NO317367B1 - Ftalaziner med angiogenese-inhiberende aktivitet, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Ftalaziner med angiogenese-inhiberende aktivitet, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO317367B1
NO317367B1 NO19993888A NO993888A NO317367B1 NO 317367 B1 NO317367 B1 NO 317367B1 NO 19993888 A NO19993888 A NO 19993888A NO 993888 A NO993888 A NO 993888A NO 317367 B1 NO317367 B1 NO 317367B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pyridylmethyl
phthalazine
formula
mmol
Prior art date
Application number
NO19993888A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993888D0 (no
NO993888L (no
Inventor
Guido Bold
Jeanette Marjorie Wood
Jorg Frei
Peter Traxler
Karl-Heinz Altmann
Helmut Mett
David Raymond Stover
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO993888D0 publication Critical patent/NO993888D0/no
Publication of NO993888L publication Critical patent/NO993888L/no
Publication of NO317367B1 publication Critical patent/NO317367B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører ftalaziner med angiogenese-inhiberende aktivitet, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
To prosesser, novo-dannelsen av kar fra differensierte endotelceller eller angioblaster ved utviklingen av embryo (vaskulogenese) og veksten av nye kapillærkar fra eksisterende blodkar (angiogenese), er involvert i utviklingen av de vaskulære systemer i animalske organer og vev. Transiente faser av ny kardannelse (neovaskularisering) finner sted i det voksne legemet, f.eks. under menstruasjonscyklusen, graviditeten eller ved sårheling.
På den annen side er det kjent en rekke sykdommer som er forbundet med deregulert anigiogenese, f.eks. retinopatier, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma og neoplastiske sykdommer ("faste" tumorer).
De komplekse prosesser av vaskulogenese og angiogenese har vist seg å involvere en hel rekke molekyler, spesielt angiogenese vekstfaktorer og deres endotelreseptorer, så vel som celleadhesjonsmolekyler.
Nyere funn viser at ved nettverkssenteret som regulerer vekst og differensiering av det vaskulære system og dets komponenter, både under fosterutviklingen og normal vekst og ved en rekke patologiske anomalier og sykdommer, ligger den angiogenetiske faktoren kjent som "vaskulær endotelial vekstfaktor" (= VGEF) sammen med cellulære reseptorer av denne (se G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 [1996] og de der angitte litteraturhenvisninger).
EP 0 722 936 omtaler visse ftalaziner hvor n er forskjellig fra 0 i formel I gitt nedenfor, men omtaler ikke deres anvendelse mot sykdommer som er forbundet med deregulert angiogenese. DE 1 061 788 vedrører en forbindelse hvor X er lik oksa som omfattes av formel I nedenfor, men den har ikke noen medisinsk anvendelse. Ingen av disse to omtaler noen forbindelse av formel I som er angitt nedenfor hvor n er lik 0 og X er imino eller tia.
VEGF er et dimert, disulfid-bundet 46-kDa glykoprotein og er beslektet med "blodplate-avledet vekstfaktor" (PDGF). Det fremstilles av normale cellelinjer og tumorcellelinjer, er en endotelial celle-spesifikk mitogen, viser angiogenetisk aktivitet i in vivo-testsystemer (f.eks. kanincornea), er kjemotaktisk for endotelceller og monocytter, og indu-serer plasminogen aktivatorer i endotelcellene som deretter blir involvert i den proteo-lytiske nedbrytning av ekstracellulær matriks under dannelsen av kapillærer. En rekke isoformer av VEGF er kjent, som viser sammenlignbar biologisk virkning, men som atskiller seg ved celletypen som utskiller dem og deres heparin-bindende kapasitet. I tillegg er de andre medlemmer av VEGF-familien slik som "placenta vekstfaktor"
(PLGF) og VEGF-C.
VEGF-reseptorer er derimot transmembrane reseptor-tyrosinkinaser. De er kjennetegnet ved et ekstracellulært domene med syv immunoglobulin-lignende domener og et intra-cellulært tyorsinkinase-domene. Det er kjent forskjellige typer av VEGF-reseptorer, f.eks. VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3.
Et stort antall menneskelige tumorer, særlig gliomas og karsinomas, uttrykker høye nivåer av VEGF og reseptorer av denne. Det har ført til hypotesen om at VEGF frigjort av tumorceller kan stimulere veksten av blodkapillærer og proliferasjonen av tumor-endotel på en parakrin måte og således, gjennom forbedret blodtilførsel, akselerere tumorveksten. Øket VEGF-ekspresjon kan forklare forekomsten av cerebralt ødem hos pasienter med glioma. Direkte indikasjon for rollen til VEGF som en tumor-angiogenesefaktor in vivo har man skaffet seg fra undersøkelser hvor VEGF-ekspresjonen eller VEGF-aktiviteten ble hemmet. Dette ble oppnådd med antistoffer som hemmer VEGF-aktivitet, med dominant-negative VEGFR-2-mutanter som hemmer signaltransduksjon, eller ved anvendelse av antisens-VEGF RNA-teknikker. Alle måter fører til en reduksjon i veksten av gliomacellelinjer eller andre tumorcellelinjer in vivo som et resultat av hemmet tumor-angiogenese.
Hypoksi og også en rekke vekstfaktorer og cytokiner, f.eks. epidermal vekstfaktor, TGF-a ("transforming growth factor a", TGF-(J ("transformering growth factor (1"), interleukin 1 og interleukin 6, fremkaller ekspresjonen av VEGF i celleforsøk. Angiogenese betraktes som absolutt betingelse i de celler som vokser utover en maksimumsdiameter på 1-2 mm; opp til denne grensen kan oksygen og næringsmidler forsynes til tumorcellene ved hjelp av diffusjon. Enhver tumor, uansett dens opprinnelse eller dens årsak, er således avhengig av angiogenese for veksten etter å ha nådd en viss størrelse.
Tre hovedmekanismer spiller en viktig rolle i aktiviteten av angiogenese-inhibitorer mot tumorer:
1) hemming av veksten av karene, særlig kapillærene, til vaskulære hvilende tumorer, med det resultat at det ikke er noen netto tumorvekst som skyldes balansen som er oppnådd mellom apoptosis og proliferasjon; 2) at man forhindrer migreringen av tumorceller som skyldes fravær av blodstrøm til og fra tumorene; og
3) inhibering av endotelcelleproliferasjon, og
således unngås den parakrine vekststimulerende virkning som utøves på det omgivende vevet av de endotele cellene som normalt omgir karene.
Tysk patentpublikasjon DE 1 061 788 angir generiske mellomprodukter for antihypertensive midler som hører til klassen ftalaziner. Det er ikke angitt noen farmasøytiske anvendelser for disse mellomprodukter.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det har overraskende vist seg at ftalazinderivater av formel I, omtalt nedenfor, har for-delaktige, farmakologiske egenskaper og hemmer f.eks. virkningen av VEGF-reseptor-tyrokinase og veksten av tumorer.
Forbindelsene ifølge formel I muliggjør f.eks. en uventet ny terapeutisk fremgangsmåte spesielt for sykdommer hvor behandlingen av, og også hvor forebyggelsen av, en inhibering av angiogenese og/eller ved VEGF-reseptor-tyrosinkinasen viser gunstige virkninger.
Fullstendig beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene som omfattes av et farmasøytisk formuleringspreparat eller som skal anvendes i forbindelse med oppfinnelsen har formelen I,
hvor
r er 0 til 2,
n er 0 til 2,
Ri ogR2
(i) er laverealkyl eller
(ii) sammen danner en bro i underformel (I<*>)
hvor m er 0 eller 1
og bindingen oppnås ved hjelp av de to endestående karbonatomene, eller (iii) sammen danner en bro i underformel (I<**>)
hvor en av ringgrappene Tj, T2, T3 og T4 er nitrogen, og de andre er i hvert tilfelle CH, og bindingen oppnås ved hjelp av Tiog T4; A, B, D og E er i hvert tilfelle CH, eller A og D er begge CH og en av B og E er N og den andre er CH; G er laverealkylen, laverealkylen substituert med benzyloksy eller hydroksy, -CH2-O-, -CH2-NH-;
Q er laverealkyl;
R er H eller laverealkyl;
X er imino, oksa eller tia;
Y er pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1 -3 substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av amino, N,N-di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl, fenyl-laverealkoksy, cyano, laverealkenyl, C8-Ci2-alkoksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, karbamolyl-amino, laverealkanoyl, fenyloksy, halogen-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkyl, laverealkylsulfonyl, halogen-laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl, dihydroksybora, 2-laverealkylpyrimidin-4-yl, oksazol-5-yl, 2-laverealkyl-l,3-dioksalan-2-yl, lH-pyrazol-3-yl, l-laverealkyl-pyrazol-3-yl og laverealkylendioksy bundet til to nabostilte C-atomer; og
Z er brom, amino, acetamido, trifluoracetamido, benzyloksykarbonylamiono, 3-nitrobenzyoylamino, 3-aminobenzoylamino eller 2-hydroksyetylamino;
hvor prefiksert "lavere" betegner en rest inneholdende til og med maks. 7 karbonatomer,
og hvor bindingene, dersom de er til stede, betegner en bølgelinje som er enten enkelt-eller dobbeltbindinger;
eller et N-oksyd av den angitte forbindelse, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom;
under den forutsetning, dersom Y er pyridyl eller usubstituert cykloalkyl, X er imino, og de resterende radikaler er som angitt, så er G valgt fra gruppen som omfatter laverealkylen, -CH2-O-;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som er forbundet med deregulert angiogenese.
De generelle betegnelser anvendt i det foregående og i det følgende har fortrinnsvis i forbindelse med denne beskrivelse de følgende betydninger, dersom intet annet er angitt: "Et farmasøytisk preparat" er et middel for behandlingen av en sykdom som er knyttet til deregulert angiogenese, fortrinnsvis en sykdom som beskrevet her, spesielt en proliferativ sykdom, som en tumor. Med en "forbindelse som skal anvendes" er anvendelsen behandlingen av en sykdom som er knyttet til deregulert angiogenese, fortrinnsvis en sykdom som er beskrevet her, særlig en proliferativ sykdom, slik som en tumor; anvendelsen for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandlingen av sykdommen; eller en fremgangsmåte for å anvende en forbindelse av formel I, et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller et N-oksyd av denne, for behandlingen av sykdommen.
Prefiksen "lavere" betegner et radikal som har inntil og omfatter et maksimum på 7, særlig inntil å omfatte et maksimum på 4 karbonatomer, idet disse radikalene enten er rette eller forgrenede, med enkle eller flere forgreninger.
Når flertallsformen anvendes for forbindelser, salter og lignende, skal dette forstås også å omfatte en enkelt forbindelse, salt eller lignende.
Hvilke som helst asymmetriske karbonatomer (f.eks. i forbindelser av formel I [eller et N-oksyd derav], hvor n = 1 og R er laverealkyl) kan forekomme i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjonen, fortrinnsvis i (R)- eller (S)-konfigurasjonen. Substituenten ved en
dobbeltbinding eller en ring kan forekomme i cis- (= Z-) eller trans (= E-) form. Forbindelsene kan således forekomme som blanding av isomerer eller som rene isomerer, fortrinnsvis som enantiomer-rene diastereomerer.
Dersom Ri og R2 sammen danner en bro i underformelen I<*>, har den aktuelle forbindelsen av formel I formel IA (forbindelser av denne formelen er i det foregående og det følgende spesielt foretrukne når forbindelser av formel I nevnes),
hvor radikalene er som angitt ovenfor for forbindelser av formel I.
Dersom Ri og R2 sammen danner en bro i underformelen I<**>, har den aktuelle forbindelsen av formel I formelen IB
hvor radikalene er som angitt ovenfor for forbindelsene av formel I.
Av ringgruppene Ti, T2, T3 og T4 er bare en nitrogen, de resterende er CH; fortrinnsvis bare T3, særlig T4, er nitrogen, mens de andre ringgruppene T], T2 og T4 eller Ti, T2 og T3 er CH.
Indeksen r er fortrinnsvis 0 eller 1.
Indeksen n er fortrinnsvis 0 eller 1, særlig 0.
Indeksen m er 0 eller 1.
A, B, D og E er i hvert tilfelle CH, eller A og D er begge CH og en av B og E er N og den andre er CH.
Dersom G er en toverdig gruppe -CH2-0, eller -CH2-NH-, er metylengruppen i hvert tilfelle bundet til ringen med ringgruppene A, B, D og E, mens heteroatomet (O eller NH) er bundet til ftalazinringen i formel I.
Laverealkylen G kan være forgrenet eller fortrinnsvis rett og er særlig forgrenet eller fortrinnsvis rett Ci-C4alkylen, særlig metylen (CH2-), etylen (-CH2-CH2-), trimetylen (-CH2-CH2-CH2-) eller tetrametylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-). G er fortrinnsvis metylen.
Laverealkylen substituert med hydroksy er fortrinnsvis hydroksymetylen (-CH(OH)-).
Q er fortrinnsvis bundet til A eller D (r = 1) eller til begge (r = 2), hvor i tilfellet av bindingen til Q, A og/eller D er C(-Q).
Laverealkyl er særlig Ci-^alkyl, f.eks. n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-propyl, isopropyl eller spesielt metyl eller også etyl.
Når det i det foregående og i det følgende nevnes radikaler eller substituenter som "et alternativ eller i tillegg til" den tidligere gruppen av radikaler eller substituenter, er disse radikaler eller substituenter eller de i den tidligere gruppen å betrakte sammen som en gruppe av substituenter hvorfra de respektive radikaler kan velges, eller spesielt som en separat gruppe. Uttrykket betyr ikke at en av radikalene som omfattes av uttrykket kan knyttes til et medlem av den foregående gruppen ved en binding. Dette gjelder selv om uttrykket "som et alternativ eller i tillegg til" ikke er nevnt igjen, for radikalene eller substituentene, som angitt i beskrivelsen, i de foretrukne forbindelsene av formel I som angitt nedenfor.
Halogen er særlig fluor, klor, brom eller jod, særlig fluor, klor eller brom.
Foretret hydroksy er særlig Cg-C2oalkyloksy, slik som n-decyloksy, laverealkoksy (foretrukket), slik som metoksy, etoksy, isopropyloksy eller n-pentyloksy, fenyl-laverealkoksy, slik som benzyloksy, eller også fenyloksy, eller som et alternativ eller i tillegg til den tidligere gruppen Cs-C2oalkoksy, slik som decyloksy, halogen-laverealkoksy, slik som trifluormetyloksy eller 1,1,2,2-tetrafluoretoksy.
Forestret hydroksy er særlig lavere-alkanoyloksy, benzoyloksy, laverealkoksykarbonyloksy, slik som tert-butoksykarbonyloksy, eller fenyl-laverealkoksykarbonyloksy, slik som benzyloksykarbonyloksy.
Forestret karboksy er særlig laverealkoksykarbonyl, slik som tert-butoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, fenyl-laverealkoksykarbonyl eller fenyloksykarbonyl.
Alkanoyl er først og fremst alkylkarbonyl, særlig laverealkanoyl, f.eks. acetyl.
N-mono- eller N,N-disubstituert karbamoyl er særlig substitiuert med en eller to substituenter, laverealkyl, fenyl-laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl, ved det endestående nitrogenatomet.
Alkylfenyltio er særlig laverealkylfenyltio.
Alkylfenylsulfinyl er særlig laverealkylfenylsulfinyl.
Alkylfenylsulfinyl er særlig laverealkylfenylsulfinyl.
Pyridyl Y er fortrinnsvis 3- eller 4-pyridyl.
Bindingene i formel I som er angitt med bølgelinjer er til stede enten som enkelt- eller dobbeltbindinger. Fortrinnsvis er begge samtidig enten enkelt- eller dobbeltbindinger.
Et N-oksyd av en forbindelse av formel I er fortrinnsvis et N-oksyd hvor et ftalazin-ring-nitrogen eller et nitrogen i ringen med ringgruppene A, B, D og E bærer et oksygenatom, eller noen av nitrogenatomene bærer et oksygenatom.
Salter er særlig de farmasøytisk akseptable salter av forbindelser av formel I (eller et N-oksyd derav).
Slike salter fremstilles f.eks. som syreaddisjonssalter, fortrinnsvis med organiske eller uorganiske syrer, fra forbindelser av formel I (eller et N-oksyd av disse) med et basisk nitrogenatom, særlig de farmasøytisk akseptable saltene. Egnede uorganiske syrer er f.eks. halogensyrer, slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Egnede organiske syrer er f.eks. karboksylsyre, fosfonsyre, sulfonsyre eller sulfaminsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, oktansyre, decansyre, dodecansyre, glykolsyre, melkesyre, 2-hydroksy-smørsyre, glukonsyre, glukosemonokarboksylsyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, malinsyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre, galaktarsyre, aminosyrer, slik som glutaminsyre, aspartinsyre, N-metylglycin, acetyl-aminoeddiksyre, N-acetylasparaginsyre eller N-acetylcysteinsyre, pyrodruesyre, aceto-eddiksyre, fosfoserin, 2- eller 3-glycerofosforsyre, glukose-6-fosforsyre, glukose-1-fosforsyre, fruktose-l,6-bis-fosforsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmalein-syre, cykloheksankarboksylsyre, admantankarboksylsyre, benzosyre, salicylsyre, 1- eller 3-hydroksynaftyl-2-karboksylsyre, 3,4,5-trimetoksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, glukoronsyre, galakturonsyre, metan- eller etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, etan-l,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 1,5-naftalen-disulfonsyre, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etyl-svovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-cykloheksylsulfaminsyre, N-metyl-, N-etyl- eller N-propylsulfaminsyre, eller andre protonsyrer, slik som askorbinsyre.
I nærvær av negativt ladede radikaler, slik som karboksy eller sulfo, kan salter også fremstilles med baser, f.eks. metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, slik som tertiære monoaminer, f.eks. trietylamin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin eller heterocykliske baser, f.eks. N-etyl-piperidin eller N,N'-dimetylpiperazin.
Med en basisk gruppe og en syregruppe til stede i det samme molekylet, kan en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne) også danne interne salter.
For isolering eller rensningsformål er det også mulig å anvende farmasøytisk uaksepta-ble salter, f.eks. pikrater eller perklorater. For terapeutisk bruk blir bare anvendt farmasøytisk akseptable salter eller frie forbindelser (hvor mulig i form av farma-søytiske preparater), og disse er derfor foretrukket.
I betraktning av det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og de i saltform, også hos salter som kan anvendes som mellomprodukter, f.eks. ved rensning eller identifisering av nye forbindelser, vil det forstås at en henvisning til de frie forbindelsene i det foregående eller i det følgende også omfatter de tilsvarende saltene som passende og hensiktsmessige.
Forbindelsene av formel I (eller et N-oksyd av disse) har verdifulle farmakologiske egenskaper, som er beskrevet i det foregående og i det følgende.
Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av VEGF-reseptor-tyrosinkinaseaktivitet kan vises som følger: Aktivitetstesten mot VEGF-reseptor-tyrosinkinase. Testen utføres ved å anvende Flt-1 VEGF-reseptor-tyrosinkinase. Den detaljerte fremgangsmåten er som følger: 30 ul kinaseløsning (10 ng av kinasedomenet av Flt-1, Shibuya et al., Oncogene, 5, 519-24
[1990]) i 20 mM Tris HCl pH 7,6,5 mM mangandiklorid (MnCl2), 5 mM magnesium-klorid (MgCh), 1 mM ditiotreitol, 10 mM NaaV04 (natriumvanadat) og 30 ug/ml poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Sveits), 8 uM [<33>P]-ATP (0,05 uCi/sats), 1% dimetylsulfoksyd, og 0 til 100 uM av forbindelsen som skal testes inkuberes sammen i 15 minutter ved værelsestemperatur. Omsetningen stoppes deretter ved tilsetning av 10 ul 0,25M etylendiamintetraacetat (EDTA) pH 7. Ved å anvende en flerkanal-dispenser (LAB Systems, USA), påføres en alikvot del på 20 ul til en PVDF (= polyvinyl-difluorid) Immobilon P-membran (Millipore, USA), som omfatter en "Millipore mikrotiterfilter-manifold" og tilknyttet vakuum. Etter fullstendig fjernelse av væske, blir membranen vasket fire ganger etter hverandre i et bad som inneholder 0,5% fosforsyre (H3PO4), inkubert i 10 minutter hver gang under rysting, deretter montert i en "Hewlett Packard TopCount Manifold" og radioaktiviteten ble målt ved tilsetning av 10 ul Micorscint® (p-scintillasjonsvæske). ICso-verdiene ble målt ved lineær regresjons-analyse av prosent inhibering for hver forbindelse i tre konsentrasjoner (som en regel 0,01,0,1 og 1 umol).
Antitumorvirkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan vises in vivo som følger: In vivo-aktiviteten hos hårløs mus-xenotransplantmodell: BALB hårløse mus av hunn-kjønn (8-12 uker gamle), Novartis Animal Farm, Sisseln, Sveits) ble holdt under sterile betingelser med vann og f6r ad libitum. Tumorer ble fremkalt ved subkutan injeksjon av tumorceller (human epitelcellelinje A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, katalog nr. ATCC CRL 1555; cellelinje fra 85 år gamle kvinne; epidermoid karsinomacellelinje til carrier-mus. De resulterende tumorer ble ført gjennom minst tre påfølgende transplantasjoner før begynnelsen av behandlingen. Tumorfragmenter (ca. 25 mg) ble implantert subkutant i den venstre siden av dyrene ved anvendelse av en 13-gauge trocamål under Forene® narkose (Abbot, Sveits). Behandling med forsøksforbindelsen begynte så snart tumoren hadde nådd et gjennomsnittlig volum på 100 mm<3>. Tumorveksten ble målt to til tre ganger i uken og 24 timer etter den siste behandlingen ved å bestemme lengden av to vinkelrette akser. Tumorvolumet beregnet etter publiserte metoder (se Evans et al., Brit. J. Cancer, 45, 466-8 [1992]). Antitumorvirkningen ble bestemt som gjennomsnittlig økning i tumorvolum av de behandlede dyrene dividert med gjennomsnittlig økning i tumorvolum av de ubehandlede dyrene (kontrollgruppen) og, etter multiplikasjon med 100, ble uttrykt som T/C%. Tumorregresjon (angitt i %) angis som det minste gjennom-snittlige tumorvolumet i forhold til det minste tumorvolumet ved begynnelsen av behandlingen. Testforbindelsen administreres daglig ved hjelp av sonde.
Som et alternativ til cellelinje A-431, kan også andre cellelinjer anvendes på samme måte, f.eks.: - MCF-7-brystadenokarsiomacellelinje (ATCC nr. HTB 22; se også J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda) 5_L 1409-16 [1973]); - MDA-MB 468-brystadenokarsinomacellelinje (ATCC nr. HTB 132; se også In Vitro, 14, 911-15 [1978]); - MDA-MB 231-brystadenokarsinomacellelinje (ATCC nr. HTB 26; se også J. Nati. Cancer Inst. (Bethesda) 53,661-74 [(1974]); - Colo 205-colonkarsinomacellelinje (ATCC nr. CCL 222; se også Cancer Res., 38, 1345-55 [1978]); - HCT 116-colonkarsinomacellelinje (ATCC nr. CCL 247; se også Cancer Res., 41, 1751-6 [1981]); - U145-prostatakarsinomacellelinje DU 145 (ATCC nr. HTB 81; se også Cancer Res., 37, 4049-58 [1978]); og - PC-3-prostatakarsinomacellelinje PC-3 (ATCC nr. CRL 1435; se også Cancer Res., 40, 524-34 [1980]).
En forbindelse av formel I, eller N-oksyd av denne, inhiberer i varierende grad også andre tyrosinkinaser som er involvert i signal transduksjon som er mediert av trofiske faktorer, f.eks. Abl-kinase, kinaser fra Src-familien, særlig c-Scr-kinase, Lek og Fyn; også kinaser av EGF-familien, f.eks. c-erbB2-kinase (HER-2), c-erbB3-kinase, c-erbB4-kinase; insulin-lignende vekstfaktor-reseptorkinase (IGF-l-kinase), særlig medlemmer av PDGF-reseptor-tyrosinkinasefamilien, slik som PDGF-reseptorkinase, CSF-1-reseptorkinase, Kit-reseptorkinase og VEGF-reseptorkinase; og også serin/treonin-kinaser, som alle spiller en rolle i vekstregulering og transformasjon i pattedyrceller, som omfatter celler hos mennesker.
Inhiberingen av c-erbB2-tyrosinkinase (HER-2) kan måles, f.eks. på samme måte som inhiberingen av EGF-R-proteinkinase (se House et al., Europ. J. Biochem., 140,363-7
[1984]). erbB2-kinsase kan bli isolert og dens aktivitet bestemt, ved anvendelsen av i og for seg kjente måter (se T. Akiyama et al., Science, 232,1644 [1986]).
Det er også funnet en inhiberende virkning særlig på PDGF-reseptorkinase, som blir bestemt etter fremgangsmåten beskrevet av Trinks et al. (se J. Med. Chem., 37(7): 1015-27 [1994]). Inhiberende virkning viser seg her i det mikromolare området ved anvendelse av en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne); forbindelsen angitt i eksempel l utviser særlig inhiberende virkning med en ICsopå ca, 1 uM.
På grunnlag av disse undersøkelser utviser en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd derav) ifølge oppfinnelsen terapeutisk virkning særlig mot sykdommer som er avhengig av proteinkinase, særlig proliferative sykdommer.
På grunnlag av deres virkning som inhibitorer av VEGF-reseptor-tyrosinkinaseaktivitet, hemmer forbindelsene ifølge oppfinnelsen først og fremstilt veksten av kar og er således f.eks. virksomme mot en rekke sykdommer forbundet med deregulert angiogenese, særlig retinopatier, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma og særlig neoplastiske sykdommer (faste tumorer), slik som spesielt brystcancer, cancer i colon, lungecancer (særlig småcelle-lungecancer) eller prostatacancer. En forbindelse av formel I (eller et N-oksyd derav) hemmer veksten av tumorer og er spesielt egnet også for å forebygge metastasespredning av tumorer og veksten av mikrometastaser.
En forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne) kan administreres alene eller i kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler, mulig kombinasjonsterapi er i form av kombinasjoner eller administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og ett eller flere andre terapeutiske midler som blir forskjøvet eller gitt uavhengig av hverandre, eller den kombinerte administreringen av faste kombinasjoner av ett eller flere andre terapeutiske midler. En forbindelse av formel I (eller et N-oksyd derav) kan dessuten eller i tillegg bli administrert spesielt for tumorterapi i kombinasjon med kjemoterapi, radioterapi, immunoterapi, kirurgiske inngrep, eller en kombinasjon av disse. Det er likeledes mulig med langtidsterapi som en hjelpeterapi, som beskrevet ovenfor. Andre mulige behandlinger er terapi for å opprettholde pasientens status etter tumorregresjon, eller også kjemoforebyggende terapi, f.eks. hos risikopasienter.
Terapeutiske midler for mulig kombinasjon er særlig ett eller flere cytostatik eller cyto-toksiske forbindelser, f.eks. et kjemoterapeutisk middel eller en rekke valgt fra gruppen som består av en inhibitor for polyaminbiosyntese, en inhibitor for proteinkinase, særlig serin/treonin-proteinkinase, slik som proteinkinase C, eller for tyroproteinkinase, slik som epidermal vekstfaktor-reseptor-tyrosinkinase, et cytokin, en negativ vekstregulator, slik som TGF-p eller IFN-p, en aromataseinhibitor, en klassisk cytostatika og en inhibitor av interaksjonen av en SH2-domene med et fosforylert protein.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan ikke bare anvendes for den (profylaktiske og foretrukne terapeutiske) behandling av mennesker, men også for behandling av andre varmblodige dyr, f.eks. kommersielt nyttige dyr, f.eks. gnagere, slik som mus, kaniner eller rotter, eller marsvin. En slik forbindelse kan også anvendes som en referansestandard i testsystemer som er beskrevet ovenfor slik at man får en sammenligning med andre forbindelser.
En forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne) kan også anvendes for diagno-stiske formål, f.eks. med tumorer som man har fått fra varmblodige dyre-"verter", særlig mennesker, og implantert i mus for å undersøke dem på økning i vekt etter behandling med en slik forbindelse, for å undersøke deres sensibilitet overfor forbindelsen og således forbedre påvisningen av bestemmelsene av mulige terapeutiske metoder for neoplastiske sykdommer i den opprinnelige verten.
(A) En spesiell foretrukken forbindelse av formel I som inneholdes i et farmasøytisk preparat eller som skal anvendes ifølge oppfinnelsen, er en forbindelse som omtalt
ovenfor, hvori
r er 0 til 2,
n er 0 til 2,
m er 0 eller 1,
A, B, D og E er i hvert tilfelle CH;
G er laverealkylen, -CH2-0-, eller -CH2-NH-;
Q er metyl;
R er H eller laverealkyl;
X er imino, oksa eller tia;
Y er pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1-3 substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av amino, N,N-di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl, fenyl-laverealkoksy, cyano, laverealkenyl, Cg-C^-alkoksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, karbamolyl-amino, laverealkanoyl, fenyloksy, halogen-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-lavereålkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkyl, laverealkylsulfonyl, halogen-laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl, dihydroksybora, 2-laverealkylpyrimidin-4-yl, oksazol-5-yl, 2-laverealkyl-1,3-dioksalan-2-yl, lH-pyrazol-3-yl, l-laverealkyl-pyrazoi-3-yl og laverealkylendioksy bundet til to nabostilte C-atomer; og
Z er brom, amino, acetamido, trifluoracetamido, benzyloksykarbonylamiono, 3-nitrobenzyoylamino, 3-aminobenzoylamino eller 2-hydroksyetylamino;
og hvor bindingene, som betegner en bølgelinje er enten enkelt- eller dobbeltbindinger;
eller et N-oksyd av den angitte forbindelse, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom;
med den betingelse at, dersom Y er pyridyl eller usubstituert cykloalkyl, er X imino, og de resterende radikaler er som angitt, er G valgt fra gruppen som omfatter laverealkylen og -CH2-O-.
(B) En spesielt foretrukken forbindelse av formel I, særlig formel IA, som inneholdes i et farmasøytisk preparat eller som skal anvendes ifølge oppfinnelsen har formelen
hvor
r er 0 til 2,
n erO,
m er 0 eller 1,
A, B, D og E er i hvert tilfelle CH;
G er laverealkylen;
Q er metyl, som er bundet til A, til D, eller til A og D;
R er H eller laverealkyl;
X er imino;
Y er pyridyl, fenyl, som er usubstituert eller er substituert med en eller to substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av amino, laverealkanoylamino; halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy og cyano; og
Z er brom, amino, acetamido, benzyloksykarbonylamino, 3-nitrobenzoylamino, 3-aminobenzoylamino eller 2-hydroksyetylamino,
hvor prefiksert "lavere" betegner en rest inneholdende til og med maks. 7 karbonatomer;
hvor bindingene som betegner en bølgelinje i hvert tilfelle er en dobbeltbinding eller i hvert tilfelle en enkeltbinding;
eller et N-oksyd av den angitte forbindelsen, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom;
eller et salt av denne.
En spesielt foretrukken forbindelse er en forbindelse av formel I, særlig formel IA, slik som er nevnt i eksemplene nedenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, særlig en forbindelse som er spesielt nevnt i eksemplene eller et salt derav.
Spesielt foretrukne forbindelser av formel I er de som har en IC50 under 1 uM i eksempel 80.
En særlig foretrukket forbindelse er valgt fra
l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)flalazin; 1 -anilino-4-(4-pyridylmetyl) ftalazin; l-benzylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-benzyloksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(2-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-trifluormetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; 1 -(4- fluoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-hydroksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-hydroksyanilino)-4-(4-pyridylme1yl)ftala^ l-(3-ammoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-{3,4-dikloramlino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-bromamlino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-klor-4-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-cyanoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
og også
l-(3-klor-4-lfuoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
eller også et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat, kjennetegent ved at det omfatter en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, hvor n er 0, eller et N-oksyd av den definerte forbindelsen, hvor ett eller flere N-atomer er et oksygenatom, eller et farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre omfatter oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse av formel (IA) ifølge hvilket som helst av krav 7 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, eller et hydrat eller solvat av denne, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
Endelig angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse av formel (IA) som angitt i hvilke som helst av kravene 7 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av en sykdom som reagerer på en hemming av angiogenese.
En forbindelse av formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter fra andre forbindelser, spesielt ved å omsette
a) en forbindelse av formel II
hvor A, B, D, W, Q, G, Ri, R2 og n er som angitt for en forbindelse av formel I [, særlig et ftalazinderivat av formel HA
hvor r, m, A, B, D, E, G, Q og Z, og dessuten bindinger angitt med bølgelinjer, er som angitt for en forbindelse av formel IA]
og L er en nukleofugal utgående gruppe, med en forbindelse av formel m
hvor n, R, X og Y er som angitt for en forbindelse av formel I, idet de funksjonelle gruppene i forbindelsene av formel II og formel HI som ikke deltar i omsetningen om nødvendig er til stede i beskyttet form, og fjerner eventuelt beskyttende grupper som er til sted, eller omsetter
b) en forbindelse av formel IV
hvor A, B, D, E, Q, G, Ri, R2 og r er som angitt for en forbindelse av formel I [, særlig en ftalazinonforbindelse av formel IVA
hvor r, m, A, B, D, E, G, Q og Z, og dessuten bindinger angitt med bølgelinjer, er som angitt for en forbindelse av formel IA]
med en forbindelse av formel HI, som vist i fremgangsmåte a), i nærvær av et dehydratiseringsmiddel og et tertiært amin, idet de funksjonelle gruppe i forbindelsene av formel II og formel III som ikke deltar i omsetningen om nødvendig er til stede i beskyttet form, og fjerner eventuelle beskyttende grupper som er til stede, eller
c) for fremstillingen av en forbindelse av formel I, hvor G er -CH2-, -CH2-0- eller -CH2-NH-, og de andre symbolene er som angitt for en forbindelse av formel I, omsetter en
forbindelse av formel V
hvor radikalene Ri, R2, X, Y, R og r, er som angitt for en forbindelse av formel I, [særlig av formel VA hvor Z, Y, x, R, n og m er som angitt for forbindelser av formel IA] og hvor L er en nukleofugal utgående gruppe, med en forbindelse av formel VI
hvor G er -CH2-0- eller -CH2-NH- og A, B, D, E, Q og r er som angitt for forbindelser av formel I, eller (for fremstillingen av en forbindelse av formel I, hvor G er et toverdig radikal -CH2-) med det tilsvarende metallat av en forbindelse av formel VI, hvor radikalet -CH2-Me har tatt plassen til G-H, hvor Me er et metall, idet de funksjonelle gruppene i forbindelsene i formel V og formel VI eller metallat av disse som ikke deltar i omsetningen om nødvendig, er til stede i beskyttet form, og fjerner eventuelle beskyttende grupper som er til stede, eller
d) for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvor G er -CH2-0-, -CH2-NH- og de andre symbolene som er angitt for en forbindelse av formel I, omsetter en forbindelse av
formel VII
hvor X, Y, Ri, R2, R og n er som angitt for en forbindelse av formel I,
[særlig av formel VHA
hvor X, Y, Z, R, m og n er som angitt for forbindelser av formel IA] og hvor K er amino, hydroksy eller merkapto, eller en tautomer av disse, med en forbindelse av formel VHI
hvor M er en -CH2-L<**> eller -L<**>, hvor L<**> er en nukleofugal utgående gruppe; og de andre symbolene er som angitt for en forbindelse av formel I, idet de funksjonelle gruppene i forbindelsene av formel VII og formel VEI som ikke deltar i reaksjonen, er om nødvendig til stede i beskyttet form, og fjerner eventuelle beskyttende grupper som er til stede, eller
e) for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvor G er laverealkylen substituert med acyloksy, og de andre radikalene er som angitt under formel I, omsetter en forbindelse
av formel XV
hvor Ac er acyl, som angitt under formel I for laverealkylen G substituert med acyloksy, og X, Y, R[, R2 og n er som angitt for en forbindelse av formel I, med et aldehyd av formel XVI
hvor A, B, D, E, Q og r er som angitt for en forbindelse av formel I, i nærvær av en sterk base, idet de funksjonelle gruppene i forbindelsene av formel XV og formel XVI som ikke deltar i omsetningen om nødvendig er til stede i beskyttet form, og fjerner eventuelle beskyttende grupper som er til stede,
hvor utgangsmaterialene angitt i a) til e) kan være til stede i form av salter, forutsatt at en saltdannende gruppe er til stede og omsetningen i saltform er mulig;
og, om ønsket, overfører en oppnådd forbindelse av formel I eller et N-oksyd av denne til en annen forbindelse av formel I eller et N-oksyd av denne, overfører en fri forbindelse av formel I eller et N-oksyd av denne til et salt, overfører et oppnådd salt av en forbindelse av formel I eller et N-oksyd av denne til den frie forbindelsen eller et annet salt, og/eller atskiller en blanding av isomere forbindelser av formel I eller N-oksyder av disse til de enkelte isomerer.
Detaljert beskrivelse av prosessvariablene:
Ved den mer detaljerte beskrivelse av fremgangsmåten nedenfor er r, n, m, Ri, R2, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y og Z, så vel som bindingene angitt med en bølgelinje, angitt for forbindelsene i formel I, dersom intet annet er angitt.
Fremgangsmåte a)
I en forbindelse av formel II ovenfor er en nukleofugal utgående gruppe L spesielt halogen, fremfor alt brom, jod eller særlig klor.
Omsetningen mellom forbindelsen av formel II og forbindelsen av formel HI finner sted i egnede, inerte, polare løsningsmidler, særlig alkoholer, f.eks. laverealkanoler, slik som metanol, propanol eller særlig etanol eller n-butanol, eller i en smelte uten tilsetning av et løsningsmiddel, spesielt dersom en av reaksjonsdeltagerne er til stede i flytende form. Omsetningen finner sted ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis mellom ca. 60°C og tilbakeløpstemperatur, f.eks. under tilbakeløpsbetingelser, eller ved en temperatur mellom ca. 90° og ca. 110°C. Forbindelsen av formel HI kan anvendes som et salt, f.eks. som et syreaddisjonssalt med en sterk syre, slik som hydrogenhalogenid, f.eks. et hydrokloridsalt.
Dersom en eller flere funksjonelle grupper, f.eks. karboksy, hydroksy, amino eller merkapto er, eller har behov for å bli, beskyttet i en forbindelse av formlene II og/eller HI, siden de ikke bør delta i omsetningen, er disse slike grupper som vanligvis anvendes ved syntesen av peptidforbindelser, eller også ved cefalosporiner og penicillinet, så vel som nukleinsyrederivater og sukkere.
Beskyttelsesgruppene for funksjonelle grupper i råmaterialer hvis omdannelse bør unngås, særlig karboksy-, amino-, hydroksy- og merkaptogrupper, som spesielt omfatter de vanlige beskyttelsesgruppene som normalt anvendes ved syntesen av peptidforbindelser, men som også anvendes ved syntesen av cefalosporiner og penicilliner, så vel som nukleinsyrer og sukkere. Beskyttelsesgruppene kan allerede være til stede i prekursorer og bør beskytte de funksjonelle grupper som de vedrører mot uønskede, sekundære omsetninger, slik som acyleringer, foretringer, forestringer, oksydasjoner, solvolyse og lignende omsetninger. I visse tilfeller kan beskyttelsesgruppene bevirke en selektiv, vanlig stereoselektiv retning av omsetningen. Det er en egenskap ved beskyttelsesgrupper at de lett lar seg bruke, dvs. uten uønskede, sekundære omsetninger, for å fjerne, vanligvis ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller også ved enzymaktivitet, f.eks. under analoge betingelser til fysiologiske betingelser, og at de ikke er til stede i sluttproduktene. Fagmannen vet, eller kan lett fastslå, hvilke beskyttende grupper som er egnet sammen med de omsetninger som er nevnt i det foregående og i det følgende.
Beskyttelsen av slike funksjonelle grupper ved hjelp av slike beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgruppene selv og deres spaltningsreaksjoner er beskrevet f.eks. i vanlige oppslagsverker, slik J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides", bind 3 (utgivere: E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London og New York 1981, i "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. utgave, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H.-D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Beskyttelsesgrupper som ikke er bestanddeler av det ønskede sluttprodukt av formel I (eller N-oksydet av denne), vanligvis karboksy-, amino-, hydroksy- og/eller merkapto-beskyttende grupper, fjernes på kjent måte, f.eks. ved solvolyse, særlig hydrolyse, alkoholyse eller syrehydrolyse, eller ved reduksjon, særlig hydrogenolyse eller anvendelse av andre reduksjonsmidler, så vel som fotolyse, hvor mulig i gradvise trinn eller samtidig; enzymatiske metoder kan også anvendes. Fjernelsen av beskyttelsesgrupper er beskrevet f.eks. i oppslagsverker som er nevnt i det foregående i avsnittet om "Beskyttelsesgrupper".
Beskyttelsesgruppene nevnt i eksemplene innføres fortrinnsvis ifølge fremgangsmåten som er beskrevet og fjernes om nødvendig.
Fremgangsmåte b)
Forbindelsen av formel IV er i tautomer likevekt (laktam/laktimform), laktamformen (formel IV) er antagelig dominerende. Formel IV er benyttet for å vise de to mulige likevektsformer.
Laktimformen har strukturen som i formel IV<*>
hvor radikalene er som angitt ovenfor for forbindelser av formel IV.
Som dehydratiseringsmiddel blir spesielt anvendt et sterkt, kjemisk dehydratiseringsmiddel, særlig fosforpentoksyd (P4O10).
Egnet som tertiært amin er spesielt ammoniakk substituert med tre radikaler uavhengig av hverandre valgt fra alkyl, særlig laverealkyl, slik som metyl eller etyl, og cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, særlig cykloheksyl, f.eks. N,N-dimetyl-N-cykloheksylamin, N-etyl-N,N-diisopropylamin eller trietylamin, eller, dessuten også pyridin, N-metylmorfolin eller 4-dimetylaminopyridin.
Ved den foretrukne utførelsesformen er det tertiære aminet til stede som et salt med en sterk syre, fortrinnsvis en uorganisk syre, og vanligvis svovelsyre, fosforsyre, eller særlig et hydrogenhalogenid, slik som hydrogenklorid.
Omsetningen mellom ftalazinonet av formel IV og forbindelsen av formel HI finner sted ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved 160-250°C.
Typen av beskyttelsesgrupper som anvendes, innføringsmåten og fremgangsmåtene for å fjerne dem fra forbindelser av formlene HI og IV så vel som forbindelser som kan oppnås fra formel I (og hvor mulig N-oksyder av disse) tilsvarer spesifikasjoner som er gitt under fremgangsmåte a).
Fremgangsmåte c)
I forbindelsen av formel V er en nukleofugal utgående gruppe L<*>, særlig halogen, fremfor alt brom, jod eller særlig klor.
Omsetningen mellom forbindelsen av formel V og forbindelsen av formel VI finner sted fortrinnsvis under betingelser som er beskrevet i fremgangsmåte a) for omsetningen av en forbindelse av formel II med en forbindelse av formel HI, forutsatt at G er lik -CH2-O-, -CH2-NH-, dersom det anvendes en forbindelse av formel VI, hvor plassen til G-H-gruppen er tatt av radikalet -CH2-Me (en forbindelse av formel VI, hvor G er -CH2- og er til stede som et metallat), kan omsetningen utføres under katalyse med et palladium-kompleks, f.eks. tetrakis(trifenylfosfinyl)palladiumkomplekser, palldium(0)-P(o-tolyI)3-komplekser, palladium(0)-komplekser med terente bis(fosfiner) (se f.eks. J. Org. Chem., 61_, 7240-1 [1996] eller lignende. I radikalet -CH2-Me, er Me spesielt Li eller Sn.
Fremgangsmåte c) anvendes fortrinnsvis for fremstillingen av en forbindelse av formel I (og N-oksyder av denne), hvor G er -CH2-0-, -CH2-NH-, basert på de tilsvarende forbindelser av formlene VI og V.
Typene av beskyttelsesgrupper som anvendes, innføringsmåten og fremgangsmåter for å fjerne dem fra forbindelser av formlene V og HI (som omfatter metallatet der G = -CH2-) så vel som forbindelser som er oppnådd fra formel I (og hvor mulig N-oksyder av disse) tilsvarer spesifikasjoner som er gitt under fremgangsmåte a).
Fremgangsmåte d)
Et utgangsmateriale av formel VU kan også være til stede som en tautomer; et proton som tilhører K kan således overføres til et cyklisk nitrogen i ftalazin-irngsystemet slik at et imino (=NH), okso (=0) eller tiokso (=S) deretter er til stede istedenfor K, og det mangler en dobbeltbinding i ftalazinringen. Fagmannen er kjent med at det finnes slike tautomere forbindelser. En forbindelse av formel VQ kan også forekomme som en blanding av tautomerer, dersom disse er til stede f.eks. i likevekt under reaksjonsbetingelsene.
I forbindelsen av formel VIII er det en nukleofugal utgående gruppe L<**>, særlig halogen, fremfor alt brom, jod eller særlig klor.
Omsetningen mellom forbindelsen av formel VQ og forbindelsen av formel VIII finner sted fortrinnsvis under betingelser som er beskrevet i fremgangsmåte a) for omsetningen av en forbindelse av formel II med en forbindelse av formel III.
Typene av beskyttelsesgrupper som anvendes, innføringsmåten og fremgangsmåten for å fjerne dem fra forbindelser av formlene VII og VEI så vel som forbindelser som kan oppnås fra formel I tilsvarer spesifikasjonen som er gitt under fremgangsmåte a).
Fremgangsmåte e)
Omsetningen mellom forbindelsen av formel XV og formel XI finner sted fortrinnsvis i et egnet inert løsningsmiddel, vanligvis en eter, f.eks. tetrahydrofuran, ved lave temperaturer, fortrinnsvis mellom -80 og -50°C, for eksempel ved -78°C, i nærvær av en sterk base, f.eks. et alkalimetall-bis(trilaverealkylsilyl)amid, f.eks. litium- eller kalium-bis(tri-metylsilyl)amid, idet forbindelsen av formel XV først blir inkubert i løsningsmidlet med basen, og deretter blir tilsatt forbindelsen av formel XVI.
Typen av beskyttelsesgrupper som anvendes, innføringsmåten og fremgangsmåtene for å fjerne dem fra forbindelser av formlene XV og XVI så vel som forbindelser som kan oppnås fra formel I tilsvarer spesifikasjonene som er gitt i fremgangsmåte a).
Ytterligere fremgangsmåtetrekk
Ved de ytterligere fremgangsmåtetrekk, utført som ønsket, kan de funksjonelle grupper av utgangsmaterialet som ikke deltar i omsetningen være til stede i ubeskyttet form eller kan beskyttes med f.eks. en eller flere av beskytteselsesgruppene som er nevnt i det foregående under fremgangsmåte a). Beskyttelsesgruppene blir deretter fjernet helt eller delvis etter en av metodene som er beskrevet i fremgangsmåte a).
Salter av en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne) med en saltdannende gruppe kan fremstilles på kjent måte. Syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I eller N-oksyder av disse kan således oppnås ved behandling med en syre eller med et egnet anionbytterreagens. Et salt med to syremolekyler (f.eks. et dihalogenid av en forbindelse av formel I [eller et N-oksyd av denne]) kan også overføres til et salt med et syremolekyl pr. forbindelse (f.eks. et monohalogenid); dette kan gjøres ved å oppvarme til en smelte eller f.eks. ved å oppvarme som et fast stoff under høyvakuum ved forhøyet temperatur, f.eks. fra 130 til 170°C, idet et molekyl av syren blir drevet ut pr. molekyl av en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne).
Salter kan vanligvis overføres til frie forbindelser, f.eks. ved behandling med egnede basiske midler, f.eks. med alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydrogenkarbonater eller alkalimetallhydroksyder, vanligvis kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd.
Stereoisomere blandinger, f.eks. av diastereomerer, kan atskilles i sine tilsvarende isomerer på i og for seg kjent måte ved hjelp av egnede atskillelsesmetoder. Diastereomere blandinger kan f.eks. adskilles i sine enkelte diastereomerer ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon, kromatografi, løsningsmiddelfordeling og lignende fremgangsmåter. Denne atskillelsen kan finne sted enten på utgangsmateiraltrinnet eller i en forbindelse av formel I selv. Enantiomerer kan atskilles ved dannelse av diastereoisomere salter, f.eks. ved saltdannelse med en enantiomer-ren chiral syre, eller ved hjelp av kromatografi, f.eks. ved hjelp av HPLC, ved anvendelse av kromatografiske substrater med chirale ligander.
En forbindelse av formel I kan overføres til det tilsvarende N-oksyd. Reaksjonen utføres med et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis et peroksyd, f.eks. m-klorperbenzosyre, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. halogenen hydrokarbon, vanligvis kloroform eller diklormetan, eller i en laverealkankarboksylsyre, vanligvis eddiksyre, fortrinnsvis ved en temperatur mellom O^C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, særlig ved omtrent værelsestemperatur.
En forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne), hvor Z er laverealkanoylamino, kan bli hydrolysert til en tilsvarende aminoforbindelse (Z = amino), f.eks. ved hydrolyse med en uorganisk syre, særlig hydrogenklorid (HC1) i en vandig løsning, ytterligere løsningsmidler muligens bli tilsatt, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved tilbakeløp.
En forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne), hvor Z er amino substituert med en eller to radikaler uavhengig valgt fra laverealkyl, hydroksy-laverealkyl, og fenyl-laverealkyl, kan overføres til en forbindelse som er tilsvarende substituert ved aminogruppen, f.eks. ved omsetning med et laverealkylhalogenid, om nødvendig et hydroksybeskyttet (se fremgangsmåte a)) hydroksy-laverealkylhalogenid eller fenyl-laverealkylhalogenid, under reaksjonsbetingelser som er beskrevet i fremgangsmåte a). For inn-føringen av 2-hydroksy-laverealkylsubstituenter ved aminogruppen Z er tilsetningen basert på et epoksyd (f.eks. etylenoksyd) også mulig. Tilsetningen finner særlig sted i vandig løsning og/eller nærvær av polare løsningsmidler, vanligvis alkoholer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol eller etylenglykol, etere, vanligvis dioksan, amider, vanligvis dimetylformamid eller fenoler, vanligvis fenol, og også under ikke-vandige betingelser, i ikke-polare løsningsmidler, vanligvis benzen og toluen, eller i benzen/vann-emulsjoner, hvor mulig i nærvær av sure og basiske katalysatorer, f.eks. utlutning ("leaches"), vanligvis natriumhydroksydløsning, eller i nærvær av fast-fase-katalysator, vanligvis aluminiumoksyd, som har blitt tilsatt hydrazin, i etere, f.eks. dietyleter, vanligvis ved temperaturer fra ca. 0°C til kokepunktet for den tilsvarende reaksjonsblanding, fortrinnsvis mellom 20°C og tilbakeløpstemperatur, om nødvendig under øket trykk, f.eks. i et forseglet rør, en temperatur i overkant av kokepunktet er også mulig, og/eller under inert gass, vanligvis nitrogen eller argon. Reduktiv alkylering av en aminogruppe Z med et laverealkanaldehyd, et fenyl-laverealkanaldehyd, eller et hydroksy-lavere-alkanaldehyd, om nødvendig hydroksybeskyttet, er også mulig. Reduktiv alkylering finner sted fortrinnsvis under hydrering i nærvær av en katalysator, særlig en edelmetallkatalysator, vanligvis platina eller særlig palladium, som fortrinnsvis er bundet til en bærer, slik som karbon, eller i nærvær av en tungmetallkatalysator, vanligvis Raney-nikkel, ved normalt trykk eller ved trykk fra 0,1 til 10 megapascal (MPa), eller under reduksjon ved anvendelse av komplekse hydrider, vanligvis boraner, særlig alkalicyanoborhydrid, f.eks. natriumcyanoborhydrid, i nærvær av en egnet syre, fortrinnsvis en relativt svak syre, vanligvis en laverealkankarboksylsyre eller særlig en sulfonsyre, slik som p-toluensulfonsyre; i vanlige løsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som metanol eller etanol, eller etere, f.eks. cykliske etere, slik som tetrahydrofuran, i nærvær eller fravær av vann.
I en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne), kan en aminogruppe Z over-føres ved acylering til en amino substituert med laverealkanoyl, benzoyl, substituert benzoyl, eller fenyl-laverealkoksykarbonyl, hvor fenylradikalet er usubstituert eller substituert. De tilsvarende syrene omfatter en fri karboksygruppe eller de er til stede som reaktive syrederivater av denne, f.eks. aktiverte estere eller reaktive anhydridderivater, og også reaktive cykliske amidderivater. De reaktive syrederivatene kan også dannes in situ. Aktiverte estere er særlig umettede estere ved bindingskarbonet av radikalet som skal forestres, f.eks. av vinylestertypen, vanligvis vinylester (som oppnås f.eks. ved omforestring av en egnet ester med vinylacetat; aktivert vinyl-estermetode), karbamoylester (som oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med et isoksazolumreagens; 1,2-oksazolum- eller Woodward-metode), eller 1-laverealkoksyvinylester (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med et laverealkoksyacetylen; etoksyacetylenmetode), eller estere av amidinotypen, vanligvis N,N'-disubstituert amidinoester (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-cyklo-heksylkarbodiimid eller særlig N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid; karbodiimidmetoden), eller N,N-disubstituert amidinoester (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med et N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-metode), egnede arylestere, særlig fenylestere som er passende substituert med elektrofile substituenter (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med en passende fenol, f.eks. 4-nitrofenyl, 4-metylsulfonylfenol, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklorfenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, vanligvis N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; metoden med aktiverte arylestere), cyanometylestere (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanometylestermetode), tioestere, når det er hensiktsmessig særlig substituerte fenyltioestere, f.eks., med nitro (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren når det er hensiktsmessig med substituerte tiofenoler, f.eks., med nitro, med hjelp også av anhydrid- eller karbodiimidmetoden; aktivert tiolestermetode), eller spesielt amino- eller amidoestere (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med en N-hydroksyamino- eller N-hydroksyamidoforbindelse, f.eks. N-hydroksysuccinimid, N-hydroksypiperidin, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid, 1 -hydroksybenztriazol eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-on, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimidmetoden; aktivert N-hydroksyestermetode). Interne estere, f.eks. N-hydroksyamidoforbindelse, f.eks. N-hydroksysuccinimid, N-hydroksypiperidin, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-norbomen-2,3-dikarboksimid, 1 -hydroksybenztriazol eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-on, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimidmetoden; aktivert N-hydroksyestermetode). Interne estere, f.eks. v-laktoner, kan også anvendes. Syreanhydrider kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrene, f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, vanligvis syre-halogenider, særlig syreklorid (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med tionylklorid, fosforpentaklorid, fosgen eller oksalylklorid; syrekloridmetode), azid (som kan oppnås f.eks. fra en tilsvarende syreester via det tilsvarende hydrazid og behandling av dette med salpetersyrling; azidmetode), anhydrider med karbonsyre-halvestere, f.eks. karbonsyre-laverealkyl-halvestere (spesielt metylklorkarbonat) (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med klorkarbonsyre-laverealkylestere eller med et l-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-l,2-dihydrokinolin; blandet O-alkylkarbonsyreanhydridmetode), eller anhydrider med dihalogenert, spesielt diklorert fosforsyre (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med fosforoksyklorid; fosforoksykloridmetode), anhydrider med andre fosforsyrederivater (f.eks. slik som kan oppnås med fenyl-N-fenylfosforamidokloridat eller ved omsetning av alkylfosforsyreamider i nærvær av sulfonsyreanhydrider og/eller racemiserings-reduserende tilsetningsstoffer, vanligvis N-hydroksybenztriazol eller i nærvær av cyanofosfonsyredietylester) eller med forsforsyrederivater, eller anhydrider med organiske syrer, slik som blandede anhydrider med organiske karbonsyrer (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med et laverealkan eller fenyl-laverealkankarboksylsyrehalogenid, substituert når det er hensiktsmessig, vanligvis fenylacetyl, pivaloyl eller trifluoreddiksyreklorid; blandet karboksylsyreanhydrid-metode) eller med organiske sulfonsyrer (som kan oppnås f.eks. ved behandling av et salt, vanligvis et alkalimetallsalt, den tilsvarende syren med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, vanligvis laverealkan eller aryl, f.eks. metan eller p-toluen-sulfonsyreklorid; metode for blandede sulfonsyreanhydrider), så vel som symmetriske anhydrider (som kan oppnås f.eks. ved kondensasjon av den tilsvarende syren i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietylaminopropin; metoden mrd symmetriske anhydrider). Egnede cykliske amider er særlig amider med S-leddede diazaringer med aromatiske egenskaper, vanligvis amider med imidazolen, f.eks. imidazol (som kan oppnås f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med N,N'-karbonyldiimidazol; imidazol-metode), eller pyrazol, f.eks. 3,5-dimetylpyrazol (som kan oppnås f.eks. via syre-hydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazolidmetode). Som nevnt, kan karboksylsyrederivatene, som ble anvendt som acyleringsmidler, også fremstilles in situ. For eksemplel kan N,N'-disubstituerte amidinoestere fremstilles in situ ved å omsette blandingen av utgangsmaterialet av formel I og syren som anvendes som acylerings-middel i nærvær av et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-cyklo-heksylkarbodiimid eller særlig N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid. Amino-eller amidoestere av syrene som anvendes som acyleringsmidler kan også fremstilles i nærvær av utgangsmaterialet av formel I som skal acyleres ved å omsette blandingen av den tilsvarende syren og amino-utgangsmaterialer i nærvær av et N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og et N-hydroksyamin eller N-hydroksyamid, f.eks. N-hydroksysuccinimid, når det er hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin. Aktiveringen kan også oppnås in situ ved omsetning med N,N,N',N'-tetraalkyluroniumforbindelser, vanligvis O-benztriazol-l-yl-N,N,N<*>,N,-tetrametyluronium-heksafluorfosfat, 0-(l,2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (i nærvær eller fravær av 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en-( 1,5-5)) eller 0-(3,4-dihydro-4-okso-l,2,3-benztriazolin-3-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetralfuorborat. Endelig kan fosforsyreanhydrider av karboksylsyrer fremstilles in situ ved å omsette et alkylfosforsyreamid, vanligvis heksametylfosforsyretriamid i nærvær av et sulfonsyreanhydrid, vanligvis 4-toluensulfonsyre-anhydrid, med et salt, slik som tetrafluorborat, f.eks. natriumtetrafluorborat eller med et annet derivat av heksametylfosforsyretriamid, vanligvis benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(dimetylamino)fosforniumheksafluorid. Om ønsket blir det tilsatt en organisk base, fortrinnsvis et tertiært amin, f.eks. et tri-laverealkylamin, særlig etyldiisopropylamin eller fremfor alt trietylamin, og/eller en heterocyklisk base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin eller fortrinnsvis N-metylmorfolin eller pyridin. Kondensasjonen utføres fortrinnsvis i et inert, aprotisk, fortrinnsvis ikke-vandig løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, vanligvis i et karboksamid, f.eks. formamid eller dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, tetraklormetan eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, en ester, f.eks. etylacetat eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller i en blanding derav, når det hensiktsmessig ved redusert eller forhøyet temperatur, f.eks. i område på ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +70°C, også fra +100°C til +200°C når det anvendes arylsulfonylestere, spesielt ved temperaturer mellom 10 og 30°C, og når det hensiktsmessig under inert gass, f.eks. nitrogen eller argon. Det er også mulig å anvende vandige, vanligvis alkoholholdige, f.eks. etanol, eller aromatiske løsningsmidler, f.eks. benzen eller toluen.
En nitrogruppe Z i en forbindelse av formel I kan reduseres til en aminogruppe, f.eks. ved reduksjon med metaller eller selektiv hydrering; f.eks. ved omsetning med magnesium/ammoniumsulfat i en vann/alkoholblanding, vanligvis metanol/vann, ved forhøyet temperatur, feks. mellom 30 og 60°C (se Synth. Commun., 25[2], 4025-8 [1995]); ved omsetning med sink/borhydrid i et syreamid, vanligvis dimetylformamid, ved temperaturer under værelsestemperatur, f.eks. ved ca. 0°C; ved omsetning med l,rdioktyl-4,4'-bipyridiniumdibromidVnatriumtetrationat/kaliurnkarbonat i vann/halogenerte hydro-karbonblandinger, f.eks. vann/diklormetanblandinger, ved forhøyet temperatur, f.eks. fra 25 til 35°C (se Tetrahedron Lett., 34(46), 7445-6 (1993)); med natriumborhydrid på Amberlyte IRA-400-ionebytte i kloridform i en alkohol, vanligvis metanol/vann, ved foretrukne temperaturer mellom 0 og 40°C (se Synthetic Commun., 19(5/6), 805-11
(1989)); med kaliumborhydrid i en halogenert hydrokarbon/alkoholblanding, f.eks. diklormetan/metanol, ved foretrukne temperaturer mellom 10 og 35°C (se Synthetic Commun., 19(17), 3047-50 (1989)); med natriumborhydrid i dioksan; med boran i tetrahydrofuran; ved hydrering i nærvær av Pd/C i en alkohol ved en foretrukket temperatur på 0 til 35°C og i nærvær av ammoniumformat (se Tetrahedron Lett., 25(32), 3425-8 (1989)); med titantetraklorid/liitumalumimurnhydrid eller titantetrakloridV-magnesium) i en eter, vanligvis tetrahydrofuran (se Bull. Chem. Soc. Belg., 97[1], 51-3
[1988]); eller med ferriammoniumklorid/vann ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløp (Synth. Commun., 22,3189-95 [1992]).
I en forbindelse av formel I, hvor G er laverealkyl substituert med acyloksy og de andre radikalene er som angitt i formel I, kan acylradikalet fjernes ved hydrolyse, og man får den tilsvarende forbindelsen av formel I, hvor G er laverealkylen substituert med hydroksy. Hydrolysen utføres fortrinnsvis under vanlige betingelser, vanligvis i nærvær av syrer eller baser, slik som HC1 eller NaOH, i vandig løsning eller et egnet løsnings-middel eller løsningsmiddelblanding.
Fra en forbindelse av formel I hvor G er laverealkyl substituert med acyloksy, kan fremstilles en forbindelse av formel I hvor G er laverealkylen. Reaksjonen her utføres fortrinnsvis ved katalytisk hydrering (hydrogen i nærvær av en passende katalysator) i et vanlig løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding.
Generelle fremgangsmåtebetingelser
Alle fremgangsmåtetrinnene som er omtalt her kan utføres ved kjente driftsbetingelser, fortrinnsvis de som spesielt er nevnt, i fravær av eller vanligvis i nærvær av løsnings-midler eller fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene som anvendes og i stand til å oppløse disse, i fravær eller nærvær av katalysatorer, konden-sasjonsmidler eller nøytraliseirngsmidler, f.eks. ionebyttere, vanligvis kationbyttere, f.eks. i H^-formen, avhengig av reaksjonstypen og/eller reaktantene ved lav, normal eller forhøyet temperatur, f.eks. i området fra -100 til ca. 190°C, fortrinnsvis fra ca. -80°C til ca. 150°C, f.eks. ved -80 til -60°C, ved værelsestemperatur, ved -20 til 40°C eller ved kokepunktet av det anvendte løsningsmiddel, under atmosfærisk trykk eller i et lukket kar, når det er hensiktsmessig under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under argon eller nitrogen.
Salter kan være til stede i alle utgangsmaterialene og overgangsformene, dersom disse inneholder saltdannende grupper. Salter kan også være til stede under omsetningen av slike forbindelser, forutsatt at de der ikke forstyrrer omsetningen.
Ved alle reaksjons trinnene kan isomere blandinger som forekommer bli atskilt i sine enkelte isomerer, f.eks. diastereomerer eller enantiomerer, eller til en hvilken som helst blanding av isomerer, f.eks. racemater eller diastereomere blandinger, vanligvis som omtalt under "Ytterligere prosesstrinn".
I visse tilfeller, vanligvis ved hydreringsfremgangsmåter, er det mulig å oppnå stereo-selektive omsetninger, slik at de lar seg lettere oppnå som enkelte isomerer.
De løsningsmidler som kan bli valgt som er egnet for den aktuelle omsetningen omfatter f.eks. vann, estere, vanligvis laverealkyl-laverealkanoater, f.eks. dietylacetat, etere, vanligvis alifatiske etere, f.eks. dietyleter, eller cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran, flytende aromatiske hydrokarboner, vanligvis benzen eller toluen, alkoholer, vanligvis metanol, etanol eller 1- eller 2-propanol, nitriler, vanligvis acetoriitril, halogenerte hydrokarboner, vanligvis diklormetan, syreamider, vanligvis dimetylformamid, baser, vanligvis heterocykliske nitrogenbaser, f.eks. pyridin, karboksylsyrer, vanligvis laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, karboksylsyreanhydrider, vanligvis laverealkansyreanhydrider, f.eks. eddiksyreanhydrid, cykliske, rette eller forgrenede hydrokarboner, vanligvis cykloheksan, heksan eller isopentan eller blandinger av disse løsningsmidler, f.eks. vandige løsninger, dersom intet annet er angitt i beskrivelsen av fremgangsmåten. Slike løsningsmiddelblandinger kan også anvendes ved prosessering, f.eks. gjennom kromatografi eller fordeling.
Det er også mulig å utgå fra en forbindelse som er oppnådd i et hvilket som helst trinn som en overgangsforbindelse og utføre de manglende trinn, eller avbryte fremgangsmåten ved hvilket som helst trinn, eller fremstiller et utgangsmateriale under reaksjonsbetingelsene, eller anvende utgangsmaterialet i form av et reaktivt derivat eller salt, eller fremstille en forbindelse som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten som her er beskrevet og prosesserer forbindelsen in situ.
Fordelaktig fremstilles en forbindelse av formel I (eller N-oksyd av denne) etter fremgangsmåtene og fremgangsmåtetrinnene som angitt i eksemplene.
Forbindelsene av formel I (eller N-oksyder av disse) som omfatter salter av disse, kan også oppnås i form av hydrater, eller krystaller av disse kan omfatte f.eks. løsnings-midler som ble anvendt for krystallisering (til stede som solvater).
Farmasøytiske preparater, fremgangsmåter og anvendelser
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne) som virksom bestanddel og som kan anvendes spesielt ved behandlingen av sykdommer som er nevnt i begynnelsen. Sammensetninger for enteral administrering, slik som nasal, bukal, rektal eller særlig oral administrering, og for parenteral administrering, slik som intravenøs, intramuskulær eller subkutan administrering, til varmblodige dyr, særlig mennesker, er spesielt foretrukne. Sammensetningene omfatter den virksomme bestanddelen alene, eller fortrinnsvis sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Doseringen av den virksomme bestanddelen avhenger av sykdommen som skal behandles og på arten, alderen, vekten og individuell tilstand, individuelle farmakokinetiske data og administrasjons-måten.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes i en fremgangsmåte for profylaktisk og særlig terapeutisk behandling av det menneskelige eller animalske legemet (særlig i form av sammensetninger for behandling av tumorer).
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelser med formel I (eller et N-oksyd av disse) for fremstillingen av farmasøytiske preparater som omfatter forbindelser av formel I (eller et N-oksyd av disse) som virksom bestandel (virksom ingrediens).
Ved den foretrukne utførelsesformen er et farmasøytisk preparat egnet for administrering til et varmblodig dyr, særlig mennesker eller kommersielt nyttige pattedyr som lider av en sykdom som reagerer overfor en inhibering av angiogenese eller VEGF-reseptor-tyrosinkinase, f.eks. psoriasis eller særlig en neoplastisk sykdom, og omfatter en virksom mengde av en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av dette) for inhibering av angiogenese eller av VEGF-reseptor-tyrokinase, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, dersom saltdannende grupper er til stede, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
Likeledes er foretrukket en farmasøytisk sammensetning for profylaktisk eller særlig terapeutisk behandling av neoplastiske og andre proliferative sykdommer hos et varmblodig dyr, særlig et menneske eller et kommersielt nyttig pattedyr som har behov for slik behandling, særlig som lider av en slik sykdom, som omfatter som aktiv ingrediens en ny forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne) i en mengde som er profylaktisk eller særlig terapeutisk virksom mot sykdommene.
De farmasøytiske sammensetningene omfatter fra ca. 1% til ca. 95% virksom ingrediens, enkeltdose-administreringsformer omfatter ved den foretrukne utførelses-formen fra ca. 20% til ca. 90% virksom ingrediens og former som ikke er av enkelt-dosetypen omfatter ved den foretrukne utførelsesformen fra ca. 5% til ca. 20% virksom ingrediens. Enhetsdoseformer er f.eks. belagte eller ikke-belagte tabletter, ampuller, små glass, stikkpiller eller kapsler. Ytterligere doseformer er f.eks. salver, kremer, pastaer, skum, tinkturer, leppestifter, dråper, spray, dispersjoner etc. Eksempler er kapsler som inneholder fra ca. 0,05 g til ca. 1,0 g virksom ingrediens.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende opprinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blanding, granulering, belegning, oppløs-ning eller lyofiliseringsrfemgangsmåter.
Spesielt foretrukket er anvendelsen av løsninger av den virksomme ingrediensen, og også suspensjoner eller dispersjoner, særlig isotoniske, vandige løsninger, dispersjoner eller suspensjoner som f.eks. i tilfelle av lyofiliserte sammensetninger omfatter den virksomme bestanddelen alene eller sammen med en bærer, f.eks. mannitol og kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske sammensetningene kan bli sterilisert og/eller kan omfatte eksipienser, f.eks. preserveringsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, løsningsformidlere, salter for å regulere osmotisk trykk og/eller buffere og bli fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige oppløsnings- eller lyofiliseringsrfemgangsmåter. Løsningene eller suspensjonene kan omfatte viskositetsøkende midler, vanligvis natriumkarboksymetylcellulose, karboksy-metylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatiner, eller også løsnings-formidlere, f.eks. Tween 80 [polyoksyetylen(20)sorbitan-monooleat; varemerke til ICI Americas, Inc., USA].
Suspensjoner i olje omfatter som bestanddel vegetabilske, syntetiske eller halvsyntetiske oljer som vanligvis anvendes for injeksjonsformål. Med hensyn til slike skal spesielt nevnes flytende fettsyreestere som inneholder som syrebestanddel en langkjede fettsyre med 8 til 22, særlig fra 12 til 22, karbonatomer, f.eks. laurinsyre, tridecylsyre, myristin-syre, pentadecylsyre, palmitinsyre, margarinsyre, stearinsyre, arachinsyre, behensyre eller tilsvarende umettede syrer, f.eks. oljesyre, elaidinsyre, erucinsyre, brassidinsyre eller linolsyre, om ønsket med tilsetningen av antioksydanter, f.eks. vitamin E, p-karoten eller 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksytoluen. Alkoholkomponenten i disse fettsyreestere har maksimalt 6 karbonatomer og er enverdige eller flerverdige, f.eks. en enverdig, toverdig eller treverdig alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol eller pentanol eller isomerer av disse, en spesielt glykol og glycerol. Som fettsyreestere kan derfor de følgende nevnes: etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, "Labrafil M 2375" (polyoksyetylenglyceroltrioleat fra Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS"
(umettede polyglykoliserte glycerider fremstilt ved alkoholyse av aprikosekjerneolje som består av glycerider og polyetylenglykolester; Gattefossé, Frankrike), "Labrasol"
(mettede polyglykoliserte glycerider fremstilt ved alkoholyse av TCM og som består av glycerider og polyetylenglykolester; Gattefossé, Frankrike), og/eller "Miglyol 812"
(triglycerider av mettede fettsyrer med kjedelengde Cg til C12 fra Hiils AG, Tyskland), men særlig vegetabilske oljer som bomullsfrøolje, mandelolje, olivenolje, lakserolje, sesamolje, soyaolje og særlig jordnøttolje.
Fremstillingen av injiserbare preparater utføres vanligvis under sterile betingelser som ifyllingen f.eks. i ampuller eller små glass, og lukking av beholderne.
Farmasøytiske sammensetninger for oral administrering kan oppnås f.eks. ved å blande den aktive bestanddelen med en eller flere, faste bærere, om ønskelig å granulere en resulterende blanding, og om ønskelig eller nødvendig å prosessere blandingen av granulater ved tilsetningen av ytterligere eksipienser, for å fremstille tabletter eller
tablettkjerner.
Egnede bærere er særlig fyllstoffer, slik som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, celluloseprodukter, og/eller kalsmmfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, også bindemidler, slik som stivelser, f.eks. mais, hvete, ris eller potetstivelse, metylcellulosehydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, sprengmidler, slik som de ovenfor nevnte stivelser, også karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt av denne, slik som natriumalginat. Ytterligere eksipienser er særlig flytende kondisjoneirngsmidler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter av denne, slik som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol, eller derivater av denne.
Tablettkjerner kan forsynes med egnede, eventuelt enteroløselige belegg ved anvendelse av blant annet konsentrerte sukkerløsninger som kan omfatte gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller beleggløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger, eller, for fremstillingen av enteroløselige belegg, løsninger av egnede celluloseprodukter, slik som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Fargestoffer og pigmenter kan tilsettes til tablettene eller tablettbeleggene, f.eks. for identifikasjonsformål eller for å angi forskjellige doser av virksom bestanddel.
Farmasøytiske sammensetninger for oral administrering omfatter også hårde kapsler som består av gelatin og også myke, forseglede kapsler som består av gelatin og en mykner, slik som glycerol eller sorbitol. De hårde kapslene kan inneholde den virksomme bestanddelen i form av granulater, f.eks. i blanding med fyllstoffer, slik som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler, slik som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er den virksomme bestanddelen fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede, flytende eksipienser, slik som fete oljer, parafinoljer og flytende polyetylenglykol eller fettsyreester av etylen- eller propylenglykol, som også kan være tilsatt stabiliserende midler eller vaskemidler, f.eks. av polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestertypen.
Andre orale doseformer er f.eks. siruper fremstilt på vanlig måte som omfatter den aktive bestanddelen, f.eks. i suspendert form eller i en konsentrasjon på ca. 5% til 20%, fortrinnsvis ca. 10%, eller i en lignende konsentrasjon som gir en egnet enkeltdose, f.eks. når den administreres i et volum på 5 til 10 ml. Også egnet er f.eks. pulveriserte eller flytende konsentrater for fremstilling av "shakes", f.eks. i melk. Slike konsentrater kan også pakkes i enkeltdoseenheter.
Farmasøytiske sammensetninger egnet for rektal administrering er f.eks. stikkpiller som består av en blanding av den virksomme bestanddelen og et stikkpille-basismateriale. Egnede stikkpille-basismaterialer er f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler.
For parenteral administrering er særlig egnet vandige løsninger av en aktiv bestanddel i vannløselig form, f.eks. vannløselig salt, eller vandig injeksjonssuspensjon som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran og, om ønsket, stabiliseringsmidler. Den aktive bestanddelen kan, eventuelt sammen med eksipienser, være i form av et lyofilisat og kan fremstilles til en løsning før parenteral administrering ved tilsetning av egnede løsningsmidler.
Slike løsningsmidler som anvendes f.eks. for parenteral administrering kan også anvendes som infusjonsløsninger.
Foretrukne preserveringsmidler er f.eks. antioksydanter, slik som askorbinsyre eller mikrobicider, slik som sorbinsyre eller benzosyre.
Forbindelsene med forme I kan anvendes for behandlingen av en av de patologiske tilstandene som er nevnt i det foregående, særlig en sykdom som reagerer på hemming av VEGF-reseptor-tyrosinkinase eller hemming av angiogenese, særlig en tilsvarende neoplastisk sykdom eller også psoriasis. Forbindelser av formel I (eller et oksyd av disse) kan administreres profylaktisk eller terapeutisk som sådan eller særlig i form av farmasøytiske sammensetninger, fortrinnsvis i en mengde som er virksom mot sykdommen, til et varmblodig dyr, f.eks. et menneske, som trenger slik behandling. I tilfelle av en person som har en vekt på 70 kg er den daglige dosen som administreres ca. 0,1 til ca. 5 g, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 2 g, av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene kan spesielt anvendes for den terapeutiske eller også profylaktiske behandling av en eller flere av sykdommene som er nevnt i det foregående, fortrinnsvis en sykdom som reagerer på en inhibering av VEGF-reseptor-tyrosinkinase eller en inhibering av angiogenese, særlig en neoplastisk sykdom eller psoriasis, spesielt dersom sykdommen reagerer på en inhibering av VEGF-reseptor-tyrosinkinase eller angiogenese.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også særlig anvendelsen av en forbindelse av formel I (eller et N-oksyd av denne), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, særlig en forbindelse av formel I som er angitt å være foretrukket, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstilling av en farmasøytisk formulering for behandling av en tumorsykdom.
Den foretrukne dosemengden, sammensetningen og fremstillingen av farmasøytiske formuleringer (medisiner) som skal anvendes i hvert felle er beskrevet ovenfor.
Utgangsmaterialer
Nye utgangsmaterialer og/eller overgangsformer, så vel som fremgangsmåter for fremstilling av disse, er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Ved den foretrukne utførelsesformen blir anvendt utgangsmaterialer og valgt reaksjonsbetingelser som gjør en i stand til å oppnå de foretrukne forbindelsene.
Utgangsmaterialene av formlene n, m, IV, V, VI, VJJ og VIE og av XV og XVI, er kjente forbindelser, som kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter, eller er kommersielt tilgjengelige; spesielt kan de fremstilles ved å anvende fremgangsmåter som omtalt i eksemplene.
Ved fremstillingen av utgangsmaterialer bør, om nødvendig, foreliggende funksjonelle grupper som ikke deltar i reaksjonen bli beskyttet. Foretrukne beskyttelsesgrupper, innføringen av disse og fjernelsen av disse er omtalt under fremgangsmåte a) eller i eksemplene. Istedenfor de respektive utgangsmaterialer og overgangsformer, kan også salter av disse anvendes i reaksjonen, forutsatt at de saltdannende gruppene er til stede og at omsetningen med et salt også er mulig. Når det i det foregående og i det følgende henvises til utgangsmaterialer, er salter av disse også alltid underforstått, så langt som deres anvendelse er hensiktsmessig om mulig.
En forbindelse av formel II, hvor G er metylen og de andre symbolene er som angitt for en forbindelse i formel I, kan fremstilles f.eks. ved å omdanne et syreanhydrid av formel
IX
[særlig av formel EXA hvor symbolene er som angitt for en forbindelse av formel I [særlig formel IA], i en smelte ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis en temperatur mellom 50 og 200°C, med en forbindelse av formel X hvor G<*> er metylen og de andre symboler er som angitt for en forbindelse av formel I, til en forbindelse av formel XI [særlig av formel XIA
hvor radikalene er som angitt for en forbindelse av formel I [særlig formel IA], og deretter omsette den resulterende forbindelse av formel XI [særlig formel XIA] med hydrazin, fortrinnsvis med hydrazinhydrat ved en temperatur på 100 til 150°C, å oppnå en forbindelse av formel IV [særlig formel IVA], hvor G er metylen og de andre radikalene er som angitt i det foregående. Denne forbindelsen kan deretter omdannes til den tilsvarende forbindelse av formel II [særlig formel HA], hvor L er halogen, særlig klor, G er metylen, og de resterende radikaler er som angitt under formel II [særlig HA], ved omsetning med et fosforylhalogenid eller fosforpentahalogenid, særlig fosforylklorid (POCI3) eller fosforpentaklorid uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved foretrukne temperaturer mellom 40°C og tilbakeløpstemperatur,
fortrinnsvis under tilbakeløp. Istedenfor halogen L kan innføres et annet nukleofugalt radikal ved substitusjon under vanlige betingelser.
En forbindelse av formel H [særlig formel HA], hvor G er -CH2-O-, -CH2-NH- og de resterende radikaler er som angitt under formel n, kan fremstilles fortrinnsvis fra en forbindelse av formel XII
[særlig av formel XIIA
hvor L er en nukleofugal utgående gruppe, særlig halogen, slik som klor, ved å omsette denne med en forbindelse av formel VI, som angitt under fremgangsmåte c), under betingelser som er omtalt under fremgangsmåte c), idet tilsetningen av et tertiær amin også er mulig. Egnet som tertiært amin er særlig ammoniakk substituert med tre radikaler valgt uavhengig av hverandre fra alkyl, spesielt laverealkyl, slik som metyl eller etyl, og cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, særlig cykloheksyl, f.eks. N,N-dimetyl-N-cykloheksylamin, N-etyl-N,N-diisopropylamin eller trietylamin, eller dessuten også pyridin, N-metylmorfolin og 4-dimetylaminopyridin. Det tertiære aminet er fortrinnsvis til stede som et salt med en sterk syre, fortrinnsvis en uorganisk syre, vanligvis svovelsyre, fosforsyre eller spesielt et hydrogenhalogenid slik som hydrogenklorid.
Utgangsmaterialer av formel XII er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i tysk Offenlegungsschrift 2 021 195 (publisert 12. november 1970) eller sveitsisk patentdokument nr. 516 563, publisert 31. januar 1972 som talt i J. Chem. Soc. (1948), 777-82 Eller Can. J. Chem., 43,2708-10 (1965), eller de er kommersielt tilgjengelig (slik som 1,4-diklorftalazin, Aldrich, Milwaukee,
USA).
En ftalazinonforbindelse av formel IV, hvor G er metylen og de resterende symboler som angitt under formel I, kan fremstilles f.eks. ved fremgangsmåten angitt i J. Med. Chem, 36(25), 4052-60 (1993).
En forbindelse av formel V kan f.eks. oppnås ved å omsette en forbindelse av formel XE, som nevnt ovenfor, med en forbindelse av formel HI, som angitt under fremgangsmåte a), under de betingelser som er angitt der, hvor tilsetningen av et tertiær amin også er mulig. Egnet som tertiært amin er spesielt ammoniakk substituert med tre radikaler valgt uavhengig av hverandre fra alkyl, særlig laverealkyl, slik som metyl eller etyl, og cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, særlig cykloheksyl, f.eks. N,N-dimetyl-N-cykloheksylamin, N-etyl-N,N-diisopropylamin eller trietylamin, eller dessuten, også pyridin, N-metylmorfolin eller 4-dimetylaminopyridin.
Et metallat av en forbindelse av formel VI, hvori et toverdig radikal -CE^-Me er til stede istedenfor -G-H-gruppen, hvor Me er et metall, særlig Li eller Sn, kan fortrinnsvis fremstilles fra en tilsvarende forbindelse av formel VI<*>
hvor symbolene er som angitt for en forbindelse av formel I, ved å omsette denne forbindelse med et tilsvarende laverealkylmetall, f.eks. tert-butyllitium eller et tri-lavere-alkyltinnhalogenid, slik som tinnklorid, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran.
En forbindelse av formel VE kan f.eks. oppnås fra en forbindelse av formel V under vanlige reaksjonsbetingelser, f.eks. ve ammonolyse, hydrolyse eller merkaptolyse.
En forbindelse av formel XI, hvor symbolene er som angitt ovenfor, kan også oppnås ved å omsette et lakton av formel XHI
[særlig av formel XDJA, hvor symbolene er som angitt for en forbindelse av formel I [særlig IA], med et aldehyd av formel XIV
i et løsningsmiddel, f.eks. en ester, vanligvis etylpropionat, i nærvær av en alkohol, vanligvis metanol, og det tilsvarende alkoholat, vanligvis et alkalimetallmetanolat, f.eks. av natriummetanolat, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis under tilbakeløp, å oppnå forbindelsen av formel XI [særlig XIA].
I den foretrukne utførelsesformen kan utgangsmaterialer av formel XV fremstilles som følger:
Ved å gå ut fra en forbindelse av formel XVII
overføres denne først ved omsetning med et fosforylhalogenid eller fosforpentahalogenid, særlig fosforylklorid (POCI3) eller fosforpentaklorid uten løsningsmiddel eller i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved foretrukne temperaturer mellom 40°C og tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis under tilbakeløp, til den tilsvarende forbindelse av formel XVHI hvor radikalene er som angitt for forbindelser av formel I; forbindelsene omsettes deretter med en forbindelse av formel XIX hvor radikalene og symbolene er som angitt for forbindelser av formel I, under betingelser som er omtalt i fremgangsmåte a); de oppnådde forbindelser av formel XX
hvor radikalene og symbolene er som angitt for forbindelser av formel I, omsettes deretter i nærvær av et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan, med aluminiumklorid og tri-laverealkylsilylcyanid, slik som trimetylsilylcyanid, og deretter med et acylklorid, slik som benzoylklorid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 40°C, f.eks. ved ca. 0°C, fortrinnsvis i inert gass, slik som nitrogen, og man får forbindelsen av formel XV.
Utgangsmaterialene er kjente, kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, eller er kommersielt tilgjengelige; spesielt kan de fremstilles ved å anvende fremgangsmåter som omtalt i eksemplene.
Eksempler:
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Temperaturene er angitt i °C, dersom intet annet er angitt finner omsetningene sted ved værelsestemperatur.
HPLC-gradienter:
Grad20.ioo 20% 100% a) i b) for 13 min. + 5 min. 100% a). Grads- 5% - > 40% a) i b) for 7,5 min. + 7 min. 40% a).
Elueringsmiddel a): acetonitril + 0,05% TFA; elueringsmiddel b): vann + 0,05% TF A. Kolonne (250 x 4,6 mm) fylt med omvendt-fasemateriale Cl8-Nukleosil (5 (im gjennomsnittlig partikkelstørrelse, med silikagel kovalent derivatisert med oktadecylsilaner, Macherey & Nagel, Duren, Tyskland).
Påvisning ved hjelp av UV-absorpsjon ved 254 nm. Retensjonstidene (tRd) er angitt i minutter. Strømningshastighet: 1 ml/min.
Kortformer og forkortelser som anvendes har de følgende definisjoner:
abs. absolutt (ikke-vandig løsningsmiddel)
D1PE diisopropyleter
DMSO dimetylsulfoksyd
DMEU l,3-dimetyl-2-imidazolidon
DMF dimetylformamid
ESI-MS elektrospray-ioniseringsmassespektroskopi
acetat etylacetat
eter dietyleter
FAB-MS hurtig-atom-bombardementmassespektroskopi
sat. mettet
h time(r)
HV høyvakuum
min. minutt(er)
RT værelsestemperatur
RE rotasjonsfordamper
smp. smeltepunkt
brine mettet natriumkloridløsning
THF tetrahydrofuran (destillert over natriumbenzofenon)
De følgende utgangsmaterialer er oppnådd fra de angitte leverandører:
4-kloranilin, 3-kloraniIin, anilin, benzylamin, 4-metoksyanilin, 3-metoksyanilin, 4-aminoacetanilid, (S)-l-fenyletylamin, (R)-2-fenyletyIamin, 4-aminobenzotrifluorid (= 4-(trifluormetyl)anilin), 4-fluoranilin, 1,3-fenylendiamin, metansulfonsyre, 3,4-dikloranilin, 4-bromanilin: Fluka, Buchs, Sveits 3- benzyloksyanilin, 2-aminofenol, 4-aminofenol: Aldrich, Buchs, Sveits. l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin blir fremstilt etter kjente fremgangsmåter (se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]).
Hyflo Super Cel er diatomejord som ble anvendt som filtreringshjelpestoff (Fluka, Buchs, Sveits).
Eksempel 1: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-dihydroklorid
En blanding av 15,22 g (59,52 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959)), 7,73 g (60,59 mmol) 4- kloranilin og 200 ml 1-butanol oppvarmes under tilbakeløp i 2 h. Det krystallinske materialet som ble oppnådd når blandingen langsomt avkjøles til 5°C filtreres deretter fra og vaskes med 1-butanol og eter. Filterresten oppløses i ca. 200 ml varm metanol, løsningen behandles med 0,75 g aktiv-karbon og filtreres via en Hyflo Super Cel, og pH av filtratet ble justert til ca. 2,5 med 7 ml 3N metanolholdig HC1. Filtratet ble fordampet til ca. halvparten av det opprinnelige volum og ble tilsatt eter inntil man fikk en svak uklarhet; avkjøling fører deretter til utfelling av krystaller. Det krystallinske materialet filtreres fira, vaskes med en blanding av metanol/eter (1:2) så vel som eter, tørkes i 8 h ved 110°C og HV, og likevektsinnstilles i 72 h ved 20°C og i værelsesklima. På denne måten oppnås tittelforbindelsen med et vanninnhold på 8,6%;
Smp. >270°C;
'H-NMR (DMSO-dg) 11,05-12,20 (br), 9,18-9,23 (m, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,35-8,40 (m,
1H), 8,18-8,29 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,02 (s,
2H);
ESI-MS: (M+H)<+> = 347
Eksempel 2: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-bydroklorid
(Formel:
En blanding av 0,972 g (3,8 mmol) l-klor-4-(pyridylmetyl)ftalazin, 0,656 g (4 mmol) 4-kloranilin-hydroklorid (Research Organics, Inc, Cleveland, Ohio, USA) og 20 ml etanol ble oppvarmet 2 h under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, filtrert, og det krystallinske materialet ble vasket med litt etanol og eter. Etter tørking under HV i 8 h ved 110°C og 10 h ved 150°C, fikk man tittelforbindelsen etter fjernelsen av HC1 ved hjelp av varme;
Smp. >270°C;
'H-NMR (DMSO-de) 9,80-11,40 (br), 8,89-8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25-8,30 (m,
1H), 8,06-8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s,
2H);
ESI-MS:(M+H)<+>=347.
Eksempel 3: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid
En blanding av 1,28 g (5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin, 0,67 g (5,25 mmol) 4-kloranilin og 15 ml 1-butanol ble oppvarmet i 0,5 h i 100 h under omrøring i nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter avkjølt til RT, filtrert og filtratet vasket med 1-butanol og eter. For rensning ble det krystallinske materialet oppløst i 40 ml varm metanol, løsningen behandlet med aktiv-karbon, filtrert ved hjelp av Hyflo Super Cel, og filtratet fordampet til ca. halvparten av det opprinnelige volum og man får dannelsen en krystallinsk utfelling. Etter avkjøling til 0°C, filtrering, vasking av filterresten med eter og tørking under HV i 8 h ved 130"C, far man tittelforbindelsen;
Smp. >270°C;
'H-NMR (DMSO-de) 9,80-11,40 (br), 8,89-8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25-8,30 (m,
1H), 8,06-8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s,
2H);
ESI-MS: (M+H)<+> = 347.
Eksempel 4: l-(4-kloranilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 14,19 g (0,1 mol) fosforpentoksyd, 13,77 g (0,1 mol) trietylaminhydroklorid og 12,76 g (0,1 mol) 4-kloranilin ble oppvarmet og ornrørt i en nitrogenatmosfære ved 200°C inntil det ble dannet en homogen smelte (ca. 20 min.). Til smeiten ble det satt 5,93 g (0,025 mol) 4-(4-pyirdylmetyl)-l(2H)-tfalazinon (for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3h ved 200°C. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til ca. 100°C ble det tilsatt 200 ml vann. Omrøringen fortsatte inntil man oppnådde en temperatur på ca. 30°C, og deretter ble etter hverandre tilsatt 20 ml kons. ammoniakk (30% vandig ammoniumhydroksydløsning) og 900 ml kloroform. Så snart det var dannet en tofase-blanding, ble den organiske fasen atskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet fordampet på en RE til et volum på ca. 50 ml, som deretter ble tilsatt 100 ml acetat, og blandingen ble avkjølt på et isbad. Det krystalliserte materialet som ble oppnådd, ble filtrert fra, og vasket med acetat og eter. Etter rekrystallisasjon fra metanol og tørking under HV i 8 h ved 120°C, fikk man tittelforbindelsen;
Smp. 194-195°C:
ESI-MS: (M+H)<+> = 347.
Eksempel 5: l-(3-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-l,8-hydroklorid
En blanding av 1,28 g (5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 2,6 ml (25 mmol) 3-kloranilin ble omrørt i 45 min. ved 90°C i en nitrogenatmosfære. Overskudd av 3-kloranilin ble deretter destillert fra under HV ved 60°C og resten fordelt mellom 30 ml diklormetan og 20 ml av en 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske løsningen tørket ved vannfritt natriumsulfat ble fordampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat og acetat/metanol (20:1). Fraksjoner som inneholder produktet ble oppløst i 3 ml metanol, og surgjort med 2,3 ml 3N metanolholdig HC1, deretter ble tilsatt eter under omrøring inntil det forekommer en svak uklarhet, og blandingen ble avkjølt til 0°C, og man far dannelsen av en krystallinsk utfelling. Etter filtrering, vasking av filterresten med eter, tørking under HV (8 h, 110°C) og likevektsinnstilling i 65 h ved 20°C og i værelsesklima, ble oppnådd tittelforbindelsen med et vanninnhold på 7,3%;
Smp. 233-236°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 347.
Eksempel 6: l-anilin-4-(4-pyridylmeryl)ftalazin-dihydroklorid
Analogt eksempel 5 fikk man tittelforbindelsen med et vanninnhold på 7,96% ved å gå ut fra 1,28 g (5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 1,37 (15 mmol) anilin og anvende 2,5 ml 3N metanolholdig HC1;
Smp. 217-220°C;
ESI-MS: (M+H)+ =313.
Eksempel 7: l-benzylamino-4-(4-pyridyImetyl)ftalazin
En blanding av 1,28 g (5 mmol) l-klor-4-(4-pyridyImetyl)ftalazin og 1,64 ml (15 mmol) benzylamin ble omrørt i 4 min. ved 90°C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat ble fordampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat og acetat/metanol (20:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjonene som inneholder produktet fra acetonitril og tørking i HV (8 h; 80°C);
Smp. 137-138°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 327.
Eksempel 8: l-(4-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
Analogt eksempel 7 ble tittelforbindelsen oppnådd ved å gå ut fra 1,28 g (5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 1,85 g (15 mmol) 4-metoksyanilin, men med en reaksjonstid på 2 h og krystallisering fra acetat;
Smp. 223-224°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =343.
Eksempel 9: l-(3-benzyloksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
Analogt eksempel 7 ble tittelforbindelsen oppnådd ved å gå ut fra 0,767 g (3 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 1,793 g (9 mmol) 3-benzyloksyanilin med en reaksjonstid på 2 h;
Smp. 142-143°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =419.
Eksempel 10: l-(3-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin Analogt eksempel 7 ble tittelforbindelsen oppnådd ved å gå ut fra 1,28 g (5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 1,68 ml (15 mmol) 3-metoksyanilin med en reaksjonstid på 2 h;
Smp. 118-120°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 343.
Eksempel 11: l-(4-acetaminoanHino)-4-(4-pyridyImetyi)ftalazin
En blanding av 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)tfalazin, 0,901 g (6 mmol) 4-aminoacetanilid og 5 ml 1-butanol ble oppvarmet i 3 h ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet i vakuum, den krystallinske resten ble tatt opp i en blanding av 20 ml diklormetan og 10 ml 20% vandig kaliumkarbonatløsning under omring, ble deretter filtrert og filterresten vasket med vann og diklormetan. Etter rekrystallisering fra diklormetan/metanol og tørking i HV (8 h, 100°C), ble tittelforbindelsen oppnådd med et metanolinnhold på 1,27%;
Smp. >270°C; 1 H-NMR (DMSO-d6) 9,91 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,59-8,64 (m, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 7,91-8,01 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,32 (d, 2H),
4,58 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), [metanol: 4,13 (q, 0,15H), 3,19 (d, 0.45H)]; ESI-MS: (M+H)<+> = 370.
Eksempel 12: (S)-l-(l-fenyletylamino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin -1,85-hydroklorid En blanding av 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin, 1,273 ml (10 mmol)
(S)-l-fenyletylamin og 5 ml 1-butanol ble omrørt i 24 h ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum og resten fordelt mellom diklormetan og 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat ble fordampet i RE og deretter i HV og resten på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse diklormetan/metanol (50:1). Fraksjonene som inneholder produktet ble oppløst 5 ml metanol, surgjort med 0,75 ml 3N metanolholdig HC1 og fordampet under vakuum. Etter rekrystallisering av resten fra metanol/acetonitril, tørking av det krystallinske materialet i HV (8 h, 100°C) og likevektsinnstilling i 15 h ved 20°C og i værelsesklima, ble tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 10,66%;
Smp. 190°C(spaltn.);
ESI-MS: (M+H)<+> =341;
[a]D20= +42,1 ± 0,8° (c = 1,272%, metanol).
Eksempel 13: (R)-l -(l-fenyletylamino)-4-(4-pyirdylmetyl)ftalazm-dihydroklorid En blanding av 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)tfalazin, 1,273 ml (10 mmol)
(S)-l-fenyletylamin og 5 ml 1-butanol ble omrørt i 40 h ved 110°C. Etter prosessering som beskrevet i eksempel 12 og likevektsinnstilling i 65 h ved 20°C og i værelsesklima, fikk man tittelforbindelsen med et vanninnhold på 10,53%;
Smp. 190°C (spalta.);
ESI-MS: (M+H)<+> =341;
[a]D<20> = +38,4 ± 0,7° (c = 1,507%, metanol).
Eksempel 14: l-(2-metoksyanilinoH-(4-<p>yrid<y>lmer<y>l)ftalaziii Analogt eksempel 7 ble tittelforbindelsen oppnådd ved å gå ut fra 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,677 ml (6 mmol) 3-metoksyanilin med en reaksjonstid på 1 h;
Smp. 190-191°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 343.
Eksempel 15: l-(3-pyridylamino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,565 g (6 mmol) 3-aminopyridin ble oppvarmet i 3 h ved 90°C. Resten ble deretter fordelt mellom acetat og 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat ble fordampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (49:1 til 4:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjonene som inneholder produktet fra acetonitril og tørking under HV (6h, 80°C);
Smp. 137-139°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =314.
Eksempel 16: l-(4-trifluormetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,746 ml (6 mmol) 4-aminobenzotrifluorid ble oppvarmet i 2,5 h ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom acetat og 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter ytterligere prosessering som beskrevet i eksempel 7;
Smp. 205-206°C,
ESI-MS: (M+H)+ =381.
Eksempel 17: l-(4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,576 ml (6 mmol) 4-fluoranilin ble oppvarmet i 2 h ved 90°C. Resten ble deretter fordelt mellom acetat og 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fasen vasket med vann og tørket over natriumsulfat ble fordampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (50:1 til 25:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjonene som inneholder produktet fra acetonitril og tørking i HV (6 h, 100°C);
Smp. 129-131°C;
ESI-MS: (M+H)+=331.
Eksempel 18: l-(3-hydroksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,491 g (4,5 mmol) 3-aminofenol ble oppvarmet under nitrogenatmosfære i 1 h ved 90°C og i 3 h ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble deretter tatt opp i en blanding av 30 ml acetat og 20 ml 20% vandig kaliumkarbonatløsning under omrøring i 4 h, og det filtrerte materialet ble digerert i 20 min. i 20 ml kokende metanol. Etter avkjøling til RT, filtrering, vasking av filterresten med metanol, og tørking i HV (8 h, 130°C) ble tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 1,94%;
Smp. 217-21°C;
ESI-MS: (M+Hf = 329.
Eksempel 19: l-(4-hydroksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,491 g (4,5 mmol) 4-aminofenol ble oppvarmet under nitrogenatmosfære i 2 h ved 150°C. Etter prosessering som beskrevet i eksempel 18, tørking i HV (8 h ved 100°C og 24 h ved 145°C), ble tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 0,68%;
Smp. 239-241°C; 1 H-NMR (DMSO-de) 9,19 (s, 1H), 8,99 (brs, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,86-7,96 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,53 (s,
2H);
ESI-MS: (M+H)<+> = 329.
Eksempel 20: l-{3-aminoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-trimesylat
En blanding av 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-l,3-(4-pyirdylmetyl)ftalazin og 0,487 g (4,5
mmol) fenylendiamin ble omrørt i 1 h ved 90°C i en nitrogenatmosfære. Resten ble deretter fordelt mellom acetat og 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat ble fordampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (49:1 til 9:1). Fraksjoner som inneholder produktet ble oppløst i 3 ml metanol, og en løsning av 0,16 ml (2,47 mmol) metansulfonsyre i 1 ml metanol ble først innblandet under omrøring, og deretter ble heksan innblandet under omrøring inntil det forekom en svak uklarhet, og blandingen ble deretter avkjølt på et isbad, og man får dannet en krystallinsk utfelling. Etter filtrering og tørking i HV (8 h ved 100°C), ble tittelforbindelsen oppnådd;
Smp. 249-251'C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 328.
Eksempel 21: l-(3,4-dikloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-3,4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,729 g (4,5 mmol) 4-dikloranilin ble oppvarmet i nitrogenatmosfære i 2 h ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble deretter tatt opp under omrøring i en blanding av 30 ml acetat og 20 ml 20% vandig kaliumkarbonatløsning, og den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat ble filtrert og fordampet i vakuum. Det filtrerte materialet og fordampningsresten ble slått sammen og renset på silikagel med flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol (50:1 til 25:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjonene som inneholder produktet fra diklormetan/metanol og tørking i HV (8h, 110°C);
Smp. 249-250°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 381 og 383 (2 topper på grunn av isotopinnhold av de to kloratomene).
Eksempel 22: l-(4-bromanilino)-4-(4-pyridylmeryl)ftaIazin
En blanding av 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,774 g (4,5 mmol) 4-bromanilin ble oppvarmet i nitrogenatmosfære i 1,5 h ved 90°C. Fremgangsmåten utføres deretter som i eksempel 21. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter rekrystallisering fra acetat/heksan og tørking i HV (8h ved 100°C);
Smp. 201-202°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 391 og 393.
Eksempel 23: l-(3-klor-4-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
Analogt eksempel 22 ble tittelforbindelsen oppnådd ved å gå ut fra 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,709 g (4,5 mmol) 3-klor-4-metoksyanilin etter rekrystallisasjon av produkt renset fra acetonitril og metanol/acetonitril ved hjelp av flashkromatografi;
Smp. 195-197°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 377.
Eksempel 24: l-(4-cyananilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftaIazin
En blanding av 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,532 g (4,5 mmol) 4-aminobenzonitril ble oppvarmet i 1,5 h ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og 20% vandig kaliumkarbonatløsning. Den organiske fasen vasket med vann og tørket over natriumsulfat ble fordampet og resten renset på silikagel ved hjelp av flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (50:1 til 25:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjoner som inneholder produktet fra diklormetan og tørking i HV (8 h, 90°C);
Smp. 228-230°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 338.
Eksempel 25: 7-acetamino-l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridyImeryI)ftalazin-hydroklorid
Under utelukkelse av luft ble 207 mg (0,66 mmol) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridyl-metyl)ftalazin oppvarmet til kokepunktet i 4 h i 2,7 ml 1-butanol med 253 mg (1,98 mmol) 4-kloranilin. Etter avkjøling ble den mørke suspensjon filtrert fra, vasket med 1-butanol og etanol og tørket for å oppnå tittelforbindelsen;
Smp. 260-265°C;
HPLC: tRe, (Grads-) = 10,9;
F AB MS(M+H)+ = 404.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
25.1) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
I nitrogenatmosfære ble en suspensjon av 2,24 g (7,6 mmol) 7-acetamino-l-hydroksy-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid (= 1 -okso-4-[pyridyl-(4')-metyl]-7-acetamino-1,2-dihydroftalazin-hydroklorid: for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) i 22 ml acetonitril tilsatt 1,74 ml (19 mmol) fosforoksyklorid og oppvarmet i 4 h til 95°C. Blandingen ble avkjølt til 10°C, og ble deretter tilsatt 7,5 g NaHC03 i 30 ml vann. Den mørkerøde suspensjonen ble omrørt i 15 minutter, filtrert og vasket ut med vann. Tørking i HV gir tittelforbindelsen: HPLC: W (Grads-) =10,2;
FABMS(M+H)<+> = 313
Eksempel 26: 7-acetamino-l-(4-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid
Under utelukkelse av luft ble 354 mg (2,88 mmol) 4-metoksyanilin og 13 mg litiumjodid tilsatt til 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin i 3,9 ml 1-butanol og oppvarmet til kokepunktet i 20 h. Etter avkjøling ble den mørke suspensjonen filtrert fra, vasket med 1-butanol og etanol, og tørket for å oppnå tittelforbindelsen;
Smp. 160-163°C: HPLC: tu* (Grad5^o) = 9,5;
FABMS(M+H)<+> = 400.
Eksempel 25: 7-acetamino-l-(4-kloraniIino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid
Under utelukkelse av luft ble 207 mg (0,66 mmol) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridyl-metyl)ftalazin oppvarmet til kokepunktet i 4 h i 2,7 ml 1-butanol med 253 mg (1,98 mmol) 4-kloranilin. Etter avkjøling ble den mørke suspensjon filtrert fra, vasket med 1-butanol og etanol og tørket for å oppnå tittelforbindelsen;
Smp. 260-265°C;
HPLC: tu* (Grads-) = 10,9;
F AB MS (M+H)+ = 404.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
25.1) 7-acetamino-l-klor-4>(4-pyridyImeryI)ftalazin
I nitrogenatmosfære ble en suspensjon av 2,24 g (7,6 mmol) 7-acetamino-l-hydroksy-4-(4-pyridylmeryl)ftalazin-hydroklorid (= 1 -okso-4-[pyridyl-(4')-metyl]-7-acetamino-l ,2-dihydroftalazin-hydroklorid: for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) i 22 ml acetonitril tilsatt 1,74 ml (19 mmol) fosforoksyklorid og oppvarmet i 4 h til 95°C. Blandingen ble avkjølt til 10°C, og ble deretter tilsatt 7,5 g NaHCC<3 i 30 ml vann. Den mørkerøde suspensjonen ble omrørt i 15 minutter, filtrert og vasket ut med vann. Tørking i HV gir tittelforbindelsen: HPLC: tRet (Grad5.4o) = 10,2;
FABMS(M+H)+ = 313
Eksempel 26: 7-acetamino-l-(4-metoksyaniIino)-4-(4-pyridylmeryl)ftalazm-hydroklorid
Under utelukkelse av luft ble 354 mg (2,88 mmol) 4-metoksyanilin og 13 mg litiumjodid tilsatt til 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin i 3,9 ml 1-butanol og oppvarmet til kokepunktet i 20 h. Etter avkjøling ble den mørke suspensjonen filtrert fra, vasket med 1-butanol og etanol, og tørket for å oppnå tittelforbindelsen;
Smp. 160-163°C: HPLC: tRct (Grad5Jt0) <=> 9,5;
F AB MS(M+H)+ = 400.
Eksempel 27: 7-acetamino-l-(3-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid
Analogt med 25, ble 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin omsatt i 3,9 ml 1-butanol med 321 ul (2,88 mmol) 3-metoksyanilin for å oppnå tittelforbindelsen;
Smp. 156-159°C;
HPLC: tRet(Grad54o) = 11,0;
FAB MS (M+H)<+> = 400.
Eksempel 28: 7-acetamino-l-(3-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid
Analogt eksempel 25 ble 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazin omsatt i 3,9 ml 1-butanol med 302 ul (2,88 mmol) 3-kloranilin. Suspensjon av råproduktet i 1 ml kokende etanol og filtrering fører til tittelforbindelsen;
HPLC: tfe, (Grads-) = 11,3;
FAB MS (M+H)+ = 404.
Eksempel 29: 7-acetamino-l-anilino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid Analogt eksempel 25, ble 250 mg (0,80 mmol) 7-acetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazin omsatt i 3,2 ml 1-butanol med 0,22 ml (2,4 mmol) anilin for å oppnå tittelforbindelsen;
Smp. 162-166°C;
HPLC: tuet (Grads-) = 9,75;
FAB MS (M+H)<+> = 370.
De følgende eksempler 31 og 33 til 36 ble fremstilt på samme måte som i eksemplene eller fremgangsmåtene som er omtalt i det foregående.
Eksempel 30: 7-acetamino-l-(3,4-dikloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid
Fremstillingen ble utført på den måten som er omtalt i eksempel 25, ved å gå ut fra 7-acetåmino-l-klor-4-(4-pyridyImetyI)ftaIazin og 3,4-dikIoranilin.
Eksempel 31: 7-(benzoyloksykarbonyIamino)-l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazia-hydroklorid
Fremstillingen ble utført ved å gå ut fra 7-amino-l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazin og karbobenzoksyklorid.
Eksempel 32:
A: 7-amino-l -(4-kloranilino)~4-(4-pyridylmeryl)ftalazin-hydroklorid
Under utelukkelse av luft ble 381 mg (0,77 mmol) 7-trifluoracetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin oppvarmet til 100°C i 5 h i 3,1 ml n-butanol med 295 mg (2,31 mmol) 4-kloranilin. Etter avkjøling ble den mørke suspensjonen filtrert fra, vasket med n-butanol og etanol, tørket, og man oppnådde tittelforbindelsen;
Smp. >300°C;
HPLC: tåe, (Grad5^0) = 12,9;
FAB MS (M+H)<+> = 362.
Med DIPE kan ytterligere produkt utfelles fra filtratet.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 32A.1) 7-trifluoracetamino-4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon-hydroklorid En suspensjon av 500 mg (1,98 mmol) 7-amino-4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon [= l-okso-4-[pyridyl-(4,)-metyl]-7-amino-l,2-dihydroftalazin (for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) i 1,65 ml (11,88 mmol) trifluor-eddiksyre ble omrørt helgen over ved RT. Tilsetning av vann og ultralyd gir en suspensjon som kan filtreres og vasket ut med vann. Krystallene suspenderes i 15 ml eddiksyre. Når det er tilsatt 2,47 ml av en 2,4M løsning av HC1 i dioksan, oppløses suspensjonen, og skraping fører eventuelt til ny krystallisering. Filtrering og vasking med etylacetat gir tittelforbindelsen;
HPLC:tRet (Grad5_4o)=H,3;
FAB MS (M+H)<+> = 349.
32A.2) 7-trifluoracetamino-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
I N2-atmosfære ble 552 mg (1,44 mmol) 7-trifluoracetamino-4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon-hydroklorid tilsatt til 4,2 ml acetonitril og 0,328 ml (3,58 mmol) fosforoksyklorid og oppvarmet i 4 h til 100°C. Dette blir deretter avkjølt til 10°C, og blir tilsatt 1,4 g NaHC03 i 7 ml vann. Etter at etylacetat er tilsatt, får man en rødlig suspensjon som filtreres og vaskes ut. Tørking i HV gir tittelforbindelsen;
HPLC: tR« (Grads-) <=> 12,1;
FAB MS (M+H)+ = 367.
De følgende forbindelser blir fremstilt på den samme måten:
HPLC: (Grad5^o)
'Fluka, Buchs/Sveits;
<2>Produkt akkumuleres som en blanding av 7-amino- og 7-trifluoracetamino-derivat -» behandling med CH3OH/NH3(vandig 25%) 9:1 ved RT fjerner trifluoracetat fullstendig.
Eksempel 33: 7-(3-nitrobenzoylamino)-l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid Fremstillingen utføres ved å gå ut fra tittelforbindelsen fra eksempel 32A og 3-nitro-benzoylklorid.
Eksempel 34: 7-(3-aminobenzoylamino)-l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmeryl)-ftalazin-hydroklorid
Fremstillingen utføres ved reduksjon av tittelforbindelsen fra eksempel 33.
Eksempel 35:7-(2-hydroksyetylammo)-l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid
Ved å gå ut fra tittelforbindelsen fra eksempel 32A, ble fremstillingen utført ved reduktiv alkylering med O-beskyttet hydroksyacetaldehyd og fjernelse av beskyttelsesgruppen.
Eksempel 36:7-brom-l -(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hydroklorid Fremstillingen utføres ved å gå ut fra 7-brom-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 4-kloranilin.
Utgangsmaterialene fremstilles som følger:
36.1) 5-brom-2-(lH-pyridin-4-yliden)-indan-l,3-dioD
I N2-atmosfære oppvarmes en blanding av 30 g (132 mmol) 5-bromisobenzofuran-l,3-dion (= 4-bromftalsyreanhydrid; Apin, GB) og 12,87 ml (132 mmol) 4-pikolin i 15 h til 180°C. Den resulterende sorte massen ble avkjølt til 100°C, blandet med 160 ml etanol, kokt i 2 timer og filtrert fra. Den tørre resten ble triturert i en morter, kokt ytterligere i 1 time i 180 ml etanol, filtrert og vasket med etanol. Resten ble oppløst ved 140°C i 90 ml DMEU, avkjølt, blandet med 250 ml etylacetat og filtrert (-» resten ble vasket ut med etylacetat og kastet). Etylacetatet fra filtratet ble fordampet fra og resten ble deretter fortynnet med 260 ml acetonitril, og tittelforbindelsen krystalliserer ut ved fremgangsmåten: HPLC: tRet (Grad20-ioo) <=> 10,4;
MS (M)+ = 301/303.
36.2) l-okso-4-[(pyridin-4-yl)-meryl]-7-brom-l,2-dihydroftalazin
Under utelukkelse av luft ble 4,75 g (15,7 mmol) 5-brom-2-(lH-pyridin-4-yliden)indan-1,3-dion og 14 ml hydrazinhydrat oppvarmet i 4 h til 130°C. Avkjøling, filtrering og vasking med etanol gir tittelforbindelse A i en blanding med litt l-okso-4-[(pyridin-4-yl)-metyl]-6-brom-1,2-dihydroftalazin (B).
A: HPLC:t^,(Grad5^0) = 11,5;
1 H-NMR (DMSO-de) 12,76 (HN), 8,46 (d, J=6, 2H), 8,34 (d, 3=2,1H), 8,07 (dd, J=8, 2,1H), 7,85 (d, J=8,1H), 7,30 (d, J=6,2H), 4,33 (s, 2H); B: HPLC: tRet (Gradj^o) = 11,3; 1 H-NMR (DMSO-de) 12,76 (HN), 8,46 (d, J=6, 2H), 8,16 (d, J=8, 1H), 8,14 (d, J=2, 1H), 8,00 (dd, J=8, 2,1H), 7,3 (d, J=6,2H), 4,35 (s, 2H).
36.3) 7-brom-l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
Eksempel 37: l-(4-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,384 g (1,5 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,482 g (4,5 mmol) p-toluidin ble omrørt i 1,5 h ved 90°C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 30 ml acetat og 20 ml av en 20% vandig kalium-karbonatløsning. Den organiske fasen vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat ble fordampet og resten ble renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (50:1 til 9:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjonene som inneholder produktet fra acetonitril og tørking i
HV;
Smp. 152-153°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 327.
Eksempel 38: l-(4-k!oranilino)-4-(4-pyridyImetyl)ftalazin
En blanding av 17,03 g (0,12 mol) fosforpentoksyd, 11,56 g (0,084 mol) trietylaminhydroklorid og 15,31 g (0,12 mol) 4-kloranilin ble oppvarmet og omrørt i argonatmos-fære ved 200°C (oljebadtemperatur) inntil det ble dannet en homogen smelte (ca. 45 min.). Til smeiten (innvendig temperatur ca. 160°C) ble tilsatt 7,12 g (0,03 mol) 4-{4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon (for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 h ved en innvendig temperatur på 160-170°C. Etter avkjøling til ca. 120°C (innvendig temperatur) ble 28 ml tetrametylurinstoff tilsatt dråpevis, og temperaturen steg midlertidig til 150°C. I løpet av ca. 10 min. ved 120°C, ble deretter tilsatt 100 ml vann til reaksjonsblandingen, som ble omrørt i 0,5 h ved 100-103°C (innvendig temperatur), og deretter avkjølt til 60°C, før en blanding av 40 ml vann og 37 ml konsentrert ammoniakkløsning ble dråpevis tilsatt til den brune løsningen, hvorved det dannes en suspensjon. Mens man avkjøler til en slutt-temperatur på 15°C, ble suspensjonen omrørt i 0,5 h, og deretter blandet med 80 ml eter og omrørt i ytterligere 10 min. Blandingen ble filtrert, filterresten ble vasket med vann, deretter eter og tørket i luft. Etter rekrystallisering fra metanol/eter (ved behandling med aktiv-karbon) og tørking i HV i 8 h ved 120°C, ble tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 0,31%;
Smp. 207-209°C;
'H-NMR (DMSO-d6) 9,29 (s, 1H), 8,58-8,63 (m, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H), 8,10-8,15 (m,
1H), 7,89-8,05 (m, 4H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 4,59 (s, 2H).
En ytterligere del av tittelforbindelsen kan oppnås fra moderluten.
Eksempel 39: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-hemifumarat
En løsning av 0,696 g (6 mmol) fumarsyre i 20 ml metanol ble tilsatt til en varm løsning av 1,04 g (3 mmol) l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin i 30 ml metanol. Idet den avkjøles til 0°C, faller krystaller ut; disse filtreres fra og rekrystalliseres igjen fra metanol. Tittelforbindelsen oppnås etter tørking i HV (8 h ved 100°C);
Smp. 202°C (spaltn.);
ESI-MS: (M+Hf = 347.
Eksempel 40: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-dimesylat
En løsning av 0,583 ml (9 mmol) metansulfonsyre og, ved ca. 30°C, ble eter tilsatt til en varm løsning av 1,56 g (4,5 mmol) l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin inntil
det forekom svak uklarhet. Ved avkjøling til 0°C faller krystaller ut; disse filtreres fra og rekrystalliseres igjen fra metanol. Etter tørking i HV (8 h, 120°C) og likevektsinnstilling i 24 h ved 20°C og i værelsesklima, blir tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 3,97%;
Smp. 145-150°C,
'H-NMR (DMSO-ds) 10,50-11,70 (br), 8,82-8,88 (m, 3H), 8,33-8,39 (m, 1H), 8,18-8,29
(m, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,58-7,70 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 2,32 (s, 6H); ESI-MS: (M+H)<+> = 347.
Eksempel 41: l-(4-kIoraniHno)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-dihydroklorid Under omrøring ble 6,24 g (18 mmol) l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin opp-løst i 180 ml metanol ved ca. 50°C. Løsningen ble avkjølt ved RT og blandet langsomt med 3,15 ml (38,2 mmol) kons. (ca. 37%) saltsyre. Etter at 100 ml eter var dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, dannet det seg en krystallinsk utfelling. Suspensjonen av denne ble omrørt i 15 min. ved RT. Ytterligere 80 ml ble dråpevis tilsatt til suspensjonen som ble omrørt i ytterligere 15 min. ved 20°C og deretter 0,5 h under is-avkjøling. Etter filtrering, vasking av filterresten med eter, tørking i HV (5 h, 90°C) og likevektsinnstilling (værelsesklima, 24 h, 20°C), ble tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 8,63%;
Smp. 268-270°C; 1 H-NMR (DMSO-de): Identisk til eksempel 1 bortsett fra høyfelts-skift av signaler ved 0,03 ppm.
Eksempel 42: l-(3-klor-4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 1,42 g (10 mmol) fosforpentoksyd, 1,38 g (10 mmol) trietylaminhydroklorid og 1,46 g (10 mmol) 3-klor-4-fluoranilin ble oppvarmet og omrørt i en nitrogenatmosfære ved 200°C inntil det var dannet en homogen smelte. Til smeiten ble det tilsatt 0,593 g (2,5 mmol) 4-(4-pyirdylmetyl)-l(2H)-tfalazinon og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 h ved 200°C. Etter avkjøling til RT ble den hyalinokrystallinske reaksjonsblandingen fordelt mellom 150 ml diklormetan og en blanding av 10 ml vann og 20 ml 2N natriumhydroksydløsning under kraftig omrøring og ultralyd. Den organiske fasen vasket med vann og tørket over natriumsulfat ble konsentrert ved fordampning og resten rekrystallisert fra acetat. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter en andre rekrystallisasjon fra metanol/vann og tørket i HV (8 h ved 100°C);
Smp. 185-187°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 365.
Eksempel 43: l-(3-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 2,39 g (16,8 mmol) fosforpentoksyd, 2,31 g (16,8 mmol) trietylaminhydroklorid og 1,82 ml (16,8 mmol) m-toluidin ble oppvarmet og omrørt i en nitrogenatmosfære ved 200°C inntil det var dannet en homogen smelte. Til smeiten ble det tilsatt 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridy]metyl)-l(2H)-tfalazinon og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3,5 h ved 205°C. Etter avkjøling til ca. 170°C, ble tilsatt 4 ml tetrametylurinstoff til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 2 ml vann ved ca. 110°C. Blandingen ble om-rørt i ytterligere 30 minutter, mens man avkjølte til RT og deretter fordelt mellom diklormetan og en blanding av 20 ml vann og 5 ml kons. ammoniakk. Den organiske fasen tørket over natriumsulfat ble konsentrert ved fordampning og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat og acetat/metanol (99:1 og 19:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjonene som inneholder produktet fra acetonitril og påfølgende rekrystallisasjon fra acetat;
Smp. 141-143°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 327.
Eksempel 44
De følgende forbindelser blir fremstilt på samme måte som en av fremgangsmåtene som er nevnt i det foregående.
Eksempel 44
A) l -(4-etylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
smp. 163-164°C; ESI-MS: (M+H)<+> = 341.
B) 1 -(4-propylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
smp. 180-181°C; ESI-MS: (M+H)<+> = 355.
C) 1 -(3-fluor-4-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
smp. 210-212°C; ESI-MS: (M+H)<+> = 345.
D) 1 -(4-klor-2-fluoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
smp. 157-159°C; ESI-MS: (M+H)<+> = 365.
E) l-(4-etoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
smp. 223-224°C; ESI-MS: (M+H)<+> = 357 (se eks. 52).
F) 1 -(4-kloranilino)-4-[(2-metyl-4-pyridyl)metylftalazin;
smp. 158-159°C; ESI-MS: (M+H)<+> = 361 (se eks. 59).
G) 1 -(4-kIoranilino)-4-[(2,6-metyl-4-pyridyl)metyl]ftalazin;
smp. 175-176°C; ESI-MS: (M+H)+ = 375 (se eks. 60).
H) 1 -(4-kloranilmo)-4-(4-pyridylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydroftalazin;
smp. 181-183°C; ESI-MS: (M+H)<+> = 351 (se eks. 51).
Eksempel 45: l-(3,4-dimetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 1,80 g (12,68 mmol) fosforpentoksyd, 1,73 g (12,6 mmol) trietylaminhydroklorid og 1,529 g (12,6 mmol) 3,4-diklormetylanilin ble oppvarmet og omrørt i en nitrogenatmosfære ved 200°C inntil det var dannet en homogen smelte. Til smeiten ble det tilsatt 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyirdylmetyl)-l(2H)-tfalazinon (for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) og blandingen ble omrørt i 4 h ved 200°C. Etter svak avkjøling ble det tilsatt 4 ml tetrametyluirnstoff til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 2 ml vann ved ca. 120°C. Den oppnådde løsning ble deretter fordelt mellom diklormetan og en blanding av 20 ml vann og 5 ml kons. ammoniakk, og den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Dobbel rekrystallisasjon av resten fra acetonitril og tørking i HV (8 h, 120°C) gir tittelforbindelsen;
Smp. 180-181°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =341.
Eksempel 46: l-(3,5-dimetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
Fremstilling som beskrevet i eksempel 45, med 3,5-dimetylanilin istedenfor 3,4-dimetylanilin. Tittelforbindelse: Smp. 174-175°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =341.
Eksempel 47: l-(4-isopropyIanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-dibydroklorid På den måten som er omtalt i eksempel 45 ble en blanding av 1,80 g (12,68 mmol) fosforpentoksyd, 1,73 g (12,6 mmol) trietylaminhydroklorid, 1,8 ml (12,74 mmol) 4-iso-propylanilin og 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-tfalazinon omrørt i 4 h ved 210°C. Den frosne smeiten ble deretter suspendert i vann ved anvendelse av et ultralydbad, filtrert, og filtratet fordampet i RE. Den oljelignende resten ble fordelt mellom diklormetan og en blanding av 20 ml vann og 5 ml kons. ammoniakk, og den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Resten blir deretter omrørt med acetonitril, frafiltrert noe ikke omdannet 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon, og filtratet fordampet i vakuum. Flashkromatografi av resten på silikagelen med en partikkelstørrelse på 0,04-0,06 mm ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (20:1 og 10:1) gir en harpiks (fri base av tittelforbindelsen) som ble oppløst i en blanding av 4 ml metanol og 1,5 ml av 3N metanolholdig HC1. Etter fordampning i vakuum, rekrystallisasjon av resten fra metanol/eter, tørking i HV (8 h, 120°c) og likevektsinnstilling i 16 h ved 20°C og i værelsesklima, ble tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 9,4%;
Smp. > 250°C,
ESI-MS: (M+H)<+> = 355.
Eksempel 48:1 -(4-tert-butylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-dihydroklorid
På den måten som er angitt i eksempel 45, ble en blanding av 1,80 g (12,68 mmol) fosforpentoksyd, 1,73 g(12,6 mmol) trietylaminhydroklorid, 1,9 ml (12,5 mmol) 4-tert-butylanilin og 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyirdylmetyl)-l(2H)-ftalazinon omrørt i 4,5 h ved 210°C. Den frosne smeiten ble deretter oppløst i diklormetan ved anvendelse av et ultralydbad, frafiltrert uoppløste bestanddeler, og filtratet fordampet i RE. Den oljelignende resten ble fordelt mellom diklormetan og en blanding av 20 ml vann og 5 ml kons. ammoniakk, og den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble deretter omrørt med 10 ml acetonitril, filtrert fra noe ikke-omdannet 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon, og filtratet fordampet under vakuum. Flashkromatografi av resten på silikagel med en partikkelstørrelse på 0,04-0,06 mm ved anvendelse av en toluen/aceton-blanding (7:3) gir en harpiks (fri base av tittelforbindelsen), som ble oppløst i en blanding av 4 ml metanol og 1,5 ml 3N metanolholdig HC1. Etter fordampning i vakuum, rekrystallisasjon av resten fra metanol/eter, tørking i HV (6 h, 80°C) og likevektsinnstilling i 16 h ved 20°C og i værelsesklima, ble tittelforbindelsen oppnådd med et vanninnhold på 4,47%;
Smp. 196-200°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 369.
Eksempel 49: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetylamino)ftaIazin
En blanding av 0,5 g (1,5436 mmol) l-klor-4-(4-kloranilino)ftalazin-hydroklorid (for fremstilling se J. Chem. Soc, 1948, 777-782) og 2 g (18,50 mmol) 4-aminometylpyridin ble omrørt i 36 h ved 90°C og ble deretter renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med en partikkelstørrelse på 0,04-0,06 mm ved anvendelse av acetat og acetat/metanol (20:1). Fordampning av fraksjonene som inneholder produkt, rekrystallisering av resten fra metanol, og tørking av det krystallinske materialet i HV gir tittelforbindelsen;
Smp. 233-236°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 362.
Eksempel 50: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetoksy)ftalazin
En blanding av 1 g (9,16 mmol) 4-hydroksymetylpyridin, 0,44 g (11,0 mmol) natrium-hydrid (60% dispersjon i olje) og 15 ml DMF ble inkubert i 20 min. ved 0°C under om-røring i en nitrogenatmosfære. Ved RT ble 1 g (3,07 mmol) l-klor-4-(4-kloranilino)-ftalazin-hydroklorid tilsatt til blandingen, som ble omrørt i ca. 1 h ved 50°C og i 15 h ved 80°C. Tilsetning til reaksjonsblandingen av litt vann, fordampning i vakuum, rekrystallisering av resten fra metanol og tørking i HV, gir tittelforbindelsen med et vanninnhold på 3,36%;
Smp. 139-141°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 363.
Eksempel 51: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydroftalazin Fremstilling inntil fordampning under vakuum som angitt i eksempel 45, men ved å anvende 4-kloranilin istedenfor 3,4-dimetylanilin. Ytterligere rensning av resten ble deretter utført ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med en partikkelstørrelse på 0,04-0,06 mm ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (40:1 og 20:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter fordampning i vakuum av fraksjoner som inneholder produktet og rekrystallisering av resten fra acetonitril;
Smp. 181-183°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =351.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
51.1) 2-l4-(l H)-pyridmyliden]-4,5,6,7-tetrahydro-inden-l,3-dion Fire porsjoner på hver på 0,99 ml 5,4M metanolholdig natriummetylatløsning (21,4
mmol) ble under omrøring blandet inn i en løsning av 2,957 g (21,4 mmol) 4,5,6,7-tetra-hydro-l(3H)-isobenzofuranon (for fremstilling se J. Am. Chem. Soc., 118,1-12 [1966]), 2,02 ml (21,4 mmol) pyridin-4-karbaldehyd og 10,7 ml (93,2 mmol) etylpropionat i 17,4 ml metanol i intervaller på henholdsvis 5 minutter og ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min. ved værelsestemperatur, oppvarmet under tilbakeløp i 2 h, og deretter fordampet under vakuum. Omrøringen av resten i 5 ml vann, filtrering, vasking av filterresten med vann og tørking i HV (8 h, 100°C) gir tittelforbindelsen;
Smp. 258-261°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =228.
En ytterligere, noe uren sats av tittelforbindelsen kan oppnås ved å ekstrahere det vandige filtratet med dietyleter, justere den vandige fasen til pH 7 med iseddik, filtrere og vaske filterresten med vann.
51.2) 4-(4-pyridylmetyl)-5,6,7,8-tctrahydro-l (2H)-ftalazinon En blanding av 0,773 g (3,4 mmol) 2-[4(lH)-pyridinyliden]-4,5,6,7-tetrahydro-inden-1,3-dion og 5 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 h. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter avkjøling til 0°C, filtrering, vasking av filterresten med vann, deretter eter og tørking i HV (8 h, 100°C);
Smp. 193-194°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 242.
Eksempel 52: l-(4-etoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,3 g (1,173 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) og 0,483 g (3,52 mmol) 4-etoksyanilin ble oppvarmet i 30 min. ved 90°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt under god omrøring mellom en diklormetan/metanol-blanding (18:1) og mettet vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fasen vasket med vann og saltløsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter rekrystallisering av resten fra acetat/metanol og acetonitril;
Smp. 223-224°C;
ESI-MS: (M+Hf = 357.
Eksempel 53: l-(4-fenylanilino)-4-(4-pyridyImeryl)ftalaziii
En blanding av 2,41 g (16,98 mmol) fosforperoksyd, 2,32 g (16,85 mmof) trietylaminhydroklorid, 3 g (17,73 mmol) 4-aminobifenyl og 1 g (4,21 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon ble omrørt i 20 h ved 200°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til RT ble den hyalinokrystallinske smeiten fordelt mellom en diklormetan/metanol-blanding (99.1) og en blanding av vann og mettet, vandig karbonatløsning (1:1) under kraftig omrøring og anvendelse av et ultralydbad. Den organiske fasen tørket over natriumsulfat ble fordampet i vakuum og resten renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm, ved å anvende en diklormetan/metanol-blanding (49:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter fordampning i vakuum og fraksjonene som inneholder produktet og rekrystallisering av resten fra acetonitril;
Smp. 189-191°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 389.
Eksempel 54: l-(3,4,5-trimetoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,3 g (1,173 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (for fremstilling se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) og 0,645 g (3,52 mmol) 3,4,5-trimetoksyanilin ble oppvarmet i 1 h ved 110°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt under kraftig omrøring mellom en diklormetan/metanol-blanding (20:1) og mettet, vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fasen vasket med vann og salt-løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat, fordampet i vakuum, og resten renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm, ved anvendelse av en acetat/metanol-blanding (19:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter inndampning i vakuum av fraksjoner som inneholder produktet og rekrystallisering av resten fra diklormetan/heksan;
Smp. 110-111°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =403.
Eksempel 55: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridyImetyI)ftalazin-3-oksyd
En blanding av 1,53 g (4,41 mmol) l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (se eksempel 4), 1,74 g (ca. 5,75 mmol) 3-klorperbenzosyre (ca. 57%) og 80 ml acetat ble omrørt i 1 h ved RT. Deretter ble det tilsatt 25 ml IN vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning til reaksjonsblandingen, som ble omrørt i 10 minutter, filtrert, vasket med vann, deretter acetat og filterresten renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm, ved å anvende en acetat/metanol-blanding (19:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd ved inndampning i vakuum av fraksjonene som inneholder produktet og rekrystallisering av filterresten fra metanol;
Smp. 226-228°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 363.
Eksempel 56: l-(3-hydroksyfenoksy)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En løsning av 0,2 g (1,82 mmol) resorcinol i 5 ml dioksan ble tilsatt med 0,37 ml 5,4M metanolholdig natriummetylatløsning (2 mmol). Den krystallinske resten ble deretter suspendert i 5 ml dioksan, ble tilsatt 0,511 g (2 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og reaksjonsblandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære i 18 h ved 120°C. Etter avkjøling til RT og filtrering, ble filtratet inndampet i vakuum og resten renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm, ved å anvende acetat og etylacetat/metanol-blandinger (50:1 og 25:1). Fraksjoner som inneholder produktet ble inndampet i vakuum, den krystallinske resten ble suspendert i ca. 5 ml diklormetan og filtrert. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter tørking av det krystallinske materialet i HV (6 h, 100°C);
Smp. 206-207°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 330.
Eksempel 57: l-cykloheksylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 0,3 g (1,173 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,523 g (5,278 mmol) cykloheksylamin ble omrørt i 8 h ved 115°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-Iøsning. Den organiske løsningen vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat ble inndampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol (19:1). Tittelforbindelsen (med vanninnhold på 0,56%) ble oppnådd etter krystallisering av fraksjoner som inneholder produktet fra acetonitril og tørking i HV;
Smp. 137-139°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =319.
Eksempel 58: l-cyklopentylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalaziii
En blanding av 0,3 g (1,173 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 0,4 g (4,692 mmol) cyklopentylamin ble omrørt i 6 h ved 115°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske løsningen vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat ble inndampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved å anvende acetat/metanol (9:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter krystallisering av fraksjoner som inneholder produktet fra acetonitril/vann og tørking i HV (8 h, 100°C);
Smp. 163-165°C,
ESI-MS: (M+H)<+> = 305.
Eksempel 59: l-(4-kloranilino)-4-[(2-metyl-4-pyridyI)metyl]ftalazin
En blanding av 910 mg (6,36 mmol) fosforpentoksyd, 876 mg (6,36 mmol) trietylaminhydroklorid og 8,12 mg (6,36 mmol) 4-kloranilin ble oppvarmet ved 200°C inntil det dannet seg en homogen smelte. Til smeiten ble det tilsatt 400 g (1,59 mmol) 4-[(2-metylpyridin-4-yl)-metyl]-l(2H)-ftalazinon og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 16 h ved 200°C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fordelt under kraftig omrøring og anvendelse av et ultralydbad mellom en diklormetan/metanol-blanding (ca. 20:1) og mettet, vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fasen vasket med vann og saltløsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat, inndampet i vakuum og resten renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm, ved anvendelse av en acetat/metanol-blanding (19:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter inndampning i vakuum av fraksjoner som inneholder produktet og krystallisering av resten fra acetonitril;
Smp. 158-159°C;
ESI-MS: (M+H)+ =361.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
59.1) 2-[2-metyl-l.H.-pyridin-4-yliden]-indan-l,3-dion
En blanding av 27,7 g (0,187 mol) ftalsyreanhydrid og 20,04 g (0,187 mol) 2,4-dimetylpyridin ble oppvarmet i 20 timer ved 180°C i en nitrogenatmosfære under omrøring. Reaksjonsblandingen ble deretter suspendert i 250 ml etanol ved ca. 75°C ved anvendelsen av et ultralydbad. Suspensjonen ble filtrert, filtratet fordampet i vakuum og resten renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel med partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm, ved anvendelse av acetat/metanol-blandinger (49:1 og 19:1). Fraksjoner som inneholder produktet ble inndampet i vakuum, resten oppvarmet i en metanol/diklormetan-blanding (3:1) og deretter avkjølt i et isbad. Filtrering og tørking av filterresten i HV (8 h, 100°C) gir tittelforbindelsen;
Smp. >260°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 238.
59.2) 4-[2-mer<y>l-7.H.-p<y>ridm^-ylidenj-l(2H)-ftalazinon
En blanding av 5,5 g (23,18 mmol) 2-[2-metyl-l.H.-pyridin-4-yIiden]-indan-l,3-dion og 21,8 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet i 4 h ved 130°C i en nitrogenatmosfære. Deretter ble det tilsatt 50 ml etanol til reaksjonsblandingen, som ble avkjølt til RT, filtrert og filterresten vasket med etanol og eter. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter tørking i HV;
Smp. 183-184°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 252.
Eksempel 60: l-(4-kloranilino)-4-[(2,6-dimetyl-4-pyridyl)metyl]ftalazin Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å anvende fremgangsmåten som er angitt i eksempel 59, men med 4-[(2,6-dimetylpyridin-4-yl)metyl]-l(2H)-ftaIazinon istedenfor 4-[(2-metylpyridin-4-yl)-metyl]-1 (2H)-ftalazinon;
Smp. 175-176°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =375.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
60.1) 2-[2,6-dimetyl-l.H.-pyridin-4-yliden]-indan-l,3-dion
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å anvende fremgangsmåten som er angitt i eksempel 59.1, men med 2,4,6-trimetylpyridin istedenfor 2,4-dimetylpyridin;
Smp. > 250°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 252.
60.2) 4-[(2,6-dimet>'lpyridin-4-yl)met>lj-l(2K)-ftalazinon
Ved å anvende fremgangsmåten angitt i eksempel 59.2, ble tittelforbindelsen fremstilt ved å gå ut fra 2-[2,6-dime1yl-l.H.-pyridin-4-yliden]-indan-lJ3-indon og hydrazinhydrat;
Smp. 229-230°C;
ESI-MS: (M+H)<+> = 266.
Eksempel 61: l-cyklopropylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin.l,58 hydroklorid
En blanding av 0,3 g (1,173 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 1,4 ml (14,076 mmol) cyklopropylamin ble omrørt i 8 h ved 110°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske løsningen vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat ble fordampet og resten renset på silikagel ved flashkromatografi ved anvendelse av acetat/metanol (9:1). Fraksjoner som inneholder produktet ble inndampet i vakuum og resten ble under omrøring blandet inn i 1 ml 3N metanolholdig HC1. Det krystallinske materialet som ble oppnådd ble filtrert fra litt metanol og vasket med eter. Etter tørking HV (8 h, 160°C) ble det oppnådd tittelproduktet med et vanninnhold på 8,63%;
Smp. >250°C;
ESI-MS: (M+H)<+> =277.
Eksempel 62: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmeryI)ftalazin-succinat
En løsning av 1,77 g 815 mmol) ravsyre i 35 ml etanol ble tilsatt til en varm løsning av 5,0 g (14,4 mmol) l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin i 150 ml etanol. Idet blandingen ble avkjølt (skraping) til 0°C, ble det dannet en krystallinsk utfelling, som ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket:
Analyse for C24H21N4CIO4:
Eksempel 63: l-(4-kIoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin-oksalat
En løsning av 1,35 g 815 mmol) oksalsyre i 25 ml etanol ble tilsatt til varm løsning av 5,0 g (14,4 mmol) l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin i 150 ml etanol. Ved omrøring falt krystallene ut, avkjøling, filtrering, vasking med etanol og tørking, gir tittelforbindelsen:
Analyse for C22H14N4CIO4:
Eksempel 64: rac-l-(4-kloranilino)-4-[l-(4-pyridyl)etyl]ftalazin
En blanding av 300 mg (1,19 mmol) rac-4-[l-(4-pyridyl)etyl]-l(2H)-tfalazinon, 6,83 mg (4,77 mmol) fosforpentoksyd, 657 mg (4,77 mmol) trietylaminhydroklorid og 609 mg (4,77 mmol) 4-kloranilin ble oppvarmet i 8 h til 205°C. Den brune løsningen ble tatt opp diklormetan/metanol 19:1, vasket etter hverandre med mettet. Na2C03-løsning, tre ganger med vann og saltløsning og den organiske fasen (Na204) ble vasket og konsentrert ved inndampning. Kromatografi (Si02; etylacetat/CH3OH 19:1) gir tittelforbindelsen:
Analyse for C2,Hi7N4ClV2CH3OH:
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
64.1) 3-(l-pyridin-4-yl-etyliden)-3.-H.-isobenzofuran-l-on
25,0 g (168,9 mmol) ftalsyreanhydrid, 11,8 g (77,9 mmol) 3-pyridin-4-yl-propionsyre [for fremstilling, se J. Med. Chem. 39, 609 (1966)], 10,65 g (13 mmol) natriumacetat og 40 ml dimetylacetamid ble omrørt i 4 h ved 180°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt ned i en blanding av is og 250 ml 0,2N natriumhydroksydløsning, omrørt og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske fasene ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert ved inndampning. Kromatografi (Si02; etylacetat/CH30H 19:1) og krystallisering fra etanol gir tittelforbindelsen:
FAB MS (M+H)<+> = 238.
64.2) rac-4-[l-(4-pyridyl)etyl]-l(2H)-ftalazinon
150 ml etanol, 2,2 g (9,27 mmol) 3-(l-pyridin-4-yl-etyliden)-3.-H.-isobenzofuran-l-on og 5,97 ml (12 mmol) hydrazinhydrat ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 h. Det bunn-feller et hvitt, fast stoff, som filtreres fra og kastes. Filtratet konsentreres ved inndampning og tittelforbindelsen krystalliserer ut fra acetonitril.
Smp. 201-203°C;
Analyse for C15H13N3O ■ 0,15H2O:
Eksempel 65: l-(4-kloranilino)-4-[(l-oksypyridin-4-yl)metyl]ftalazin
Til en løsning av 437,7 mg (3,407 mmol) 4-kloranilin i 25 ml etanol ble det tilsatt 1,25 g («80%; 3,245 mmol) l-klor-4-[(l-oksypyridin-4-yl)metyl]ftalazin-hydToklorid og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 h. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etanol. Det resulterende urensede produktet inneholder «6-7% l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridyl-etyl)ftalazin som biprodukt. Kromatografi (Si02; acetat/CH2Cl2/CH3OH/NH3 70:15:15:1) og krystallisering fra acetat, gir tittelforbindelsen: Smp. 249-251°C; 1 H-NMR (DMSO-de) 9,27 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,99 (m,
3H), 7,95 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,55 (s, 2H);
FAB MS (M+H)<+> = 363.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
65.1) 4-[(l-oksypyridin-4-yl)metyl]-l(2H)-ftalazinon
Til en isavkjølt løsning av 5,0 g (21,07 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinon [for fremstilling, se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) i 30 ml eddiksyre ble det tilsatt 14 ml pereddiksyre (Fluka, Buchs/Sveits; 32% i eddiksyre) og omrørt i 52 h ved RT. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ble inndampning, resten suspendert i 15 ml vann og nøytralisert med mettet NaHC03-løsning. Filtrering og vasking med vann fører til tittelforbindelsen, som enda består av ca. 20% 4-(4-pyridyl-metyl)-l(2H)-ftalazinon. Råproduktet ble anvendt i neste trinn. Kromatografi (Si02; CH2C12/CH30H 9:1) gir ren tittelforbindelse: Smp. 274-275°C;
FAB MS (M+H)<+> = 254.
65.2) l-klor-4-[(l-oksypyridin-4-yl)metyl]ftalazin-hydroklorid En suspensjon av 4,45 g (17,6 mmol) 4-[(l-oksypyirdin-4-yl)-metyI]]-l(2H)-ftalazinon i 65 ml acetonitril ble blandet med 8,7 ml (35,2 mmol) 4N HCl-løsning i dioksan og til
slutt med 4,17 ml (45,7 mmol) fosforylklorid. Etter omrøring i 30 h ved 45°C ble den røde suspensjonen filtrert og vasket med acetonitril;
FABMS(M+H)<+> = 272.
Eksempel 66: l-(4-kloranilino)-4-(4-pyrimidinylrnetyi)ftalazin
En blanding av 100 mg (0,45 mmol) l-(4-kloi^lino)-4-(4-pyirmidinylmetyl)ftalazin-hydroklorid og 149 mg (1,17 mmol) 4-kloranilin ble oppvarmet i 1,5 h til 100°C. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan/CH3OH 19:1 og mettet NaHC03-løs-ning. Den organiske fasen ble atskilt, vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), og konsentrert ved inndampning. Kromatografi (Si02; etylacetat/CH3OH 19:1) og krystallisering fra etylacetat/eter gir tittelforbindelsen: Smp. 174-176°C;
FAB MS (M+H)<+> = 348.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
66.1) 2-pyrimidin-4-yl-indan-l,3-dion
7,87 g (53,1 mmol) ftalsyreanhydrid og 22 ml (0,24 mol) 4-metylpyrimidin ble omrørt i 1 h ved I40°C og i 4 h ved 210°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt med 15 ml metanol, filtrert og resten vasket med metanol. Ytterligere produkt ble oppnådd ved inndampning av filtratet og omrøring av resten med vann: Smp. 168-169°C;
Analyse for Ci3H2N2:
FABMS(M+H)<+> = 225.
66.2) 4-(4-pyrimidinylmetyl)-l(2H)-ftalazmon
1,20 g (5,35 mmol) 2-pyrimidin-4-yl-indan-l,3-dion i 30 ml etanol ble tilsatt med 345 ul (6,96 mmol) hydrazinhydrat og oppvarmet i 5 h til 100°C. Etter avkjøling ble produktet filtrert fra og vasket med etanol;
Smp. 204-206°C;
Analyse for Ci3H10N4O • 0,5H2O:
FABMS(M+H)<+> = 239.
66.3) l-kIor-4-(4-pyrimidinylmeryl)ftalazin-hydroklorid
850 mg (3,57 mmol) 4-(4-pyrimidinylmetyl)-l(2H)-tfalazinon i 15 ml acetonitril ble blandet med 1,78 ml (7,14 mmol) 4N HCl-løsning i dioksan og endelig med 1,14 ml (12,5 mmol) fosforylklorid. Etter omrøring i 36 h ved 50°C, ble den røde suspensjonen filtrert og vasket med acetonitril:
FABMS(M+H)<+> = 255.
Ytterligere produkt ble oppnådd fra fordampet filtrat ved fordeling mellom diklormetan og mettet. NaHC03-løsning.
Eksempel 67:
A: l-(3-fenoksyanilino)4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En blanding av 256 mg (1,00 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin og 556 mg (3,00 mmol) 4-fenoksyanilin (Aldrich) ble oppvarmet i 2 h ved 90°C. Smeiten ble avkjølt og omrørt med 6 ml NH3-løsning (10% vann; eller 10 ml mettet NaHC03-løsning) og 15 ml diklormetan/metanol 50:1 i 30 minutter. Den vandige fasen ble deretter atskilt og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket (I^SCm), konsentrert ved inndampning og kromatografert (Si02; etylacetat -> etylacetat/CH3OH 19:1 -» 10:1). Krystallisering fra acetonitril gir tittelforbindelsen: Smp. 186-189°C;
Analyse for C26H21N4O:
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
67.AI) l-kIor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
Under utelukkelse av luft blir 29 g (122 mmol) 4-(4-pyirdylmetyl)-l(2H)-tfalazinon (for fremstilling, se tysk Auslegeschrift nr. 1 061 788 [publisert 23. juli 1959]) i 450 ml acetonitril blandet med 61 ml HCl/dioksan 4N og 28 ml (306 mmol) fosforylklorid og omrørt i 27 h ved 50°C. Til den hvite suspensjonen ble det deretter tilsatt 119 g NaHC03 i 1,45 1 vann under isavkjøling, og blandingen ble omrørt og tittelforbindelsen filtrert fra.
Analyse for C14H10N3CI:
FABMS(M+H)<+> = 256.
På samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt ved omsetning i smeiten:
Eksempel 68:
A: l-(3-decyloksyanilino)-4-(4-pyridyImetyI)ftalazin
Til 262 mg (1,05 mmol) decyloksyanilin (Salor) i 5 ml etanol ble det tilsatt 0,26 ml HCl/dioksan 4N, blandingen ble omrørt i» 3 min, og deretter ble det tilsatt 256 mg (1,00 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (eksempel 67A. 1). Etter 2 h oppvarming under tilbakeløp ble blandingen avkjølt og konsentrert ved inndampning. Resten ble omrørt med 6 ml NH3-løsning (10% i vann: eller 10 ml mettet NaHC03-løsning) og 15 ml diklormetan/metanol 50:1 i 30 min. Den vandige fasen ble deretter atskilt og ekstrahert igjen med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert ved fordampning. Krystallisering [eventuelt etter kromatografi på Si02 (etylacetat/CH3OH 19:1)] fra acetonitril (eller metanol) gir tittelforbindelsen;
Smp. 116-11 9°C, Analyse for C30H36N4O:
FAB MS(M+H)+ = 469.
På den samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt under oppvarming i etanol:
'Avvik < 0,4%; <2>fremstilt etter hydrering (Raney-nikkel; EtOH/THF) av 4-klor-3-metoksynitrobenzen (Riedel de Haen);<3> tilsetning av 2 ekv. HCl/dioksan; <4>uten tilsetning av HCl/dioksan; <5>reaksjonsblanding konsentrert ved fordampning blir tatt opp i vann/ CH2CI2, tilsetning av NH3 (aq) fører til krystallisering av tittelforbindelsen;6 n-butanol som løsningsmiddel, 120°C; <7>isolert som hydroklorid. Produsenter: <9>Bayer, <l0>Maybridge; <n>TCl; <12>Aldrich; 13Acros; <14>Salor; <15>Butt Park; ,<6>Hemisulfatderivat.
Eksempel 69:
A: 1 -[(4-acetyl-3-hydroksyanilino)-4-(4-py ridylmetyl)ftalazin
302 mg (2,0 mmol) 2-acetyl-5-aminofenol (Maybridge) og 256 mg (1,00 mmol) 1-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (eksempel 67A.1) i 2 ml DMEU ble oppvarmet i 3-18 h til 100°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt med 10 ml NH3-løsning (10% i vann) og 25 ml etylacetat (eller diklormetan) og filtrert ved hjelp av Celite. Den organiske fasen av filtratet ble tørket (Na2S04), fordampet og kromatografert (SiCtø; etylacetat/CH3OH 40:1 -> 10:1). Krystallisering fra acetonitril gir tittelforbindelsen;
Smp. 234-236°C;
HPLC: ttø (Grads-) = 9,5;
FABMS(M+H)+ = 371.
På samme måte (med DMEU under oppvarming) ble de følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 70: l-(3-acetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (A) og l-[(2'-metyl-r,3'-dioksaii-<2>'-<y>l)-anilino]4-(4-p<y>rid<y>lmetyl)ftalazin
(B)
En blanding av 256 mg (1,00 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ttalazin (eksempel 67A.1)
og 537 mg (3,00 mmol) 3-(2'metyl-l',3'-dioksan-2'-yl)-anilin (A. Bader Chem.) ble omrørt i 2 h ved 90°C. Smeiten ble avkjølt og omrørt med 10 ml 20% K2C03-løsning og 30 ml diklormetan. Den vandige fasen ble deretter atskilt og ekstrahert igjen med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), konsentrert ved fordampning og kromatografert på silikagel (Si02; acetat acetat/CH3OH 100:1 —> 19:1). Fraksjonert krystallisasjon av fraksjoner av inndampet produkt fra 4 ml acetonitril gir først A; Smp. 229-231°C;
HPLC: tRrt (Grads-) = 8,2;
FAB MS(M+H)+ = 355.
Avkjøling av den første moderluten i et isbad fører til krystallisering av B;
HPLC: tRel (Grads-) = 9,3;
FAB MS (M+H)+ = 399.
Eksempel 71: l-(4-klor-3-hydroksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
En løsning av 2 ml bortribromid (w IM i CH2CI2) ble blandet med en suspensjon av 0,19 g (0,50 mmol) l-(4-klor-3-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (eksempel 68B) i 4 ml diklormetan ved 0°C i en nitrogenatmosfære. Man lar den harpiks-aktige blandingen stå i 18 h ved RT, deretter blir diklormetanfasen kastet og den klebrige resten omrørt med 10 ml THF og 5 ml mettet NaHC03-løsning. Den resulterende suspensjon filtreres, filterresten vaskes med THF og kastes. THF-fasen atskilles og tørkes (Na2S04), blir konsentrert ved fordampning, kromatografert (Si02; acetat/CH3OH 40:1 —> 19:1) og tittelforbindelsen krystalliserer fra acetonitril/metanol;
Smp. 245-246°C;
HPLC: tRet (Grads-) <=> 8,8;
FABMS(M+H)<+> = 363.
Eksempel 72:
A: l-(3-klorfenoksy)-4-(4-pyridylmetyI)ftalazin
Under utelukkelse av luft blir 200 mg (0,78 mmol) l-klor-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin (eksempel 67A.1), 173 mg (1,25 mmol) K2C03 og 120 mg (0,94 mmol) 3-klorfenol (Fluka) oppvarmet i 2 ml DMSO i 3 h til 90°C. Reaksjonsblandingen blir fordelt mellom 20 ml vann og 20 ml etylacetat, og den vandige fasen atskilt og ekstrahert med 2 deler etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04), og konsentrert ved fordampning. Resten ble oppløst i * 15 ml THF, felt ut med heksan og filtrert. Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det inndampede filtrat etter kromatografi (Si02; etylacetat/CH3OH 4:1);
Smp. 143-145°C;
HPLC: tRet(Grad2o-ioo) = 8,9;
FABMS(M+H)<+> = 348.
De følgende forbindelser blir fremstilt på den samme måten:
Produsent: 'Fluka
Eksempel 73: 5-(4-kloranilino)-8-(4-pyridylmetyl)pyrido[2,3-d]pyrida2in
I N2-atmosfære ble en blanding av 1,19 g (8,38 mmol) fosforpentoksyd, 1,156 g (8,4 mmol) trietylaminhydroklorid og 1,072 g (8,4 mmol) 4-kloranilin oppvarmet i 5 min. til 200°C. Deretter ble det tilsatt 0,50 g (2,1 mmol) 8-(4-pyridylmetyl)-.6H.-pyrido[2,3-d> pyridazin-5-on til smeiten, og denne ble omrørt i 3 h ved 200°C. Etter avkjøling ble smeiten tatt opp i 25 ml diklormetan, 10 ml vann og 5 ml mettet NH3-løsning, og den organiske fasen ble atskilt, tørket (Na2SC>4) og konsentrert ved inndampning. Kolonnekromatografi (SiC^; acetat/CHsOH 50:1 -+ 25:1) og krystallisering fra acetonitril/metanol gir tittelforbindelsen;
Smp. 220-222°C;
Analyse for C19H14N5CI:
FABMS(M+H)<+> = 348.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
73.1) 6-(pyridin-4-yl)-[l]pyrindin-5,7-dion
Til en suspensjon av 20,27 g (150 mmol) fiiro[3,4-b]pyirdin-5(7H)-on (for fremstilling, se Synthesis, 1997,113) og 14,13 ml (150 mmol) 4-pyridinkarbaldehyd i'120 ml metanol og 75 ml etylpropionat, ble det dråpevis tilsatt 27,8 ml (150 mmol) av en 5,4M løsning av natriummetylat i metanol under isavkjøling (og N2-atmosfære). Blandingen ble oppvarmet i 15 min. til RT og deretter 2 h under tilbakeløpstemperatur. Suspensjonen går kortvarig i løsning før det dannes en fast form. Etter avkjøling, før omrøring, ble det tilsatt 120 ml vann, produktet ble filtrert og vasket med vann. Ytterligere produkt kan oppnås fra filtratet ved surgjøring med eddiksyre;
FAB MS (M+H)<+> = 225.
73.2) 8-(4-pyridylmetyl)-.6H.-pyrido[2r3-.d.]pyridazin-5-on (A) og
5-(4-pyridylmetyl)-.7H.-pyrido[2,3-.d.]pyridazin-8-on (B)
En suspensjon av 8,7 g (38,8 mmol) 6-(pyridin-4-yl)-[l]pyrindin-5,7-dion i 40 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 h. Suspensjonen går kortvarig i løs-ning, deretter felles det en gang til ut et fast stoff, som filtreres fra etter avkjøling til RT, vaskes med vann og eter og tørkes. Fraksjonert krystallisering fra kokende metanol fører til blandinger av A og B. Kolonnekromatografi (S1O2; etylacetat/CH30H 19:1 -> 7:3) og omrøring i kokende metanol gir A etterfulgt av B.
A: Smp. 246-248°C;
'H-NMR (DMSO-de) 12,83 (s, HN), 9,13 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,43 (d, 2H), 7,85
(dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 4,38 (s, 2H; NOE på signal ved 7,29<pyridin>);
Analyse for C13H10N4O:
B: Smp. >260°C;
'H-NMR (DMSO-de) 12,83 (s, HN), 9,04 (dd, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,33 (dd, 1H), 7,86
(dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE på signal ved 7,29<pyr>idin og 8,33<HCM>);
Analyse for CuHkMO:
Eksempel 74: 8-(4-kloraniIino)-5-(4-p<y>rid<y>lmet<y>l)p<y>rido[2,3-d]p<y>ridazin På den måten som er angitt i eksempel 73, blir 2,025 g (7,22 mmol) fosforpentoksyd, 0,994 g (7,22 mmol) trietylaminhydroklorid, 0,921 g (7,22 mmol) 4-kloranilin og 0,43 g (1,8 mmol) 5-(4-pyridylmetyl)-7H.-pyirdo[2,3-.d.]-pyridazin-8-on (eksempel 73.2) omdannet til tittelforbindelsen: Smp. 196-197°C;
Analyse for C19H14N5CI:
FABMS(M+H)<+> = 348.
Eksempel 75: l-(4-kloraniIino)-4-(4-pyridylmetyl)pyrido[3,4-dJpyridazin
Som angitt i eksempel 73 blir 714 mg (5,03 mmol) fosforpentoksyd, 694 mg (5,04 mmol) trietylaminhydroklorid, 643 mg (5,04 mmol) 4-kloranilin og 300 mg (1,26 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-.2H.-pyirdo[3,4-.d.]-pyridazin-l-on omdannet til tittelforbindelse: Smp. 227-228°C;
HPLC:tRet (Grads-) = 9,1;
FAB MS (M+H)<+> = 348.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
75.1) 6-(pyridin-4-yl)-[2]pyrindin-5,7-dion
Som angitt i eksempel 73.1 blir tittelforbindelsen fremstilt fra 4,44 g (32,9 mmol) av en blanding av furo[3,4-c]pyirdin-l(3H)-on og niro[3,4-c]pyridin-3(lH)-on [for fremstilling se Can. J. Chem, 64 (1986), 1031] og 3,1 ml (32,9 mmol) 4-pyridinkarbaldehyd i 26 ml metanol og 16,4 ml etylpropionat sammen med 6,1 ml (32,9 mmol) natriummetylat 5,4M i metanol;
FABMS(M+H)<+> = 225.
75.2) 4-(4-pyridylmetyl)-.2H.-pyrido[3,4-.d.]pyridazin-l-on (A) og
l-(4-pyridylmetyl)-.3H.-pyrido[2,3-.d.]pyridazin-4-on (B)
2,69 g (12 mmol) 6-(pyridin-4-yl)-[2]pyrindin-5,7-dion i 12 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 h. Etter avkjøling til 5°C, ble blandingen filtrert fra, vasket
med vann og eter og tørket. Kolonnekromatografi (Si02, anvendt som en løsning i diklormetan/metanol; elueringsmiddel: toluen/isopropanol 19:1 -> toluen/isopropanol/NH3 (aq) 90:10:025 -> 90:20:0,5) og krystallisering fra isopropanol gir A etterfulgt avB.
A: Smp. 236-237°C;
'H-NMR (DMSO-de) 12,9 (s, HN), 9,32 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,08 (d,
1H), 7,34 (d, 2H), 4,43 (s, 2H; NOE på singlet ved 9,32);
FAB MS (M+H)+ = 239.
B: <l>H-NMR (DMSO-ds) 12,93 (s, HN), 9,45 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 7,80 (d,
1H), 7,33 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE på dublett ved 7,80);
FAB MS (M+H)<+> = 239.
Eksempel 76: 4-(l-kloranilin-4-(4-pyridylmetyl)pyrido[3,4-d]pyridazin
Som angitt i eksempel 73, ble 714 mg (5,03 mmol) fosforpentoksyd, 694 mg (5,04 mmol) trietylaminhydroklorid, 643 mg (5,04 mmol) 4-kloranilin og 300 mg (1,26 mmol) l-(4-pyridylmetyl)-.3H.-pyirdo[3,4-d]-pyridazin-4-on (eksempel 75.2) omdannet til tittelforbindelse: Smp. 220-221°C;
HPLC: tRet (Grads-) = 9,3;
FAB MS (M+H)<+> = 348.
Eksempel 77: rac-benzosyre-14-(4-kloranilino)ftalazin-l-yl](pyridin-4-yl)metylester I N2-atmosfære ble en løsning av 500 mg (1,29 mmol) 2-benzoyl-4-(4-kloranilino)-l,2-dihydroftalazin-l-karbonitril i 13 ml THF blandet med 1,94 ml (IM i THF; 1,94 mmol) litium-bis(trimetylsilyl)amid ved -70°C og omrørt i 60 min. Deretter ble det tilsatt 2,13 ml (IM i THF; 2,13 ml) nydestillert 4-pyridinkarbaldehyd, omrørt i 3 h og løsningen helt ned på isvann. Ekstraksjon med acetat, vasking med saltløsning, tørking (Na2S04) og kolonnekromatografi (Si02; toluen/aceton 3:1 -> 2:1) ga tittelforbindelsen: Smp. 183-185°C;
HPLC: tRe, (Grad20.,oo) = 8,4;
FAB MS (M+H)<+> = 467.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
77.1) l-(4-kloraniIino)ftaIazin
30 g (149 mmol) 1-klorftalazin (fremstilt fra ftalazon som angitt i eksempel 67A.1) og 20 g (157 mmol) 4-kloranilin ble oppvarmet i 630 ml n-butanol i 30 min. ved 65°C. Råproduktet ble filtrert, vasket med eter, tatt opp i 21 diklormetan/metanol 9:1, og vasket med mettet NaHCCMøsning og saltløsning. De vandige fasene ble ekstrahert tre ganger med diklormetan/metanol 9:1, de organiske fasene ble tørket (NajSC^), og inndampet til et restvolum på « 50 ml, som fører til loystallisering av tittelforbindelsen: Smp.211°C;
Analyse for C14H10N3CI:
77.2) 2-bcnzoyl-4-(4-kloraniIino)-l,2-dihydroftalazin-l-karbonitril I N2-atmosfære ble først 164 mg (1,2 mmol) vannfritt aluminiumklorid tilsatt til 12,6 g (49,3 mmol) l-(4-kloranilino)ftalazin i 90 ml diklormetan, etterfulgt av 12,3 ml (98,6 mmol) trimetylsilylcyanid. Til slutt ble det tilsatt 11,5 ml (98,6 mmol) benzoylklorid under isavkjøling og omrørt i 3 h ved RT. Suspensjonen ble helt ned i 0,6 ml vann, filtrert fra, vasket med vann og tørket. Blanding i 150 ml kokende etanol gir ren tittelforbindelse: Smp. 201-202°C;
Analyse for C22H15N4CIO:
Eksempel 78: rac[4-(4-kloranilino)ftalazin-l-yl](pyridin-4-yl)metanol
100 mg (0,214 mmol) rac-benzosyre-[4-(4-kloi^ilino)ftalazin-l-yl](pyridin-4-yl)-metylester i 2 ml dioksan, 1 ml metanol og 1 ml vann ble forsåpet med 9,9 mg (0,235 mmol) litiumhydroksydmonohydrat. Etter 16 h ble tittelforbindelsen filtrert fra: Smp. 196-197°C;
FAB MS (M+H)+ = 363.
Eksempel 79:
De følgende forbindelser ble fremstilt på den samme måten som beskrevet i beskrivelsen, særlig i eksemplene som er nevnt i det foregående og i det følgende:
Produsenter: 'Fluka; <2>Bayer; <3>Merck; <4>JRD Fluorochemicals; sMaybridgé; <6>Butt Park; <7>ICN; "Aldrich.
Eksempel 80: Aktivitetstest mot Flt-1 VEGF-reseptor-tyrosinkinase
Testen utføres ved å anvende Flt-1 VEGF-reseptor-tyrosinkinase, som angitt i det foregående. ICso-verdier som er bestemt er angitt nedenfor i den utstrekning de er blitt nøyaktig målt: Med hensyn til de andre forbindelsene, i den utstrekning det ble målt, ble det ikke målt noen nøyaktige ICso-verdier, men disse lå vanligvis over 1 uM.
Eksempel 81: In vivo-aktivitet i hårløs mus xenotransplantmodell (A-431-tumorer): Ved å anvende testsystemet som er angitt i innledningsdelen, ble det målt tumorvolumer med og uten administrering av tittelforbindelsen fra eksempel 1 (oppløst i vann). Måling ble utført på dag 5 etter tumortransplantering, og deretter to ganger i uken, inntil den siste målingen 24 h etter avslutning av behandlingen (dag 28 etter begynnelsen av behandlingen). Seks dyr ble anvendt pr. dose.
Eksempel 82:
De følgende forbindelser ble fremstilt som beskrevet nedenfor:
A:RX = 4-C1
B:RX <=> 4-CH3
C:Rx <=> 4-OCH3
D: Rx <=> 3-C1
E:RX<=> 3-CH3
Fremstilling av 82A = 3-(4-kloranilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazin (RK = para-klor);
En løsning av 0,070 g 3 klor-4,5-dimetyl-6-(pyirdin-4-yl)metylpyridazin og 0,153 g parakloranilin ble oppvarmet i et forseglet glass i 20 h til 130°C. Etter avkjøling til RT ble løsningen konsentrert ved inndampning, resten fortynnet med 100 ml CH2Ci2 og deretter ekstrahert med 100 ml mettet, vandig NaHC03-løsning. Den organiske fasen ble tørket over MgSCvt, konsentrert ved inndampning og resten renset ved flashkromatografi (FC) på silikagel i CH2Cl2/metanol 19/1. Tittelforbindelsen ble oppnådd;
Smp. 196-199°C;
'H-NMR (250 MHz, CDC13): 8 = 8,45 (s, bred, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d,
2H), 6,20 (s, bred, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s,<*> 3H);
ES-MS 325, 327 (M+H for <35>C1 og <37>C1).
Fremstilling av 82B = 3-(4-metylanHino)-4,5-dimeryl-6-(pyridin-4-yI)metyI-pyridazin (Rx = para-metyl): Forbindelsen ble fremstilt fra 0,070 g 3-klor-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazin og 0,129 g para-metylanilin som angitt i eksempel 82A. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter FC i CH2Cl2/metanol 19/1;
Smp. 68-70°C.
'H-NMR (250 MHz, CDCI3): 8 = 8,45 (s, bred, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,10 ("d", bred, 4H),
6,10 (s, bred, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). ES-MS 305 (M+H).
Fremstilling av 82C = 3-(4-metoksyanilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metyl-pyridazin (Rx = para-metoksy): Forbindelsen ble fremstilt fra 0,070 g 3-klor-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazin og 0,129 g para-metoksyanilin som angitt i eksempel 82A. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter FC i CH2Cl2/metanol 19/1.
'H-NMR (250 MHz, CDCU): 8 = 8,45 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,85 (d, 2H),
6,05 (s, bred, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),
2,10 (s, 3H).
ES-MS 321 (M+H).
Fremstilling av 82D = 3-(3-kloranilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazin (Rx = meta-klor): Forbindelsen ble fremstilt ved å gå ut fra 0,070 g 3-klor-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)-metylpyridazin og 0,153 g meta-kloranilin som angitt i eksempel 82A. Etter oppvarming i 20 h til 130°C var betydelige mengder av 3-klor-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metyl-pyridazin ennå til stede (TLC). Av denne grunn ble det tilsatt ytterligere 0,153 g meta-kloranilin og oppvarmet til 130°C i ytterligere 24 h. Prosessering som angitt i eksempel 82A. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter FC i CH2Cl2/metanol 19/1;
Smp. 164-167°C,
'H-NMR (250 MHz, CDCI3): 5 = 8,45 (s, bred, 2H), 7,70 (t, 1H),7,45 (dd, 1H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 6,20 (s, bred, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,15 (s, 3H),
2,10 (s, 3H).
ES-MS 325,327 (M+H for <35>C1 og <37>C1).
Fremstilling av 82E = 3-(3-metylanilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metyl-pyridazin (Rx = meta-metyl): Forbindelsen ble fremstilt ved å gå ut fra 0,070 g 3-klor-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)-metylpyridazin og 0,129 g meta-metylanilin som angitt i eksempel 82A. Etter oppvarming til 130°C i 20 h var betydelige mengder av 3-klor-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)-metylpyridazin til stede (TLC). Av denne grunn ble det tilsatt ytterligere 0,129 g meta-metylanilin og oppvarmet til 130°C i ytterligere 24 h. Prosessering som angitt i eksempel 82A. Tittelforbindelsen med 90% renhet ble oppnådd etter FC i CH2Cl2/metanol 19/1;
Smp. 68-90°C;
'H-NMR (250 MHz, CDCI3): 8 = 8,45 (d, 2H), 7,70, (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40-7,10 (m,
4H), 6,90 (d, 1H), 6,15 (s, bred, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s,
3H), 2,10 (s, 3H).
ES-MS 305 (M+H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
82.1) 2H-3-okso-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazin Til en løsning av 26,1 ml diisopropylamin i 200 ml THF ble det tilsatt 124 ml av en 1,6M løsning av butyllitium i THF ved 0°C. Ved -20 til -30°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 19,3 ml 4-pikolin i 200 ml THF og omrørt i 60 min. ved -30°C. Til den gule løsningen ble det deretter dråpevis tilsatt en løsning av 10 g maleinsyreanhydrid i 100 ml THF ved -78°C og deretter omrørt i 1 h ved -78°C og 2 h ved RT. Reaksjonsblandingen ble deretter blandet med 500 ml 2N HC1 og vasket to ganger med acetat. Den vandige fasen ble deretter konsentrert ved fordampning, pH justert til alkalisk med 2N NaOH og vasket igjen to ganger med acetat. Den vandige løsningen ble deretter surgjort igjen med 2N HC1 og konsentrert ved inndampning. Den oransje resten som ble oppnådd på denne måten ble filtrert ved hjelp av silikagel (CH2Cl2/MeOH 5/1), og det oppnådde materialet ('H-NMR (250 MHz, CDC13): 8 = 3,20 (s, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). ES-MS 220 (M+H)) ble prosessert uten ytterligere rensing.
En løsning av 2 g av råproduktet som ble oppnådd ovenfor og 1,11 ml hydrazinhydrat i 2 ml n-butanol ble oppvarmet i nitrogen til 120°C i 2 h. Etter avkjøling til RT ble den resulterende emulsjon konsentrert ved inndampning, blandet med litt vann og deretter ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De organiske fasene ble filtrert ved hjelp av bomull, konsentrert ved inndampning og den resulterende gule oljen oppløst i CH2CI2 og felt ut med diisopropyleter. Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av hvite krystaller. 1 H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 8,55 (dd, 2H), 7,10 (d, 2H), 3,95 (s, 2H9,2,15 (s, 3H),
2,00 (s, 3H);
ES-MS 216 (M+H).
82.2) 3-klor-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazui
En løsning av 0,700 g av tittelforbindelse fra 82.1 i 7 ml POCI3 ble oppvarmet til 120°C i 3 h. For prosessering blir den resulterende suspensjon først helt ned på isvann og pH justert til alkalisk med 2N NaOH før ekstraksjon tre ganger med CH2C12. De sammen-slåtte, organiske fasene blir filtrert gjennom bomull, konsentrert ved fordampning og resten renset ved FC på silikagel i elueringssystem CH2Cl2/metanol 19/1. Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av brune krystaller; 1 H-NMR (250 MHz, CDCI3): 8 = 8,50 (dd, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,35 (s, 3H),
2,15 (s, 3H).
ES-MS 234,236 (M+H for <35>C1 og <37>C1).
Eksempel 83: rac-benzosyre-{l-[4-(4-kloranilino)ftalazin-l-yll-3-(pyridin-4-yl)-propyljester
Fremstilling som går ut fra 2-benzoyl-4-(4-kloranilino)-l,2-dihydroftalazin-l-karbonitril og 3-(pyridin-4-yI)propionaldehyd som beskrevet i eksempel 77 gir tittelforbindelsen:
FAB MS (M+H)<+> = 495.
Eksempel 84: l-(4-kloranilino)-4-[3-(4-pyridyl)propyI]-ftalazin Hydrering av rac-benzosyre-{l-[4-(4-kloraniIino)ftalazin-l-yl]-3-(pyridin-4-yt)propyl}-ester gir tittelforbindelsen.
Eksempel 85: Myke kapsler
5000 myke gelatinkapsler, som hver inneholder som aktiv bestanddel 0,05 g av en av
forbindelsene av formel I som er nevnt i foregående eksempler, fremstilles som følger:
Fremstillingsfremgangsmåte: Den pulveriserte virksomme ingrediens blir suspendert i Lauroglykol® (propylenglykollaurat, Gattefossé S.A., Saint Priest, Frankrike) og malt i et våtfinmalingsanlegg for fremstilling av en partikkelstørrelse på ca. 1 til 3 um. Porsjoner på 0,419 g av blandingen ble deretter fylt i myke gelatinkapsler ved anvendelse av en kapsel-fyllemaskin.
Eksempel 86: Myke kapsler
5000 myke gelatinkapsler, som hver inneholder som aktiv bestanddel 0,05 g av en av forbindelsene av formel I som er angitt i de foregående eksempler, ble fremstilt som følger.
Fremstillingsfremgangsmåte: Den pulveriserte virksomme bestanddelen ble suspendert i PEG 400 (polyetylenglykol med Mr mellom ca. 380 og ca. 420, Fluka, Sveits) og Tween® 80 (polyoksyetylen-sorbitanmonooleat, Atlas Chem. bid. Inc, USA, levert av Fluka, Sveits) og malt i et våtfinmalingsanlegg for å fremstille en partikkelstørrelse på ca. 1 til 3 um. Porsjoner på 0,43 g av blandingen ble deretter fylt i myke gelatinkapsler ved anvendelse av en kapsel-fyllemaskin.
Eksempel 87: Formulering i Klucel
Etter finpulverisering ble forbindelsen fra eksempel 62 formulert i vandig Klucel HF (0,5%), virksom bestanddel (fri base) er til stede i en konsentrasjon på 7 mg/ml. Partikkelstørrelsebestemmelse er gjennomsnittlig ca. 5 um, innenfor et område på ca. 3 til 12 jim.

Claims (14)

1. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), hvor r er 0 til 2, n er 0 til 2, Ri og R2(i) er laverealkyl eller (ii) sammen danner en bro i underformel (I<*>) hvor m er 0 eller 1 og bindingen oppnås ved hjelp av de to endestående karbonatomene, eller (iii) sammen danner en bro i underformel (I<*>) hvor en av ringgruppene Ti, T2, T3 og T4 er nitrogen, og de andre er i hvert tilfelle CH, og bindingen oppnås ved hjelp av Ti og T4; A, B, D og E er i hvert tilfelle CH, eller A og D er begge CH og en av B og E er N og den andre er CH; G er laverealkylen, laverealkylen substituert med benzyloksy eller hydroksy, -CH2-O-, -CH2-NH-; Q er laverealkyl; R er H eller laverealkyl; X er imino, oksa eller tia; Y er pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1-3 substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av amino, N,N-di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl, fenyl-laverealkoksy, cyano, laverealkenyl, Cg-Ci2-alkoksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, karbamolyl-amino, laverealkanoyl, fenyloksy, halogen-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkyl, laverealkylsulfonyl, halogen-laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl, dihydroksybora, 2-laverealkylpyrimidin-4-yl, oksazol-5-yl, 2-laverealkyl-l,3-dioksalan-2-yl, lH-pyrazol-3-yl, l-laverealkyl-pyrazol-3-yl og laverealkylendioksy bundet til to nabostilte C-atomer; og Z er brom, amino, acetamido, trifluoracetamido, benzyloksykarbonylamiono, 3-nitrobenzyoylamino, 3-aminobenzoylamino eller 2-hydroksyetylamino; hvor prefiksert "lavere" betegner en rest inneholdende til og med maks. 7 karbonatomer, og hvor bindingene, dersom de er til stede, betegner en bølgelinje som er enten enkelt-eller dobbeltbindinger; eller et N-oksyd av den angitte forbindelse, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom; under den forutsetning, dersom Y er pyridyl eller usubstituert cykloalkyl, X er imino, og de resterende radikaler er som angitt, så er G valgt fra gruppen som omfatter laverealkylen, -CH2-O-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom som er forbundet med deregulert angiogenese.
2. Anvendelse som angitt i krav l av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av en tumorsykdom.
3. Anvendelse ifølge krav 1 av en forbindelse av formel (IA) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor r er 0 til 2, n er 0 til 2, m er 0 eller 1, A, B, D og E er i hvert tilfelle CH; G er laverealkylen, -CH2-0-, eller -CH2-NH-; Q er metyl; R er H eller laverealkyl; X er imino, oksa eller tia; Y er pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1-3 substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av amino, N,N-di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl, fenyl-laverealkoksy, cyano, laverealkenyl, Cg-Ci2-alkoksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, karbamolyl-amino, laverealkanoyl, fenyloksy, halogen-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkyl, laverealkylsulfonyl, halogen-laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl, dihydroksybora, 2-laverealkylpyrimidin-4-yl, oksazol-5-yl, 2-laverealkyl-l,3-dioksalan-2-yl, lH-pyrazol-3-yl, l-laverealkyl-pyrazol-3-yl og laverealkylendioksy bundet til to nabostilte C-atomer; og Z er brom, amino, acetamido, trifluoracetamido, benzyloksykarbonylamiono, 3-nitrobenzyoylamino, 3-aminobenzoylamino eller 2-hydroksyetylamino; og hvor bindingene, som betegner en bølgelinje er enten enkelt- eller dobbeltbindinger; eller et N-oksyd av den angitte forbindelse, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom; med den betingelse at, dersom Y er pyridyl eller usubstituert cykloalkyl, er X imino, og de resterende radikaler er som angitt, er G valgt fra gruppen som omfatter laverealkylen og -CH2-0-.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, hvor n er 0, eller et N-oksyd av den definerte forbindelsen, hvor ett eller flere N-atomer er et oksygenatom, eller et farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (IA) ifølge krav 2, hvor n er 0, eller et N-oksyd av den definerte forbindelsen, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (IA) ifølge krav 1, hvori n er 0, G er laverealkylen, hydroksymetyl, benzoyloksymetylen, -CH2-O- eller -CH2-NH-, Q er metyl, som er bundet til A, til D eller til A og D; Y er pyridyl, fenyl, som er usubstituert eller er substituert med en eller to substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av amino, laverealkanoylamino, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy, cyano, benzyloksy, laverealkenyl, Cg-C^-alkoksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkylkarbamoyl, laverealkanoyl, fenyloksy, halogen-laverealkoksy, laverealkylmerkapto, halogen-laverealkylmerkapto, hydroksy-laverealkyl, laverealkylsulfonyl, halogen-laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl, dihydroksybora, 2-metyl-pyirmidin-4-yl, oksazol-5-yl, 2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl, lH-pyrazol-3-yl, l-metyl-pyrazol-3-yl og laverealkylendioksy bundet til to nabostilte C-atomer; og Z er brom, amino, acetamido, benzyloksykarbonylamiono, 3-nitrobenzyoylamino, 3-aminobenzoylamino eller 2-hydroksyetylamino; eller et N-oksyd av den definerte forbindelsen, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (IA) hvor r er 0 til 2, n er 0, m er 0 eller 1, A, B, D og E er i hvert tilfelle CH; G er laverealkylen; Q er metyl, som er bundet til A, til D, eller til A og D; R er H eller laverealkyl; X er imino; Y er pyridyl, fenyl, som er usubstituert eller er substituert med en eller to substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av amino, laverealkanoylamino; halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy og cyano; og Z er brom, amino, acetamido, benzyloksykarbonylamino, 3-nitrobenzoylamino, 3-aminobenzoylamino eller 2-hydroksyetylamino, hvor prefiksert "lavere" betegner en rest inneholdende til og med maks. 7 karbonatomer; hvor bindingene som betegner en bølgelinje i hvert tilfelle er en dobbeltbinding eller i hvert tilfelle en enkeltbinding; eller et N-oksyd av den angitte forbindelsen, hvor ett eller flere N-atomer bærer et oksygenatom; eller et salt av denne.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den har formelen (IA), hvor rer 0; n er 0; m er 0; A, B, D og E er i hvert tilfelle CH; G er laverealkylen; R er hydrogen; X er imino; Y er fenyl, som er usubstituert eller uavhengig av hverandre substituert med en eller to substituenter fra gruppen som omfatter amino; laverealkanoylamino; halogen; laverealkyl; halogen-laverealkyl; hydroksy; laverealkoksy; fenyl-laverealkoksy; og cyano; og hvor bindingene som betegner en bølgelinje er dobbeltbindinger; eller et salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den har formelen (IA), hvor r er 0; ner 0; m er 0; A, B, D og E er i hvert tilfelle CH; G er metylen; RerH; X er imino; Y er fenyl, 2-, 3- eller 4-aminofenyl, 2-, 3- eller 4-acetylaminofenyl, 2-, 3- eller 4-fluor-fenyl, 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 2-, 3- eller 4-bromfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- eller 3,4-diklor-fenyl, klorfluorfenyl, 2-, 3- eller 4-metylfenyl, 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl, 2-, 3-eller 4-hydroksyfenyl, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonyl, metoksyklorfenyl, 2-, 3- eller 4-benzyloksyfenyl, 2-, 3- eller 4-cyanofenyl; og bindingene som betegner en bølgelinje er dobbeltbindinger; eller et salt derav.
10. Forbindelse med formel (IA) ifølge krav 7, karakterisert ved at den er l-(4-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin, eller et fannasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse med formel (IA) ifølge krav 7, karakterisert v e d at den er valgt fra gruppen som omfatter l-(4-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyI)flalazin; l-(3-kloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-anilino-4-(4-pyirdylmetyl)ftalazin; l-(4-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-benzyloksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(2-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-trifluonnetylanilino)-4-(4~pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-hydroksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-hydroksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-aminoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3J4-dikloranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-bromanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-klor-4-metoksyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(4-cyanoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-klor-4-lfuoranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; l-(3-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
12. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som omfatter l-benzylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin, en forbindelse av formel hvor Y er og en forbindelse av formelen hvor Y er eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (IA) ifølge hvilke som helst av kravene 7 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, eller et hydrat eller solvat av denne, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. Anvendelse av en forbindelse av formel (IA) som angitt i hvilke som helst av kravene 7 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av en sykdom som reagerer på en hemming av angiogenese.
NO19993888A 1997-02-13 1999-08-12 Ftalaziner med angiogenese-inhiberende aktivitet, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse NO317367B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH31597 1997-02-13
PCT/EP1998/000764 WO1998035958A1 (en) 1997-02-13 1998-02-11 Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993888D0 NO993888D0 (no) 1999-08-12
NO993888L NO993888L (no) 1999-10-11
NO317367B1 true NO317367B1 (no) 2004-10-18

Family

ID=4184213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993888A NO317367B1 (no) 1997-02-13 1999-08-12 Ftalaziner med angiogenese-inhiberende aktivitet, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6258812B1 (no)
EP (1) EP0970070B1 (no)
JP (1) JP3544675B2 (no)
KR (1) KR100441362B1 (no)
CN (1) CN1251097B (no)
AR (1) AR011135A1 (no)
AT (1) ATE278686T1 (no)
AU (1) AU731852B2 (no)
BR (1) BR9807685B1 (no)
CA (1) CA2281721C (no)
CO (1) CO4950519A1 (no)
CY (1) CY2550B1 (no)
CZ (1) CZ297534B6 (no)
DE (1) DE69826841T2 (no)
DK (1) DK0970070T3 (no)
ES (1) ES2234097T3 (no)
HU (1) HU227972B1 (no)
ID (1) ID23698A (no)
IL (1) IL131273A0 (no)
MY (1) MY128645A (no)
NO (1) NO317367B1 (no)
NZ (1) NZ337064A (no)
PE (1) PE52499A1 (no)
PL (1) PL197371B1 (no)
PT (1) PT970070E (no)
RU (1) RU2207132C2 (no)
SI (1) SI0970070T1 (no)
SK (1) SK285757B6 (no)
TR (1) TR199901953T2 (no)
TW (1) TWI250151B (no)
WO (1) WO1998035958A1 (no)
ZA (1) ZA981155B (no)

Families Citing this family (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100567649B1 (ko) 1996-09-25 2006-04-05 아스트라제네카 유케이 리미티드 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2002522475A (ja) * 1998-08-13 2002-07-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 眼血管新生疾患の処置方法
PT1165085E (pt) * 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
US6271233B1 (en) 1999-08-10 2001-08-07 Ciba Vision Corporation Method for treating ocular neovascular diseases
DOP2000000070A (es) * 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
WO2001058899A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
ES2287152T3 (es) * 2000-06-23 2007-12-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinaciones y composiciones que interfieren con la funcion de vegf/receptor vegf y angiopoyetina/receptor tie, y su utilizacion (ii).
EP1166798A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP1166799A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
MXPA03000874A (es) * 2000-08-09 2003-06-06 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
US6903101B1 (en) * 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
MXPA03003218A (es) * 2000-10-30 2004-12-03 Kudos Pharm Ltd Derivados de ftalazinona.
US20040034026A1 (en) * 2000-11-22 2004-02-19 Wood Jeannette M Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
US7814641B2 (en) 2001-01-09 2010-10-19 Black & Decker Inc. Method of forming a power tool
US7096566B2 (en) * 2001-01-09 2006-08-29 Black & Decker Inc. Method for making an encapsulated coil structure
NZ527692A (en) 2001-02-19 2005-05-27 Novartis Ag Cancer treatment
GB0111078D0 (en) 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
MXPA03010401A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Novartis Ag Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico.
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030073692A1 (en) * 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1712234B1 (en) * 2001-09-12 2009-01-28 Novartis AG Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Renal Cancer Treatment
CN1330308C (zh) * 2001-09-12 2007-08-08 诺瓦提斯公司 含有4－吡啶基甲基酞嗪的联合产品及其应用
WO2003028711A2 (en) * 2001-09-27 2003-04-10 Novartis Ag Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
ES2295428T3 (es) * 2001-10-25 2008-04-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.
AU2002364102A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
WO2003057690A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-17 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
US20030171375A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-11 Brazzell Romulus Kimbro Method for treating ocular neovascular diseases
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003092696A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Novartis Ag Method for decreasing capillary permeability in the retina
PL372103A1 (en) 2002-05-16 2005-07-11 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
US7754716B2 (en) * 2002-06-28 2010-07-13 Novartis Ag Combination comprising a vasculostatic compound and an alkylating agent for the treatment of a tumor
EP1576129A4 (en) * 2002-08-09 2008-01-23 Theravance Inc ONCOKINASE FUSION POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH HYPERPROLIFERATIVE DISORDERS, NUCLEIC ACIDS ENCODING THESE POLYPEPTIDES AND METHODS OF DETECTION AND IDENTIFICATION THEREOF
RU2353364C2 (ru) * 2002-09-24 2009-04-27 Новартис Аг Применение производных 4-пиридилметилфталазина в производстве лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов
GB0223341D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Groningen Acad Ziekenhuis Organic compounds
US20060148810A1 (en) * 2002-10-10 2006-07-06 Frank Giles Treatment of amm
US7268137B2 (en) 2002-11-07 2007-09-11 Campochiaro Peter A Ocular therapy
WO2004043459A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Novartis Ag Treatment of mesothelioma
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
WO2004056367A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Treatment of von hippel lindau disease
EP1641458A2 (en) * 2002-12-27 2006-04-05 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors
EP2527326B1 (en) 2003-03-07 2014-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20040242886A1 (en) * 2003-04-30 2004-12-02 Sandeep Gupta Monocyclic diazodioxide based Bcl-2 protein antagonists related applications
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
PL1648998T3 (pl) 2003-07-18 2015-03-31 Amgen Inc Specyficzne czynniki wiążące czynnik wzrostu hepatocytów
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
RU2405553C1 (ru) 2003-11-18 2010-12-10 Новартис Аг Ингибиторы мутантной формы киназы kit
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
PL1717229T3 (pl) 2004-02-17 2011-11-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nowy cykliczny związek mający grupę 4-pirydyloalkilotiolową z wprowadzoną do niej (nie)podstawioną grupą aminową
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
FR2868780B1 (fr) * 2004-04-13 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
ES2450566T3 (es) 2004-11-30 2014-03-25 Amgen Inc. Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer
DE602006016564D1 (de) 2005-03-03 2010-10-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit chinolylalkylthiogruppe
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
WO2006113172A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of gastrointestinal, genitourinary, lymphoid and pulmonary cancers
PT1879585E (pt) 2005-05-02 2013-07-23 Novartis Ag Utilização de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de mastocitose sistémica
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1731154A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl)|4-(4-pyridylmethyl)pht halazin-1-yl| and salts thereof
EP1731153A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of non-micronised (4-chlorophenyl)¬4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl| and salts thereof
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
GB0517205D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1922311A2 (en) 2005-09-09 2008-05-21 Brystol-Myers Squibb Company Acyclic ikur inhibitors
US20080255149A1 (en) 2005-09-27 2008-10-16 Novartis Ag Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
ES2481671T3 (es) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
EP1987023B1 (en) * 2006-02-10 2010-11-24 Amgen, Inc Hydrate forms of amg706
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
EP2004163B1 (en) 2006-04-05 2014-09-17 Novartis Pharma AG Combination of everolimus and vinorelbine
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US8777120B2 (en) * 2006-04-15 2014-07-15 International Business Machines Corporation Hydronic radiant flooring heating system
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2026800A1 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Novartis AG Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
CN101490046A (zh) 2006-05-09 2009-07-22 辉瑞产品公司 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
GB0610925D0 (en) * 2006-06-02 2006-07-12 Novartis Ag Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of cancer
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
KR20090047509A (ko) 2006-08-04 2009-05-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
CN103224493A (zh) 2007-01-29 2013-07-31 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
PE20090519A1 (es) 2007-02-15 2009-05-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
WO2008150015A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
HUE037265T2 (hu) 2007-08-21 2018-08-28 Amgen Inc Humán c-fms antigént kötõ proteinek
JP5270553B2 (ja) 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CN101116664B (zh) * 2007-08-28 2010-05-19 山东省科学院生物研究所 化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2,3-二氮杂萘的应用
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
PE20091523A1 (es) 2007-12-20 2009-10-29 Novartis Ag Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k)
NZ588069A (en) 2008-03-26 2012-06-29 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
US8697874B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
WO2010080409A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid
ES2478842T3 (es) 2008-12-18 2014-07-23 Novartis Ag Sal clorhidrato del ácido 1-(4-(1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil)-2-etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
KR20160143897A (ko) 2009-02-13 2016-12-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－４ 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
ES2475945T3 (es) 2009-06-26 2014-07-11 Novartis Ag Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
EA201200471A1 (ru) 2009-09-10 2012-10-30 Новартис Аг Простые эфирные производные бициклических гетероарилов
CN102596191B (zh) 2009-10-02 2016-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
CN102648188A (zh) 2009-12-08 2012-08-22 诺瓦提斯公司 杂环磺酰胺衍生物
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EA033415B1 (ru) 2010-05-05 2019-10-31 Boehringer Ingelheim Int Способы лечения ожирения, применение ингибитора dpp-4 в этих способах и способ лечения пациентов, страдающих диабетом типа 2
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CN103097418A (zh) 2010-07-09 2013-05-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗神经毡蛋白抗体及使用方法
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP2640385A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
UY33883A (es) 2011-01-31 2012-08-31 Novartis Ag Novedosos derivados heterocíclicos
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
ES2543569T3 (es) 2011-03-23 2015-08-20 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
MX2013009931A (es) 2011-04-18 2013-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Agentes terapeuticos contra tumores.
CN103649073B (zh) 2011-04-28 2016-04-13 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
BR112013032273B1 (pt) 2011-06-16 2020-11-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Compostos derivados de 1,3-dioxoindeno, seus usos, métodos de preparação dos mesmos e composições farmacêutica
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
NZ618698A (en) 2011-07-15 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
AP2014007601A0 (en) 2011-10-28 2014-04-30 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
CN104136428A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
EA201491264A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
JP2015503515A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物および組成物
AU2012355619A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
NZ700924A (en) 2012-05-16 2016-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
MX367055B (es) 2012-06-26 2019-08-02 Del Mar Pharmaceuticals El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa.
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP6293168B2 (ja) 2012-12-14 2018-03-14 コーリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー 新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は光学異性体、それを作製する方法、及びそれを有効成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CN105188706A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
DK3076969T3 (da) 2013-12-06 2021-11-22 Novartis Ag Doseringsregime for en alfa-isoform-selektiv phosphatidylinositol-3-kinase-hæmmer
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
EP4089076A1 (en) 2014-08-28 2022-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
WO2016123796A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Abbvie Inc. Substituted phthalazines
KR20170122734A (ko) 2015-02-25 2017-11-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 고미 억제 방법
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107530415A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
KR20180018695A (ko) 2015-06-16 2018-02-21 가부시키가이샤 프리즘 파마 항암제
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US10640504B2 (en) 2017-09-08 2020-05-05 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
US20210128615A1 (en) 2017-10-18 2021-05-06 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000554A (es) 2018-07-17 2021-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento antidiabetico cardiovascular y renal seguro.
KR20210032468A (ko) 2018-07-17 2021-03-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 심장에 안전한 항당뇨병 요법
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019403486A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
AU2019401495A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021022734A2 (pt) 2019-05-14 2022-03-08 Scripps Research Inst Compostos para tratamento de distúrbios neurodegenerativos e metabólicos
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
PE20221278A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4055017A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20220124768A (ko) 2020-01-07 2022-09-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CN117683049A (zh) 2020-09-15 2024-03-12 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
US20240051956A1 (en) 2020-12-22 2024-02-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
AU2022212106A1 (en) * 2021-01-28 2023-08-17 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Compounds and use thereof for treatment of neurodegenerative, degenerative and metabolic disorders
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4358963A1 (en) * 2021-06-21 2024-05-01 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
KR20230098078A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 제일약품주식회사 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567431A (no) 1957-05-07
US2960504A (en) 1957-05-07 1960-11-15 Ciba Pharm Prod Inc 1-hydrazino, 4-pyridyl methyl-phthalazines
GB1094044A (en) 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
DE1695994A1 (de) 1967-05-05 1971-05-19 Vantorex Ltd Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
EP0600831A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
CN1151136C (zh) * 1994-08-09 2004-05-26 卫材株式会社 缩合哒嗪系化合物
PT876366E (pt) * 1996-01-15 2002-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Piridazinaminas inibidoras da angiogenese
DE19617863A1 (de) 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ITMI981670A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
JP2002522475A (ja) * 1998-08-13 2002-07-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 眼血管新生疾患の処置方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA981155B (en) 1998-08-13
KR100441362B1 (ko) 2004-07-23
CA2281721A1 (en) 1998-08-20
SK109699A3 (en) 2000-03-13
ID23698A (id) 2000-05-11
MY128645A (en) 2007-02-28
WO1998035958A1 (en) 1998-08-20
EP0970070A1 (en) 2000-01-12
JP2001508800A (ja) 2001-07-03
NZ337064A (en) 2001-04-27
KR20000071049A (ko) 2000-11-25
US6258812B1 (en) 2001-07-10
US20020091261A1 (en) 2002-07-11
CA2281721C (en) 2008-01-22
US6514974B2 (en) 2003-02-04
NO993888D0 (no) 1999-08-12
HUP0001046A3 (en) 2002-04-29
ES2234097T3 (es) 2005-06-16
CN1251097B (zh) 2011-10-19
TR199901953T2 (xx) 1999-10-21
CY2550B1 (no) 2008-07-02
DE69826841D1 (de) 2004-11-11
BR9807685A (pt) 2000-03-21
CO4950519A1 (es) 2000-09-01
DK0970070T3 (da) 2005-02-14
PE52499A1 (es) 1999-06-10
SI0970070T1 (en) 2005-04-30
IL131273A0 (en) 2001-01-28
AU6621898A (en) 1998-09-08
TWI250151B (en) 2006-03-01
EP0970070B1 (en) 2004-10-06
AU731852B2 (en) 2001-04-05
CZ297534B6 (cs) 2007-01-03
RU2207132C2 (ru) 2003-06-27
PL197371B1 (pl) 2008-03-31
BR9807685B1 (pt) 2013-05-21
ATE278686T1 (de) 2004-10-15
CZ285399A3 (cs) 1999-11-17
NO993888L (no) 1999-10-11
JP3544675B2 (ja) 2004-07-21
HU227972B1 (en) 2012-07-30
AR011135A1 (es) 2000-08-02
PT970070E (pt) 2005-02-28
DE69826841T2 (de) 2006-02-09
PL335113A1 (en) 2000-04-10
CN1251097A (zh) 2000-04-19
US20030191129A1 (en) 2003-10-09
HUP0001046A2 (hu) 2001-04-28
SK285757B6 (sk) 2007-07-06
US6710047B2 (en) 2004-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317367B1 (no) Ftalaziner med angiogenese-inhiberende aktivitet, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse
US10800750B2 (en) Compounds and compositions for inhibition of FASN
JP5227032B2 (ja) プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン
JP5001179B2 (ja) 化学物質
US9956220B2 (en) Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors
JP2012514044A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
MX2015004151A (es) Inhibidores del factor de diferenciacion de crecimiento-8 (gdf-8).
JP2008528705A5 (no)
CZ303808B6 (cs) Nové pyrazolové deriváty jako farmaceutická cinidla
AU2008250328A1 (en) Substituted imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
JP2009528989A (ja) Ｔｌｒ７変調剤としての３−デアザプリン誘導体
EA034866B1 (ru) Замещенные пиримидиновые ингибиторы bmi-1
KR20060005333A (ko) 특정의 신규한 이미다조피리딘 및 그의 용도
JP2018528193A (ja) インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用
KR20230124665A (ko) Cgas 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체
CN116888126A (zh) 一种酪蛋白激酶抑制剂的化合物
MXPA99007513A (en) Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity
WO2021147790A1 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees