EA008865B1 - Производные 2-имино-4-оксотиазолидина - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к вновь идентифицированным соединениям для ингибирования Hyak3-белков и к способам лечения заболеваний, связанных с неустойчивостью или изменчивой активностью Hyak3-белков, включающим введение соединения формулы I, его соли, сольвата или физиологически функционального производногогде заместители имеют значения, указанные в описании.

Description

Данное изобретение относится к недавно идентифицированным соединениям для ингибирования ЬУАКЗ-белков и к способам лечения заболеваний, связанных с дисбалансом или измененной активностью йУАКЗ-белков.

Ряд полипептидных факторов роста и гормонов опосредует свое действие на клетки через путь сигнальной трансдукции. Трансдукция сигналов от находящихся на клеточной поверхности рецепторов для этих лигандов к внутриклеточным эффекторам часто влечет за собой фосфорилирование или дефосфорилирование некоторых белковых субстратов под действием серин/треониновых протеинкиназ (Р8ТК) и фосфатаз. Серин/треониновое фосфорилирование является главным медиатором сигнальной трансдукции в многоклеточных организмах. Р8ТК, связанные с рецептором, Р8ТК, связанные с мембраной, и внутриклеточные Р8ТК регулируют пролиферацию клеток, дифференцировку клеток и сигнальные процессы во многих типах клеток.

Считается, что активность серин/треониновой протеинкиназы вовлечена в ряд патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, потеря кости, многие злокачественные опухоли и другие пролиферативные заболевания. Соответственно, серин/треонинкиназы и пути сигнальной трансдукции, частью которых они являются, являются потенциальными мишенями для проектирования лекарств.

Подгруппа Р8ТК вовлечена в регуляцию клеточного цикла. Данные киназы являются циклинзависимыми киназами, или СЭК'ми (Ре!ег аиб ΗοΐΈ1<ο\νίΙζ. Се11 1994: 79, 181-184). СОК активируются в результате связывания с регуляторными белками, называемыми циклинами, и регулируют прохождение клетки через специфические ключевые точки клеточного цикла. Например, 0ΌΙ<2 в комплексе с циклином Е позволяет клеткам осуществить переход из С1 в 8-фазу клеточного цикла. Комплексы СОК и циклинов подвержены ингибированию белками с низким молекулярным весом, такими как р16 (8еггапо е! а1., №11иге 1993: 366, 704), которые связываются с ί.ΌΙ<4 и ингибируют ее. Делеции или мутации в р16 вовлечены в процесс образования различных опухолей (КатЬ е! а1., 8е1епее 1994: 264, 436-440). Поэтому пролиферативное состояние клеток и заболевания, связанные с данным состоянием, зависят от активности СОК и ассоциированных с ними регуляторных молекул. При заболеваниях, таких как рак, при которых ингибирование пролиферации является желательным, соединения, которые ингибируют СОК'ы, могут быть полезными терапевтическими агентами. Напротив, активаторы СОК могут быть полезны, когда есть необходимость в усилении пролиферации, как, например, при лечении иммунодефицита.

УАКЕ Р8ТК с последовательностью, гомологичной СЭК'е, первоначально была идентифицирована в дрожжах как медиатор остановки клеточного цикла, вызываемой инактивацией сАМР-зависимой протеинкиназы РКА (Сагге!! е! а1., Мо1 Се11 Βίο1. 1991: 11-6045-4052). Активность УАК1-киназы является низкой в процессе роста дрожжей, но резко увеличивается, когда клетки останавливаются на стадии перед 8-С2-переходом. Повышенная экспрессия УАК1 вызывает остановку роста дрожжевых клеток с дефицитом РКА. Следовательно, УАК1 может действовать как агент, подавляющий клеточный цикл в дрожжах.

В патенте США № 6323318 описываются два новых человеческих гомолога дрожжевой 11УАК3-2 с концевой УАКЕ в которых один белок длиннее, чем другой, на 20 аминокислот. 11УАК3-2-белки (иначе называемые КЕОК-Ь и КЕЭК-Б в В1ооб, 1 Мау 2000, Уо1 95, Νο. 9, рр. 2838) прежде всего локализованы в ядре. ЕУАК-2-белки (ниже называемые просто белками 11УАК3 или 11УАК3) присутствуют в гематопоэтических тканях, таких как костный мозг и фетальная печень, но РНК экспрессируется в значительной степени только в эритроидных или эритропоэтин (ЕРО)-чувствительных клетках. Две формы кДНК КЕЭК, по-видимому, являются продуктами альтернативного сплайсинга. Антисмысловые олигонуклеотиды КЕЭК промотируют образование эритроидного колониеобразования клетками человеческого костного мозга, не влияя на количество колониеобразующих единиц (СЕИ)-СМ, СЕИ-С или СЕИ-СЕММ. Максимальное количество СЕИ-Е и эритроидных бурстобразующих единиц было повышено, а СЕИ-Е проявляла повышенную чувствительность к субоптимальным концентрациям ЕРО. Приведенные данные указывают на то, что КЕЭК действует как тормоз для задержки эритропоэза. Таким образом, предполагается, что ингибиторы белков 11УАК3 будут стимулировать пролиферацию клеток, в которых они экспрессируются. Более конкретно, ингибиторы белков 11УАК3 являются полезными для лечения или профилактики заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, которые опосредованы дисбалансом или измененной активностью белков 11УАК3, включая, но не ограничиваясь ими, анемию вследствие почечной недостаточности или хроническое заболевание, такое как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, а также вызванную лекарственным средством или наркотиком анемию, миелодиспластический синдром, апластическую анемию и миелосупрессию, и цитопению.

Согласно первому аспекту данное изобретение относится к способу ингибирования 11УАК3 у млекопитающих, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного

- 1 008865

в которой К представляет Сз.бциклоалкил или нафтил, или К представляет

в которой К1 представляет водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС1_балкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С_1-6 алкил, -ОН, -СР₃, -СН -СО₂Н, -ОСР₃ или -СО₂С_1-6алкил; и

К2 и КЗ представляют независимо водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С1-балкил, -ОН, -СР3, -СН, -СО2Н, -СО2С1-6алкил, -СОНН, -ΝΗ, ОСЩС=О)ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -8О₂НН₂, -СН₂8О₂СН₃, -ΝΗ(ί.’=ΝΗ)ί.Ή₃; или К2 и КЗ могут независимо представлять радикал формулы

или К представляет

в которой с.| представляет 1 или 2; К4 представляет водород, галоген или -8О₂НН₂;

или К представляет -(СН₂)_п-НК^кК', где η представляет 2 или 3, и К^к и К¹ независимо представляют С1_-6алкил; или -^¹¾¹ вместе образуют

или К представляет

С1-6алкилом или галогеном, или С1-6алкил;

- 2 008865 или О представляет

в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть

при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет N или О; или О представляет

в которой Υ представляет N или СН; I представляет водород, ΝΗ₂, ОН или -ОС_1-6алкил; и Ь представляет водород, ΝΗ₂, галоген, -ΝΟ₂ или -ОС1_-6алкил.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы II, или его соль, сольват, или физиологически функциональное производное

в которой В представляет С_3-6циклоалкил или нафтил; или В представляет

в которой В1 представляет водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С_1-6 алкил, -ОН, -СЕ₃, -СН -СО₂Н, -ОСЕ₃ или -СО₂С_1-6алкил; и

В2 и В3 представляют независимо водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, ^О₂, -8(=О)-С1-6алкил, -ОН, -СЕз, -0Ν, -СО2Н, -СО2С1-6алкил, -СОМЩ, -ΝΗ₂, ОСЩ(С=О)ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -8Ο₂NΗ₂, -СН₂8О₂СН₃, -ΝΗ(0=ΝΗ)0Η₃; или В2 и В3 могут независимо представлять радикал формулы или В представляет

в которой с.| представляет 1 или 2; В4 представляет водород, галоген или -8Ο₂ΝΗ₂;

или В представляет -(СН₂)_η-NВ^кВ¹, в которой п представляет 2 или 3, и В^к и В¹ независимо представляют -С_1-6алкил; или -NВ^кВ¹ вместе образуют

- 3 008865 или К представляет

фенил, необязательно в которой К5 представляет водород, С1_балкилом или галогеном, или С_1-6алкил;

или О представляет замещенный в количестве до трех

в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть

при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет N или О.

Согласно одному варианту в соединении формулы I или II К представляет С_3-6циклоалкил или нафтил;

или К представляет

в которой К1 представляет водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С_1-6 алкил, -ОН, -СР₃, -СН -СО₂Н, -ОСР₃ или -СО₂С_1-6алкил; и

К2 и КЗ представляют независимо водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С1-6алкил, -ОН, -СРз, -СН, -СО2Н, -СО2С1-6алкил, -СОНС -ΝΗ, ОСН2(С=О)ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -8О₂НН₂. -СН₂8О₂СН₃, -НН(С=НН)СН₃; или К2 и КЗ могут независимо представлять радикал формулы

- 4 008865

в которой с.| представляет 1 или 2; К4 представляет водород, галоген или -8Ο₂ΝΗ₂;

или К представляет -(ίΉΑ,,-ΝΚ,'Ή¹. в которой п представляет 2 или 3, и К^к и К¹ независимо представляют -С_1-6алкил; или -ΝΚ,'Ή¹ вместе образуют

или К представляет

в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть

при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет N или О.

- 5 008865

Согласно еще одному варианту радикал К соединений формулы I и II представляет

-8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С_1-6алкил, в которой К1 представляет галоген, -С_1-6алкил,

-ОН, -СР₃, -СН -СО₂Н или -СО₂С_1-6алкил; и

К2 и КЗ представляют независимо водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С_1-6алкил, -ОН, -СР₃, -СН, -СО₂Н, -СО₂С_1-6алкил, -ΝΗ₂ или -\Н(С \Н)СН_;; и

О представляет или О представляет

в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть

при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет N или О. Согласно еще одному варианту в формуле I или II К представляет

-8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С_1-6алкил, в которой К1 представляет галоген, -С1-6алкил,

-ОН, -СР₃, -СН, -СО₂Н или -СО₂С_1-6алкил; и

К2 и КЗ представляют независимо водород, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -НО₂, -8(=О)-С1-балкил, -ОН, -СРз, -СН, -СО2Н, -СО2С1-балкил, -ΝΗ2 или -\Н(С ΝΗ) СН3; и

О представляет или О представляет

в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть

при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет N или О.

- 6 008865

Согласно дальнейшему варианту в соединении формулы I или II К представляет

в которой К1 представляет галоген, -С_1-6алкил, -ОН, -СР₃, -СН -СО₂Н или -СО₂С_1-6алкил; и

К2 и КЗ представляют независимо водород,

-8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С_1-6алкил, галоген, -С_1-6алкил, -8С_1-6алкил, -ОС_1-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С1-балкил, -ОН, -СР3, -СН, -СО2Н, -СО2С1-балкил, -ΝΗ2 или -НН(С НН)СНз; и

О представляет

или О представляет в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть

при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет Ν.

Третьим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.

Четвертым объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или II, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного для лечения или профилактики расстройств эритроидной и гематопоэтической систем, которые опосредованы дисбалансом или измененной активностью белков 11ΥΑΚ3. включая, но не ограничиваясь ими, анемию вследствие почечной недостаточности или хронических заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, а также вызванную лекарственными средствами или наркотиками анемию, миелодиспластический син дром, апластическую анемию и миелосупрессию и цитопению.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, вызываемых неустойчивостью или ненадлежащей активностью белков ΗΥΑΚ3, включая, но не ограничиваясь ими, анемию вследствие почечной недостаточности или хронических заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, а также вызванную лекарственными средствами или наркотиками анемию, миелодиспластический синдром, апластическую анемию и миелосупрессию и цитопению; включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики анемии вследствие почечной недостаточности или хронических заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, а также вызванной лекарственными средствами или наркотиками анемии, миелодиспластического синдрома, апластической анемии и миелосупрессии и цитопении, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.

Термин эффективное количество, используемый в описании, означает количество лекарства или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в тканевой системе, животном или человеке, к которой стремится, например, исследователь или клиницист. Более того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получавшим такое количество, приводит в результате к улучшенному лечению, излечению, профилактике или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или к сниженной скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Данный термин также включает в своем объеме количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.

- 7 008865

Используемый термин алкил относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью. Кроме того, используемый термин С_1-6алкил относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей по крайней мере 1 и самое большее 6 атомов углерода. Примеры С_1-6алкильных групп с разветвленной или прямой цепью согласно настоящему изобретению включают метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и аналогичные.

Используемый термин галоген относится к фтору (Е), хлору (С1), брому (Вг) или йоду (I).

Используемый термин Сз_-6циклоалкил относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, имеющему от трех до шести атомов углерода. Примерные С_3-6циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Используемый термин необязательно означает, что описываемое впоследствии событие (события) могут происходить или не происходить, и включает и событие, которое происходит, и события, которые не происходят.

Используемая пересеченная крест-накрест двойная связь, указанная символом > обозначает Ζ и/или Е стереохимию вокруг двойной связи. Иными словами, соединение формулы I или II может быть или в Ζ, или Е стереохимии вокруг данной двойной связи, или соединение формулы I или II может быть также в смеси Ζ и Е стереохимии вокруг двойной связи. Однако в формулах I или II предпочтительные соединения имеют Ζ стереохимию вокруг двойной связи, к которой примыкает радикал О.

Соединения формул I и II естественно могут существовать в одной таутомерной форме или в виде смеси таутомерных форм. Например, ради простоты соединения формулы I и II выражаются в одной таутомерной форме, обычно в экзоформе.

Экзоформа

Однако обычный специалист легко может понять, что соединения формул I и II могут также существовать в эндоформах.

О

Эндоформа

Настоящее изобретение предусматривает все возможные таутомерные формы.

Используемый термин физиологически функциональное производное относится к любому фармацевтически приемлемому производному соединения настоящего изобретения, например к сложному эфиру или амиду, который после введения млекопитающему способен образовывать (прямо или косвенно) соединение настоящего изобретения или его активный метаболит. Такие производные ясны квалифицированным специалистам в данной области без чрезмерного экспериментирования, и можно сослаться на раскрытие в Вигдет'к Мебюша1 СйетШту Апб Эгид ИЦеоуету, 5^4Ь Ε6ίΐίοη, Уо1 1: Рг1пс1р1с5 апб Ргасбсс. содержание которого включено в данное описание для сведения, в той степени, в которой данная ссылка раскрывает физиологически функциональные производные.

Используемый термин сольват относится к комплексу переменной стереохимии, образуемому растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы I или II, или его солью, или физиологически функциональным производным) и растворителем. Данные растворители для целей настоящего изобретения не могут быть помехой для биологической активности раствора. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительным растворителем для использования является фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают, без ограничения, воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно используемым растворителем является вода.

Используемый термин замещенный относится к замещению названным заместителем или заместителями, при этом допускается многократная степень замещения, если не указано иное.

Некоторые соединения, описанные здесь, могут содержать один или более хиральных атомов, или иначе могут находиться в виде двух энантиомеров или двух или более диастереоизомеров. Соответственно соединения данного изобретения включают смеси энантиомеров/диастереоизомеров, также как и очищенные энантиомеры/диастереоизомеры или энантиомерно/диастереоизомерно обогащенные смеси. В объем изобретения включены также индивидуальные изомеры соединений, представленных формулой I или II, приведенной выше, а также их любые полностью или частично равновесные смеси. Настоящее

- 8 008865 изобретение охватывает также индивидуальные изомеры соединений, представленных приведенными выше формулами, как и смеси с их изомерами, в которых один или более хиральных центров инвертированы. Так же, как указывалось выше, имеется в виду, что все таутомеры и смеси таутомеров включены в объем соединений формулы I или II.

Типично, солями настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли. Соли, охватываемые термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений данного изобретения. Соли соединений настоящего изобретения могут включать кислотноаддитивные соли, происходящие от азота на заместителе в соединении формулы I или II. Представительные примеры солей включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напзилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калиевую соль, салицилат, натриевую соль, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмониевая соль и валерат. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными при получении соединений данного изобретения, и они образуют следующий аспект изобретения.

Хотя возможно, что для использования в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы I или II, так же, как и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные, могут вводиться в виде индивидуального химического вещества, а также в качестве активного ингредиента в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение далее касается фармацевтических композиций (называемых иначе как фармацевтические готовые формы), которые включают терапевтически эффективные количества соединений формулы I или II и их солей, сольватов и физиологически функциональных производных и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Соединениями формулы I или II и их солями, сольватами и физиологически функциональными производными являются такие, как описаны выше. Носитель(ли), разбавитель(ли) или эксципиент(ы) могут быть приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами готовой формы и безвредны для их реципиента. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается также способ получения фармацевтических готовых форм, включающий смешение соединений формулы I или II или их солей, сольватов и физиологически функциональных производных с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.

Фармацевтические готовые формы могут быть представлены в виде форм единичных доз (или дозированных единиц), содержащих заданное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такие единицы могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения формулы I или II в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, пути введения и возраста, веса и состояния пациента, или фармацевтически готовые формы могут быть представлены в форме дозированных единиц, содержащих заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Предпочтительными готовыми формами дозированных единиц являются формы, содержащие суточную дозу или поддозу, как указана здесь выше, или ее соответствующую фракцию, активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтически готовые формы могут быть получены с помощью любого из методов, хорошо известных в области фармацевтики.

Фармацевтические готовые формы могут быть предназначены для введения любым соответствующим способом, например оральным (включая защечный и подъязычный), ректальным, назальным, топическим (включая защечный, подъязычный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутридермальный) путем. Такие готовые формы могут быть получены любым методом, известным в области фармацевтики, например приведением активного ингредиента в тесный контакт с носителем(лями) или эксципиентом(ами).

Фармацевтические готовые формы для орального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий масло-в-воде или эмульсий вода-в-масле.

Например, для орального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может комбинироваться с оральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерол, вода и аналогичные. Порошки получаются с помощью измельчения соединения до подходящего тонкого размера и смешения с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Могут также присутствовать вкусовые или ароматизирующие, консервирующие, диспергирующие и окрашивающие агенты.

Капсулы изготавливаются с помощью получения порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых оболочек. Перед операцией заполнения к порошковой смеси могут добавляться глиданты (скользящие или сыпучие агенты) и смазочные или сыпучие агенты, такие как коллоидная дву

- 9 008865 окись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности медикамента, когда капсула проглатывается, может также добавляться дезинтегрирующий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Кроме того, когда это желательно или необходимо, в смесь могут вводиться подходящие связующие, смазочные, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, натуральные или природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и аналогичные. Смазочные агенты, используемые в данных дозированных единицах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и аналогичные. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и аналогичные. Таблетки формируются, например, с помощью приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазочного и дезинтегрирующего агента и прессования в таблетки. Порошковая смесь получается путем смешения соединения, измельченного подходящим образом с разбавителем или основой, описанной выше, и, необязательно, со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, или ингибитором растворения, таким как парафин, ускорителем ресорбции, таким как четвертичная соль, и/или агентом абсорбции, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может гранулироваться с помощью смачивания связующим, таким как сироп, крахмальная паста, растительный клей акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и пропускания с силой через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может пропускаться через таблетирующее устройство, и образовавшиеся в результате грубые комки разбиваться на гранулы. Гранулы могут смазываться для предотвращения прилипания к формам для образования таблеток с помощью добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанная смесь затем прессуется в таблетки. Соединения настоящего изобретения могут также комбинироваться со свободно текучим инертным носителем и прессоваться в таблетки непосредственно, не проходя через стадии гранулирования или комкования. Могут обеспечиваться прозрачные или непрозрачные защитные покрытия, состоящие из герметизирующего покрова из шеллака, покрытия из сахара или полимерного материала и полировочные покрытия из воска. Для того чтобы отличать различные дозированные единицы, к этим покрытиям могут добавляться красители.

Оральные текучие препараты, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут приготавливаться в форме дозированных единиц так, что какое-либо данное количество содержит заданное количество соединения. Сиропы могут приготавливаться путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры приготавливаются с помощью использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут формироваться диспергированием соединения в нетоксичном носителе. Могут также добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консервирующие агенты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители, и аналогичные.

Когда требуется, готовые формы дозированных единиц для орального введения могут микроинкапсулироваться. Готовые формы могут характеризоваться пролонгированием или отсроченным высвобождением активного вещества и изготавливаться, например, путем нанесения покрытия или внедрения материала в виде частиц в полимеры, воск или аналогичные.

Соединения формулы I или II и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные могут также вводиться в форме липосомных доставочных систем, таких как мелкие однослойные пузырьки, крупные однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут образовываться из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I или II и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные могут также доставляться с помощью использования моноклональных антител как индивидуальных носителей, с которыми соединяются молекулы соединения. Соединения могут также соединяться с растворимыми полимерами в качестве способных попадать в цель лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения могут связываться с классом биоразлагаемых полимеров, полезных при достижении регулируемого высвобождения лекарства, например, полимолочной кислотой, полепсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей.

Фармацевтические готовые формы для трансдермального введения могут быть представлены в виде дискретных кусочков наклеенного пластыря, предназначенного для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря с помощью ионофореза, как описано в общем в Рйаттасеийса1 Кекеатсй, 3(6), 318 (1986).

- 10 008865

Фармацевтические готовые формы для топического введения могут формироваться в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи готовые формы предпочтительно применяются в виде топической мази или крема. Когда он формируется в виде мази, активный ингредиент может применяться в парафиновой или водосмешиваемой основе мази. Альтернативно, активный ингредиент может формироваться в виде крема с основой крема масло-в-воде или основой водав-масле.

Фармацевтические готовые формы для топического введения в глаза включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе.

Фармацевтические готовые формы для топического введения в рот включают лепешки, пастилки и полоскания для рта.

Фармацевтические готовые формы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм.

Фармацевтические готовые формы для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают грубый порошок, имеющий размер частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм, который вводится таким образом, при котором производится вдох, т.е. с помощью быстрой ингаляции через носовой проход от контейнера с порошком, который держат близко к носу. Подходящие готовые формы, в которых носителем является жидкость, для введения в виде назального спрея или в виде носовых капель включают водные или масляные растворы активного ингредиента.

Фармацевтические готовые формы для введения с помощью ингаляции включают пыли или туманы из тонких частиц, которые могут получаться с помощью различных типов дозированных, сжатых аэрозолей, небулайзеров (распылителей) или инсуффляторов.

Фармацевтические готовые формы для вагинального введения могут быть представлены в виде пессариев или вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых готовых форм или спреев.

Фармацевтические готовые формы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают готовую форму изотонической с кровью реципиента, для которого они предназначены; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Готовые формы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например герметизированных ампулах и пробирках, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием.

Импровизированные инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, готовые формы могут включать другие агенты, общепринятые в области, имеющей отношение к типу готовой формы, о которой идет речь, например, агенты, подходящие для орального введения, могут включать вкусовые или ароматизирующие агенты.

Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения зависит от ряда факторов, включающих, например, возраст и вес пациента, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, характер готовой формы и способ введения, и, наконец, находится на усмотрении лечащего врача или ветеринара. Однако эффективное количество соединения формулы I или II для лечения или профилактики заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, вызываемых 11УЛК3 дисбалансом или измененной активностью, включающих, но не ограниченных ими, нейтропению; анемии, включающие анемии вследствие почечной недостаточности или хронические заболевания, такие как аутоиммунное заболевание или рак, и вызванную лекарственными средствами или наркотиками анемию; полицитемию; и миелосупрессию; обычно составляет в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в день, и более обычно в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в день. Так, для взрослого млекопитающего весом 70 кг активное количество в день составляет обычно от 70 до 700 мг, и данное количество может даваться в виде разовой дозы в день, или более обычно в виде ряда (таких как двух, трех, четырех, пяти или шести) поддоз в день так, чтобы общая дневная доза была той же самой. Эффективное количество соли, или сольвата, или физиологически функционального производного соединения может быть определено как пропорция эффективного количества соединения формулы I или II самого по себе. Имеется в виду, что сходные дозы являются соответствующими для лечения других состояний, о которых говорится выше.

Способ получения

Соединения общей формулы I могут быть получены с помощью методов, известных в области органического синтеза, как представлено частично следующими схемами синтеза. На всех из схем, приведенных ниже, видно, что в случае необходимости в соответствии с общими принципами химии, применяются защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп. Защитные группы под- 11 008865 бираются в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Т.^. Огееи аиб Р.О.М, ХУий (1991) Рго1есйид Огоирз ίη Огдашс 8уи1Ье515, 1оЬи \УПсу & 8оиз). Данные группы удаляются на удобной стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны квалифицированным специалистам в данной области. Выбор процессов, а также условий реакции и последовательности их проведения должны согласовываться с получением соединений формулы I. Квалифицированным специалистам в данной области понятно, существует ли стереоцентр в соединениях формулы I. Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только рацемические соединения, но также и индивидуальные энантиомеры. Если желательно соединение выделить в виде одного энантиомера, оно может быть получено с помощью стереоспецифического синтеза или расщепления или разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения. Расщепление конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала может проводиться с помощью любого подходящего способа, известного в данной области техники. Смотрите, например, 81егеосЬет1з1гу о£ Огдашс Сотроиибз Ьу Е.Ь. Е11е1, 8.Н. ^йеи и Ь.Ы. Маибег (^|1еу-1п1ег5С1епсе. 1994).

Более конкретно, соединения формулы I могут быть получены с помощью процесса или схемы А, или В, или его варианта. Любой квалифицированный специалист в данной области может легко приспособить процесс или А, или В так, чтобы стехиометрия реагентов, температура, растворители и пр. оптимизировали выход желаемых продуктов.

На схеме А смесь анилинового производного формулы II (1 экв.) и ΝΗ₄8ΟΝ (около 1,3 экв.) в кислоте (в типичном случае 4Ν-Ηί.Ί) нагревается до кипения с обратным холодильником при температуре около 110°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь обрабатывается водой, данный процесс обычно приводит к образованию твердого вещества, при последующей сушке которого в вакууме получают соединение формулы III.

Смесь соединения формулы III, С1СН₂СО₂Н (1 экв.) и АсО№1 (1 экв.) в АсОН нагревается до кипения с обратным холодильником при температуре около 110°С в течение 4 ч. Смесь выливается в воду, в результате обычно образуется твердое вещество, которое отделяется фильтрованием. Твердое вещество промывается растворителем, таким как метанол, давая соединение формулы IV.

Смесь соединения формулы IV, альдегида формулы V (1 экв.), АсО№1 (3 экв.) в АсОН нагревается до кипения с обратным холодильником при температуре около 110°С в течение примерно 10-48 ч. После охлаждения добавляется небольшая порция воды до тех пор, пока не образуется твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывается и промывается метанолом, при последующей сушке которого в вакууме получают целевой продукт формулы I.

Схема В

VIII

- 12 008865

Согласно схеме В смесь альдегида формулы V (1 экв.), роданина (1 экв.), ацетата натрия (около 3 экв.) и уксусной кислоты нагревается при температуре около 110°С в течение около 48 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, давая продукт формулы VII.

Затем при комнатной температуре к суспензии соединения VII (1 экв.) в подходящем растворителе, таком как этанол, добавляется основание Нишд'к (около 2 экв.) с последующим добавлением йодометана (около 5 экв.). Перемешивание полученной в результате суспензии при комнатной температуре в течение 3,5 ч приводит к образованию соединения формулы VIII. К смеси соединения VIII и порошка М84А (молекулярное сито для порошка 4 А) добавляется амин формулы IX (1-2 экв.) и этанол (дегидратированный).

Смесь нагревается с помощью микроволн (81пЦ118уЩ11е51/ег-Рег5опа1 СЬешщйу) при температуре около 110°С в течение около 1200 с. Обычно желаемый продукт формулы I может получаться после очистки с выходом около 20-90%.

На схемах А и В значения К и О являются такими, как определены в формуле I.

Все исходные материалы являются или известными, промышленно доступными, или могут быть легко получены с помощью общепринятых методов. Например, альдегид формулы V, в котором радикал О имеет формулу

может быть свободно получен с помощью следующих стандартных стадий реакции.

См. Еиг. 1. Огд. СЬеш., 1999, 2609-2621.

1. Мей. СЬеш., 2000, 43, 3878-3894.

1. Аш. СЬеш. 8ос, 1999, 121-6722-4723.

В соответствии с другими вариантами могут быть также синтезированы дополнительные соединения изобретения, согласно которым сначала получаются соединения формулы I с помощью процесса схемы А или В (или его варианта), и радикалы О и К в соединениях формулы I, полученных таким образом, далее превращаются с помощью общепринятых приемов органических реакций в различные О и К группы. Что касается таких альтернатив, смотрите схемы С, Ό и Е.

Конкретные варианты - примеры

Используемые в данных процессах, схемах и примерах символы и обозначения согласуются с соответствующими символами и обозначениями, используемыми в современной научной литературе, например в 1Ье 1оигиа1 о£ 1Ье Ашепсаи СЬеш1са1 8ос1е1у или 1Ье 1оигпа1 о£ Вю1од1са1 СЬешШгу. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных

- 13 008865 остатков, которые предполагаются в Ь-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы получались от промышленных поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Конкретно, в примерах и в описании могут использоваться следующие сокращения:

г (граммы);

мг (миллиграммы);

л (литры);

мл (миллилитры);

мкл (микролитры);

ρκί (фунты на квадратный дюйм);

М (молярный);

мМ (миллимолярный);

ί.ν. или вв. (внутривенно);

Н (герцы);

МН/ (мегагерцы);

моль (моли);

ммоль (миллимоли);

г1 или к.т. (комнатная температура);

мин (минуты);

ч (часы);

тр (точка плавления);

Т8С или ТСХ (тонкослойная хроматография);

Тг (время пребывания);

КР (обратная фаза);

МеОН (метанол);

ί-РгОН (изопропанол);

ТЕА (триэтиламин);

ТРА (трифторуксусная кислота);

ТРАА (трифторуксусный ангидрид);

ТНР или ТГФ (тетрагидрофуран);

ЭМСО или ДМСО (диметилсульфоксид);

АсОЕ1 (этилацетат);

ЭМЕ (1,2-диметоксиэтан);

ЭСМ (дихлорметан);

ОСЕ (дихлорэтан);

ΌΜΡ или ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид);

ΌΜΡυ (Ν,Ν' -диметилпропиленмочевина);

Ста (1,1 -карбонилдиимидазол);

1ВСР (изобутилхлорформат);

НОАс (уксусная кислота);

НО8и (Ν-гидроксисукцинимид);

НОВТ (1-гидроксибензотриазол);

МСРВА (мета-хлорнадбензойная кислота);

ЕЭС (гидрохлорид этилкарбодиимида);

ВОС (трет-бутоксикарбонил);

РМОС (9-флуоренилметоксикарбонил);

ОСС (дициклогексилкарбодиимид);

СВ2 (бензилоксикарбонил);

Ас (ацетил);

аИп или атм (атмосферы);

ТМ8Е (2-(триметилсилил)этил);

ТМ8 (триметилсилил);

Т1Р8 (триизопропилсилил);

ТВ8 (т-бутилдиметилсилил);

ОМАР (4-диметиламинопиридин);

В8А (бычий сывороточный альбумин);

АТР (аденозинтрифосфат);

НКР (пероксидаза хрена);

ЭМЕМ (Дульбекко модифицированная среда Игла);

НРЬС (жидкостная хроматография высокого давления);

ВОР (бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид);

ТВАР (тетра-н-бутиламмонийфторид);

НВТи (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-Н,Н,НН'-тетраметилурония);

- 14 008865

НЕРЕ8 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота;

ΌΡΡΑ (дифенилфосфорилазид);

ίΗΝΟ₃ (дымящая азотная кислота) и

ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусная кислота).

Все ссылки на эфир относятся к диэтиловому эфиру, рассол, или солевой раствор, относится к насыщенному водному раствору ИаС1. Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводятся в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.

Спектры ¹Н ΝΜΚ (ЯМР) регистрировались на приборе Уапап УХР-300, Уапап Ипйу-300, УапапИпйу-400, Вгискег ΑνΑΝϋΕ-400 или 6епета1 Е1ес1пс ЦЕ-300. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ррт, δ единицы). Константы сочетания выражены в единицах герц (Ηζ). Спектрограммы расслаивания или расщепления описывают явные мультивалентности и обозначаются как 8 (синглет), й (дублет), ΐ (триплет), с.| (квартет), с.|щЩ (квинтет), т (мультиплет), Ьт (уширенный или широкий).

Масс-спектры низкого разрешения (Μ8) регистрировались на ЮЕЬ ΙΜ8-ΑΧ505ΗΑ, ЮЕЬ 8Х-102, или ^ΕΧ-ΑΡΙπί спектрометре; ЬС-М8 регистрировались на т1сгота88 2ΜΌ и Аа1ег8 2690; Μ8 Массспектры высокого разрешения получали с использованием ЮЕЬ 8Х-102А спектрометра. Все массспектры получались с использованием методов ионизации электрораспылением (Е81), химической ионизации (С1), электронного удара (Е1) или бомбардировки быстрыми атомами (ΕΑΒ). Инфракрасные (ΙΡ или ИК) спектры получались на №со1е1 ΡΤ-ΙΡ спектрометре с использованием 1-мм №С1 ячейки. Большинство реакций контролировалось с помощью тонкослойной хроматографии на 0,25 мм Е.Мегск силикагельных пластинках (60Е-254), визуализировались с использованием ИУ (УФ) света, 5% этанольной фосфомолибденовой кислоты или раствора п-анисового альдегида. Флэш-колоночная хроматография выполнялась на силикагеле (230-400 меш, Мегск).

Для иллюстрации региохимия вокруг двойных связей в химических формулах в примерах показана фиксированной для простоты представления; однако, квалифицированные специалисты в данной области хорошо понимают, что соединения естественно допускают более термодинамически стабильную структуру вокруг С=N (иминной) двойной связи, если она существует в экзоформе. Дальнейшие соединения могут также существовать в эндоформе. Как указывалось выше, изобретение охватывает как эндо-, так и экзоформы так же, как и оба региоизомера вокруг экзоиминной связи. Далее предполагается, что вокруг С=С двойной связи охватываются и Е, и Ζ изомеры.

Пример 1. 2-(2-Хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

Смесь 2-хлор-5-фторанилина 11а (2,0 г, 13,7 ммоль) и 1,7 г ΝΗ₄8ί.’Ν в 4Ν-ΗΟ (20 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 110°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь обрабатывалась водой, образуя твердое вещество, с последующей сушкой в вакууме, давая тиомочевину 111а (870 мг, 4,3 ммоль). Смесь 111а (870 мг, 4,3 ммоль), С1СН₂СО₂Н (400 мг) и ΑοΟ№ι (350 мг) в АсОН (5 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч. Смесь вливалась в воду, и образующееся твердое вещество отделялось с помощью фильтрования. Оно промывалось МеОН, давая иминотиазолидинон 1Уа (456 мг, 1,9 ммоль). Смесь 1Уа (98 мг, 0,4 ммоль), альдегида Уа (60 мг, 0,4 ммоль), Αώ№ι (100 мг) в АсОН (2 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 120°С в течение 48 ч. После охлаждения небольшими порциями добавлялась вода до образования твердого вещества. Оно от

- 15 008865 фильтровывалось и промывалось МеОН с последующей сушкой в вакууме, давая плановый продукт 1а (61 мг, 0,16 ммоль).

^!Н МИВ (ЭМ8О-б₆) δ 3,21 (1, 2Η), 4,58 (1, 2Η), 6,87 (б, 1Н), 7,06 (к Ъг, 2Η), 7,30 (б, 1Η), 7,39 (к, 1Η), 7,58 (к Ъг, 2Η), 12,60 (к Ъг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 375 (М+1), 377 (М+3).

Соединения примеров 2-61, 73-94 и 96 были получены способом, описанным в схеме А, аналогичным методу, описанному в примере 1.

Пример 2. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

^!Η МИВ (ЭМ8О-б₆) δ 6,52 (б, 1Η), 7,15 (б, 1Η), 7,21 (1, 1Η), 7,38 (1, 1Η), 7,49 (б, 1Η), 7,54 (б, 1Η),

7,72 (к, 1Η), 7,71-7,74 (т, 1Η), 7,85 (к, 1Η), 8,13 (б, 1Η), 12,73 (к Ъг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 383 (М+1), 385 (М+3).

Пример 3. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

^!Н МИВ (ЭМ8О-б₆) δ 3,19 (1, 2Н), 4,58 (1, 2Η), 6,87 (б, 1Н), 71-6 (б, 1Η), 7,20 (1, 1Η), 7,28 (б, 1Η), 7,37 (т, 2Η), 7,54 (б, 1Η), 7,61 (к, 1Η), 12,54 (Ъг к, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 357 (М+1), 359 (М+3).

Пример 4. 5-(2,3-Дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)-2-(2,4,6-триметилфенилимино)тиазолидин-4-он.

¹Н ΝΜΗ (ЭМ8О-б₆) δ 2,06 (к, 6Η), 2,25 (к, 3Н), 4,24 (бб, 4Н), 6,94 (т, 4Н), 6,96 (к, 1Н), 7,52 (к, 1Η), 12,5 (Ъг к, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 381 (М+1).

Пример 5. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2,4,6-триметилфенилимино)тиазолидин-4-он.

¹Н МИВ (ЭМ8О-б₆) δ 2,05 (к, 6Η), 2,24 (к, 3Н), 3,19 (1, 2Н), 4,56 (1, 2Н), 6,84 (б, 1Н), 6,91 (т, 2Η), 7,22 (б, 1Η), 7,31 (к, 1Η), 7,51 (к, 1Η), 12,5 (Ъг к, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 365 (М+1).

Пример 6. 2-Циклогексилимино-5-(2,3-дигидробензо [1 -6] диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

^!Н МИВ (ЭМ8О-б₆) δ 1,18 (к Ъг, 1Н), 1,31 (т Ъг, 2Η), 1,59 (б Ъг, 1Η), 1,72 (к Ъг, 2Η), 1,93 (к Ъг, 2Η), 3,89 (Ъг к, 1Η), 6,99 (б, 1Η), 7,05 (т, 2Η), 7,48 (к, 1Η), 9,50 (б Ъг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 345 (М+1).

Пример 7. 2-Циклогексилимино-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

- 16 008865

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 1,19 (т Ьг, 1Н), 1,29 (т Ьг, 2Н), 1,57 (б Ьг, 1Н), 1,72 (8 Ьг, 2Н), 1,91 (т Ьг, 2Н), 3,24 (1, 2Н), 3,89 (8 Ьг, 1Н), 4,60 (1, 2Н), 6,91 (б, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 9,45 (б, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 329 (Μ+1).

Пример 8. 5-Бензо[1,3]диоксол-5-илметилен-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-он.

О

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 6,08 (б, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 7,07 (8, 1Н), 7,13 (б, 1Н), 7,19 (1, 1Н), 7,36 (1, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 12,54 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 359 (Μ+1), 361 (Μ+3).

Пример 9. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-о-толилиминотиазолидин-4-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 2,14 (8, 3Н), 3,19 (1, 2Н), 4,57 (1, 2Н), 6,86 (б, 1Н), 6,93 (б, 1Н), 7,10 (1, 1Н), 7,22 (1, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,35 (8, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 12,24 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 337 (Μ+1).

Пример 10. 5-(2,3-Дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)-2-о-толилиминотиазолидин-4-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 2,14 (8, 3Н), 4,23 (б, 2Н), 4,26 (б, 2Н), 6,96 (т, 2Н), 7,00 (8, 1Н), 7,11 (1, 1Н), 7,22 (1, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 12,29 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 353 (Μ+1).

Пример 11. 5-[2-(2-Хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-3Н-бензооксазол-2-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 7,14 (б, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 7,20 (1, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,54 (б, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 12,10 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 372 (Μ+1), 374 (Μ+3).

Пример 12. 2-(2-Бромфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 3,19 (1, 2Н), 4,57 (1, 2Н), 6,87 (б, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,28 (б, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,40 (1, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,69 (б, 1Н), 12,51 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 401 (Μ), 403 (Μ+2).

Пример 13. 2-(2-Трифторметилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4он.

- 17 008865 ¹Н ΝΜΚ (ЭМ8О-б₆) δ 3,19 (ί, 2Η), 4,58 (ί, 2Η), 6,87 (б, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,62 (8, 1Н), 7,69 (ί, 1Н), 7,75 (б, 1Н), 12,58 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 391 (М+1).

Пример 14. 2-(2,6-Дихлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

¹Н ΝΜΚ (ОМ8О-б₆) δ 3,20 (ί, 2Н), 4,58 (ί, 2Н), 6,87 (б, 1Н), 7,20 (ί, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,64 (8, 1Н), 12,77 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 391 (М+1), 393 (М+3).

Пример 15. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метилсульфанилфенилимино)тиазолидин4-он.

Ή NΜК (ОМ8О-б₆) δ 2,38 (8, 3Н), 3,19 (ί, 2Н), 4,57 (ί, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 6,93 (б, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,35 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 12,32 (8 Ьг, 1Н): БС/М8: т/ζ 369 (М+1).

Пример 16. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-фторфенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή ММК (ЭМ8О-б₆) δ 3,20 (ί, 2Н), 4,58 (ί, 2Н), 6,88 (б, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,38 (8, 1Н), 7,61 (8, 1Н): БС/М8: т/ζ 341 (М+1).

Пример 17. 2-(2-Метилсульфанилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ММК (ЭМ8О-б₆) δ 2,40 (8, 3Н), 6,99 (б, 1Н), 7,17-7,30 (т, 3Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 8,08 (б, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,65 (8 Ьг, 1Н): БС/М8: т/ζ 378 (М+1).

Пример 18. 2-(2-Бромфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή NΜК (ЭМ8О-б₆) δ 7,15 (ί, 2Н), 7,43 (ί, 1Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,71 (б, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 81-6 (8, 1Н), 8,44 (б, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 12,77 (Ь Г8, 1Н): БС/М8: т/ζ 410 (М), 412 (М+2).

Пример 19. 2-(2,3-Диметилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

- 18 008865 ¹Н ΝΜΚ (ЭМ8О-б₆) δ 2,07 (8, ЗН), 2,27 (б, ЗН), 6,81 (б, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 7,12 (1, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,83 (бб, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 8,11 (8, 1Н), 8,42 (б, 1Н), 8,92 (т, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 360 (М+1).

Пример 20. 2-(Нафтален-1-илимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ОМ8О-б₆) δ 7,17 (б, 1Н), 7,54 (т, 4Н), 7,80 (т, 2Н), 7,82 (8, 1Н), 7,97 (1, 2Н), 8,03 (б, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 8,38 (б, 1Н), 8,90 (т, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 382 (М+1).

Пример 21. 5-(Хинолин-6-илметилен)-2-(2-трифторметилфенилимино)тиазолидин-4-он.

'Н ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 7,23 (б, 1Н), 7,36 (1, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,69 (1, 1Н), 7,75 (б, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 8,44 (б, 1Н), 8,92 (б, 1Н), 12,80 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 400 (М+1).

Пример 22. 2-(2-Хлор-5-трифторметилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

О '|| ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 7,50-7,60 (т Ьг, 2Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,70-7,95 (т Ьг, 3Н), 8,07 (б, 1Н), 81-6 (8, 1Н), 8,44 (б, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,89 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 434 (М+1), 436 (М+3).

Пример 23. 2-(2,6-Дихлорфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

'|| ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 7,23 (1, 1Н), 7,55 (т, 3Н), 7,84 (б, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 81-6 (8, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 13,01 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 400 (М+1), 402 (М+3).

Пример 24. 2-(2-Бромфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

'|| ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 4,25 (т, 4Н), 6,97 (т, 3Н), 7,13 (1, 2Н), 7,42 (1, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 12,60 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 417 (М), 419 (М+2).

- 19 008865

Пример 25. 5-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)-2-(2-бромфенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 6,09 (5, 2Н), 7,03 (т, 3Н), 7,13 (т, 2Н), 7,41 (ΐ, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,69 (б, 1Н), 12,60 (5 Ьг, 1Н), 403.

Пример 26. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(хиноксалин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 7,19 (б, 1Η), 7,23 (ΐ, 1Н), 7,39 (ΐ, 1Н), 7,56 (б, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,98 (бб, 1Н), 8,17 (т, 2Н), 8,97 (5, 2Н), 12,84 (5 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 367 (Μ+1), 369 (Μ+3).

Пример 27. 2-(2,6-Дихлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 4,25 (т, 4Н), 6,97 (5, 2Н), 7,02 (5, 1Н), 7,22 (ΐ, 1Н), 7,55 (б, 2Н), 7,60 (5, 1Н), 12,84 (5 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 407 (Μ+1), 409 (Μ+3).

Пример 28. 5-(2,3-Дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)-2-(2-нитрофенилимино)тиазолидин-4он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 4,26 (т, 4Н), 6,96 (б, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 7,31 (б, 1Н), 7,38 (ΐ, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,72 (ΐ, 1Н), 8,01 (б, 1Н), 12,66 (5 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 384 (Μ+1).

Пример 29. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-нитрофенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 3,20 (ΐ, 2Н), 4,58 (ΐ, 2Н), 6,88 (б, 1Н), 7,30 (б, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,64 (5, 1Н),

7,73 (ΐ, 1Н), 8,03 (б, 1Н), 12,63 (5 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 368 (Μ+1).

Пример 30. 2-(2-Хлор-4-фтор-5-метилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

- 20 008865

Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-бб) δ 2,22 (δ, 3Η), 3,20 (ΐ, 2Η), 4,58 (ΐ, 2Η), 6,87 (б, 1Η), 7,05 (б, 1Η), 7,28 (б, 1Η), 7,38 (8, 1Η), 7,44 (б, 1Η), 7,58 (δ, 1Η), 12,43 (δ Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 389 (Μ+1), 391 (Μ+3).

Пример 31. Метиловый эфир 3-хлор-4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксотиазолидин2-илиденамино]бензойной кислоты.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-6₆) δ 3,20 (ΐ, 2Η), 3,87 (δ, 3Н), 4,57 (ΐ, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,29 (б, 1Η), 7,38 (т Ьг, 2Η), 7,52 (δ, 1Η), 7,88 (б, 1Η), 7,99 (δ, 1Η), 12,4 (δ Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 415 (Μ+1), 417 (Μ+3).

Пример 32. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо [1 -6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-6₆) δ 4,25 (бб, 4Η), 6,94-7,01 (т, 3Н), 71-6 (б, 1Н), 7,20 (ΐ, 1Η), 7,37 (ΐ, 1Η), 7,54 (б, 1Η), 7,57 (δ, 1Η), 12,6 (δ Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 373 (Μ+1), 375 (Μ+3).

Пример 33. 2-(2-Хлор-4-трифторметилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ο

Ε

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-6₆) δ 3,20 (ΐ, 2Η), 4,58 (ΐ, 2Η), 6,87 (б, 1Η), 7,30 (б, 1Η), 7,37 (т, Ьг), 7,40 (δ, 1Η), 7,62 (δ, 1Η), 7,73 (б, 1Η), 7,95 (δ, 1Η), 12,68 (δ Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 425 (Μ+1), 427 (Μ+3).

Пример 34. 2-(4-Бром-2-хлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-6₆) δ 3,20 (ΐ, 2Η), 4,57 (ΐ, 2Η), 6,85 (б, 1Η), 7,07 (δ Ьг, 1Η), 7,28 (б, 1Η), 7,37 (δ, 1Η), 7,51 (т Ьг, 2Η), 7,76 (т Ьг, 1Η), 12,07 (δ Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 436 (Μ+1).

Пример 35. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метансульфинилфенилимино)тиазолидин4-он.

о

МН

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-6₆) δ 2,68 (δ, 3Η), 3,20 (ΐ, 2Η), 4,58 (ΐ, 2Η), 6,87 (б, 1Η), 7,18 (б, 1Η), 7,31 (б, 1Η), 7,39 (δ, 1Η), 7,46 (ΐ, 1Η), 7,57 (ΐ, 1Η), 7,63 (δ, 1Η), 7,80 (б, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 385 (Μ+1).

- 21 008865

Пример 36. 3-Хлор-4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксотиазолидин-2-илиденамино] бензойная кислота.

О

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 3,20 (ΐ, 2Н), 4,55 (ΐ, 2Н), 6,82 (б, 1Н), 7,25 (б, 1Н), 7,28 (т Ьг, 2Н), 7,36 (δ, 1Н),

7,73 (б, 1Н), 7,86 (δ, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 401 (Μ+1), 403 (Μ+3).

Пример 37. 5-[2-(2-Хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-1Н-пиридин-2-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 6,40 (т, 1Н), 7,07 (б, 1Н), 7,13 (ΐ, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 7,38 (δ, 1Н), 7,50 (ΐ, 2Н), 7,77 (δ, 1Н), 12,07 (δ Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 332 (Μ+1), 334 (Μ+3).

Пример 38. 2-(2-Метилсульфанилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 2,40 (δ, 3Н), 7,17-7,28 (т, 3Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,84 (б, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 8,12 (δ, 1Н), 8,42 (б, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,56 (δ Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 378 (Μ+1).

Пример 39. 2-(2-Хлор-4-фтор-5-метилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Р

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 2,23 (δ, 3Н), 7,10 (б, 1Н), 7,48 (б, 1Н), 7,57 (бб, 1Н), 7,83 (δ, 1Н), 7,86 (бб, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 81-6 (δ, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 12,69 (δ Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 398 (Μ+1), 400 (Μ+3).

Пример 40. 2-(2-Хлор-5-фторфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 7,10 (δ Ьг, 2Н), 7,56 (бб, 1Н), 7,58 (т Ьг, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 81-6 (δ, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,93 (б, 1Н), 12,81 (δ Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 384 (Μ+1), 386 (Μ+3).

- 22 008865

Пример 41. 2-(2-Хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 4,26 (т, 4Η), 6,95 (ά, 1Η), 7,02 (ά, 1Η), 7,05 (т Ьг, 3Η), 7,55 (т Ьг, 2Η), 12,65 (8 Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 391 (Μ+1), 393 (Μ+3).

Пример 42. 2-(2-Хлор-4-трифторметилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 7,41 (ά, 1Η), 7,57 (άά, 1Η), 7,76 (ά, 1Η), 7,87 (т, 2Η), 7,99 (8, 1Η), 8,08 (ά, 1Η), 8,17 (8, 1Η), 8,47 (ά, 1Η), 8,94 (άά, 1Η), 12,90 (8 Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 435 (Μ+1), 437 (Μ+3).

Пример 43. 5-(Бензотиазол-6-илметилен)-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 7,14 (ά, 1Η), 7,20 (ΐ, 1Η), 7,37 (ΐ, 1Η), 7,53 (ά, 1Η), 7,65 (ά, 1Η), 7,77 (8, 1Η), 816 (ά, 1Η), 8,36 (8, 1Η), 9,47 (8, 1Η), 12,61 (8 Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 372 (Μ+1), 374 (Μ+3).

Пример 44. 5-(Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен)-2-(2-бромфенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 7,15 (т, 2Η), 7,43 (ΐ, 1Η), 7,71 (ά, 1Η), 7,83 (άά, 1Η), 7,89 (8, 1Η), 8,16 (ά, 1Η), 8,22 (8, 1Η), 12,83 (8 Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 417 (Μ), 419 (Μ+2).

Пример 45. 5-(Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен)-2-(2-хлор-5-фторфенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 7,11 (т, 2Н), 7,60 (ΐ, 1Η), 7,85 (ά, 1Η), 7,89 (8, 1Η), 8,16 (ά, 1Η), 8,25 (8, 1Η), 12,89 (8 Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 391 (Μ+1), 393 (Μ+3).

Пример 46. 5-(Бензотиазол-6-илметилен)-2-(2,6-дихлорфенилимино)тиазолидин-4-он.

- 23 008865 ¹Н ΝΜΚ (ΌΜ§0-6₆) δ 7,23 (ΐ, 1Η), 7,57 (б, 2Η), 7,66 (б, 1Η), 7,86 (δ, 1Η), 8,15 (б, 1Η), 8,39 (δ, 1Η), 9,49 (δ, 1Η), 12,98 (δ Ьг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 406 (М+1), 408 (М+3).

Пример 47. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-3-нитробензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή Ν\1Η (ИМ§0-б₆) δ 7,14 (б, 1Η), 7,22 (т, 2Η), 7,38 (ΐ, 1Η), 7,54 (б, 1Η), 7,62 (б, 1Η), 7,67 (δ, 1Η), 8,08 (δ, 1Η), 11,75 (δ Ьг, 1Η), 12,69 (δ Ьг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 376 (М+1), 378 (М+3).

Пример 48. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή Ν\1Η (ИМ§0-б₆) δ 3,75 (δ, 3Н), 6,88 (т, 2Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Η), 7,36 (ΐ, 1Η), 7,53 (б, 1Η),

7,58 (δ, 1Η), 9,80 (δ Ьг, 1Η), 12,30 (δ Ьг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 361 (М+1), 363 (М+3).

Пример 49. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-2-метоксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή Ν\1Η (ИМ§0-б₆) δ 3,81 (δ, 3Н), 6,47 (т, 2Η), 7,10 (т, 2Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Η), 7,53 (б, 1Η), 7,83 (δ, 1Η), 10,30 (δ Ьг, 1Η), 12,21 (δ Ьг, 1Η), 360.

Пример 50. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή Ν\1Η (ИМ§0-б₆) δ 6,86 (б, 2Η), 7,13 (б, 1Η), 7,20 (ΐ, 1Η), 7,34 (б, 2Η), 7,36 (т, 1Η), 7,53 (б, 1Η),

7,58 (δ, 1Η), 10,20 (δ Ьг, 1Η), 12,48 (δ Ьг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 331 (М+1), 333 (М+3).

Пример 51. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή Ν\1Η (ИМ§0-б₆) δ 3,78 (δ, 3Н), 7,05 (б, 2Н), 71-6 (т, 1Н), 7,21 (ΐ, 1Η), 7,37 (ΐ, 1Η), 7,46 (б, 2Η), 7,54 (б, 1Η), 7,63 (δ, 1Η), 12,54 (δ Ьг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 345 (М+1), 347 (М+3).

Пример 52. 5-(3-Хлор-4-гидроксибензилиден)-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή Ν\1Η (ИМ§0-б₆) δ 7,06 (б, 1Η), 71-6 (б, 1Η), 7,21 (ΐ, 1Η), 7,28 (б, 1Η), 7,37 (ΐ, 1Η), 7,55 (т, 3Η), 11,02 (δ Ьг, 1Η), 12,0 (δ Ьг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 365 (М+1), 367 (М+3).

- 24 008865

Пример 53. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(3 -фтор-4-метоксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 7,13 (б, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,36 (ΐ, 1Н), 7,40 (б, 1Н), 7,53 (б, 1Н),

7,58 (з, 1Н), 12,59 (з Ьг, 1Н), 362.

Пример 54. 2-(2,6-Дихлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή ΝΜΚ (ЭМ8О-б₆) δ 7,03 (ΐ, 1Н), 7,12 (т Ьг, 2Н), 7,30 (б, 1Н), 7,50 (т Ьг, 3Н), 12,08 (₈ Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 383 (М+1), 385 (М+3).

Пример 55. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή NМΚ (ЭМ8О-б₆) δ 7,05 (ΐ, 1Н), 71-6 (б, 1Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,54 (б, 1Н), 7,58 (з, 1Н), 10,67 (з Ьг, 1Н), 12,11 (з Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 349 (М+1), 351 (М+3).

Пример 56. 2-(2-Хлор-5-фторфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-он.

Ή ИМК (ОМ8О-б₆) δ 7,04-7,13 (т, 3Н), 7,17 (б, 1Н), 7,39 (б, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 10,69 (з Ьг, 1Н), 12,00 (з Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 367 (М+1), 369 (М+3).

Пример 57. 5-(3-Фтор-4-гидроксибензилиден)-2-о-толилиминотиазолидин-4-он.

Ή NМΚ (ЭМ8О-б₆) δ 21-6 (з, 3Н), 6,94 (б, 1Н), 7,04 (ΐ, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 7,23 (ΐ, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 7,54 (з, 1Н), 10,66 (з Ьг, 1Н), 12,12 (з Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 329 (М+1).

Пример 58. 2-(2-Хлорфенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он.

Ή ИМК (400 МШ, ЭМ8О-б₆) ррт 7,17-7,25 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,84 (т, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 8,08 (б, 1Н, 1=8,8 Нг), 81-6 (з, 1Н), 8,45 (б, 1Н, 1=7,8 Нг), 8,93 (т, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 366 (М+1)+, 364 (М-1)-.

- 25 008865

Пример 59. 5-Хинолин-6-илметилен-2-(2,4,6-триметилфенилимино)тиазолидин-4-он.

Ή ММК (400 М+, ЭМ8О-й₆) ррш 2,15 (8, 6Н), 2,27 (8, 3Н), 6,95 (8, 2Н), 7,56 (ш, 1Н), 7,81 (ш, 2Н), 8,07 (й, 1Н, 1=8,8 Нз), 8,11 (8, 1Н), 8,42 (й, 1Н, 1=8,4 Ш), 8,92 (ш, 1Н): ЬС/М8: ш/ζ 374 (М+1)+, 372 (М-1)-.

Пример 60. 5-Хинолин-6-илметилен-2-о-толилиминотиазолидин-4-он.

Ή ММК (400 М+, ЭМ8О-й₆) ррш 2,17 (8, 3Н), 6,98 (ш, 1Н), 71-6 (ш, 1Н), 7,22-7,31 (ш, 2Н), 7,56 (ш, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,83 (ш, 1Н), 8,07 (й, 1Н, 1=8,8 Нз), 8,12 (8, 1Н), 8,42 (й, 1Н, 1=7,6 Нз), 8,92 (ш, 1Н), 12,47 (ш, 1Н): 1.С/М8: ш/ζ 346 (М+1)+, 344 (М-1)-.

Пример 61. 2-(2-Метоксифенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он.

Смесь Е-, Ζ-изомеров (соотношение = 3,0/1,0).

Ή ММК (400 М+, ЭМ8О-й₆) ррш 3,78 (8, 2,25Н), 3,90 (8, 0,75Н), 6,97-7,28 (ш, 3Н), 7,56 (ш, 0,75Н), 7,62 (ш, 0,25Н), 7,81-7,86 (ш, 2Н), 7,94-8,24 (ш, 3Н), 8,42-8,51 (ш, 1Н), 8,92 (ш, 0,75Н), 8,96 (ш, 0,25Н), 12,44 (ш, 1Н): ЬС/М8: ш/ζ 362 (М+1)+, 360 (М-1)-.

Пример 62. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-диметиламиноэтиламино)тиазол-4-он.

- 26 008865

Смесь альдегида формулы Уа (10 ммоль), Роданина У1а (10 ммоль), ацетата натрия (30 ммоль) и 10 мл уксусной кислоты нагревалась при 110°С в течение 48 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и фильтровалась для сбора образующегося осадка. Осадок промывался уксусной кислотой (1 мл), метанолом (1 мл) и сушился в вакууме, давая соединение УПа 3,9 г (14,81 ммоль).

К суспензии комнатной температуры соединения УПа (14,81 ммоль) в 100 мл этанола добавлялось основание Ηϋηΐβ'δ (5,2 мл, 29,85 ммоль) с последующим добавлением йодметана (4,6 мл, 73,9 ммоль). После перемешивания полученной в результате суспензии при комнатной температуре в течение 3,5 ч осадок отфильтровывался и промывался водой, давая соединение УШа 3,12 г (11,25 ммоль) в виде первичной массы. После выпаривания фильтрата к остатку добавлялся метанол (10 мл) и вода (10 мл), и полученная в результате смесь подвергалась воздействию ультразвука в течение 1 мин. В ходе процесса получалась вторичная масса соединения, которое отфильтровывалось, 0,8 г (2,89 ммоль).

К смеси соединения УШа (0,3 ммоль) и М84Л (молекулярное сито для порошка 4 А) (250 мг) добавлялся диметиламиноэтиламин (0,45 ммоль) и этанол (1 мл, дегидратированный). Смесь нагревалась микроволнами (8тЦ118уп111ск1/сг-Рсгкопа1 СйетШгу) при 110°С в течение 1200 с. Соответствующий продукт получался с выходом 65% после очистки на 8СХ колонке.

^!Н МИВ (400 МШ, ЭМ8О-б₆) ррт 2,18 (к, 6Η), 2,44 (1, 2Η, 1=6,6 Ηζ), 3,24 (1, 2Η, 1=8,6 Ηζ), 3,58 (1, 2Η, 1=6,6 Ηζ), 4,60 (1, 2Η, 1=8,6 Ηζ), 6,90 (б, 1Η, 1=8,3 Ηζ), 7,30-7,48 (т, 3Η): ЬС/М8: т/ζ 318 (М+1)+, 316 (М-1)-.

Соединения примеров 63-72 получались в соответствии с процессом В, аналогичным способу, описанному в примере 62.

Пример 63. №-(4-Оксо-5-хинолин-6-илметилен-4,5-дигидротиазол-2-ил)гидразид бензойной кислоты.

^!Η МИВ (400 МШ, ЭМ8О-б₆) ррт 7,49-7,63 (т, 4Η), 7,84 (к, 1Η), 7,91-7,97 (т, 3Η), 8,12 (б, 1Η, 1=8,8 Ηζ), 8,23 (б, 1Η, 1=2,0 Ηζ), 8,48 (б, 1Η, 1=7,8 Ηζ), 8,95 (т, 1Η), 11,17 (к, 1Η), 12,63 (Ъг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 375 (М+1)+, 373 (М-1)-.

Пример 64. 2-(2-Диметиламиноэтилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он.

^!Н МИВ (400 МИг, С1)_;О1)) ррт 2,80 (к, 6Η), 3,24 (1, 2Η, 1=6,0 Ηζ), 3,94 (1, 2Η, 1=6,0 Ηζ), 7,57 (т, 1Η), 7,88-7,91 (т, 2Η), 8,04-8,08 (т, 2Η), 8,37-8,45 (т, 2Η), 8,86 (бб, 1Η, 1=1,8, 4,6 Ηζ): ЬС/М8: т/ζ 327 (М+1)+, 325 (М-1)-.

Пример 65. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(пиперидин-1-иламино)тиазол-4-он.

^!Н МИВ (400 МИх. ЭМ8О-б₆) ррт 1-60 (Ъг, 2Η), 1,63 (т, 4Η), 2,27 (т, 4Η), 3,26 (1, 2Η, 1=8,6 Ηζ),

4,61 (1, 2Η, 1=8,6 Ηζ), 6,93 (б, 1Η, 1=8,4 Ηζ), 7,37 (бб, 1Η, 1=1,8, 8,4 Ηζ), 7,47 (к, 1Η), 7,51 (к, 1Η), 11,68 (Ъг, 1Η): ЬС/М8: т/ζ 330 (М+1)+, 328 (М-1)-.

- 27 008865

¹Н НМК (400 МН/, ЭМ8О-б₆) ррт 3,25 (1, 2Н, 1=8,6 Нг), 4,60 (1, 2Н, 1=8,6 Нг), 4,73 (к, 2Н), 6,92 (б, 1Н, 1=8,4 Нг), 7,29-7,57 (т, 8Н), 9,97 (Ьг, 1Н): БС/М8: т/ζ 337 (М+1)+, 335 (М-1)-.

Пример 67. 2-(4-трет-Бутилтиазол-2-иламино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазол-4-он.

¹Н НМК (400 МНг, ЭМ8О-б₆) ррт 1,35 (к, 9Н), 3,24 (1, 2Н, 1=8,6 Нг), 4,64 (1, 2Н, 1=8,6 Нг), 6,93 (б, 1Н, 1=8,3 Нг), 7,02 (к, 1Н), 7,46 (бб, 1Н, 1=1,8, 8,3 Нг), 7,57 (Ьг, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 12,53 (к, 1Н): БС/М8: т/ζ 386 (М+1)+, 384 (М-1)-.

Пример 68. 4-{[5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино]метил}бензолсульфонамид.

Пример 69. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(3-диметиламинопропиламино)тиазол-4-он.

Ή НМК (400 МНг, ЭМ8О-б₆) ррт 1,74 (т, 2Н), 2,13 (к, 6Н), 2,25 (1, 2Н, 1=6,8 Нг), 3,24 (1, 2Н, 1=8,6 Нг), 3,51 (1, 2Н, 1=6,8 Нг), 4,61 (1, 2Н, 1=8,6 Нг), 6,91 (б, 1Н, 1=8,3 Нг), 7,57-7,52 (т, 3Н): БС/М8: т/г 332 (М+1)+, 330 (М-1)-.

Пример 70. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(3-имидазол-1-илпропиламино)тиазол-4-он.

- 28 008865

Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά₆) ррт 2,04 (т, 2Η), 3,25 (ΐ, 2Η, 1=8,8 Ηζ), 3,45 (ΐ, 2Η, 1=7,0 Ηζ), 4,04 (ΐ, 2Η, 1=7,0 Ηζ), 4,61 (ΐ, 2Η, 1=8,8 Ηζ), 6,91 (δ, 1Η), 6,92 (ά, 1Η, 1=8,6 Ηζ), 7,22 (ΐ, 1Η, 1=1,3 Ηζ), 7,34 (άά, 1Η, 1=1,5, 8,3 Ηζ), 7,43 (δ, 1Η), 7,55 (δ, 1Η), 7,66 (т, 1Η), 9,57 (Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 355 (Μ+1)+, 353 (Μ-1)-.

Пример 71. №-[5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил]гидразид фенилкарбаминовой кислоты.

Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά₆) ррт 3,26 (ΐ, 2Η, 1=8,8 Ηζ), 4,62 (ΐ, 2Η, 1=8,8 Ηζ), 6,93-7,01 (т, 2Η), 7,24-7,62 (т, 6Η), 9,17 (δ, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 381 (Μ+1)+, 379 (Μ-1)-.

Пример 72. №-[5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил]гидразид бензойной кислоты.

Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά₆) ррт 3,23 (ΐ, 2Η, 1=8,6 Ηζ), 4 60 (ΐ, 2Η, 1=8,6 Ηζ), 6,91 (ά, 1Η, 1=8,3 Ηζ), 7,37 (άά, 1Η, 1=1,5, 8,3 Ηζ), 7,47-7,61 (т, 5Η), 7,90 (ά, 2Η, 1=7,3 Ηζ), 11,08 (δ, 1Η), 12,49 (Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 355 (Μ+1)+, 353 (Μ-1)-.

Пример 73. 5-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2,3,4-трифторфениламино)тиазол-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 7,07 (т, 1Η), 7,37 (φ 1Η), 7,86 (άά, 1Η), 7,90 (δ, 1Η), 8,17 (ά, 1Η), 8,25 (ά, 1Η), 12,84 (δ, 2Η): 1.СА18: т/ζ 393 (Μ+1).

Пример 74. 5-Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилен-2-(2-нитрофениламино)тиазол-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 7,33 (ά, 1Η), 7,40 (ΐ, 1Η), 7,73 (т, 2Η), 7,81 (δ, 1Η), 8,04 (ά, 1Η), 8,12 (ά, 1Η), 8,18 (δ, 1Η), 12,97 (δ Ьг, 1Η): ЬС/Μδ: т/ζ 368 (Μ+1).

Пример 75. 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилиден)тиазол-4-он.

- 29 008865

Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-άβ) δ 7,23 (ζ ΙΗ), 7,57 (ά, ΙΗ), 7,69 (ά, ΙΗ), 7,78 (δ, ΙΗ), 7,97 (ά, ΙΗ), 8,27 (δ, ΙΗ), 9,34 (8, ΙΗ), 12,99 (δ Ьг, ΙΗ): ЬС/МБ: ш/ζ 416 (Μ+1).

Пример 76. 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметилен)тиазол-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΟΜ8Ο-ά₆) δ 7,20-7,24 (ш, 2Η), 7,56 (ά, 2Η), 7,68 (δ, ΙΗ), 7,97 (δ, ΙΗ), 8,34 (ш, 2Η), 12,53 (δ, ΙΗ), 12,65 (δ Ьг, ΙΗ): ЬС/МБ: т/ζ 389 (Μ+1), 391 (Μ+3).

Пример 77. 5-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2,6-дихлорфениламино)тиазол-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-άβ) δ 7,24 (1, ΙΗ), 7,57 (ά, 2Η), 7,81 (ά, ΙΗ), 7,95 (δ, ΙΗ), 8,16 (ά, ΙΗ), 8,25 (δ, ΙΗ), 13,10 (8Ьг, ΙΗ): ЬС/МБ: т/ζ 407 (Μ+1), 409 (Μ+3).

Пример 78. 5-[2-(2-Метокси-6-метилфениламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-1Н-пиридин-2он.

О

Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-άβ) δ 2,09 (δ, ΙΗ), 3,72 (δ, 3Η), 6,40 (ά, ΙΗ), 6,86 (ά, ΙΗ), 6,92 (ά, ΙΗ), 7,08 (1, ΙΗ), 7,42 (δ, ΙΗ), 7,45 (άά, ΙΗ), 7,78 (δ, ΙΗ), 12,04 (8Ьг, ΙΗ): ЬС/МБ: т/ζ 342 (Μ+1).

Пример 79. 5-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2-ни1рофениламино)тиазол-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-άβ) δ 7,34 (ά, ΙΗ), 7,40 (ш Ьг, ΙΗ), 7,73 (1, ΙΗ), 7,86 (ά, ΙΗ), 7,90 (δ Ьг, ΙΗ), 8,03 (ά, ΙΗ), 8,16 (ά, ΙΗ), 8,24 (ά, ΙΗ), 11,98 (δ Ьг, ΙΗ): ЬС/МБ: т/ζ 384 (Μ+1).

Пример 80. 2-(2-Бром-6-фторфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-άβ) δ 7,18 (ч, ΙΗ), 7,39 (1, ΙΗ), 7,55 (1, ΙΗ), 7,58 (δ, ΙΗ), 7,85 (ά, ΙΗ), 7,86 (δ, ΙΗ), 8,07 (ά, ΙΗ), 81-6 (δ, ΙΗ), 8,46 (ά, ΙΗ), 8,93 (ά, ΙΗ), 12,98 (δ Ьг, ΙΗ): ЬС/МБ: т/ζ 428 (Μ), 430 (Μ+2).

-30008865

Пример 81. 2-(2-Метокси-6-метилфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-он.

Ή Ν\1Κ (ЭМ8О-б₆) δ 2,10 (8, 3Н), 3,72 (8, 3Н), 6,87 (б, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 7,07 (!, 1Н), 7,54 (бб, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,81 (б, 1Н), 8,04 (б, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 8,90 (б, 1Н), 12,02 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 376 (М+1).

Пример 82. 5-Хинолин-6-илметилен-2-(2,3,4-трифторфениламино)тиазол-4-он.

Ή Ν\1Κ (ЭМ8О-б₆) δ 7,06 (т, 1Н), 7,37 (ф 1Н), 7,58 (ф 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,88 (б, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 11,99 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 386 (М+1).

Пример 83. 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-илметилен)тиазол-4-он.

Ή Ν\1Κ (ЭМ8О-б₆) δ 6,52 (б, 1Н), 7,23 (!, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,56 (б, 2Н), 7,73 (б, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 12,99 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 417 (М+1), 419 (М+3).

Пример 84. 2-(2-Бромфениламино)-5-(5-пиридин-2-илтиофен-2-илметилен)тиазол-4-он.

Ή NМК (ЭМ8О-б₆) δ 7,17 (!, 2Н), 7,32 (бб, 1Н), 7,46 (!, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 7,72 (б, 1Н), 7,86 (!, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 7,99 (б, 1Н), 8,54 (б, 1Н), 12,65 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 442 (М), 444 (М+2).

Пример 85. 2-(2-Бромфениламино)-5-(1-оксипиридин-4-илметилен)тиазол-4-он.

Ή Ν\1Κ (ЭМ8О-б₆) δ 7,14 (!, 2Н), 7,42 (!, 1Н), 7,49 (б, 2Н), 7,63 (8, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 8,22 (б, 2Н), 12,82 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 376 (М), 378 (М+2).

- 31 008865

Пример 86. 2-(2-Бромфениламино)-5-(3-п-толилбензо[с]изоксазол-5-илметилен)тиазол-4-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 2,44 (1, 3Н), 7,15 (т, 2Н), 7,42 (т, 3Н), 7,51 (б, 1Н), 7,72 (1, 2Н), 7,81 (8, 1Н), 8,02 (б, 2Н), 8,45 (8, 1Н), 12,73 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 490 (Μ), 492 (Μ+2).

Пример 87. 2-(2-Бромфениламино)-5-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1-6]диоксепин-7-илметилен)тиазол4-он.

Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 2,10 (т, 2Н), 4,16 (дшп1, 4Н), 7,03 (т, 1Н), 7,08-7,15 (т, 4Н), 7,42 (1, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 12,59 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 431 (Μ), 433 (Μ+2).

Пример 88. 5-Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилен-2-(2-бромфениламино)тиазол-4-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 7,13 (т, 2Н), 7,41 (1, 1Н), 7,71 (1, 2Н), 7,76 (8, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 12,92 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 401 (Μ), 403 (Μ+2).

Пример 89. 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-(2-метоксипиридин-3-илметилен)тиазол-4-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 3,88 (8, 3Н), 6,91 (б, 1Н), 7,20 (1, 1Н), 7,54 (б, 2Н), 7,66 (8, 1Н), 7,73 (б, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 12,89 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 380 (Μ+1), 382 (Μ+3).

Пример 90. 2-(2-Хлорфениламино)-5-(6-метоксипиридин-3-илметилен)тиазол-4-он.

Ίΐ ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆) δ 3,88 (8, 3Н), 6,92 (б, 1Н), 71-6 (б, 1Н), 7,21 (1, 1Н), 7,37 (1, 1Н), 7,54 (б, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,75 (бб, 1Н), 8,43 (бб, 1Н), 12,66 (8 Ьг, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 346 (Μ+1), 348 (Μ+3).

- 32 008865

Пример 91. 2-(2-Хлор-5-трифторметилфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-он.

О '|| ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 7,56 (т, 3Н), 7,87 (т Ьг, 3Н), 8,06 (б, 1Н), 81-6 (8, 1Н), 8,44 (б, 1Н), 8,92 (т, 1Н), 12,89 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 434 (М+1), 436 (М+3).

Пример 92. 2-(2-Бромфениламино)-5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)тиазол-4-он.

'|| ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 3,75 (8, 3Н), 6,87 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,13 (8, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,67 (б, 1Н), 9,77 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 405 (М), 407 (М+2).

Пример 93. 5-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метоксифениламино)тиазол-4-он.

О

'|| ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 3,19 (1, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 4,57 (1, 2Н), 6,87 (1, 1Н), 6,98 (т Ьг, 2Н), 7,09 (б, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,35 (8, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 11,0 (8 Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 353 (М+1).

Пример 94. 2-(2-Нитрофениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-он.

О

Ή NΜΚ (ЭМ8О-б₆) δ 7,24 (8 Ьг, 1Н), 7,40 (8 Ьг, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,63 (т Ьг, 2Н), 7,89 (т, 2Н), 8,06 (б, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 8,91 (бб, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 377 (М+1).

Пример 95. 2-(2-Бромфениламино)-5-(3,4-диаминобензилиден)тиазол-4-он.

Смесь продукта соединения примера 44 (380 мг) и Nа₂8-9Η₂Ο (600 мг) в этаноле облучалась в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 ч. Смесь вливалась в водный раствор ХН₄С1, и образующийся оранжевый осадок отфильтровывался. Промывка водой и последующая сушка давали соединение, указанное в заголовке.

' Н ИМК (ЭМ8О-б₆) δ 4,68 (8 Ьг, 2Н), 5,30 (8, 2Н), 6,44-6,55 (т, 3Н), 7,04 (т, 2Н), 7,29 (8, 1Н), 7,33 (1, 1Н), 7,61 (б, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 389 (М), 391 (М+2).

- 33 008865

Пример 96. 5-[2-(2-Хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он.

'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά₆) ррт 3,45 (8, 3Н), 6,48 (й, 1Н, 1=9,6 Ηζ), 7,13 (й, 1Н, 1=7,8 Ηζ), 7,19 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,47 (йй, 1Н, 1=2,6, 9,6 Ηζ), 7,53 (й, 1Н, 1=8,1 Ηζ), 8,23 (й, 1Н, 1=2,8 Ηζ), 12,15 (Ьг, 1Н): ЬС/М8: т/ζ 346 (Μ+1)+, 344 (Μ-1)-.

Синтез соединений примеров 97-99.

Схема Ό

Ν^5 9Η,Ο

0.1 М МаОМа/МеОН комн, тем-ра

АсОН 100 град.

С1СЦСООН

АсОИа АсОН 130 град.

аон микроволновая обр-тка

130 град.

Пример 97. 2-(2-Хлор-5-нитрофениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-он.

Смесь 2-хлор-5-нитроанилина 1 (5,2 г, 30 ммоль) и бензоил изотиацианата 2 (5,4 г, 33 ммоль) в 40 мл ацетона нагревалась с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждалась и выдерживалась при комнатной температуре. Выделенное кристаллическое твердое вещество собиралось с помощью фильтрования и промывалось в ацетоне, а затем сушилось в вакууме, давая бензоил тиомочевину 3 (9,4 г, 28 ммоль). 9,0 г (26,8 ммоль) Бензоил тиомочевины 3 обрабатывался 600 мл 0,1М раствора метилата натрия. Получившийся желто-оранжевый раствор выдерживался при комнатной температуре в течение ночи, затем нейтрализовался метанольным хлористым водородом до рН 7. Полученный в результате рас

- 34 008865 твор обрабатывался 100 мл воды, и смесь концентрировалась до 200 мл вакуумной перегонкой. Выделяющееся желтое кристаллическое твердое вещество собиралось с помощью фильтрования. После перекристаллизации из смеси вода-ацетон (2:1) получалось 2,77 г (11,9 ммоль) тиомочевины 4. Смесь соединения 4 (2,3 г, 10 ммоль) и С1СН₂СО₂Н (1,1 г) в АсОН (20 мл) нагревалась при 100°С в течение ночи. Смесь вливалась в воду и образовавшееся твердое вещество выделялось с помощью фильтрования. Оно промывалось водой, давая тиазолидинон 5 (1,65 г, 6,1 ммоль). Смесь соединения 5 (272 мг, 1,0 ммоль), альдегида 6 (157 мг, 1,0 ммоль) и АсОМа (246 мг, 3,0 ммоль) в АсОН (10 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 130°С в течение 10 дней. Образованное твердое вещество собиралось фильтрованием и промывалось АсОН и водой с последующей сушкой в вакууме, давая продукт, указанный в заголовке (328 мг, 0,80 ммоль).

Ή ММК (ЭМ8О-й₆) δ 12,95 (8, 1Н), 8,94 (ш, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 8,09-8,04 (ш, 3Н,), 7,90 (8, 1Н), 7,90-7,85 (ш, 2Н), 7,57 (йй, 1Н): ЬС/М8: ш/ζ 411 (М+1).

Пример 98. 2-(5-Амино-2-хлорфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-он.

Смесь 2-(2-хлор-5-нитрофениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она (100 мг, 0,42 ммоль) и нонагидрат сульфида натрия (350 мг, 1,66 ммоль) в 4 мл ЕЮН нагревалась с помощью микроволн (8ιηί11ι8уи1ке81/ег-Рег8оиа1 СЬеш18йу) при 130°С в течение 2 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась с помощью вакуумной перегонки, затем добавлялась вода, и смесь нейтрализовалась водным раствором хлорида аммония. Образовавшееся твердое вещество собиралось с помощью фильтрования и промывалось водой с последующей сушкой в вакууме, давая продукт, указанный в заголовке (33 мг, 0,086 ммоль).

Ή ММК (ЭМ8О-й₆) δ 12,63 (8, 1Н), 8,94 (ш, 1Н), 8,47 (й, 1Н), 4,16 (8, 1Н), 8,10 (й, 1Н), 7,87 (йй, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,56 (йй, 1Н), 7,12 (й, 1Н), 6,40 (й, 1Н), 6,38 (8, 1Н), 5,37 (8, 2Н): ЬС/М8: ш/ζ 381 (М+1).

Пример 99. Хлоргидрат М-[4-хлор-3-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилен-4,5-дигидротиазол-2-иламино) фенил] ацетамидина.

К перемешиваемому охлажденному (0°) раствору 2-(5-амино-2-хлорфениламино)-5-хинолин-6илметилентиазол-4-она (39,7 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавлялся хлоргидрат тиоацетимидата 9 (28 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи. ДМФ удалялся с помощью продувки газообразным азотом, и полученное в результате масло растворялось метанолом. Нерастворенное твердое вещество собиралось фильтрованием и промывалось метанолом с последующей сушкой в вакууме, давая соединение, указанное в заголовке (14 мг, 0,031 ммоль).

Ή ММК (ЭМ8О-й₆) δ 12,87 (8, 1Н), 11,29 (8, 1Н), 9,55 (8, 1Н), 8,95 (ш, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 8,44 (й, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 7,87 (йй, 1Н), 7,74 (й, 1Н), 7,60 (йй, 1Н), 7,22-7,15 (ш, 2Н), 2,31 (8, 3Н): ЬС/М8: ш/ζ 422 (М+1).

Примечание: хлоргидрат тиоацетимидата 9 был получен в соответствии с процедурой, описанной в ТейаЬейгои Ьейег8, ^1. 38, № 2, рр. 179-182, 1997.

- 35 008865

Соединения примеров 100-109 получались по аналогии с процессом, описанным в схеме В и примере 62.

Пример 100. 4-{[4-Оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензамид.

Ή ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ8Θ-6₆) ррт 7,11 (б, 1Н), 7,48 (б, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,82-8,04 (т, 4Н), 8,10 (б, 1Н), 8,15 (δ, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,83 (б, 1Н), 11,86 (δ, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 375 (Μ+1)+.

Пример 101. 3 -{[4-Оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино }бензолсульфонамид.

Ή ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ8Θ-6₆) ррт 7,40-8,70 (т, 5Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,98 (б, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,95 (б, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 411 (Μ+1)+.

Пример 102. 4-{ [4-Оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}-Ы-2-пиридинилбензолсульфонамид.

Ή ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ8Θ-6₆) ррт 5,95 (δ, 1Н), 6,54 (б, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,50 (б, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,7-8,2 (т, 4Н), 8,45 (т, 1Н), 8,95 (т, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 488 (Μ+1)+.

Пример 103. 2-({4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3 тиазол-4(5Н)-он.

Ή ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ8Θ-6₆) ррт 2,38 (δ, 3Н), 2,65 (т, 4Н), 2,86 (т, 4Н), 3,68 (δ, 2Н), 7,06 (б, 1Н), 7,38 (б, 2Н), 7,60 (т, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,91 (δ, 1Н), 8,00 (б, 2Н) 8,25 (т, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,95 (т, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 444 (Μ+1)+.

Пример 104. 2-({4-[(Метилсульфонил)метил]фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол4(5Н)-он.

- 36 008865

Ή ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ8Θ-6₆) ррт 2,92 (5, 3Н), 4,52 (5, 2Н), 6,53 (б, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,48 (б, 2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,83 (б, 2Н), 7,95 (5, 1Н), 8,47 (б, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 11,80 (5, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 424 (Μ+1)+.

Пример 105. 2-({3-[(Метилсульфонил)метил]фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол4(5Н)-он.

Ή ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ8Θ-6₆) ррт 2,96 (5, 3Н), 4,58 (5, 2Н), 6,53 (б, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,47 (б, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 11,80 (5, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 424 (Μ+1)+.

Пример 106. 2-{[4-(4-Метил-1-пиперазинил)фенил]амино}-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол4(5Н)-он.

Ή ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ8Θ-6₆) ррт 2,25 (б, 4Н), 3,28 (б, 4Н), 3,35 (5, 3Н), 6,98 (б, 2Н), 7,00 (б, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,62 (б, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,47 (б, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 11,80 (5, 1Н): ЬС/Μδ: т/ζ 430 (М+1)+.

Время пребывания НРЬС в следующих примерах применялось по методу: Ащ1еп1 Ес11р5е ΘΌδ 4,6x250 мм, 1,5 мл/мин, 5-95% смесь вода/ЛСЫ в течение 10 мин.

Пример 107. 2-{[2-(3-Хлорфенил)этил]амино}-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.

НРЬС Κΐ=4,74 мин. ЬС/Μδ: т/ζ 394 (М-1)+, 396 (Μ+1)+.

Пример 108. 4-(2-{ [4-Оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}этил) бензолсульфонамид.

НРЬС Κΐ=3,49 мин. ЬС/Μδ: т/ζ 439 (М+1)+.

Пример 109. 3-{[4-Оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензамид.

- 37 008865

НРЬС К1=3,57 мин. ЬС/М8: т/г 375 (М+1)+.

Соединения в примерах 110-115 были получены согласно схеме А, причем с такой модификацией, что тиомочевина формулы III получалась в соответствии с методом, описанным \Уа1сгупкк| К. е1 а1. в II Рагтасо 55 (2000) 569-574 (схема Е), или Кактиккеп, Р.1. е1.а1. в 8уп111ек1к 1988, 456-459.

Схема Е

1) ΝΗ₄80Ν

2) Н/1-А

3) ЫаОН

III

Пример 110. 2-[(2,6-Дифторфениламино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он.

Бензоил хлорид (5,44 г, 38 ммоль) по каплям добавлялся к раствору тиоцианата аммония (2,55 г, 42,6 ммоль) в ацетоне. Раствор нагревался с обратным холодильником 10 мин, в течение которых по каплям добавлялся раствор 2,6-дифторанилина (5,0 г, 38,8 ммоль) в ацетоне, и раствор нагревался с обратным холодильником приблизительно в течение 5 мин. Раствор затем вливался в 500 мл воды, и полученное в результате твердое вещество осаждалось. Выделяющееся кристаллическое твердое вещество собиралось фильтрованием и затем нагревалось в растворе №ОН (3 г в 50 мл Н₂О). Раствор подкислялся конц. НС1, затем слегка подщелачивался с использованием конц. НН₄ОН. Кристаллическое твердое вещество появлялось и собиралось, давая (2,6-дифторфенил)тиомочевину. Смесь тиомочевины (5,7 г, 30,3 ммоль), АсО№ (2,43 г) и С1СН₂СО₂Н (2,86 г) в АсОН (20 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 130°С в течение 4 ч. Смесь вливалась в воду, и образованное твердое вещество отделялось фильтрованием. Оно промывалось водой, давая желаемый тиазолидинон (соединение формулы IV, в котором К представляет 2,6-дифторфенил) (6,75 г, 29,6 ммоль). Смесь тиазолидинона (200 мг, 0,8 ммоль), 6-формил хинолин (137 мг, 0,8 ммоль) и АсО№1 (211 мг, 2,4 ммоль) в АсОН (10 мл) нагревалась до кипения с обратным холодильником при 130°С в течение 2 дней. К раствору добавлялась вода и образовывалось твердое вещество, которое собиралось фильтрованием и промывалось водой с последующей сушкой в вакууме, давая соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

Е8(+/-) М8 т/е=368,0 (М+Н). НРЬС (г1) - 4,53 мин.

Пример 111. 2-[(2-Метил-4-хлорфенилимино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он.

о

С1

Соединение получалось согласно способу примера 110, представленному выше, за исключением использования 4-хлор-2-метилфенилтиомочевины (2,00 г, 9,98 ммоль; коммерчески доступна) как соответствующей тиомочевины. Соединение, указанное в заголовке, представляло желтое твердое вещество. Е8(+/-) М8 т/е=379,8 (М+Н). НРЬС (время пребыв.) - 5,19 мин.

Пример 112. 2-[(2-Трифторметоксифенилимино)илметилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4он.

- 38 008865

Соединение получалось согласно способу примера 110, за исключением использования коммерчески доступного бензоилизотиоцианата вместо получения ίη 8ίΙιι. Твердый осадок образовывался и собирался, давая соединение, указанное в заголовке, в виде коричневато-желтого твердого вещества. Е8(+/-) Μ8 т/е=416,0 (Μ+Η). №ЬС (время пребыв.) - 5,24 мин.

Пример 113. 2-[2,4-Дихлор-5-(2-метоксиэтокси)фенилимино]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4он.

о

С1

Соединение получалось согласно способу примера 110, представленному выше, за исключением использования коммерчески доступного бензоилизотиоцианата вместо получения ίη 8ίΙιι. Твердый осадок образовывался и собирался, давая соединение, указанное в заголовке в виде желтого твердого вещества. Е8(+/-) Μ8 т/е=474,2 (Μ+Η). ИРЬС (время пребыв.) - 5,54 мин.

Пример 114. 4-Хлор-3-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2-илиденамино)бензойная кислота.

Соединение получалось согласно способу примера 110, за исключением использования коммерчески доступного бензоилизотиоцианата вместо получения ίη 8ίΙιι. Тиомочевина не кристаллизовалась, поэтому раствор удалялся в вакууме и использовался на тиазолидиноновой стадии. Натриевые соли отфильтровывались в течение данной стадии в то время как раствор НОАс был все еще горячим. Финальная стадия давала твердый осадок, который собирался, давая соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества. Е8(+/-) Μ8 т/е=410,2 (Μ+Η). ИРЬС (время пребыв.) - 4,12 мин.

Пример 115. [2,4-Дихлор-5-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2-илиденамино)фенокси] уксусная кислота.

Соединение получалось в соответствии с примером 110, за исключением использования промышленно доступного бензоилизотиоцианата вместо получения его ίη 8ίΙιι. Первоначальный анилин (этиловый эфир 5-амино-2,4-дихлорфенокси) уксусной кислоты гидролизовался в кислоту с помощью перемешивания с ΝαΟΗ. Тиомочевина не кристаллизовалась, поэтому раствор удалялся в вакууме и использовался на стадии тиозолидинона. Натриевые соли отфильтровывались в течение данной стадии, пока раствор НОАс был еще горячим. Конечная стадия давала твердый осадок, который собирался, давая целевое соединение в виде белого твердого вещества. Е8(+/-) Μ8 т/е=474,0 (Μ+Η). ИРЬС (й) - 4,73 мин.

Биологические методы и данные

Как продемонстрировано характерными соединениями настоящего изобретения в таблице, соединения настоящего изобретения обладают ценными фармакологическими свойствами вследствие их сильной способности ингибировать фермент 11УЛК3-киназу.

Анализы фосфорилирования субстрата осуществлялись следующим образом.

- 39 008865

Анализы сцинтилляционной близости ΥΑΚ3 с использованием 8ег164 основного белка миелина в качестве фосфоакцептора

Источник пептидного субстрата 8ег164.

Биотинилированный 8ег164, 8164А пептид (Биотинил-^66Κ^8ΚΑ68*РΜΑΚΚ-ΟΗ), последовательность, происходящая из С-конца бычьего основного белка миелина (МВР) с 8ег162, замещенным в виде А1а162, закупался у фирмы Са11Гогп1а Рерйбе К^еагсБ Бчс. (Ναρα, СА), и его чистота определялась с помощью ЭТЬС. Фосфорилирование происходит в положении 164 (помеченном символом 8* выше). Вычисленная молекулярная масса пептида составляла 2166 Да. Твердый образец растворяли в 10 мМ в ДМСО, делили на аликвоты и хранили при -20°С до использования.

Источник фермента.

11ΥΑΚ3: Глютатион-8-Трансфераза (68Τ)-ΗΥαΕ3-Ηίδ6, содержащая аминокислотные остатки 124526 ΥΑΚ3 человека (аминокислотные остатки 124-526 последовательности 8ΕΟ ГО N0: 2 в патенте США № 6323318), очищалась от системы экспрессии бакуловируса в клетках 8Г9 с использованием хроматографии на колонке Глютатион-Сефароза 4В, с последующей хроматографией на колонке Νί-ΝΤΑАгароза. Обычно достигалась чистота выше чем 65%. Образцы в 50 мМ Трис, 150 мМ №С1, 10% глицерина, 0,1% Тритона, 250 мМ имидазола, 10-мМ β-меркаптоэтанола, с рН 8,0 хранились до использования при -80°С.

Киназный анализ очищенного 11ΥΑΚ3: Анализы проводились на 96-луночных (ΟοδΙαΓ, Са1а1од Νο. 3789) или 384-луночных планшетах (^δΐατ, Са!а1од №. 3705). Реакционные смеси (в 20, 25 или 40 мкл объеме) содержали в конечных концентрациях 25 мМ Ηеρеδ буфера, рН 7,4; 10 мМ МдС1₂; 10 мМ βмеркаптоэтанола; 0,0025% Т\уееп-20; 0,001 мМ АТР, 0,1 мкКи [у-Р³³]АТР, очищенную 11ΥΑΚ3 (7-14 нг/анализ; 4 нМ конечная); и 4 мкМ 8ег 164-пептида. Соединения, титрованные в ДМСО, оценивались в концентрациях в интервале от 50 мкМ до 0,5 нМ. Конечные аналитические концентрации ДМСО не превышали 5%, приводя в результате к менее чем 15% потере активности ΥΑΚ3 относительно контролей без ДМСО. Реакционные смеси инкубировались в течение 2 ч при комнатной температуре, и реакции останавливались добавлением 75 мкл 0,19 микрограммовых шариков стрептавидина для анализа сцинтилляционной близости (АтегеНат РБагтата ВтЮсЬ Саΐа1οд №. ΡΡΝΟ 0007) в РВ8, ρΗ 7,4, 10 мМ ΕΌΤΑ, 0,1% Тритон Х-100, 1 мМ АТР. В условиях анализа, определяемых выше, определялось, что показатель Кт (видимый) для АТР составлял 7,2±2,4 мкМ.

Применимость настоящего изобретения

Приведенные выше биологические данные ясно показывают, что соединения формулы I или II являются пригодными для лечения или профилактики болезненных состояний, при которых вовлечены ΗΥΑΚ3 белки, особенно заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, включая, но не ограничиваясь ими, анемии вследствие почечной недостаточности или вследствие хронического заболевания, такого как аутоиммунное заболевание, ВИЧ или рак, и вызванных лекарственными средствами или наркотиками анемии, миелодиспластического синдрома, апластической анемии, миелосупрессии и цитопении.

Соединения формулы I или II особенно пригодны при лечении заболеваний гематопоэтической системы, в частности анемий. Такие анемии включают анемию, выбранную из группы, включающей апластическую анемию и миелодиспластический синдром. Такие анемии включают также те, при которых

- 40 008865 анемия является следствием первичного заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака, лейкемии и лимфомы. Такие анемии включают также те, при которых анемия является следствием первичного заболевания, выбранного из болезни, нарушения или повреждения почек. Такие анемии включает те, которые являются следствием химиотерапии или лечения облучением, в частности, когда речь идет о химиотерапии рака или ΑΖΤ-лечении ВИЧ-инфекции. Такие анемии включают и те, которые являются следствием трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток. Такие анемии также включают анемии новорожденных младенцев. Такие анемии включают также анемии, которые являются следствием вирусной, грибковой, микробной или паразитарной инфекции.

Соединения формулы I или II пригодны также для повышения числа красных кровяных клеток до нормального уровня. Такое повышение желательно для разнообразных целей, особенно для медицинских целей, таких как подготовка пациента к переливанию крови и подготовка пациента к хирургической операции.

Claims (11)

1. Способ ингибирования 11ΥΑΚ3 у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его соли, сольвата или физиологически функционального производного в которой К представляет С_3-6циклоалкил или нафтил, или К представляет в которой К1 представляет водород, галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС_!-6алкил, -ИО₂, -8(=О)-С1_-6алкил, -ОН, -СР₃, -СИ, -СО₂Н, -ОСР₃ или -СО₂С1_-6алкил; и

К2 и К3 представляют независимо водород, галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС1_-6алкил, -ИО₂, 8(=О)-С1-6алкил, -ОН, -СРз, -СИ, -СО2Н, -СО2С1-6алкил, -СОИН;, -ΝΉ₂, ОСН₂(С=О)ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -8О₂ИН₂, -СН₂8О₂СН₃, -ИН(С=ИН)СН_з; или К2 и К3 могут независимо представлять радикал формулы или К представляет в которой с.| представляет 1 или 2; К4 представляет водород, галоген или -8О₂ИН₂;

или К представляет -(СН₂)_и-ИК^кК¹, в которой и представляет 2 или 3, и К^к и К¹ независимо представляют -С1_-6алкил; или -ΝΚκ¹ вместе образуют или К представляет и О представляет

- 41 008865 в которой Κ5 представляет водород, фенил, необязательно замещенный в количестве до трех С1-6алкилом или галогеном, или С_1-6алкил;

или О представляет в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет Ν или О; или О представляет в которой Υ представляет Ν или СН; I представляет водород, ΝΗ₂, ОН или ^С^алкил; и Ь представляет водород, ΝΗ₂, галоген, -ΝΟ₂ или ЮС^алкил.

2. Способ лечения или профилактики заболеваний эритроидной и гематопоэтической систем, вызываемых дисбалансом или измененной активностью 11ΥΛΚ3; включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его соли, сольвата или физиологически функционального производного и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что заболевания эритроидной и гематопоэтической систем выбраны из группы, состоящей из анемии, апластической анемии, миелодиспластического синдрома, миелосупрессии и цитопении.

4. Способ лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из анемии, апластической анемии, миелодиспластического синдрома, миелосупрессии и цитопении, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его соли,

- 42 008865 сольвата или физиологически функционального производного и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.

5. Способ по пп.1-3 или 4, отличающийся тем, что соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из

2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензо [1 -6] диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2,4,6-триметилфенилимино)тиазолидин-4-она;

2-циклогексилимино-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-циклогексилимино-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-о-толилиминотиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)-2-о-толилиминотиазолидин-4-она;

5-[2-(2-хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-3Н-бензооксазол-2-она;

2-(2-трифторметилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-бромфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метилсульфанилфенилимино)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-фторфенилимино)тиазолидин-4-она;

2-(2-метилсульфанилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-бромфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2,3-диметилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(нафтален-1-илимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(хинолин-6-илметилен)-2-(2-трифторметилфенилимино)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-5-трифторметилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-бромфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)-2-(2-бромфенилимино)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(хиноксалин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)-2-(2-нитрофенилимино)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-нитрофенилимино)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

метилового эфира 3-хлор-4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксотиазолидин-2илиденамино]бензойной кислоты;

2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-4-трифторметилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

2- (4-бром-2-хлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метансульфинилфенилимино)тиазолидин-4-она;

3- хлор-4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксотиазолидин-2-илиденамино]бензойной кислоты;

5-[2-(2-хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-1Н-пиридин-2-она;

2-(2-метилсульфанилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-4-трифторметилфенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она;

5-(бензотиазол-6-илметилен)-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-она;

5-(бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен)-2-(2-бромфенилимино)тиазолидин-4-она;

5-(бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен)-2-(2-хлор-5-фторфенилимино)тиазолидин-4-она;

5-(бензотиазол-6-илметилен)-2-(2,6-дихлорфенилимино)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-3-нитробензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-2-метоксибензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-4-она;

5-(3-хлор-4-гидроксибензилиден)-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-метоксибензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она;

- 43 008865

5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)-2-о-толилиминотиазолидин-4-она; 2-(2-хлорфенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 5-хинолин-6-илметилен-2-(2,4,6-триметилфенилимино)тиазолидин-4-она; 5-хинолин-6-илметилен-2-о-толилиминотиазолидин-4-она;

2-(2-метоксифенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-диметиламиноэтиламино)тиазол-4-она; N'-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилен-4,5-дигидротиазол-2-ил)гидразида бензойной кислоты; 2-(2-диметиламиноэтилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(пиперидин-1-иламино)тиазол-4-она;

2-бензиламино-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазол-4-она; 2-(4-трет-бутилтиазол-2-иламино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазол-4-она;

4- {[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2- иламино]метил}бензолсульфонамида;

5- (2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(3-диметиламинопропиламино)тиазол-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(3-имидазол-1-илпропиламино)тиазол-4-она;

N'-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил]гидразида фенилкарбаминовой кислоты;

N'-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил]гидразида бензойной кислоты;

5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2,3,4-трифторфениламино)тиазол-4-она; 5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилен-2-(2-нитрофениламино)тиазол-4-она; 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилиден)тиазол-4-она; 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметилен)тиазол-4-она; 5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2,6-дихлорфениламино)тиазол-4-она; 5-[2-(2-метокси-6-метилфениламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-1Н-пиридин-2-она; 5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2-нитрофениламино)тиазол-4-она; 2-(2-бром-6-фторфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она; 2-(2-метокси-6-метилфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она; 5-хинолин-6-илметилен-2-(2,3,4-трифторфениламино)тиазол-4-она;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(5-пиридин-2-илтиофен-2-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(1-оксипиридин-4-илметилен)тиазол-4-она;

2-(2-бромфениламино)-5-(3-п-толилбензо[с]изоксазол-5-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь][ 1-6]диоксепин-7 -илметилен)тиазол-4-она; 5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилен-2-(2-бромфениламино)тиазол-4-она;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(2-метоксипиридин-3-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-хлорфениламино)-5-(6-метоксипиридин-3-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-хлор-5-трифторметилфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)тиазол-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метоксифениламино)тиазол-4-она; 2-(2-нитрофениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она;

2-(2-бромфениламино)-5-(3,4-диаминобензилиден)тиазол-4-она; 5-[2-(2-хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-1-метил-1Н-пиридин-2-она; 2-(2-хлор-5-нитрофениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она;

2- (5-амино-2-хлорфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она;

гидрохлорид N-[4-хлор-3-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилен-4,5-дигидротиазол-2иламино)фенил]ацетамидина;

4-{[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензамида;

3- {[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензолсульфонамида;

4- {[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}-N-2- пиридинилбензолсульфонамида;

2-({4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)она;

2-({4-[(метилсульфонил)метил]фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она; 2-({3-[(метилсульфонил)метил] фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она; 2-{[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]амино}-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она;

2- {[2-(3-хлорфенил)этил]амино}-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она; 4-(2-{[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2- ил] амино }этил)бензолсульфонамида;

3- {[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензамида; 2-[(2,6-дифторфениламино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 2-[(2-метил-4-хлорфенилимино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она;

- 44 008865 [2,6-дихлор-5-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2-илиденамино)фенокси]уксусной кислоты;

2-[(2-трифторметоксифенилимино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 2-[2,4-дихлор-5-(2-метоксиэтокси)фенилимино]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она;

4-хлор-3-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2-илилиденамино)бензойной кислоты; и [2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2-илиденамино)фенокси]уксусной кислоты.

6. Соединение формулы II, или его соль, сольват, или физиологически функциональное производное формулы в которой В представляет С3-6циклоалкил или нафтил; или В представляет в которой В1 представляет водород, галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС1_-6алкил, ^О₂, -8(=О)-С1_-6алкил, -ОН, -СЕ₃, ΌΝ, -СО₂Н, -ОСЕ₃ или -СО₂С_1-6алкил; и

В2 и В3 представляют независимо водород, галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС1_-6алкил, ^О₂, 8(=О)-С1-6алкил, -ОН, -СЕ3, -СИ -СО2Н, -СО2С1-6алкил, -СОМЩ, -ΝΗ₂, ОСЩС^ОЩ -ОСН2СН2ОСН3, -8Ο₂NΗ₂, -СЩ8ОЮЩ, -NΗ(С=NΗ)СΗ₃; или В2 и В3 могут независимо представлять радикал формулы или В представляет в которой с.| представляет 1 или 2; В4 представляет водород, галоген или -8Ο₂NΗ₂;

или В представляет в которой η представляет 2 или 3, и В^к и В¹ независимо представляют -С1_-6алкил; или -Ν^Κ? вместе образуют или В представляет

О представляет

- 45 008865 в которой Κ5 представляет водород, фенил, необязательно замещенный в количестве до трех С_1-6алкилом или галогеном, или С_1-6алкил;

или О представляет при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет Ν или О.

7. Соединение формулы II по п.6, в котором Κ представляет С_3-6циклоалкил или нафтил; или Κ представляет группу в которой Κ1 представляет водород, галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, ЮС^алкил, -ΝΟ₂, ^(^^С^алкил, -ОН, -СЕ₃, -ΟΝ, -СО₂Н, ЮСЕз или -СО₂С1_-6алкил; и

Κ2 и Κ3 представляют независимо водород, галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, ЮС^алкил, -ΝΟ₂, З^-С^алкил, -ОН, -СЕ3, -ΟΝ, -СО2Н, -СО2С1-6алкил, -ΟΟΝΗ₂, -ΝΗ₂, -ОСЩС^ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -8Ο₂ΝΗ₂, -ΟΗ₂δΟ₂ΟΗ₃, -NΗ(С=NΗ)СΗ₃; или Κ2 и Κ3 могут независимо представлять радикал формулы в которой с.| представляет 1 или 2; Κ4 представляет водород, галоген или -δΟ₂ΝΗ₂;

- 46 008865 или Κ представляет -(ΟΒ^π-ΝΚκ¹, в которой п представляет 2 или 3, и Κ и Κ¹ независимо представляют -С1_-6алкил; или -ΝΚκ¹ вместе образуют или Κ представляет в которой Κ5 представляет водород, фенил, необязательно замещенный в количестве до трех С1_-6алкилом или галогеном, или С1-6алкил;

или О представляет в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть формулы при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет Ν или О.

8. Соединение формулы II по п.7, в которой Κ представляет в которой Κ1 представляет галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС1_-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С1_-6алкил, -ОН, СЕ₃, -ΟΝ, -СО₂Н или -СО₂С1_-6алкил; и

- 47 008865

К2 и К3 представляют независимо водород, галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС1_-6алкил, -ЫО₂, 8(=О)-С_1-6алкил, -ОН, -СР₃, -СЫ, -СО₂Н, -СО₂С_1-6алкил, -ΝΗ₂ или -ΝΗ^ΝΗ)^; и

О представляет или О представляет в которой Υ представляет СН; и А и В вместе представляют часть или при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет Ν или О.

9. Соединение формулы II по п.8, в которой К. представляет в которой К1 представляет галоген, -С1_-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС1_-6алкил, -ΝΟ₂, -8(=О)-С1_-6алкил, -ОН, СР₃, -ΟΝ, -СО₂Н или -СО₂С1_-6алкил; и

К2 и К3 представляют независимо водород, галоген, -С_3-6алкил, -8С1_-6алкил, -ОС_3-6алкил, -ΝΟ₂, 8(=О)-С1-6алкил, -ОН, -СР₃, ΌΝ, -СО2Н, -СО2С1-6алкил, -ΝΗ2 или -ΝΗ(ϋ=ΝΗ)№3; и

О представляет при условии, что орто-положение по отношению к Υ представляет Ν или О.

10. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по пп.6-8 или 9, или его соли, сольвата, или физиологически функционального производного и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.

11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2,4,6-триметилфенилимино)тиазолидин-4-она;

2-циклогексилимино-5-(2,3-дигидробензо [1 -6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-циклогексилимино-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-о-толилиминотиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)-2-о-толилиминотиазолидин-4-она;

5-[2-(2-хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-3Н-бензооксазол-2-она;

- 48 008865

2-(2-трифторметилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-бромфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метилсульфанилфенилимино)тиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-фторфенилимино)тиазолидин-4-она; 2-(2-метилсульфанилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-бромфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2,3-диметилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(нафтален-1-илимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 5-(хинолин-6-илметилен)-2-(2-трифторметилфенилимино)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-5-трифторметилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2-бромфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлорфенилимино)-5-(хиноксалин-6-илметилен)тиазолидин-4-она;

2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)-2-(2-нитрофенилимино)тиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-нитрофенилимино)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она; метилового эфира 3-хлор-4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксотиазолидин-2илиденамино]бензойной кислоты;

2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-4-трифторметилфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она;

2- (4-бром-2-хлорфенилимино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метансульфинилфенилимино)тиазолидин-4-она;

3- хлор-4-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксотиазолидин-2-илиденамино]бензойной кислоты;

5-[2-(2-хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-1Н-пиридин-2-она; 2-(2-метилсульфанилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(хинолин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(2,3-дигидробензо[1-6]диоксин-6-илметилен)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-4-трифторметилфенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 5-(бензотиазол-6-илметилен)-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-она;

5-(бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен)-2-(2-бромфенилимино)тиазолидин-4-она; 5-(бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен)-2-(2-хлор-5-фторфенилимино)тиазолидин-4-она; 5-(бензотиазол-6-илметилен)-2-(2,6-дихлорфенилимино)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-3-нитробензилиден)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-4-она; 5-(3-хлор-4-гидроксибензилиден)-2-(2-хлорфенилимино)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-метоксибензилиден)тиазолидин-4-она; 2-(2,6-дихлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлорфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она; 2-(2-хлор-5-фторфенилимино)-5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)тиазолидин-4-она; 5-(3-фтор-4-гидроксибензилиден)-2-о-толилиминотиазолидин-4-она;

2-(2-хлорфенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 5-хинолин-6-илметилен-2-(2,4,6-триметилфенилимино)тиазолидин-4-она; 5-хинолин-6-илметилен-2-о-толилиминотиазолидин-4-она; 2-(2-метоксифенилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-диметиламиноэтиламино)тиазол-4-она; №-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилен-4,5-дигидротиазол-2-ил)гидразида бензойной кислоты; 2-(2-диметиламиноэтилимино)-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(пиперидин-1-иламино)тиазол-4-она; 2-бензиламино-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазол-4-она;

2-(4-трет-бутилтиазол-2-иламино)-5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)тиазол-4-она;

4- {[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2- иламино]метил}бензолсульфонамида;

5- (2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(3-диметиламинопропиламино)тиазол-4-она;

5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(3-имидазол-1-илпропиламино)тиазол-4-она; №-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил]гидразида фенилкарбаминовой кислоты;

- 49 008865

N'-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил]гидразида бензойной кислоты;

5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2,3,4-трифторфениламино)тиазол-4-она; 5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилен-2-(2-нитрофениламино)тиазол-4-она; 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(4-[1,2,4]триазол-1-илбензилиден)тиазол-4-она; 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-илметилен)тиазол-4-она; 5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2,6-дихлорфениламино)тиазол-4-она; 5-[2-(2-метокси-6-метилфениламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-1Н-пиридин-2-она; 5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилен-2-(2-нитрофениламино)тиазол-4-она; 2-(2-бром-6-фторфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она; 2-(2-метокси-6-метилфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она; 5-хинолин-6-илметилен-2-(2,3,4-трифторфениламино)тиазол-4-она;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(5-пиридин-2-илтиофен-2-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(1-оксипиридин-4-илметилен)тиазол-4-она;

2-(2-бромфениламино)-5-(3-п-толилбензо[с]изоксазол-5-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь][ 1-6]диоксепин-7 -илметилен)тиазол-4-она; 5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилен-2-(2-бромфениламино)тиазол-4-она;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-(2-метоксипиридин-3-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-хлорфениламино)-5-(6-метоксипиридин-3-илметилен)тиазол-4-она; 2-(2-хлор-5-трифторметилфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она; 2-(2-бромфениламино)-5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)тиазол-4-она; 5-(2,3-дигидробензофуран-5-илметилен)-2-(2-метоксифениламино)тиазол-4-она; 2-(2-нитрофениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она;

2-(2-бромфениламино)-5-(3,4-диаминобензилиден)тиазол-4-она; 5-[2-(2-хлорфенилимино)-4-оксотиазолидин-5-илиденметил]-1-метил-1Н-пиридин-2-она; 2-(2-хлор-5-нитрофениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она;

2- (5-амино-2-хлорфениламино)-5-хинолин-6-илметилентиазол-4-она;

гидрохлорид N-[4-хлор-3-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилен-4,5-дигидротиазол-2иламино) фенил] ацетамидина;

4-{[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензамида;

3- {[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензолсульфонамида;

4- {[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}-N-2- пиридинилбензолсульфонамида;

2-({4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)она;

2-({4-[(метилсульфонил)метил]фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она; 2-({3-[(метилсульфонил)метил] фенил}амино)-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она; 2-{[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]амино}-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она;

2- {[2-(3-хлорфенил)этил]амино}-5-(6-хинолинилметилиден)-1,3-тиазол-4(5Н)-она; 4-(2-{[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2- ил] амино }этил)бензолсульфонамида;

3- {[4-оксо-5-(6-хинолинилметилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]амино}бензамида; 2-[(2,6-дифторфениламино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 2-[(2-метил-4-хлорфенилимино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 2-[(2-трифторметоксифенилимино)метилен]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она; 2-[2,4-дихлор-5-(2-метоксиэтокси)фенилимино]-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-она;

4- хлор-3-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2-илилиденамино)бензойной кислоты и [2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2-илиденамино)фенокси]уксусной кислоты.