MXPA03003218A - Derivados de ftalazinona. - Google Patents

Derivados de ftalazinona.

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Abstract

La presente invencion describe el uso de un compuesto de la formula: (Ver formula) e isomeros, sales, solvatos, formas quimicamente protegidas y profarmacos de los mismos, en la preparacion de un medicamento para inhibir la actividad de PARP, en donde: A y B representan juntos un anillo aromatico fusionado, opcionalmente sustituido; Rc se representa por -L-RL, en donde L es de formula: -(CH2) ni-Qn2-(CH2)n3- en donde n1, n2 y n3 se seleccionan cada uno de 0, 1, 2 y 3, la suma de n1, n2 y n3 es 1, 2 o 3 y Q se selecciona de O, S, NH, o C(=O); y RL es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido; y RN se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20, hidroxi, eter, nitro, amino, amido, tiol, tioeter, sulfoxido y sulfona. Tambien se describen nuevos compuestos y su uso como farmaceuticos.

Description

DERIVADOS DE FTALAZINONA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de ftalazinona, y su uso como farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos para inhibir la actividad de la enzima poli (ADP-ribosa) olimerasa, también conocida como poli (ADP-ribosa) sintasa y poli ADP-ribosiltransferasa, y comúnmente referida como PARP. La enzima PARP de mamífero (una proteína de multidominio de 113 kDa) se ha implicado en la señalización del daño de ADN a través de su capacidad de reconocer y unir rápidamente a cortes de ADN de doble hebra o simple (D'Amours et al, 1999, Biochem. J. 342:249-268). Varias observaciones han conducido a la conclusión de que PARP participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN que incluyen amplificación del gen, división celular, diferenciación, apóptosis, reparación por excisión de la base de ADN y también los efectos sobre la longitud del telómero y estabilidad del cromosoma (d'Adda di Fagagna et al, 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80). Estudios sobre el mecanismo mediante el cual PARP modula la reparación de ADN y otros procesos ha identificado su importancia en la formación de cadenas de poli (ADP-ribosa) REF.: 145851 dentro del núcleo celular (Althaus, F.R. and Richter, C, 1987, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín) . La P RP activada, unida a ADN usa NAD para sintetizar poli (ADP-ribosa) en una variedad de proteínas blanco nucleares, que incluyen topoisomerasa, histonas y la PARP misma (Rhun et al, 1998, Biochem. Biop ys . Res. Commun., 245: 1-10). La poli (ADP-ribosil) ación también se ha asociado con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad de PARP es mayor en el núcleo aislado de fibroblastos transformados con SV40, mientras que las células leucémicas y células de cáncer de colon muestran mayor actividad anzimática que los leucocitos normales equivalentes y la mucosa del colon (Miwa et al, 1977, Arch. Biochem. Biophys. 181: 313-321; Burzio et al, 1975, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 149: 933-938; e Hirai et al, 1983, Cáncer Res. 43: 3441-3446). Se han usado un número de inhibidores de bajo peso molecular de PARP para elucidar el papel funcional de la poli (ADP-ribosil ) ación en la reparación de ADN. En las células tratadas con agentes de alquilación, la inhibición de PARP conduce a un aumento marcado en el corte de la hebra de ADN y la muerte celular (Durkacz et al, 1980, Nature 283: 593-596; Berger, N.A., 1985, Radiation Research, 101: 4-14). Subsecuentemente, tales inhibidores se han mostrado que mejoran los efectos de la respuesta de radiación suprimiendo la reparación de daño potencialmente letal (Ben-Hur et al, 1984, British Journal of Cáncer, 49 (Suppl. VI): 34-42; Schlicker et al, 1999, Int. J. Radiat. Bioi., 75: 91-100). Los inhibidores de PARP se han reportado que son efectivos en células de tumores hipóxicos radiosensibles (US 5,032,617; US 5,215,738 y US 5,041,653). · ¦ Además, los animales con eliminación de PARP (PARP -/-) exhiben inestabilidad genómica en respuesta a agentes de alquilacion e irradiación ? (Wang et al, 1995, Genes Dev., 9: 509-520; Menissier de Murcia et al, 1997, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94: 7303-7307) . También se ha demostrado un papel para PARP en ciertas enfermedades vasculares, choque séptico, daño isquémico y neurotoxicidad (Cantoni et al, 1989, Biochim. Biophys. Acta, 1014: 1-7; Szabo, et al, 1997, J. Clin. Invest., 100: 723-735) . El daño de ADN radical de oxigeno que conduce a los cortes de hebras en el ADN, que se reconocen subsecuentemente por PARP, es un factor contribuyente principal para tales estados de enfermedades como se muestra por los estudios inhibidores de PARP (Cosi et al, 1994, J. Neurosci. Res., 39: 38-46; Said et al, 1996, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 93: 4688-4692) . Más recientemente, PARP se ha demostrado que juega un papel en la patogénesis de choque hemorrágico (Liaudet et al, 2000, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. ., 97(3): 10203-10208) .
También se ha demostrado que la infección retroviral eficiente de células de mamíferos se bloquea por la inhibición de la actividad PARP. Tal inhibición de infecciones de vectores retrovirales recombinantes se mostró que se presentaba en varios tipos celulares diferentes (Gaken et al, 1996, J. Virology, 70(6): 3992-4000). De esta manera, los inhibidores de PARP se han desarrollado para el uso en terapias anti-virales y en tratamiento de cáncer (WO 91/18591) . Además, la inhibición de PARP se ha especulado que retrasa el inicio de las características de envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan and Clark, 1994, Biochem. Biophys. Res. Comm. , 201(2): 665-672). Esto podría estar relacionado con el papel que PARP juega en el control de la función del telómero (d'Adda di Fagagna et al, 1999, Nature Gen. , 23 (1) : 76-80) . US 5,874,444 describe un número de inhibidores PARP, entre los cuales está la 1 (2H) -ftalazinona (100): Los presentes inventores han descubierto ahora que ciertos derivados de 1 (2H) -ftalazinona y los compuestos relacionados exhiben inhibición de la actividad de PARP. Por lo tanto, el primer aspecto de la presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula: e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas y profármacos de los mismos, en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de PARP, en donde: A y B representan juntos un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido; Rc se representa por -L-R^, en donde L es de fórmula: en donde nlr n2 y n3 se seleccionan cada uno de 0 , 1 , 2 y 3 , la suma de nlr n2 y n3 es 1 , 2 o 3 y Q se selecciona de O, S, NH, C (=0 ) o ~CRiR2- , en donde Rj. y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido, o podrían formar juntos con el átomo de carbono al que se enlazan un grupo alquilo cíclico C3_7, que podría ser saturado (un grupo cicloalquilo C3--7) o no saturado (un grupo cicloalquenilo C3-7) , o uno de Ri y R2 podrían unirse a un átomo en RL para formar un grupo cicloalquenilo C3-7 no saturado que comprende los átomos de carbono a los que Rj. y R2 se enlazan en Q, -(CH2)n3- (si está presente) y parte de RL; y RL es arilo C5-20 opcionalmente sustituido; y RN se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_7 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3_20 y arilo C5-20, hidroxi, éter, nitro, amino, amido, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona. Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula: e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas y profármacos de los mismos, en donde: A y B representan juntos un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido; Rc es -CH2-RL; RL es fenilo opcionalmente sustituido; y RN es hidrógeno. Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto del segundo aspecto y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable . ün cuarto aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto del segundo aspecto en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal. .Los aspectos adicionales de la invención proporcionan el uso de los compuestos como se define en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: enfermedad vascular, choque séptico; lesión isquémica; neurotoxicidad; choque hemorrágico; infección viral; o enfermedades mejoradas por la inhibición de la actividad de PAB.P. Otro aspecto adicional de la invención proporciona el uso de compuestos como se define en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el uso como una adjunción en la terapia de cáncer o para la potenciación de células de tumores para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos .
Breve Descripción de los Dibujos Las Figuras 1 a 19 muestran compuestos de acuerdo con la presente invención.
Definíe ones El término "anillo aromático" se usa en la presente en el sentido convencional para referirse a una estructura aromática cíclica, esto es, una estructura cíclica que tiene orbitales de electrones n deslocalizados. El anillo aromático fusionado al núcleo principal, i.e. que se forma por A-B-, podría portar además anillos aromáticos fusionados (resultando en, e.g. grupos naftilo o antracenilo) . El o los anillos aromáticos podrían comprender exclusivamente átomos de carbono, o podrían comprender átomos de carbono y uno o más heteroátomos, incluyendo, pero no se limitan a, átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El o los anillos aromáticos tienen preferentemente cinco o seis átomos de anillo. El o los anillos aromáticos podrían ser opcionalmente sustituidos. Si un sustituyente mismo comprende un grupo arilo, este grupo arilo no se considera que es parte del grupo arilo al cual se enlaza. Por ejemplo, el grupo bifenilo se considera en la presente que es un grupo fenilo (un grupo arilo que comprende un anillo aromático simple) sustituido con un grupo fenilo. Similarmente, el grupo bencilfenilo se considera que es un grupo fenilo (un grupo arilo que comprende un anillo aromático simple) sustituido con un grupo bencilo . En un grupo de las modalidades preferidas, el grupo aromático comprende un anillo aromático simple, que tiene cinco o seis átomos de anillo, cuyos átomos del anillo se seleccionan de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuyo anillo es opcionalmente sustituido. Ejemplos de estos grupos incluyen benceno, pirazina, pirrol, tiazol, isoxazol y oxazol. También puede considerarse la 2-pirona que es un anillo aromático, pero se prefiere menos. Si el anillo aromático tiene seis átomos, entonces preferentemente al menos cuatro, o aun cinco o todos, de los átomos del anillo son carbono. Los otros átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, oxigeno y azufre, siendo preferidos nitrógeno y oxigeno. Los grupos apropiados incluyen un anillo con: sin heteroátomos (benceno); un átomo del anillo de nitrógeno (piridina) ; dos átomos del anillo de nitrógeno (pirazina, pirimidina y piridazina) ; un átomo del anillo de oxigeno (pirona) ; y un átomo del anillo de oxigeno y uno de nitrógeno (oxazina) . Si el anillo aromático tiene cinco átomos del anillo, entonces preferentemente al menos tres de los átomos del anillo son carbono. Los átomos del anillo restantes se seleccionan de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los anillos ¦apropiados incluyen un anillo con: un átomo del anillo de nitrógeno (pirrol) ; dos átomos del anillo de nitrógeno (imidazol, pirazol); un átomo del anillo de oxigeno (furano); un átomo del anillo de azufre (tiofeno) ; un átomo del anillo de nitrógeno y uno de azufre (tiazol); y un átomo del anillo de nitrógeno y uno de oxigeno (isoxazol u oxazol) . El anillo aromático podría portar uno o más grupos sustituyentes en cualquier posición del anillo disponible. Estos sustituyentes se seleccionan de halo, nitro, hidroxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo Ci_7, heterociclilo C3_2o y arilo C5-20. El anillo aromático también podría portar uno o más grupos sustituyentes que forman juntos un anillo. En particular éstos podrían ser de la fórmula -(CH2)-m- o -0-(CH2)p-0-, en donde m es 2, 3, 4 o 5 y p es 1, 2 o 3. Alquilo Ci_7 : El término "alquilo C1-7" como se usa en la presente, pertenece a un radical monovalente obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un compuesto de hidrocarburo Ca_7 que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, que podría ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y que podría ser saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Ejemplos de grupos alquilo Ci_7 lineales saturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo (amilo) . Ejemplos de grupos alquilo Ci_7 ramificados saturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y neo-pentilo. Ejemplos . de grupos alquilo Ci_7 ( carbocíclico) alicíclicos saturados (también referidos como grupos "cicloalquilo C3-7") incluyen, pero no se limitan a, grupos no sustituidos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como grupos sustituidos (e.g., grupos que comprenden tales grupos), tales como metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclo exilmetilo . Ejemplos de grupos alquilo C1-7 no saturados (no sustituidos) que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono (también referidos como grupos "alquenilo C2-7") incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 2-propenilo (alilo, -CH2-CH=CH2) , isopropenilo (-C(CH3)=CH2) , butenilo, pentenilo y hexenilo. Ejemplos de grupos alquilo Ci_7 no saturados (no sustituidos) que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono (también referidos como grupos "alquinilo C2-7") incluyen, pero no se limitan a, etinilo (etinilo) y 2-propinilo (propargilo) . Ejemplos de grupos alquilo Ci_7 alicíclicos no saturados (carbociclicos) que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono (también referidos como grupos "cicloalquenilo C3-7") incluyen, pero no se limitan a, grupos no sustituidos tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, asi como grupos sustituidos (e.g., grupos que comprenden tales grupos) tales como ciclopropenilmetilo y ciclohexenilmetilo. Heterociclilo C3_20: El término "heterociclilo C3-20" como se usa en la presente, pertenece a un radical monovalente obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto eterocíclico C3-2o no aromático, el compuesto tiene un anillo, o dos o más anillos (e.g., espiro, fusionado, de puente) , y tiene de 3 a 20 átomos del anillo, átomos, de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos del anillo, y en donde al menos uno de los anillos es un anillo heterocíclico. De preferencia, cada anillo tiene de 3 a 7. átomos del anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos del anillo. "C3-20" representa átomos del anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos. Ejemplos de grupos heterociclilo C3-20 que tienen un átomo de anillo de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, los derivados de aziridina, azetidina, azetina, pirrolidina, pirrolina, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina y dihidropirrol (azolina) . Ejemplos de grupos heterociclilo C3-2o que tienen un átomo del anillo de oxígeno incluyen, pero no se limitan a, los derivados de oxirano, oxetano, oxolano (tetrahidrofurano) , oxol, (dihidrofurano) , oxano (tetrahidropirano) , dihidropirano y pirano. Ejemplos de grupos heterociclilo C3-20 sustituidos incluyen azúcares, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas y piranosas, que incluyen, por ejemplo, ribosa, lixosa, xilosa, galactosa, sacarosa, fructosa y arabinosa. Ejemplos de grupos heterociclilo C3-20 que tienen un átomo del anillo de azufre incluyen, pero no se limitan a, los derivados de tiolano (tetrahidrotiofeno, tiano) y tetrahidrotiopirano . Ejemplos de grupos heterociclilo C3-20 que tienen dos átomos del anillo de oxigeno incluyen, pero no se limitan a, los derivados de dioxano, por ejemplo 1,3-dioxano y 1,4-dioxano. Ejemplos de grupos heterociclilo C3_2o que tienen dos átomos del anillo de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, los derivados de diazolidina (pirazolidina) , pirazolina, imidazolidina, imidazolina y piperazina. Ejemplos de grupos heterociclilo 03-20 que tienen un átomo del anillo de nitrógeno y un átomo del anillo de oxigeno incluyen, pero no se limitan a, los derivados de tetrahidrooxazol, dihidrooxazol, tetrahidroisoxazol, dihidroiosoxazol, morfolina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazina y oxazina. Ejemplos de grupos heterociclilo C3-20 que tienen un átomo del anillo de oxigeno y un átomo del anillo de azufre incluyen, pero no se limitan a, los derivados de oxatiolano y oxatiano. Ejemplos de grupos heterociclilo C3-20 que tienen un átomo del anillo de nitrógeno y un átomo del anillo de azufre incluyen, pero no se limitan a, los derivados de tiazolina, tiazolidina y tiomorfolina . Otros ejemplos de grupos eterociclilo C3-20 incluyen, pero no se limitan a, oxadiazina. Si el heterociclilo C3-2o se sustituye, los sustituyentes están sobre los átomos de carbono o nitrógeno (si está presente) . Arilo C5-20: El término "arilo C5-20" como se usa en la presente, pertenece a un radical monovalente obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático C5-20/ el compuesto tiene un anillo, o dos o más anillos (e.g., fusionado) y tiene de 5 a 20 átomos del anillo, y en donde al menos uno de los anillos es un anillo aromático. De preferencia, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos del anillo. Los átomos del anillo podrían ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo" en tal caso el grupo podría referirse convenientemente como un grupo "carboarilo C5-20" · Ejemplos de grupos arilo C5-20 que no tienen eteroátomos del anillo (i.e., grupos carboarilo C5-.20) incluyen, pero no se limitan a, los derivados de - benceno (i.e., fenilo) { e) naftaleno (Cío), antraceno (C14) , fenantreno (O ) y pireno (Cíe) . Alternativamente, los átomos del anillo podrían incluir uno o más heteroátomos, que incluyen, pero no se limitan a oxígeno, nitrógeno y azufre, como en los "grupos heteroarilo". En este caso, el grupo podría referirse convenientemente como un grupo "heteroarilo C5-2o"- en donde "C5-20" representa átomos del anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos. De preferencia, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos del anillo, de los cuales de 0 a 4 son heteroátomos del anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo C5-20 incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroarilo C5 derivados de furano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1, 3-diazol) , pirazol (1, 2-diazol) , triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol y oxatriazol; y los grupos heteroarilo ?ß derivados de isoxazina, piridina (azina) , piridazina (1, 2-diazina) , pirimidina (1, 3-diazina; e.g., citosina, timina, uracilo) , pirazina (1, 4-diazina) , triazina, tetrazol y oxadiazol (furazano) . El grupo heteroarilo podría enlazarse por vía de un átomo del anillo de carbono o hetero. Ejemplos de grupos heteroarilo C5_2o que comprenden anillos fusionados, incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroarilo C9 derivados de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, índol, isoindol; grupos heteroarilo Cío derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina; grupos heteroarilo C14 derivados de acridina y xanteno. Los grupos alquilo Ci_7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 anteriores, ya sea solos o parte de otro sustituyente, podrían, sustituirse éstos mismos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de éstos mismos y los sustituyentes adicionales listados abajo: Halo: -F, -Cl, -Br y -I. Hidroxi: -OH. Éter: -0R, en donde R es un sustituyente éter, por ejemplo, un grupo alquilo x-? (también referido como grupo alcoxi Ci_7) , un grupo heterociclilo C3-20 (también referido como un grupo heterocicliloxi C3_2o) t un grupo arilo C5-2o (también referido como un grupo ariloxi C5-20) , de preferencia un grupo alquilo Ci-7. Nitro: -N02. Ciano (nitrilo, carbonitrilo) : -CN. Acilo (ceto) : -C(=0)R, en donde R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo Ci-7 (también referido como alquilacilo C1-7 o alcanoilo Ci-7) , un grupo heterociclilo C3-20 (también referido como heterociclilacilo C3_2o) , o un grupo arilo C5-20 (también referido como arilacilo Cs_20) , de preferencia un grupo alquilo Ci_7. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, -C(=0)CH3 (acetilo), C(=0)CH2CH3 (propionilo) , -C (=0) C (CH3) 3 (butirilo) y -C(=0)Ph (benzoilo, fenona) .
Carboxi (ácido carboxílico) : -COOH. Éster (carboxilato, éster del ácido carboxilico, oxicarbonilo) : -C(=0)OR, en donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo Ci_7, un grupo heterociclilo C3_ 20, o un grupo arilo C5-20, de preferencia un grupo alquilo Ci_ 7. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3 y -C(=0)0Ph. Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida) : -C {=0)? .2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2, C(=0)NHCH2CH3 y -C(=0)N(CH2CH3)2, a-sí como los grupos amido en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman una estructura heterociclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo. Amino: -NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo Ci_7 (también referido como alquilamino C1-.7 o alquilamino di-Ci_7) , un grupo heterociclilo C3_2o, o un grupo arilo Cs_20f de preferencia H o un grupo alquilo Ci-7, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos del anillo. Ejemplos de grupos amino incluyen,- pero no se limitan a, -NH2, -NHCH3, NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 Y -NHPh. Ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, perhidrodiazepino, morfolino y tiomorfolino. Los grupos amino cíclicos podrían ser sustituidos sobre su anillo por cualquiera de los sustituyentes definidos en la presente, por ejemplo carboxi, carboxilato y amido. Una forma particular del grupo amino es donde uno de R1 y R2 es una sulfona (-S(=0)2R), donde R es un sustituyente sulfona, y este grupo puede llamarse un grupo sulfonamido. Ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero no se limitan a, -NHS (=0) 2CH3, -NHS(=0)2Ph y -NHS (=0) 2C6H4F. Acilamido (acilartiino) : -NR1C(=0)R2, en donde R1 es un sustituyente amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, de preferencia H o un grupo alquilo Ci_7, más preferentemente H, y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-2o, o un grupo arilo C5-20, de preferencia un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero no se limitan a, -NHC(=0)CH3, NHC (=0) CH2CH3 y -NHC(=0)Ph. Una forma particular del grupo acilamido es donde R2 es un grupo amino (-NR3R4} , donde R3 y R4 son independientemente sustituyentes amino, como este grupo puede llamarse un grupo ureido. Ejemplos de los grupos ureido incluyen, pero no se limitan a, -NHC (=0) HCH3, NHC(=0)NHCH2CH3 y -NHC (=0) NHPh . Aciloxi (éster inverso): -0C(=0)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo Ci_7, un grupo heterociclilo C3-2o o un grupo arilo C5-20, de preferencia un grupo alquilo Ci_7. Ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -0C(=0)CH3 (acetoxi), -0C (=0) CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3, -0C(=0)P , -OC(=0)C6H4F y -0C (=0) CH2Ph . Tiol: -SH. Tioéter (sulfuro) : -SR, en donde R es un sustituyente tioéter, por ejemplo un grupo alquilo C1-7 (también referido como un grupo alquiltio C1-7) , un grupo heterociclilo C3-.20, o un grupo arilo C5_2o, de preferencia un grupo alquilo Ci_7. Ejemplos de grupos alquiltio Ci~7 incluyen, pero no se limitan a, -SCH3 y -SCH2CH3. Sulfóxido (sulfinilo) : -S(=0)R, en donde R es un sustituyente sulfóxido, por ejemplo, un grupo alquilo Ci_7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-2o, de preferencia un grupo alquilo Ci_7. Ejemplos de grupos sulfóxido incluyen, pero no se limitan a, -S (=0) CH3 y -S (=0)CH2CH3. Sulfona (sulfonilo) : -S(=0)2R, en donde R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo Ci_7, un grupo heterociclilo C3-2o o un grupo arilo C5-20, de preferencia un grupo alquilo Ci_ . Ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero no se limitan a, -S(=0)2CH3 (metansulfonilo, mesilo) , -S(=0)2CF3, -S (=0) 2CH2CH3 y 4-metilfenilsulfonilo (tosilo) . Como se mencionó anteriormente, los grupos que forman los grupos sustituyentes listados anteriormente, e.g. alquilo C1-7, heterociclilo C3-2o y arilo C5-2of podrían ser sustituidos. Asi, las definiciones anteriores cubren los grupos sustituyentes que se sustituyen.
Sustituyentes que Forman un Anillo Es posible que un sustituyente sobre un anillo que forma parte de Rc y un sustituyente sobre el anillo aromático fusionado (representado por -A-B-) , podría formar junto un enlace intra anillo, formando de esta manera una estructura cíclica adicional en el compuesto. El sustituyente sobre el anillo aromático que forma el enlace intra anillo está preferentemente sobre el átomo adyacente al radical central (i.e. en la posición a). El sustituyente sobre- Rc que forma el enlace intra anillo está preferentemente en el átomo que es un átomo lejos del átomo que se enlaza al radical central. El enlace entre los dos anillos podría ser un enlace simple o podría ser de la fórmula: -(CH2)nr-Q'n2.-(CH2)n3'-en donde ni' , n2' y n3' se seleccionan cada uno de 0, 1, 2 y 3 y la suma de ni', n2' y n3' es menor que o igual a 3. Q' puede ser O, S, NH o C(=0).
Preferencias Adicionales Las siguientes preferencias pueden aplicar a cada aspecto de la presente invención, donde sea aplicable. En la presente invención, el anillo o anillos aromáticos fusionados representados por -A-B- de preferencia consisten exclusivamente de átomos de carbono del anillo, y de esta manera podrían ser benceno, naftaleno y es más preferentemente benceno. Como se describió anteriormente, estos anillos podrían ser sustituidos, pero en algunas modalidades son preferentemente no sustituidos. RN se selecciona preferentemente de hidrógeno y amido. En una modalidad, RN es preferentemente amido, en donde un sustituyente amido es fenilo, opcionalmente sustituido por flúor, de preferencia en la posición para. En otra modalidad, RN es de preferencia H. En L, se prefiere que cada Q (sí n2 es mayor de 1) se seleccione de O, S, NH o C(=0). L es preferentemente de fórmula: - (CH2)ni-Qn2- f en donde ni se selecciona de 0, 1, 2 y 3 y n2 se selecciona de 0 y 1 (donde la suma de ni y n2 es 1, 2 o 3) , y más preferentemente n2 es 0. ni es de preferencia 1 o 2, más preferentemente 1. La opción más preferida para L es -CH2-. Si Q en L es -CRiR2-, entonces n2 es preferentemente 1.
En una modalidad, Ri es alquilo Ci_7 opcionalmente sustituido y R.2 es hidrógeno. ¾ es más preferentemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, y más preferentemente alquilo Ci_4 no sustituido. En otra modalidad, Ri y R2, junto con el átomo de carbono al que se enlazan, forman un grupo alquilo cíclico C3_7 saturado, más preferentemente un grupo alquilo cíclico C5-7. En una modalidad adicional, Ri se enlaza a un átomo en RL para formar un grupo cicloalquenilo C3-7 no saturado, más preferentemente un grupo cicloalquenilo Cs-7, que comprende los átomos de carbono a los que Ri y R2 se enlazan en Q, -(CH2)n3_ (si está presente) y parte de RL y 2 es hidrógeno. RL es preferentemente un anillo de benceno, naftaleno, piridina o 1, 3-benzodioxol y más preferentemente un anillo de benceno . Cuando RL es un anillo de benceno, es preferentemente sustituido. Uno o más sustituyentes podrían seleccionarse de: alquilo Ci-? , más preferentemente metilo, CF3; arilo C5-20; heterociclilo C3-20; halo, más preferentemente fluoro; hidroxi; éter, más preferentemente metoxi, fenoxi, benciloxi y ciclopentoxi; nitro; ciano; grupos carbonilo, tales como carboxi, éster y amido; amino (incluyendo sulfonamido) , más preferentemente -NH2, -NHPh y grupos cicloamino, tales como morfolino; acilamido, incluyendo grupos ureido, donde el sustituyente acilo o amino es preferentemente fenilo, el cual es opcionalmente fluorado; aciloxi; tiol; tioéter; sulfóxido; sulfona. En un grupo de las modalidades, fluoro se prefiere particularmente como un sustituyente, junto con sustituyentes que contienen un componente fenilo o fenilo fluorado. Los sustituyentes preferidos del anillo de benceno, cuando RL es fenilo, incluyen: (i) acilamido, en donde el sustituyente amida se selecciona de alquilo Ci_7, heterociclilo C3-.20 y arilo Cs_20 r más preferentemente alquilo C1-7 y arilo Cs-20f cuyos grupos se sustituyen opcionalmente . Los sustituyentes opcionales podrían seleccionarse de cualquiera de los listados anteriormente, pero los de interés particular incluyen los grupos alquilo Ci~7 y arilo 65-20 ^ grupos halo, éter, tioéter y sulfona . (ii) ureido, donde un sustituyente amina es preferentemente hidrógeno, y el otro se selecciona de alquilo Ci_7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 , más preferentemente alquilo Ci_7 y arilo C5_2o, estos grupos se sustituyen opcionalmente. Los sustituyentes opcionales podrían seleccionarse de cualquiera de los listados anteriormente, pero los de interés particular incluyen grupos alquilo Ci_7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 / grupos halo y éter. (iii) sulfonamino, en donde el sustituyente amina es preferentemente hidrógeno y el sustituyente sulfona se selecciona de alquilo Ci_7, heterociclilo C3_2o y arilo C5-20, más preferentemente alquilo Ci_7 y arilo C5-20f estos grupos se sustituyen opcionalmente . Los sustituyentes opcionales podrían seleccionarse de cualquiera de los listados anteriormente, pero los de interés particular incluyen los grupos arilo C5-2o y grupos acilamido; (iv) aciloxi, en donde el sustituyente aciloxi se selecciona de alquilo Ci_7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20, más preferentemente alquilo C1-7 y arilo C5~2o r estos grupos se sustituyen opcionalmente. Los sustituyentes opcionales podrían seleccionarse de cualquiera de los listados anteriormente, pero los de interés particular incluyen los grupos alquilo C1-7 y arilo C5-20Í grupos halo, éter, tioéter, sulfona y nitro. Si A y B juntos representan un anillo aromático fusionado sustituido, se prefiere que el sustituyente no forme un enlace de intra anillo con un sustituyente sobre un anillo que forma parte de Rc. Los sustituyentes en la posición cinco se prefieren particularmente. Cuando sea apropiado, las preferencias anteriores podrían tomarse en combinación con uno y otro.
Incluidas Otras Formas Se incluyen en lo anterior las formas iónicas, sales, solvatos y protegidas de estos sustituyentes . Por ejemplo, una referencia al ácido carboxilico (-CO0H) también incluye la forma iónica (carboxilato) (-C00"), una sal o solvato de la misma, asi como las formas protegidas convencionales. Similarnaente, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-i^HP^R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, asi como las- formas protegidas convencionales de un grupo amino. Similarmente, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma iónica (-0"), una sal o solvato de la misma, asi como las formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo.
Isómeros, Sales, Solvatos, Formas Protegidas y Profármacos Ciertos compuestos podrían existir en una o más formas geométrica, óptica, enantiomérica, diastereomérica, epimérica, estereoisomérica, tautomérica, conformaciona.1 o anomérica particular, que incluyen, pero no se limitan a, las formas cis y trans; formas E- y Z-; formas c-, t- y r; formas endo- y exo; formas R- y S, y formas meso; formas D- y Informas d- y 1-; formas (+) y (-); formas ceto-, enol- y enolato-; formas sin- y anti-; formas sinclinal y anticlinal; formas a y ß; formas axial y ecuatorial; formas de bote, silla, ondulada, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, posteriormente referido colectivamente ¦ como "isómeros" (o "formas isoméricas") . Si el compuesto está en la forma cristalina, podría existir en un número de formas polimórficas diferentes. Observar que, excepto como se discutió anteriormente para las formas tautoméricas, específicamente excluido del término "isómeros", como se usa en la presente, son isómeros estructurales (o constitucionales) (i.e. isómeros que difieren en las conexiones entre los átomos en lugar de exclusivamente por la posición de los átomos en el espacio) . Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no se construye como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. Similarmente, una referencia a orto-clorofenilo no se construye como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo . Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien podría incluir las formas isoméricas estructuralmente que caen dentro de tal clase (e.g., alquilo Ci_7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y ter-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo) . La exclusión anterior no pertenece a las formas tautoméricas, por ejemplo, las formas ceto-, enol- y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos : ceto/enol, imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hiroxiazo y nitro/aci-nitro. Particularmente relevante a la presente invención es el par tautomérico que existe cuando RN es H, ilustrado posteriormente : Observar que se incluyen específicamente en el término "isómero" los compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H podría estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ¾, 2H (D) y 3H (T) ; C podría estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y LC; O podría estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y 180; y similares . A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas las formas isoméricas, que incluyen (completa o parcialmente) mezclas racémicas y otras de las mismas . Los métodos para la preparación (e.g. síntesis asimétrica) y separación (e.g. cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son, ya sea conocidos en el arte o se obtienen fácilmente adaptando los métodos mostrados en la presente o los métodos conocidos, de una manera conocida. A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye las formas iónica, sal, solvato y protegida de las mismas, por ejemplo, como se discutió antes, así como sus diferentes formas polimórficas .
Podría ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci. , Vol. 66, pp. 1-19. Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que podría ser aniónico (e.g., -COOH podría ser -COCf) , entonces podría formarse una sal con un catión apropiado. Ejemplos de los cationes inorgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Ejemplos de los cationes orgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (i.e., NH+) e iones de amonio sustituidos (e.g., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos apropiados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+. Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que podría ser catiónico (e.g., -NH2 podría ser -NH3+) , entonces una sal podría formarse con un anión apropiado. Ejemplos de aniones inorgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Ejemplos de los aniones orgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinnámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, valérico y glucónico. Ejemplos de aniones poliméricos apropiados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetil celulosa. Podría ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (e.g., compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato podría referirse convenientemente como un hidrat-o, por ejemplo, un mono-hidrato, un dihidrato, un tri-hidrato, etc. Podría ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida", como se usa en la presente, pertenece a un compuesto en el que' uno o más grupos funcionales reactivos se protegen de las reacciones químicas indeseables, esto es, están en la forma de un grupo protegido" o protector (también conocido como un grupo enmascarado o enmascarador o un grupo bloqueado o bloqueador) . Protegiendo un grupo funcional reactivo, pueden llevarse a cabo las reacciones que involucran otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afectar el grupo protegido; el grupo protector podría removerse, usualmente en una etapa subsecuente, sin afectar sustancialmente el resto de la molécula. Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991) . Por ejemplo, un grupo hidroxi podría protegerse como un éter (-OR) o un éster (-OC(=0)R), por ejemplo, como: un t-butil éter; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) , o tritilo (trifenilmetilo) éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter; o un acetil éster (-0C(=0)CH3, -OAc) . Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona podría protegerse como un acetal o cetal, . respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=0) se convierte a un diéter (>C(OR)2), por -la reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido. Por ejemplo, un grupo amina podría protegerse, por ejemplo, como una amida o un uretano, por ejemplo, como: una metal amada (-NHCO-CH3) ; una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHC0-0C (CH3) 3, -NH-Boc) ; una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHC0-0C (CH3) zCs^CgHs, -NH-Bpoc) , como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc) , como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc) , como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc) , como una aliloxi amida (-NH-Alloc) , como una 2 (-fenilsulfonil) etiloxi amida (-NH-Psec) ; o, en los casos apropiados, como un N-óxido (>NO). Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico podría protegerse como un éster, por ejemplo, como: un alquil éster Ci-7 (e.g. un metil éster; un t-butil éster); un haloalquil éster Ci_7 (e.g. un trihaloalquil éster Ci_7) ; un triCi-7 alquilsilil-alquil éster Ci_7; o un arilo Cs-20-alquilo Ci_7 éster (e.g. un bencil éster); un nitrobencil éster); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol podría protegerse como un tioéter Í-SR) , por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetamidometil éter (-S-C¾NHC (=0) CH3) . Podría ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en la forma de un profármaco. El término "profármaco", como se usa en la presente, pertenece a un compuesto que, cuando se metaboliza (e.g. in vivo), produce el compuesto activo deseado. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero podría proporcionar las propiedades de manejo, administración o metabólicas ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (e.g. un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)0R) se corta para producir el fármaco activo. Tales ésteres podrían formarse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos del ácido carboxilico (-C(=0) OH) en el compuesto principal, con, donde sea apropiado, protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto principal, seguido de desprotección si se requiere. Ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos en donde R es alquilo C1-7 (e.g. -Me, -Et) ; aminoalquilo ??_7 (e.g. aminoetilo 2- (?,?-dietilamino) etilo; 2- (4-morfolino) etilo) ; y aciloxi-alquilo Ci_7 (e.g. aciloximetilo; aciloxietilo; e.g. pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1- (1-metoxi-l-metil) etil- carboniloxietilo; 1- (benzoiloxi ) etilo; isopropoxi- carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil- carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi- carboniloxietilo; 4- (tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; 1- ( 4-tetrahidropiraniloxi ) carboniloxietilo; ( 4- tetra idropiranil ) carboniloximetilo; y l-(4- tetrahidropiranil ) carboniloxietilo) . Las formas de profármacos apropiados adicionales incluyen las sales de fosfonato y glicolato. En particular, los grupos hidroxi (-OH) , pueden hacerse en profármacos de fosfonato mediante la reacción con clorodibencilfosfito, seguido por idrogenación, para formar un grupo fosfonato -0- P(=0)(0H)2. Tal grupo puede clarificarse mediante enzimas fosfatasas durante el metabolismo para producir el fármaco activo con el grupo hidroxi. También, algunos profármacos se activan e zimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, debido a la reacción química adicional, produce el compuesto activo. ¦ Por ejemplo, el profármaco podría ser un derivado de azúcar u otro conjugado glicósido, o podría ser un derivado de éster de aminoácido.
Acrónimos Por conveniencia, muchos radicales químicos se representan usando las abreviaciones bien conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), iso-propilo (iPr) , n-butilo (nBu) , ter-butilo (tBu), n-hexilo (nHex) , ciclohexilo (cHex) , fenilo (Ph), bifenilo (biPh) , bencilo (Bn) , naftilo (naph) , metoxi (MeO) , etoxi (EtO) , benzoilo (Bz) y acetilo (Ac) . Por conveniencia, muchos compuestos químicos se representan usando las abreviaciones bien conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , iso-propanol (i-PrOH) , metil etil cetona ( EK) , éter o dietil éter (Et20) , ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro 'de metileno, DCM) , ácido trifluoroacético (TFA) , dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) y dimetilsulfóxido (DMSO) .
Síntesis Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por un número de métodos, ejemplos de los cuales se dan a continuación. Algunas rutas de síntesis se muestran en Yamaguchi, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 4502-4068, que se incorpora en la presente por referencia. En general, una etapa clave en la síntesis de estos compuestos es la adición/inserción de hidrazina, proporcionando de esta manera los átomos del anillo de nitrógeno adyacente en el radical central. Esta adición de hidrazina se realiza en particular por una etapa de inserción de anillo en las rutas e emplificadas posteriormente. El anillo aromático formado (representado por -A-B-) se deriva usualmente antes de las rutas mostradas posteriormente, y los materiales iniciadores con la estructura deseada y el patrón sustituyente, son ya sea, comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente. La ruta 2 ejemplifica una estrategia en donde el anillo aromático ya se sustituye al comienzo de la ruta de síntesis.
La ruta ilustrada conduce a compuestos donde RN es H. Los posibles sustituyentes en esta posición pueden adicionarse mediante el uso de un electrófilo apropiado con las condiciones de reacción adecuadas. La derivación adicional de los grupos sobre Rc puede llevarse a cabo usando una variedad de métodos convencionales, algunos de los cuales se ilustran en Etapas de derivación Adicionales' .
Ruta 1 Parte 1: Síntesis de 2-arilindan-l , 3-dionas A una solución enfriada con hielo de ftalida o equivalente, (13.41 g; 0.1 mol) y el aldehido aromático (0.1 mol) en una mezcla de metanol (50 mi) y propionato de etilo (50 mi) se adicionó una solución de metóxido de sodio en metanol [sodio (9.20 g; 0.4 mol) en metanol (50 mi)] con la temperatura mantenida por debajo de 10°C. La solución después se calentó a reflujo moderado durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (500 mi) . La mezcla se lavó con éter (5x100 mi) y la capa acuosa se acidificó con ácido acético y el sólido se filtró. Este se usó después crudo en la siguiente etapa.
Parte 2: Reacción de 2-arilindan-l, 3-onas con hidrazina hidratada A una suspensión de 2-arilindan-l, 3-diona (20 mmol) en hidrazina monohidratada (40 mi) se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió y el producto se filtró. El sólido se lavó con etanol .
Ruta 2 Cloruro de pivaloilo (120 g, 1 mol) se adicionó gota a gota a temperatura ambiente a una solución agitada de 2-metoxianilina (123 g, 1 mol) y trietilamina (111 g, 1.1 mol) en 1,4-dioxano (1200 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vertió en agua (3000 mi). El producto se extrajo en acetato de etilo (3x300 mi), después los extractos combinados se secaron (MgS04) y los disolventes se removieron in vacuo para dar N-(2-metoxifenil)pivalamida (198 g; 96%) como un sólido de baja fusión que se usó sin purificación adicional. n-Butillitio (solución 1.6M en hexano; 200 mi, 0.32 mol) se adicionó gota a gota bajo nitrógeno a -10 °C a una solución agitada de N- (2-metoxifenil) pivalamida (27.6 g, 0.133 mol) en tetrahidrofurano (600 mi), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas adicionales, después se adicionó a un gran exceso de dióxido de carbono sólido triturado. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se adicionó ácido clorhídrico 3M (200 mi) y el tetrahidrofurano se removió in vacuo. El sólido resultante se colectó por filtración y se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar ácido 3-metoxi-2-pivalamidobenzoico (21 g; 63%) como un. sólido, p.f. H7-120°C. La concentración del licor produjo un segundo cultivo (2.6 g; 8%). Una mezcla agitada de ácido 3-metoxi-2-pivalamidobenzoico (20 g, 0.08 mol) y ácido clorhídrico 7M (280 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas después se enfrió a 0°C. Una solución de nitrito de sodio (5.8 g, 0.09 mol) en agua (46 mi) se adicionó gota a gota a <5°C, la mezcla se agitó a 0-5°C durante 2 horas, después una solución de yoduro de potasio (17.8 g, 0.11 mol) en agua (39 mi) se adicionó gota a gota a 0-5°C. La mezcla agitada se calentó a 70-80°C durante 2 horas, después se enfrió en hielo. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 300 mi), los extractos combinados se lavaron con solución de tiosulfato de sodio acuoso al 20% (3x300 mi), después se secaron (MgS04) y el disolvente se removió in vacuo para dejar el ácido 2-yodo-3-metóxibenzoico (13 g, 58%) como un sólido, p.f. 142-146°C. Una mezcla agitada de ácido 2-yodo-3-metoxibenzoico (20 g, 0.07 mol; preparada de una manera similar a la descrita anteriormente), metanol (300 mi) y ácido sulfúrico concentrado (3.5 mi) se calentó bajo reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó a agua (1500 mi) . El producto se extrajo en diclorometano (3 x 500 mi) , los extractos combinados se lavaron con solución de hidróxido de sodio acuoso al 5% (3 x 500 mi) , después se secaron (MgSO-a) y el disolvente se removió in vacuo para dar 2-yodo-3-metoxibenzoato de metilo (18.5 g, 90%) como un sólido, p.f. 58-61°C. El fenilacetileno apropiadamente sustituido (0.063 mol) se adicionó a temperatura ambiente bajo nitrógeno a una solución agitada de yoduro de cobre (I) (0.1 g, 6.3 mmol) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.43 g, 6.3 mmol) y 2-yodo-3-metoxibenzoato de metilo (18.5 g, 0.063 mol) en trietilamina (375 mi) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, después se adicionó a ácido clorhídrico 5M (1000 mi) . El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 400 mi), los extractos combinados se secaron (MgSÜ ) y el disolvente se removió in vacuo para dar el 3-metoxi-2- (feniletinilo sustituido)benzoato de metilo que se usó sin purificación. Una mezcla de 3-metoxi-2- (feniletinilo sustituido) enzoato crudo y solución de hidróxido de sodio acuoso al 30% (302 mi) se agitó y se calentó bajo reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó mediante la adición de ácido sulfúrico concentrado.
El producto se extrajo en éter (3 x 500 mi), los extractos combinados se lavaron con solución de carbonato de sodio acuoso al 10% (2000 mi), después se secaron (MgS04) y el disolvente se removió in vacuo para dar 4-metoxi-3- (bencilideno sustituido) ftalida que se usó sin purificación. Una mezcla de 4-metoxi-3- (bencilideno sustituido) ftalida cruda (14 g) e hidrazina hidratada (83 mi) se calentó bajo reflujo durante 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó bien con etanol y se secó in vacuo para dar el compuesto deseado . La sustitución . del anillo aromático en el material iniciador puede alterarse como sea apropiado.
Ruta 3 Fosfito de dimetilo (11 g, 0.1 mol) después ácido 2-formilbenzoico (10.51 g, 0.07 mol) o equivalente se adicionaron gota a gota a 0°C bajo nitrógeno a una solución agitada de metóxido de sodio [de sodio (2.3 g) en metanol (80 mi)], la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se apagó por la adición de ácido metansulfónico (10.6 g, 0.11 mol). El metanol se removió in vacuo, el residuo se dividió entre diclorometano (200 mi) y agua (50 mi), después la solución de diclorometano se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó (MgS04) . El disolvente se removió in vacuo para dar 3-oxobenzo [c] furan-l-ilfosfonato de dimetilo o equivalente. Hexametildisilazida de litio (solución 1M en hexanos; 33 mi, 0.033 mol) se adicionó gota a gota bajo nitrógeno a -78°C a una solución agitada de 3-oxobenzo [c] furan-l-ilfosfonato de dimetilo (8 g, 0.033 mol) o equivalente en tetrahidrofurano (300 mi), después la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se adicionó la aril alquil cetona apropiada (0.03 mol), la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, se dejó calentar a 0°C, después se apagó por la adición de un exceso de solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se agitó con diclorometano (100 mi) , después las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y los disolventes se removieron in vacuo. El residuo se trituró con hexano (50 mi) y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó con aire para dar 3-(a-alquilariliden) ftalida o equivalente que se usó sin purificación adicional. Una mezcla de 3- (a-alquilariliden) ftalida (0.019 mol) o equivalente e hidrazina hidratada (20 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 horas después se enfrió a 0°C. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó bien con etanol y se secó con aire para dar el compuesto deseado.
Derivación Adicional (a) Desmetilación de 4- (metoxibencil) -1- (2H) -ftalazinonas A una suspensión de la metoxibencilftalazinona o equivalente (0.7 g; 2.65 mmol) en diclorometano (5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se adicionó una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1M; 6 mi; 6.0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió y se vertió en hidróxido de sodio (10%; 25 mi) . La capa orgánica se removió y la capa acuosa se acidificó (HC1) y el sólido se filtró. (b) Derivación de 4- (aminobencil) -1 (2H) -ftalazinonas A una solución agitada de la aminobencilftalazinona o equivalente (0.6 g; 2.4 mmol) y trietilamina (0.24 g; 2.4 mmol) en 1,4-dioxano (50 mi) se adicionó gota a gota el electrófilo (2.4 mmol). La mezcla después se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se vertió en agua (100 mi) . El sólido después se filtró y se lavó con agua y etanol antes del secado in vacuo. (c) Acilación de hidroxibencilftalazinonas En general, la acilación se lleva a cabo mediante la adición del cloruro de ácido apropiado a la hidroxibencilftalazinona bajo condiciones apropiadas. Ejemplos de esto se dan a continuación: (i) A una solución agitada de la hidroxibencilftalazinona o equivalente (e.g. 164) (0.7 g; 2.79 mmol) y trietilamina (0.28 g; 2.79 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) se adicionó gota a gota cloruro de acetilo (0.2 mi; 2.79 mmol). La mezcla después se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se vertió sobre agua (100 mi). El sólido después se filtró y se lavó con agua y etanol antes del secado in vacuo. (ii) Una suspensión agitada de la hidroxibencilftalazinona (1.36 g; 5.41 mmol), trietilamina (0.61 g; 6.00 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.86 g; 5.41 mmol) en 1,4- dioxano seco (50 mi) se calentó a reflujo, con la exclusión de humedad (CaCl2), durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vertió sobre agua (250 mi) y el sólido -se filtró. El sólido crudo después se ebulló en ciclohexano (10 mi), se enfrió y se filtró.
Una suspensión agitada de hidroxibencilftalazinona (0.70 g; 2.79 mmol) o equivalente, trietilamina (0.4 mi; 2.79 mmol) y cloruro de acetilo (0.2 mi; 2.79 mmol) en 1,4-dioxano seco (40 mi) se calentó a reflujo, con la exclusión de humedad (CaCl2), durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vertió sobre agua (250 mi) y el sólido se filtró. (iv) El cloruro de ácido apropiado (0.24 mmol) se adicionó a una solución agitada de 4- (3-hidroxibencil) ftalazin-1 (2H) -ona (50 mg, 0.2 mmol) o equivalente y trietilamina (33 µ?) en 1,4-dioxano (0.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente mientras que el progreso de la reacción se monitoreó por tic. En algunos casos el calentamiento a reflujo fue necesario para forzar la reacción a que procediera a completarse. Una vez que la reacción se completó, la mezcla se diluyó con agua fria y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó (MgS04), después el disolvente se removió in vacvo. El residuo se purificó para dar el éster requerido. La purificación se llevó a cabo por via de HPLC (por sus siglas en inglés) de escala preparativa sobre un LC Gilson usando una columna C18 de Jones Chromatograp y Génesis 4µ usando el gradiente de elución entre el ácido trifluoroacético acuoso y el acetonitrilo como eluyentes.
Derivación de 3- (aminobencil) -1 (2H) ftalazinonas A una solución agitada de la aminobencilftalazinona (160) (1.00 g; 40 mmol) o equivalente en 1,4-dioxano seco (25 mi) a 40°C se adicionó el isocianato apropiado (40 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. (ü) A una solución agitada de la aminoftalazinona (197) (1.00 g; 2.97 mmol) o equivalente en acetonitrilo (25 mi) se adicionó anhídrido diglicólico (0.35 g; 3.00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y el sólido se filtró. El sólido crudo se disolvió en NaOH (10%; 20 mi) y se filtró a través de Celita. El acuoso después se acidificó y el sólido se filtró.
El cloruro de ácido apropiado (0.2 mmol) se adicionó a una solución agitada de la -aminobencilftalazinona 160 (0.05 g, 0.2 mmol) o equivalente y trietilamina (33 µ?) en 1,4- dioxano (0.5 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con agua (10 mi). El producto se colectó por filtración, se lavó con agua (5 mi) y se secó in vacuo para dar la amida requerida.
, IV) Una mezcla de la amlnobencilftalazinona 160 (0:5 g, 2 mmol) o equivalente y 1,4-dioxano (15 mi) se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el sólido se hubo disuelto (5-15 minutos) · El isocianato apropiado (2 mmol) se adicionó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó bien con agua y se secó in vacuo para dar el producto ureido requerido. 160 El cloruro de sulfonilo apropiado (1 mmol) se adicionó a una solución de la aminobencilftalazinona 160 (0.25 g, 1 mmol) o equivalente en piridina (10 mi), la mezcla agitada se calentó a reflujo durante 2 horas, después se diluyó con agua (200 mi) . El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó bien con agua y se secó in vacuo para dar el producto de sulfonamido requerido.
El cloruro de sulfonilo apropiado (1 mmol) se adicionó a una solución de la aminobencilftalazinona 160 (0.25 g, 1 mmol) o equivalente y trietilamina (0.1 g, 1 mmol) en 1,4- dioxano (10 mi), la mezcla agitada se calentó bajo reflujo durante 2 horas, después se diluyó con agua (200 mi) . El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó bien con agua y se secó in vacuo para dar el producto de sulfonamido requerido . ~(e) Síntesis de 227 A una solución agitada de cloruro de 4-fluorobenzoilo (159) (0.95 g; 5.97 mmol) en 1,4-dioxano seco (50 mi) se adicionó trietilamina (0.60 g; 5.97 mmol) y la aminobencil-ftalazinona (1.50 g; 5.97 mmol) o equivalente. La mezcla se calentó a reflujo, con la exclusión de humedad (CaCla) , durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vertió sobre agua (250 mi) y el sólido se filtró . (f) Síntesis de 239 A una suspensión agitada de .la benciloximetoxi- bencilftalazinona (187) (5.00 g; 13.0 mmol) en diclorometano (11.5 mi) se adicionó, bajo nitrógeno, una solución de tribromuro de boro en diclorometano (solución 1.0 M; 4.4 mi; 4.40 mmol). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua (250 mi) . La mezcla después se basificó por la adición de hidróxido de sodio sólido y la capa orgánica se removió. La capa acuosa después se lavó con diclorometano (3 x 50 mi) y se acidificó con HC1 concentrado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó con aire. (g) Síntesis de 247 Una suspensión agitada del compuesto metoxi iniciador (241) (1.50 g; 5.27 mmol) en una solución de tribromuro de boro en diclorometano (solución 1.0 M; 12 mi; 12.00 mmol) se calentó a reflujo durante 8 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua (250 mi) . La mezcla después se basificó por la adición de hidróxido de sodio sólido y la capa orgánica se removió. La capa acuosa después se lavó con diclorometano (3 x 50 ral) y se acidificó con HC1 concentrado. .El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó con aire. (h) Síntesis de 277 Una solución de ácido carboxilico (276) (8 g, 0.028 mol) en diclorometano (240 mi) se adicionó gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla agitada de diciclohexilcarbodiimida (5.8 g, 0.028 mol), 4- (dimetilamino) piridina (0.2 g, 0.0014 mol), metanol (0.92 g, 0.028 mol) y diclorometano (40 mi), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró. La torta de filtrado se lavó con diclorometano (280 mi), el filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se removió in vacuo. El residuo se diluyó con éter (1000 mi), el precipitado resultante se removió por filtración, después el filtrado etéreo se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (400 mi), ácido clorhídrico 1.5M (400 mi), agua (400 mi) y solución de cloruro de sodio acuoso saturado (400 mi). La solución se secó ( gS04) y el disolvente se removió in vacuo para dar 277. (i) Síntesis de 278 Una solución de ácido carboxilico (276) (3 g, 0.01 mol) en diclorometano (90 mi) se adicionó gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla agitada de diciclohexilcarbodiimida (2.2 g, 0.01 mol), 4- (dimetilamino) piridina (0.08 g, 0.5 mmol) , anilina (0.9 g, 0.01 mol) y diclorometano (15 mi), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró. La torta de filtrado se lavó con diclorometano (105 mi) , el filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se removió in vacuo. El residuo se diluyó con éter (375 mi), el precipitado resultante se removió por filtración, después el filtrado etéreo se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (150 mi), ácido clorhídrico 1.5M (150 mi), agua (150 mi) y solución de cloruro de sodio acuoso saturado (150 mi) . La solución se secó (MgS04) y el disolvente se removió in vacuo para dar 278. (j) Derivación de 197 Cloruro de 3-clorometilbenzoilo (0.56 g, 3 mmol) se adicionó a una solución agitada de 197 (1 g, 3 mmol) y trietilamina (0.4 mi) en 1,4-dioxano (50 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con agua (100 mi) . El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mi), los extractos combinados se secaron (MgS04) y el disolvente se removió in vacuo. El residuo se trituró con tolueno caliente (50 mi), la solución caliente se filtró (Celita) , se adicionó ciclohexano [50 mi), y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se colectó por filtración y se secó in vacuo para dar 3-(clorometil) -N- [2-morfolino-5- ( l-oxoftalazin-4-ilmetil) fenil] benzamida (1.32 g, 90%) como un sólido, p.f. 117-122°C. Una mezcla de 3- (clorometil) -N- [2-morfolino-5- (1-oxoftalazin-4-ilmetil ) fenil] benzamida (0.66 g, 1.35 mol), la amina apropiada (27 mmol) y 1,4-dioxano (50 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 mi) hasta precipitar un sólido pegajoso. La capa acuosa se removió por decantación y el sólido residual se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (50 mi), se secaron (MgSOí) , después el disolvente se removió in vacuo. El residuo se trituró con tolueno caliente (50 mi), la solución caliente se separó por decantación del material insoluble, se adicionó ciclohexano (50 mi) , y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con ciclohexano (30 mi) y se secó in vacuo para dar el compuesto deseado. (k) Síntesis de 265 197 265 Se adicionó cloruro de 4-clorobutirilo (1.26 g, 8.9 mmol) a una solución agitada de 197 (3 g, 8.9 mmol) y trietilamina (0.9 g, 8.9 mmol) en 1,4-dioxano (50 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con agua (100 mi), provocando que un sólido pegajoso precipitara. La fase acuosa se removió por decantación, y el residuo se trituró con acetato de etilo caliente (100 mi). La solución caliente se separó de un residuo insoluble, y el disolvente se removió in vacuo. El residuo se trituró con ciclohexano (50 mi) y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó ín vacuo para dar 4-cloro-N- [2-morfolino-5- (l-oxoftalazin-4-ilmetil ) fenil] butiramida .
La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente, activos en la inhibición de la actividad de PARP. El término "activo", como se usa en la presente, pertenece a compuestos que son capaces de inhibir la actividad PARP, e incluye específicamente ambos compuestos con actividad intrínseca (fármacos) así como profármacos de tales compuestos, tales profármacos podrían exhibir estos mismos poca o no actividad intrínseca. Una prueba que podría usarse convenientemente para verificar la inhibición de PARP ofrecida por un compuesto particular se describe en los ejemplos posteriores. La presente invención proporciona además un método de inhibición de la actividad de PARP en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto activo, de preferencia en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable. Tal método podría practicarse in vitro o in vivo. Por ejemplo, una muestra de células podría crecerse in vitro y un compuesto activo puesto en contacto con las células, y observarse el efecto del compuesto sobre estas células. Como ejemplos de "efecto", podrían determinarse la cantidad de reparación de ADN efectuada en un cierto tiempo. Cuando el compuesto activo se encuentra que ejerce una influencia sobre las células, este podría usarse como un marcador de pronóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en los métodos de tratamiento de un paciente que porta células del mismo tipo celular. El término "tratamiento", como se usa en la presente en el contexto de tratamiento de una condición, pertenece en general al tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (e.g. en aplicaciones veterinarias), en los que se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso -de la condición, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una interrupción en la velocidad de progreso, mejora de la condición y cura de la condición. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (i.e. profilaxis) . El término "adjunción" como se usa en la presente se refiere al uso de compuestos activos en conjunto con los medios terapéuticos conocidos. Tales medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación por ionización como se usa en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. También podrían usarse compuestos activos como aditivos de cultivos celulares para inhibir PARP, por. ejemplo para radiosensibilizar células a tratamientos de quimiorradiación o radiación ionizante in vitro. Los compuestos activos también podrían usarse como parte de una prueba in vitro, por ejemplo, para determinar si un huésped candidato se beneficia probablemente del tratamiento con el compuesto en cuestión.
Administración El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo podría administrarse a un sujeto por cualquier ruta de administración conveniente, ya sea sistémicamente/periféricamente o en el sitio de acción deseado, incluyendo, .pero no se limita a, oral (e.g. por ingestión); tópica (que incluye e.g. transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual); pulmonar (e.g. por terapia de inhalación o insuflación usando, e.g. un aerosol, e.g. a través de la boca o nariz); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo, por inyección, que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, . intraespinal, intracapsula , subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoideo e intrasternal; por implante de un depósito, por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente. El objetivo podría ser una eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (e.g. un cobayo, un hámster, una rata, un ratón), murino (e.g. un ratón), canino (e.g. un perro), felino (e.g. un gato), equino (e.g. un caballo), un primate, simio (e.g. un chango o mono), un chango (e.g. titi, babuino), un mono (e.g. gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un humano.
Formulaciones Mientras que es posible que el compuesto activo se administre sólo, es preferible que se presente como una composición farmacéutica (e.g., formulación) que comprende al menos un compuesto activo, como se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenadores, amortiguadores, estabilizadores, preservativos, lubricantes farmacéuticamente aceptables, u otros materiales bien conocidos para los expertos en -el arte y opcionalmente otros agentes profilácticos o terapéuticos. De esta manera, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, como se definió anteriormente, y métodos para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto activo, como se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos, excipientes, amortiguadores, adyuvantes, estabilizadores, farmacéuticamente aceptables u otros materiales, como se describe en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente pertenece a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico por sonido, apropiados para el uso en contacto con los tejidos de un sujeto (e.g., humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcionado con una relación de beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación. Los vehículos, excipientes, etc., apropiados pueden encontrarse ' en los libros farmacéuticos estándares, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990. Las formulaciones podrían presentarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y podrían prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntimamente el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después si es necesario, formando el producto. Las formulaciones podrían ser en la forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes, - tabletas, pastillas, gránulos, polvos, cápsulas, sellos, pildoras, ámpulas, supositorios, pesarlos, ungüentos, geles, pastas, cremas, atomizadores, misturas, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o aerosoles. Las formulaciones apropiadas para la administración oral (e.g., por ingestión) podrían presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tabletas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión liquida aceite en agua o una emulsión liquida agua en aceite; como un bolo; como un electuario; o como una pasta. Una tableta podría hacerse por los medios convencionales, e.g., compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas podrían prepararse comprimiendo en una máquina apropiada el compuesto activo en una forma de flujo libre, tales como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con uno o más aglomerantes (e.g., povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulosa) ; rellenadores o diluyentes (e.g., lactosa, celulosa microcristalina, fosfato ácido de calcio); lubricantes (e.g. estearato de magnesio, talco, sílice); desintegrantes (e.g., glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboximetil celulosa de sodio reticulada) ; agentes de superficie activa o dispersantes o humectantes (e.g., lauril sulfato de sodio); y preservadores (e.g., p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico) . Las tabletas moldeadas podrían hacerse moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humedecida con un diluyente líquido inerte. Las tabletas podrían recubrirse o rayarse opcionalmente y podrían formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del compuesto activo en la mismas, usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa variando las proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas podrían proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino en lugar del estómago. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica (e.g., transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) podrían formularse como un ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, atomización, aerosol o aceite. Alternativamente, una formulación podría comprender un parche o un vendaje, tal como un vendaje o emplasto adhesivo impregnado con compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el compuesto activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el compuesto activo en un vehículo líquido apropiado. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica para los ojos también incluyen gotas para los ojos, en donde el compuesto activo se disuelve o suspende en un vehiculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto activo. Las formulaciones apropiadas para la administración nasal, en donde el vehiculo es un sólido, incluyen un polvo tosco que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros el cual se administra de la manera que se toma por inhalación, i.e., por inhalación rápida a través del paso nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas, en donde el vehículo es un líquido para la administración como, por ejemplo, atomización nasal, gotas nasales o por administración en aerosol por nebulizador, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del compuesto activo. Las formulaciones apropiadas para la administración por inhalación incluyen las presentadas como una atomización en aerosol desde un empaque presurizado, con el uso de un propelente apropiado, tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica por vía de la piel incluyen ungüentos, cremas y emulsiones. Cuando se formula en un ungüento, el compuesto activo podría emplearse opcionalmente con una base de ungüento parafinica o miscible en agua. Alternativamente, los compuestos activos podrían formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema podría incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30% p/p de un alcohol polihídrico, i.e., un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tales como propilen glicol, butan-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas podrían incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales mej oradores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y los análogos relacionados. Cuando se formula como una emulsión tópica, la fase aceitosa podría comprender opcionalmente exclusivamente un emulsificante (conocido de otra manera como un emulgente) , o podría comprender una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con ambos una grasa y un aceite. De preferencia, un emulsificante hidrofílico se incluye junto con un emulsificante lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsificante con o sin el estabilizador hacen la cera llamada emulsificante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa hacen la base de ungüento llamada emulsificante que forma a fase dispersa aceitosa de las formulaciones de la crema. - Los emulgentes y estabilizadores de emulsión apropiados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearilico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el alcance de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se usan probablemente en las formulaciones de emulsión farmacéutica podría ser muy baja. Así, la crema debería ser preferentemente un producto no grasoso, no teñido y lavable con consistencia apropiada para evitar el derrame de los tubos u otros recipientes'. Podrían usarse los alquil ésteres de cadena lineal o ramificada, mono o dibásicos, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilen glicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de. utilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los últimos tres ésteres preferidos. Estos podrían usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales . Las formulaciones apropiadas para la administración rectal podrían presentarse como un supositorio con una base apropiada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones apropiadas para la administración vaginal podrían presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de atomización que contienen además del compuesto activo, tales vehículos como se conocen en el arte que son apropiados . Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (e.g., por inyección, que incluyen cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) , incluyen soluciones isotónicas acuosas y no acuosas, libres de pirógeno, de inyección estériles que podrían contener antioxidantes, amortiguadores, preservativos, estabilizadores, bacterióstatos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que podrían incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento, y liposomas u otros sistemas microparticulados que se diseñan para dirigir el compuesto a los componentes de la sangre o uno o más órganos. Ejemplos de los vehículos isotónicos apropiados para el uso en tales formulaciones incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Solución de Ringer o Inyección de Ringer Lactada. Típicamente, la concentración del compuesto activo en la solución es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 pg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 g/ml. Las formulaciones podrían presentarse en recipientes de dosis unitaria o sellados multi-dosis, por ejemplo, ámpulas y ampolletas, y podrían almacenarse en una condición secada por congelado (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo de líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas podrían prepararse de polvos estériles, gránulos y tabletas. Las formulaciones podrían ser en la forma de liposomas u otros sistemas de microparticulados que se diseñan para dirigir el compuesto activo a los componentes de la sangre o uno o más órganos.
Dosificación Se apreciaré que las dosificaciones apropiadas de los compuestos activos, y composiciones que comprenden los compuestos activos pueden variar de paciente a paciente. La ¦ determinación de la dosificación óptima involucrará en general el balance del nivel del beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efectos colaterales perjudiciales de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación y la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente. La cantidad de compuesto y ruta de administración será finalmente de la discreción del médico, aunque, en general, la dosificación será alcanzar las concentraciones locales en el sitio de acción que alcanzan el efecto deseado sin provocar daño sustancial o efectos colaterales perjudiciales. La administración in vivo puede efectuarse en una dosis, continua o intermitentemente (e.g., en dosis divididas a intervalos apropiados) a través de todo el transcurso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio más efectivo y la dosificación de administración son bien conocidos para los expertos en el arte y variarán con la formulación usada para la terapia, el propósito de la terapia, la célula blanco que se trata y el sujeto que es tratado. Las administraciones simples o múltiples pueden llevarse a cabo con el nivel de dosificación y el patrón que se selecciona por el médico tratante. En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto principal y de esta manera el peso real que se usa se aumenta proporcionalmente .
Resultados de la Síntesis Los compuestos de los cuales las estructuras se muestran en la Tabla 1, con un número mayor de 100 se sintetizaron de acuerdo con las rutas de síntesis anteriores - después los resultados de caracterización. Los compuestos en la Tabla 1 con un número menor de 100 están disponibles en Maybridge pie, Cornwall, UK.
Ruta 1 (-A-B- = anillo de benceno) 126; Ar = 4-clorofenilo Rendimiento, 31%, p.f. 218-220°C; d? 4.30 (2H, S) , 7.30 (4H, S), 7.75-8.00 (3H, s) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.40 (1H, br s); m/z (?+?)+· 271 (100%), 273 (35%). 129; Ar = 4-bromofenilo Rendimiento, 59%; p.f. 232-235°C; d? 4.40 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.40 (1H, br s) ; m/z (?+?)+· 314 (100%), 316 (95%) . 131; Ar = 1-naftilo Rendimiento, 58%; p.f. 228-231°C; d? 4.80 (2H, s) , 7.25-8.50 (11H, m) , 12.50 (1H, br s); m/z (M+H)+I 287 (100%). 132; Ar = 4-fluorofenilo Rendimiento, 54%; p.f. 194-197°C; d? 4.30 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.25-7.50 (1H, m) , 7.75-8.00 (2H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.55 (1H, br s) ; m/z (M+H)+- 255 (100%) . 138; Ar = 4-metoxifenilo Rendimiento, 66%; p.f. 194-196°C; d? 3.70 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m, ) , 12.50 (1H, br s); m/z (?+?)+· 267 (100%) . 139; Ar = 4-metoxifenilo Rendimiento, 80%; p.f. 205-207°C; d? 2.15 (3H, s), 4.25 (2H-s), 7.00-7.30 (4H, m) , 7.60-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.60 (1H, br s) ; m/z (?+?)+· 251 (100%). 141; Ar = 2-fluorofenilo Rendimiento, 85%; p.f. 235-238°C; d? 4.40 (2H, s), 7.10-7.45 (4H, m) , 7.70-8.05 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.40 (1H, br s); m/z (M+H)+" 255 (100%). 142; Ar = 2-metoxifenilo Rendimiento, 74%; p.f. 158-160°C; d? 3.70 (3H, s), 4.25 (2H, s) , 6.70-6.95 (3H, m) , 7.10-7.35 (1H, m) , 7.60-7.95 (3H, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 11.15 (1H, br s); m/z (M+H)+- 281 (100%). 145; Ar = fenilo Rendimiento, 85%; p.f. 201-204°C; d? 4.45 (2H, s) , 7.20-7.45 (5H, m) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.40 (1H, br s) ; m/z (?+?)+· 237 (100%) . 151; Ar = 4-yodofenilo Rendimiento, 86%; p.f. 233-236°C; d? 4.20 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.15 (1H, br s); m/z (M+H)+" 362 (100%). 159; Ar = 4-aminofenilo Rendimiento, 28%; p.f. 233-236°C; d? 4.15 (2H, s) , 4.85 (2H, s), 6.50 (2H, d, J = 7.1 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 7.1 Hz) , 7.75-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, br s); m/z (M+H)+" 252 (100%). 160; Ar = 3-aminofenilo Rendimiento, 95%; p.f. 178-180°C; d? 4.15 (2H, s), 5.00 (2H, br s), 6.35-6.55 (3H, m) , 6.80-7.05, (1H, m) , 7.75-7.90 (3H, m) , 8.25-8.40 (1H, ra); m/z (M+H)+" 252 (100%). 163; Ar = 2-metilfenilo Rendimiento, 72%; p.f. 201-204°C; d? 2.15 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.95-7.25 (4H, m) , 7.80-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.25 (1H, br s) . 177; Ar = 4-piridilo Rendimiento, 40%; p.f. 214-216°C; d? 4.25 (2H, s) , 7.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.75-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 8.55' (2H, d, J = 5.7 Hz), 12.00 (1H, br s); m/z (M+H)+- 238 (100%). 178; Ar = 3-piridilo Rendimiento, 62%; p.f. 196-199°C; d? 4.30 (2H, s), 7.25-7.45 (1H, m) , 7.60-7.95 (4H, m) , 8.25-8.45 (2H, m) , 8.55 (1H, s), 12.15 (1H, br s); m/z (?+?)+· 238 (100%). 180; Ar = 3, 4-metilendioxifenilo Rendimiento, 59%; p.f. 225-228°C; d? 4.25 (2H, s) , 6.00 (2H, s), 6.85-7.00' (3H, m) , 7.70-7.95 (3H, ra) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.25 (1H, br s); m/z (?+?)+· 281 (100%). 186; Ar = 3-clorofenilo Rendimiento, 69%; p.f. 192-194°C; d? 4.30 (2H, s), 7.30-7.50 (3H, s), 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.60 (1H, br s); m/z (?+?)+· 271 (100%), 273 (35%). 187; Ar = 3-benciloxi-4-metoxifenilo Rendimiento, 51%; p.f. 150-152°C; d? 3.60 (3H, s) , 4.20 (2H, S) , 5.05 (2H, s), 7.30-7.50 (3H, s), 7.55 (5H, s) , 7.75-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, br s); irt/z (?-?)+· 371 (100%). 191; Ar = 3- (trifluorometil) fenilo Rendimiento, 71%; p.f. 195-198°C; d? 4.30 (2H, s) , 7.50-8.00 (7H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 11.60 (1H, br s) ; m/z (?+?)+· 305 (100%) . 192; Ar = 3-fluorofenilo Rendimiento, 70%; p.f. 187-190°C; d? 4.30 (2H, s) , 6.90-7.45 (4H, m), 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.30 (1H, br s); m/z (M+H)+" 255 (65%). 193; Ar = 3-fenoxifenilo Rendimiento, 52%, p.f. 146-148°C; d? 4.20 (2H, s), 6.80-7.50 (9H, m), 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.00 (1H, br s); m/z (M+H)+" 329 (45%). 194; Ar = 3-benciloxifenilo Rendimiento, 83%; p.f. 177-180°C; d? 4.20 (2H, s) , 5.00 (2H, s), 6.80-7.50 (9H, m) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.00 (1H, br s) . 198; Ar = 3-amino-4-tiomorfolinofenilo Rendimiento, 6%, p.f. 235-238°C; d? 2.75 (4H, br s), 2.95 (4H, br s), '4.10 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.50-6.85 (3H, m) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s) ; m/z (?+?)+· 353 (100%) . 202; Ar = 3, 4-difluorofenilo Rendimiento, 70%; p.f. 186-191°C; d? 4.25 (2H, br s), 7.00-7.55 (3H, IB), 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s); m/z (M-H)+- 271 (100%). 204; Ar = 3-nitro-4-pirrolidinofenilo Rendimiento, 1%; p.f. 268-270°C; d? 2.75 (4H, br s) , 3.10 (4H, br s), 4.10 (2H, s) , 6.85 (1H, d, J = 8.15 Hz) , 7.45 (1H, dd, J = <2 Hz y 8.15 Hz), 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s); m/z (M+H)+" 351 (100%). 211; Ar = 3-bromofenilo Rendimiento, 80%; p.f. 199-202°C; d? 4.35 (2H, s) , 7.20-7.60 (4H, m) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.40 (1H, s) ; m/z (?+?)+· 316 (95%) y 318 (100%). 222; Ar = 4-benciloxi-3-metoxifenilo Rendimiento, 29%; p.f. 173-175°C; d? 3.60 (3H, s), 4.10 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.60-6.95 (3H, m) , 7.40 (5H, s) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s) ; m/z (?+?)+· 373 (100%) . 241; Ar = 4fluoro-3-metoxifenilo Rendimiento, 55%; p.f. 211-214°C; d? 3.80 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.75-7.25 (3H, m) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s); m/z (M+H)+I 285 (100%). 248; Ar = 2-fluorofenllo Rendimiento, 86%; p.f. 234-236°C; d? 4.30 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.00-7.45 (4H, m) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s); m/z (?+?)+· 255 (100%). 249; Ar = 2-piridilo Rendimiento, 84%; p.f. 180-184°C; d? 4.45 (2H, s), 7.10-7.45 (2H, m) , 7.50-8.00 (4H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 8.45-8.55 (1H, m) , 12.50 (1H, s) ; m/z (M+H)+. 2.38 (100%). 266; Ar = 2-feniletilo Rendimiento, 9%; p.f. 124-126°C; m/z (?)+· 250 (pureza 70%). 276; Ar = 3-carboxifenilo Rendimiento, 59%; p.f. 277-280°C; d? 4.40 (2H, s) , 7.3-8.0 (7H, m), 8.1-8.4 (1H, m) y 12.60 (1H, s); m/z (M+H)+" 281 (pureza 88%) .
Ruta 2 279; R" = 4-metilo Rendimiento, 5% sobre 7 etapas; p.f. 215-217°C; d? 2.20 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.10 (4H, s), 7.40 (1H, dd) , 7.70-7.90 (2H, m) y 12.60 (1H, br s); m/z (?+?)+· 281 (pureza 100%) .
Ruta 3 (-A-B- = anillo de benceno) Compuesto intermediario: 3-oxobenzo [c] furan-l-ilfosfonato de dimetilo, Rendimiento, 90%; p.f. 95-96.5°C 283; Ar = fenilo, RL1 = propilo Rendimiento, 49% sobre 2 etapas; p.f. 158-159°C; d? 0.90 (3H, t), 1.0-1.5 (2H, m) , 1.8-2.5 (2H, m) , 4.40 (1H, t) , 7.1-7.4 (5H, m), 7.5-7.9 (3H, m) , 8.4-8.6 (1H, m) y 12.0 (1H, br s); m/z (?+?)+· 279 (pureza 98%). 284 (se encontró que es una mezcla 7:1 de pares de diastereoisómeros ) ; ArC0RL1 = 2-metilindanona Rendimiento, 46% sobre 2 etapas; p.f. 204-206°C; d? 0.70 y 1.10 (3H, 2 x d) , 2.5-3.4 (3H, m) , 4.50 y 5.1 (1H, 2 x d) , 6.8-7.3 (4H, m), 7.95 (3H, s), 8.3-8.5 (1H. m) y 12.5 (1H, br s); m/z (?+?)+' 277 (pureza 100% sobre 2 pares de diastereoisómeros) . 285; Ar = fenilo, R = metilo Rendimiento, 50¾ sobre 2 etapas; p.f. 169-171°C; d? 1.60 (3H, d) , 4.80 (1H, q) , 7.1-7.4 (5H, m) , 7.7-7.9 (3H, m) , 8.25-8.4 (1H, m) y 12.7 (1H, br s); m/z (?+?)+· 251 (pureza 100%).
Derivación adicional (a) 164; 4-hidroxi Rendimiento, 99%; p.f. 231-234°C; d? 4.15 (2H, s) 6.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s) ; m/z (M+H)+" 253 (100%). 165; 3-hidroxi Rendimiento, 68%; p.f. 198-201°C; d? 4.15 (2H, s), 6.50-6.80 (3H, m,), 6.95-7.10 (1H, m) , 7.80-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, s); m/z (M+H)*' 253 (100%). (b) 166; R" - 4-NHC(=0)CH3 Rendimiento, 57%; p.f. 267-271°C; d? 2.00 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.7 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 7.7 Hz) , 7.75-7.95 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 9.80 (1H, s), 12.50 (1H, br s); m/z (M+H)+- 294 (100%). 167; R" = 4-NHC(=0)Ph Rendimiento, 87%; p.f. 293-296°C; d? 4.25 (2H, s) , 7.20-8.00 (12H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 10.15 (1H, s) , 12.50 (1H, s); m/z (?+?)+· 356 (100%) . 169; R" = 3-NHC (=0) -2-tienilo Rendimiento, 72%; p.f. 232-235°C; d? 4.25 (2H, s) , 7.00-7.45 (3H, m) , 7.55-7.65 (2H, m) , 7.75-7.95 (5H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 10.10 (1H, s), 12.50 (1H, br s) ; m/z (?+?)+· 362 (100%). 170; R" = 3-NHC (=0)-4-fluorofenilo Rendimiento, 68%; p.f. 257-261°C; d„ 4.25 (2H, s) , 7.00-7.50 (4H, m) , 7.55-8.25 (8H, m) , 10.15 (1H, s), 12.50 (1H, br s); m/z (?+?)+· 374 (100%) . 171; R" = 3-NHC (=0) Ph Rendimiento, 78%; p.f. 261-264°C; d? 4.25 (2H, s}, 7.05-7.95 (12H, m) , 10.05 (1H, s) , 12.50 (1H, s); m/z (M+H)+" 356 (100%) . 172; R" = 3-NHC (=0)CH3 Rendimiento, 55%; p.f. 270-272°C; d? 2.00 (3H, s) , 4.25 (2H, s), 7.00-7.50 (4H, m) , 7.75 (3H, s) , 8.25-8.45 (1H, m) , 9.80 (1H, s), 12.50 (1H, br s); m/z (M+H)+- 294 (100%). 233; R" = 3-NHC (=0) CH (Et) Ph Rendimiento, 82%; p.f. 150-154°C; d? 0.90 (3H, t), 1.50-2.25 (2H, m) , 3.20-3.55 (1H, m) , 4.25 (2H, s), 7.0-7.90 (12H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 9.95 (1H, br s) y 12.50 (1H, br s) ; m/z (M+H)+- 398 (pureza 88%). (c) (i) 179; Rendimiento, 45%; p.f. 161-164°C; d? 2.15 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.90-7.35 (4H, m) , 7.75-7.95 (3H, s), 8.25-8.45 (1H, m) , 12.50 (1H, br s); m/z (?+?)+· 295 (100%). (c) (ii) 212; Rendimiento, 55%; p.f. 184-187°C; d? 3.55 (2H, s), 7.10-7.50 (6H, m) , 7.75-8.05 (3H, m) , 8.10-8.45 (3H, m) , 12.55 (1H, s) . (c) (iii) 213; Rendimiento, 12%; p.f. 193-196°C; d? 2.20 (3H, s), 3.55 (2H, s), 7.10 (4H, dd, J = 8.2 Hz), 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 12.55 (1H, s) . (c) (iv) 289; RE = n-C9H19; m/z (?+?)+· 407 (pureza >95%) 290; RE = 1-fenilsulfonilindol-3-ilo 291; RE = 4- (N, N-dipropilsulfamoil ) fenilo; m/z (?+?)+· 520 (pureza >95%) 292; RE = 2- ( 4-metoxifenoxi ) -5-nitrofenilo; m/z (?+?)+· 524 (pureza >95%) 293; RE = 4- (4-clorofenilsulfonil) -3-metil-2-tienilo; m/z (?+?)+· 551 (pureza >95%) 294; RE = 5- (2, 3-dihidrobenzo [b] furan-5-il) -4-metiltiazol-5-il; m/z (?+?)+· 496 (pureza >95%) 295; RE = 2- (tienil) tiazol-4-ilo; m/z (?+?)+· 446 (pureza >95%) 296; RE = 3-metil-5- (5-metilisoxazol-3-il) isoxazol-4-ilo; m/z (?+?)+· 443 (pureza >95%) 298; RE - 5- (4-clorofenil) -2- (trifluorometil) -3-furilo; m/z (?+?)+· 535 (pureza >95%) ( 4-metilfeniltio) -3-piridilo 300; RE = quinoxalin-6-il; m/z (?+?)+· 409 (pureza >85%) 601; RE = 2-cloro-3, 4-dimetoxistirilo; m/z (M+H)+- 477 (pureza >90%) 602; RE = 5-feniloxazol-4-ilo; m/z (M+H)+- 424 (pureza >85%) 603; RE = l-benciloxicarbonilpiperid-4-ilo; m/z (?+?)+· 498 (pureza >95%) 604; RE = 1- (4-metoxifenil) -5-metilpirazol-4-ilo; m/z (M+H)+-467 (pureza >95%) 605; RE = 4-n-hexilfenilo; m/z (M+H)+" 441 (pureza >95%) 607; RE = 4-n-propilfenilo; m/z; (M+H)+" 399 (pureza >95%) 608; RE = 6-fluoro-l, 3-benzodioxan-8-ilo; m/z (?+?)+' 433 pureza >95%) 609; RE = 4, 5-trifluoro-3-metoxifenilo; m/z (?+?)+· 441 (pureza >95%) 610; RE = ciclo exilo; m/z (?+?)+· 363 (pureza >95%) 611; RE = 4-bromo-l-etil-3-metilpirazol-5-ilo 612; RE = 2-cloro-4-piridilo; m/z (?+?)+· 392/394 (pureza >95%) 613; RE = ciclopropilo; m/z (M+H)+> 321 (pureza >95%) 614; RE = 5-metil-2- (trifluorometil) -3-furilo; m/z (?+?)+· 429 (pureza >95%) 615; RE = ciclobutilo; m/z (M+H)+" 335 (pureza >95%) 616; RE = 2-cloro-6-metil-4-piridilo 617; RE = 1- (4-clorofenoxi) -1-metiletilo; m/z (?+?)+' 446/451 (pureza >95%) 618; RE = 2-tienilo; m/z (?+?)+' 363 (pureza >90%) 619; RE = 3,4-metilendioxifenilo; m/z (M+H)+- 401 (pureza >95%) 620; RE = n-heptilo; m/z (M+H)+" 379 (pureza >95%) 621; RE = 3-cloropropil; m/z (?+?)+· 357/359 (pureza >95 ) 622; RE = 5-metilisoxazol-3-ilo; m/z (?+?)+· 362 (pureza >95%) 623; E ¦ = l-t-butil-5-metilpirazol-3-ilo; m/z (?+?)+· 417 (pureza >90%) 624; RE = 3-feniltiazol-4-ilo; m/z (?+?)+· 440 (pureza >95%) 625; RE = 3-t-butil-l- (2, 4-diclorobencil)pirazol-5-ilo 626; RE = 1-cloroetilo 627; RE = 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-ilo 628; RE = 1-etilpentilo; m/z (?+?)+· 379 (pureza >90%) 629; RE = l-benciloxicarbonil-2, 3-dihidroindol-2-ilo; m/z (?+?)+· 532 (pureza >90%) 630; RE = 2-cloro-l, 1-dimetiletilo; m/z (?+?)+· 371/373 (pureza >95%) 631; RE = 1-propenilo; m/z (?+?)+· 321 (pureza >95%) (d) (i) 215; Ar = fenilo Rendimiento, 31%; p.f. 254-257°C; d? 3.55 (2H, s), 6.80-7.50 ¦ (13H, m) , 7.85 (1H, s), 9.55 (1H, s);'m/z (?+?}+· 371 (100%). 216; Ar = 4-fluorofenilo Rendimiento, 79%; p.f. 240-244°C; d? 3.55 (2H, s), 6.80-7.50 (12H, m) , 8.50 (1H, s), 9.55 (1H, s) ; m/z (?+?)+· 389 (100%). (d) (ii) 206; Rendimiento, 12%; p.f. 125-126.5 °C; d? 2.65 (4H, br s) , 3.70 (4H, br s), 4.20 (2H, s), 4.30 (4H, s) , 7.00-7.15 (2H, m), 7.65-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (2H, m) , 9.60 (1H, s), 12.55 (1H, s) . (d) (iii) 640; RA = ciclobutilo Rendimiento, 77%; m/z (?+?)+· 334 (pureza 96%). 641; RA = 5-metil-2- (trifluorometil )-3-furilo Rendimiento, 50%; m/z (?.+?)+· 428 (pureza 97%). 642; RA = 4~bromo-l-etil-3-metilpirazol-5-ilo Rendimiento, 97%; m/z (?+?)+· 466/468 (pureza 100%). 643; RA = 2-tienilo Rendimiento, 100%; m/z (M+H)+" 362 (pureza 93%) . 644; RA = 5-metilisoxazol-3-ilo Rendimiento, 99%; m/z (?+?)+· 361 (pureza 100%). 645; RA = 3, 4-metilendioxifenilo Rendimiento, 100%; m/z (M+H) +' 400 (pureza 94%). 646; RA = l-t-butil-5-metilpirazol-3-ilo Rendimiento, 96%; m/z (?+?}+· 416 (pureza 97%) . 647; RA = 1-etilpentilo Rendimiento, 80%; m/z (?+?)+· 378 (pureza 100%). 648; RA = n-heptilo Rendimiento, 76%; m/z (?+?)+· 378 (pureza 100%) . 649; RA = 1-cloroetilo Rendimiento, 65%; m/z ( +H)+- 342/344 (pureza 97%). 650; RA = 1-propenilo Rendimiento, 91%; m/z (?+?)+· 320 (pureza 97%). 651; RA = 3, 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-7-ilo Rendimiento, 93%; m/z (M+H)+I 428 (pureza 97%). 652; RA = 2-cloro-6-metil-4-piridilo Rendimiento, 77%; m/z (?+?)+· 405/407 (pureza 100%). 653; RA = 2-cloro-4-piridilo Rendimiento, 87%; m/z (M+H)+- 391/393 (pureza 100%) . 654 ; RA = 1- (4-clorofenoxi ) -1-metiletilo Rendimiento, 89%; m/z (M+H)+I 448/450 (pureza 100%). 655; RA = 4- (trifluorometoxi) fenilo Rendimiento, 100%; m/z (?+?)+· 440 (pureza 100%). 656 ; RA = ciclohexilo Rendimiento, 75%; m/z (?+?)+· 362 (pureza 97%). 657; RA = 6-fluoro-1, 3-benzodioxan-8-ilo Rendimiento, 87%; m/z (?+?)+· 432 (pureza 97%). 658; RA = 4-propilfenilo Rendimiento, 79%; m/z (?+?)+· 398 (pureza 100%). 659; RA = 2, 4 , 5-trifluoro-3-metoxifenilo Rendimiento, 83%; m/z (?+?)+· 440 (pureza 100%). 667; RA = 2-cloro-3, 4-dimetoxiestirilo Rendimiento, 76%; m/z (M+H)+" 476/478 (pureza 100%). 668 ; RA = 4-hexilfenilo Rendimiento, 63%; m/z (?+?)+· 440 (pureza 100%). 669; RA = 2- ( 4-metilfenoxi ) -3-piridilo Rendimiento, 41%; iri/z (M+H)+- 463 (pureza 97%). 670; RA = 2- ( 4-metilfeniltio) -3-piridilo Rendimiento, 100%; m/z (?+?)+· 479 (pureza 88%). 671; RA = quinoxalin-6-ilo Rendimiento, 86%; m/z (?+?)+· 408 (pureza 100%). 672; RA = l-benciloxicarbonilpiperid-4-ilo Rendimiento, 84%; m/z (M+H)+1 497 (pureza 95%). 673; RA = 1- (4-metoxifenil) -5-metilpirazol-4-ilo Rendimiento, 76%; m/z (?+?)+· 466 (pureza 97%) . 674; RA = 5- (2-piridil) -2-tienilo Rendimiento, 66%; m/z (?+?)+· 439 (pureza 100%). 675; RA = 5-feniloxazol-4-ilo Rendimiento, 63%; m/z (?+?)+· 423 (pureza 100%). 676; RA = 3-metil-5- (5-metilisoxazol-3-il) isoxazol-4-ilo Rendimiento, 49%; m/z (M+H) +- 442 (pureza 100%). 677; RA = 2- ( 2-tienil) isoxazol-4-ilo Rendimiento, 70%; m/z (?+?)+· 445 (pureza 100%). 678; RA = 2- (2, 3-dihidrobenzo [b] furan-5-il) -4-metiltiazol-5-ilo Rendimiento, 96%; m/z (M+H)+> 495 (pureza 100%). 679; RA = 5- (4-clorofenil) -2- (trifluorometil ) -3-furilo Rendimiento, 95%; m/z (?+?)+· 524/526 (pureza 98%). 680; RA = 3, 5-bis- (trifluorometil) fenilo Rendimiento, 69%; m/z (?+?)+· 492 (pureza 100%). 681; RA = 4- (4-clorofenilsulfonil) -3-metil-2-tienilo Rendimiento, 45%; m/z (?+?)+· 550/552 (pureza 100%). 682; RA = l-bencil-3-t-butilpirazol-5-ilo Rendimiento, 94%; m/z (?+?)+· 492 (pureza 98%). 683; RA = l-fenilsulfonilindol-3-ilo Rendimiento, 90%; m/z (?+?)+· 535 (pureza 100%). 684; RA = n-nonilo Rendimiento, 75%; m/z (M+H)+- 406 (pureza 94%). 685; RA = 2- ( 4-metoxifenoxi) -5-nitrofenilo Rendimiento, 98%; m/z ( +?)+· 523 (pureza 100%). 686; RA = propilo Rendimiento, 56%; m/z (?+?)+· 322 (pureza 92%). 687; RA = etilo Rendimiento, 68%; m/z (?+?)+· 308 (pureza 97%). 688; RA = 1-metiletilo Rendimiento, 100%; m/z (?+?)+· 322 (pureza 100%). (d) (iv) 691; R = ß-fluoro-l, 3-benzodioxan-8-ilo Rendimiento, 100%; p.f. 250-254°C (contracciones 142-146°C) ; m/z (M+H)+- 447 (pureza 100%). 692; R. = 3, 4-di idro-2H-l , 5-benzodioxepin-7-ilo Rendimiento, 71%; p.f. 205-208°C; m/z (?+?)+· 443 (pureza 100%) . 693; R ~ l-benciloxicarbonilpiperid-4-ilo Rendimiento, 78%; p.f. 216-219°C; m/z (?+?)+· 512 (pureza 100%). 694; R = prop Rendimiento, 75%; p.f. 205-208°C; d? 0.80 {3H, t), 1.2-1.7 (2H, m) , 3.0 (2H, q) , 4.20 (2H, s), 6.0 (1H, br s), 6.8-7.3 (4H, ra), 7.7-7.95 (3H, m) , 8.3-8.45 (2H, ra) y 12.55 (1H, s) ; m/z (?+?)+· 337 (pureza 100%). 698; R = 2, 3-dihidrobenzo [b] furan-5-ilo Rendimiento, 88%; p.f. 251-254°C; d? 3.1 (2H, t) , 4.25 (2H, s), 4.5 (2H, t), 6.6 [1H, d) , 6.8-6.4 (6H, m) , 7.7-7.9 (3H, m) 8.2-8.4 (2H, m) , 9.0 (1H, s) y 12.55 (1H, s); m/z (?+?)+· 413 (pureza 94%) . 699; R = 3-metoxifenilo Rendimiento, 67%; p.f. 195-200°C; d? 3.7 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.4-6.6 (1H, m) , 6.8-7.3 (7H, m) , 9.7-9.9 (3H, m) , 8.2-8.4 (1H, m) , 8.6-8.7 (2H, m) y 12.25 (1H, s) ; m/z ( +H)+" 401 (pureza 100%) . 700; R = 2- (trifluorometoxi) fenilo Rendimiento, 84%; p.f. 229-231°C; d? 4.25 (2H, s), 6.9-7.3 (7H, m) , 9.7-9.9 (3H, m) , 8.2-8.4 (3H, m) , 11.25 (1H, s) , y 12.25 (1H, s); m/z (M+H)+> 455 (pureza 100%). 701; R = 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilo Rendimiento, 39%; p.f. 256-258°C; m/z (?+?)+· 452 (pureza 97%). 704; R = 2-etoxifenilo Rendimiento, 77%; p.f. 174-178°C; m/z (M+H)+> 415 (pureza 100%) . 705; R = 4-butilfenilo Rendimiento, 78%; p.f. 201-205°C; d? 0.80 (3H, t) , 1.0-1.8 (4H, m) , 2.5 (2H, m) , 4.25 (2H, s), 6.9-7.4 (8H, m) , 9.7-9.9 (3H, m), 8.2-8.6 (3H, m) y 12.25 (1H, s); m/z (M+H)+> 427 (pureza 100%) . 706; R = butilo Rendimiento, 65%; p.f. 225-227°C; m/z (?+?)+· 351 (pureza 96%) . (d) (v) (a) 697; R = metilo Rendimiento, 78%; p.f. 192-194°C; m/z (?+?)+· 330 (pureza 100%) . (d) (v) (b) 702 ; R = 4-acetamidofenilo Rendimiento, 67%; p.f. 263-265°C; m/z (?+?)+· 449 (pureza 97%) . 703 ; R = 5- (2-piridil) -2-tienilo Rendimiento 80%; p.f. 258-261°C; m/z (M+H)+" 475 (pureza 100%). (e) 227; Rendimiento, 31%; p.f. 124-125°C; d? 4.25 (2H, s), 7.20-7.50 (4H, m) , 7.60-8.45 (8H, m) , 10.20 (1H, m) , 12.55 (1H, m) ; m/z (?-?)+· 372 (20%) . (f) 239; Rendimiento, 68%; p.f. 230-232°C; d? 3.65 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.50-7.00 (3H, m) , 7.75-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, ru) , 8.50-9.00 (1H, br s) , 12.50 (1H, br s) ; m/z (?-?)+· 283 (100%) . (g) 247; Rendimiento, 89%; p.f. 228-231°C; d? 4.25 (2H, s) , 6.60- 7.05 (3H, m) , 7.80-8.00 (3H, m) , 8.25-8.45 (1H, m) , 9.80 (1H, s), 12.55 (1H, s); m/z (?-?)+· 271 (65%). (h) 277 ; Rendimiento, 36%; p.f. 157-162°C; d? 3.80 (3H, s) , 4.40 (2H, s), 7.3-8.0 (7H, m) , 8.2-8.4 (1H, m) y 12.60 (1H, s) . (i) 278; Rendimiento, 6%; p.f. 131-139°C; d? 4.40 (2H, s), 7.3-7.9 (12H, m) , 8.2-8.4 (1H, m) , 10.20 (1H, s) y 12.60 (1H, s); m/z (M-H)+- 356 (79%) . (j) 253; RN1RN2NH = morfolina Rendimiento, 19% sobre 2 etapas; p.f. 118-120°C; d? 2.3-2.6 (4H, m), 2.7-2.9 (4H, m) , 3.4-3.9 (10H, m) , 4.35 (2H, s) , 7.0-8.3 (11H, ) , 9.70 (1H, s) y 12.30 (1H, s); m/z (?-?)+· 540 (pureza 95%) . 254; RN1RN2NH = pirrolidina Rendimiento, 42% sobre 2 etapas; p.f. 110-113°C; d? 1.6-1.8 (4H, m) , 2.3-2.6 (4H, m) , 2.7-2.9 (4H, m) , 3.6-3.9 (6H, m) , 4.35 (2H, s), 7.2-8.3 (11H, m) , 9.70 (1H, s) y 12.60 (1H, s) . (k) 265 Rendimiento, 46%; p.f. descompone >75°C; d? 1.9-2.2 (2H, m) , 2.7-2.85 (4H, m) , 3.5-3.9 (8H, m) , 4.20 (2H, s) , 7.0 (1H, s), 7.7-8.2 (6H, m) , 8.80 (1H, s) y 12.50 (1H, s) .
Prueba Biológica Para verificar la acción inhibidora de los compuestos, la siguiente prueba se usó para determinar los valores IC50. PARP de mamífero, aislada de extracto nuclear celular Hela, se incubó con amortiguador Z (Hepes 25 mM (Sigma); MgCl2 12.5 mM (Sigma); KC1 50 mM (Sigma); DTT 1 mM (Sigma); Glicerol al 10% (Sigma) NP-40 al 0.001% (Sigma); pH 7.4) en FlashPlates (MARCA REGISTRADA) (NEN, UK) de 96 pozos y variando las concentraciones de los inhibidores adicionados. Todos los compuestos se diluyeron en DMSO y dieron las concentraciones de la prueba final de entre 10 y 0.01 µ?, estando el DMSO a una concentración final de 1% por pozo. El volumen total de la prueba por pozo fue de 40 µ?. Después de 10 minutos de incubación a 30°C las reacciones se iniciaron mediante la adición de una mezcla de reacción de 10 µ?, que contuvo NAD (5 µ?) , ADN-oligos de doble hebra 3H-NAD y 30mer. Los pozos de reacción positivos y negativos diseñados se hicieron en combinación con los pozos del compuesto (desconocidos) para calcular el % de actividades de la enzima. Las placas después se agitaron durante 2 minutos y se incubaron a 30 °C durante 45 minutos. Después de la incubación, las reacciones se apagaron por la adición de 50 µ? ácido acético al 30% a cada pozo. Las placas después se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente . Las placas se transfirieron a un contador TopCount NXT (MARCA REGISTRADA) (Packard, UK) para conteo por centelleo. Los valores registrados son conteos por minuto (cpm) después de un conteo de 30 segundos para cada pozo.
El % de actividad de la enzima para cada compuesto después se calcula usando la siguiente ecuación: m de desconocidos - cpm negativo promedio) % de Inhibición = 100 - lOOx {cpm positivo promedio - cpm negativo promedio) J Algunos resultados se detallan más adelante en la Tabla 1 como valores IC50 (la concentración a la cual el 50% de la actividad enzimática se inhibe), que se determinan sobre un intervalo de diferentes concentraciones, normalmente de 10 µ? hasta 0.01 µ?. Tales valores de IC5o se usan como valores comparativos para identificar las potencias del compuesto aumentadas . Por comparación, el IC5o de 100 (1 (2H) -ftalazinona se determinó usando la prueba anterior que fue de 7.2 µ?.
Tabla 1 Compuesto IC50 (µ?) 126 1.8 129 1.6 132 0.7 141 1.4 151 1.8 186 1.1 191 1.3 Compuesto IC50 (pM) 211 0.4 248 1.0 139 1.7 163 1.8 192 1.4 138 1.2 142 0.7 193 1.0 194 1.4 164 1.8 165 0.3 276 2.5 277 0.6 159 3.5 160 1.3 166 4.1 167 1.6 227 0.4 169 0.6 170 0.4 171 0.6 172 0.09 215 4.0 Compuesto IC50 (µ?) 216 0.3 206 1.2 179 0.04 212 0.9 213 4.4 239 0.6 180 1.3 222 2.2 247 0.5 241 0.9 198 3.8 204 0.7 202 0.07 131 4.4 177 0.8 178 0.2 249 0.7 145 0.8 90 0.9 91 3.3 92 1.3 93 2.1 Los siguientes compuestos se probaron y tuvieron IC50S menores que, o iguales a, 1 µ?: 223, 278, 279, 294, 295, 601, 604, 624, 640-659, 667-678 y 680-706. Los siguientes compuestos se probaron y tuvieron IC50s menores que, o iguales a, 3 µ?: 253, 254, 265 y 619. Los siguientes compuestos se probaron y tuvieron IC50S menores que, o iguales a, 5 µ?: 266, 283, 284 y 285. El factor de mejoramiento de dosificación (DEF) es una relación del mejoramiento de la inhibición del crecimiento celular obtenida por el compuesto de prueba en presencia de bleomicina comparado con la bleomicina sola. Los compuestos de prueba se usaron a una concentración fija de 25 µ?. La bleomicina se usó a una concentración de 0.5 g/iril. El DEF se calculó a partir de la fórmula: Crecimiento^ Crecimientobko Crecimiento Control Crecimiento^^ donde CrecimientoTc es el crecimiento celular en presencia del compuesto de prueba; El CrecimientOcontroi es el crecimiento celular de las células de control; El Crecimientobieo es el crecimiento celular en presencia de bleomicina; y el Crecimiento(bieo+ta es el crecimiento celular en presencia de bleomicina y el compuesto de prueba. El crecimiento celular se verificó usando la prueba de sulforhodamina B (SRB) (Skehan, P., et al . , 1990, J. Natl. Cáncer Inst. , 82, 1107-1112). 2,000 células HeLa se sembraron en cada pozo de una placa de microtitulación de 96 pozos de fondo plano en un volumen de 100 µ? y se incubaron durante 6 horas a 37 °C. Las células se reemplazaron con medio solo o con medio que contenía el compuesto de prueba a una concentración final de 25 µ?. Las células se dejaron crecer durante 1 hora adicional antes de la adición de bleomicina a las células sin tratar o las células tratadas con el compuesto de prueba. Las células no tratadas con bleomicina o el compuesto de prueba se usaron como un control. Las células tratadas con el compuesto de prueba sólo se usaron para verificar la inhibición de crecimiento por el compuesto de prueba . Las células se dejaron durante 16 horas adicionales antes del reemplazamiento del medio y las células se dejaron crecer durante 72 horas adicionales a 3 °C. El medio después se removió y las células se fijaron con 100 µ? de ácido tricloroacético al 10% (p/v) enfriado con hielo. Las placas se incubaron a 4°C durante 20 minutos y después se lavaron cuatro veces con agua. Cada pozo de células después se tiñó con 100 µ? de SRB al 0.4% (p/v) en ácido acético al 1% durante 20 minutos antes de lavar cuatro veces con ácido acético al 1%. Las placas después se secaron durante 2 horas a temperatura ambiente. El colorante de las células teñidas se solubilizó por la adición de 100 µ? de Tris Base 10 mM en cada pozo. Las placas se agitaron suavemente y se dejaron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de medir la densidad óptica a 564 nM sobre una placa lectora de microtitulación Microquant. Algunos de los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Compuesto DEF 126 1.9 129 1.3 132 2.3 141 1.6 151 1.9 186 1.6 191 1.5 211 1.4 248 1.2 139 1.4 163 1.3 192 1.4 138 1.3 142 1.6 193 2.2 Compuesto DEF 194 1.6 164 1.3 165 1.3 160 1.5 166 1.4 227 2.6 169 1.5 170 2.6 171 1.8 172 1.4 215 1.4 216 1.3 206 1.2 179 1.4 212 2.3 213 1.3 180 1.2 222 1.2 198 2.3 204 1.6 131 ¦ 1.3 177 1.2 178 1.9 Compuesto DEF 145 1.8 90 1.8 91 1.4 92 1.5 93 1.3 Los siguientes compuestos se probaron y tuvieron DEPs mayores que 1: 233, 249, 254, 265, 278, 279, 283, 284, 640, 645, 648-654, 655-658, 667, 671, 672, 678, 680, 683, 684 y 686-688. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de un compuesto de la fórmula: e isómeros, sales, solvatos, formas guimicamente protegidas y profármacos de los mismos, en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de PARP, caracterizado porque : A y B representan juntos un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido; RC es -CH2-RL, en donde RL es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido; y RN es hidrógeno.
  2. 2. El uso de un compuesto de la fórmula: e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas y profármacos de los mismos, en la preparación de un medicamento para el uso como una adjunción en la terapia de cáncer, caracterizado porque: A y B representan juntos un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido; RC es -CH2-RL, en donde RL es un grupo arilo C5-2o opcionalmente sustituido; y. RN es hidrógeno.
  3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la adjunción es para el uso en combinación con radiación ionizante.
  4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque la adjunción es para el uso en combinación con agentes quimioterapeuticos.
  5. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el anillo aromático fusionado representado por -A-B- consiste de exclusivamente átomos de anillo de carbono.
  6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el anillo aromático fusionado representado por -A-B- es benceno.
  7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque los anillos son no sustituidos.
  8. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque RL es un anillo de benceno.
  9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque RL se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: grupos alquilo Ci_7; arilo C5-2o; heterociclilo C3-20; halo; hidroxi; éter; nitro; ciano; carbonilo; amino; acilamido; aciloxi; tiol; tioéter; sulfóxido y sulfona.
  10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque RL se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: acilamido, ureido, sulfonamino y aciloxi.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula: o un isómero, sal, solvato, forma químicamente protegida y profármaco del mismo, caracterizada porque: . A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido; Rc es -CH2-RL; RL es fenilo opcionalmente sustituido; y RN es hidrógeno, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque: el anillo aromático fusionado representado por -A-B- consiste de exclusivamente átomos del anillo de carbono.
  13. 13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el anillo aromático fusionado representado por -A-B- es benceno.
  14. 14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, caracterizada porque los anillos son no sustituidos.
  15. 15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque RL se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: grupos alquilo Ci_7; arilo C5-2o; heterociclilo C3-2o; halo; hidroxi; éter; nitro; ciano; carbonilo; amino; acilamido; aciloxi; tiol; tioéter; sulfóxido y sulfona.
  16. 16. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque RL- se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: acilamido, ureido, sulfonamin.o y aciloxi.
  17. 17. Un compuesto de la fórmula: o un isómero, sal, solvato, forma químicamente protegida y proférmaco del mismo, caracterizado porque: A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido; Rc es -CH2-RL; RL es fenilo opcionalmente sustituido; y RN es hidrógeno, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el anillo aromático fusionado representado por -A-B- consiste de exclusivamente de átomos de anillo de carbono.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el anillo aromático fusionado representado por -A-B- es benceno.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, caracterizado porque los anillos son no sustituidos.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las. reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque RL se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: grupos alquilo Ci_7; arilo C5_2o; heterociclilo C3-2o/ halo; hidroxi; éter; nitro; ciano; carbonilo; amino; acilamido; aciloxi; tiol; tioéter; sulfóxido y sulfona.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque RL se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: acilamido, ureido, sulfonamioo y aciloxi.
  23. 23. Un compuesto de la fórmula: o un isómero, sal, solvato, forma químicamente protegida y profármaco del mismo, caracterizado porque: A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido; RC es -CH2-RL; RL es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupos: heterociclilo C3-2o; hidroxi; carbonilo; acilamido; ureido; sulfonamino y aciloxi y además opcionalmente sustituido; y RN es hidrógeno.
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