約２０：１)および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ０.０４−０.０６mmで、アセテート／メタノール混合物(１９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションの真空下での蒸発および残渣のアセトニトリルからの結晶化後に得られる；m.p.１５８−１５９℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６１出発物質は、下記のように製造する：５９.１)２−[２−メチル−１.Ｈ.−ピリジン−４−イリデン]−インダン−１, ３−ジオン２７.７ｇ(０.１８７mol)フタル酸無水物および２０.０４ｇ(０.１８７mol)２ .４−ジメチルピリジンの混合物を２０h、１８０℃で、窒素雰囲気下撹拌しながら加熱する。次いで、反応混合物を２５０mlエタノールに、約７５℃で超音波浴を使用して懸濁させる。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ０.０４−０.０６mmで、アセテート／メタノール混合物(４９：１および１９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタン混合物(３：１)中で加熱し、次いで、氷浴中で冷却する。濾過および濾過残渣のＨＶ下(８h、１００℃)での乾燥により、表題化合物が得られる；m.p.＞２６０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２３８。５９.２)４−[２−メチル−１.Ｈ.−ピリジン−４−イリデン]−１(２Ｈ)−フタラジノン５.５ｇ(２３.１８mmol)２−[２−メチル−１.Ｈ.−ピリジン−４−イリデン] −インダン−１,３−ジオンおよび２１.８mlヒドラジン水和物の混合物を、４h 、１３０℃で窒素雰囲気下で加熱する。次いで、５０mlエタノールを反応混合物に添加し、それをＲＴに冷却し、濾過し、濾過残渣をエタノールおよびエーテルで洗浄する。表題化合物をＨＶ下で乾燥後に得る；m.p.１８３−１８４℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２５２。実施例６０：１−(４−クロロアニリノ)４−[(２,６−ジメチル−４−ピリジル) メチル]フタラジン表題化合物が、実施例５９に記載の方法を使用して、４−[(２,６−ジメチル −ピリジン−４−イルイル)メチル]−１(２Ｈ)−フタラジノンを４−[(２−メチル−ピリジン−４−イル)メチル]−１(２Ｈ)−フタラジノンの代わりに使用して得られる；m.p.１７５−１７６℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７５。出発物質は、下記のように製造する：６０.１)２−[２,６−ジメチル−１.Ｈ.−ピリジン−４−イリデン]−インダン −１,３−ジオン表題化合物が、実施例５９.１に記載の方法を使用して、２,４,６−トリメチルピリジンを２,４−ジメチルピリジンの代わりに使用して得られる;m.p.＞２５０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２５２。６０.２)４−[(２,６−ジメチル−ピリジン−４−イル)メチル]−１(２Ｈ)−フタラジノン実施例５９.２に記載の方法を使用して、表題化合物が２−[２,６−ジメチル −１.Ｈ.−ピリジン−４−イリデン]インダン−１,３−ジオンおよびヒドラジン水和物から出発して得られる；m.p.２２９−２３０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝２６６。実施例６１：１−シクロプロピルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン．１.５８塩酸塩０.３ｇ(１.１７３mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび１.４ml(１４.０７６mmol)シクロプロピルアミンの混合物を、８h、１１０ ℃で撹拌する。次いで、冷却反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール(９：１)を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、残渣を１ml３Ｎメタノール性ＨＣｌと撹拌する。得られた結晶を少量のメタノールと共に濾取し、エーテルで洗浄する。ＨＶ下(８h、１６０ ℃)での乾燥後、水分含量８.６３％の表題化合物が得られる；m.p.＞２５０℃；ＥＳＩ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２７７。実施例６２：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンスクシネート１.７７ｇ(１５mmol)コハク酸の３５mlエタノール溶液を５.０ｇ(１４.４mmol )１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの１５０ml エタノールの熱溶液中に添加する。混合物を０℃に冷却する(引掻く)と、結晶性沈殿がゆっくり形成され、それを濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させる：分析計算値(Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₄ＣｌＯ₄)Ｃ６２.００％、Ｈ４.５５％、Ｎ１２.０５％；実測値Ｃ６２.０２％、Ｈ４.７５％、Ｎ１２.０４％。実施例６３：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンオキザレート１.３５ｇ(１５mmol)シュウ酸の３５mlエタノール溶液を５.０ｇ(１４.４mmol )１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンの１５０ml エタノール中の熱溶液に添加する。撹拌により、結晶が析出する。冷却、濾過、エタノールでの洗浄および乾燥により、表題化合物が得られる：分析計算値(Ｃ₂ ₂ Ｈ₁₇Ｎ₄ＣｌＯ₄)Ｃ６０.４９％、Ｈ３.９２％、Ｎ１２.８３％；実測値Ｃ６０. ６９％、Ｈ４.０５％、Ｎ１２.９７％。実施例６４：rac１−(４−クロロアニリノ)４−[１−(４−ピリジル)エチル]フタラジン３００mg(１.１９mmol)rac４−[１−(４−ピリジル)エチル]−１(２Ｈ)−フタラジノン、６８３mg(４.７７mmol)五酸化リン、６５７mg(４.７７mmol)トリエチルアミン塩酸塩および６０９mg(４.７７mmol)４−クロロアニリンの混合物を８h 、２０５℃で加熱する。茶色溶液をジクロロメタン／メタノール１９：１に取り込み、連続して飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、３回水および食塩水で洗浄し、有機相(Ｎａ₂Ｏ₄)を洗浄して、蒸発して濃縮させる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ１９：１)により表題化合物が得られる：m.p.：１３２−１３４℃；分析計算値(Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₄Ｃｌ・1/2ＣＨ₃ＯＨ)Ｃ６８.５２％、Ｈ５.０８％、Ｎ１４.８７％；実測値Ｃ６８.４％、Ｈ５.０％、Ｎ１４.９％。出発物質は、下記のように製造する：６４.１)３−(１−ピリジン−４−イル−エチリデン)−３−.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オン２５.０ｇ(１６８.９mmol)フタル酸無水物、１１.８ｇ(７７.９mmol)３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸[製造に関して、参照：J．Med．Chem．３９、６０９(１９９６)]、１.０６５ｇ(１３mmol)酢酸ナトリウムおよび４０mlジメチルアセトアミドを、４h、１８０℃で撹拌する。反応混合物を次いで、氷と２５０m l０.２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に注ぎ、撹拌し、２回酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂Ｏ₄)、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ１９：１)およびエタノールからの結晶化により表題化合物を得る：ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２３８。６４.２)rac ４−[１−(４−ピリジル)エチル]−１(２Ｈ)−フタラジノン５０mlエタノール中、２.２ｇ(９.２７mmol)３−(１−ピリジン−４−イル− エチリデン)−３−.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オンおよび５９７ml(１２mmol )ヒドラジン水和物を４.５h還流下で加熱する。白色固体が析出し、それを濾取し、廃棄する。濾液を蒸発により濃縮し、表題化合物がアセトニトリルから結晶化する。m.p.：２０１−２０３℃；分析計算値(Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ・０.１５Ｈ₂Ｏ) Ｃ７０.９３％、Ｈ５.２８％、Ｎ１６.５４％；実測値Ｃ７０.８％、Ｈ５.２％、Ｎ１６.８％。実施例６５：１−(４−クロロアニリノ)４−［(１−オキシピリジン−４−イル) メチル]フタラジン４３７.７mg(３.４０７mmol)４−クロロアニリンの２５mlエタノール溶液に、４−イル）メチル]フタラジン塩酸塩を添加し、２h、還流温度で加熱する。懸濁クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；アセテート／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃７０：１５：１５：１)およびアセテートからの結晶化により表題化合物を得る：m.p .：２４９−２５１℃；出発物質は、下記のように製造する：６５.１)４−[(１−オキシピリジン−４−イル)メチル]−１(２Ｈ)−フタラジノン５.０ｇ(２１.０７mmol)４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノン [製造に関して、参照German Auslegeschrift no．1061788(23.7.1959公開)]の３０ml酢酸中の氷冷溶液に、１４ml過酢酸(Fluka、Buchs／Switzerland；酢酸中３２％)を添加し、５２h、ＲＴで撹拌する。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を１５ml水に懸濁し、sat．ＮａＨＣＯ₃溶液で中和する。濾過および水での洗浄により表題化合物が導かれ、これはまだ約２０％４−(４−ピリジルメチル) −１(２Ｈ)−フタラジノンを含む。本粗生産物を次段階に使用する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９：１)により純粋表題化合物が得られる：m.p.：２７４−２７５℃；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２５４。６５.２)１−クロロ−４−[(１−オキシピリジン−４−イル)メチル]フタラジン塩酸塩４.４５ｇ(１７.６mmol)４−[(１−オキシピリジン−４−イル)−メチル]−１ (２Ｈ)−フタラジノンの６５mlアセトニトリル中の懸濁液を８.８ml(３５.２mmo l)４ＮＨＣｌ溶液のジオキサン中の溶液および最後に４.１７ml(４５.７mmol) 塩化ホスホリルと混合する。３０h、４５℃で撹拌後、赤色懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄する：ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２７２。実施例６６：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリミジニルメチル)フタラジン１００mg(０.４５mmol)１−クロロ−４−(４−ピリミジニルメチル)フタラジン塩酸塩および１４９mg(１.１７mmol)４−クロロアニリンの混合物を１.５h、１００℃で加熱する。反応混合物をジクロロメタン／ＣＨ₃ＯＨｌ９：１およびs at．ＮａＨＣＯ₃溶液に分配する。有機相を分取し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨｌ９：１)および酢酸エチル／エーテルからの結晶化により表題化合物を得る：m.p.：１７４−１７６℃；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４８。出発物質は、下記のように製造する：６６.１)２−ピリミジン−４−イル−インダン−１,３−ジオン７.８７ｇ(５３.１mmol)フタル酸無水物および２２ml(０.２４mol)４−メチルピリミジンを、１h、１４０℃および４h、２１０℃で撹拌する。反応混合物を次いで、１５mlメタノールと撹拌し、濾過し、残渣をメタノールで洗浄する。更なる生産物が、濾液の蒸発および残渣の水との撹拌により得られる：m.p.：１６８ −１６９℃)；分析計算値(Ｃ₁₃Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₂)Ｃ６９.６４％、Ｈ３.６０％、Ｎ１２.４９％；実測値Ｃ６９.８％、Ｈ３.７％、Ｎ１２.４％；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ )⁺＝２２５。６６.２)４−(４−ピリミジニルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノン１.２０ｇ(５.３５mmol)２−ピリミジン−４−イル−インダン−１,３−ジオンの３０mlエタノール溶液に３４５μl(６.９６mmol)ヒドラジン水和物を添加し、５h、１００℃で加熱する。冷却後、生産物を濾取し、エタノールで洗浄する：m.p.：２０４−２０６℃；分析計算値(Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ・０.５Ｈ₂Ｏ)Ｃ６３.１５％、Ｈ４.４８％、Ｎ２２.６６％;実測値Ｃ６３.３％、Ｈ４.５％、Ｎ２２.７％；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２３９。６６.３)１−クロロ−４−(４−ピリミジニルメチル)フタラジン塩酸塩８５０mg(３.５７mmol)４−(４−ピリミジニルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノンの１５mlアセトニトリル溶液を１.７８ml(７.１４mmol)４ＮＨＣｌ溶液のジオキサン溶液および最後に１.１４ml(１２.５mmol)塩化ホスホリルと混合する。３６h、５０℃で撹拌後、赤色懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄する：ＦＡＢＭＳ(Ｍ−Ｈ)⁺＝２５５。更なる生産物が、ジクロロメタンおよびsat．ＮａＨＣＯ₃溶液に分配することにより蒸発濾液から得られる。実施例６７：Ａ：１−(３−フェノキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン２５６mg(１.００mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよび５５６mg(３.００mmol)４−フェノキシアニリン(Aldrich)の混合物を、２h 、９０℃で加熱する。融解物を冷却し、６mlＮＨ₃溶液(水中１０％：または１０ ml sat．ＮａＨＣＯ₃溶液)および１５mlジクロロメタン／メタノール５０：１と共に３０min撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーをする(ＳｉＯ₂；酢酸エチル→酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ１９：１→１０：１)。アセトニトリルからの結晶化により表題化合物が得られる：m.p.：１８６−１８９℃；分析計算値(Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ)Ｃ７７.０２％、Ｈ５.２２％、Ｎ１３.８２％；実測値Ｃ７７.２％、Ｈ４.９％、Ｎ１３.８％。出発物質は、下記のように製造する：６７.Ａｌ)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン脱気しながら、２９ｇ(１２２mmol)４−(４−ピリジルメチル)−１(２Ｈ)−フタラジノン[製造に関して、参照German Auslegeschrift no．1061788(23.7.1959 公開)]の４５０mlアセトニトリル溶液を６１mlＨＣｌ／ジオキサン４Ｎおよび２８ml(３０６mmol)塩化ホスホリルと混合し、２７h、５０℃で撹拌する。本白色懸濁液に、１１９ｇＮａＨＣＯ₃の１.４５１水溶液を次いで氷冷しながら滴下し、混合物を撹拌し、表題化合物を濾取する。分析計算値(Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₃Ｃｌ)Ｃ６５.７６％、Ｈ３.９４％、Ｎ１６.４３％、Ｃｌ１３.８６％；実測値Ｃ６５.４０％、Ｈ４.１２％、Ｎ１６.４５％、Ｃｌ１３.６６％；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝２５６。同様にして、以下の化合物が融解中の反応により製造される： luorochemicals；⁵Aldrich；⁶ＴＣＩ；⁷Maybridge。実施例６８：Ａ：１−(３−デシルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル) フタラジン２６２mg(１.０５mmol)デシルオキシアニリン(Salor)の５mlエタノール溶液で、２５６mg(１.００mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン( 実施例６７Ａ.１)を添加する。２h還流下沸騰後、混合物を冷却し、蒸発により濃縮する。残渣を６mlＮＨ₃溶液(水中１０％：または１０ml sat．ＮａＨＣＯ₃ 溶液)および１５mlジクロロメタン／メタノール５０：１と３０min撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。アセトニトリル(またはメタノール)からの結晶化 [恐らくＳｉＯ₂のクロマトグラフィー後(酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ１９：１)]により表題化合物を得る：m.p.：１１６−１１９℃；分析計算値(Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ)Ｃ７６.８９％、Ｈ７.７４％、Ｎ１１.９６％；実測値Ｃ７６.７％、Ｈ７.７％、Ｎ１１.９％；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４６９。同じ方法で、以下の化合物が加熱しながらエタノール中で製造される：造(ラネイ−ニッケル；ＥｔＯＨ／ＴＨＦ)(Riedel de Haen)；³２当量ＨＣｌ／ジオキサンの添加；⁴ＨＣｌ／ジオキサンの添加なし；⁵蒸発により濃縮した反応混合物を水／ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り込み、ＮＨ₃(aq)の添加により表題化合物の結晶化をもたらす；⁶溶媒としてのn−ブタノール、１２０℃；⁷塩酸塩として単離。製造者：⁸Fluka；⁹Bayer；¹⁰Maybridge；¹¹ＴＣＩ；¹²Aldrich；¹³Acros；¹⁴Sal or；¹⁵Butt Park；¹⁶ヘミスルフェート誘導体。実施例６９：Ａ：１−[(４−アセチル−３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン３０２mg(２.０mmol)２−アセチル−５−アミノフェノール(Maybridge)および２５６mg(１.００mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(実施例６７Ａ.１)の２mlＤＭＥＵ溶液を、３−１８h、１００℃で加熱する。反応混合物を１０mlＮＨ₃溶液(水中１０％)および２５ml酢酸エチル(またはジクロロメタン)と撹拌し、Celiteを通して濾過する。濾液の有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、蒸発させ、クロマトグラフィーをし(ＳｉＯ₂；酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ４０：１→１０：１)、アセトニトリルにより結晶化して表題化合物を得る： m.p.：２３４−２３６℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝９.５；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７１。同様にして(加熱しながらＤＭＥＵと共に)、以下の化合物を製造する： ¹偏差＜０.４％；²ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)。製造者：³Aldrich；⁴Fluka。実施例７０：１−(３−アセチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(Ａ)および１−[(２'−メチル−１',３'−ジオキソラン−２'−イル)−アニリノ]−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(Ｂ) ２５６mg(１.００mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(実施例６７Ａ.１)および５３７mg(３.００mmol)３−(２'−メチル−１',３'−ジオキソラン−２'−イル)−アニリン(A．Bader Chem.)の混合物を２h、９０℃で撹拌する。融解物を冷却し、１０ml２０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液および３０mlジクロロメタンと撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーをする(ＳｉＯ₂；アセテート→アセテート／ＣＨ₃ＯＨ１００：１→１９：１)。蒸発生産物フラクションの４mlアセトニトリルからの分画は、最初にＡを与える： m.p.：２２９−２３１℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝８.２；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５５。最初の母液の氷浴での冷却は、Ｂの結晶化をもたらす：ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝９.３；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３９９。実施例７１：１−(４−クロロ−３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン −クロロ−３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(実施例６８Ｂ)の４mlジクロロメタン溶液と、０℃で窒素雰囲気下で撹拌する。本樹脂状混合物混合物を１８h、ＲＴに放置し、ジクロロメタン相を次いでデカントし、粘着性残渣を１０mlＴＨＦおよび５ml sat．ＮａＨＣＯ₃溶液と撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、濾過残渣をＴＨＦで洗浄して廃棄する。ＴＨＦ相を分離および乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーをし(ＳｉＯ₂；アセテート／ＣＨ₃ＯＨ４０：１→１９：１)、表題化合物がアセトニトリル／メタノールから結晶化する：m.p.：２４５−２４６℃；ＨＰＬＣt_Ret(Gra d_5-40)＝８.８；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６３。実施例７２：Ａ：１−(３−クロロフェノキシ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン脱気しながら、２００mg(０.７８mmol)１−クロロ−４−(４−ピリジルメチル )フタラジン(実施例６７Ａ.１)、１７３mg(１.２５mmol)Ｋ₂ＣＯ₃および１２０m g(０.９４mmol)３−クロロフェノール(Fluka)を２mlＤＭＳＯ中、３h、９０℃で加熱する。反応混合物を２０ml水および２０ml酢酸エチルに分配し、水性相を分取し、２回の酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、サンで沈殿させて、濾過する。表題化合物が、クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ４：１)後に濾液を蒸発させて得られる：m.p.：１４３−１４５℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_20-100)＝８.９；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４８。以下の化合物は同様の方法で製造する：製造者:¹Fluka実施例７３：５−(４−クロロアニリノ)−８−(４−ピリジルメチルピリド[２, ３−ｄ]ピリダジンＮ₂雰囲気下、１.１９ｇ(８.３８mmol)五酸化リン、１.１５６ｇ(８.４mmol) トリエチルアミン塩酸塩および１.０７２ｇ(８.４mmol)４−クロロアニリンの混合物を５min、２００℃で加熱する。次いで、０.５０ｇ(２.１mmol)８−(４−ピリジルメチル)−.６Ｈ.−ピリド[２,３−.ｄ.]ピリダジン−５−オンを本融解物に添加し、これを３h、２００℃で撹拌する。冷却後、本融解物を２５mlジクロロメタン、１０ml水、５ml sat．ＮＨ₃溶液に取り込み、有機相を分取し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；アセテート／ＣＨ₃ＯＨ５０：１→２５：１)およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶により表題化合物が得られる：m.p.：２２０−２２２℃；分析計算値 (Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₅Ｃｌ)Ｃ６５.６１％、Ｈ４.０６％、Ｎ２０.１４％；実測値Ｃ６５ .７％、Ｈ４.１％、Ｎ２０.１％；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４８。出発物質は、下記のように製造する：７３.１)６−(ピリジン−４−イル)−[１]ピリジン−５,７−ジオン２０.２７ｇ(１５０mmol)フロ[３,４−ｂ]ピリジン−５(７Ｈ)−オン(製造に関しては、参照Synthesis １９９７、１１３)および１４.１３ml(１５０mmol)４ −ピリジンカルボアルデヒドの１２０mlメタノールおよび７５mlプロピオン酸エチルの懸濁液に、２７.８ml(１５０mmol)の５.４Ｍ溶液のナトリウムメチラートのメタノール溶液を氷冷しながら(およびＮ₂雰囲気)滴下する。混合物を１５min 、ＲＴに、次いで、２h、還流温度に加熱する。懸濁液は一時的に溶液となり再び固体形となる。冷却後、１２０mｌ水を添加し、撹拌し、濾過し、生産物を水で洗浄する。更なる生産物が、濾液の酢酸による酸性化により得られる：ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２２５。７３.２）８−(４−ピリジルメチル)−.６Ｈ.−ピリド[２,３−.ｄ.]ピリダジン −５−オン(Ａ)および５−(４−ピリジルメチル)−.７Ｈ.−ピリド[２,３−.ｄ. ]ピリダジン−８−オン(Ｂ) ８.７ｇ(３８.８mmol)６−(ピリジン−４−イル)−[１]ピリジン−５,７−ジオンの４０mlヒドラジン水和物の懸濁液を４h加熱還流する。本懸濁液は一時的に溶液となり、次いで、再び固体が析出し、それをＲＴに冷却した後濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。沸騰メタノールからの分画結晶化は、ＡおよびＢの混合物をもたらす。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ１９：１→７：３)および沸騰メタノール中での撹拌は、Ａ、続いてＢを与える。Ａ：m.p.：２４６−２４８℃；分析計算値(Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ)Ｃ６５.５４％、Ｈ４.２３％、Ｎ２３.５２％；実測値Ｃ６５.２％、Ｈ４.３％、Ｎ２３.５。施例７４：８−(４−クロロアニリノ)−５−(４−ピリジルメチル)ピリド[２,３ −ｄ]ピリダジン実施例７３に記載の方法で、１.０２５ｇ(７.２２mmol)五酸化リン、０.９９４ｇ(７.２２mmol)トリエチルアミン塩酸塩、０.９２１ｇ(７.２２mmol)４−クロロアニリン、０.４３ｇ(１.８mmol)５−(４ピリジルメチル)−.７Ｈ.−ピリド [２,３−.ｄ.]−ピリダジン−８−オン(実施例７３.２)を表題化合物に変換する：m.p.：１９６−1９７℃；分析計算値(Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₅Ｃｌ)Ｃ６５.６１％、Ｈ４. ０６％、Ｎ２０.１４％;実測値Ｃ６５.５％、Ｈ４.１％、Ｎ２０.１％；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４８。実施例７５：１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)ピリド[３, ４−ｄ]ピリダジン実施例７３に記載の方法で、７１４mg(５.０３mmol)五酸化リン、６９４mg(５ .０４mmol)トリエチルアミン塩酸塩、６４３mg(５.０４mmol)４−クロロアニリン、および３００mg(１.２６mmol)４−(４−ピリジルメチル)−.２Ｈ.−ピリド[ ３,４−.ｄ.]−ピリダジン−１−オンを表題化合物に変換する：m.p.：２２７− ２２８℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝９.１；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４８。出発物質は、下記のように製造する：７５.１)６−(ピリジン−４−イル)−[２]ピリジン−５,７−ジオン実施例７３.１に記載の方法で、表題化合物を４.４４ｇ(３２.９mmol)の混合物のフロ[３,４−ｃ]ピリジン−１(３Ｈ)−オンおよびフロ[３,４−ｃ]ピリジン −３(１Ｈ)−オン[製造に関しては、参照Can．J．Chem．６４(１９８６)、１０３１]および３.１ml(３２.９mmol)４−ピリジンカルボアルデヒドの２６mlメタノール中の混合物および１６.４mlプロピオン酸エチルから、６.１ml(３２.９ mmol)ナトリウムメチラート５.４Ｍのメタノール溶液と共に製造する：ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２２５。７５.２)４−(４−ピリジルメチル)−.２Ｈ.−ピリド[３,４−.d.]ピリダジン− １−オン(Ａ)および１−(４−ピリジルメチル)−.３Ｈ.−ピリド[２,３−.ｄ.] ピリダジン−４−オン(Ｂ) ２.６９ｇ(１２mmol)６−(ピリジン−４−イル)−[２]ピリジン−５,７−ジオンの１２mlヒドラジン水和物溶液を３h加熱還流する。５℃に冷却後、混合物を濾取し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂、ジクロロメタン／メタノール中の溶液として適用；溶出剤：トルエン／イソプロパノール１９：１→トルエン／イソプロパノール／ＮＨ₃(aq)９０：１０：０.２５→９０：２０：０.５)およびイソプロパノールからの結晶化によりＡおよび続いてＢが与えられる。Ａ：m.p.：２３６−２３７℃；実施例７６：４−(１−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)ピリド[３, ４−ｄ]ピリダジン実施例７３に記載の方法で、７１４mg(５.０３mmol)五酸化リン、６９４mg(５ .０４mmol)トリエチルアミン塩酸塩、６４３mg(５.０４mmol)４−クロロアニリン、および３００mg(１.２６mmol)１−(４−ピリジルメチル).３Ｈ.−ピリド[３ ,４−ｄ]−ピリダジン−４−オン(実施例７５.２)を表題化合物に変換する：m.p .：２２０−２２１℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_5-40)＝９.３；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ )⁺＝３４８。実施例７７：rac安息香酸−[４−(４−クロロアニリノ)フタラジン−１−イル]( ピリジン−４−イル)メチルエステルＮ₂雰囲気下、５００mg(１.２９mmol)２−ベンゾイル−４−(４−クロロアニリノ)−１,２−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリルの１３mlＴＨＦ溶液を、１.９４ml(ＴＨＦ中１Ｍ；１.９４mmol)リチウム−ビス(トリメチルシリル)と、 −７０℃で混合し、６０min撹拌する。次いで、２.１３ml(ＴＨＦ中１Ｍ；２.１３ml)の新たに蒸留した４−ピリジンカルボアルデヒドを添加し、３h撹拌し、溶液を氷水に注ぐ。アセテートでの抽出、食塩水での洗浄、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)およびカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；トルエン／アセトン３：１→２：１)により、表題化合物が得られる：m.p.１８３−１８５℃、ＨＰＬＣ：t_Ret(Grad_20- ₁₀₀ )＝８.４；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４６７。出発物質は、下記のように製造する：７７．１)１−(４−クロロアニリノ)フタラジン３０ｇ(１４９mmol)１−クロロフタラジン(実施例６７Ａ.１の方法で、フタラゾンから製造)および２０ｇ(１５７mmol)４−クロロアニリンを６３０mln-ブタノール中、３０min、６５℃で加熱する。粗生産物を濾取し、エーテルで洗浄し、２１ジクロロメタン／メタノール９：１に取り込み、sat．ＮａＨＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄する。水性相を３回ジクロロメタン／メタノール９：１で抽出し、をもたらす：m.p.：２１１℃；分析計算値(Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₃Ｃｌ)Ｃ６５.７６％、Ｈ３.９４％、Ｎ１６.４３％、Ｃｌ１３.８６％；実測値Ｃ６６.０２％、Ｈ３.９２％、Ｎ１６.５３％、Ｃｌ１３.５１％。７７.２)２−ベンゾイル−４−(４−クロロアニリノ)−１,２−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリルＮ₂雰囲気下、最初に１６４mg(１.２mmol)無水塩化アルミニウムを１２.６ｇ( ４９.３mmol)１−(４−クロロアニリノ)フタラジンの９０mlジクロロメタン溶液に、続いて１２.３ml(９８.６mmol)トリメチルシリルシアニドを添加する。最後に、１１.５ml(９８.６mmol)ベンゾイルクロライドを氷冷下に添加し、３h、ＲＴで撹拌する。懸濁液を０.６ml水に注ぎ、濾取し、水で洗浄し、乾燥する。１５０ml沸騰エタノール中での混合により純粋表題化合物が得られる：m.p.：２０１−２０２℃；分析計算値(Ｃ₂₂Ｈ₁₅Ｎ₄ＣｌＯ)Ｃ６８.３１％、Ｈ３.９１％、Ｎ１４.４８％、Ｃｌ９.１６％；実測値Ｃ６８.０３％、Ｈ３.８９％、Ｎ１４. ２２％、Ｃｌ９.４２％。実施例７８：rac[４−(４−クロロアニリノ)フタラジン−１−イル](ピリジン− ４−イル)メタノール１００mg(０.２１４mMol)のrac安息香酸−[４−(４−クロロアニリノ)フタラジン−１−イル](ピリジン−４−イル)メチルエステルの２mlジオキサン溶液、１mlメタノールおよび１ml水を９.９mg(０.２３５mmol)水酸化リチウム１水和物で鹸化する。１６h後、表題混合物を濾取する：m.p.１９６−１９７℃、ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６３。実施例７９：以下の化合物は、本明細書に記載の、特に前記および下記の実施例に記載の方法で製造する：製造者¹Fluka；²Bayer；³Merck；⁴ＪＲＤ Fluorochemicals；⁵Ｍaybridge；⁶But t Park；⁷ＩＣＮ；⁸Aldrich実施例８０：Flt-１ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験試験は、前記のようにFlt-１ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼを使用して行う。測定したＩＣ₅₀値を、それが正確に記録されている限り下記に示す：他の化合物に関して、それらが測定されている範囲で、正確なＩＣ₅₀値は測定されていないが、通常１μＭを超える。実施例８１：ヌードマウス異物移植モデルにおけるインビボ活性(Ａ-431腫瘍) 導入部に記載の試験系を使用して、腫瘍容量を実施例１の表題化合物(水に溶解)の投与有りまたは無しで測定する。測定は、腫瘍移植５日目に行い、その後週に２回、最終処置の２４時間後の最終測定まで(処置開始後２８日)行う。投与量当たり６匹の動物を使用する。以下の腫瘍直径が得られる：実施例１の表題化合物の投与量Ｔ／Ｃ％１００mg／kg経口１回／日９５０mg／kg経口１回／日１６２５mg／kg経口１回／日２１担体(活性物質無しの対照) １００これは腫瘍生育の非常に著しい阻害を示す。実施例８２：以下の化合物を下記のように製造する：８２Ａの製造＝３−(４−クロロアニリノ)−４,５-ジメチル−6−(ピリジン−４ −イル)メチルピリダジン(Ｒ_x＝パラ−クロロ)：０.０７０g３−クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４−イル)メチルピリダジンおよび０.１５３ｇパラ−クロロアニリンの溶液を、密封試験管中で２０h、１３０℃に加熱する。ＲＴに冷却後、溶液を蒸発により濃縮し、残渣を１００mlＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで、１００ml sat．水性ＮａＨＣＯ₃溶液で抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＦＣ)でＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール１９／１で精製する。表題化合物が得られる：m.p.１９６−１９９℃。ＥＳ−ＭＳ３２５、３２７(³⁵Ｃｌおよび³⁷Ｃｌに関するＭ＋Ｈ)。８２Ｂの製造＝３−(４−メチルアニリノ)−４,５−ジメチル−６−(ピリジン− ４−イル)メチルピリダジン(Ｒ_x＝パラ−メチル)：本化合物は、０.０７０ｇ３−クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４ −イル)メチルピリダジンおよび０.１２９ｇパラ−メチルアニリンから、実施例８２Ａに記載の方法で製造する。表題化合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール１９／１でのＦＣ後に得られる；m.p.６８−７０℃。ＥＳ−ＭＳ３０５(Ｍ＋Ｈ)。８２Ｃの製造＝３−(４−メトキシアニリノ)−４,５−ジメチル−６−(ピリジン −４−イル)メチルピリダジン(Ｒ_x＝パラ−メトキシ)：本化合物は、０.０７０ｇ３−クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４ −イル)メチルピリダジンおよび０.１２９ｇパラ−メトキシアニリンから実施例８２Ａに記載の方法で製造する。表題化合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール１９／１でのＦＣ後に得られる。ＥＳ−ＭＳ３２１(Ｍ＋Ｈ)。８２Ｄの製造＝３−(３−クロロアニリノ)−４,５−ジメチル−６−(ピリジン− ４−イル)メチルピリダジン(Ｒ_x：メタ−クロロ)：本化合物は、０.０７０ｇ３−クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４ −イル)メチルピリダジンおよび０.１５３gメタ−クロロアニリンから、実施例８２Ａに記載の方法で製造する。２０h、１３０℃で加熱後、かなりの量の３− クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４−イル)メチルピリダジンがまだ存在する(ＴＬＣ)。このために、更に０.１５３ｇメタ−クロロアニリンを添加し、更に、２４h、１３０℃で加熱する。方法は、実施例８２Ａの記載と同じである。表題化合物が、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール１９／１でのＦＣ後に得られる： m.p.１６４−１６７℃。ＥＳ−ＭＳ３２５、３２７(³⁵Ｃｌおよび³⁷Ｃｌに関してＭ＋Ｈ)。８２Ｅの製造＝３−(３−メチルアニリノ)−４,５−ジメチル−６−(ピリジン− ４−イル)メチルピリダジン(Ｒ_x＝メタ−メチル)：本化合物は、０.０７０ｇ３−クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４ −イル)メチルピリダジンおよび０.１２９ｇメタ−メチルアニリンから出発して、実施例８２Ａに記載の方法で製造する。２０h、１３０℃で加熱後、かなりの量の３−クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４−イル)メチルピリダジンがまだ存在する(ＴＬＣ)。このため、更に０.１２９ｇメタ−メチルアニリンを添加し、更に２４h、１３０℃で加熱する。方法は実施例８２Ａの記載と同じである。約９０％純度の表題化合物が、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール１９／１でのＦＣ後に得られる；m.p.６８−９０％。ＥＳ−ＭＳ３０５(Ｍ＋Ｈ)。出発物質は、下記のように製造する：８２．１)２Ｈ−３−オキソ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４−イル)メチルピリダジン：２６.１mlジイソプロピルアミンの２００mlＴＨＦ溶液に、１２４mlのブチルリチウムのＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液を０℃で添加する。−２０から−３０℃で、１９.３ml４−ピコリンの２００mlＴＨＦ溶液を次いで、滴下し、６０min、−３０℃で撹拌する。本黄色溶液に、１０ｇマレイン酸無水物の１００mlＴＨＦ溶液を次いで−７８℃で滴下し、続いて１h、−７８℃で、２h、ＲＴで撹拌する。反応混合物を次いで５００ml２ＮＨＣｌと混合し、酢酸で２回洗浄する。次いで、水性相を蒸発により濃縮し、ｐＨを２ＮＮａＯＨでアルカリに調節し、再び２回酢酸で洗浄する。水性溶液を次いで再び２ＮＨＣｌで酸性化し、蒸発により濃縮する。本方法で得たオレンジ色残渣をシリカゲルで濾過し(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５／１)、得られた物質をＥＳ−ＭＳ２２０(Ｍ＋Ｈ))更に精製することなく処理する。２ｇの上記で得た粗生産物および１.１１mlヒドラジン水和物の２ml n−ブタノール溶液を、窒素下、２h、１２０℃で加熱する。ＲＴに冷却後、得られたエマルジョンを蒸発により濃縮し、少量の水と混合し、次いで、１回ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機相を綿を通して精製し、蒸発により濃縮し、得られた黄色油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ジイソプロピルエーテルで沈殿させる。表題化合物が白色結晶の形で得られる。ＥＳ−ＭＳ２１６(Ｍ＋Ｈ)。８２.２)３−クロロ−４,５−ジメチル−６−(ピリジン−４−イル)メチルピリダジン：０.７００ｇの８２.１の表題化合物の７mlＰＯＣｌ₃溶液を３h、１２０℃で加熱する。処理のために、得られた懸濁液を最初に氷水に注ぎ、ｐＨを２ＮＮａＯＨでアルカリに調節してＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出する。合わせた有機相を綿を通して濾過し、蒸発により濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール１９／１の溶離剤系でシリカゲルでのＦＣにより精製する。表題化合物を茶色結晶の形で得る：ＥＳ−ＭＳ２３４、２３６(³⁵Ｃｌおよび³⁷Ｃｌに関するＭ＋Ｈ)。実施例８３：rac安息香酸−{１−[４−(４−クロロアニリノ)フタラジン−１− イル]−３−(ピリジン−４−イル)プロピル}エステル製造は、２−ベンゾイル−４−(４−クロロアニリノ)−１,２−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリルおよび３−(ピリジン−４−イル)プロピオンアルデヒドから出発して、実施例７７に記載のようにして表題化合物を得る：ＦＡＢ− ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４９５実施例８４：１−(４−クロロアニリノ)−４−[３−(４−ピリジル)プロフタラジン rac安息香酸−{１−[４−(４−クロロアニリノ)フタラジン−１−イル]−３− (ピリジン−４−イル)プロピル}エステルの水素化により表題化合物を製造する。実施例８５：軟カプセル各々前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つ０．０５ｇを活性成分として含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：組成活性成分２５０ｇラウログリコール２リットルき、粒子サイズ約１から３μmを製造する。混合物の０.４１９ｇづつを次いでカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。実施例８６：軟カプセル各々前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つ０．０５ｇを活性成分として含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：組成活性成分２５０ｇ PEG 400 １リットル Tween 80 １リットル製造法：粉砕した活性成分をＰＥＧ 400(約３８０から約４２０の間のＭ_rのシエチレンソルビタンモノオレエート、Atlas Chem．Ind.，Inc．ＵＳＡ，Fluka ，Switzerland供給)に懸濁し、湿潤粉砕機で挽き、粒子サイズ約１から３μmを製造する。混合物の０.４３ｇづつを次いでカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。実施例８７：Klucelへの調剤：微細化後、実施例６２の化合物を水性Klucel ＨＦ(０.５％)に製剤し、活性成分(遊離塩基)は７mg／mlの濃度で存在する。概算の粒子サイズは平均約５μmで、約３から１２μmの範囲である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１１月３日（１９９８．１１．３）【補正内容】明細書血管形成阻害活性を有するフタラジン本発明は、特に腫瘍のような増殖性疾患の処置へのフタラジン誘導体の−単独または１個またはそれ以上の薬学的活性化合物との組み合わせでの−その使用、動物、特にヒトにおけるこのような疾病の処置法、および特に腫瘍のような増殖性疾患の処置用医薬製剤(薬剤)の製造への−単独または１個またはそれ以上の薬学的活性化合物との組み合わせでの−その使用；動物またはヒト体の処置へのこれらの化合物のあるものの使用；新規フタラジン誘導体；およびその製造法に関する。発明の背景発育中の胚における血管の内皮細胞または血管芽細胞の分化による新たな形成 (脈管形成)、および存在する血管からの新規毛細管の生育(血管形成)の二つの過程が動物臓器および組織の血管系の発育に関与する。新規血管形成の一過性の相 (新血管新生)がまた、例えば、月経サイクル、妊娠または創傷治癒の間に、生体でも起こる。一方、多くの疾病、例えば、網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および新生物疾患(固体腫瘍)が、無制御下の血管形成に関連することが知られている。脈管形成および血管形成の複合過程が、分子、特に脈管形成性成長因子およびその内皮受容体の全体、および細胞接着分子を含むことが判明している。最近の発見は、血管系およびその要素の成長のネットワーク調節および分化の中心が、両方とも胚発育および正常な成長中、および多くの病理的異常および疾病において、“血管内皮成長因子”(＝VEGF)として知られる血管形成因子に、その細胞性受容体と共に続することを示す(Breier，G.，et al.，Trends in Cell Biology 6，454-6[1996]およびその中の引用文献参照)。 EP0722936は、下記の式Ｉ中ｎが０以外である、あるフタラジン化合物を記載するが、無制御下の脈管形成に関する疾病に対するその使用は記載されていない。DE1061788は、式Ｉに該当するＸ＝オキサである化合物を記載するが、医学的使用は記載されていない。これらの二つの記載は、ｎ＝０およびＸがイミノまたはチアである式Ｉの化合物の記載はない。ＶＥＧＦは２量体、ジスルフィド結合４６kDa糖タンパク質であり、“血小板由来成長因子”(PDGF)に関連する。正常細胞系および腫瘍細胞系により産生され、内皮細胞特異的有糸分裂促進物質であり、インビボ試験系(例えば、ウサギ角膜)で脈管形成活性を示し、内皮細胞および単細胞で走化性であり、内皮細胞でプラ移行；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がないことに起因する腫瘍細胞の移動の阻害；および３)通常血管の内側をおおう内皮細胞により、周りの組織に作用するパラクリンの成長刺激作用を避ける、内皮細胞増殖の阻害。ドイツ特許出願ＤＥ１０６１７８８はフタラジンのクラスに属するとして、抗高血圧剤の一般的中間体を挙げている。これらの中間体の医薬的使用は記載されていない。本発明の要約驚くべきことに、本願発明により下記の式Ｉのフタラジン誘導体が有利な医薬特性を有し、例えば、VEGFレセプターチロシンキナーゼの活性および腫瘍の生育を阻害することが判明した。式Ｉの化合物は、例えば、特に、その処置およびまたはその予防において、脈管形成および／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害が優れた効果を示す疾病への予期されない新規な治療法を可能にする。発明の詳細な記載医薬製剤に含まれる、または本発明に従って使用される化合物は、式Ｉ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ｒ₁およびＲ₂は(ｉ)低級アルキル、特にメチル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* 同一または異なり得る；そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは本明細書の範囲内で、特記しない限り以下の意味である： “医薬製剤”は、無制御下の脈管形成に関連する疾病、好ましくは本明細書に記載の疾病、特に腫瘍のような増殖性疾病の処置に使用するものである。“使用する化合物”において、使用は、無制御下の脈管形成に関連する疾病、好ましくは本明細書に記載の疾病、特に腫瘍のような増殖性疾病の処置への使用；該疾病の処置用医薬製剤の製造への使用；または該疾病の処置における式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイドの使用法に関する。本発明はまた該化合物においてｎが０、ｒ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺが上記または下記で定義のものである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキサイドのヒトまたは動物体の処置における使用にも関する。本発明はまたｎが０およびＸがイミノまたはチア、およびｒ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、ＹおよびＺが上記または下記で定義のものである、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキサイドにも関する。接頭語“低級”は最大７個(７個を含む)まで、特に最大４個(４個を含む)までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖または１個所または複数箇所で分枝した分枝鎖である。化合物、塩などに関して複数の形を使用する場合、これはまた単一化合物、塩なども意味すると取る。不斉炭素原子(例えば、ｎ＝１およびＲが低級アルキルである式Ｉ[またはそのＮ−オキシド]の化合物で)は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。２重結合または環での置換基は、シス (＝Ｚ−)またはトランス(＝Ｅ−)形で存在し得る。本化合物は、従って、異性体の混合物または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋ジアステレオマーとして存在し得る。Ｒ₁およびＲ₂は一緒になって下位式Ｉ^*に架橋を形成する場合、式Ｉの適切な化合物は式ＩＡ(本式の化合物は、式Ｉの化合物が記載されている場合、前記および後記で特に好ましい) ような陰性成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制剤およびＳＨ₂ ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤から選択されるいくつかである。本発明の化合物はヒトの(予防的および好ましくは治療的)管理用だけでなく、温血動物、例えば商品として有用な動物、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットのような齧歯類の処置用である。このような化合物はまた他の化合物との比較を可能にするための上記の試験系においてリファレンススタンダードとしても使用し得る。一般に、本発明はＶＥＧＦ−レセプターチロシン活性の阻害のための式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)の使用にも関する。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)はまた、例えば、温血動物“宿主” 、特にヒトから得、マウスに移植し、このような化合物での処置後の成長の減少を試験する腫瘍の、該化合物に対する感受性の実験をするためおよび従って本来の宿主における新生物疾病の可能な治療法の改善された検出および決定のための診断目的にも有用であり得る。後記の式Ｉの化合物の好ましいグループで、前記の一般的な定義由来の置換基の定義を理論的に、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に、または特に好ましいとして特徴付けられた定義に置き換えて使用し得る。 (Ａ)好ましいのは、式中、ｒが０から２、好ましくは０、ｎが０または１、ｍが０または１、Ｒ₁およびＲ₂が(ｉ)低級アルキル、特にメチル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、またはミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている);またはハロゲン、特に臭素；特にアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノまたは臭素；そして存在する場合(式ＩＡ中)、波線で示される結合は１重または２重結合である医薬製剤に含まれるまたは本発明に従って使用される式Ｉの化合物またはその塩；またはｎ＝０および他の部分は上記および下記の疾病の使用への使用に関して(Ａ) で定義のものであるこのような化合物または薬学的に許容される塩；またはｎ＝０およびＸがチアまたはイミノであり、他の部分が(Ａ)で定義のものである、このような化合物または薬学的に許容される塩である。 (Ｂ)特に好ましいのは、式中ｒが０、ｎが０または１、ｍが０、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨ；Ｇが低級アルキレン、特にメチレン；ＲがＨ；Ｘがイミノ；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル;ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４− クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２,３−、２,４−２, ５−または３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３ −または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシカルボニル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル；そして波線で示される結合は２重結合である医薬製剤に含まれるまたは本発明に従って使用される式Ｉ、特に式ＩＡの化合物またはその塩；またはｎ＝０および他の部分は(Ｂ)で定義のものであるこのような化合物または薬学的に許容される塩である。下記の実施例に記載のような式Ｉ、特に式ＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に実施例に特記の化合物またはその塩が特に好ましい。実施例８０で１μＭより低いＩＣ₅₀を有する全ての式Ｉの化合物がまた特に好ましい。最も好ましいのは、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メトキシアニリノ)−4−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ベンジルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(２−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−トリフルオロメチルアニリノ)−４−(4−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−アミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチルフタラジン)；１−(３,４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ブロモアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−シアノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；およびまた１−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンからなる群から選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩である。式Ｉの化合物は、他の化合物に関してそれ自体既知の方法で、特に、ａ)式II 〔式中、Ａ、Ｂ，Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは式Ｉの化合物で定義の意味およびＬはヌクレオフューガルな(nucleofugal)脱離基〕の化合物[、特に式IIＡ〔式中、ｒ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＺおよび波線で示す結合は式ＩＡで定義の意味〕で示される化合物]と、式III 〔式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは式Ｉで定義の通り〕の化合物を反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は他の化合物に関して、それらが測定されている範囲で、正確なＩＣ₅₀値は測定されていないが、通常１μＭを超える。実施例８１：ヌードマウス異物移植モデルにおけるインビボ活性(A-431腫瘍) 導入部に記載の試験系を使用して、実施例１の表題化合物(水に溶解)の投与有りまたは無しで腫瘍容量を測定する。測定は、腫瘍移植５日目に行い、その後週に２回、最後の処置の２４時間後(処置開始後２８日目)まで行う。投与量当たり６匹の動物を使用する。実施例８２：以下の化合物を下記のように製造する：８２Ａの製造＝３−(４−クロロアニリノ)−４,５−ジメチル−６−(ピリジン− ４−イル)メチルピリダジン(Ｒ_x＝パラ−クロロ）：請求の範囲１．式Ｉ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ｒ₁およびＲ₂は(ｉ)低級アルキル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)またはイミノ(−ＮＨ−)；Ｑは低級アルキル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフォニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る; そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩の、無制御下の脈管形成に関連する疾病の処置用医薬製剤の製造における使用；該化合物またはその薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を含む、無制御下の脈管形成に関連する疾病の処置用医薬組成物；該化合物または薬学的に許容されるその塩の、無制御下の脈管形成に関連する疾病の処置への使用；または該式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を使用する、無制御下の脈管形成に関連する疾病の処置法。２．腫瘍疾病の処置のための医薬製剤の製造における、請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用；腫瘍疾病の処置におけるその使用；腫瘍疾病の処置に、該化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する、処置法；または該式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を含む、該腫瘍疾病の処置用医薬製剤。３.式ＩＡ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノ；Ｑはメチル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；そして、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩の、請求項１記載の医薬製剤の製造への使用、処置への使用；方法；または医薬製剤。４．式中、ｒが０から２、ｎが０または１、ｍが０または１、Ｒ₁およびＲ₂が(ｉ)低級アルキル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨであるか、またはＡ、ＤおよびＥが各々ＣＨおよびＢがＮである；Ｇが低級アルキレン、−ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシメチレン；Ｑが、Ａ、ＤまたはＡとＤに結合したメチル；ＲがＨまたは低級アルキル；Ｘがイミノ、オキサまたはチア；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノ；低級アルケニル、Ｃ₈−Ｃ₁₂アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル− ５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３ −イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよび二つの隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル、またはピリジル；Ｚはアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル− 低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノまたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノからなる群由来の置換基(いずれの場合もフェニル基は、非置換または特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている)；またはハロゲン；そして存在する場合(式ＩＡ中)、波線で示される結合は１重または２重結合である、化合物またはその塩の、請求項１記載の医薬製剤の製造への使用、処置への使用；方法；または医薬製剤。５．ヒトまたは動物体の処置法に使用するための、式Ｉ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ｒ₁およびＲ₂は(ｉ)低級アルキル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)またはイミノ(−ＮＨ−)；Ｑは低級アルキル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフォニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩。６．ヒトまたは動物体の処置に使用するための、式ＩＡ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノ；Ｑはメチル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；そして、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物または薬学的に許容されるその塩。７．請求項５記載のヒトまたは動物体の処置に使用するための、式中、ｒが０から２、ｎが０または１、ｍが０または１、Ｒ₁およびＲ₂が(ｉ)低級アルキル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨであるか、またはＡ、ＤおよびＥが各々ＣＨおよびＢがＮである；Ｇが低級アルキレン、−ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｏ−ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシメチレン；Ｑが、Ａ、ＤまたはＡとＤに結合したメチル；ＲがＨまたは低級アルキル；Ｘがイミノ、オキサまたはチア；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノ；低級アルケニル、Ｃ₈−Ｃ₁₂アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル− ５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３ −イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよび二つの隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル、またはピリジル；Ｚはアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル− 低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノまたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノからなる群由来の置換基(いずれの場合もフェニル基は、非置換または特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている)；またはハロゲン；そして存在する場合(下位式Ｉ^*中)、波線で示される結合は１重または２重結合である、化合物または薬学的に許容されるその塩である式Ｉの化合物。８.式ＩＡ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノ；Ｑはメチル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；そして、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩。９．式中ｒが０、ｎが０、ｍが０、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨ；Ｇが低級アルキレン；ＲがＨ；Ｘがイミノ；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；およびシアノからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；そして波線で示される結合は２重結合である、請求項８記載の式ＩＡの化合物または薬学的に許容されるその塩。１０．式中ｒが０、ｎが０、ｍが０、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨ；Ｇが低級アルキレン；ＲがＨ；Ｘがイミノ；Ｙがフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２,３−、２, ４−、２,５−または３,４−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、２− 、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシカルボニル、メトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、または２−、３−または４−シアノフェニル；そして波線で示される結合は２重結合である、請求項８記載の式ＩＡの化合物またはその塩。１１．１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンである、請求項８記載の式ＩＡの化合物または薬学的に許容されるその塩。１２．１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ベンジルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(２−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−トリフルオロメチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−アミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチルフタラジン)；１−(３,４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ブロモアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−シアノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンからなる群から選択される、請求項８記載の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩。１３．１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、式中、Ｙがである式の化合物または式中Ｙがである該式の化合物、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物。１４．ヒトまたは動物体の処置法に使用するための、請求項８から１３のいずれかに記載の式ＩＡの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩。１５．請求項８から１３のいずれかに記載の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。１６．脈管形成の阻害に反応する疾病の処置のための医薬製剤の製造における、請求項８から１３のいずれかに記載の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１７．VEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に反応する疾病の処置のための医薬製剤の製造における、請求項８から１３のいずれかに記載の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１８．VEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に反応する疾病の処置のための、請求項８から１３のいずれかに記載の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１９．有効量の請求項８記載の式ＩＡの化合物(またはそのＮ−オキサイド)、または塩形成基が存在する場合、薬学的に許容されるその塩を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、特に脈管形成またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に反応する疾病に罹患している温血動物への投与に適した、医薬製剤。２０．請求項１１記載の式ＩＡの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１９記載の医薬製剤。２１．式Ｉ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ｒ₁およびＲ₂は(ｉ)低級アルキル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)またはイミノ(−ＮＨ−)；Ｑは低級アルキル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフォニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物、または薬学的に許容されるその塩の、疾病に対する有効量を、疾病の処置に適した量でこのような処置を必要とする温血動物に投与することを含む、 VEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害または脈管系静の阻害に反応する疾病の処置法。２２．使用する化合物が、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンである請求項１１記載の式ＩＡの化合物である、請求項２１記載の方法。２３．ａ)式IIＡ〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎおよび並線は式ＩＡの化合物で定義の意味およびＬはヌクレオフューガルな脱離基〕の化合物と、式III 〔式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは式ＩＡで定義の通り〕の化合物を反応させ、式IIＡおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｂ)式IVＡ〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、ｍおよびｒおよび並線は式ＩＡで定義の通り〕の化合物を、工程ａ)で示す式IIIの化合物と、脱水剤および３級アミン存在下で反応させ、式IVＡおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｃ)Ｇが−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−またはオキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式ＩＡの化合物で記載の通りである式ＩＡの化合物の製造のために、式ＶＡ〔式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍおよびｎおよび並線は式ＩＡの化合物で定義の通りであり、Ｌ^*はヌクレオフューガルな脱離基〕の化合物を、式VI 〔式中、Ｇは−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−またはオキサ、チアまたはイミノ、およびＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式ＩＡで定義の通り〕の化合物、または(Ｇが二価基−ＣＨ₂−である式Ｉの化合物の製造のために)、基−ＣＨ₂−ＭｅがＧ−Ｈの代わりであり、Ｍｅが金属である式VIの化合物の対応するメタラートと反応させ、式Ｖおよび式VIの化合物またはそのメタラート中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｄ)Ｇが−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式ＩＡの化合物で記載の通りである式ＩＡの化合物の製造のために、式VIIＡ〔式中、基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒおよびｎは式ＩＡの化合物で定義の通りであり、Ｋはアミノ、ヒドロキシまたはメルカプト〕の化合物またはその互換異性体を、式VIII 〔式中、Ｍは−ＣＨ₂−Ｌ**または−Ｌ**(式中、Ｌ**はヌクレオフューガルな脱離基)；および他の記号は式Ｉの化合物で記載の通り〕の化合物と反応させ、式VIIおよび式VIIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｅ)Ｇがアシルオキシで置換された低級アルキレンであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式ＩＡの化合物の製造のために、式XV 〔式中、アシルオキシで置換された低級アルキレンＧに関して式Ｉで定義のように、Ａｃはアシル、およびＲ₁およびＲ₂は一緒に下位式Ｉ^* 架橋を形成し、基Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｚ、ｍおよびｎは式ＩＡの化合物で定義の通り〕の化合物を、式XVI 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式Ｉの化合物で定義の通り〕のアルデヒドと、強塩基の存在下で反応させ、式XVおよび式XVIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、ａ)からｅ)で定義の出発化合物もまた塩形成基が存在する限り塩形で存在し得、塩形での反応が可能である；および所望の場合、得られた式ＩＡの化合物またはそのＮ−オキサイドを他の式ＩＡの化合物またはそのＮ−オキサイドに変換し、式ＩＡの遊離化合物またはそのＮ−オキサイドを塩形に変換し、得られた式ＩＡの化合物またはそのＮ−オキサイドの塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式ＩＡの化合物またはそのＮ−オキサイドの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする、請求項８記載の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 413/14 413/14 471/04 １１９ 471/04 １１９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アルトマン，カール−ハインツスイス、ツェーハー―4153ライナッハ、タンネンベーク５番 (72)発明者メット，ヘルムートドイツ連邦共和国デー―79395ノイエンブルク、フライブルガーシュトラーセ21番 (72)発明者ストバー，デイビッド・レイモンドアメリカ合衆国01887マサチューセッツ州ウィルミントン、ネルソン・ウェイ11番 (72)発明者ウッド，ジャネットスイス、ツェーハー―4105ビール―ベンケン、ミューレベーク15番【要約の続き】ルまたはアルキルフェニルスルホニル；そして、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ −、−ＣＨ₂−Ｓ−、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩に関する。本化合物は脈管形成を阻害する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ｒ₁およびＲ₂は(ｉ)低級アルキル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)またはイミノ(−ＮＨ−)；Ｑは低級アルキル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフォニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩。２．式ＩＡ〔式中、ｒは０から２、ｎは０から２、ｍは０から４、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはＣＨであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノ；Ｑはメチル；ＲはＨまたは低級アルキル；Ｘはイミノ、オキサまたはチア；Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そしてＺはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニルであり、１個以上の基Ｚが存在する場合、置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；そして、波線で示される結合は１重または２重結合である；または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ− 、オキサおよびチアから選択される〕の化合物またはその塩である、請求項１記載の化合物。３．式中、ｒが０から２、ｎが０または１、ｍが０または１、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨ；Ｇが低級アルキレン、特にメチレン；Ｑが、Ａ、ＤまたはＡとＤに結合したメチル；ＲがＨまたは低級アルキル；Ｘがイミノ；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；およびシアノからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル、またはピリジル；Ｚはアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル− 低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノまたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノからなる群由来の置換基(いずれの場合もフェニル基は、非置換または特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている)；またはハロゲン；そして波線で示される結合は１重または２重結合である、請求項２記載の式ＩＡの化合物またはその塩。４．式中、ｒが０から２、ｎが０または１、ｍが０または１、Ｒ₁およびＲ₂が(ｉ)低級アルキル、または (ii)一緒になって下位式Ｉ^* を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または (iii)一緒になって下位式Ｉ^** （式中、環員Ｔ₁、Ｔ₂、Ｔ₃およびＴ₄の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もＣＨである）を形成し、結合はＴ₁およびＴ₄を介して達成される；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨであるか、またはＡ、ＤおよびＥが各々ＣＨおよびＢがＮである；Ｇが低級アルキレン、−ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシメチレン；Ｑが、Ａ、ＤまたはＡとＤに結合したメチル；ＲがＨまたは低級アルキル；Ｘがイミノ、オキサまたはチア；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノ；低級アルケニル、Ｃ₈−Ｃ₁₂アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル− ５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾル−３ −イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよび二つの隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル、またはピリジル；Ｚはアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル− 低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノまたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノからなる群由来の置換基(いずれの場合もフェニル基は、非置換または特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている)；またはハロゲン；そして存在する場合(式ＩＡ中)、波線で示される結合は１重または２重結合である、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩。５．式中ｒが０、ｎが０または１、ｍが０、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨ；Ｇが低級アルキレン；ＲがＨ；Ｘがイミノ；Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；およびシアノからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；そして波線で示される結合は２重結合である、請求項２記載の式ＩＡの化合物またはその塩。６．式中ｒが０、ｎが０または１、ｍが０、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもＣＨ；Ｇが低級アルキレン; ＲがＨ；Ｘがイミノ；Ｙがフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２,３−、２, ４−、２,５−または３,４−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、２− 、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシカルボニル、メトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、または２−、３−または４−シアノフェニル；そして波線で示される結合は２重結合である、請求項２記載の式ＩＡの化合物またはその塩。７．１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンである、請求項１記載の化合物またはその塩。８．１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ベンジルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン； 1−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(２−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−トリフルオロメチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−アミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチルフタラジン)；１−(３,４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ブロモアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−シアノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。９．ヒトまたは動物体の処置法に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩。１０．請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。１１．脈管形成の阻害に反応する疾病の処置のための医薬製剤の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１２．VEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に反応する疾病の処置のための医薬製剤の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１３．VEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に反応する疾病の処置のための、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１４．有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキサイド)、または塩形成基が存在する場合、薬学的に許容されるその塩を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、特に脈管形成またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に反応する疾病に罹患している温血動物への投与に適した、医薬製剤。１５．請求項１記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の、疾病に対する有効量を、疾病の処置に適した量でこのような処置を必要とする温血動物に投与することを含む、VEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害または脈管形成の阻害に反応する疾病の処置法。１６．ａ)式II 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは式Ｉの化合物で定義の意味およびＬはヌクレオフューガルな脱離基〕の化合物と、式III 〔式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは式Ｉで定義の通り〕の化合物を反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護碁を除去する、またはｂ)式IV 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｒは式Ｉで定義の通り〕の化合物を、工程ａ)で示す式IIIの化合物と、脱水剤および３級アミン存在下で反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｃ)Ｇが−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−またはオキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ〔式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｌ^*はヌクレオフューガルな脱離基〕の化合物を、式VI 〔式中、Ｇは−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−またはオキサ、チアまたはイミノ、およびＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式Ｉで定義の通り〕の化合物、または(Ｇが二価基−ＣＨ₂−である式Ｉの化合物の製造のために)、基−ＣＨ₂−ＭｅがＧ−Ｈの代わりであり、Ｍｅが金属である式VIの化合物の対応するメタラートと反応させ、式Ｖおよび式VIの化合物またはそのメタラート中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｄ)Ｇが−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−または−ＣＨ₂−ＮＨ−、オキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式VII〔式中、基Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｋはアミノ、ヒドロキシまたはメルカプト〕の化合物またはその互換異性体を、式VIII 〔式中、Ｍは−ＣＨ₂−Ｌ**または−Ｌ**(式中、Ｌ**はヌクレオフューガルな脱離基)；および他の記号は式Ｉの化合物で記載の通り〕の化合物と反応させ、式VIIおよび式VIIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、またはｅ)Ｇがアシルオキシで置換された低級アルキレンであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XV 〔式中、アシルオキシで置換された低級アルキレンＧに関して式Ｉで定義のように、Ａｃはアシル、および基Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物で定義の通り〕の化合物を、式XVI 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式Ｉの化合物で定義の通り〕のアルデヒドと、強塩基の存在下で反応させ、式XVおよび式XVIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、ａ)からｅ)で定義の出発化合物もまた塩形成基が存在する限り塩形で存在し得、塩形での反応が可能である；および所望の場合、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドを他の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドに変換し、式Ｉの遊離化合物またはそのＮ− オキサイドを塩形に変換し、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法。