HU228960B1 - Ftalazinon-származékok - Google Patents

Ftalazinon-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU228960B1
HU228960B1 HU0301269A HUP0301269A HU228960B1 HU 228960 B1 HU228960 B1 HU 228960B1 HU 0301269 A HU0301269 A HU 0301269A HU P0301269 A HUP0301269 A HU P0301269A HU 228960 B1 HU228960 B1 HU 228960B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
groups
compound
alkyl
ether
Prior art date
Application number
HU0301269A
Other languages
English (en)
Inventor
Niall Morrison Barr Martin
Graeme Cameron Murray Smith
Charles Richard White
Diane Gillian Douglas
Penny Jane Eversley
Julia Vile
Roger Frank Newton
Original Assignee
Kudos Pharm Ltd
Maybridge Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0026505.8A external-priority patent/GB0026505D0/en
Application filed by Kudos Pharm Ltd, Maybridge Plc filed Critical Kudos Pharm Ltd
Publication of HUP0301269A2 publication Critical patent/HUP0301269A2/hu
Publication of HUP0301269A3 publication Critical patent/HUP0301269A3/hu
Publication of HU228960B1 publication Critical patent/HU228960B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Ftalazinon-száanazékok
A találmány ftalazinon-szánnazákokra és azok gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik. Közelebbről a találmány ezeknek a vegyieteknek a polí(ADP-nbőz)-polimeráz enzim aktivitásának gátlására szolgáló alkalmazására vonatkozik, amely enzim |x>tÍ(ADP-dbőz)~szlntetázkánt és poilAOP-nhozil· trenszfecázként is temert és PARP-kénf is utalnak rá.
A PÁRP emlős enzim (113 kDa több doménnel rendelkező protein)' a DNS sérülésének megjelölésében vesz részt azon képessége segítségével, hogy féltemért az egyszáló és kétszálú DNS töréseket és gyorsan azokhoz kötődik (D’Amours és mtsai, 1999, Biochem. X, 342:249-268),
Számos megfigyelés vezetett arra a következtetésre, hogy a PARP számos különféle, DNS-sel kapcsolatos funkcióban vesz részt, beleértve a gén ampllfikálását, sejtosztódást, differenciálódást, apoptöztet, DNS javítását a bázisok kivágásával, és hatással van a telomer bosszúságra és a kromoszóma stabilitásra te (d’Adda di Fagagna és mtsai., 1999, Natúré Gén., .23(1): 76-80).
A PARP DNS javítást és más folyamatokat moduláló hatásmechanizmusának vizsgálatakor azonosították annak fontosságát a pöll<.ADP-nbözHáneok sejtmagon belüli képződésében (Aíthaus FR és Rlchter C, 1987, ÁDP-RIhösytetion of Proteins: Enzymology and Blotogical Significanee, Sprtnger-Verlag, Berlin), A DNS-kőtött, aktíváit PARP NAD-ot használ fel a poll(AÖP-nbőz) előállításához a különféle sejtmag proteineken, például a topolzömerázon, hteztonokon és magán a PARP-on (Rbun és mtsai., 1998, Biochem. Siophys. Rés. Gemmán,, 246:1-10).
A polPADP-nbozilezés a rosszindulatú daganattá történő átalakulással is kapcsolatban van, A PARP aktivitás például magasabb az SVAO-franszíormák fibroblasztok izolált sejtmagjaiban, míg a leukémiás sejtek és a vastagbél ráksejtek magasabb enzimakbvitást mutatnak, mint a megfelelő normális békeódák és vastagbél nyálkahártya sejtjei (Ríiwa éa mtsai,, 1977, Arcé. Biochem, Btephye., 181: 313-32.1; Burzioés mtsai.,, 1676, Proc. Soc. Exp. Bioi, Med., 149: 933-938; és * *
ΦΦτ*Φ *> « *** $· * « ·« ΦΦ φ V φφ J
V.
Hirni és mtsai., 1033, Cancer Res<, 43; 3441-3443).
Számos kis molekulatömegé PARP inhibitort alkalmaznak a poli-ADPrlhoxfezés DNS javításban betöltött fontos funkcionális szerepének megállapítására. Az alkilozőszerekkel kazalt sejtekben a PARP gátlása a DNS-szál töredezés és a sejtpusztulás mértékében bekövetkező észrevehető növekedéséhez vezet (Durkacz és misei, 1333, Natúré, 233; 333-533; Bergor NA, 1333, Padiadon Research, 131; 4-14).
Ezt kővetően ez Ilyen inhibitorokról kimutatták, hogy a potenciálisan halálos sérülés javításénak elnyomásával a sugárzási válasz hatásait fokozzák (Ren-Hur és mtsai., 1384, British Journal of Cancer, 49 (Suppl VI): 34-42: Schlicker és mtsai, 1339, Int. J. Radiat Bioi, 75; 91-109), Beszámoltak arról, hogy a PARP inhibitorok hatékonyak a hlpoxiás tumorsaitok sugárzással szembeni érzékenyítésébsn (US 8 032 017; US 5 215 733 és US 5 041 053 számú szabadalmi leírások).
Azonkívül azok az állatok, amelyekben a PARP gént kiiktatták (PARP -/-) genomikus instabilitást mutatnak ez alkiiezőszeretee és a γ-sugátzásra adott válasz sorén (Wang és mtsai, 1395, Genes Öev., 9: 508-5.20; Menissier de Murcia és mtsai, 1937, Proo. Natl Acad, Sói. USA, 94: 7303-7307).
A PARP szerepét bizonyos énendszeri betegségekben, szeptikus sokk esetében, ischémiás sérülésben és idegrendszeri mérgezés esetében is kimutatták {Cantoni és mtsai, 1333, Biochim, Bíophys. Aeta, 1914; 1-7; Szabó és mtsai, 1987, J. Cin. ínvesi, WÖ: 723-785). Az oxigéngyök által okozott DNS sérülés, amely a DNS-szál töredezéséhez vezet, és amelyet ezt kővetően a PARP felismer, a legfontosabb kőzremőkődő faktor az Ilyen betegség állapotoknál, amint azt a PARP Inhibitorokkal végzett tanulmányok matatják (Cos! és mtsai, 1394, J. Neurosci. Rés., 39: 33-45; Sald és mtsai, 1980, Fax, hinti Acad. Bel. USA, 83: 4083-4332), Legújabban kimutatták, hogy a PARP fontos szerepet játszik a haemonhagiás sokk pefogenezisében (Uaudet és mtsai, 2030, Proc. Nett Acad. Bel. USA, 97(3): 10203-10208).
Kimutatták továbbá, hogy az emlőssejtek hatékony retrovlrusos fertőzését a PARP aktivitás gátlása blokkolja. A rekombináns retrovlrusos vektor fertőzések ilyenfajta gátlásáról kimutatták, hogy több különböző sejttípusban fordul elő * <> ·Χ X «>·9 $ * Jt <. « φ Λ $ < X <. '
VV* ** (Gaken és mtsai., 1906, J. Virology, 70(0): 3902-4900), Következésképpen PARP Inhibitorokat fejlesztettek ki a vírusok elleni forépiákban és rákkezalésben történd alkalmazásra (WO 91/13691 számú nemzetközi közrebocsátás! irat).
Ezen felül azt találgatták, hogy a PARP gátlásé humán fibroblasztokban késlelteti ez érési jellegzetességek megjelenését (Pattan ás Clark, 1034, Biocbem. Biophys, Rés. Comm,, 201 (2): 605-972), Ez kapcsolatban lehet a PARP azon szerepével, amelyet a teiomer funkció szabályozásában játszik (cfAába él Fagagna és mtsai,, 1993, Hatom Gén,, 23(1}; 76-69),
Az US 0 074 444 számú szabadalmi leírásban számos PARP Inhibitort ismertetnek, amelyek kőzett szerepel az 1(2H)~ltaiazinlo (100 képletü vegyület):
Felismertök, hegy az 1(2.H)-ftalaz!non bizonyos származékai és a rokon vegyölefek gátolják a PARP aktivitását
Ennek megfelelően, a találmány, első megközelítése szerint
Ax ,,.A, .
| γ -w Λ ,-R
5x> 5 éltalános képleté vegyüfefeknek, azok Izomerjeinek, sóinak, szolvátjainak és kémiailag védett formálnak az alkalmazását nyújtja PARP aktivitás gátlására alkatéból a képletben:
A és B együtt egy kondenzált aromás gyűrűt jeleni, amely adott esetben helyettesített fehet agy vagy több szobsztfeenssei, amaly(ek)et a halogénatomok, nlt.ro-, hidroxi-, éter-·, hol-, tíoéter-, amlnecsopertok, 1-7 szénatomos atkifceoportok, 3-29
Φ Φ Φ X
• Φ X » φ » » ί,
szénatomos heterociklusos csoportok és 5-20 szénatomos árucsoportok által alkotott csoportból választunk:
Re jelentése -CH2~Rt általános képletű csoport, ahol Rt jelentése 5-20 szénatomos árucsoport, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több szubsztltuenssel, amely(e.k)et az 1-7 szénatomos alkílcsoportok, 5-20 szénatomos árucsoportok, 3-2Ö szénatomos heterociklusos csoportok, halogénatomok, hidroxi, éter-, nitro-, ciano-, acii-, karboxi-, észter-, amído-, amino-, szulfonamído-, acílamido-, ureido-, aciloxl-, tlol-, tioéter-, szulfoxib- és szulfoncsoportok által alkotott csoportból választunk; és
Fb· jelentése hidrogénatom.
Az első megközelítés különösen vonatkozik érrendszeri betegség, szeptikus sokk, ischaemiás sérülés, Idegrendszeri mérgezés, haemorrhagiás sokk, vírusos fertőzés vagy a PARP aktivitás gátlásával javítható betegségek kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
A találmány második megközelítése a találmány első megközelítésének ismertetésénél leírt vegyület alkalmazására vonatkozik rákterápiában kiegészítő szerként alkalmazható gyógyszer előállításában, vagy olyan gyógyszer előállításában, amely elősegíti vagy eléri e tumors^tek hpzzáfértietőségét (alkalmasságát) az ionizáló sugárzással vagy kemoterápiás szerekkel történő kezelés számára, vagy ilyen kezelésekre érzékenyebbé feszi a tumorsejteket.
A találmány harmadik megközelítése gyógyszerkészítményeket biztosit, amelyek
általános képtetű vegyüietet, vagy annak Izomepeit, sóit, szolvéfjait, illetve kémiailag védett formáit, továbbá tartalmaznak gyögyászatilag elfogadható hordozóagy hígítószert, φφφχ «Λ·
A és B együtt egy kondenzált aromád gyűrűt jelent, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több szubsztiiuenssel, amely(ek)at a halogénatomok, nltro-, hidroxi-, éter-, tiol·, tioéter-, amlneosoportok, 1»7 szénatomom alkilcsoportok, 3-20 szénatomom hetemclkiusos csoportok és S-2Ö szénatomos alcsoportok által alkotott csoportból választunk;
Re jelentése általános képletü csoport;
Rt jelentése fenilcseport,' amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több szubszíiteenssel, amely(ek)et az 1-7 széoatomos alkllcdoportok, é-20 szénatomos errlcsoportok, 3-20 szénatomom heterociklusos csoportok, hatogénatomok, hidroxi, éter-, nltro-, dano-, karboxl·, észter-, amklo-, amino-, szulfonamldo-, adlamído-, ureido-, aclloxl··, hol·, tioéter-, szofeod- és szulfoncsoportok éttaí alkotott csoportból választunk; ás jelentése hidrogénatom,
A találmány negyedik megközelítése a találmány harmadik megközelítésének Ismertetésénél leírt vegyület alkalmazására vonatkozik humán vagy állati test kezelési eljáráséban történő alkalmazásra,
A találmány ötödik megközelítése
O
A és B együtt agy kondenzált aromáé gyúrót jelent, amely adott esetben helyette» sftett lehat egy vagy több szubsztkuenssel, amely(ek)et a halogénatomok, nltro-, hidroxi-, éter-, tiol-, tioéter-, amínocsopertok, 1-7 ezénatomoa aikílceoportok, 3-2Ö szénatomos heterociklusos caoportck: és S-2Ö azénetomoa aulcaopeáek által alkotott csoportúéi választunk;
♦ 6
Re jelentése -CHz-R·. általános képletű csoport;
Rt jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet olyan szubsztltuenssei, amelyet a 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok, amído-, űréibe-, szulfonamldo- és aclloxí csoportok által alkotott csoportból választónk; és adott esetben tovább helyettesített olyan szubsztituenssel, amelyet az 1-7 szénatomos alkiícsoportok, 5-20 szénatomos árucsoportok, 3-2.Ö szénatomos heterociklusos csoportok, hafogénatomok, htdroxi-, éter-, nitro-, ciano-, karboxí-, észter-, amído-, amino-, szulfonamid-, acilamido-, ureído-, aciloxi-, tiol-, tioéter-, szulfoxidés szulfoncsoportok által alkotott csoportból választunk; és
Rn jelentése hidrogénatom.
Az 1-18. ábrák a találmány szerinti vegyületeket mutatnak be.
A leírásban használt „aromás gyűrű” kifejezést a hagyományos értelemben egy gyűrűs aromás szerkezetre használjuk, azaz delokalizált π-elektronpályával rendelkező gyűrűs szerkezetre utal.
A központi maghoz kapcsolódó aromás gyűrű, azaz az -A-B- által kialakított gyűrű további kondenzált gyűrűket (amely például naftil- vagy antraceniícsoportokat eredményez) is hordozhat. Az aromás gyűrű vagy aromás gyűrűk gyűrűsömként tartalmazhatnak kizárólag szénatomokat, vagy tartalmazhatnak szénatomokat és egy vagy több heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- és kénatomokat. Az aromás gyűrű vagy aromás gyűrűk előnyösen öt vagy hat gyűrűatommal rendelkeznek.
Az aromás gyűrű vagy aromás gyűrűk adott esetben helyettesítettek lehetnek. Ha maga a szubsztifuens tartalmaz egy arilcsoportot, akkor ezt az árucsoportot nem tekintjük azon arilcsoport részének, amelyhez kapcsolódik. Például a bifenilcsoportot a leírásban egy olyan fenilcsoportnak (egyetlen aromás gyűrűt tartalmazó arilcsoport) tekintjük, amely egy fenilcsoportta! van helyettesítve. Hasonlóan a benzil-fenil-csoportot olyan fenilcsoportnak (egyetlen aromás gyűrűt tartalmazó arilcsoport) tekintjük, amely egy betűcsoporttal van helyettesítve.
Az előnyős kiviteli alakok egyik csoportjában az aromás csoport egyetlen aromás gyűrűt tartalmaz, amely öt vagy hat gyürűatommal rendelkezik, amely gyűrűatomokat a szén-, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választjuk és amely gyűrű adott esetben helyettesítve van. Ilyen csoportok példái a benzol-, pirazin-,
.. - - * « * * Φ Φ χ * φφ Φ φ χ χ
Φ Φ Φ φ χ * Φ * Φ φ ψ φ pírról-, tiazol-, izoxazol- és oxazoícsoport. A 2-píron szintén aromás gyűrűnek tekinthető, de kevésbé előnyős.
Ha az aromás gyűrűnek hat atomja van, akkor előnyösen legalább négy vagy inkább öt vagy az összes györöatom szénatom. A többi győrőatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közöl választok, ahol a nitrogén- és oxigénatom az előnyös. Alkalmas csoport például a heteroatomok nélküli gyűrő (benzol); egy nitrogénatommal rendelkező gyűrő (pirldin); két nitrogénatommal rendelkező gyűrő (pirazin, pirlmidin, pirldazin); egy oxigénatommal rendelkező gyűrű (píron, pírén): és egy oxigénatommal és egy nitrogénatommal rendelkező gyűrű (oxazin).
Ha az aromás gyűrű őt györűatommal rendelkezik, akkor előnyösen legalább bárom györöatom szénatom, A fennmaradó györöatomoket a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választjuk. Alkalmas gyűrű például az egy nitrogén gyűrűatommal rendelkező gyűrű (pírról); két nitrogén· györűatommal rendelkező gyűrű (imidazol, pirazol); egy oxigén györűatommal rendelkező gyűrű (furán); egy kén györűatommal rendelkező gyűrű (tiofén); egy nitrogén és egy kén györűatommal rendelkező gyűrű ffiazol); és egy nitrogén és egy oxigén gyürüatommal rendelkező gyűrű (ízoxazoí vagy oxazoi).
Az aromás gyűrű egy vagy több szubsztituens csoportot hordozhat a gyűrű bármilyen megfelelő helyzetében. Ezeket a szubsztttuenseket a halogénatomok, nitro-, hidroxil-. éter-, fiók, tloéter-, amíno-, 1-7 szénatomos alkil-, 3-20 szénatomos heterociklusos és 5-20 szénatomos árucsoportok közöl választjuk. Az aromás gyűrű szintén egy vagy több szubsztituens csoportot hordozhat, amelyek egymással gyűrűt alkotnak. Ezek a csoportok különösen a -(CHs)w- vagy -Ο-(€Η2)Ρ~Ο~ általános képletőek lehetnek, ahol m értéke 2, 3, 4 vagy 5 és p értéke 1, 2 vagy 3.
A leírásban használt «1-7 szénatomos alkilosoporf’ kifejezés jelentése egy egyértékű csoport, amelyet egy 1-7 szénatomos szénhidrogén vegyöietböl egy hidrogénatom eltávolításával nyerünk, amely csoport alifás vagy elioiklueos, vagy ezek kombinációja és telített, részlegesen telítetlen, vagy teljesen telítetlen lehet,
A (helyettesiteílen) telített, egyenes szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportok példái a metil-, etil-, n-propik n-butil- és n-pentilcsoport (amiíGsoport),
A (helyettesiteílen) telített, elágazó szénláncü, •1-7 szénatomos alkilcsoportok példái az ízopmpil-, izohutlh szek-butil-, terc-hutli- és neopentílcsoport.
A telített allelklusos (karbociklusos), 1-7 szénatomos alkílosoportok (amelyekre „3-7 szénatomos dkloalkir csoportként la utalunk) példái a halyetesítetten csoportok, például a ciklopropib, ciklöbutil-, cíkhpentib és clklohe^teeoport, valamint a helyettesített csoportok, példáéi a mefil-clkiopropik, dimetii-ciklopí'opll-, meöl-cikiobuöl-, dimeS-eiklohuíil·, metil-oiklopentik, dimehl-clkiopenöb, matlleikiohexih dimetiboikiöhexlk öikbpmpll-meűl- és oiklohexikoetikceoport..
A (hetyettesitetlen) telítetten, 1-7 szénatomos alkilcsoportok pékiái az egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmazó csoportok (amelyekre „2-7 szénatomcs alkenil* csoportokként Is utalunk), példáéi az atenil- (v1n.il-, -CH-CH^), 2propenik (ellik, -CH^CRsCH^, izopropeelk <~C(CH$)«CHg), buteníl·, penteníl- ée hexemlosoportok.
A (helyettesitellen) telítetlen, 1-7 szénatomos alkilcsoportok példái az egy vagy több szén-szén hármas kötést tartalmazó csoportok (amelyekre «2-7 szénatomos alkioir csoportokként Is utalunk), például az ettníl- és 2-propimbcaoportok (propargilosoport)..
A telítetlen alieiklusos (karboc-iklusos), 1-7 szénatomos aikiiesoportok példái az egy vagy több szén-szén kettős kátéét tartalmazó- csoportok (amelyekre «3-7 cíktoalkenir csoportként is utalunk), példáéi helyettesítette csoportok, Igy pl, a clklopröpenll-, clklobulenib, ciklopeníenil- és ciklobexenllcsoportok, valamint helyettesített csoportok (azaz ilyen csoportokét tartalmazó csoportok), igy pt a ciklopropenikmebi és oikiohezenlkmetlkosopwtek.
A «3-20 szénatomos beteroclklusos” csoport kifejezés, amint azt a leírásban használjuk, egy olyan egyvegyértékö csoportra vonatkozik, amelyet egy nőm aromás, 3-20. ezénatomce heteodklusos vegyület gyürtlaiomjárél egy hidrogénatom eltávolításával nyertünk, ahol az említett heterociklusos vegyület egy vagy két vagy több gyűrűvel (például spiro-, kondenzált, hldkétésö vegyület) és 3-20 gyűrűatommal rendelkezik, amely atomok közül 1-10 gyűrű betercatom és ahol az említed gyűrd vagy gyűrök legalább egyike heieroelklesös gyűrű.. Előnyősén miedegyik gyűrű 3-7 györöMombó! áll, amelyek közöl 1-4 atom gyűrő heteroatom.
A „3-20 jelölés a gyürűaíomok szamát jelenti, akár szénatom, akár fii * * * * X **x $ X »· Φ X φ Λ ·»*♦ ** φφ fi 9 fi hetoroatom.
Az egy nitrogén györűatommal rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái az axíridln, azetidin, azetin, plrroiidin, pinolin, pipendin, dihídropíridin, teirahldropiridin és díhídropirroí (azoön) vegyöletekbői származó
Az egy oxigén györűatommal rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái az oxirán, oxetán, oxolán (tetrahidrofurán), dihidropirán és pirán vegyöletekbői származó csoportok, A helyettesített, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái a cukrok gyűrűs formában, például a furanózok és piranőzok, igy pl. a ribóz, llxőz, xilőz, galakfőz, szacharóz, fruktóz és arabinóz.
Az egy kén györöafommal rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái a fiolán (tetrahidrotiofén, tlán) és tetrahídrotiopirán vegyöletekbői származó csoportok.
A két oxigén györűatommal rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportokra példái a dioxán, például 1,3-dioxán és 1,4-dioxán vegyietekből származó csoportok.
A két nitrogén gyűrűatommal rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái a diazolidin (pírazolidin), pírazolín, imidazolidin, imidazolin és fcbőt származó csoportok.
piperazin vegyüiet
Az egy nitrogén és egy oxigén györűatommal rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái a tetrahidrooxazoi, dlhidrooxazol, tetrahidroizoxazol,. dihidroizoxazol, morfoíin, tetrahidrooxazin, dihidrooxazin és oxazln vegyüíeíekböl származó csoportok.
Az egy oxigén és egy kén györűatommal rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái ez oxatiolán és oxatián vegyöletekbői számlázó
Az egy nitrogén és egy kén gyöföatömmat rendelkező, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok példái a tiazolin, tiazolidln és tiomorfolin vegyöletekbői származó csoportok,
A 3-2Ö szénatomos heterociklusos .csoportok további, példája nem korlátozó jelleggel az oxadiazim
Ha a 3-20 szénatomos heterociklusos csoport helyettesített, akkor a szebsztltoeneek a szén- vagy nitregénetemokon (ha van ilyen csoport) vannak jelen,
A leírásban használt „5-20 szénatomos árucsoport” kifejezés jelentése olyan egyvegyértékü csoport, amelyet egy S-2Ü szénatomos aromás vegyölet aromás gyürüatomjárál egy hidrogénatom eltávolításával nyertünk, ahol az említett aromás vegyölet egy, két vagy több gyűrűt tartalmaz (például kondenzált) és 5-20 györöetommal rendelkezik és az említett györö vagy gyűrök legalább egyike egy aromás gyűrű, Előnyősén mindegyik gyűrűnek δ-7 gyüröetomja van.
A gyüröatomok mindegyike lehet szénatom, például a «karfooadl csoportokban*, amely esetben a csoportra alkalmas mádon „5-20 szénatomos karboahl* csoportként h ívatkozunk,
A heteroatomot nem tartalmazó, 5-20 szénatomos árucsoportok (azaz az 520 szénatomos karboarilosoportok) példái a benzol (azaz fenil) (6-szénatomos), nefteün (10-szénafomos), antraeén (14-szénetemos); fenantrén (14-szénatomos) és pírén (16-szénatomos) vegyüietekbel szármázd csoportok.
Másik lehetőségként a gyüröatomok közül egy vagy több heteroatom lehet, például oxigén-, nitrogén- és kénatom, mint a „heteroaril csoportokban”. Ebben az esetben a csoportié «5-2.0 szénatomos heteroanl” csoportként hivatkozunk, ahol az „5-20 szénatomos* kifejezés a gyüröatomok számát jelöli akár szénatomról, akár heteroatomróí van ezé. Előnyösen mindegyik gyűrű 5-7 györüatomos, amelyek közöl 0-4 a gyűrűben tevő heteroatom.
Az 5-20 szénatomos heteroaritesoportok példái a torán (oxél), tiofen (ttol), pírról (azol), imidazol (V3-dlazol}s pirazol (1,2-dtezol), thazoi, oxazol, izoxazol, tlszol, Izobazol, oxadiazoi és oxatrlazol vegyölefekbői származó 5-szénatomos heteroarilosoportok; és az ízoxazín» piridin (azin), piridazln (1 s2-diazin), pldnildín (1,3-dtezln; például eitozin, tlmlry uraeil), pirasdn (1,4-dlazin), trtazin, tetrazol és oxkteoi (torazán) vegyülelekből származó 6-szénalomoe beteroahl csoportok.
A heferoarteoport egy szénatomon vagy egy gyűrű heteroatomon keresztül kepesoládhet.
Az 5-20 szénatomos heteroaríicsoportok példái a benzotorán, izobenzotorán, benzofíefen, indol, izoindol vegyületokőél származó 3-szénatomes heteroerlissopertok; a kinolin, izokinolin, benzodiazin, piridopíddin vegy Öletekből r*« *4* származó 1G-szénatom hetemaniteoporiok; az akfktín és zenién vegyületekből s^imazó 14-szénattencs heterosnlesopoftok,
A fenti 1-7 szénatómos alkil·, 3-20 szénatom hetemclklusea és S-2Ö szénetomcs anicsopodok, akár önmagokban, akér egy másik szufeazitoans részeként adott esetben maguk is helyeéeslüretök egy vagy több osopcdtel, amelyeket magok közöl éa az alábbiakban felsorolt alábbi szöbsziltuensek közöl választok. A példaként felsorolt csoportok nem korlátozó jellegűek,
Hslogénatomok: -F, -Cl, -Brés -I.
Hidroxilesoport: -OH.
Éter: -ÖR, ahol R jelentése egy éter szubsztituens, például egy 1-7 szénatom alkilcsoport (amelyre 1-7 szénatomos elkoxiesoportként is hivatkozunk), 320 szémrtemos heterociklusos csoport (amelyre hefercclkliickl-csopörtkónt is hivatkozunk) vagy 5-20 szénafomos árucsoport (amelyre ö-2ö szénatom arlioxlcsoportként Is hivatkozunk), előnyösen 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Hitrccsoport:
Cianocsoport (nkrll·, karbonttriieseport); -CN.
Aollosoport (ketocsoport): -0(0)8« ahol R jelentése egy aoil szubszötuens, például egy 1-7 szénafomos alkilcsoport (amelyre 1-7 szénafomos alkik-aciltengődként vagy 1-7 szénatomos aikanoiicsopodkénf is hivatkozunk), 3-20 szénatomos heterociklusos csoport: (amelyre heterociklusos acllosoportkéot la hivatkozunk), vagy ő~2ö szénatom árucsoport (amelyre 5-20 szénatom aol-aollcsoportként is hivatkozunk), előnyösen 1-7 szénatomos alkilcsoport. Az acllteoportok példái a -0(-0)0¾ (acetil), ~C(«O)CH2CH§ (propionil), ~C(“O)C(CHs)s (hufihl) és ~C(O)Ph (benzcil, ionon) csoport,
Karboxílcsoport (karbonsavteőport): -COOH.
Észfercsopob (karbonét-, karbonsav-észter-, oxíkarbonitesoport): C(-ö)0K csoport, ahol R egy észter szubeztteeos, például egy 1-7 szénatómos alklicsoport 3-20 szénatomod hefomciklusos csoport vagy 5-20 szénatomod antcsoport előnyösen 1-7 szénatomos alkiiessporí Az észtercsoportok példái a -C<M3)0CRs> -C(^O)OCH2CHS, -C^O)OC(CHs)s, és -C«i)0Rh tengert.
Ámlöocsopott (karbamoil-, karbamli-, omine-karhocik, karhoxamkicsopoh): CteO)KR’Rxs ahol R'5 és R2 egymástól függetlenül amlno szubsztoensek, ameΦ Φ ·!»· >· * ** * ***»? :
φφ lyeket az emlnooaeportok esetében adunk meg. Áz amidöcaoportok példái a « C<O)MH2í 4>0}NHCH3! -C(«O)N(CH§b, *C(*O)NHCHgCH3 és a C(™O)M(CHgCH3)g csoport, valamint az olyan amidocsoportok, amelyekben R1 és R2 heterociklusos szerkezetet képez azzal a nltrogénatommai együtt, amelyhez kapcsolódnak, mint például a plpeddino-l^rbonil·, mortélino-kortxmih, tlomortolinokarbonil· és a pipara2áno-kartx?nil-csoport esetében.
Aminocsoport -NR’R2, ahol R' és R2 egymástól függetlenül amino szubsztltuensek, jelentésük például hidrogénatom, 1*7 szénatomos alkiícsoport (amelyre 1-7 szénatomos alkil-amino- vagy dM-7 szénatomos alkil· aminocsoportként is hivatkozunk), 3-20 szénatomos heterociklusos csoport, vagy 5-20 szénatomos árucsoport, előnyösen hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkiícsoport, vagy a „gyűrűs* amlnccsoport esetében, R1 és R2 4-8 gyűröatommal rendelkező heterociklusos gyűrűt képez egymással és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak. Az aminocsoportok példái az -RHCH& ~HHCH(CHs)2, ~N(CHsH ~N(CHs»CHa)2( és -HHPh csoport. A gyűrűs aminocsoportok példái az azindino, axaildino-, pirrolidino-, piperidino-, piperazino*, perhidrediazepino*, motfoilnc- és tiomortoiinooscpcrtok. A gyűrűs aminocsoportok a gyűrűn bármely, itt megadott szubszötuenssei, például karboxil·, karboxiiát- és amrdocsoportokkal helyettesítettek lehetnek. Az. aminocsoport sajátos alakja az, ahol az R's és R2 csoportok egyike egy szuifoncsoport (-S<«O)2R), ahol R agy szulfon szuhsztítuens, és a csoport agy szutfonamidöcsGpörtot jelenthet. A szulfonamrdecsoportok példái az ~NHS(«0hCHs, *NH${*OhRh és -NHSK>WhF csoport.
Acilamidocsopoít (acOaminocsoport): -NR'5C(-Ö}R2, ahol R'? jelentése egy amid szubszötuens, például hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkiícsoport, 3-20 heterociklusos csoport vagy §~2Ö szénatomos árucsoport, előnyösen hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkiícsoport, legeiényéeebbon hidrogénatom, és R2 jelentése agy acll szuhsztítuens, például 1*7 szénatomos alkiícsoport, 3*20 szénatomos he» iaroclídusm csoport vagy 5*20 szénatomos ohlosoport, előnyősön 1-7 szénatomos alkiícsoport. Az aeüamld csoportok példái az ~HHC(~O)CR3,
-HHC-(“Ö)CH;>CH3 és *NHC{~O)Ph csoport. Az scüamídocaoport ogy sajátos alakja az, ahol R2 jelentése egy aminocsoport (*RR2R*}; ahol R3 és R4 egymástól függetlenül amino szubsztituenseket jelentenek, minthogy ez a csoport egy ureídocsoportof jelenthet. Az ureldocsoportok példái az ~NHC(~0)NHCH3, -NHC(~0)-NHCHgCH§ és ~HHC(«O)NHRh csoport.
Acífejdcsoport (fordított észtercsoport): -OC(~0)R, ahol R jelentése egy aciloxl szubsztituens, például 1-7 szénatomos aíkílcsoport, 3-20 szénatomos heterociklusos csoport vagy 5-20 szénatomos árucsoport, előnyösen 1-7 széoatomos alkiícsoport, Az scltoxiceopertok példái az -ÖC£«Ö)CH$ (acetoxi), ~0C(^0)0R2CHs, -000=0)0(0¾¼ -00(-0)1¾ ~0C(~0)CsH4F és ~00(™0)0Η;?Ρή csoport.
Tiotescpcrt -SH.
Tioétemsoport (szulttdcsoport): -SR; ahol R jelentése egy tioéter szufeszbtuens, például 1-7 szénatomom alkilosoport (amelyre 1-7 szénatomos aíkikiocsoportként is hivatkozunk), 3-20 szénatomos heterociklusos csoport vagy
3-20 széoatomos árucsoport, előnyösen 1-7 szénatomos alkilosoport. Az 1-7 szénatomom alkilttocscpartek példái az -SCHs és -SCHaCH^ csoport,
Szoífoxidcsoport (azulfiniícsoport): ~S('~0)R, ahol R jelentése egy szuífoxíd azubszbtoens, például 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-2Ö szénatomos heterociklusos csoport vagy 5-20 szénatomos árucsoport, előnyösen 1-7 szénatomos alkilcsoport. A szuitoxid-cecpcrtek példái az -S(«0)CHs és -S<«0)CHgCH^ csoport.
Szulfonosopert (szutfonilcsoport): ~S(~C%Rs ahol R jelentése egy szélien szubszötuens, például 1-7 szénatomos aíkílcsoport, 3-20 szénatomos heterociklusos csoport vagy S-2Ü szénatomos arilcecpcrt, előnyösen 1-7 szénatomos alkilcsoport. A szulfonosoportok példái az -^(«O^CHs (metén-szulfonil, mezil), ♦S(»0)20Fss -SCOhCHgCHs és 4-metthfenil-szulfeníl-csoport (fezitosoport),
Amint azt a fentiekben említettük, a felsorolt szubsztltuens csoportok, például az 1-7 szénatomos alkilosoport, 3-20 szénatomos heterociklusos csoport és
5-20 szénatomos ertlesoport, öomogokban ís helyettesítettek fehetnek. Következésképpen az előző meghatározások magukban foglalják ezeket a szubsztttuens csoportokat is, amelyek helyettesítve vannak.
Az alábbi előnyös alakok alkalmazhatók a találmány szerint.
A találmány esetében az -A-B- kötéssel jelzett kondenzált aromás gyűrű
Φ *Φ vagy gyűrűk előnyösen gyürűafomként kizárólag szénatomot tartalmaznak, és igy a gyűrő előnyösen benzol, naftalín,, előnyösebben benzol lehet Amint azt a fentiekben említettük, ,a gyűrök helyettesítettek lehetnek, de néhány kiviteli alakban előnyösen nincsenek helyettesítve.
Rá jelentése előnyösen hidrogénatom vagy amidocsoport. Az egyik kiviteli alakban RN jelentése előnyösen olyan amidocsoport, ahol az amldo szubsztituens fenilosoport» adott esetben fluoratomma! helyettesített fenilosoport, amely előnyösen para-helyzetben van helyettesítve. Egy másik kiviteli alakban Rn jelentése előnyösen hidrogénatom,
Rt jelentése előnyösen benzolgyűrű, naftalín, píndtn vagy 1,3-benzodíoxol, előnyösebben benzolgyűrű.
Amikor Rt jelentése benzolgyűrű, az előnyösen helyettesített. Az egy vagy több szubsztituens választható a kővetkezők közül: 1-7 szénatomos alkílesoport, előnyösebben metilosoport, CFs-csopod; 5-2Ö szénatomos árucsoport; 3-20 szénatomos heterociklusos csoport; halogénatom, előnyösebben fluoratom; hidroxilcsoport; éter, előnyösebben metoxi-, fenoxi-, benziloxí- és ciklopentoxicsoport; nitrocsoport; cianocsoport; katóonllcsoportok, például karboxíl-, észter- és amidocsoport; aminocsoport (beleértve a szulfonamídocsoportot), előnyösebben »NHg, «NHPh és cíkloamínoosqjortok, például morfolinocsoport; acilamidocsoport, beleértve az ureídocsoportokat, ahol az acíi vagy amino szubsztituens előnyösen fenilosoport, amely adott esetben fluoratommal helyettesített; aoiloxicsoport; tlolosoport; tioéterosoport; szulfoxidcsoport; szulfoncsoport
A kiviteli alakok egyik csoportjában a fluoratom különösen előnyös szubsztituens, olyan szubsztltuensek mellett, amelyek feni! vagy fluoratommal' helyettesített fenil komponenst tartalmaznak.
Amikor Rs. jelentése fenilosoport, a benzolgyűrű előnyös szuhsztituensei közé tartoznak pl . az alábbiak:
(!) acilamidocsoport, ahol az amid szubsztituenst az 1-7 szénatomos alkílesoport,
3-2.0 szénatomos heterociklusos csoport és S-2Ö szénatomos árucsoport közül, előnyösebben az 1-7 szénatomos alkílesoport és 6-20 szénatomos alcsoport közöl választjuk, ahol a csoportok adott esetben további helyettesítőket hordoznak. Az adott esetben jelenlévő szubsztttuenseket a fentiekben felsoroltak közűi vá> * lasztbatjuk, de a különösen fontosak közé tartoznak pl. az 1-7 szénatomos alkilés 5-20 szénatomos árucsoportok, halogénatomok, éten, tioéter- és szulfoncsoportok;
(ii) ureidocsoport, ahol az egyik amin szubsztifuens előnyösen hidrogénatom és a. másikat az 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-20 szénatomos heterociklusos csoport és 5-20 szénatomos arilcsoport közül, előnyösebben az 1-7 szénatomos alkilcsoport és 5-20 szénatomos arilcsoport közül választjuk, amely csoportok adott esetben további helyettesítőket hordozhatnak. A adott esetben jelenlévő helyettesítőket a fentiekben felsoroltak közül választhatjuk, de a különösen fontosak közé tartoznak pl, az 1-7 szénatomos alkii-, 3-20 szénatornos heterociklusos és 520 szénatomos árucsoportok, haiogénatomok és étercsoportok;
(in) szulfonamlnocsoport, ahol az amin szubsztifuens előnyösen hidrogénatom és a szulton szubsztifueost az 1-7 szénatomos alkii-, 3-20 szénatomos heterociklusos és 5-20 szénatomos árucsoportok közül, előnyösebben az 1-7 szénatornos alkilés 5-20 szénatomos árucsoportok közül választjuk, amely csoportok adott esetben további helyettesítőket hordoznak. Az adott esetben jelenlévő szubsztituenseket a fentiekben felsoroltak közül választhatjuk, de a különösen fontosak közé tartoznak pl. az 5-20 szénatomos árucsoportok és az acslamidocsoportok;
(iv) aciloxicsoport, ahol az aciloxi szubsztítuenst az 1-7 szénatornos alkii, 3-20 szénatomos heterociklusos és 5-20 szénatomos arilcsoport közül, előnyösebben 1-7 szénatomos alkii- és 5-2.0 szénatornos arilcsoport közül választjuk, amely csoportok adott esetben további helyettesítőket hordoznak. Az adott esetben jelenlévő szubsztituenseket a fentiekben felsoroltak közül választhatjuk, különösen előnyösek az 1-7 szénatornos alkii- és 5-20 szénatornos árucsoportok, haiogénatomok, éter-, tioéter-, szulfon- és nsfroosoportok.
Ha A és B együtt egy helyettesített, kondenzált, aromás gyűrűt jelent, akkor különösen előnyösek az 5-ös helyzetben lévő szubsztituensek.
Ahol lehetőség van rá, ott az előző előnyös alakok egymással Is kombinálhatok.
További forrnák
A szubsztituensek jól ismert ionos, só, szolvát és védett alakjai is a fentiek közé tartoznak. Például amikor karbonsavakra (-CÖOH) hivatkozunk, akkor az magában foglalja az anionos (karboxilát) alakot (-COO), annak sóját vagy szolvátjái, valamint a hagyományos módon védett alakokat. Hasonló módon az aminocsoportre való hivatkozás magában foglalja az aminocsoport protonéit alakját {-N*HR‘fR2}, annak sóját vagy szolvátját például hidroklorid sóját, valamint az aminocsoport hagyományos módon védett alakjait. Hasonló módon a hídroxilcsoportra való hivatkozás magában foglalja a hidroxilcsoport anionos alakját (-Ü j, sóját vagy szolvátját, valamint a hidroxilcsoport hagyományos módon védett alakjait.
i?2QlÉ^<xJéL_szo|yátgkésvéd^alakgk
Bizonyos vegyüietek egy vagy több sajátos geometriai, optikai, enantiomer, diasztereomer, epimer, sztereoizomer, tautomer, konformációs vagy anomer alakban létezhetnek, amelyek nem korlátozó jelleggel a c/sz- és transz-formák: E- és Z-formák; ο-, /- és r-formák; endo- és exo-formák; R-, S~ és mezo-formák; D- és tformák; d- és /-formák; {+) és (-) formák; keto~, enol- és enolát-formák; szín- és anti-formák: szinklinális- és artíiklinális-íormák; o- és β-formák; axiális és ekvatoháiis formák; kád-, szék-, „twist”-, boríték-, íélszék-íormák; és ezek kombinációi, amelyekre a későbbiekben együttesen „izomerekként” (vagy „izomer alakokként) hivatkozunk.
Ha a vegyület kristályos alakban van, akkor számos különböző polimorf alakban fordulhat elő.
Megjegyezzük, hogy a tautomer formáknál az alábbiakban tárgyaltak kivételével a leírásban az „izomerek” kifejezésből specifikusan kizárjuk a szerkezeti (vagy konstitúeiós) izomereket (azaz az olyan izomereket, amelyek inkább az atomok közötti kapcsolatokban térnek el, mintsem csak az atomok térbeni elhelyezkedésében). Például a mefoxlosoportra, -OCH3. való hivatkozás nem jelenti annak szerkezeti izomegére, a hidroxi-metil-csoportra, -CH2ÖH történő hivatkozást, Hasonló módon az orto-klór-fenii-csoportra való hivatkozás nem jelenti annak szerkezeti izomerjére, a meta-klőr-fenii-csoportra való hivatkozást. Azonban a szerkezetek egy csoportjára való hivatkozás magában foglalhatja a csoportba tartozó, szerkezetileg izomer formákat (például az 1-7 szénatomos alkiiosopert ma* íi gábah foglalja az n-propll- és izopropilcsoportot; a betűcsoport az η-, Izo-, szak- és tero-butil-csoportokat; a metoxi-fenil-csoport pedig az orto-, rosta- és para-metoxifenil-csoportot}.
A fenti kizárás nem vonatkozik a tautomer formákra, például a keto-, enolés enolát-formákra, amint az például a következő tautomer tonnákban előfordul: keto/enol, imin/enamín, amidámino-alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oxim, tíoketon/enetloi, N-nitrozo/hldroxi-azo és nltro/aci-nitro.
A találmánnyal kapcsolatban különösen releváns az a tautomer pár, amely akkor fordul elő, amikor R^ jelentése hidrogénatom, amelyet az alábbiakban mutatunk be:
Megjegyezzük, hogy az „Izomer* kifejezés jelentésébe specifikusan beletartoznak az egy vagy több izotóp szuhsztítuenssel rendelkező vegyületek is. Például a hidrogénatom bármilyen izotóp alakban előfordulhat, beleértve a 'H, SH (0) és SH (T) alakot; a szénatom bármilyen Izotóp alakban előfordulhat, beleértve a 12C, i3C és '3C alakot: az oxigénatom bármilyen Izotóp alakban előfordulhat, beleértve azl ΚΪΟ és 1δΟ alakot és hasonlók.
Ha másképpen nem adjuk meg, egy meghatározott vegyületre való hivatkozás magában foglalja az összes ilyen izomer formát, beleértve (teljes egészében vagy részlegesen) ezek racém és más keverékeit is. Az ilyen Izomer forrnák előállítására (például az aszimmetrikus szintézis) és elválasztására (például frakciónál! kristályosítás és kromatográfiás eszközök) szolgáló eljárások vagy Ismertek az irodalomból vagy az irodalomban ismertetett eljárások adaptálásával könnyen megvalósíthatók, vagy ismert eljárások, Ismert módon megvalósítva.
Ha másképpen nem adjuk meg, egy meghatározott vegyületre való hivatkozás szintén magában foglalja az ionos vegyületet, a vegyüiet sóját, szolvátját és ·> w « védett alakjait is, például sz alábbiakban tárgyalt alakokat, valamint annak különbőzé polimorf alakjait.
Alkalmas vagy kívánatos lehet a hatóanyag megfelelő sójának, például gyógyászatilag elfogadható sójának előállításé, tisztítása és/vagy kezelése. A gyógyászatilag elfogadható sók példáit ismertetik Berge és mtsai., 1977, „Pharmaceufically Aeceptabie Saks*, J. Pberm, Sci., Vol. 66,1-19.
Például ha a vegyűlet anlonos·, vagy he a vegyűlet olyan funkcionális csoporttal rendelkezik, amely anlonos tehet (például a -COOH csoport -COO tehet), a vegyűlety alkalmas kationnal sót képezhet Az alkalmas szervetlen kationok példái nem korlátozó jelleggel az alkálrtémlonok, így pl Ha* és K\ alkáltféldfém kationok, Így pl Ca2'* és klg2’, és más kationok, így pl. az Als* ion. Az alkalmas szerves kationok példái nem korlátozó jelleggel az ammóniumion (azaz HH/) és a helyettesített ammónlumíonok (például az HH3R*, NH^RA NHFV, NiV km). Alkalmas, helyettesített ammóniumíonok például az etil-amin,, díetil-amín, didkíohexíl-amín, tnetil-amin, butil-amin, etilén-diamin, etanol-smín, dietanel-amin, piperazin, benzilamin, fenil-benzií-amin, kulin, megiumín és trometamín vegyületekbői, valamint aminosavakből, például a lizin és argínin vegyületekbői származó ionok, A szokásos kvaterner ammóniumion példája az NCCHs}/.
Ha a vegyűlet kationos vagy ha a vegyűlet olyan funkcionális csoporttal rendelkezik, amely kationos lehet (például -HHg, amely -NHS* lehet), a vegyűlet egy alkalmas anionnal sót képezhet Az alkalmas szervetlen anionok példái nem korlátozó jelleggel az alábbi szervetlen savakból származó ionok: sósav, bromsav.. jódsav, kénsav, kénessav, salétromsav, salátromossav, foszforsav és íeszfórossav. Az alkalmas szerves anionok példái nem korlátozó jelleggel a kővetkező szerves savakból származó Ionok: eoetsav, propiensav, borostyánkósav, giikolsav, sztearínsav, palmitlnsav, tejaav, almasav, pamoesav, borkösav, citromsav, giűkonsav, aszkorbinsav, mateinsav, hidroxkmoleineav, fenil-ecetsav, glutaminsav, aszparaginsav, benzoesav, feihájsav, píruvlnsav, szalicilsav, szuifsnilsav, 2-acietlioxi-benzuesav, fumérsav, toluolszulfonsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, oxélsav, izetionsav, vateriánsav és glűkonsav. Az alkalmas polimer anionok példái nem korlátozó jelleggel a kővetkező polimer savakból szármező ionok: csersav, karboxímatíl-oellulóz.
* * * *
IS
ΦΦ
Alkalmas vagy kívánatos lehet a hatóanyag megfelelő szolvátjának előállítása, tisztítása és/vagy kezelése, A „szóival” kifejezés jelentését a leírásban az oldott anyag (példáéi hatóanyag, a hatóanyag sója) és oldószer komplexére utaló hagyományos értelemben használjuk. Ha az oldószer víz, a szolvátra alkalmas módon hidráiként, például mcnohldrátként, dlhldrátként, trlhídrátkénl stb. hivatkozunk.
Alkalmas vagy kívánatos lehet a hatóanyag kémiailag védett alakban történő előállítása, tisztítása és/vagy kezelése. A leírásban használt „kémiailag védett alak” kifejezés olyan vegyuletre vonatkozik, amelyben egy vagy főbb reakcióképes, funkcionális csoport meg van védve a nem kívánatos kémiai reakcióktól, azaz védett vagy védőcsoport alakjában vannak jelen (ezek maszkírozott vagy maszkírozó csoportként, vagy blokkolt vagy blokkoló csoportként is ismertek). A reakcióképes, funkcionális csoport védelmével más nem védett, reakcióképes funkcionális csoportokat érintő reakciók valósíthatók meg anélkül, hogy a védett csoportot befolyásolnánk; a védőcsoport eltávolítható, rendszerint egy ezt követő lépésben anélkül, hogy lényegesen befolyásolnánk a molekula fennmaradó részét. Lásd például a Protectíve Groups in örganíc Synthesis című publikációt (T. Green és P. Wuts, Wiley, 1981).
A hidroxllcsoport például éterként (-OR) vagy észterként (»O€(~Q)R) védhető meg, például t-butil~éterként; benzií-, benzhidrii- (difenll-metii-), vagy tritil-éter(trifenil-metíl-) csoportként; trlmetil-szllil- vagy t-butil-dímetil-szllil-éter-csoportként; vagy acefíl-észterkéní (-ÖC(«Ö)CH3, -ÖAc).
Az aldehid- vagy ketoncsoport például acéléiként, illetve kofáiként védhető meg, amelyekben a karbonilcsoportot (»C~Ö) díétercsoporttá (>C(OR>x) alakítjuk át például primer alkohollal való reagáltatással Az aldehid- vagy ketoncsoport sav jelenlétében víz nagy feleslegével végzett hidrolízissel könnyen visszaállítható.
Az amínocsoport például amid- vagy uretáncsoportként védhető meg, így például metil-amid- (-NHCO-CHs); benziloxi-amid- (-HHCÖ-ÖCHaCgHs, -NH-Cbz): t-foutoxi-amid- (~NHCO-ÖC(CH3)3, -NH-Boc): 2-bifeníl-2-prcpoxí-amid- (-NHCOÖC(CH%CeHA38Hg, -NH-Bpoc), 9-flucrenil-metoxÍ-amid-· (-NH-Fmoc), 6-niiroverathloxl-amíd- (-NH-Nvoc), 2-írirnetlÍ-szílll-etlicxi-arnid- (~NM~Teoc)? 2,2,2-trlklóreíiloxi-amid- (-NH-Troc), allíloxi-amid- (-NH-Alloc), 2(-fenlí-szulfonll)-etiioxi-amid20
A kerbönsavcsöpört például észterként védhető, Így például 1-7 szénafcomos alkil-észtarként (például matil-észterkénf; Phufll észterként); 1-7 szénatomos halogén-aikil-éezterként (például 1-7 szénatomos tnhalogén-alkll’észterként); !n-17 szénatomos atkil-sztii!-1-7 szénatomé® alkil-éazterként; vagy 5-20 szénatomos ariM-7 szénatomos alkil-éazterként (például feonzil-észterként; nitrobenzllészterként); vagy amidként, például amtil-amldkéot
A tiölesoport például tioéterként (-SR) védhető meg, így például tloéterkénl: aoetamldo-metii-áterkénf (-S-CHsNHCf-OjCHs).
Sodífések
Egyszerűség kedvéért számos kémiai csoportot jöl ismert rövidítéssel jelölünk, így például nem korlátozó jelleggel az alábbiakat használjuk: metil (Mo), etil (Et), n-propil (nPr), Izo-propil (IPr), n-butll (nBu), tero-Puéi (íSu), n-bexii (nHex), eiklehexii (oHex), fenil (Ph), hlfenll (biPh), henzll (Bn), naftil (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoil (8z) és esafll (Ac).
Egyszerűség kedvéért számos kémlel vegyületet jól ismert rövidítéssel helyettesítünk, így például nem korlátozd jelleggel az alábbiakat használjuk; metanol (MaOH), étertől (EiOH), Izo-propanol (1-PrÖH), metll-elii-keten (MEK), éter vagy dfetll-éter (Et^O), ecetsav (AcOH), díklór-mefán (metllén-klönd, DCM), triflucmcetsav (TFA), dímetíMormamid (DMF), tatrabldreturán (THE) és dimefil· szulfoxid (OMSO),
Előállítások
A találmány szerinti vegyületek számos eljárással előállíthatők, ezek példái az alábbiak, Néhány etöáüftáei útvonalat mutatnak be Yamaguchi és mtsai a 1 Mari. Chem,, 1993,38,4502-4086 publikációban.
Általénosságban a vegyületek előállításának kulcsfontosságé lépése a hidráéin addiciéja/beépitésa, amely Így a központi csoportban lévő szomszédos nitrogén györöatomokat biztosítja. A hidráéin eddlcléját az alábbi példákban bemutatott útvonalakon gyűm-öeeplfö lépéssel valósítjuk meg.
A kialakult aromás gyéről (amelyet -A«B- jelképez) általában az alábbiakban φ
bemutatott útvonalak előtt származékká alakítjuk és a kívánt szerkezetű és •szubsztítuenssel rendelkező kiindulási anyagok vagy kereskedelemben kaphatók, vagy könnyen elöállíthatók.
A 2. reakciósát egy olyan stratégia példája, ahol az aromás gyűrűt már a reA bemutatott reakcióul olyan vegyesetekhez vezet, ahol R^ jelentése hidrogénatom. A lehetséges szubsztltuensek ebben a helyzetben megfelelő elektrofil vegyölet megfelelő reakciókörülmények között történő alkalmazásával alakíthatók ki az alapvegyületen.
Az Rc-n lévő csoportok további szárr járás segítségével végezhetjük, amelyek épzését több hagyományos elképzési lépések” fejezetben mutatunk be.
* ArCHÖ
Ftalld vagy ekvivalense (13,.41 g; 0,1 mól) és aromás aldehid (0,1 mól) metanol (50 ml) és eiil-propíonát (50 ml) elegyével készített, jéggel lehűtött oldatához nátnum-metoxid metanolos oldatát [nátrium (9,20 g; 0,4 mól) metanolban (50 ml)] adjuk, miközben az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. Az oldatot ezután viszszafölyefé hűtő alatt gyengén forraljuk 3 őrén át, majd szobahőmérsékletre hűljük éa vízre öntjük (ööö mi). Az elegye! éterrel (5 x 100 ml) mossák és a vizes fázist, eeefsawaí megsavanyíijuk, majd kiszűrjük a szilárd anyagot. Ezt ezután nyersen használjuk a következő lépésben.
* * * * X x -Í
2. rész: 2-AnMndán-1,3-díon reagáltatása hldrazlmhidrétial
A,
B /X z>
x$*··' s^í
2-Arii-indán“1,3-dlon (20 mmol) hidrazin-monohídráttal (40 ml) készített szuszpenzséját 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és a terméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanolial mossuk.
2. reakcióót
X..,AK
Ö,S
b) SöNOg/KI
CXhMs itecoci
OMe
ÜCAH ,-¾. ,.-l
,.¾. .„NHCOBü* α
X ..¾¾
OMe
MuOH
Öble
COSH
X ,-NHCOBG te n-Suti b) ÜOg cö2m@ ,X. /I 'X X\
OMe
Q •\,R . , .XX>..--~A
-A v, UaOH if te z .........................** ;i \v
Cí.ii/Zt'írirpíicFPö'si-íCl·?
• 4. 4.
te ,,¾ 'X ·'<
! te i A. .-·' X R MeO X -te
A
Xv./'
,.-¾ vX Λ .,„H xv.;-- te^
MaO 'W
A plvelell-kloridot (120 g, 1 mól) környezeti hőmérsékleten csepponként hozzáadjuk 2-metoxheollln (123 g, 1 mól) és thetií-amin (111 g, 1,1 mól) 1,4dioxánnal (1290 mi) készített, kevert oldatához, az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 érán ét keverjük, majd vízbe (3000 ml) öntjük. A terméket etil-acetáttaí (3 x 300 ml) extraháljuk, majd az egyesített extraktumokal megszárítjuk (MgSO4) és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így alacsony olvadáspontó szilárd anyagként N-('2-metoxí-fenil)-pívalamidot (198 g; §3 %) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk tol.
**
Φ V φφ * * φφ * φ φφ φ· φφφ φφφ
Az N-{2dmtt>xMbniÍ)-pkalamid (27s3 g, 0,133 mól) totrahldrofuránnal (333 mi) készített kevert oldalához -13 T-on, nitrogén alatt n-butll-lítiumot (1,6 M, hexánnal készített óidat; 230 ml 0,3.2 rnol) adunk cseppenként, majd ez elegyet hagyjuk környezett hőmérsékletre melegedni további két órán ét keverjük, majd összezúzott, szilárd széo-dloxld nagy feleslegéhez adjuk, Az elegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd 3M sósavét (253 ml) adunk hozzá és a tetrahldrofurént vákuum alatt eltávolítók. A kapott szilárd anyagot szűréssel öszszegyujijük és aoetonitdibői kristályosítok, Igy szilárd anyagként 117-120 *C olvedáspontú 3~metoxl-2-pivaiamido-benz.oesavat (21 g; 63 %) kapunk. Az oldat betöményltésével egy második hozamot (2,6 g; 8 %) kapunk.
3-k1etexi~2-pívalamidö-benzoesav (26 g, 0,03 mól) és 7Μ sósav (200 ml) kevert elegyét vlsszafölyatö hűtő alett 2 érán át forraljuk, majd 6 eC-ra lehűtjük. Réfnum-nífut (5,6 g, 3,05 mól) vizes (46 ml) oldatát 5 í!C-nál alacsonyabb hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk az elegyhez, majd az elegyet 3-3 X-on 2 őrén át keverjük, ezután kálium-jodid (17,8 g, 8,11 moí) vizes (39 ml) oldatát adjuk cseppenként az elegyhez 3-5 X-on. A kevert elegyet 73-33 í!C-en melegítjük 2 őrén át, majd jégben lehetjük.. A terméket etil-aeetáttal (3 x 333 ml) extraháijuk, az egyesített extrakiumokai 23 %-os vizes nátdum-tleszufót oldattal (3 x 330 ml) mossuk, majd megszédtjuk (h!gSG4 és vákuum alatt eltávolítjuk az oldószert, igy
2-jőd3-metoxf-benzoeeav (13 g, 58 %) mered vissza szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 142-143 ®C,
A 2-jőd~3-metoxhbenzoesav (26 g, 0,07 mól; a fenti módon készítjük el), metanol (360 mi) és tömény kánsav (3,5 ml) kevert elegyét vísszafolyatő hütő alatt forraljuk 8 érán át, majd a környezeti hőmérsékletre hötjük és vizet (1808 mi) adunk hozzá. A terméket dlklór-metánna! (3 x 530 mi) extraháijuk, az egyesíted exiraktumokai 6 %~es vizes nátríum-hldroxid (3 x 606 ml) oldattal mossuk, majd megszólítjuk (togSCh) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így szilárd anyagként metil~2-jőd-3-mefoxi-benzoátot (13,5 g, 93 %) kapunk, amelynek olvadáspontja 53-31 ®C.
A megfelelően helyettesített fénil-aoeblént (8,663 mól) réz(l)-jodld (0,1 g,
8,3 mmol), bisz-(tnfenii-faszfln)-pailádium(íi)-diklorld (0,43 g, 8,3 mmol) és metii-2jöd-3-metőxi-benzoát (13,3 g, 8,333 moí) tnotll-emlnnal (378 ml) készített, kevert oldatához adjuk környezeti hőmérsékleten nitrogén gáz alatt, majd az elegyet környezeti hőmérsékleten 72 őrén át keverjük, ezután 5M sósavhoz adjuk (1000 ml). A terméket etsl-acetáttaí (3 x 400 ml) extraháijuk, az egyesített extraktumot megszárítjuk (MgSO^), majd az .oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, Így metil-3-metoxí2-(he!yetteeitett íenil~eflnií)~benzöáteí kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel,
A nyers 3-metoxí-2~(hetyettesített íenll-etinilj-benzeát és 30 %-os vizes nátnum-hidroxld oldat elegyét keverjük, visszafolyatő hűtő alatt 4 órán át forraljuk, környezeti hőmérsékletre hütjük, majd tömény kénsav adagolásával megsavanyítjuk, A terméket éterrel (3 x SÖÖ ml) extraháijuk, ez egyesített extraktumokat 10 %· os vizes nátrium-karbonát oldattal (2000 ml) mossuk, majd megszárítjuk (MgSO<) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, igy 4~metoxí-3-(helyettesített benzilldén)ftaiidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.
A nyers 4-mföfoxi-3-(heiyeftesitett benzílídén)-ftaild (14 g) és hídrezin-hidrát (33 ml) elegyét visszafolyató hűtő alatt δ órán át forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre hütjük. A kapott szilárd anyagot szőrössel összegyűjtjük, etanollal jól átmossuk, majd vákuumban megszórjuk, így a kívánt vegyületet kapjuk.
A kiindulási anyagban az aromás gyűrű helyettesitől kívánt módon módosíthatók.
(a) 4-(Metoxi-benzií)-1 (2H)-ttalazinonok demetílezése
O O
H
_.H xH
B8% ! Zs . <.> ÍS -<A
CH-Py
--to χΑ X;A \Z i —HOMe t~OH
X .-A
A metoxí-benzií-ftalazinon vagy ekvivalense (0,7 g; 2,65 mmol) dlklör•s· χχ ♦»* »» φ Φ metánnal (S ml) készített szuszpenziőjáhez bér-tnbromid dlklör-metánnnl készített <1M; 6 ml; Ssö mmél) oldatát adjuk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az eiegyet vlsszafolyaté hűtő alatt 24 érán ét fórraljuk, majd lehűtjük és nátríum-hidroxidoldalba (10 %: 25 ml) én^'ök. A szerves fázist eltávolítjuk és a vizes fázist magsavanyí^uk (HCl), majd a szilárd anyagot · leszűrj ük.
Amino^en^l-ftatónon vagy ekvivalense <0,6 g; 2,4 mmol) és trtetti-amln (0,24 g; 2,4 mmol) 1 Adíoxértnal (50 ml) készített, kevert oldatához cseppenként eiekiroW (2,4 mmol) adunk, Az eiegyet ezután vlsszafolyaté hété alatt 2 érán át forraljuk, íehöifük, majd vízre öntjük. (100 mi), A szilárd anyagot ezután leszűrjük és vákuumban térténé szántás előtt vízzel és etanollal mossuk.
<c) HidroxAbenzIMtabzinonok acifezése
Az aellezásf általában a megfelelő savklorid hldmxí-benzH-ftalazinonhoz történé hozzáadásával végezzük megfeleld körülmények között. Ennek példáit az alábbiakban adjuk meg.
(0
8' * φ φ « * * χχ
Φ Φ Χφ
A hidmxibenzlMtalazinon vagy ekvivalense (például 164. vegyölet) (07 g; 2,79 mmol) és tríetil-amin (6,28 g; 27Ő mmol) 1,4-díoxánnal készített, kevert oldatához aoetil-klorídot (0,2 ml; 279 mmol) adunk cseppenként Az elegyet ezután visszafolyatő. hűtő alatt 2 érán ét. forraljuk, lehűtjük és vízre (100 ml) öntjük. A szilárd anyagot ezután leszűrjük és a vákuum alatt, történő szárítást megelőzően vízzel és etanoliai mossuk.
?x,✓X
4-AC6H4COCI .JM .Q„ · '·χ,II 4 Xzs^
A hidroxlbenzli-ftelezlnon (1,36 g; 5,41 mmol), írietilamin (0,61 g; 6,00 mmol) és 4-fiuor-benzoií~kiorid (0,86 g; 5,41 mmol) vízmentes 1,4~dioxánnai (60 ml) készített, kevert, oldatát, visszafolyatő hűtő alatt forraljuk 2 órán át, nedvesség kizárásával (CaCb). majd szobahőmérsékletre hütjűk. A reakcíőelegyet ezután vízre öntjük (260 ml), majd a szilárd anyagot leszűrjük. A nyers szilárd anyagot ezután cíklohexánban (iö ml) forraljuk, lehűtjük és leszűrjük.
(lil)
A hidrexi-benzií-fíalazinon (0,70 g; 2,79 mmol) vagy ekvivalense, tnetíi-amín
X ^x x^- '0H
AcCI
O
Ax ,Á
..,N *<·. .·Αχχ χ^ cr ά (0,4 mi; 2,79 romol) és acetil-klorid (0,2 mi; 2,79 mmol) vízmentes 1,4-dioxánnaí « « (40 ml) készített, kevert szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át a nedvesség kizárásával (CaCI2), majd szobahőmérsékletre hűljük- A reakcióelegyet ezután vízre (250 ml) öntjük és a szilárd anyagot leszűrjük.
(iv)
megfelelő savklorídot (0,24 mmo ) hozzáadjuk 4-(3-hídroxí-benzií)
O II Α'κ YY I Y NH : ; j 3ECOCI ü A Á I Y YH I I i
i .Y, Β' γ- ί Y\ /Y Β Y'
k YY. ...OH Y-,·^ .ocqre
!: ΐ !Y \/z I Y Y Y. \Y
ftalazin-1(2H)-on (50 mg, 0,2 mmol) vagy ekvivalense és trietil-amin (33 pl) 1,4dtoxánnai (0,5 ml) készített, kevert oldatához és az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük, miközben a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiávai figyeljük. Néhány esetben visszafolyató hűtő alatt történő forralásra van szükség, hogy előmozdítsuk a reakció teljessé válását. Amikor a reakció végbement, az elegyet jeges vízzel felhígítjuk és a terméket etil-acetáttaí extraháljuk. Az extráktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és megszáritjuk (MgSO4), majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot tisztítjuk, hogy a kívánt észtert kapjuk. A tisztítást preparatív HPLC-vel végezzük Gilson folyadékkromatográfon, Jones Chromatography Genesis 4μ Cl 8 oszlop alkalmazásával, gradiens eiuálással, eluensként vizes trifluor-ecetsav és aeetonítril között.
(d) 3-(Amino-benzii)~1 (2H)ftalaztnonok származékképzése
0) .<Κ „.'χ
Y S,
B v
O
'NH Ar-NCO Y YY I Y NH : ί I
,.N I ,Υ Y \í-
I Η Η
:: ι
5Μ θ
NH->
« * St X . χ ♦ * Λ χ * * * X ; »® ® x X χ * ♦'* <Φ ψ
V .
Az aminobenzil-ftalazinon (180) (1,00 g; 40 mmol) vagy ekvivalense vízmentes 1,4-dioxánnal (25 ml) készített, kevert oldatához 40 eC-on megfelelő izoeianátot (40 mmol) adunk. Az elegyet további 2 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hütjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük.
A. ,-Jx : x- 'NH
I ..,,N f~í /<
'«--'teste
9,te
ÓfeCN o
A, Λ § te NH i -te X.;N ÖL· ,·-·χ z\ .,,O Β Ά Ate w tete .«Λ.·* X. ..·>
V
Vs,
OH « 0 NH? k -Ó * teX '9 tete .,-'χ χ- «· te
X .-Ο Xx. -.Az aminoftalazinon (197) (1,00 g; 2,97 mmol) vagy ekvivalense acetonltnllel (28 ml) készített, keveri hldrídet (0,35 g; 3,00 mmol) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és a szilárd anyagot leszűrjük. A nyers szilárd anyagot NaOH-ban (10 %; 20 ml) feloldjuk és Celite-en keresztül leszűrjük. A vizes fázist megsavanyítjuk és a szilárd anyagot kiszűrjük.
o
Á-, .,--9 I f
I ,-9 ,.<N fX- X^:5RteOCi te
Ύ' . ,.0 „NH,,
Ö
te
ISO
A megfelelő savklondot (0,2 mmol) amino-benzil-ftalazinon (180) (0,05 g, 0,2 mmol) vagy ekvivalense és tnetíl-amin (33 μ!) 1.4-dioxánnat (0.5 ml) készített, kevert oldatához adjuk, az elegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vízzel (10 ml) felhígítjuk, A terméket szűréssel összegyűjtjük: vízzel (5 ml) *φ φφ * * * φφ * S <
φ μφ·* ;♦ *' mossuk és vákuumban megszárííjuk, így a szükséges amidet kapjuk.
RNCO
Dioxán <Y A.
Y NH te' te.5 >' tete
Y te'te „N. te-' tes--'' x γte,
Az amino-benzií-ftalazinon (160) (0,5 g, 2 mmoi) vagy ekvivalense és 1,4 dioxán (15 ml) elegyét környezeti hőmérsékleten addig keverjük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik (5-15 perc), A megfelelő izeeianéící (2 mmol) hozzáadjuk, az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 őrén át keverjük, majd 18 órán át állni hagyjuk környezeti hőmérsékleten. A kapott szilárd anyagot szűréssel, összegyűjtjük, vízzel jői átmossuk és vákuumban megszárifjuk, igy a kívánt ureído terméket
J. te
B'
Ö
Jy
Pindin
Yte-YY
HH
JM
X te te. te.··
Y te%. ,-hY -d·* V te’ S ! I Yé h ,J. o o
A megfelelő szuífonil-klondot (1 mmoi) az amino-benzil-ftalazinon (180) (0,25 g, 1 mmol) vagy ekvivalense piridinnel (10 ml) készített, oldatához adjuk, a kevert elegyet vlsszefolyatő hűtő alatt: 2 őrén át forraljuk, majd vízzel (200 ml) felhígítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel jól átmossuk, majd vákuumban megszórjuk, így a kívánt szuifonamld : kapjuk.
A megfelelő ezulteull-kíoddof (1 mmol) az amino-benzií-ftalazinon (160) (0,26 g, 1 mmol) vagy ekvivalense és triefldamin (0,1 g, 1 mmol) 1,4-dioxánnai (10 ml) készített oldatához adjuk, a kevert elegyet visszafolyatö hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd vízzel (200 ml) felhígítjuk, A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel jól átmossuk, majd vákuumban megszórjuk, így a kívánt szultónamído terméket kapjuk.
(ej A áa/, számó vegyöbt előállítása
•4-Flmr-benzolí-ktoHd (159) <0f9S g; S,07 mmol) vízmentes 1,4-dfexánnal (60 ml) készített, kevert oldatehgz fetetetemlpt (0,S0 g; §,87 mmol) és aminobenzltelelezínoot (1,50 g; 0,07 rámol) v^y ekvivalensét adjuk. Az elegyet viaszéfolyató hótö alatt 2 órán át forraljuk a oedvwség kizárásával (CaCbh majd szoba31 · hőmérsékletre hötjük, A reakcióelegyei vízre (250 ml) öntjük és a szilárd anyagot (f) A 239. számú vegyüiet előállítása
O zvA,
88r3 DCM-ben
NH te te>'^x sz.:
tete tete tete „ y v t J, \ ..tete.
te .z>* te XteVx te- %
A benziloxi-metoxi-benzíl-ftalazlnon (187) (5,ÖÖ g; 131) mmol) dikiőrmetánnal (11,5 ml) készített, kevert szus2penziójához nitrogén alatt bőMnbromid dikiór-metánnal (1,0 M oldat; 4,4 ml; 4,40 mmol) készített oldatát adjuk. A reakció» elegyet ezután visszafolyató hütő alatt 24 órán ét forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd jeges vízre (250 ml) öntjük. Az elegyet ezután szilárd nátrlum-hldmxid adagolásával meglúgosltjuk ás a szerves fázist eltávolítjuk. A vizes fázist ezután díklór-roetánnaí <3 x 5ő ml) mossuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd
GöSZSi Π ff íjk, (g) A 247. számú vegyüiet előállítása
..•te
SBra ÜCM-ben
O h
ti x, tete te te xte te tetex χΟΗ Υ ύ
Η I
X .te. tete te 'te X*te tete· X
A kiindulási metoxi-vegyület (241) (150 g; 5,27 mmol) hór-thbromld dlklór *
**· * A metánnal (1 ,ö M oldat; 12 ml; 12.00 mmol) készített oldatával előállított, kevert szuszpenzléját vlsezafclyaté hűtő alatt 8 érán át melegítjük nitrogén alatt. A reakciőélegyet ezután szobahőmérsékletre hűljük és jég/víz elegy.be (250 ml) öntjük.. Az elegyet ezután szilárd nátrlum-hidroxid adagolásával meglügosítjuk, majd a szerves fázist eltávolítjuk, A vizes fázist ezután drkiór-metánnal (3 x 50 mí) mossuk, majd tömény sósavval megsavanyltjuk, A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn megszórjuk.
(h) A 277. számú vegyüiet előállítása
...CCWe
A karbonsav (276) (8 g, 0,026 mól) dikiőr-metánnal (240 ml) készített oldatát cseppenkánt környezeti hőmérsékleten hozzáadjuk díoiklohexrl-karbodrimid (5,3 g, 0,028 mól), ^(dimetil-amínoj-piridin (0.2 g, 0,0014 mól), metanol (0,02 g, 0,028 mól) és díkíőr-metán (40 ml) kevert elegyéhez, majd az elegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük és leszűrjük. A szűréssel kapott pogácsát dlklér-metánnai (280 mi) mossuk, a szűrletet és a moséfolyadékokat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel (1000 ml) felhígítjuk, a kapott csapadékét szűréssel eltávolítjuk el, majd az éteres szürletet telített vizes náthum-íhldregén-kartíonát oldattal (400 ml), 1,5 M sósavval (400 ml), vízzel (400 mi) és tetltétt .vizes nátríum-klerld oldattal (400 ml) mossuk. Az oldatot megszáriijuk (Mgeo«) és az oldószert vákuumban eltávoií^uk, Igy a 277. számú vegyületet kapjuk.
(1) A 278, számú vegyüiet előállítása
PhNH^DCQ
DMAP
Ζν
Χί?
ΧΟ,Η
Χχ'
A karbonsav (276) (3 g; 0,01 mól) diklór-metánnal (90 ml) készített oldatát 0 hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk a diciklohexil-karbödíimíd (2,2 g; 0,01 mól), 4-<dímetll-amlno)~pirídln (0,08 g, 0,5 mmol), anilin <0,0 g, 0,01 mól) és dikíór-metán <15 mi) kevert elegyéhez, majd az eiegyet környezeti hőmérsékleten 13 érán át keverjük és leszűrjük, A szűrés után visszamaradt pogácsát diklórmetánnal (106 ml) mossuk, a szőrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel (375 ml) felhígítjuk, a keletkező csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd az éteres szödetet telített vizes nétrium-hiörogén-karbonát oldattal (1§0 mi), 1,5 M sósavval (ISO ml), vízzel (ISO ml) és telített vizes nátrium-klorid oldattal (ISO ml) mossuk. Áz oldatot megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a 273. számú vegyületet kap(j) A197. számú vegyület származékképzése
ΊΜΗ % JM
B-VWksHn χί·
..-fex. ..-.=48
197
χ. ,ΜΜν ^·ΗΗ2
-Χχ' wv^ χ
Η 1 Α .<=·?%. ,.<
Χί=·' Χ;ί~ΝΗ
Οχ .-¾ Jk
χ.
S>N1^R2^.;
Dioxárs rNI \/γΛ\ ,-Ο λ ΛΨ» χ φ * χ # íy« * Φ -Φ Φ φ. .9
ΦΦ < χ χ· $ ψ
Φ * Φ Φ Φ X Φ φ « ΧΦ Ψ > ¢, % .•'.'Αχ .,··\,
Ν Ί k χ-0
Χ.Ζ^
3-Klőr-metll-benzoll^!oridot (0,66 g, 3 mmol) adunk a 107. számú vegyidet (1 g, 3 mmol) és trretil-amin (0,4 ml) 1,4-dioxánnal (50 ml) készített, kevert oldatához, az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel felhígítjuk (100 ml). A terméket etll-acetáttal extraháíjuk (3 x 50 mí), az egyesített extrák» lomokat megszórjuk (MgSCU) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk!. A maradékot forró tolucllel (50 ml) tdferáijuk, a forró oldatot leszűrjük (Cellfe), ciktobexánt (50 ml) adunk hozzá és az elegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre hűlni. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűlök, majd vákuumban megszárítjuk, így szilárd anyagként 3-(kiór-mefll)~H-(2-morfoline~§(1-öxotÍaíazln-4~il-melii)-feniljhenzamidot (1 ,32 g, Sö %) kapunk, amelynek olvadáspontja 117-122°C.
A 3-(Wór-mettl>N-(2-morfo!íno-5-(1“OXofta!azrn-4«íl”metr!)-feníl]“benzamid (Ö,S6 g, 1,33 mmol), a -megfelelő amin (27 mmol) és 1,4-dloxán (SÖ ml) elegyét vrsszafolyafó hűtő alatt 2 órán át forraljuk, környezeti hőmérsékletre hűljük és vízzel (100 mi) felhígítjuk,. így ragadós szilárd anyag csapódik ki. A vizes fázist dekahiálássai eltávolítjuk és a visszamaradó szilárd anyagot etll-acetáttal (3 x 50 mi} exhahá^uk. Az egyesített extraktumokat vízzel (50 ml) mossuk, megszárítjuk (MgBCMX fnajd áz oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt anyagot forró töíuollal (8Ö ml)tríturáljuk, a forró oldatot dekantálással választok el az oldhatatlan anyagtól, majd clklohexáol (50 ml) adunk hozzá és az eiegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre hűlni. A keletkező szilárd, anyagot szűréssel Összegyűjtők, clktohexánnel (3ö ml) mossuk és vákuumban megszánjuk, így a kívánt vegyületet (k) A 265. számú vegyület előállításé O
O
ÍJ V NH cicqcH^a
.NHCO(CH2)3CI
197
4-Klór~butihl-klohdot (1,28 g, 8,9 mmol) adunk a 197, számú vegyület (3 g, 8,9 mmol) és trietil-amin (0,9 g, 8,9 mmol) 1,4«dioxánnal (50 ml) készített, kevert oldatához, az eiegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel <100 ml) felhígíjuk, ez ragadós, félig szilárd anyag kicsapódását okozza. A vizes fázist dekantálással eltávolítjuk és á visszamaradt anyagot forró etil-acetáttal (100 ml) ídtüfáíjuk. A forró oldatot elívélaszljnk ez oldhatatlan maradéktól és az oldószert vákuumban slfávollljük, A visszamaradt anyagot .cíklohexánnal (50 ml) trituhálok ás a keletksző szilárd anyagot szűréssel Összegyűjtjük, majd vákuumban megazáfítjuk, Igy 4-klór-H-[2*rhorfolÍno~ő“(1 «exoftalazin~4-íl~metil}-fenilj~ höllramidot kapunk.
Alkalmazás * * ft X * * ίψ * φ » χ * * * * φ X <** χ * φφ <
« Φ ♦ S X *
- 38 - *’ ” *
A találmány· hatóanyagokat, közelebbről a PARP aktivitását aktívan gátló anyagokat nyújt
A leírásban használt „aktív” vágy „hatóanyag” kifejezés olyan vegyületekre vonatozik, amelyek képesek gátolni a PARP aktivitást és közelebbről magukban foglalják a valódi aktivitással rendelkező vegyületeket (hatóanyagokat), valamint az Ilyen vegyüíetek gyógyszer előaíakjait amely gyógyszer előalakok önmagukban alacsony aktivítésóak vágy olyan gyógyszer előalakok, amelyek önmagukban valódi aktivitást nem mutatnak.
Az alábbi példákban egy olyan vizsgálatot ismertetőnk, amely minden nehézség nélkül használható egy bizonyos vegyület által nyújtott PARP gátlás megállapítására.
A találmány továbbá eljárást biztosit PARP aktivitás gátlására egy sejtben, amelynek során az említett sejtet érintkezésbe hozzuk a hatóanyag hatásos mennyiségével, előnyösen gyógyászatiiag elfogadható készítmény alakjában. Az eljárás m vto és m v/vo is megvalósítható.
Például sejtek mintáját /n vitro tenyészthetők és a hatóanyagot érintkezésbe hozzuk a sejtekkel, majd megfigyeljük a vegyület sejtekre kifejtett hatását. A „hatás’-ra példaként meghatározhatjuk egy bizonyos idő alatt végbement DNSjavítás mennyiségét. Ahol azt tapasztaljuk, hogy a hatóanyag hatást gyakorol a sejtekre, akkor ez a vegyület hatékonyságának kégelzójeként vagy diagnosztikai markereként alkalmazható az ugyanolyan sejttípusű sejteket hordozó beteg kezelési eljárásában.
A leírásban használt „kezelés” kifejezés egy állapot kezelésével kapcsolatban általában kezelésre és terápiára vonatkozik, akár humán, akár állat esetében (például állatorvosi alkalmazások), ahol bizonyos kívánatos terápiás hatást érünk el, ilyen például az állapot előrehaladásának megskadályozása, az előrehaladás .mértékének csökkenése, az állapét előrehaladásának megállítása, az állapot javulása- és az állapotból való felgyógyulás·, A megelőző intézkedésként (azaz kórmegelőzésként) történő kezelés is Ide tartozik.
A leírásban használt „kiegészítő” kifejezés arra vonatkozik, hogy a hatóanyagokat más Ismert terápiás eszközzel együtt: alkalmazzuk. Ilyen eszközök közé tartozik egy sor ckotoxíkus hatóanyag és/vagy az Ionizáló sugárzás, amelyeket a ί * or különböző típusú rák kezelésében alkalmaznak.
A hatóanyagok sejttenyészet adalékanyagként Is alkalmazhatók a PARP gátlására, például hogy sugárzásra érzékennyé tegyünk sejteket ismert kémlel vagy ionizáló sugárzást alkalmazó /n vrtre kezelésekhez.
A hatóanyagok m v#m vizsgálati rendszerek részeként is alkalmazhatók, például hogy meghatározzuk, vajon egy kezelendő gazdaszervezetnek hasznos-e a kérdéses vegyűlettei történő kezelés.
les
A hatóanyag vagy a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény bármely megfelelő beadási útvonalon keresztül baadbető az alanynak, akár szisztémásan/penféhásan, akár a kívánt hatás elérésének helyén, beleértve nem korlátozó jelleggel orálisan (például lenyeléssel); helyileg (például transzdermális, intranazálís, okkuláris, bukkális és szufelinguálls); légutakon keresztül (például belélegzésbe vagy befóvatásos terápiával, például aeroszolt alkalmazva a szájon vagy az orron keresztül): rekíálison; vagináiban; perenterálisan, például Injekcióval, beleértve a szubkután, Intradermálls, intremuszkuláns, intravénás, Intraartéóás, intrakardlás, intmtekálís, inlraspináíis, intrakapszuláris, szubkapszulárls, intrsorbitális, íniraperitoneális, Intratracheális, szubkutikuláhs, iníraartikuláns, szobarachnord ée intreeternálls úton; beültethető hatóanyagdepóvel, például szubkután vagy inframuszkulánsan.
Az alany lehet egy eukaríóta, egy állat, egy gerinces állat, emlős, például rágcsáló (például tengeri malac, hörcsög, patkány, egér), egérszerű állat (egér), kutyaféle (kutya), macskaféle (macska)., löszarü állat (ló), főemlős, például emberszabású majom (majom), majmok (selyemmsjom, babun), emberszabású (például gorilla, csimpánz, orangután, gibbon) vagy ember.
Gyógyszerkészítmények
Míg lehetőség van a hatóanyag önmagában történő beadására, előnyős, ha a hatóanyagot gyógyszerkészítményként (készítmény) adjuk be, amely legeíéhb egy, a fentfekban megadott hatóanyagot egy vagy több gyögyászatítag elfogadható hordozóval, adjuvánssai, kötőanyaggal, híglfőszenel, töltőanyaggal, puffemel, stabifaáíőszerret, tartósítószerrel, kenőanyaggal vagy más, szakember számára jól Ismert anyagokkal, és adott esetben más terápiás vagy profilaktikus szerrel együtt tartalmazza.
így a találmány a fentiekben megadott gyógyszerkészítményeket és gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárást Is biztosít, ahol az eljárás értelmében legalább egy, a fentiekben megadok hatóanyagot a leírásban ismertetett egy vagy több gyógyászatllag elfogadható hordozóval, kötőanyaggal, puffénál, adjuvánssai, sfabiíizálószerrel vagy más anyagokkal együtt összekeverjük.
A leírásban hasznát «gyögyászatilag elfogadható” kifejezés olyan vegyülőlekre, anyagokra, készítményekre és/vagy adagolási formákra vonatkozik, amelyek a józan orvosi megítélés körében felöalsges mérgezés, irrltácló, allergiás válasz vagy más probléma vagy szövődmény nélkül és arányos megalapozott eiöoy/koekázai mellett alkalmasak arra, hogy az alany (például ember) szöveteivel érintkezésbe hozva alkalmazzak, Mindegyik hordozónak, kötőanyagnak stb, «elfogadhatónak” kall fennie olyan értelemben Is, hogy a készítmény további alkotórészeivel összeférhető fegyen.
Alkalmas hordozóanyagok, kőtőónysgok, stb. találhatók a gyógyászati szakirodalomban, például a Remington’s Rwmaeeetíeal Soienees című szakkönyvben, 13. kiadás, Maok Poöítshlng Company, Boston, Pa., 1930,
A készítményeket alkalmas módon egységdózís formában biztestthafjuk és a gyógyszerészed szakterületen jól Ismert bármely eljárással előállíthatok. Ezek az eljárások magokban foglalják a hatóanyag egy vagy több további alkotórészt tartalmazó hordozóanyaggal történő összekeverését Általánosságban a készítményeket a hatóanyag folyékony hordozóanyagokkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyagokkal vagy mindkettővel történő egyenletes és alapos összekeveréssel ékítjük ele, majd ezután, ha szükséges, tormázzuk a terméket
A készítmények lehetnek pl, folyadékok, oldatok, szuszpenzlök, emulziók, gyógyító italok, szirupok, tabletták, cukorkák, granulátumok, porok, kapszulák, ostyaőa csomagolt készítmények, pirulák, ampullázott készítmények, köpök, hüvelykúpok, kenőcsök, gélek, paszták, krémek, sprayt, permetek, habok, * >· öblítőfeiyadékok, olajok, nagy pirulák, szirupos orvosságok vagy aeroszolok.
Az orális beadásra (például elfogyasztással) alkalmas készítményeket diszkrét egységekként, például kapszulák, ostyák vagy tabletták alakjában biztosíthatjuk, amelynek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; lehet por vagy granulátum; oldat vagy szuszpenziő vizes vagy nem vizes folyadékban; oiaj-a-vízben folyékony emulzió vagy víz-az-olajban folyékony emulzió; nagy pirula (bólusz); szirupos orvosság; vagy paszta.
A tabletta hagyományos módon, például sajtolással vagy formába öntés segítségével állítható elő, adott esetben egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A sajtolt tabletták a szabadon áramló, például por vagy granulátum alakó hatóanyag adott esetben egy vagy több kötőanyaggal (például povidon, zselatin, akácra, szorbit, tragakant, hidroxi-propil-metíl cellulóz), tőltőnyaggal vagy hígltőszerrel (például laktéz, mikrokristályos cellulóz, kalcíum-hidrogén-föszfát); kenőanyaggal (például magnézium-sztearát, taikum, kovasav); szétesést elősegítő szerrel (például nátríum-keményltő-glikolát, térhálós povidon, térhálós nátnum-karboxí-metil cellulóz): felületaktív anyaggal, díszpergáló- vagy nedvesítőszerrel (például nátrlum-lauril-szutfát); és/vagy tartósítószerrel (például metrl-p-hidroxi-benzoát, propílp-hidroxi-benzoát, szorbinsav) összekeverve sajtolással állítható elő egy megfelelő berendezésben. A formába öntött tabletták a porított vegyület közömbös folyékony hígltőszerrel megnedvesített keverékének megfelelő berendezésben végzett formába öntésével készíthetők el, A tabletták adott esetben bevonhatók vagy be~ metszhetök és úgy formulázhatők, hogy a készítmény a hatóanyag lassú vagy szabályozott felszabadulásét biztosítsa, ehhez például változó mennyiségű hidroxi-propll-metil-ceílulózt alkalmazunk, hegy biztosítsuk a kívánt hatóanyagleadási profilt, A tablettákat adott esetben bélben oldédé bevonattal létei, hogy a hatóanyagleadás részben a gyomortól eltérő helyen, a belekben
A helyi (például a transzdermális, intranazáiis', okuláris, bukkális és szublinguális) alkalmazásra szolgáló készítmények kenőcsként, krémként, szuszpenzióként, borogatóvízként, porként, oldatként, pasztaként, gélként, sprayként, aeroszolként vagy olajként formulázhatők. Másik lehetőségként a készítmény leegy kötszer, például a hatóanyagokkal és adott esetben egy vagy több kötőanyaggal vagy hígítószerrel ázatott, pólya vagy adhéziós tapasz,
A szájban történő helyi alkalmazásra alkalmas készítmények magukban foglalják pl., az ízesített alapú, rendszerint szacharóz és arab mézga vagy tragakant alapó hatóanyagot tartalmazó cukorkákat; inért alapú, például zselatin és glicerin, vagy szacharóz és arab mézga alapú hatóanyagot tartalmazó pasztillákat: és a megfelelő folyadék hordozóban feloldott hatóanyagot tartalmazó szájöblítő oldatokat.
A szem esetében helyi beadásra alkalmas készítmények magukban foglalják a szemCvSeppeket is, ahol a hatóanyagot egy megfelelő hordozóban, különösen a hatóanyagnak megfelelő vizes oldószerben oldjuk fel vagy szuszpendáljuk.
Az orron keresztül történő beadásra .alkalmas készítmények, ahol a hordozóanyag egy szilárd anyag, magukban foglalják pl a körülbelül 20 - körülbelül SÖÖ μ szemesemére^ durva port, amelyet olyan módon adunk be, hogy felszippantjuk a hatóanyagot, azaz ez orrhoz közel tartott port tartalmazó tartályból az onjáraton keresztül gyors belélegzést végzünk. A megfelelő készítmények, ahol a beadáshoz a hordozó egy folyadék, például az orrspray, orcseppok vagy a porlasztókészülékkel történő aeroszol beadásáról van sző, magukban foglalják pl. a hatóanyag vizes vagy olajos, oldatait
A belélegzés útján történő beadásra alkalmas készítmények magukban foglalják pl a túlnyomásos tartályból aeroszol sprayként beadandó készítményeket, amelyhez megfelelő bajtógázt, például díklőr-difiuor-metánf, tríklór-fluor-metánt, díkiór-tetn&ftuor-eiánt, szén-dioxidot vagy más megfejelő gázt alkalmazunk.
A bőrön keresztül történő helyi beadásra alkalmas készítmények magukban foglalják pl. a kenőcsöket, krémeket és emulziókat. Amikor a hatóanyagot kenőcsben formulázzuk, ez adott esetben vagy egy paraffinom, vagy egy vízzel elegyedő kenöcsateppal együtt alkalmazható. A hatóanyagok a krémben egy oiaj-a-vízben ktemaíappai te formulázhatók, Ha kívánatos, a krémalap vizes fázisa például legalább feüíbéiüí 30 tömeg% polihídfoxr-alkoholt, -azaz olyan alkoholt tartalmazhat, amely két vagy több hidroxilcsoportot hordoz, ilyen például a pröplíénglikol , bután13-dfol, mannit, szerbit, glicerin és pöiietliénglikolvagy ezek keverékei. A helyileg elkelmezhafó készítmények kívánt esetben magukban foglalhatnak, .egy olyan vegyü'íetet, amely javítja a hatóanyag felszívódását vagy- penetrációját a bőrön vagy * Φ flf X « ♦ $·« ·χ >
X X ♦ ❖ V „ 41 ~ ** ” más hatásterületen keresztül. Az ilyen bőrpenetrációt javító szerek példái a dimafii-szuifoxíd és a rokon analógok.
Amikor a hatóanyagot helyileg alkalmazható emulzióként formulézzuk, az olajos fázis adott esetben csupán egy emulgeálőszert (másképp emuigensként ismert) tartalmazhat, vagy legalább egy ernoigeálőszer zsiradékkal vagy olajjal, vagy zsiradékkal és olajjal képezett keverékét tartalmazhatja. Előnyösen a hidrofil emulgeálőszert egy lipefil emulgeálőszanel együtt alkalmazzuk, amely stahiiizálószerként működik. Előnyös, ha a készítmény mind zsiradékot, mind olajat tartalmaz. Az emulgeálőszer vagy emulgeéiószerek a sfahilizálószerrei vagy stabillzálőszerekkel együtt vagy ezek nélkül úgynevezett emulgeáló viaszt képeznek és a viasz az olajjal és/vagy zsiradékkal együtt úgynevezett emulgeáló kenöcsalapot képez, amely a krém készítmények olajosén diszpergált fázisát alkotja.
Alkalmas emulgaálószerak és emulzió stabilizáló anyagok pl. a Tween 8ös Span 80, cetoszteanlalkohol, mideztllalkohol, glloenn-monosztearát és nátriumlauhí-szuifát A készítmény esetében a megfelelő olajok vagy zsiradékok kiválasztása az elérni kívánt kozmetikai tulajdonságokon alapul, mivel a hatóanyag oldhatósága az emulziós gyógyszerkészítményekben alkalmazható legtöbb olajban nagyon kicsi lehet. így a krémnek előnyösen nem zsíros, színtartó és mosható terméknek kell lennie, amelynek a konzisztenciája alkames arra, hogy elkerüljük a tubusokból vagy más tartályokból történő kiszivárgást. Az egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy kétbézisú alkil-észtemk, például a díízoadípát, izocetil-sztearát, kókusz zsírsavak propilénglikoí-diésztare, ízopropíi-mlhsztát, dedl-oleát, izopropilpalmítát, butil-sztóarát, 2-etilhexil-psímitát. vagy a Crodamol GAP néven ismert elágazó láncú észterek keveréke alkalmazható, de az utóbbi három az előnyős észter. Ezek önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatok a szükséges fuiajdonségoktói függően. Másik lehetőségként a magas olvadásponté lipldek, pélrtéül a fehér lágy paraffin. és/vagy folyékony paraffin vagy más ásványi olaj ai.kaimazhatók.
A rektáíis beadásra alkalmas készítményeket köp formájában biztosíthatjuk,, amelynek az alapanyaga például kakaévajat vagy szállói látót tartalmaz,
A vaginális beadásra alkalmas készítmények hüveíykúpok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray készítmények lehetnek, amelyek a ható•ί * X'.y anyagon kívül a szakterületen ismert hordozókat tartalmaznék, hogy megfelelőek legyenek.
A parenterális beadásra (injektálásra, például kotán, szubkután, Iniramuszkaláris, intravénás és ínfradermális befecskendezésre) alkalmas készítmények magukban foglalják többek közöd, a vizes és nem-vizes izotónlás, pirogén-mentes, steril injekciós oldatokat, amelyek antíoxidánsokat, pufferekef, tartósítószereket, stabilizálőszereket, baktériurnazapomdást géllé anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmazhatnak, amely a készítményt kapó alany vérével izotönlássé teszi a készítményé; és vizes vagy nem-vizes steril szoszpenziök, amelyek szoszpendélészerekef és söríiöszereket tartalmazhatnak, és ilposzőmak vagy más mikroszemosés módszerek, amelyeket azért terveznek, begy eljuttassák a vegyüietet a vér összetevőihez vagy egy vagy több szervhez. Az ilyen készítményekben történő alkalmazásra alkalmas Izoténlés vivöanyagok példái .a nátriumklorid injekciós oldat, Rlnger-fele oldat vagy laktatóé Ringer-főle oldat. Jellemzően a hatóanyag koncentrációja az oldatban körülbelül 1 ngáni - körülbelül 10 pg/ml, előnyösen körülbelül 10 ngánl - kőrölbelül 1 pg/l A készítményeket egységdözlsbán vagy fortélyokba zárt: több dózisban, például ampullákban és felékben blztosóhajuk, és íagyasteva-széritett (liofiilzélt) állapotban tárolhatók, amelyekhez csak steril folyékony hordozó, például injektálásra szolgáló víz hozzáadására van szükség közvetlenül az alkalmazás előtt. A receptre készült injekciós oldatok és szuszpenziók steril porokból, granulátumokból és tablettákból készíthetők el. A készítmények liposzómák vagy más mikroszemosés rendszerek formájában Is elkészíthetők, amelyeket arra terveznek, hogy eljuttassák a hatóanyagot a vér összetevőihez vagy egy vagy több szervhez.
zása általában magában foglalja a találmány szenntí kezelések terápiás hasznának a klegyensölyozéaét a kezelések kockázatával vagy káros mellékhatásaival szemben, A kiválasztott adagolási szint több tényezőtől függ, igy nem korlátozó jelleggel a vegyület aktivitásától, a beadás útvonalától, az adagolás időfertemétél.
φ φ φφφ a vegyület kiválasztásának sebességétől a kezelés időtartamától, a kombinációban alkalmazott további hatóanyagoktól, vegyületektői és/vagy anyagoktól, illetve a beteg korától, nemétől, tömegétől, állapotától, általános egészségi állapotától és a korábbi kőrtörténetétől A vegyülte mennyiségét és a beadás útvonalát végső soron a kezelőorvos belátása szabja meg, bár általában az adagolást úgy kell megválasztani, hogy a hatás kifejtésének helyén a kívánt hatás elérésére szolgáló helyi koncentrációt érjük el anélkül, hogy lényegében káros vagy ártalmas mellékhatásokat idézzünk elő.
Az fn v/vo beadás egy dózisban, folyamatosén vagy megszakításokkal (például megfeleld időintervallumokban elosztott dózisok) végezhető a kezelés ideje alatt. A leghatékonyabb eszközök éa beadás dózisainak meghatározására szolgáló eljárások szakemberek számára jól ismertek és a terápiához alkalmazott készítménynek, a terápia céljának, a kezelendő célsejtnek és a kezelendő alanynak megfelelően eltérhetnek. Egyszeri vagy többszöri beadás végezhető a kezelőorvos által kiválasztott dózis színűéi és módszerrel.
Általánosságban a hatóanyag megfelelő dózisa körülbelül 100 pg - körülbelül 250 pg/kg testtőmeg/nap. Ahol a hatóanyag só, észter, gyógyszer előalak vagy hasonló, a beadott mennyiséget az alapvegyüiet alapján számoljuk k! és igy az alkalmazandó aktuális tömeg arányosan nő.
Előállítási adatok
Az 1. táblázatban bemutatott szerkezetekkel rendelkező, 1ÖÜ-nál nagyobb számozású vegyületeket ez előző reakoiőúteknak megfelelően állítottuk elő, a jellemző adatokat az alábbiakban adjuk meg. Az 1. táblázatban szereplő, 100-nál kisebb számozású vegyületeket a Maybndge plo (Cömwall, UK) cégtől lük he.
(~A~B~ ~ benzelgyürő)
126. számú vegyület, Ar™ 4-klór-fenil-csoport
Kitermelés; 31 %; op,: 213-220 «Ο; δΗ4,30 (2H, s), 7,30 (4H, s), 7,70-3,00 (3H, s),
Φ «· Φ Φ κ χ Φ Φ φ φ φ
Φ Φ > φ φ Φ
ΦΦΦ φφ φ# φ
8,25-8,45 (1 Η, m), 12,40 <1 Η, br s): m/z. (bRHf · 271 (100 %), 273 (36 %)
120. számú vegyöfet, Ám 4-bróm-feníl«<^oport
Kitermelés: 59 %: op/ 232-235 ÖC; 6H4,40 (2H, s), 7,30 (2H, d, 3 « 8,7 Hz), 7,46 (2H, d, > 37 Hz), 7,60-7,95 (3H, m)4 8,25-8,45 (1H, m), 12,40 (IH, br s); m/z (M*Hf 314 (100 %}, 318 (95 %).
137 számú vegyüiet, Ám 1-neWiosoport Kitermelés: 58 %; op.: 228-231 °C; 5^4,89 (2H, s) br s); m/z <Μ*Η)'Κ 207 (100 %).
26--3,50 (11H, m), 12,50 (1H,
132. számú vegyüiet, Ar* 4-fl«or-feníl-osoport
Kitermelés: 54 %; op.: 194-197 ®C; 3„4,30 (2H, s), 7,10 (2H, d, J « 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, 3,5 Hz), 7,26--7,83 (1H, m), 7,75-8,00 (2H, m), 8,26-3,45 (1H, m), 12,55 (1H, br s); m/z (WHf 255 (100 %).
138. számú vegyüiet, Ar« 4-meioxi~íemi~esoport
Kitermelés: 66 %; op.: 104-196 *C; §H 3,70 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,85 <2H, d, J ~
8,6 Hz), 7,30 <2R, d, 8,5 Hz), 7,70-8,00 (3H, m), 8,25-3,45 (IH, m), 12,50 (IH, br s); m/z (W 267 (109 %).
139. számó vegyüiet, Ar~ 4~metil-i'enü~eeopod:
Kitermelés: 00 %; op.: 205-207 *C; δ„2,15 (3H, s), 4,25 <2H, s), 7,00-7,30 (4H, m), 7,60-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,80 (IH, br s); m/z (M+H)*' 251 (100 %).
141. számú vegyüiet, Ap 2-feöf-feml-csoport
KítermeW 85 <: op.: 235-238 ;§„ 4,40 (2H,< 7,10-7,45 (4H, m), 7,70-8,05 (3H, m), 8,25-8,45 (1Ή, m), 12,40 (IH, br<· m/z (MtWf 265 (100 %).
142. számú vegyidet, Am 2-metoxl-fervi-oeppprt
Kitermelés: 74 %; op.: 153-WC; §„3,70 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,70-6,35 (3H, m), 7,10-7,35 (IH, m), 7,80-7,05 (3H, m), 8,45-8,65 (IH, m), 11,15 (IH, br s); m/z (WHf 281 (100%).
145. számú vegyöfet, Ám fenfaopori
Kitermelés: 80 %; op.: 201-204 %); Oh 4,4$ (2HS s), 7,20-7,45 (5H, m), 7,75-3,00 (3H, m), 8,26-8,46 (IH, m), 12,40 (IH, br s); m/z {M+Hf 237 (100 %).
101, számú vegyűlet, Ar» 4-|éd-ferúl-esoped
Kitermelés: 36 %; op.; 233-236 *C; 0^4,20 (2H, s), 7,15 (2H, d, J * 8,2 Hz), 7,60 <2H, d, 8,2 Hz), 7,75-7,05 (3H, m), 8,28-6,45 (IH, m), 12,15 (1H, br s); m/z (MW 3B2 (100 %).
150. számú vegyölet Ám 4-emloo-tenil-esapürt
Kitermelés: 28 %; op.: 283-230 ÖC; 8^4,15 (2H, e), 4,85 (2H, s), 0,50 (2H, d, >
7,1 Hz), 7,00 (2H, d, 3 ~ 7,1 Hz), 7,75-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (IH, m), 12,50 (IH, br s); m/z 252 (100 %).
180. számú vegyölet, Ám 3-amlno-fenil
Kltermeles: 05 %; op..: 178-180 °C; 3^4,15 (2H, s), 6,00 (2H, br, s), 6,35-8,55 (3H,
m), 8,80-7,65 (IH, m), 7,78-7,00 (3HS m), 8,25-3,40 (IH, m); m/z (M^Hf252 %).
183, számú vegyölet, Ám 2-meöi-fénil-csepod Kitermelés: 72 %; op,: 201-204 °C; 8H2,15 (3H, s), 4,10 (: 7,80-7,95 <3H, m), 3,25-8,46 (IH, m), 12,25 (1H, brs).
, s), 6,95-7,25
L ml
177, számú vegyülte, Ám 4-phldllcsopmt
Kitermelés: 40 %; op.; 214-216 *C; 5H4,28 (2H, s), 7,45 <2H, d, 3 « 5,7 Hz), 7,757,95 (3H, m), 8,26-8,45 (1 H, m), 8,56 (2H, d, J« 6,7 Hz), 12,00 (IH, br s); m/z
238(100 %).
178, számú vegyülte, Ám 3-plrldilcsepod
Kitermelés: 62 %: op..: 108-190 *C; 8« 4,30 (2H, s), 7,25-7,46 (IH, m), 7,80-7,95 * φ
Φ XX * * φ
m), 8,25-3,45 (2Η5 m), 8,§δ (1 Η, s), 12,15 <1 Η, br s); m/z (f (100 %},
100, számú vegyület Ar® OAmetifémIfoxi-fsinH-csopört
Kitermelés; 50 %; op,; 225-228 aC; δ«4,2δ (2H, s), 6,00 (2H, s), 6,85-7,00 (3Ht m), 7,70-7,08 (3H, m)} 8,25-8,45 (1H, m)f 12,25 (ÍH, brs); m/z281 (100 %).
ISO, számú vegyület, Ar® O-kiéRfenihcsepört
Kitermelés: 69 %; opz 102-104 °C; 8^4,36 (2H, s), 7,30-7,50 <3H e), 7,75-3,00 (OH, m), 8,26-3,46 (ÍH, m), 12,66 (1H, br s); m/z (MzHp 271 (100 %}, 273 (05 %),.
187. számú vegyület, Am 3-benzHoxl-4-nietoxl-fonil-üsoport
Kitermelés: 61 %; epz 186-152 *C; 8^3,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,06 (2H, s), 7,367,60 (OH, s), 7,55 (5H, s), 7,70,00 <3H, m), 8,26-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, br s); m/z (fe-Hf'371 (160 %}.
101 számú vegyület, Am 3-(b1t1uor-metll)4eell-öSopert
Kitermelés; 71 %: op,: 165-198 «Ο; 6H4,00 (2H, s), 7,60-8,00 (7H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 11,80 (1H, br s); m/z (M-W396 (100 %),
102, számú vegyület, Am O-tleer-fenli-esepert
Kitermelés; 76 %: op.: 167-190 *C; 5H4,00 (2H, s), 6,00-7,45 (4H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 <1H, m), 12,30 (1H, br s); m/z (MvHf 255 (85 %).
190. számú vegyület, Am O-téeexl-ferül-ceopert
Kitermelés: 52 %; op.: 146-148 *0; 8H 4,20 (2H, s), 6,30-7,50 <9H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,46 (ÍR, m), 12,60 <1H, br s); m/z 329 (45 %).
104, számú vegyület, Am S-isenzIfoxI-fenll-eseperl
Kitermelés: 83 %; op,: 177-180 ÖC: 8H4,20 <2H, s), 6,00 (2H, s), 8,80-7,56 (9H, m),
7,75-8,90 (OH, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,60 (ÍH, br s).
φφ φφ
108. számú vegyüiet, Ar~ 3-amíno-4-tiomerfo8ne-fenii-cseport
Kitermelés: 6 %; ep,: 235-238 *C; 3K 2,78 (4H, br s), 2,95 (4H, br s), 4,10 (2H, s), 4,35 (2H, s), 5,50-8,35 (3H, m), 7,75-3,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (ÍR,
s); m/z (M*Hf 383 (100 %).
202. számú vegyölet, Am 3,4-difluoMenil-eeepert
Kitermelés: 70 %; op.: 136-101 *C; ^4,25 (2H, brs), 7,00-7,55 (3R, m), 7,75-3,00 (3H, m), 3,25-8,45 (ÍR, m), 12,50 (ÍH, s); m/z (M-Hf 271 (100 %).
204, számú vegyüiet, Ap 8-mtraA-pirrelldÍne4éniÍ-eseport
Kitermelés: 1 %; op.; 288-270 *C; 2,75 (4R, br a), 3,10 (4H, br s), 4,10 <2H, s),
8,85 (1H, d, > 8,15 Hz), 7,45 (1H, dd, J - <2 Hz és 8,15 Hz), 7,75-3,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z {M*Rf 361 (100 %).
211. számú vegyölet, Ap 8-brem-fenil-oeoport
Kitermelés; 80 %; op.: 100-202 *C; ^4,35 (2R, s), 7,20-7,50 (4H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-3,45 (1H, m), 12,40 (1R, a); m/z>H)+· 318 (05%) és 318 (100 %).
222. számé vegyölet, Ár-- 4'öenzibxl-3-mefe.xi-fénil-esoperl
Kitermelés; 23 %; op.: 173-175 *C; 5h3,S0 (3H, s), 4,10 <2H, s), 6,00 (2H, s), 8,806,96 (3H, m), 7,40 (5H, s), 7,76-8,00 <3H, m), 8, m/z (M*Hf 373 (100 %).
1,45 (1H, m), 12,50 (ÍR,
s);
241. számú vegyölet, Ám é-fleer-S-metexi-fenil-esopert
Kitermelés: 66 %; op.: 211-214 *C; 3h 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, s), 8,75-7,25 <3R, m), 7,75-8,00 (3H, m), 6,25-8,46 (ÍH, m), 12,60 (1H, $); m/z (fVRRf 285 (100 %).
248, számú vegyölet. Ám S-tleor-fené-eeepert
Kitermelés: 86 %; op.: 234-238 eC; 8^4,38 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,00-7,45 (4R, m), 7,75-8,00 <3H, m), 8,25-8,46 (1H, m), 12,50 (ÍR, s); m/z (M*Rf · 255 (100 %).
240, számú vegyölet, Ap 2-pindilceeport φφ φφ φχφφ φ S* φ Φ φ φ *φφ Φ Φ XX φ φ φ φφφ φ ΦΦΧ ΦΦ φφ χ
Kitermelés: 84 %: ορ.: 180-184 Η3: 6^4,46 (2Η, a), 7,10-7,45 (2Η, m), 7,80-3,00 (4Η, m), 8,26-3,46 (IH, m), 8,48-3,66 (IH, m), 12,80 (IH, a); m/z (M*Hf 238 (100
278.. számú vegyölet Ám 3-karbexl~fenll-eaoperf
Kitermelés: 83 %: op.: 277-280 «Ο; 8^4,40 <2H, a), 7,3-3,0 <7H, m), 3,1-8,4 (IH, m) és 12,80 (IH, s); m/z (KRHf' 231 (38 % tisztaságú).
2. reakciót
278. számó wgyöfet R“ ~ 4-methcsoport
Kitermelés; 5 % 7 lépésen kérésziül: op.: 218-217 ®C; 6h2,20 (3H, s), 8,80 (3R, s),
4,43 (2H, s), 7,13 (4H, s), 7,40 (IH, dd), 7,70-7,30 (2H, m) és 12,80 (1 H, br s); m/z (ΜΉ< · 281 (100 % tisztaságú).
184. számú vegyölet, 4-hldrexl
Kitermelés: 33 %; op.; 231-284 X; 8^4,16 (2H, s), 3,83 (2H, d, d 3,0 Hz), 7,10 (2H, d, > 8,0 Hz), 7,80-7,05 (3H, m), 8,28-8,45 (IH, m), 12,60 (IH, s); m/z (KH'Rf' 258 (100 %).
185. számú vegyölet, 3-hldmxi
Kitermelés: 88 %; op.: 133-201 *C; lm <16 (2H, s), 5,53-8,83 (3H, m), 3,35- 7,10 (IH, m), 7,33-7,06 (3H, m), 3,25-8,45 (IH, m), 12,80 (IH, s): m/z (RkHf 263 (100 %),
188. számú vegyölet, FT ~ 4-HHC(~O)CHs csoport
Kitermelés: 67 %; op.: 287-271 *C; 2,30 (8H, s), 4,28 (2H, s), 7,28 <2H, d,
7,7 Hz), 7,56 <2H, d, d= 7,7 Hz), 7,78-7,38 (8H, m), 8,25-3,45 (IH, m), 9,83 (IH,
S), 12,50 (IH, br s); m/z (M^H)” '$<1 (1ÖÖ %),
Φ X !ΦΦ φ
ΧΦΦ φ
s· Φ * ft *-*
187, számú vegyület R!! ~ 4-NHC{~ö)Ph csoport
Kitermelés: 8? %; op,.; 283-298 « 04,26 <2H, a), 7,20-800 (12H, m), 8,25-8,45 (IH, m), 10,15 (IH, s), 12,50 (1H, s); m/z <M*Hf' 388 (100 %).
180, számú vegyület, R*« 3-NRC(«O)“2-8en8-cseport Kitermelés: 72 %; op,: 232-235 « δΗ 4,25 (2H, s), 7,
-7,46 (31
m), 7,55-7,85 (2H, m), 7,75-7,96 <SH, m), 8,20-3,45 (IH, m), 10,10 (IH, e), 1.2,50 (1H, br s); m/z (M*Hf 882 (100 %).
170.. számú vegyület, R” ~ 3-HHC(™O)-4-flyorfeeibcscport
Kitermelés: 68 %; op.: 257-281 *C; «4,25 (2H, a), 7,00-7,50 (4H, m), 7,56-8,25 (8H, m), 10,15 (IH, s), 12,50 (1H, brs): m/z 874 (100 %).
számú vegyület, R*« 3-HHC(«O>fsník^oport Kitermelés: 78 %; op.: 281-264 « 04,26 (2R, s), 7,05-706 (12H, m), 10,05 (IH, a), 12,58 (1H, e); m/z (HRHf 858 (100 %).
172. számú vegyület, Rs« 3-t
XOjCHs csoport
Kitermelés: 55 %: op.; 270-272 °C: 0200 (3H, s), 4,26 (2H, s), 700-7,50 (4H, m),
7,55 (3H, s), 8,25-8,45 (IH, m), 000 (IH, s), 12,50 (IH, br s); m/z (&Wf 294 (100%),
233. számé vegyület R*« 3-HHC(«®O)CH(Et)Ph csoport
Kitermelés: 82 %; op.: 150-154 *C; 0 000 (30 t), 1,80-2,25 (2H, m), 3,20-3,56 (IH, m), 408 (2H, s), 7,0-70 (12H, m), 8,25-8,45 (IH, m), 906 (1H, br s) ás 12,50 (1H, br a); etó (HRH)* 393 (88 %), (o) (!)
178. számú vegyület
A* *
Oermete 45ep.: ISI 464 »C; ^2(15 <3H, s)( 4,25 <2H, s)t 6,90-7,35 <4H, m),
7,75-7,05 (3HS s), 6,25-8,45 <1H, ml 12,50 (ÍR, br s); m/z 205 (100 %).
(d) (0)
212. szemű vegyület
Kitermelés; 55 %; ap,: 164-167 *C; 8^3,60 (2H, el 7,10-7,50 (OH, m), 7,75-8,05 (3H, m>, 8,10-8,45 (3H, m), 12,65 <1H, a).
(c) (Hí)
213. szemű vegyület
Kitermelés: 12 %; op..: 193-136 *C; 5K2f20 (3H, sl 3,55 (2H, s), 7,10 <4H, dd, J
8,2 Hz), 7,75-5,00 (3H, m), 8,25-6,45 <1H, m), 12,55 (ÍR, e).
(e) (iv)
280. számé vegyület, Rfc - m€§Ht§ csoport m/z
407 (tisztaság »t í$/ \ %}
200. szemű vegyület, RL «1-fanltoulfoníMndol-3~H~csoport
201. száráé vegyület, «4-(IMsH«díprc^H~^zulfamoH)-fenlk^>port, m/z. (M*Hf' 520 (tisztaság >05 %)
202. szemű vegyület, > 2-(4-metezl-teaez|-8nltm-teail-csepod mfe (WHjf 524 (tisztaság >05 %)
205, számé vegyület, Rfc '4-(4-klOr-fenií^zulfwil)-3-fnetO-2“tíeníl<^oport m/z (M*Hf · 551 (tisztaság >05 %)
204. számé vegyület, Hl--5-(2,3-dihldmbenze(hlŰjmn-5-lÍ)-4-metil-tiazel-5-ll~ 51 * « * * $>·>
csoport m/z (WR)*' 496 (tisztaság >96 %)
295, számú vegyület Rfe ~ 2-(24feni!)-44!azoll!-esopoR m/z (WHf 446 (tlaztaság >95 %)
256, számú vegyület, R& « 3-?ηο6Ι-6-(5-?ϊ^0Ι“3-&οχ^ζοΙ0Η4ζο>^ζοΙΙΜ5δοροΗ m/z 443 (tisztaság >95 %)
293, számú vegyület, Rfc ~ 5~(4~klőr-feny>2-(Mtor-ím6l)3-furil~es<4>ort m/z (WHf 525 (tisztaság >95 %)
299, számú vegyület, Rte«« 2-(4^6ΐΙΙ4^ιΙ4ίο>3φΙ?ϋΙΙ^οροΠ
399, számú vagyöat, Rb « kirtoxalM-ií-csoport m/z (PR-Hf' 409 (tisztaság >86 %)
351, számú vegyület, « 2~klór-3,4-dÍmetoxi-s^rli~csepoft m/z <M+Hf · 447 (tisztaság >99 %)
692, számú vagyaiét, Rfc ~ §-feml-4~oxazolll^epert m/ζ. 424 (tisztaság >86 %)
593, számú vegyület, R£ -· l-baeziloxbkarbonil-A-piperiúibesopob m/z <M*Hf 495 (tiszteság >95 %)
6Ö4. számú vegyület, R& ~ 1-(4-motexi4eml>5-mef!M-psezellbssepert m/z 457 (tisztaság >96 %)
556, számú vegyület, Rfc ~ 4-e-he.xil4oeibSsepart m/z (M*HF' 441 (tiszteság >98 %}
* δΖ
807. számú vegyelek Rte - 4-n«pmpiWenih^epert m/z <M*H>*' 390 (Üszfeaág >90 %)
808. számú vegyüiet, RL « 8-flüer--1 ,3-benzp-B-úbxanö-psopott m/z {Μ*Η)+> 433 (tisztaság >95 %}
809. számú vegyüiet R^ « 2s4,5-túfiuor-3“m^oxHanlÍ-csoport m/z (M+R)' 441 (tisztaság >05 %}
519, számú vegyelek Rfc ™ ciklohexilesopsri m/z (M>Hf 383 (tisztaság >95 %)
811. számú vegyüiet, Rfc ~ ^r^n-l-efil-S^petil-’S-pfazoiű-osoport
812. számú vegyüiet, R* > O-któr-á-plúdil-esepoR m/z (M+Hf' 392/394 (tisztaság >95 %)
813, számú vegyüiet, R& > dkleprepllesepert m/z (M*H)+- 321 (tisztaság >95 %)
814, szeme vegyetek Rfe « 8mefii~2»(tn8ueeéiefii)»3»teeteseport m/z 429 (tisztaság >95 %)
515, számú vegyOlei Rs « etelebütlcsaport m/z (M*Hf 355 (tisztaság >95 %)
819. számú.vegyüiet, Rfc « O-teér-ÖeeeúM'-pddikesopoá
517, számú vegyüiet R& « 1-(44cÍóH^o^>l4mW-a8Í~csq5ort m/z <MW 448/451 (Osztás^ >95 M)
818. számú vegyetek R^· - 24tedteaeped m/z (IVteHf · 583 (tisztaság >90' %)
ΦΦΦ φφφ ♦-Φ φφφφ * χ Φ φ
Φ ΦΦ χ φ * φ φ *-* φ
19. számú vegyület, R& « á^-metüén-dioxi-fenü-csoport m/z (M*Rf' 401 (tisztaság >98 %)
620. számú vegyület, RE « n-heptlissoport m/z <M*Rf' 379 (tisztaság >85 %)
821 számú vegyim - Ü-kboprepikeaepert m/z (M*Hf 357/359 (tisztaság >95 %)
622. számú vegyület RK * 8~mebk34zezazoimsepert m/z (y+H)' 362 (tisztaság >95 %)
623. számú vegyület, íF - 1Ί-όϋ11Ι-8Πΐο11Ι3ρνοζο3Ι-οζοροΗ m/z (M*Hf · 417 (tisztaság >90 %)
624. számú vegyület RK' « 34eaü-44iazelibswpeb m/z 440 (tisztaság >96 %)
825. számú vegyetek Rfc « 34“bettk1-(2,4-diki6obenzil)-8'-pkazelil-esepert
626. számú vegyület, Rfc ~ i-kíőrmi-csopoff
627. számú vegyület, R& ™ 3I4''blhktmV'2H1,8beaze-7rt6exeplatkeseport
826, számú vegyület, R£ ® WÜI^antíMsoport m/z (yv-H) ' 379 (tisztaság >90 %)
629. számú vegyület, Rte ~ 1*beezilexikarbenü-2t3-ctihidm-2~iapeilkeasport m/z (M*Hf · 632 (tisztaság >90 %)
639, számú vegyület, RH « 2~ktör-1>1~dimeál'etil<soport m/z (M*Rf· 371/373 (tisztaság >95 %) •ί **-«·
631. számú vegyidet, Re ™ l-prepeeilesepeO m/z 321 (tisztaság >S§ %)
215, számú vegyülel, Ár ~ iemlesopert
Kitermelés: 31 %; op,; 234-257 *C; 5K 3,55 (2H, s), 5,80-7,50 (13H, m), 7,85 (IH, s), 9,55 (1H, s); m/z (NkHf' 371 (100 %).
215. számú vegyület, Ar ~ á-Óeeráenil-esepert
Kitermelés 79 %; op.; 249-244 «C; 8« 3,55 (2H, s), 5,80-7,50 <12H, m), 5,50 (1H, s), 9,55 (IH, s); m/z (éHHf 389 (180 %),
840. számú vegyidet, RA « elkiebstiteseporl
Kitermelés: 77 %; m/z (MxHf 334 (98 % tiszteságú)..
841, számú vegyület, R* « á-mstlHO-CtrlÓeer-metlipS-forii-eseport Kitermelés: 58 %; m/z (WHf1 428 (97 % tiszteságú).
642. számú vegyidet, RA « 4-Ρ?^ηι~1-00ί3-^βΙΗ“6~ρΐΓ8ΖθΙΙ~€ΒοροΓΐ Kitermelési 97 %; m/z 485/485 (109 % tisztaságú).
δ vegyület, RA « 08 %; m/z (M·
számú vegyület, R^ « O-metll-S-izezezei-eseperi zselés: 09 %; m/z 381 (108 % tisztaságú).
845. számú vegyület, RA ~ 3,4-metiláe-diezi'4enli-pseport *φ* »
- 5δ Kitermelés.' 190 ·%; m/z{M*H)*7 400 (94 % tisztaságú).
646. számú vegyület, KA ~ l-t-butil-S-metil-S-pIrazolil-csoport Ktermelée; 96 %; m/z (M*H)*· 418 (97 % tisztaságú).
647. számú vegyület, RA ™ 1-eíÍMetel~esöpert
Kitermelés: 60 %; m/z (ΚΗΗΓ' 373 (109 % tisztaságú).
648. számú vegyület RA ~ n-heptiicaoport
Kitermelés: 78 %; m/z (M+H)*' 378 (1ÖÖ % tisztaságú).
849. számú vegyület, RA « 1 -klór-etil-csoport
Kitermelés: 85 %; m/z (M+H)*' 342/344 (1 öö % tisztaságú).
650. számú vegyület, RA ~ 1-propenilcsoport
Kitermelés: 91 %; m/z 329 (97 % tisztaságú).
651. számú vegyület, RA ~ 354~dihídro~2H~1 ^benzo^-diOKepinil-csoport Kitermelés: 93 %; m/z (.M*H)4· 428 (97 % tisztaságú).
852. számú vegyület, RA ~ 2-k1ér8~metll4-pirldil-esopört
Kitermelés: 77 %; m/z (M+H)*· 405/407 (100 % tisztaságú).
653. számú vegyület, RA ~ 2-klór~4~pir1dii“CSOport
Kitermelés: 37 %; m/z (WH)5' 391/393 (190 % tisztaságú).
854, számú vegyület, ΚΑ ~ 1-(4·4ξ|&4οηοχΙ)''1^ο59ζ89οοοροΚ Kitermelés: 39 W; m/z (M*H)*' 448/460 <100 tisztaságú).
665. számú vegyület, RA « 4-<Wtor-metQXl)~fe#psopert
Kitermelés; 169 %; m/z <M*H)*· 446 (169 % tisztaságú).
» X ♦ * * <
* * * « * * χ <
η:>η s/mkí υ vwhvü hl. tx
Kitermelés: 75 %: m/z (KkH)'* 362 (97 % tisztaságú).
687. számú vegyület, RÁ « 64IuöM ,3“benzo8*díoxanil-csoport Kitermelés.: 87%; m/z (M*H)4'· 432 (97 % tisztaságú).
858. számú vegyület RA » 4-propil-fenll-csoport
Kitermelés: 79 %; m/z (M+H)*' 398 (100 % tisztaságú).
659. számú vegyület, RA ~ 2,4,5-trlfíuor-3~metoxl-fenii-csoport Kitermelés: 83 %; m/z 440 (100 % tisztaságú).
667. számú vegyület, R* ~ 2~klóF~3,4~dimetGXÍ~sztiFikss Kitermelés: 78 %; m/z <M*H)*· 476/476 (160 % tisztaságú)
668. számú vegyület, RA ~ 4-hexH-fenll-c^oport Kitermelés: 83%; m/z (M+H) '· 440 (100 % tisztaságú).
689. számú vegyület, RA « 2«{4-metil-tenoxi)-3«piridii-csoport lés: 41 %; m/z (M+Hf 403 (97 % tisztaságú).
870. számú vegyület, RÁ ~ 2»(4-metiffeniltio)-3-piridil«<®oport Kitermelés: 100 %; m/z (M+H)*' 479 (88 % tisztaságú).
671, számú vegyület. RA ~ 8-kinoxalinilcsopcxt Kitermelés: 36 35: m/z <M*R)*· 408 (100 % tisztaságú).
672. számú vegyület, ™ 1-feermílex8carbGniÍ?4-piperldil-cs Kitermelés; 84 %; m/z (OkH)* 497 (96 % tisztaságú).
673.. számú vegyület, RA « 1-(4-metexÍ-feni1)~§-metiM-pifazelll-c»Qport Kitermelés: 76 %: m/z (KkRf 460 (97 % tisztaságú).
·**»
X * * * φ* X· X χ νχ
674. számú vegyület, RA « S-(2~pirk1ö)~2-tteflik^öpöft Kitermelés; 68 %; m/z (M*Hf *39 (IÖÖ % tisztaságú).
075.. számú vegyölet, R* ™ S4enii->4mmaaeliiCaepert Kitermelés: 03 %: m/z (WRp 423 (ISO % tisztaságú).
676. számú vegyület. KA -· 3-reetit-0-(-mefÍK9exazelii)4'4éexazeR-'esepeK Kitermelés: 49 %; m/z (M*Hp 442 (100 % tisztaságú).
877, számú vegyölet, RA ~ 2-(2-tienií}-*4zetiazohl-oseport Kitermelés: 70 %; m/z (MeRp 440 (IÖÖ % tisztaságú).
070. számú vegyület, « 2~(2s3-dihidrobanzo(b]-'6-furaniÍ)-4~metil~S-8azelil· csoport
Kitermelés: 90 %; m/z 498 (ISO % tisztaságú).
679. számú vegyület, RA ~ S-fá-klér-fenil^CWucx'-meWI-'S-tonl-^oport Kitermelés: 95 %; m/z (M^R)*· 524/526 (SS % tisztaságú).
SOS, számú vegyület, RA « O^iszCtrtOuoMnedlI-fenil-^qsort
Kitermelés: 09 %: m/z 492 (190 % tisztaságú).
OSI. számú vegyölet, RA ~ 4~(4~klár-feniiszulfenii)-34neál-2-tieoií-cscport Kitermelés: 40 %; m/z (W §50/552 (100 % tisztaságú).
882. számú vegyület, R* ~ Vber^lR-t-butii-O-plmzolllRteoport
Kitermelés: 94 W; m/z (SHRf 492 <9S % tisztaságú).
083. számú vegyület, R* ~ 1-tenltolftmíl~3-isdPltoepert
Kitermelés· 90 %; m/z {M*Hf 030 (100 % tisztaságú).
* Φ * Φ
Φ X * φ * φ
Φ χ
ΦΦ
884. számú vegyüiet, R ® n-nönílosopert Kitermelés: 76 %; m/z (Μ+Η)* 488 (94 % tisztaságú).
számú ?r m,á
244-metdxÍ~fenoki)~§-nitro-fenil-csoport H}*· 823 (180 % tisztaságú).
888. számú vegyüiet, RA ~ propik
Kitermelés: 58 %;. m/z (M+H)*' 322 (92 % tisztaságú).
887, számú vegyüiet, RA ~ etilcsoport
Kitermelés; 88 %; m/z (h/RRf' 3Ö8 (97 % tisztaságú).
888. számú vegyüiet, RA ~ 1~metil-etil-csoport
Kitermelés; 180 %; m/z 322 (108 % tisztaságú).
(d) (iv)
081, számú vegyüiet, R ~ 6-fíuor-1,3-benze>8-dioxanil-ceeport Kitermelés; 100 %; op.; 250-254 ®C (tömörődás 142-148^3): m/z <M*R)*· % tisztaságú).
itermelés: 71 %
092, számú vegyüiet, R « SA-dihidro-XH-l^-benzo-T-dioxepinil-csoport %; op.; 208-208 °C ; m/z (MRR)*· 443 (108 % tisztaságú).
893, számú vegyüiet, R ~ 1-benziloxlkarbonll-4-piper1dii~eseport Kitermelés; 78 %; op.: 216-219 ”0; m/z (M*H)*· 812 (108 % tisztaságú).
894, számú vegyüiet, R ~ propfeoport
Kitermelés: 75 %; op,; 205-208 *C; 0H 0,60 (3H, t), 1,2-1,7 (2R, m), 3,0 (2H, q);
4,28 <2H, s), 6,0 (1H, br s), 6,8-7,3 .(4H, m), 7,7-7,95 (3H, m), 8,3-8,45 (2H, m) és
12,55 (IH, s); m/z (M+Hf 337 (100 % tisztaságú).
098. számú vegyület, R ~ 2,3-dlhldn^>enz^>j-6-fuíenil-«^Oft
Kitermelés: 80 %: op/ 251-254 ÖC: 5^3,1 <2R, t), 4,25 <2H, < 4,5 <2H, t), 6,8 (IH, d), 0,0-8,4 (6H, m), 7,7-7,9 (OH, m), 9,2-8,4 (2H, m), 9,0 (IH, s) és 12,65 (ÍR, s): m/z (M*Hp 413 (94 % tisztaságú).
090. számú vegyület, R ~ 3-metíl-feeil-osape4
Kitermelés: 87 %; op/ 196-209 *C; ÜH 3,7 <3H, s), 4,25 (2H, s), 5,4-6,5 (IH, m), 8,0-7,3 (7H, m), 9,7-9,9 (3H, m), 3,2-3,4 (IH, m), 8,6-8,7 (2H, m) és 12,26 (IH, s); m/z (WHf 401 (1ÖÖ % tlezteságö).
700. számú vegyület R ~ 2-(büluor-metexi)-fenil-ceoport
Kitermelés: 84 %; op/ 229-231 *C; 8« 4,25 (2H, s), 6,9-7,3 (7H, m), 9,7-9,9 (3H, m), 6,2-8,4 (3H, m) 11,25 (IH, s) és 12,55 <1H, s); m/z (bteHf 455 (400 % tiszte701. számú vegyület, R « 6-me81-3-ienil-4-b£öxezolli-csoport Kitermelés: 39 %; op/ 256-258 °C; m/z (hHHf 452 (97 % tisztaságú)
784. számú vegyület, R « 2-atífexi-fenitexsoport
Kitermelés: 77 %; op.: 174-178 °C; m/z (HteHf 415 <100 % tisztaságú).
705, számú vegyület, R ~ 4-buW-fenil-cseport
Kitermelés:. 73 %; op/; 201-205 ÖC; 0^9,8 (3H, t), 1,8-1,3 (4H, m), 2,9 (2H, m) 4,29 (2H, s), 8,9-7,4 (OH, m), 9,7-9,9 (3H, m), 8,2-6,6 <3H, m) és 12,55 (1H, s) m/z (M4H)V 427 (1ÖÖ % tisztaságú).
708. számú végyöM R » bytiloseport
Kitermetes: 85 %; op/ 225-227 *C; m/z (M<- 391 (96 % tisztaságú).
(d) (v) (a)
897. számú vegyület, R « metiissopert •Η»
Kitermelés: 78 %; op.: 182-194 *C; rtó <M*Hf' 330 (10Ö % tisztaságú).
(d) (v) (fe)
702. számú vegyűlet, R « 4-ο<^1^ΐ£&4οηΙί-ΰδοροΛ
Kitermelés: 87 %; op,: 203-285 %2 m/z <M*H)*' 448 (87 % tisztaságú).
703. számú vegyül©!, R ~ 5-(2-pIrldil)-2-tteniI-ceoport
Kitermelés: 80 %: op.: 258-261 H3; m/z (ΟΠΗ)4· 475 (100 % tisztaságú).
(e)
227. számú vegyűlet
Kitermetes: 31 %; op.: 124-125,5 °C; Óh 4,25 (2H, s), 7,20-7,80 (4H, m), 7,00-8,45 (8H, m), 10,20 (IH, m), 12,55 (IH, m); m/z (fet-Hp 372 (20 %),
ÍÖ
238. számú vegyűlet
Kitermelés: 80 %; op.: 230-232 *C; 3,85 (2H, s), 4,10 (3H, s), 8,50-7,80 (3H, m),
7,75-3,00 (3H, m), 8,28-8,45 (IH, m), 8,50-0,00 (IH, br s), 12,50 <1H, br s); m/z (MW 283(100%).
247. számú vegyidet
Kitermelés: 88 %; op.: 223-231 *C; 3Η4,25 <2H, s), 8,80-7,05 (3H, m), 7,80-8,00 (3H, m), 8,25-8,48 (1H, m) 0,80 (IH, < 12,55 (ÍR, s); m/z (RR-Hf 271 (58 %),
277. számú vegyűlet
Kltenneles: 36 %; op.: 157-162 *C; 8H3,80 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,3-5,0 (7H, m),
8,2-8,4 (1R, m) és 12,60 (IH, s).
(Ü
273, számú vegyidet
Kitermelés: 6 %; op.: 131-139 °C; 3H4;40 (2H, s), 7,3-7,8 (12H, m), 8,2-8,4 (IH, m), 10,20 (IH, s) és 12,80 (1H, s); m& (bRHf' 3§β (78 % tisztaságú).
0)
253. számú vegyület, RmRmNH ~ mortolinoeoport
Kitermelés: 10 % 2 lépésen keresztül; op.: 118-120 %; 8« 2,3-2,6 <4R, m), 2,7-2,0 (4H, m), 3,4-3,8 (10H, m), 4,38 <2H, S), 7,0-8,3 (1 IH, m) 8,70 <1H, s) és 12,30 (IH, s); m/z 540 (OS % tisztaságú),
284. számú vegyület, R^R^NH « pirrolldinosoport
Kltemieiés: 42 % két lépésen keresztül; op.: 116-113 *C; R-s 1,6-1,8 (4H, m), 2,32,8 (4H, m), 2,7-2,8 <4H, m), 3,8-3,8 <6H, m), 4,35 <2H, s), 7,2-8,3 (1 IH, m) 8,70 (1H,s)és 12,80 (1H, s), (k)
288. számú vegyület
Kitermelés; 48 %; op.: bomlás >75 X; §h 1,8-2,2 (2H, m), 2,7-2,85 (4H, m), 3,8-3,9 (8R, m), 4,20 (2H, a), 7,0 (1 h, e), 7,7-8,2 (6H, m), 6,80 (IH, s) és 12,50 (IH, s).
BbBglelvizsgálat
A vegyületek gátló hatásának megálapitása céljából az alábbi vizsgálatét alkalmazzuk az 1¾ értékek meghatározására,
Hele sejtmag extraktemből Izolált emlős RARP-oi Z-puWemel <26 mbl Hepes ον \·ΛΑ» (Slgma); 12,5 mM MgCb (Slgma); 60 mM KCI (Slgma); 1mM DTT (Slgma); 10 % glicerin (Slgma); 0,001 % HP-40 (Slgma); pH 7,4} inkubáliunk Üő-tartélyos FleshPiatee (védjegy, HEH, UK) lemezben és hozzáadtuk az. említett inhibitorok különböző koncentrációit Az összes vegyüietet DHISO-ban felhígítottuk és a végső vizsgálati koncentrációkat 10 ás 0,01 pM kezek adtuk meg úgy, hogy a DMSO végső komtentrácteje 1 % legyen a tartályban. A teljes vizsgálati térfogat tartályonként 40 pl veit.
perces, 30 *C~on történő Inkubáláat követően a reakciókat HAD-ot (ő pbt), 3H-NAO~ot és 30 nukleotidbol élló, duplaszélu DNS ollgomert tartalmazó, 10 pl reakelöelegy adagolásával indítottuk be, Megjelölt pozitív éa negatív reakolőlartályokat használtunk a vegyöletet tartalmazó tartályokkal (ismeretlenek) kombinálva, hogy kiszámítsak a %-os enzimaktivitásokat, A lemezeket ezután 2 percig ráztok, majd 45 percig 30 <!C-on Ínkubáltuk.
Az inkubációt kővetően a reakciókat 50 pl 30 %-os ecefsav mindegyik tartályba történő beadagoláséval leállítottuk, A lemezeket azután 1 órán át szobahőmérsékleten ráztuk.
A lemezeket TopCounf HXT (védjegy. Packard, UK) készülékbe helyeztük szointiíláoiős számlálás céljából, A rögzített értékeket a tartályok 30 másodperces számlálást kővetően kapott percenkénti beütéaszámmal (cpm) fejeztük ki,
A vegyüietek %-os enzimaktivitását ezután a kővetkező egyenlet alapján számítottuk ki:
GkWK-lÖŐ-100
Héhány eredrnényt ez alábbi 1, táblázatban löazlefezünk mint IC§$ értéket (az a koncentráció, amelynél ez enzlmakflvltás 50 %-a gátolt), amelyet különböző koncentrációkon határoztunk meg, általában 10 pM4ol lefelé, egészen 0,01 pM koncentrációig, Ilyen 퀧§ értékeket álkaimeztunk ősxszehasenllté értékként hegy azonosítsuk a vegyület megnövekedett hatásosságát
Az öaszehasoniltéshez az 1(2H>rtaÍazínon, 10Ő, számú vegyület, ICso értékét a lenti vizsgálattal határoztuk meg, az értők 7,2 pM.
* ΦΦφ X * φ φ .
φ · φ'φ * \· φφ
1, táblázat
Vegyölet IC*® tp51)
125. 1t8
129, 1,6
132. 0,7
141. 1,4
..................... 151. is
186. 11
Í9Í, 13
2Í1. 0,4
248, 10
139, 17
153, 13
192. 1,4
136. 1,2
142, 8,7
193. 1,0
194. 1,4
184. 1,3
165, 0,3
275. 2,5
277, 03
ISO. 33
160, 13
168, 4,1
167, 1,6
227, 5,4
169, 0,8
170, 0,4
171. 03
172. ............. 0,09
* « *♦» ♦ ί “.te v·' \te :
218. 4,0
2Ϊ8, 9,3
206. 1,2
179. 0,04
2Ϊ2. 0,9
213, 4,4
239, 0,8
160, 1,3
222, 2,2
247, 0,5
241.. 0,9
198. 3,8
204. 0,7
202, 0,07
131. 4,4
177. 0,8
178. 0,2
249. 0,7
148. 0,3
A kővetkező vegyületeket vizsgáltuk és azt találtuk, hogy azok IC§o értéke kisebb vagy egyenlő, mint 1 pM: 233., 273., 279,, 294., 298., 601,, 804., 824., 640659,, 667-676, ás 080-706, számú vegyület,
A kővetkező vegyületeket vizsgáltuk és azt találtuk, hogy azok IC® értéke kisebb vagy egyenlő, mint 3 ykt 283., 264,, 265, és 619. számú vegyület.
A Üézls..Fokozó Faktor (DEF) a vizsgát vegyület által bleomicln jelenlétében -betűkéit sejthővákedés gátlás téknzáeődásánek mértéke egyedül a belomiöinbez viszonyítva; A vizsgáit vegyületeket 28 pM változatlan koncentráción alkalmaztuk, a btaomioinf 0,8 gg/ml kohoentráálén, A DBF értéket a következő képlet alapján számiteftuk ki:
.’-iísgiSfeí;
* * ·> * ahol a képletben a Növekedés^y·^ jelentése a sejtnövekedés a vizsgált vegyület jelenlétében;
a Növekedésivé jelentése a kontrol sejtek sejtnövekedése;
a Növekedéseibe jelentése sejtnövekedés bleomicin jelenlétében; és a Növekedés^^^ve^iev jelentése sejtnövekedés a bleomicin és a vizsgált vegyület jelenlétében.
A sejtnövekedést szuiforodamin B (SRB) vizsgálat alkalmazásával állapítottuk meg {Skehan, P, és mtsai., 1990, J. Natl, Cancer Inst, 82, 1107-1112), 2000 Hete sejtet oltottunk be 96-tartályos, lapos aljú mikrotiter lemez mindegyik tartályába 1ÖÖ pl térfogatban, majd 8 érán át 37 öC-on inkubáltuk. A sejteket vagy csak tápközeggel helyettesítettük vagy vizsgálati vegyületet 25 pM végső koncentrációban tartalmazó tápközeggel. A sejteket további 1 órán át hagytuk növekedni a bleomicin kezeletlen sejtekhez vagy vizsgálati vegyülettel kezelt sejtekhez történő hozzáadása előtt. Bleomieines vagy vizsgálati vegyületet tartalmazó kezeletlen sejteket használtunk kontrolként. Csak vizsgálati vegyülettel kezelt sejteket használtunk a vizsgálati vegyület sejtnövekedés gátlásának meghatározására.
A sejteket további 16 órán át hagytuk állni, mielőtt kicseréltük a tápközeget, majd a sejteket további 72 órán át hagytuk növekedni 37 ’C-on. A tápközeget ezután eltávolítottuk, és a sejteket 100 pl jéghideg 10 tömeg%-os tnklór-ecetsawei rögzítettük. A lemezeket 4 °C-on 20 percen át inkubáltuk, majd vízzel négyszer mostuk. A tartályokban lévé sejteket ezután 100 pl, 1%-os ecetsavval készített 0,4 tömeg/térfogat%-os SRB-vel festettük 20 percen át, majd négyszer mostuk 1 %-os ecetsavval. A lemezeket ezután 2 órán át szárítottuk szobahőmérsékleten. A megfestett sejtekből a festéket 100 pl 10 mp Trís-bázis tartályokba történő beadagolásával teltük oldhatóvá. A lemezeket óvatosan ráztuk és 30 percen át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 604 nm-en Mícroquant mlkratlter lemez leolvasóban megmértük az optikai sűrűséget.
Néhány eredményt a 2. táblázatban mutatunk be.
φφφφ
Φ ΧΦφ φ
S Φφ φ
φφφ.
X» φΦ
ΦΧ
ΦΦ φ
XX
2. táblázat
Vegyület DBF
126. 19
129, 1.3
132, 2,3
141 1,6
181. 19
186, 18
101 13
211 1,4
248, 12
130. 14
183, 13
182. 1,4
138. 1,3
142, 1,8
103, 2,2
194, 16
164. 13
166. 13
ÍÖÖ. 13
166, 14
227, 23
180, 16
170. 23
171 16
172. 1,4
216. 1,4
216, 13
2Ö6. 1,2
Φφ >·\ * hí *Φφφ •Α *** * χ
Φ * φ »ΑΦ ·φφ
ΦΦ' φφΧΦ * ·Φ Α
ΑΑ φ
Φ φ ΧΦΦ >·
178. 1,4
212. 2,3
218. 1,3
.. 180. 1,2
222. 1,2
188. 2,3
204. 1,8
131, 1,8
177. 1,2
178. 1,0
145, 1,8
egyleteket vizsgáltuk és azt. tatáitok, hogy azok OEF értékei 1-nét nagyobbak; 238., 240., 284., 285,, 278., 279., S40„ 846., 848-854,, 855858., 887., 871,, 872,, 878., 888., 888., 884. és 88088. számú vegyölet
1.
φφφ * Φ φ φ φ 4»

Claims (19)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    Α-. χ- V.
    I Ν' >£·
    Re általános képietű vegyüiet, vagy izomerjének, azaz geometriai, optikai, enantlomer, diasztereomer, epimer, sztereoizomer, tautomer, konformációs vagy anomer formájának, sójának, szolvátjának vagy kémiailag védett formájának az alkalmazása PARR aktivitás gátlására alkalmazható gyógyszer előállításában, ahol a képletben
    A és B együtt egy kondenzált aromás gyűrűt jelent, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több szubsztituenssel, ameiy(ek)et a haiogénatomok, nitro-, hidroxí-, éter-, tlol-, tioéter-, aminocsoportok, 1-7 szénatomos aikiiesoportok, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok és 5-20 szénatomos árucsoportok által alkotott csoportból választunk;
    Rc jelentése -CI-fe-Rt általános képletü csoport, ahol Rt jelentése 5-20 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet egy vegy több szubsztituenssel, amely(ek)et az 1-7 szénatomos aikiiesoportok, 5-20 szénatomos árucsoportok, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok, haiogénatomok, hidroxl, éter-, nitro-, ciano-, acít-, karboxi-, észter-, amido-, amino-, szulfonamido··, acilamldo-, ureido-, aciloxi-, tlol-, tioéter-, szuifoxid- és szulfonosoportok által alkotott csoportból választunk; és
    Rn jelentése hidrogénatom.
  2. 2..
    ♦”* »’*» ,··.
    »**. 2 s ·„» „* ♦ * Φ· -St Φί *·** *.φ <.<. φ általános képletű vegyület, vagy izomerének, azaz geometriai, optikai, enantiomer, dlosztereomer, epimer, sztereoízomer, tautomer, konformációs vagy anomer formájának, sójának, szolvá^ának vagy kémiailag védett formájának az alkalmazása rákterápiában kiegészítő szerként alkalmazható gyógyszer előállításában, ahol a képletben
    A és B együtt egy kondenzált aromás gyűrűi jelent amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy főbb olyan szubsztituenssel, amely(ek)et a halogénatomok, mim-, bldroxi-. éter-, tiol, tioéter-, aminocsoportok,
    1-7 szénatornos alkiícsoportok, 3-20 .szénatomos heterociklusos csoportok és 6-20 szénatornos árucsoportok által alkotott csoportból választunk;
    Rc jelentése -CH^-Rt általános képletű csoport, ahol Rt jelentése 5-20 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több olyan szubsztituenssel, amely(ek)et az 1-7 szénatomos alkiícsoportok, 5-20 szénatomos árucsoportok, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok, halogénatomok, hidroxi, éter-, nitro-, ciano-, aeii~, karboxí-, észter-, amidé-, amino-, szulfonamldo-, acilamido-, ureído-, aciloxi-, tiol-, tioéter-, szulfoxid és szulfoncsoportok által alkotott csoportból választunk; és jelentése hidrogénatom.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítő szer ionizáló sugárzással kombinálva történő alkalmazásra szolgál.
  4. 4. A 2, Igénypont szerinti eikelmezás, ahol a kiegészítő szer kemoterápiás szerekkel kombinálva tbrténő alkalmazásra szolgál.
    •ΑΑ*# «
    Α ♦
    .« * * * *
    ΑΑ
    ό. Αζ 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az -Ά-Β-vel jelölt kondenzált aromás gyűrűben vagy gyűrűkben minden györöatom szén.
    8. Az 5. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol az -Ά-8-vel jelölt kondenzált aromás gyűrű egy henzolgyűrü.
  5. 7. Az 8. vagy 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyűrök nincsenek he» tetetve.
  6. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol Rt benzolgyörüt jelent.
  7. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az Rt csoport az 1-7 szénatomos alkilcsoportók; 8-20 szénatomos arilcsoportok: 3-20 szénatomé® heterociklusos csoportok: hatogénaíorook; hidroxll·; éter-; elíró-; ciános karöonilcsoportok; amino-; szulfonamido-; acilarnido-; ureido-; aolioxi-; tiol-; tioéter-; szulfexld- és szulfon-csöportök által alkotott csoportból választott egy vagy több szubszötuensseí helyettesítve van.
  8. 10., A 0, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az Rt csoport az acílamldo-, ureído-, szulfonamino- és aciloxicsoport közül választott szuhsztítuenssel helyettesítve van..
  9. 11. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz
    Ö ^e éltalános képletű vegyületet, *
    «ί·* **** φ
    « φ
    vagy annak izomegét, azaz geometriai, optikai, enantiomer, díasztereomer, epimer, sztereeizomer, taetomer, konformációs vagy anomer formáját, sóját, szoivá^át vagy kémiailag védett formáját, ás gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígíiószert ahol a képletben
    A és B együtt egy kondenzált aromás gyűrűt jelent, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy főbb szuhszfitnenssel, amely(ek}et a haiogénatomok, nitro-, hídroxk éten, tiol·, Iioéter-, aminocsoportok, 1-7 szénatomoe aíkifoeopodek, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok és 6-20 szénatomos anlesoportok által alkotott oseperM váíeazfonk;
    Re jelentése -CH;rRL ételános képletö csoport;
    Rt jelentése fenrlosoport, amely adod esetben helyettesített lehet egy vagy több szubszteuenssel, amely<ek)ef az 1-7 szénatonoa aBdlcsoportek, 5-20 szénatemos árucsoportok, 3-2Ö szénatomos heterociklusos csoportok, haiogénatomok, hidroxi, éter-, nitrn-, ciano-, karboxl·, észter-, amidé-, emlno-, szulfonamkto-, acdsmldo-, uteído-, aeíioxk ttok fioéfer-, szulfoxrd- és szufenssopertok áltól alkotott csoportból választónk; és
    Rsr jetenfése hidrogénatom,
  10. 12, Á 11, Igénypont szerinti gyégyazerkészrtmény, ahol az -A-B-vel jelölt kondenzált aromás gyűrűben vagy gyűrűkben minden gyürűafom szén.
  11. 13, A 12, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az -A-R-vei jelölt kondenzált aromás gyűrű agy benzolgyörű.
  12. 14. A 12 vagy 13, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a gyűrűk nincsenek helyettesítve,
    13, A 11-14.. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az Rt csoport helyettesítve van egy vagy több szuhszilfoenssel, amelye(ke)t az; 1-7 szénatomos alkilosoportok: ü-20 szénatemos ahlosoportok; 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok; haiogénatomok; hidroxil·; éter-; nltro-: ciano-;
    «ΦΦΦ $
    karbonilcsoportok; amino-; szulfonamido-; acilamidos ureido-; aciloxi-; tiof-; tioéter; szulfoxíd- és szulfon-csoportok által alkotott csoportból választunk.
  13. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az Rt csoport az acilamido-, ureido-, szulfonamido- és aciloxi-csoportok közül választott szubsztltuenssel helyettesítve van,
  14. 17.
    általános képletö vegyüiet vagy annak izomege, azaz geometriai, optikai, enantiomer, diasztereomer, epimer, sztereoizemer, tautomer, kcmformáolós vagy anomer formája, sója, szolvá^a vagy kémiailag védett alakja humán vagy állati fest kezelési eljárásában történő alkalmazásra, ahol a képletben
    A és B együtt egy kondenzált aromás györöf jelent, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több szubszfituenssel, smety(ek)et a halogénatomok, nitro-, hidroxi-, éter-, fiol-, tíoéter-, aminocsoportok, 1-7 szénatomos aikiícsoportok, 3-2Ö szénatomos heterociklusos csoportok és 5-20 szénatomos árucsoportok által alkotott csoportból választunk;
    Re jelentése általános képletö csoport;
    Rt jelentése fenilosoport, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több szubsztltuenssel, amely(ek)et az 1-7 szénatomos alkilosoportok, 5-20 szénatomos árucsoportok, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok, halogénatomok, hidroxi, éter-, nitro-, ciano-, karhoz!-, észter-, amldo-, amino-, szulfonamido-, acilamido-, ureidö-, ecllozl-, fiók tioéter-, szulfoxíd- és szulfonesoportok által alkotott csoportból választunk; és
    R„ jelentése hidrogénatom.
    ΐ»* $
    φ* * * *** χ * * * « *« * * _**
  15. 18. Α 17, igénypont szerinti vegyület, ahol az -A-B-vol jelölt kondenzált aromás gyűrűben vagy gyűrűkben minden gyüröatom szén.
  16. 19, A 18, igénypont szerinti vegyület, ahol aromás gyűrű egy benzolgyörö.
    -A-B-vei leiéit kondenzált
  17. 20. A 18, vagy 19, igénypont szerinti vegyület, ahol a gyűrök nincsenek helyettesítve.
  18. 21 Á 17-20. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az Rs. csoport helyettesítve van egy vagy több olyan szubsztituenssel, amely(ek)et az:
    1-7 szénatomos alkilcsoportok; 5-20 szénatomos árucsoportok; 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok; halogénatomok; hidroxil-: éter-; nitro-; ciano-; karbonilcsoportok; amino-; szulfonamldo-; acilamido-; ureido-; aciloxi-; tiok tioéter; szuifoxid- és szulton-csoportok által alkotott csoportból választunk.
  19. 22. A 21 Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az Rt csoport az acilamido-, ureido-, szulfonamlno- és aciloxi-csoportok közül választott szubsztituenssel helyettesítve van.
    1 χ.
    általános képletö vegyület, vagy annak izomerje, azaz geometriai, optikai, enar sztereoizomer, tautomer, konformációs vagy anom kémiailag védett alakja,
    Hornén diasztereomer, epímer, er formája, sója, szolvátja vagy ahol a képletben
    A és B együtt egy kondenzált aromás gyűrűt jelent, amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több szubszfiídensseí, amelylekjet a halogénatomok, nitro-, hidroxi-, éter-, tiol-, tloéter-, aminoosoportok, 1-7 szénatomos alcsoportok, 3-20 szénatomos heterociklusos csoportok és 5-20 szénatornos árucsoportok által alkotott csoportból választunk;
    Re jelentése -CK^Rr általános képletö csoport;
    Rt jelentése fenilesoport, amely adott esetben helyettesített lehet olyan szabsztitaenssel, amelyet a 3-20 szénatornos hetemciklaeos csoportok amitto-, erőidé-, szotíonamído- és ecilexi csoportok éltől alkotott csoportból választunk; és adott esetben tovább helyettesített olyan szufesztttuenssel, amelyet az 1 -7 szénatomos elkliceepertek, 5-20 szénatornos árucsoportok, 3-20 szénatornos heterociklusos csoportok, halogénatomok, hidroxi-, éter-, nitro-, oieno-, karboxk észter-, amidé-, ammo-, szulfonamld-, acilamido-, amibe-, aoiloxk tiol-, tloéter-, szafeddés szulfonosoportek által alkotott csoportból választunk;
    Rh jelentése hidrogénatom .
HU0301269A 2000-10-30 2001-10-25 Ftalazinon-származékok HU228960B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0026505.8A GB0026505D0 (en) 2000-10-30 2000-10-30 Phthalazinone derivatives
US27506601P 2001-03-12 2001-03-12
PCT/GB2001/004729 WO2002036576A1 (en) 2000-10-30 2001-10-25 Phthalazinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301269A2 HUP0301269A2 (hu) 2003-12-29
HUP0301269A3 HUP0301269A3 (en) 2004-03-29
HU228960B1 true HU228960B1 (hu) 2013-07-29

Family

ID=26245211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301269A HU228960B1 (hu) 2000-10-30 2001-10-25 Ftalazinon-származékok

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1330442B1 (hu)
JP (1) JP2009149643A (hu)
KR (1) KR100804564B1 (hu)
CN (1) CN100400518C (hu)
AU (2) AU2001295789B2 (hu)
BR (1) BR0115062A (hu)
CA (1) CA2423279C (hu)
CY (1) CY1111380T1 (hu)
EA (1) EA006300B1 (hu)
GB (1) GB2384776C (hu)
HK (1) HK1056880A1 (hu)
HU (1) HU228960B1 (hu)
IL (2) IL155645A0 (hu)
MX (1) MXPA03003218A (hu)
NO (1) NO325637B1 (hu)
NZ (1) NZ525138A (hu)
PL (1) PL223343B1 (hu)
WO (1) WO2002036576A1 (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
CA2482806A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
PL1633724T3 (pl) * 2003-03-12 2011-10-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne ftalazynonu
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
TW200505441A (en) * 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
PT1618092E (pt) 2003-05-01 2010-11-22 Bristol Myers Squibb Co Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
CN1905864B (zh) * 2003-12-01 2011-04-06 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
SG150548A1 (en) * 2003-12-01 2009-03-30 Kudos Pharm Ltd Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
BRPI0514632A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Kudos Pharm Ltd derivados de ftalazinona 4-heteroarilmetila substituìdos
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
CA2652167A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Philip Jones Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
MX2010002749A (es) 2007-09-14 2010-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona.
CA2702429A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Crystalline form l 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one
US8268827B2 (en) 2007-11-15 2012-09-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa. Pyridazinone derivatives as PARP inhibitors
AR070221A1 (es) 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.
EA020783B1 (ru) 2008-10-07 2015-01-30 Астразенека Юк Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он и коповидон
KR101033492B1 (ko) * 2009-01-22 2011-05-12 김기산 현수막 게시대
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
JP2013532683A (ja) 2010-07-27 2013-08-19 カディラ ヘルスケア リミティド ポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ−１阻害剤としての、置換４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２ｈ）−オン誘導体
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102485721B (zh) * 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
WO2012166983A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Newgen Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
CN102344425B (zh) * 2011-07-26 2014-04-09 兰州大学 一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN102633732B (zh) * 2012-03-08 2014-07-30 江苏先声药物研究有限公司 一类酞嗪酮衍生物及其应用
EP2830608B8 (en) * 2012-03-28 2020-01-15 UCB Biopharma SRL Phenyl-urea and phenyl-carbamate derivatives as inhibitors of protein aggregation
SG11201503670YA (en) 2012-12-31 2015-07-30 Cadila Healthcare Ltd Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selective inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
TW201443023A (zh) 2013-01-18 2014-11-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
US9783529B2 (en) * 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
EP3013804B1 (en) * 2013-06-24 2017-02-01 Merck Patent GmbH Phthalazine derivatives
KR101670126B1 (ko) 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
US10202361B2 (en) 2014-08-29 2019-02-12 Fmc Corporation Pyridazinones as herbicides
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN106146492A (zh) * 2015-04-17 2016-11-23 上海汇伦生命科技有限公司 杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP3298005B1 (en) 2015-05-21 2024-01-24 The Regents of The University of California Anti-cancer compounds
WO2017013593A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
EP3325623B3 (en) 2015-07-23 2021-01-20 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
CU20180019A7 (es) 2015-08-17 2018-06-05 Lupin Ltd Derivados de heteroarilo como inhibidores de parp
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CA3029004A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 The Regents Of The University Of California Phthalazine derivatives as inhibitors of parp1, parp2 and/or tubulin useful for the treatment of cancer
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
CN107955001A (zh) 2016-10-14 2018-04-24 上海汇伦生命科技有限公司 抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
CN108358850B (zh) * 2018-02-11 2021-01-26 中国药科大学 PARP-1和Tankyrase1/2多靶点抑制剂、其制法及用途
EP3765613A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
GB201913030D0 (en) 2019-09-10 2019-10-23 Francis Crick Institute Ltd Treatment of hr deficient cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
BR112022021321A2 (pt) 2020-04-21 2022-12-20 Idience Co Ltd Formas cristalinas do composto de ftalazinona.
WO2021214502A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
JP2023524212A (ja) 2020-04-28 2023-06-09 ライゼン ファーマシューティカルズ アーゲー ポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤として有用な新規化合物
EP4153180A1 (en) 2020-05-07 2023-03-29 Astrazeneca AB Combination therapy for treating cancer
CN114276301A (zh) * 2020-09-27 2022-04-05 江西青峰药业有限公司 Parp抑制剂的中间体化合物及其制备方法和应用
US12059419B2 (en) 2020-10-16 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
WO2022090938A1 (en) 2020-10-31 2022-05-05 Rhizen Pharmaceuticals Ag Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors
WO2022170952A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的多环哒嗪酮类衍生物、其制备方法及用途
TW202304447A (zh) 2021-04-08 2023-02-01 瑞士商瑞森製藥公司 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶抑制劑

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274185A (en) * 1963-10-08 1966-09-20 S E Massengill Company Phthalazine derivatives
GB8610018D0 (en) * 1986-04-24 1986-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Phthalazine derivatives
EP0355750B1 (en) * 1988-08-19 1995-01-25 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
DE19630250C1 (de) * 1996-07-26 1997-08-28 Krupp Vdm Gmbh Vollmetallischer Oxidationskatalysator
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5888529A (en) * 1997-03-28 1999-03-30 The Regents Of The University Of California Ileus treatment method
AU3076700A (en) * 1999-01-26 2000-08-18 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient
GB0026505D0 (en) * 2000-10-30 2000-12-13 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN100400518C (zh) 2008-07-09
AU2001295789C1 (en) 2002-05-15
JP2009149643A (ja) 2009-07-09
NO325637B1 (no) 2008-06-30
AU9578901A (en) 2002-05-15
GB2384776A (en) 2003-08-06
AU2001295789B2 (en) 2006-05-11
IL155645A (en) 2008-04-13
GB2384776C (en) 2006-02-03
EA200300531A1 (ru) 2003-10-30
PL223343B1 (pl) 2016-10-31
CA2423279A1 (en) 2002-05-10
CY1111380T1 (el) 2015-08-05
GB0309190D0 (en) 2003-05-28
EP1330442B1 (en) 2011-01-19
NO20031498L (no) 2003-04-02
MXPA03003218A (es) 2004-12-03
HK1056880A1 (en) 2004-03-05
WO2002036576A1 (en) 2002-05-10
IL155645A0 (en) 2003-11-23
BR0115062A (pt) 2004-02-17
KR20030059811A (ko) 2003-07-10
NO20031498D0 (no) 2003-04-02
EP1330442A1 (en) 2003-07-30
EA006300B1 (ru) 2005-10-27
HUP0301269A2 (hu) 2003-12-29
NZ525138A (en) 2004-03-26
HUP0301269A3 (en) 2004-03-29
KR100804564B1 (ko) 2008-02-20
GB2384776B (en) 2004-03-03
CA2423279C (en) 2011-07-05
PL360909A1 (en) 2004-09-20
CN1473154A (zh) 2004-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228960B1 (hu) Ftalazinon-származékok
US7151102B2 (en) Phthalazinone derivatives
JP5140577B2 (ja) ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
EP1786792B1 (en) Thiazole derivatives having vap-1 inhibitory activity
US20080021026A1 (en) Benzothiophene inhibitors of rho kinase
US20040229889A1 (en) HDAC inhibitor
EA008865B1 (ru) Производные 2-имино-4-оксотиазолидина
US20210347773A1 (en) Activator of trek (twik related k+ channels) channels
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
WO1996018607A1 (fr) Derive d&#39;aniline inhibant la synthase du monoxyde d&#39;azote
JPH11349572A (ja) 新規アミド誘導体およびその塩
US20220089582A1 (en) Compounds useful as inhibitors of alcat 1
RU2472784C2 (ru) Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов
ES2327416T3 (es) Derivados de tetraidrocarbazol y su uso farmaceutico.
JP4903355B2 (ja) フタラジノン誘導体
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JP2004035485A (ja) テロメラーゼ阻害剤
WO1997046515A1 (fr) Benzenes substitues ne presentant pas d&#39;effets inhibiteurs
JP2004035483A (ja) ベンジルアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: KUDOS PHARMACEUTICALS LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): KUDOS PHARMACEUTICALS LIMITED, GB; MAYBRIDGE PLC, GB

HC9A Change of name, address

Owner name: KUDOS PHARMACEUTICALS LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): KUDOS PHARMACEUTICALS LIMITED, GB; MAYBRIDGE PLC, GB; KUDOS PHARMACEUTICALS LIMITED, GB