CN1984909A

CN1984909A - 噻唑啉酮未取代的喹啉

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Publication number: CN1984909A
Application number: CNA2005800222472A
Authority: CN
Inventors: 陈力; 陈少清
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-07-01
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2007-06-20
Also published as: RU2007103709A; US7326786B2; MXPA06015028A; WO2006002829A1; JP2008504324A; TW200612942A; AU2005259512A1; IL180313A0; AR050165A1; CA2571738A1; BRPI0511390A; KR100866298B1; KR20070024679A; NO20070564L; US20060004045A1; EP1765817A1

Abstract

本发明涉及式(I)的噻唑啉酮喹啉衍生物，其在喹啉环上没有取代并且作为CDK1抑制剂是有活性的；涉及制备所述化合物的方法以及所述化合物在生产药物中的应用。

Description

噻唑啉酮未取代的喹啉

本发明的领域涉及其中喹啉环是未取代的噻唑啉喹啉衍生物，该衍生物显示CDK1抗增殖活性并且用作抗癌剂。

依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶(CDKs)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞-周期不同阶段之间的转换中发挥关键作用，所述转换如从G₁中的静止期(有丝分裂和为了新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间的间歇)到S(活跃DNA合成期)的进展，或从G₂向M期的进展，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。(参见，例如，以下编辑文章：Science，274：1643-1677(1996)；和Ann.Rev.CellDev.Biol，13：261-291(1997))。CDK复合物通过调节细胞周期蛋白亚单位(例如，细胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3和E)和催化激酶亚单位(例如，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5和CDK6)的缔合而形成。如名称所暗含，CDKs显示对细胞周期蛋白亚单位的绝对依赖以便磷酸化它们的目标底物，不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥作用来调节通过细胞-周期特定阶段的进展。

如上所示，这些蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。这伴随着蛋白质底物上特定氨基酸的磷酸化，导致底物蛋白质的构象改变。构象变化调节底物的活性或它与其它结合配体的相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加至底物上的速率。它可以例如通过测定作为时间的函数的转化为产物的底物的量来测量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点处发生。

鉴于以上性质，这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播中发挥重要作用。成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)已经公认为肿瘤促进的血管生成的重要介质。VEGF通过两个高亲和力的受体的信号传导激活内皮细胞，其中一个受体是含有激酶插入结构域的受体(KDR)。(参见Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.45(6)：1300(2002))。FGF通过FGF受体(FGFR)的信号传导来激活内皮细胞。实体瘤依赖于新血管形成(血管生成)来生长。因此，干扰生长信号转导和因此减缓或防止血管生成的受体FGFR和KDR的抑制剂是预防和治疗实体瘤的有效药剂。(参见Klohs W.E.等，Current Opinion inBiotechnology，10：544(1999))。

由于CDKs如CDK1用作细胞分裂的一般激活剂，所以CDK1的抑制剂可以用作抗增殖剂。这些抑制剂可以用于开发在抑制解除管制的细胞周期进展方面的治疗剂干预。

根据本发明，已经公开了下式化合物，

其中

R¹选自低级烷基，低级烷氧基，芳氧基低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，和

R₂-(X)_n-；

X选自低级亚烷基，亚环烷基，芳基取代的低级亚烷基，羧基取代的低级亚烷基，羟基取代的低级亚烷基，酰氨基取代的低级亚烷基，一-或二-卤素取代的低级亚烷基，氨基取代的低级亚烷基，一-或二-低级烷基氨基取代的低级亚烷基和亚氨基取代的低级亚烷基；

R₂是

其中

是通过环碳原子连接的含碳环，其中环选自芳环，

含3-6个碳原子的环烷基环，

4-6元杂环烷基环，该杂环烷基环含有3-5个碳原子和1-2个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，或

4-6元杂芳环，该杂芳环含有1-2个选自由氧、硫和氮组成的组的杂原子；

R₅、R₆和R₇独立地选自由下列各项组成的组：羟基，-SO₂，羟基-低级烷基，氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氨基，和一-或二-低级烷基氨基，或

当取代基R₅、R₆和R₇中的两个在环上的相邻碳原子上被取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，或

4-6元杂芳环，

所述杂环烷基环和所述杂芳环含有1-2个选自由氧、氮或硫组成的组的杂原子；

并且n为0-1的整数；

前提条件是当

是芳环时，那么n是1，并且另一个前提条件是当

是芳环，n是1且X是低级亚烷基时，那么R₅、R₆和R₇之一不是氢、卤素、低级烷基或SO₂，并且

再一个前提条件是当是环烷基环并且n是0时，那么R₅、R₆和R₇之一不是氢或低级烷基；

或化合物的N-氧化物，其中R₂在所述杂环烷基环或杂芳环中含有氮，砜，其中R₂在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫，

或其药用盐，抑制CDKs、特别是CDK1的活性。本发明的药剂和含有这些药剂的药物组合物有效用于治疗各种与不受控制或不需要的细胞增殖相关的疾病或病症状态，如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性疾病和心血管疾病。

抑制和/或调节CDKs、特别是CDK1的活性使得这些式I化合物和含有这些化合物的组合物有效用于治疗通过激酶活性用药治疗的(medicated)疾病，特别是作为抗肿瘤剂用于治疗癌症中。

如本文指出，式I化合物是潜在的抗增殖剂并有效用于介导和/或抑制CDKs、特别是CDK1的活性，由此提供抗肿瘤剂用于治疗癌症或其它与不受控制的或异常的细胞增殖相关的疾病。

优选的式I化合物有：

下式化合物：

R₁′选自低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基和苯氧基低级烷基；或

其药用盐。

下式化合物：

其中

R₁₀是

；并且其中

是含有3-6个碳原子的环烷基环；

R₅′选自羟基，SO₂，羟基-低级烷基，氨基，卤素，低级烷氧基，和一-或二-低级烷基氨基；

R′₆和R′₇独立地选自羟基，-SO₂，羟基-低级烷基，氨基，氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，和一-或二-低级烷基氨基，或

当取代基R₅′、R₆′和R₇′中的两个在环

上的相邻碳原子上被取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成选自下列各项的基团：

芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，和

4-6元杂芳环，

所述杂环烷基环和所述杂芳环含有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子；

或

化合物的N-氧化物，其中R₁₀在所述杂环烷基环或杂芳环中含有氮，和

砜，其中R₁₀在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫，或其药用盐。

下式化合物：

其中

X′是低级亚烷基，并且

R₁₁是

其中

是芳环；

R₅″选自羟基，羟基低级烷基，氨基，低级烷氧基和一或二低级烷基氨基；并且

R₆″和R₇′选自羟基，羟基低级烷基，氨基，氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基和一-或二-低级烷基氨基，或

当R₅″R₆″和R₇″中的两个在环

芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，和

4-6元杂芳环，

所述杂环烷基环和所述杂芳环含有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子；或

化合物的N-氧化物，其中R₁₁在所述杂环烷基环或杂芳环中含有氮，和

砜，其中R₁₁在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；或其药用盐。

下式化合物：

其中

X″选自羟基-低级亚烷基，亚环烷基，芳基低级亚烷基，一-或二-卤素低级亚烷基，氨基低级亚烷基，一-或二-低级烷基氨基低级亚烷基和亚氨基低级亚烷基；

R₁₂是

其中

是芳环；

R₁₅，R₁₆和R₁₇独立地选自羟基，-SO₂，羟基-低级烷基，氨基，氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，和一-或二-低级烷基氨基，或

当R₁₅、R₁₆和R₁₇中的两个在环

芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，或

4-6元杂芳环，

所述杂环烷基环和所述杂芳环含有1-2个选自由氧、氮或硫组成的组的杂原子；或

化合物的N-氧化物，其中R₁₂在所述杂环烷基环或杂芳环中含有氮，和

砜，其中R₁₂在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；或其药用盐。

下式化合物：

其中

X如上所述；

R₁₃是

其中

是通过环碳原子连接的含碳环，该环选自含有3-6个碳原子的环烷基环，

含有3-5个碳原子和1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-6元杂环烷基环，和

含有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-6元杂芳环；并且R₁₅、R₁₆和R₁₇如上所述；或

化合物的N-氧化物，其中R₁₃在所述杂环烷基环或杂芳环中含有氮，和

砜，其中R₁₃在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；或

其药用盐。

下式化合物：

其中

R₂₀是

，并且其中

是通过环碳原子连接的含碳环，该环选自

含有3-4个碳原子和1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的4-6元杂环烷基环，和

含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂芳环；并且R₁₅、R₁₆和R₁₇如上所述；或

化合物的N-氧化物，其中R₂₀在所述杂环烷基环或杂芳环中含有氮，和

砜，其中R₂₀在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；或其药用盐。

在其中R₁、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₂₀是含有芳基部分的取代基的式I化合物中，优选的芳基部分是苯基。

本文所用的术语“卤素”或“卤素取代的”包括所有四种卤素，如氯、氟、溴和碘。在所述卤素中特别优选氟。

本文所用的术语“低级烷基”，单独或者组合，是指含有1-6个碳原子的一价直链或支链饱和烃烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。

术语“环烷基”是指环状低级烷基取代基，其是指一价未取代的3-6元饱和碳环烃环。优选的环烷基取代基有环丙基，环丁基，环己基等。

术语“低级烷氧基”是指由含有1-6个碳原子的低级烷基形成的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基。正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。

术语“芳基”是指一价的单-或二-环未取代的芳族烃环，如苯基或萘基，优选苯基。

术语“杂环烷基”是指含有3-5个碳原子和一个或两个选自由氧、氮或硫组成的组的杂原子的4-6元单环饱和环。优选的杂环烷基基团包括吗啉基，噻喃基或四氢吡喃基。

术语“杂芳环”是指含有3-5个碳原子和1-2个选自由氧、氮或硫组成的组的杂原子的一价4-6元单环杂芳环。优选的杂芳环基团包括噻吩基，硫代吡咯(thioazole)，吡啶基，呋喃基等。

术语“亚环烷基”是指如上定义的二价“环烷基”。

术语“低级亚烷基”是指含有1-6个碳原子的二价饱和直链或支链烃取代基。

术语“羧基取代的低级亚烷基”表示被羧基基团取代、优选单取代的如上指定的低级亚烷基取代基。

术语“羟基取代的低级亚烷基”是指被羟基取代、优选单取代的低级亚烷基取代基。当使用酰氨基取代的低级亚烷基时，这表示用酰氨基取代基取代的如上文阐述的低级亚烷基取代基。

术语“一-或二-卤素取代的低级亚烷基”是指在低级亚烷基链的一个或两个碳原子上被单取代或二取代的低级亚烷基取代基。

术语“氨基取代的低级亚烷基”是指被氨基基团取代、优选单取代的低级亚烷基取代基。术语氨基取代的低级亚烷基表示氨基低级亚烷基上的氨基可以被1或2个低级烷基取代。在一个低级烷基取代的情形中，使用术语“一-低级烷基氨基”。在胺基团的氮原子上两个低级烷基取代基的情形中，取代基是“二-低级烷基氨基”。

术语“酰氨基取代的低级亚烷基”是指在一个位置上被酰氨基取代的如上定义的低级亚烷基取代基。

术语“芳氧基”是指其中芳基如上所述的芳氧基取代基。优选的芳基是苯基，优选的芳氧基是苯氧基。

术语“药用盐”是指保留了式I、II、III、IV和V化合物的生物学功效和性质、并由合适的非毒性有机或无机酸形成的常规酸加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度，药物化合物(即，药物)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)第196页和第1456-1457页。

按照本发明，式I化合物可以由式II的化合物制备：

经由下列反应路线1，将式II的化合物转化为式I化合物，其中R₁如上文定义。

反应路线1

按照本发明，式II的化合物与式III-A的化合物(绕丹宁(2-硫代-4-噻唑烷酮(thiazolidinone)))经由Knoevenegel反应反应，获得式IV的化合物。任何进行Knoevenegel反应的常规条件可以被用于进行该缩合。通常，该反应在回流温度下在碱金属醋酸盐和乙酸的存在下进行。在该合成的下一步中，将获得的取代的式IV的噻唑烷用甲基化剂处理以甲基化式IV化合物上的硫代基团，生成式V化合物。优选的甲基化剂是碘甲烷。该反应在有机胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)中进行。在进行该反应中，温度和压力不是关键性的并且该反应可以在室温和大气压下进行。事实上，在进行该反应中，可以使用将硫代基团甲基化的任何常规条件。

在该合成的下一步骤中，式V化合物与式VI化合物反应，生成式I化合物。式VI化合物是胺并且常规用于甲硫基的胺取代的任何方法可以用于实施该反应。按照一个实施方案，通过将式VI化合物与式V化合物在常规溶剂如乙腈的存在下反应来进行该取代。通常，该反应在胺碱如二异丙基乙胺的存在下进行。

另一方面，式I化合物可以通过将式II化合物与下式化合物反应来制备：

利用Knoevenegal缩合以生成式I化合物的式VII化合物与式II化合物的反应在有机溶剂如苯或甲苯中、在1000℃至2000℃的高温下在密闭系统中进行。以这种方式，该反应在高温度和压力下进行。式VII化合物可以通过将下式化合物与式III-A化合物反应，通过直接置换而直接形成，

R₁-NH₂ VI

其中R₁如上所述。该置换反应通常在氯化汞的存在下进行。该反应在惰性有机溶剂中进行。可以使用任何常规惰性有机溶剂如乙腈，二氯甲烷等。在进行该反应中，使用胺碱，如二异丙基乙胺。在进行该反应中，温度和压力不是关键性的并且该反应可以在室温和大气压下进行。在进行该反应中，可以使用用胺置换巯基的任何常规方法。

在其中R₁是R₂X的式VI化合物中，其中R₂如上所述并且X是羟基低级亚烷基，这些化合物可以通过使用碱金属氢硼化物还原由相应的氨基酸或氨基酸酯来制备。另一方面，这些羟基低级亚烷基化合物可以通过用氢化铝锂还原由相应的氰基羧酸酯来制备。还原作用将氰基还原为氨基，并且将酯还原为羟基。该还原应当发生在将式VI化合物与式V化合物反应之前。

另一方面，当在式VI化合物中R₁是R₂X-并且X是羧基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基或亚氨基低级亚烷基时，这些化合物可以通过将相应的式VI化合物与式V化合物或上述式III-A化合物反应而直接转化为式I化合物。

在式I化合物中，N-氧化物可以由取代基中的含氮环中的氮原子形成，其被包含在环中或者由R₅、R₆和R₇形成。这些N-氧化物可以由这样的叔环氮原子通过氧化形成。可以利用将叔氮原子氧化为N-氧化物的任何常规方法。优选的氧化剂是间-氯过苯甲酸(MCPBA)。

按照本发明的药物组合物可以备选地或除式I化合物之外，包含作为活性成分的药用前体药物、药学活性代谢物、和这些化合物和代谢物的药用盐。这些化合物、前体药物、多聚体、盐和代谢物有时在本文中合称为“活性剂”或“药剂”。

在药剂是固体的情形中，本领域技术人员应当理解本发明的化合物和盐可以以不同晶体或多晶型形式存在，所有这些都意欲被包括在本发明和具体通式的范围内。

治疗有效量的本发明的活性剂可以用于治疗通过调整或调节蛋白激酶CDK1而介导的疾病。“有效量”意欲是指显著抑制真核细胞增殖和/或防止真核细胞去分化并且对于指示效用有效的药剂的量，所述真核细胞例如哺乳动物、昆虫、植物或真菌细胞，所述指示效用例如特定的治疗剂治疗。

对应于该量的给定药剂的量将依赖于多种因素而变化，所述因素如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的本体(例如重量)，尽管如此可以根据围绕该病例的具体情形以本领域已知的方式常规测定，所述具体情形包括例如施用的特定药剂、给药途径、被治疗的病症和被治疗的受试者或宿主。“治疗”意欲是指在受试者如哺乳动物(例如，人)中疾病状况至少缓和，所述受试者至少部分受CDK1蛋白激酶活性的影响，所述缓和包括：防止疾病状况在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物被发现易患所述疾病状况但是还未确诊含有该疾病状况；调节和/或抑制所述疾病状况和/或减轻所述疾病状况。

本发明进一步涉及例如在哺乳动物组织中通过施用本发明的药剂来调节或抑制蛋白激酶CDK1活性的方法。药剂作为抗增殖剂的活性容易通过已知的方法来测量，例如在MTT测定中通过使用全细胞培养物。本发明药剂作为CDK1蛋白激酶活性的调节剂的活性可以通过本领域技术人员可利用的任何方法来测量，包括体内和/或体外测定。对于活性测量的适当测定的实例包括在国际公布号WO 99/21845；Parast等，Biochemistry，37，16788-16801(1998)；Connell-Crowley and Harpes，Cell Cycle：Materials andMethods，(Michele Pagano，ed.Springer，Berlin，Germany)(1995)；国际公布号WO 97/34876；和国际公布号WO 96/14843中描述的那些。这些性质可以例如通过使用一种或多种在以下实施例中列举的生物学测试方法来评估。

本发明的活性剂可以配制成如下所述的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效的调整、调节或抑制量的式I化合物和惰性、药用载体或稀释剂。在药物组合物的一个实施方案中，提供有效水平的本发明的药剂以便提供包括抗增殖活性的治疗益处。“有效水平”是指其中增殖被抑制或控制的水平。以适合于给药方式的单位剂量形式制备这些组合物，所述给药例如肠胃外或口服给药。

本发明的药剂可以以常规剂型施用，该剂型通过将治疗有效量的作为活性剂的药剂(例如式I化合物)和适当的药物载体或稀释剂按照常规方法组合来制备。这些方法可以包括混和、造粒和压片或者如果合适将组分溶解为所需制剂。

所用的药物载体可以是固体或液体。固体载体的实例有乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时或缓释材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或加上蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯等。

可以采用各种各样的药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂化，放置在硬明胶胶囊中，以粉末或球丸形式或以药片或锭剂形式。固体载体的量可以变化。如果使用液体载体，制剂将是以下形式：糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液或在安瓿或小瓶中的混悬液或非水性液体混悬液。

为了获得稳定的水溶性剂型，可以将本发明药剂的药用盐溶解在有机或无机酸的水溶液中。如果不能获得可溶性盐形式，那么药剂可以溶解在适当的助溶剂或助溶剂的组合中。

应当理解用于本发明组合物中的药剂的实际剂量将根据所用的具体复合物、配制的具体组合物、给药方式和具体位置、被治疗的宿主和疾病而变化。鉴于对于药剂的实验数据，本领域技术人员使用常规剂量测定试验可以确定一组给定条件的最佳剂量。

本发明的化合物可以以通常已知用于制备药物组合物的方式制备，例如使用常规技术如混和、溶解、造粒、制糖衣丸、水飞(levigating)、乳化、包囊化、捕集或冻干。药物组合物可以以常规方式、使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体可以选自赋形剂和助剂，其促进将活性化合物加工为可以药用的制剂。

对于口服给药。化合物可以容易地通过将化合物与本领域已知的药用载体组合来配制。这些载体能够使得本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、淤浆、混悬剂等，用于受治疗的患者的口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以如下获得：使用固体赋形剂混和以活性成分(药剂)，任选地研磨获得的混合物，如果需要，在加入适当助剂后将颗粒混合物加工以获得片剂或糖衣丸的核。

提供下列实施例和参考文献来帮助理解本发明，本发明的真正范围在后附权利要求中阐明。

实施例

实施例1

2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮的制备

将6-喹啉甲醛(6g，38mmol)，绕丹宁(2-硫代-4-噻唑烷酮)(5.08g，38mmol)和乙酸钠(12.5g，152mmol)在乙酸(50mL)中的悬浮液在回流下搅拌12h。在冷却至室温后，加入水(150mL)。通过过滤收集固体，用水洗涤并干燥获得5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(10.2g，98％)，为黄色固体。LC-MS m/e 273(MH⁺)。

将5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(10.2g，37.5mmol)，碘甲烷(4.65mL，75mmol)和DIEA(N，N-二异丙基乙胺)(9.8mL，56.3mmol)在无水乙醇(100mL)中的悬浮液在室温下搅拌12h。加入水(200mL)后，通过过滤收集固体，用水洗涤并干燥获得2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮(8.76g，82％)，为灰色固体。LC-MS m/e 287(MH⁺)。

制备2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

将2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮(实施例1a，3.0g，10.5mmol)，噻吩甲胺(2.4g，21.0mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(3.66mL，21.0mmol)在乙腈(30mL)中的悬浮液在80℃下搅拌12h。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用一点点乙腈洗涤并干燥。快速色谱法(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中0％-10％甲醇，在30min内)获得2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮(2.5g，67％)，为淡黄色固体：LC-MS m/e 352(MH⁺)。

实施例2

2-戊基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、戊胺和DIEA开始，获得2-戊基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 326(MH⁺)。

实施例3

2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、4-甲氧基-苯基-乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH⁺)。

实施例4

2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e390(MH⁺)。

实施例5

2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-(2，5-二甲氧基-苯基乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 378(MH⁺)。

实施例6

2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、糠基胺和DIEA开始，获得2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 336(MH⁺)。

实施例7

2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)胺和DIEA开始，获得2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 388(MH⁺)。

实施例8

2-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲胺和DIEA开始，获得2-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH⁺)。

实施例9

2-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-(2-乙氧基-苯基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e404(MH⁺)。

实施例10

2-(2-甲氧基-苄基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-甲氧基-苄胺和DIEA开始，获得2-(2-甲氧基-苄基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 376(MH⁺)。

实施例11

2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e390(MH⁺)。

实施例12

2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(S)-1-羟甲基-2-苯基-乙胺和DIEA开始，获得2-((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 390(MH⁺)。

实施例13

2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙胺和DIEA开始，获得(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 404(MH⁺)。

实施例14

2-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-(4-氨基-苯基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 375(MH⁺)。

实施例15

2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-吡啶-2-基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 361(MH⁺)。

实施例16

2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-吡啶-3-基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 361(MH⁺)。

实施例17

2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-噻吩-2-基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 366(MH⁺)。

实施例18

2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-(3H-咪唑-4-基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e350(MH⁺)。

实施例19

2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-吡啶-4-基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 361(MH⁺)。

实施例20

2-((R)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-1-羟甲基-2-苯基-乙胺和DIEA开始，获得2-((R)-1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 390(MH⁺)。

实施例21

2-(2-苯氧基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(2-苯氧基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-苯氧基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 376(MH⁺)。

实施例22

2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮，反-2-苯基-环丙胺盐酸盐和DIEA开始，获得2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 372(MH⁺)。

实施例23

2-(1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、1-噻吩-2-基-乙胺和DIEA开始，获得2-(1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 366(MH⁺)。

实施例24

2-(噻唑-2-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、噻唑-2-胺和DIEA开始，获得2-(噻唑-2-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 339(MH⁺)。

实施例25

2-(2-羟基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备2-羟基-1-噻吩-2-基-乙胺

向硼氢化钠(1.16g，30.5mmol)在THF(四氢呋喃)(25mL)中的溶液加入1-氨基-噻吩-2-乙酸(2.0g，12.7mmol)。在冷却至0℃后，滴加碘(3.23g，12.7mmol)在THF(25mL)中的溶液。在回流下搅拌混合物18h。在冷却至室温后，加入甲醇(7mL)以终止反应。在去除溶剂后，加入20％氢氧化钾(50mL)。搅拌混合物4h，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在30min内在二氯甲烷中0％-10％甲醇，获得2-羟基-1-噻吩-2-基-乙胺(1.3g，72％)。

制备2-(2-羟基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-羟基-1-噻吩-2-基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-羟基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e382(MH⁺)。

实施例26

2-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺和DIEA开始，获得2-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 378(MH⁺)。

实施例27

2-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(S)-(+)-苯基甘氨醇(glycinol)和DIEA开始，获得2-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 376(MH⁺)。

实施例28

2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮，(R)-(-)-苯基甘氨醇和DIEA获得2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 376(MH⁺)。

实施例29

N-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲脒

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、噻吩-2-甲亚氨酰胺盐酸盐和DIEA开始，获得N-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲脒。LC-MS m/e 365(MH⁺)。

实施例30

2-((1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢化茚-1-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(1R，2S)-(-)-2-羟基-2，3-二氢化茚-1-胺和DIEA开始，获得2-((1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢化茚-1-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 388(MH⁺)。

实施例31

2-[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙胺

向硼氢化钠(0.48g，13.1mmol)在THF(10mL)中的溶液加入D-4-氟苯基丙氨酸(1.0g，5.5mmol)。在冷却至0℃以后，滴加碘(1.4g，5.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。在回流下搅拌混合物18h。在冷却至室温后，加入甲醇(7mL)终止反应。在去除溶剂后，加入20％氢氧化钾(50mL)。搅拌混合物4h，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在30min内在二氯甲烷中0％-10％甲醇，获得(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙胺(0.73g，79％)。

制备2-[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙胺和DIEA开始，获得2-[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 408(MH⁺)。

实施例32

2-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙胺

向硼氢化钠(0.54g，14.2mmol)在THF(10mL)中的溶液加入D-4-氟苯基甘氨酸(1.0g，5.9mmol)。在冷却至0℃后，滴加碘(1.5g，5.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。在回流下搅拌混合物18h。在冷却至室温后，加入甲醇(7mL)终止反应。去除溶剂后，加入20％氢氧化钾(50mL)。搅拌混合物4h，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在30min内在二氯甲烷中0％-10％甲醇，获得(R)-2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙胺(0.63g，69％)。

制备2-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

然后使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-4-氟-苯基甘氨醇和DIEA开始，获得2-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH⁺)。

实施例33

2-(3-羟基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备3-羟基-2-苯基-丙胺

在0℃下向苯基氰基乙酸乙酯(1.0g，5.3mmol)在无水乙醚(200mL)中的悬浮液加入氢化铝锂。在0℃下搅拌混合物18h。在加入水(1当量)后，向以上溶液加入15％氢化钠(1当量)和水(3当量)，通过过滤去除沉淀。通过冻干将滤液浓缩干燥。快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在30min内在二氯甲烷中0％-10％甲醇(0.1％NH4OH)，获得3-羟基-2-苯基-丙胺(0.16g，20％)。

制备2-(3-羟基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、3-羟基-2-苯基-丙胺和DIEA开始，获得2-(3-羟基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH⁺)。

实施例34

2-[2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙胺和DIEA开始，获得2-[2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 438(MH⁺)。

实施例35

2-(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-吗啉-4-基-2-苯基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e445(MH⁺)。

实施例36

2-((R)-1-羟甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-1-羟甲基-丙胺和DIEA开始，获得2-((R)-1-羟甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 328(MH⁺)。

实施例37

2-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇和DIEA开始，获得2-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 342(MH⁺)

实施例38

2-((R)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇和DIEA开始，获得2-((R)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 356(MH⁺)。

实施例39

2-[1-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备3-氟-苯基甘氨醇

使用类似于实施例31a)所述的方法，从3-氟苯基甘氨酸、硼氢化钠和碘开始，获得3-氟-苯基甘氨醇。LC-MS m/e 156(MH⁺)。

制备2-[1-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮，3-氟-苯基甘氨醇和DIEA开始，获得2-[1-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH⁺)。

实施例40

2-[1-(2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备2-氟-苯基甘氨醇

使用类似于实施例31a)所述的方法，从2-氟苯基甘氨酸、硼氢化钠和碘开始，获得2-氟-苯基甘氨醇。LC-MS m/e 156(MH⁺)。

制备2-[1-(2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-氟-苯基甘氨醇和DIEA开始，获得2-[1-(2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH⁺)。

实施例41

2-(3-羟基-1-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮，3-氨基-3-苯基-丙-1-醇和DIEA开始，获得2-(3-羟基-1-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH⁺)。

实施例42

(R)-2-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-2-苯基-乙酰胺

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐和DIEA开始，获得(R)-2-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-2-苯基-乙酰胺。LC-MS m/e 389(MH⁺)。

实施例43

2-甲基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、在THF中的2N甲胺和DIEA开始，获得2-甲基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 270(MH⁺)。

实施例44

2-[1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备4-溴-苯基甘氨醇

使用类似于实施例31(a)所述的方法，从4-溴苯基甘氨酸、硼氢化钠和碘开始，获得1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙胺。LC-MS m/e 216(MH⁺)。

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙胺和DIEA开始，获得2-[1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 455(MH⁺)。

实施例45

2-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备1-(2，4-二氟-苯基)-2-羟基-乙胺

使用类似于实施例31a)所述的方法，从2，4-二氟苯基甘氨酸、硼氢化钠和碘开始，获得1-(2，4-二氟-苯基)-2-羟基-乙胺。LC-MS m/e 174(MH⁺)。

制备2-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、1-(2，4-二氟-苯基)-2-羟基-乙胺和DIEA开始，获得2-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 455(MH⁺)。

实施例46

2-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙胺

使用类似于在实施例31a所述的方法，从4-氯苯基甘氨酸、硼氢化钠和碘开始，获得1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙胺。LC-MS m/e 172(MH⁺)。

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙胺和DIEA开始，获得2-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 455(MH⁺)。

实施例47

(R)-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基-乙酸

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、D-苯基甘氨酸和DIEA开始，获得(R)-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基-乙酸。LC-MS m/e 390(MH⁺)。

实施例48

2-(2-羟基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-羟基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-羟基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 300(MH⁺)。

实施例49

2-(2-羟基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b_所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-羟基-丙胺和DIEA开始，获得2-(2-羟基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 314(MH⁺)。

实施例50

2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备2-羟基-2-甲基-丙胺

向丙酮氰醇(1g，11.7mmol)和浓盐酸(2mL)在甲醇(40mL)中溶液加入10％Pd/C(0.2g)。在50psi的H₂下进行反应12h。在过滤去除Pd/C后，浓缩滤液，获得粗油产物2-羟基-2-甲基-丙胺，将其直接用于下一步骤而不进一步纯化。

制备2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

然后使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-羟基-2-甲基-丙胺和DIEA开始，获得2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e328(MH⁺)。

实施例51

2-(2-氟-6-甲氧基-苄基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-氟-6-甲氧基-苄胺和DIEA开始，获得2-(2-氟-6-甲氧基-苄基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 394(MH⁺)。

实施例52

2-((R)-1-环己基-2-羟基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备(R)-1-环己基-2-羟基-乙胺

使用类似于实施例31a)所述的方法，从D-环己基甘氨酸盐酸盐、硼氢化钠和碘开始，获得(R)-1-环己基-2-羟基-乙胺。LC-MS m/e 144(MH⁺)。

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(R)-1-环己基-2-羟基-乙胺和DIEA开始，获得2-((R)-1-环己基-2-羟基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MSm/e 382(MH⁺)。

实施例53

2-异丁基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、异丁胺和DIEA开始，获得2-异丁基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(2)-叉]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 415(MH⁺)。

实施例54

2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(1R，2R)-2-羟基-环戊胺和DIEA开始，获得2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 340(MH⁺)。

实施例55

2-((1R，2R)-2-羟基-(环己基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(1R，2R)-2-羟基-环己胺和DIEA开始，获得2-((1R，2R)-2-羟基-环己基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 354(MH⁺)。

实施例56

2-((1R，2S)-2-羟甲基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、-((1R，2S)-2-羟甲基-环丙胺和DIEA开始，获得2-((1R，2S)-2-羟甲基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 326(MH⁺)。

实施例57

2-((1R，2R)-2-羟甲基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、-((1R，2R)-2-羟甲基-环丙胺和DIEA开始，获得2-((1R，2R)-2-羟甲基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 326(MH⁺)。

实施例58

2-甲氧基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、甲氧基胺和DIEA开始，获得2-甲氧基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 286(MH⁺)。

实施例59

2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮盐酸盐

制备二氟-吡啶-2-基-乙酸乙酯

向2-溴吡啶(18mL，0.2mmol)和溴二氟乙酸乙酯(27g，0.22mol)在DMSO(70mL)中的溶液加入铜粉(29g，0.46mol)。将混合物在50℃下搅拌4h。在冷却至室温后，用乙酸异丙酯(100mL)稀释反应混合物。加入磷酸二氢钾溶液(1.27M，150mL)并搅拌30分钟。通过过滤去除铜盐，用乙酸异丙酯(100mL)洗涤。分离滤液层。用水(2×100mL)洗涤有机层并通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在40min内在己烷中5％-40％甲基叔丁基醚)获得二氟-吡啶-2-基-乙酸乙酯(27g，68％)，为无色油。LC-MS m/e 202(MH⁺)。

制备2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙醇

在0℃下分5份向二氟-吡啶-2-基-乙酸乙酯(实施例59a，10g，50mmol)在乙醇(100mL)中的溶液加入硼氢化钠(2g，52.5mmol)。在0℃搅拌1h和室温搅拌1.5h后，通过在0℃下缓慢加入盐酸(2N)猝灭反应。用4N NaOH将pH调节到8.5。用乙酸乙酯萃取产物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，用庚烷将产物结晶，获得2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙醇(6.7g，84％)，为白色固体。

制备2-(2-叠氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶

在-78℃下在N₂下向2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙醇(实施例59b，5g，31.4mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(9.6g，47.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加在二氯甲烷(10mL)中的triflic酐(7.9mL，47.1mmol)。在1h后，将反应升温至室温并持续搅拌30分钟。在加入戊烷(100mL)后，通过过滤去除固体。浓缩滤液获得粗产物，将该粗产物直接用于下一步骤而不进一步纯化。

向上述粗产物在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(70mL)中的溶液加入叠氮化钠(8.2g，126mmol)。将反应在60℃下搅拌12h。在冷却至室温后，通过过滤去除固体，用乙醚洗涤。将滤液倒入水(300mL)中并用乙醚(3×300mL)萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中5％-20％乙酸乙酯，在30min内)获得2-(2-叠氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶(3.9g，两步中67％)，为淡黄色油。LC-MS m/e 185(MH⁺)。

制备2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺

向2-(2-叠氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶(实施例59c，1g，5.4mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液加入10％披钯碳(0.5g)。在在气球中的H2下室温下进行该反应2h。在去除催化剂后，浓缩溶剂，获得2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺(0.84g，98％)，为淡黄色油。LC-MS m/e 158(MH⁺)。

制备2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮盐酸盐

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺(实施例59d)和DIEA开始，获得2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。将产物溶解在甲醇(5mL)中。加入在乙醚(2mL)中的2M HCl。在加入乙醚后，通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，获得2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮盐酸盐。LC-MS m/e 397(MH⁺)。

实施例60

2-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

制备2-(2-叠氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶N-氧化物(oxide)

向2-(2-叠氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶(实施例59c)，2.6g，14mmol)和3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫化物(0.5g，1.4mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液加入MCPBA(77％，4.2g，18.2mmol)。在55℃下搅拌反应混合物12h。在冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃/NaS₂O₃水溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中50％-100％乙酸乙酯，在30min内)获得2-(2-叠氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶N-氧化物(2.7g，96％)，为澄清油。LC-MS m/e 201(MH⁺)。

制备2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺N-氧化物

向2-(2-叠氮-1，1-二氟-乙基)-吡啶N-氧化物(实施例60a，2.7g，13.5mmol)在THF(40mL)中的溶液在0℃下缓慢加入三苯膦(3.9g，14.9mmol)。在搅拌1h后，加入水(5mL)。将反应混合物在55℃下搅拌2h，在室温下搅拌12h。在去除溶剂后，通过快速色谱法(Merck硅胶60，70-230目，在二氯甲烷中0％-20％甲醇，在30min内)纯化粗产物，获得2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺N-氧化物(2.2g，96％)，为白色固体。LC-MSm/e 175(MH⁺)。

制备2-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于在实施例59e所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 413(MH⁺)。

实施例61

2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、(吡啶-2-基甲基)-胺和DIEA开始，获得2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 347(MH⁺)。

实施例62

2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、1-(S)-(3-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH⁺)。

实施例63

2-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、1-(S)-(4-甲氧基-苯基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 390(MH⁺)。

实施例64

2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙胺和DIEA开始，获得2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 438(MH⁺)。

实施例65

2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-吗啉-4-基-乙胺和DIEA开始，获得2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 368(MH⁺)。

实施例66

2-(环己基甲基-氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮

使用类似于实施例1b所述的方法，从2-甲硫基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮、2-环己基-甲胺和DIEA开始，获得2-(环己基甲基-氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 352(MH⁺)。

实施例67

2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亚基-噻唑-4-酮

制备2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮。

在室温下向3-甲基-噻吩-2-基甲基胺(700mg，5.5mmol)和绕丹宁(732mg，5.5mmol)在乙腈(30mL)中的溶液加入DIPEA(1.91mL，11mmol)。然后，将该溶液冷却至0℃并以一次性加入氯化汞(1.52g，5.6mmol)。在加入后，使得悬浮液升温至室温并搅拌3天。将获得的黑色固体过滤通过硅藻土塞并用乙腈(200mL)和乙酸乙酯(250mL)洗涤。真空去除滤液，将粗制残余物溶解在二氯甲烷(150mL)中并用水和盐水溶液洗涤。在通过硫酸镁干燥后，真空去除滤液，将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中并用己烷(10mL)稀释。在冰箱中贮存过夜后，通过过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤。在空气中干燥后，分离390mg(31.5％产率)的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮，为淡黄色无定形固体：EI-HRMS m/e计算值C₉H₁₀N₂OS₂(M⁺)226.0235，实验值226.0232。

制备2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亚基-噻唑-4-酮。

在室温下向在微波管中的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(114mg，0.5mmol)和喹啉-6-甲醛(95mg，0.6mmol)在甲苯(4mL)中的悬浮液加入苯甲酸(7.5mg，0.06mmol)和哌啶(6uL，0.06mmol)。密封微波管并在密闭微波炉中加热至150℃ 30min。然后，将混合物冷却至室温并用甲苯稀释，用空气加热枪将混合物加热。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用甲苯和乙腈洗涤。在空气中干燥后，分离84mg(46％产率)的2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亚基-噻唑-4-酮，为灰色固体。EI-HRMS m/e计算值C₁₉H₁₅N₃OS₂(M)⁺，365.0657，实验值365.0652。

实施例68

5-喹啉-6-基亚甲基-2-[(四氢-噻喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮

将四氢-4H-噻喃-4-酮(5g，43mmol)和甲苯磺酰基甲基胩(9.24g，47.3mmol)在DME(200ml)中的冷(冰水浴)溶液用叔丁醇钾(9.66g，86mmol)在叔丁醇(200ml)中的悬浮液处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙醚稀释。连续用水和盐水洗涤混合物，然后通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高真空下的短路蒸馏纯化粗产物，获得作为无色油的腈(3.06g)。将一部分该物质(2g，15.7mmol)溶解在1M硼烷/THF(80ml，80mmol)中并在室温下搅拌48小时。通过加入甲醇(室温，1h)猝灭过多的硼烷，将混合物浓缩干燥。将残余物溶解在4N HCl/二噁烷中，室温下搅拌1h，然后减压浓缩。用乙醚研制固体残余物并通过抽吸过滤收集。将该物质(2.35g，14mmol)在THF(100ml)中的悬浮液用1N NaOH(14ml，14mmol)在室温下处理1/2小时。通过蒸馏去除THF，用NaCl将水溶液饱和，然后用二氯甲烷萃取。通过硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。将残余物用乙酸(0.48ml，8.5mmol)处理，在真空炉中干燥后提供2-(四氢-噻喃-4-基)-甲基铵乙酸盐(1.30g)。

将2-(四氢-噻喃-4-基)-甲基铵乙酸盐(0.66g，3.44mmol)和氰硫基-乙酸乙酯(0.50g，3.44mmol)的混合物加热至90℃ 2h。将反应混合物在6N HCl和二氯甲烷之间分配。分离各层。通过加入6N氢氧化铵使得水层变为碱性，然后用二氯甲烷萃取。通过硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。使用100％乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗制物，获得2-[(四氢-噻喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(299mg，38％)。

在微波合成器中在180℃下将喹啉-6-甲醛(25mg，0.16mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-[(四氢-噻喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(37mg，0.16mmol)和乙酸钠(52.5mg，0.64mmol)处理1^1/2小时。将反应混合物在NaOH和二氯甲烷之间分配。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩干燥。通过RP HPLC纯化粗制物，提供作为TFA盐的产物(45mg)。将该盐溶解在二氯甲烷中并用1N NaOH洗涤。分离各层。通过硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩，获得作为游离碱的产物(16mg，27％)。LC-MS m/e 370(MH⁺)

实施例69

5-喹啉-6-基亚甲基-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮

将2-(四氢吡喃-4-基)-甲基铵乙酸盐(0.54g，3.11mmol)和氰硫基-乙酸乙酯(0.45g，3.11mmol)的混合物加热至90℃ 2h。将反应混合物在6N HCl和二氯甲烷之间分配。分离各层。通过加入6N氢氧化铵将水层变为碱性，然后用二氯甲烷萃取。通过硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。使用100％乙酸乙酯在硅胶柱上纯化粗产物，获得2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(118mg，18％)。

在微波合成器中在180℃下将喹啉-6-甲醛(37mg，0.23mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮(50mg，0.23mmol)和乙酸钠(76.5mg，0.93mmol)处理3h。将反应混合物在NaOH和二氯甲烷之间分配。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩至干燥状态。通过RP HPLC纯化粗制物，获得作为TFA盐的产物(32mg，30％)。LC-MSm/e 354(MH⁺)

实施例70

2-[(1，1-二氧代-四氢-噻喃-4-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮

在60℃下将2-(四氢-噻喃-4-基)-甲基铵乙酸盐(200mg，1.05mmol)在乙酸(3ml)中的溶液与30％H₂O₂反应4h。将反应混合物浓缩干燥，获得所需砜(227mg，97％)。

将该砜(0.23g，1.02mmol)和氰硫基-乙酸乙酯(0.15g，1.02mmol)的混合物在90℃下加热3h。将反应混合物在6N HCl和二氯甲烷之间分配。分离各层。通过加入6N氢氧化铵将水层变为碱性，然后用二氯甲烷萃取。通过硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩，获得粗制2-[(1，1-二氧代-四氢-噻喃-4-基)-甲基氨基]-噻唑-4-酮(55mg)，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。

在微波合成器中在180℃下将喹啉-6-甲醛(33mg，0.21mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-[(1，1-二氧代-四氢-噻喃-4-基)-甲基氨基]-噻唑-4-酮(32mg，0.21mmol)和乙酸钠(69mg，0.84mmol)处理2h。将反应混合物在NaOH和二氯甲烷之间分配。将含有产物的水层浓缩干燥。用DMF研制残余物。通过过滤去除不溶性物质。将DMF溶液浓缩干燥，通过RP HPLC纯化粗制物，获得作为TFA盐的产物(3mg，3％)。LC-MS m/e 402(MH⁺)

实施例71

2-(环丙基甲基-氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮

制备2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-酮

使用类似于实施例67(a)所述的方法，从环丙基甲胺、绕丹宁(2-硫代-4-噻唑烷酮)、氯化汞和DIEA开始，获得2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 171(MH⁺)。

制备2-(环丙基甲基-氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮

在微波合成器中在180℃下将喹啉-6-甲醛(75mg，0.48mmol)在乙酸(2ml)中的溶液用2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-酮(82mg，0.48mmol)和乙酸钠(157mg，1.92mmol)处理1h。将反应混合物在NaOH和二氯甲烷之间分配。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩至干燥状态。将含有某个产物的水层浓缩至干燥状态。用DMF研制残余物。通过过滤去除不溶性物质。将DMF溶液浓缩干燥。通过RP HPLC纯化合并的残余物，获得作为TFA盐的产物2-(环丙基甲基-氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮(99mg，66％)。LC-MS m/e 310(MHF⁺)。

实施例72

本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学测定来证实。已经使用本发明的化合物和它们的盐进行了以下例举的药理学测定。本发明的化合物抑制CDK1/细胞周期蛋白B活性，Ki值小于5.0μM。这证明所有这些化合物具有抑制CDK1/细胞周期蛋白B的活性。

为了测定CDK1活性的抑制，进行FlashPlate^TM(NEN^TM-Life ScienceProducts)测定或HTRF均匀时间分辨荧光(Homogeneous Time ResolvedFluorescence)测定。两种类型的激酶测定都是使用重组人CDK1/细胞周期蛋白B复合物来进行的。在杆状病毒中的GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)和CDK1 cDNA克隆由Houston，TX的贝勒医学院的Dr.W.Harper提供。蛋白质在High Five^TM昆虫细胞中共表达，如前所述(Harper，J.W.等Cell1993，75，805-816)在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化该复合物。将6x-组氨酸标记的截短形式的成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作CDK1/细胞周期蛋白B测定的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，Roche Research Centre，分子病毒学系Dr.VeronicaSullivan提供)。Rb蛋白是被CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.卷246(1997)第581-601页和其中引用的参考文献)。在M15大肠杆菌菌株中62Kd蛋白的表达在IPTG诱导型启动子的控制下。通过超声处理裂解细胞，通过在pH8.0下将裂解物与用1mM咪唑预处理的Ni-螯合琼脂糖柱结合来进行纯化。然后用逐渐降低的pH缓冲液洗涤树脂数次至pH6.0，用500mM咪唑洗脱。洗脱的蛋白质对20mMHEPES[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，钠盐]pH7.5，30％甘油，200mMNaCl，和1mM DTT(二硫苏糖醇)透析。将纯化的Rb融合蛋白贮液定量蛋白质浓度，等分并贮存在-70℃。

对于FlashPlate激酶测定，用10μg/ml的Rb蛋白包被96-孔FlashPlate，每孔使用100μl。在4℃下温育平板过夜，或在振荡器、室温下温育平板3小时。为了控制非特异性磷酸化，一行孔用100μl/孔包被缓冲液(20mMHEPES，0.2M NaCl)包被。然后用洗涤缓冲液(0.01％吐温20，在磷酸盐缓冲液中)冲洗平板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5x终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mM HEPES，20mM MgCl₂，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM 33P-ATP)和足够量的酶来起始反应，获得高于背景至少10倍的计数。在振荡器上、室温下温育平板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤平板4次，密封，并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Downeers Grove，IL)上计数。Rb磷酸化抑制百分数(其为CDK活性抑制的衡量标准)根据下式确定：

100×[1-(测试化合物-非特异性的)/(总数-非特异性的)]

其中“测试化合物”指重复测试的每分钟的平均计数，“非特异性的”指当不加入CDK1/细胞周期蛋白B等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC₅₀值为在所述测试条件下使蛋白激酶诱导的放射标记的掺入减少50％的测试化合物的浓度。抑制剂常数Ki的值通过下列等式计算：

Ki＝IC₅₀/(1+[S]/Km)，

其中[S]是ATP浓度并且Km是米氏常数。

均匀时间分辨荧光(HTRF)激酶测定在96-孔聚丙烯平板(BDBiosciences，Bedford，MA)中进行。首先将测试化合物溶解在DMSO中，然后稀释激酶测定缓冲液1(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl₂，1.5mMDTT，和162μM ATP)中，DMSO浓度为15％。将CDK1/细胞周期蛋白B酶稀释在激酶测定缓冲液2(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl₂，0.003％吐温20，0.045％BSA，1.5mM DTT，和0.338μM Rb蛋白)中。为了起始激酶反应，将20μL的化合物溶液与40μL的CDK1/细胞周期蛋白B溶液在测定平板中混和，CDK1/细胞周期蛋白B和Rb的终浓度分别为0.1μg/mL和0.113μM，并在37℃下温育30分钟。加入15μL的抗-磷酸-Rb(Ser 780)抗体(Cell Signaling Technology，Beverly，MA，)，抗体的稀释度为1：7692。在37℃下持续温育25分钟，之后向各孔中加入LANCE Eu-W1024标记的抗-兔IgG(1nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)和与SureLight-别藻蓝蛋白(Allophucocyanin)(20nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)缀合的抗-His抗体。在37℃下继续温育另外40分钟。在温育完成后，将35μL的反应混合物转移到新的384-孔黑色聚苯乙烯平板(Corning Incorporated，Coming，NY)上，并在340nm的激发波长和665/615nm的发射波长下在荧光平板读数器上读数。

应用于本发明主题化合物的显示CDK1/细胞周期蛋白B活性的Ki值的范围为约0.001μM至约5.000μM。一些实施例的具体数据如下：

实施例	Ki(μM)
实施例	Ki(μM)	5	0.838
10	0.148	5	0.838
10	0.148	15	0.798
20	0.604	15	0.798
20	0.604	25	0.596
30	3.000	25	0.596
30	3.000	35	3.300

Claims

1.式I的化合物，

其中

R₂-(X)_n-；

R₂是

其中

是通过环碳原子连接的含碳环，所述环选自芳环，

含3-6个碳原子的环烷基环，

当取代基R₅、R₆和R₇中的两个是在环

上的相邻碳原子上的取代基时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，或

4-6元杂芳环，

并且n为0-1的整数；

前提条件是当是芳环时，那么n是1，并且另一个前提条件是当是芳环，n是1且X是低级亚烷基时，那么R₅、R₆和R₇之一不是氢、卤素、低级烷基或SO₂，并且

再一个前提条件是当

是环烷基环并且n是0时，那么R₅、R₆和R₇之一不是氢或低级烷基；

或化合物的N-氧化物，其中R₂在所述杂环烷基环或杂芳环中含有氮，

砜，其中R₂在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫，

或其药用盐。

2.权利要求1的化合物，其中芳基是苯基。

3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物具有下式：

其中

其药用盐。

4.权利要求3的化合物，其中R₁′是低级烷基。

5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是

2-戊基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-甲基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-异丁基氨基-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

6.权利要求3的化合物，其中R₁′是羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基。

7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是

2-(1-羟甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

8.权利要求3的化合物，其中R₁′是苯氧基低级烷基。

9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是：

2-(2-苯氧基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

10.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

其中

R₁₀是

其中

是含有3-6个碳原子的环烷基环；

当取代基R₅′、R₆′和R₇′中的两个在环上的相邻碳原子上被取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成选自下列各项的基团：

芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，和

4-6元杂芳环，

或

砜，其中R₁₀在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫，或

其药用盐。

11.权利要求10的化合物，其中R₅′是羟基或羟基低级烷基并且R₆和R₇是氢或低级烷氧基。

12.权利要求11的化合物，其中所述化合物是

2-羟基-环戊基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-羟基-环己基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-羟甲基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

13.权利要求10的化合物，其中R₆′和R₇′两者在相邻碳原子上被取代并与连接的碳原子一起形成苯基或杂芳环。

14.权利要求13的化合物，其中所述化合物是

2-(2-羟基-2，3-二氢化茚-1-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

15.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

其中

X′是低级亚烷基，并且

R₁₁是

其中

是芳环；

当R₅″R₆″和R₇″中的两个在环

芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，和

4-6元杂芳环，

砜，其中R₁₁在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；或

其药用盐。

16.权利要求15的化合物，其中芳基是苯基。

17.权利要求16的化合物，其中R₅″是低级烷氧基并且R₆″和R₇″是氢。

18.权利要求17的化合物，其中所述化合物是

2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(2-甲氧基-苄基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

19.权利要求16的化合物，其中R₅″是低级烷氧基并且R₆″和R₇″之一是卤素。

20.权利要求19的化合物，其中所述化合物是

2-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-(2-氟-6-甲氧基-苄基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

21.权利要求16的化合物，其中R₇″是氨基，低级烷基氨基或二低级烷基氨基。

22.权利要求21的化合物，其中所述化合物是

2-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

23.权利要求16的化合物，其中R₆″和R₇″在苯环上的相邻碳原子上被取代并且与它们连接的碳原子一起形成低级亚烷基氧基或低级亚烷基二氧基桥以生成杂环烷基环。

24.权利要求23的化合物，其中所述化合物是

2-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

25.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

其中

R₁₂是

其中

是芳环；

当R₁₅、R₁₆和R₁₇中的两个在环上的相邻碳原子上被取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成选自下列各项的基团：

芳环，

3-6元环烷基环，

4-6元杂环烷基环，或

4-6元杂芳环，

砜，其中R₁₂在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；或

其药用盐。

26.权利要求25的化合物，其中芳基是苯基。

27.权利要求26的化合物，其中X″是羟基-低级亚烷基。

28.权利要求27的化合物，其中R₁₅、R₁₆和R₁₇是氢。

29.权利要求28的化合物，其中所述化合物是

2-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(3-羟基-1-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-(3-羟基-2-苯基-丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

30.权利要求27的化合物，其中R₁₅、R₁₆和R₁₇是氢或卤素，由此R₁₅、R₁₆和R₁₇中至少一个是卤素。

31.权利要求30的化合物，其中所述化合物是

2-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[2-(4-氟-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[1-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-[1-(2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

32.权利要求26的化合物，其中X″是酰氨基-低级亚烷基或羧基-低级亚烷基。

33.权利要求32的化合物，其中所述化合物是

2-{4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-2-苯基-乙酰胺；和

4-氧代-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基-乙酸。

34.权利要求26的化合物，其中X″是氨基-低级亚烷基、一-或二-烷基氨基-低级亚烷基或亚氨基-低级亚烷基。

35.权利要求34的化合物，其中所述化合物是

2-[2-(2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

36.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

其中

X如权利要求1中所定义；

R₁₃是

其中

是通过环碳原子连接的含碳环，该环选自

含有3-6个碳原子的环烷基环，

含有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的4-6元杂芳环；并且

R₁₅、R₁₆和R₁₇如权利要求25中定义；或

砜，其中R₁₃在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；或

其药用盐。

37.权利要求36的化合物，其中X是低级亚烷基。

38.权利要求37的化合物，其中

是环烷基环。

39.权利要求38的化合物，其中R₁₅、R₁₆和R₁₇是氢。

40.权利要求39的化合物，其中所述化合物是

2-(环丙基甲基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-(环己基甲基-氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

41.权利要求37的化合物，其中

是杂环烷基环。

42.权利要求41的化合物，其中所述化合物是

5-喹啉-6-基亚甲基-2-[(四氢-噻喃-4-基甲基)-氨基]噻唑-4-酮；

5-喹啉-6-基亚甲基-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮；和

2-[(1，1-二氧代-四氢-噻喃-4-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮。

43.权利要求37的化合物，其中

是杂芳环。

44.权利要求43的化合物，其中所述杂芳环含有1-2个硫原子作为所述环中的仅有的杂原子。

45.权利要求44的化合物，其中所述化合物是

2[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-喹啉-6-基甲-(Z)-亚基-噻唑-4-酮。

46.权利要求43的化合物，其中所述杂芳环含有1-2个氮原子作为仅有的杂原子。

47.权利要求46的化合物，其中所述化合物是

2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；

2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；和

2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

48.权利要求43的化合物，其中所述杂芳环含有至少一个氧杂原子。

49.权利要求48的化合物，其中所述化合物是

2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

50.权利要求36的化合物，其中X是羟基低级亚烷基。

51.权利要求50的化合物，其中

是杂芳环。

52.权利要求51的化合物，其中所述化合物是

2-(2-羟基-1-噻吩-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

53.权利要求50的化合物，其中是环烷基。

54.权利要求53的化合物，其中所述化合物是

2-1-环己基-2-羟基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

55.权利要求36的化合物，其中X选自氨基取代的低级亚烷基、一-或二-低级烷基氨基取代的低级亚烷基、和亚氨基取代的低级亚烷基。

56.权利要求55的化合物，其中

是杂芳环。

57.权利要求56的化合物，其中所述化合物是

N-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲脒(carboxamidine)。

58.权利要求36，其中X是一-或二-卤素取代的低级亚烷基。

59.权利要求58的化合物，其中

是杂芳环。

60.权利要求59的化合物，其中所述化合物是

2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮盐酸盐；和

2-[2，2-二氟-2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

61.权利要求36的化合物，其中X是苯基-低级亚烷基。

62.权利要求61的化合物，其中

是5或6元杂环烷基。

63.权利要求62的化合物，其中所述化合物是

2-(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

64.权利要求36的化合物，其中X是亚环烷基。

65.权利要求64的化合物，其中所述化合物是

2-(2-苯基-环丙基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

66.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：

其中

R₂₀是

，并且其中

是通过环碳原子连接的含碳环，该环选自

含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂芳环；并且

R₁₅、R₁₆和R₁₇如权利要求25中定义；或

砜，其中R₂₀在所述杂环烷基环或杂芳环中含有硫；

或其药用盐。

67.权利要求66的化合物，其中R₂₀是含有两个杂原子的杂芳环。

68.权利要求67的化合物，其中所述化合物是

2-(噻唑-2-基氨基)-5-[1-喹啉-6-基-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。

69.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中

a)式II的化合物

与式III-A的化合物反应

获得式IV的化合物

并且

b)将所述式IV的化合物进一步反应而获得式V的化合物

并且

c)所述式V的化合物在式VI的化合物的存在下进一步反应

R₁-NH₂

(VI)，

获得相应的式I化合物，

d)如果需要，可以将所述式I化合物转化为药用盐；其中R₁具有在权利要求1中给出的含义。

70.药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1的式I化合物以及药用辅剂。

71.根据权利要求70的药物组合物，用于治疗或控制癌症。

72.根据权利要求70的药物组合物，用于治疗或控制实体瘤。

73.根据权利要求1的式I化合物在治疗或控制癌症中的应用。

74.根据权利要求1的式I化合物在治疗或控制实体瘤中的应用。

75.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗或控制癌症的药物中的应用。

76.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗或控制实体瘤的药物中的应用。

77.基本上如本文所述的新化合物、中间体、制剂、工艺、方法和应用。

78.如上文所述的本发明。