PT1567112E - Novos compostos químicos - Google Patents

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PT1567112E
PT1567112E PT03796448T PT03796448T PT1567112E PT 1567112 E PT1567112 E PT 1567112E PT 03796448 T PT03796448 T PT 03796448T PT 03796448 T PT03796448 T PT 03796448T PT 1567112 E PT1567112 E PT 1567112E
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thiazolidin
phenylimino
thiazol
dihydro
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PT03796448T
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Masaichi Hasegawa
Jun Tang
Hideyuki Sato
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Smithkline Beecham Corp
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Description

ΡΕ1567112 1 DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS QUÍMICOS"
Campo da Invenção
Esta invenção diz respeito a compostos recentemente identificados para a inibição de proteínas hYAK3 e métodos para o tratamento de doenças associadas com a actividade desequilibrada ou inapropriada de proteínas hYAK3.
Antecedentes da Invenção
Numerosos factores de crescimento polipéptidos e hormonas medeiam os seus efeitos celulares através de um caminho de transdução de sinal. A transdução de sinais desde os receptores da superfície celular para estes ligandos até aos efectores intracelulares frequentemente envolve a fosforilação ou desfosforilação de substratos de proteína específicos por proteína serina/treonina-cinases (PSTK) reguladoras e fosfatases. A fosforilação de serina/treonina é um mediador principal de transdução de sinal em organismos multicelulares. PSTKs ligadas a receptor, ligadas a membrana e intracelulares regulam processos de proliferação celular, diferenciação celular e sinalização em muitos tipos de células. 2 ΡΕ1567112 A actividade de proteína serina/treonina-cinase aberrante tem sido implicada ou é suspeita de estar em numerosas patologias tais como artrite reumatóide, psoríase, choque séptico, perda óssea, muitos cancros e outras doenças proliferativas. De acordo com isto, as serina/treonina-cinases e os caminhos de transdução de sinal de que fazem parte são alvos potenciais para desenho de droga.
Um subconjunto de PSTKs está envolvido na regulação da ciclização celular. Estas são as cinases ciclinodependentes ou CDKs (Peter e Herskowitz, Cell, 79 (1994) 181-184). As CDKs são activadas por ligação a proteínas reguladoras chamadas ciclinas e a passagem de controlo da célula através de checkpoints do ciclo celular específicos. Por exemplo, CDK2 complexada com ciclina E permite às células progredirem através da transição de fase G1 a S. Os complexos de CDKs e ciclinas são sujeitos a inibição por proteínas de baixa massa molecular tais como pl6 (Serrano et al., Nature 366 (1993) 704), que se liga e inibe CDK4. As deleções ou mutações em pl6 têm sido implicadas numa variedade de tumores (Kamb et al.r Science, 264 (1994) 436-440). Por conseguinte, o estado proliferativo de células e doenças associadas com este estado estão dependentes da actividade de CDKs e suas moléculas reguladoras associadas. Em doenças tais como cancro onde a inibição da proliferação é desejada, os compostos que inibem CDKs podem ser agentes terapêuticos úteis. Inversamente, os activadores de CDKs podem ser 3 ΡΕ1567112 úteis onde o aumento da proliferação é necessária, tais como no tratamento de imunodeficiência. YAKl, uma PSTK com homologia de sequência a CDKs, foi originalmente identificada numa levedura como mediador de paragem do ciclo celular causado por inactivação da proteina-cinase dependente de cAMP (PKA) (Garrett et al., Mol. Cell Biol., 11 (1991) 6045-4052). A actividade de cinase YAKl é baixa na levedura de ciclização mas aumenta dramaticamente quando as células são paradas antes da transição S-G2. A expressão aumentada de YAKl causa paragem de crescimento em células de levedura deficiente em PKA. Por conseguinte, YAKl pode actuar como supressor do ciclo celular em leveduras. A nossa patente US N° 6 323 318 descreve dois novos homólogos humanos de YAKl de levedura denominados hYAK3-2, uma proteína mais comprida do que a outra por 20 aminoácidos. As proteínas hYAK3-2 (relatadas de outra maneira como REDK-L e REDK-S em Blood, 95(9) (1 de Maio de 2000) 2838) estão principalmente localizadas no núcleo. As proteínas hYAK-2 (daqui em diante simplesmente referidas como hYAK3 ou proteínas hYAK3) estão presentes em tecidos hematopoiéticos, tais como medula óssea e fígado fetal, mas o RNA é expressado em níveis significativos apenas em células responsivas a eritróide ou eritropoietina (EPO). Duas formas de REDK cDNAs parecem ser produtos conjugados alternativos. Os oligonucleótidos REDK anti-sentido promovem a formação de colónia eritróide por células de 4 ΡΕ1567112 medula óssea humana, sem afectar numerosas unidades de formação de colónia (CFU)-GM, CFU-G ou CFU-GEMM. Os números máximos de CFU-E e unidade eritróide que forma explosões foram aumentados, e CFU-E revelou sensibilidade aumentada a concentrações de EPO subóptimas. Os dados indicam que REDK actua como um travão para retardar a eritropoiese. Deste modo espera-se que os inibidores de proteinas hYAK3 estimulem a proliferação de células nas quais é expressa. Mais particularmente, os inibidores de proteinas hYAK3 são úteis para tratar ou prevenir doenças dos sistemas eritróide e hematopoiético mediadas por actividade desequilibrada ou inapropriada de proteinas hYAK3, incluindo, mas sem constituir limitação, anemias devidas a insuficiência renal ou a doença crónica, tal como auto-imunidade, HIV ou cancro, e anemias induzidas por droga, sindrome mielodisplásica, anemia aplásica e mielossupressão, e citopenia. 4-Tiazolidonas da fórmula I conforme reveladas na presente invenção foram já descritas em Chemical Abstracts, 68(19) (1968) resumo n° 872289 f, mas para o tratamento de S. aureus.
Sumário da Invenção
Num primeiro aspecto, a invenção diz respeito a um medicamento tal como definido na reivindicação 1 para a inibição de hYAK3 num mamífero, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 5 ΡΕ1567112 fórmula I, ou um seu sal ou solvato,
I na qual R é cicloalquilo C3-C6 ou naftilo; ou R é
em que Rl é hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S--alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3 ou -C02-alquilo Ci-C6; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Οι-Οε, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -C0NH2, -NH2, -0CH2 (C=0)0H, -OCH2CH2OCH3, -so2nh2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; ou R2 e R3 podem independentemente ser um radical da fórmula
CH.
6 ΡΕ1567112 ou R é
em que q é um ou dois; R4 é hidrogénio, halogéneo ou -S02NH2; ou R é - (CH2) n-NRkR1 em que n é 2 ou 3, e Rk e R1 são independentemente -alquilo Ci-C6; ou -NRkRk em conjunto formam
7 ΡΕ1567112
em que R5 é hidrogénio, fenilo facultativamente substituído com até três alquilos Ci-C6 ou halogéneo, ou alquilo Ci-C6; ou Q é
em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de V.
t
?
Ό
N
D
t
8 ΡΕ1567112 com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0; ou Q é
em que Y é N ou CH; J é hidrogénio, NH2, OH ou -0-alquilo Ci-C6; e L é hidrogénio, NH2, halogéneo, -N02 ou -0-alquilo Ci-Cê.
Num segundo aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula II, ou um seu sal ou solvato,
na qual R é cicloalquilo Cj-Ce ou naftilo; ou R é
S(=0)-alquilo Ci-C6, em que Rl é hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S--alquilo Ci-C6, -0-alquilo Ci-C6, -N02, - 9 ΡΕ1567112 -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3 ou -C02-alquilo Ci-C6; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-c6, -CONH2, -NH2, -OCH2 (C=0)0H, -och2ch2och3, -so2nh2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; ou R2 e R3 podem independentemente ser um radical da fórmula
em que q é um ou dois; R4 é hidrogénio, halogéneo ou -S02NH2; ou R é - (CH2) n-NRkR1 em que n é 2 ou 3, e Rk e R1 são independentemente -alquilo Ci-C6; ou -NrV em conjunto formam ί·ί·>ι·ί·ί ?i M· * \jí*N ' ou R é ,CHa —N f í H // -O S "CH3 í 10 ΡΕ1567112
em que R5 é hidrogénio, fenilo facultativamente substituído com até três alquilos Ci-C6 ou halogéneo, ou alquilo Ci-C6; ou Q é
B A em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de 11 ΡΕ1567112
com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0.
Numa forma de realização, num composto de fórmula
I ou II R é cicloalquilo C3-C6 ou naftilo; ou R é
em que Rl é hidrogénio, halogéneo, -alquilo 02-06, -S- -alquilo Ci-C6, -ο-alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3 ou -C02-alquilo Ci-C6; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -0-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo 12 ΡΕ1567112
Ci-C6, -CONH2, -NH2, -OCH2 (C=0)0H, -och2ch2och3, -so2nh2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; ou R2 e R3 podem independentemente ser um radical da fórmula
em que q é um ou dois; R4 é hidrogénio, halogéneo ou -S02NH2; ou R é - (CH2) n-NRkR1 em que n é 2 ou 3, e Rk e R1 são independentemente -alquilo Ci-C6; ou -NRkRk em conjunto formam
ΡΕ1567112 13 e Q é
ou
em que R5 é hidrogénio, fenilo facultativamente substituído com até três alquilos Ci-C6 ou halogéneo, ou alquilo Ci-C6; ou
em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
14 ΡΕ1567112
com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0.
Numa outra forma de realização, os radicais R de compostos de fórmula I e II são
em que Rl é halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -0--alquilo Ci-C6, —N02, -S(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H ou -C02-alquilo 0ι-06; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo 02-06, -S-alquilo 02-06, -0-alquilo 02-06, -N02, -S-- (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -NH2 ou -NH (C=NH) CH3; e Q é 15 ΡΕ1567112
em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0. I ou II,
Ainda numa outra forma de realização, R é na fórmula
em que Rl é halogéneo, -alquilo 02-06, -S-alquilo Ci-C6, -0--alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H ou -C02-alquilo Ci-C6; 16 ΡΕ1567112 e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -NH2 ou -NH (C=NH) CH3; e Q é
em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
N. H ?
ou com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0.
Ainda numa outra forma de realização, num composto de fórmula I ou II, R é 17 ΡΕ1567112
em que Rl é halogéneo, -alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -0--alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H ou -C02-alquilo Ci-C6; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -s-alquilo Ci-C6, -0-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -NH2 ou -NH (C=NH) CH3; e Q é
s ou Q é
e
A em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
ou Ή com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N. 18 ΡΕ1567112
Num terceiro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou um seu sal ou solvato, e um ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes farmaceutica-mente aceitáveis.
Num quarto aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de um composto de fórmula I ou II, ou um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de uma desordem dos sistemas eritróide e hematopoiético mediada por actividade desequilibrada ou inapropriada de proteínas hYAK3, seleccionada de entre anemias devidas a insuficiência renal ou a doença crónica, tal como auto-imunidade, HIV ou cancro, e anemias induzidas por droga, síndrome mielodisplásica, anemia aplásica e mielossupressão, e citopenia.
Num quinto aspecto, a presente invenção diz respeito a um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças dos sistemas eritróide e hematopoiético, causadas pela actividade desequilibrada ou inapropriada de hYAK3, seleccionadas de entre anemias devidas a insuficiência renal ou a doença crónica, tal como auto-imunidade, Hiv ou cancro, e anemias induzidas por droga, síndrome mielodisplásica, anemia aplásica e mielossupressão, e citopenia; compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou um seu sal ou solvato, e um 19 ΡΕ1567112 ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Num sexto aspecto, a presente invenção diz respeito a um medicamento para o tratamento ou prevenção de anemias devidas a insuficiência renal ou a doença crónica, tal como auto-imunidade, HIV ou cancro, e anemias induzidas por droga, sindrome mielodisplásica, anemia aplásica e mielossupressão, e citopenia; compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II, ou um seu sal ou solvato, e um ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Descrição Detalhada
Conforme aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa aquela quantidade de uma droga ou agente farmacêutico que eliciará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurada, por exemplo, por um pesquisador ou clinico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando se compara com um sujeito correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta em tratamento, cura, prevenção ou melhoria aumentada de uma doença, desordem ou efeito secundário, ou uma diminuição da velocidade de avanço de uma doença ou desordem. 0 termo também inclui dentro deste âmbito e alcance quantidades eficazes para acentuar a função fisiológica normal. 20 ΡΕ1567112
Conforme aqui usado, o termo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada. Além disso, conforme aqui usado, o termo "alquilo C1-C6" refere--se a um grupo alquilo conforme acima definido contendo pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono. Exemplos de grupos "alquilo Ci-C6" de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo e semelhantes.
Conforme aqui usado, o termo "halogéneo" refere--se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
Conforme aqui usado, o termo "cicloalquilo C3-C6" refere-se a um anel hidrocarboneto cíclico não aromático tendo desde três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos "cicloalquilo C3-C6" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Conforme aqui usado, o termo "facultativamente" significa que o ou os eventos descritos subsequentemente podem ou não ocorrer, e inclui não só o ou os eventos que ocorrem, mas também o ou os eventos que não ocorrem.
Conforme aqui usada, a ligação dupla representada por um desenho de linhas cruzadas indicada pelo símbolo " " índica estereoquimica Z e/ou E a volta da ligaçao 21 ΡΕ1567112 dupla. Por outras palavras, um composto de fórmula I ou II pode também estar numa mistura de estereoquímica z e E a volta da ligação dupla. Contudo, nas fórmulas I e II, os compostos preferidos têm estereoquímica Z à volta da ligação dupla à qual o radical Q está ligado.
Os compostos de fórmulas I e II naturalmente podem existir numa forma tautomérica ou numa mistura de formas tautoméricas. Por exemplo, por motivo de simplicidade, os compostos de fórmula I e II são expressos numa forma tautomérica, usualmente como uma forma exo, isto é
Contudo, uma pessoa de perícia vulgar pode prontamente apreciar, os compostos de fórmulas I e li podem também existir em formas endo.
M HN"
N
O
O
Forma Endo 22 ΡΕ1567112 A presente invenção contempla todas as formas tautoméricas possíveis.
Conforme aqui usado, o termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto de fórmula I ou II ou um seu sal ou derivado fisioloqicamente funcional) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção não podem interferir com a actividade biológica do soluto. Exemplos de solventes incluem, mas sem constituir limitação, água, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas sem constituir limitação, água, etanol e ácido acético. Mais preferivelmente o solvente usado é água.
Conforme aqui usado, o termo "substituído" refere-se à substituição com o substituinte ou substituintes nomeados, sendo permitidos múltiplos graus de substituição a menos que indicado de maneira diferente.
Certos compostos aqui descritos podem conter um ou mais átomos quirais, ou podem de outro modo ser capazes de existir na forma de dois enantiómeros, ou dois ou mais diastereoisómeros. De acordo com isto, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiómeros/diastereoisómeros bem como enantiómeros/diastereoisómeros purificados ou misturas enantiomericamente/diastereoisomericamente enri- 23 ΡΕ1567112 quecidas. Estão também incluídos dentro do âmbito e alcance da invenção os isómeros individuais dos compostos representados pela fórmula I ou II acima bem como quaisquer suas misturas completamente ou parcialmente equilibradas. A presente invenção também cobre os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima na forma de misturas com seus isómeros nos quais um ou mais centros quirais estão invertidos. Também, conforme acima estabelecido, é compreendido que todos os tautómeros e misturas de tautómeros estão incluídos dentro do âmbito e alcance dos compostos de fórmula I ou II.
Tipicamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender sais de adição de ácido derivados de um azoto num substituinte no composto de fórmula I ou II. Os sais representativos incluen os seguintes sais: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, di-hidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, gluta-mato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotássico, mucato, napsilato, 24 ΡΕ1567112 nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturona-to, salicilato potássico, estearato sódico, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamónio e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes formam um aspecto adicional da invenção.
Ainda que seja possível que, para uso em terapia, quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula I ou II, bem como seus sais ou solvatos, possam ser administradas em forma química tal qual, é possível apresentar o ingrediente activo na forma de composição farmacêutica. De acordo com isto, a invenção proporciona ainda composições farmacêuticas (de outro modo referidas como formulações farmacêuticas) que incluem quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos de fórmula I ou II ou seus solvatos, e um ou mais agentes de suporte, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula I ou II e seus sais ou solvatos, são conforme acima descritos. 0(s) agente (s) de suporte, diluente(s) ou excipiente (s) devem ser aceitáveis, no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu recipiente. De acordo com um outro aspecto da invenção, é também proporcionado um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo uma mistura por adição de um composto de fórmula I ou II, ou seus sais ou solvatos, 25 ΡΕ1567112 com um ou mais agentes de suporte, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitárias contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente activo por dose unitária. Uma tal dose unitária pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, mais preferivelmente 5 mg a 100 mg de um composto de fórmula I ou II, dependendo da condição a ser tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitárias contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente activo por dose unitária. AS formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose ou subdose diária, conforme aqui acima indicado, ou uma sua fracção apropriada, de um ingrediente activo. Além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), rectal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmi-ca), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo por sua feitura em 26 ΡΕ1567112 associação do ingrediente activo com o(s) agente (s) de suporte ou excipente (s) .
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas na forma de unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou batidos edíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente droga activa pode ser combinado com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável oral não tóxico tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós são preparados por trituração do composto até um tamanho fino adequado e mistura de um agente de suporte triturado de modo semelhante tal como um carbo-hidrato edível como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes de aromatização, de conservação, de dispersão ou de coloração também podem estar presentes.
As cápsulas são feitas pela preparação de uma mistura em pó, conforme acima descrito, e enchendo as coberturas de gelatina formadas. Agentes de deslizamento e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um agente de desintegração ou de 27 ΡΕ1567112 solubilização tal como ágar-ágar, carbonato de potássio ou carbonato de sódio pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, agentes de desintegração ou agentes de coloração também podem ser incorporados na mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelu-lose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, mas sem constituir limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonite, goma xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, por preparação de uma mistura em pó, granulação ou pastilhão, adicionando um lubrificante e desintegrante e sujeitando-os a compressão para formar comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto, adequadamente triturado/pulverizado, com um diluente ou base conforme acima descrito e, facultativamente, com um ligante tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, uma solução retardante tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como bentonite, caulino ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó 28 ΡΕ1567112 pode ser granulada por molhagem com um ligante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acácia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de um peneiro. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser passada através de uma máquina de fazer comprimidos e o resultado é a quebra dos pastilhões imperfeitamente formados em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados, para prevenir que os comprimidos se peguem formando cubinhos, por meio da adição de ácido esteárico, um sal estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é em seguida sujeita a compressão formando comprimidos. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um agente de suporte inerte de fluência livre e sujeitos a compressão formando comprimidos directamente sem passar pelos passos de granulação ou golpeamento (na formação de pastilhões) . Podem ser proporcionados um revestimento protector transparente ou opaco constituído por uma capa vedante de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera. Materiais corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.
Fluidos orais tais como soluções xaropes e elixires podem ser preparados em forma unitária de dosagem de modo a que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Podem ser preparados xaropes dissolvendo o composto numa solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através do 29 ΡΕ1567112 uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão de um composto num veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsionantes tais como álcoois isostearílicos etoxilados e polioxietileno-éteres de sorbitol, conservantes, aditivo aromatizante tal como óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e semelhantes também podem ser adicionados.
Onde apropriado, as formulações de unidade de dosagem para administração oral podem ser microencapsula-das. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a libertação como por exemplo por revestimento ou embebimento do material particulado em polímeros, cera ou semelhantes.
Os compostos de fórmula I ou II, e seus sais ou solvatos, podem também ser administrados na forma de sistemas de libertação de lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de fórmula I ou II, e seus sais ou solvatos, podem também ser entregues pelo uso de anticorpos monoclonais como agentes de suporte individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos também podem ser acoplados com polímeros solúveis na forma 30 ΡΕ1567112 de agentes de suporte de droga alvejáveis. Tais polímeros podem incluir copolímero de polivinilpirrolidona pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilas-partamida-fenol ou poli(óxido de etileno)-polisina substituído com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para alcançar a libertação controlada de uma droga, por exemplo, polepsilão caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco de ligação cruzada ou anfifáticos de hidrogéis.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas na forma de pensos adesivos discretos com a intenção de permanecerem em contacto íntimo com a epiderme do recipiente durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser entregue a partir do penso adesivo por iontoforese conforme geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6) (1986) 318.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas na forma de pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas na forma de uma pomada ou creme 31 ΡΕ1567112 tópicos. Quando formulado numa pomada, o ingrediente activo pode ser empregue com uma base de pomada parafínica ou miscivel em água. Alternativamente, o ingrediente activo pode ser formulado num creme com uma base de creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administrações tópicas ao olho incluem gotas para os olhos em que o ingrediente activo é dissolvido ou suspenso num agente de suporte adequado, especialmente um solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem comprimidos para dissolver na boca, pastilhas e lavagens para a boca.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração rectal podem ser apresentadas na forma de supositórios ou na forma de clisteres.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que o agente de suporte é um sólido incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula por exemplo no intervalo de 20 a 500 micrómetros que é administrado de uma maneira tal que é aspirado pelo nariz, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente de pó que é mantido apertado pelo nariz. As formulações adequadas em que o agente de suporte é um liquido, para administração na forma de spray nasal ou 32 ΡΕ1567112 na forma de gotas nasais, incluem soluções aquosas ou em óleo do ingrediente activo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem pós de partículas finas ou névoas, que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis pressurizados, nebulizadores ou insufladores de dose medida.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas na forma de formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções para injecção estéreis não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em contentores de unidose ou multidose, por exemplo ampolas e frascos vedados, e podem ser guardadas numa condição seca por congelação (liofilizadas) requerendo apenas a adição do agente de suporte líquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis. 33 ΡΕ1567112
Deverá ser entendido que em adição aos ingredientes acima mencionados, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em linha de conta o tipo de formulação em questão, por exemplo aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes de aromatização.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de numerosos factores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa requerendo tratamento e sua severidade, a natureza da formulação e a via de administração, e estará por último à discrição do médico ou veterinário assistente. Contudo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou II para o tratamento ou prevenção de doenças dos sistemas eritróide e hematopoié-tico, causadas pela actividade desequilibrada ou inapropriada de hYAK3, seleccionadas de entre neutropenia; anemias, incluindo anemias devidas a insuficiência renal ou a doença crónica, tal como auto-imunidade ou cancro, e anemias induzidas por droga; policitemia; e mielossupres-são, estará geralmente no intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de massa corporal do recipiente (mamífero) por dia e mais usualmente no intervalo de 1 a 10 mg/kg de massa corporal por dia. Por conseguinte, para um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade actual por dia será usualmente desde 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser dada numa dose única por dia ou mais usualmente num número (tal como dois, três, quatro, cinco ou seis) de subdoses por dia tal que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um seu 34 ΡΕ1567112 sal ou solvato pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto de fórmula I ou II de per si. Conjectura-se que dosagens semelhantes deverão ser apropriadas para o tratamento das outras condições referidas acima. Método de Preparação
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de sintese orgânica conforme estabelecido em parte pelos seguintes esquemas de sintese. Em todos estes esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos de protecção para grupos sensíveis ou reactivos são empregues onde necessário de acordo com princípios genéricos de química. Os grupos de protecção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, 1991). Estes grupos são removidos na fase conveniente da síntese de compostos usando métodos que são prontamente evidentes aos peritos na técnica. A selecção de processos bem como as condições de reacção e ordem da sua execução deverão ser consistentes com a preparação de compostos de fórmula I. Os peritos na técnica reconhecerão se existe um estereocentro em compostos de fórmula I. De acordo com isto, a presente invenção inclui ambos os estereoisómeros possíveis mas e inclui não apenas os compostos mas também os enantiómeros individuais. Quando um composto é desejado na forma de um enantiómero isolado, este pode ser obtido por síntese estereospecífica ou por resolução do produto 35 ΡΕ1567112 final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, de um intermediário ou de um material de partida pode ser efectuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, E. L. Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, 1994.
Mais particularmente, os compostos de fórmula I podem ser feitos pelo processo de qualquer dos Esquemas A ou B ou uma sua variante. Qualquer pessoa perita na técnica pode prontamente adaptar o processo quer A quer B, tal estereoquimica dos reaqentes, temperatura, solventes, etc., para optimizar o rendimento dos produtos desejados.
HglSHR
Esquema a
S
acHpa>H
II
líl
V
calor
Q
IV 36 ΡΕ1567112
Brevemente, no Esquema A, uma mistura de derivado anilina de fórmula II (1 equivalente) e NH4SCN (cerca de 1,3 equivalentes) num ácido (tipicamente HC1 4 N) é aquecida em refluxo a cerca de 110 °C durante 6 horas. Após arrefecimento, a mistura é tratada com H20, processo esse que usualmente forma um sólido, seguido por dessecação em vácuo para dar o composto de fórmula III.
Uma mistura de composto de fórmula III, C1CH2C02H (1 equivalente) e AcONa (1 equivalente) em AcOH é aquecida em refluxo a cerca de 110 °C durante 4 h. A mistura é vertida em água em virtude do que é tipicamente formado um sólido, o qual é isolado por filtração. O sólido é lavado com um solvente tal como MeOH para produzir um composto de fórmula IV.
Uma mistura de composto de fórmula IV, um aldeído de fórmula V (1 equivalente), AcONa (3 equivalentes) em AcOH é aquecida em refluxo a cerca de 110 °C durante cerca de 10 a 48 horas. Após arrefecimento, uma pequena porção de água foi adicionada até se formar o sólido. O sólido é filtrado e lavado com um solvente tal como MeOH, seguido por dessecação em vácuo para produzir um produto alvo de fórmula I. ΡΕ1567112 37
Esquema B
n Vííí
Brevemente, no Esquema B, uma mistura de um aldeído de fórmula V (1 equivalente), rodanina (1 equivalente), acetato de sódio (cerca de 3 equivalentes) e ácido acético foi aquecida a cerca de 110 °C durante cerca de 48 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente para produzir um produto de fórmula VII .
Em seguida, a uma suspensão à temperatura ambiente de VII (1 equivalente) num solvente adequado tal como etanol foram adicionados base de Hiinig (cerca de 2 equivalentes) seguida por iodometano (cerca de 5 equivalentes) . A agitação da suspensão resultante à temperatura ambiente durante 3,5 h produzirá o composto de fórmula VIII. 38 ΡΕ1567112 A uma mistura de VIII (1 equivalente) e MS4A em pó foi adicionada uma amina de fórmula IX (1-2 equivalentes) e etanol (desidratado). A mistura foi aquecida por microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a cerca de 110 °C durante cerca de 1200 segundos. Usualmente, o produto de fórmula I desejado pode ser obtido com rendimento de cerca de 20-90% após purificação.
Nos Esquemas A e B, o significado de R e Q são conforme definidos na fórmula I.
Todos os materiais de partida ou são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser prontamente feitos por um método de rotina. Por exemplo, um aldeído de fórmula V na qual o radical Q é da fórmula
pode ser prontamente feito pelos seguintes passos de reacção padrão.
Ver Eur. J. Org. Chem., (1999) 2609-2621. 39 ΡΕ1567112 (Γ Ί S©02 .................!»» yy -X XHO X ^ N X^X 160°C 12 h X Χχ, N x Ver J. Med. Chem., 43 (2000) 3878 -3894. /¾¾ H K2G03 H HN y D ME, 60 °C Cf <f Ver J. Am. Chem. Soc., 121 (1999) 121-6722-4723
Noutras formas de realização, compostos adicionais da invenção também podem ser sintetizados por meio de um composto de fórmula I que é primeiro feito por um processo do Esquema A ou B (ou uma sua variante), e os radicais Q e R em compostos de fórmula I assim feitos são ainda convertidos por técnicas de reacção orgânica de rotina a grupos Q e R diferentes. Para tais alternativas, ver Esquemas C, D e E.
Formas de realização Específicas - Exemplos
Conforme aqui usados, os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com os usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of The American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. As 40 ΡΕ1567112 abreviaturas de uma unica letra ou de tres letras padrao são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácidos, que são assumidos estarem na configuração L a menos que indicado de maneira diferente. A menos que indicado de maneira diferente, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviaturas podem longo da descrição: g (gramas); L (litros); pL (microlitros); M (molar); i.v. (intravenosa); MHz (mega-hertz); min (minutos); pf (ponto de fusão);
Tr (tempo de retenção);
MeOH (metanol); TEA (trietilamina); TFAA (anidrido trifluoroacético); DMSO (dimetilsulfóxido); DME (1,2-dimetoxietano); DCE (dicloroetano); ser usadas nos exemplos e ao mg (miligramas); mL (mililitros); psi (libras por polegada quadrada); mM (milimolar);
Hz (hertz); mol (moles); h (horas); TLC (cromatografia de camada fina); RP (fase inversa); i-PrOH (isopropanol); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano);
AcOEt (acetato de etilo); DCM (diclorometano); DMF (N,N-dimetilformamida); 41 ΡΕ1567112 DMPU (N,N'-dimetilpropileno-ureia); IBCF (cloroformato de iso-butilo); HOSu (N-hidroxissuccinimida); mCPBA (ácido meta-cloroper-benzóico); BOC (terc-butiloxicarbonilo); DCC (diciclo-hexilcarbodiimi-da);
Ac (acetilo); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TIPS (triisopropilsililo); DMAO (4-dimetilaminopiridina); ATP (adenosina-trifosfato); DMEM (meio de Eagle modificado de Dulbecco); BOP (cloreto de bis(2-oxo-3--oxazolidinil)fosfínico; HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'--tetrametilurónio; DPPA (azida de difenil-fosforilo); EDTA (ácido etilenodiamino- CDI (1,1-carbonildiimidazol); HOAc (ácido acético); HOBT (1-hidroxibenzotriazole); EDC (hidrocloreto de etil-carbodiimida; FMOC (9-fluorenilmetoxi-carbonilo); CBZ (benziloxicarbonilo) atm (atmosfera); TMS (trimetilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); BSA (albumina de soro bovino); HRP (peroxidase de rábano silvestre); HPLC (cromatografia liquida de alta pressão); TBAF (fluoreto de tetra-n--butilamónio); HEPES (ácido 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazina-etanossul-fónico; fHN03 (HN03 fumante); tetraacético. 42 ΡΕ1567112
Todas as referências a éter são a éter dietílico; água salgada refere-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. A menos que indicado de outra maneira, todas as temperaturas estão expressas em °C (graus Celsius ou graus centígrados). Todas as reacções são conduzidas sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente a menos que anotado de maneira diferente.
Os espectros de ΕΜΝ-^Ή (ou 1H-NMR) foram registados num instrumento Varian VXR-300, Varian Unity-400, um Brucker AVANCE-400 ou um General Electric QE-300. Os desvios quimicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades de δ) . As constantes de acoplamento são unidades hertz (Hz). Os padrões de repartição descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto), br (largo).
Os espectros de massa (MS ou EM) de baixa resolução foram registados num espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 ou SCIEX-APliii; os LC-MS foram registados num Micromass 2MD e Waters 2690; os MS de alta resolução foram obtidos usando um espectrómetro JOEL SX-102A. Todos os espectros de massa foram tomados sob métodos de ionização por electrospray (ESI), ionização quimica (Cl), impacto electrónico (EI) ou por bombardeamento com átomos rápidos (FAB). Os espectros de 43 ΡΕ1567112 infravermelho (IR ou IV) foram obtidos num espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando uma células de NaCl de 1 mm. A maior parte das reacções foi monitorizada por cromatografia de camada fina sobre placas de gel de sílica de 0,25 mm E. Merck (60F-254), visualizada com luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico ou solução de p-anisaldeído. A cromatografia em coluna flash foi realizada sobre gel de sílica (malha 230-400, Merck).
Para facilidade de ilustração, a regioquímica à volta das ligações duplas nas fórmulas químicas nos Exemplos são desenhadas conforme fixado para facilidade de representação; contudo, um perito na técnica apreciará rapidamente que os compostos assumirão naturalmente a estrutura mais estável termodinamicamente à volta da ligação dupla C=N (a imina) se existir como forma exo. Outros compostos podem também existir na forma endo. Conforme estabelecido antes, a invenção contempla ambas as formas endo e exo bem como ambos os regioisómeros à volta da ligação imina exo. Além disso, é pretendido que ambos os isómeros E e Z são englobados à volta da ligação dupla C=C.
Exemplo 1 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona 44 ΡΕ1567112
Uma mistura de 2-cloro-5-fluoroanilina lia (2,0 g; 13,7 mmol) e 1,7 g de NH4SCN em HC1 4 N (20 mL) foi aquecida até ao refluxo a 110 °C durante 6 h. Após arrefecimento, foi tratada com H20 para formar um sólido,
seguido por secagem em vácuo para dar tioureia Illa (870 mg; 4,3 mmol). Uma mistura de Illa (870 mg; 4,3 mmol) , C1CH2C02H (400 mg) e AcONa (350 mg) em AcOH (5 mL) foi aquecida até ao refluxo a 110 °C durante 4 h. A mistura foi vertida em água e o sólido formado foi isolado por filtração. Este foi lavado com MeOH para dar a imino-tiazolidinona IVa (456 mg; 1,9 mmol). Uma mistura de iVa (98 mg; 0,4 mmol), aldeído Va (60 mg; 0,4 mmol), AcONa (100 mg) em AcOH (2 mL) foi aquecida em refluxo a 120 graus 45 ΡΕ1567112 durante 48 horas. Após arrefecimento, uma pequena porção de água foi adicionada até se formar o sólido. Este foi filtrado e lavado com MeOH, seguido por secagem em vácuo para produzir um produto alvo Ia (61 mg; 0,16 mmol). 1H-NMR: (DMSO-de) δ 3,21 (t, 2H) , 4,58 (t, 2H) , 6,87 (d, 1H) , 7,06 (s br, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (s br, 2H), 12,60 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 375 (M+l), 377 (M+3).
Os compostos nos Exemplos 2-61, 73-94 e 96 foram feitos pelo processo descrito no Esquema A, análogo ao método descrito no Exemplo 1.
Exemplo 2 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 6,52 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,21 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,54 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H) , 7,85 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 12,73 (s br, 1H). LC/MS: m/z 383 (M+l), 385 (M+3). -46- ΡΕ1567112
Exemplo 3 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 3,19 (t, 2H), 4,58 (t, 2H) , 6,87 (d, 1H), 71-6 (d, 1H) 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 12,54 (br s, 1H). LC/MS: m/z 357 (M+l), 359 (M+3).
Exemplo 4 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)- tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 2, 06 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,24 (dd, 4H) , 6,94 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,5 (br s, 1H). LC/MS: m/z 381 (M+l). 47 ΡΕ1567112
Exemplo 5 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2,4,6-trimetil--fenilimino)-tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-d6) δ 2,05 (s, 6H) , 2,24 (s, 3H) , 3,19 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,31 (S, 1H), 7,51 (s, 1H), 12,5 (br S, 1H) . LC/MS: m/z 365 (M+l).
Exemplo 6 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-il-metileno)-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 1,18 (s br, 1H) , 1,31 (m br, 2H) , 1,59 (d br, 1H), 1,72 (s br, 2H), 1,93 (s br, 2H), 3,89 (br s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,05 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 9,50 (d br, 1H). LC/MS: m/z 345 (M+l). 48 ΡΕ1567112
Exemplo 7 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetile- no)-tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-de) δ 1,19 (m br, 1H) , 1,29 (m br, 2H) , 1, 57 (d br, 1H), 1,72 (s br, 2h; >, 1,91 (m br, 2H) , 3,24 (t, 2H), 3,89 ( s br, 1H), 4,60 i (t, 2H), 6, 91 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H), 7,43 ( s, 1H), 7,53 (s, 1H) LO (d, 1H) LC/MS: m/z 329 (M+l).
Exemplo 8 5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-2-(2-cloro-fenilimino)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 6,08 (d, 2H), 7,03 (m, 2H) , 7,07 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 49 ΡΕ1567112 lH), 7,58 (s, 1H), 12,54 (s br, 1H). LC/MS: m/z 359 (M+l), 361 (M+3).
Exemplo 9 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-o-tolilimino- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H) , 3,19 (t, 2H) , 4,57 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 12,24 (s br, 1H). LC/MS: m/z 337 (M+l).
Exemplo 10 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-o-tolil- -imino-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H) , 4,23 (d, 2H) , 4,26 50 ΡΕ1567112 (d, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 12,29 (s br, 1H). LC/MS: m/z 353 (M+l).
Exemplo 11 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- -3H-benzoxazol-2-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,14 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 12,10 (s br, 1H). LC/MS: m/z 372 (M+l), 374 (M+3).
Exemplo 12 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilme-tileno)-tiazolidin-4-ona
O 51 ΡΕ1567112 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 3,19 (t, 2H) , 4,57 (t, 2H) , 6,87 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 12,51 (s br, 1H). LC/MS: m/z 401 (M), 403 (M+2).
Exemplo 13 2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-d6) δ 3,19 (t, 2H) , 4,58 (t, 2H) , 6,87 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,75 (d, 1H) , 12,58 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 391 (M+l).
Exemplo 14 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il-metileno)-tiazolidin-4-ona
O 52 ΡΕ1567112 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 3,20 (t, 2H) , 4,58 (t, 2H) , 6,87 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 12,77 (s br, 1H). LC/MS: m/z 391 (M+l), 393 (M+3).
Exemplo 15 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metilsulfa-nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-de) δ 2,38 (s, 3H) , 3,19 (t, 2H) , 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H), 7,52 (s, 1H) , 12,32 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 369 (M+l).
Exemplo 16 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-fluoro-fenil- -imino)-tiazolidin-4-ona
O 53 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) δ 3,20 (t, 2H) , 4,58 (t, 2H) , 6,88 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). LC/MS: m/z 341 (M+l).
Exemplo 17 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 2,4 0 (s, . 3H) f 6,99 (d, 1H), 7, 17- 7, 30 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7, 83 ( m, 2H) , 8, 08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8, 92 (m, 1H ), 12, 65 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 378 (M+l).
Exemplo 18 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona
54 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO- -d6) δ 7,15 (t, 2H), 7, 43 (t, 1H), 7, 56 (dd, 1H), 7, 71 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7, 86 (s, 1H), 8, 08 (d, 1H), 81- 6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8, 93 (m, 1H), 12, 77 (br S, 1H) . LC/MS: : m/z 410 (M) , 412 (M+2) .
Exemplo 19 2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazo- lidin-4-ona
1H-NMR: ( DMSO-d6) δ 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 6, 81 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7, 78 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8, 06 (d, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8, 42 (d, 1H), 8,92 (m, 1H) . LC/MS: m/z 360 (M+l).
Exemplo 20 2-(Naftalen-l-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona
55 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) δ 7,17 (d, lH) , 7,54 (m, 4H) , 7,80 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,97 (t, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,90 (m, lH). LC/MS: m/z 382 (M+l).
Exemplo 21 5-(Quinolin-6-ilmetileno)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)- -tiazolidin-4-ona
^-NMR : ( DMSO-de) δ 7,23 (d, 1H), 7,36 (t, 1H) , 7,55 (dd,1H), 7, 69 (t, 1H), 7, 75 (d , 1H) , 7, 81 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8, 12 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,92 (d, 1H), 12,80 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 400 (M+l).
Exemplo 22 2- (2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-il-
metileno)-tiazolidin-4-ona F
56 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-d6) δ 7, 50-7, 60 (m br, 2H) , 7,56 (dd, 1H), 7, 70-7, 95 (m br, 3H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H), 8,92 (m, 1H) , 12,89 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 434 (M+l), 436 (M+3).
Exemplo 23 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 7,23 (t, lH) , 7,55 (m ,3H), 7,84 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 13,01 (s br, 1H). LC/MS: m/z 400 (M+l), 402 (M+3).
Exemplo 24 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6--ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
O 57 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) δ 4,25 (m, 4H) , 6,97 (m, 3H) , 7,13 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 12,60 (s br, 1H). LC/MS: m/z 417 (M), 419 (M+2).
Exemplo 25 5-(Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetileno)-2-(2-bromo-fenilimino)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 6,09 (s, 2H) , 7,03 (m, 3H) , 7,13 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 12,60 (s br, 1H) 403.
Exemplo 2 6 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona
58 ΡΕ1567112 -NMR: ( DMSO- -d6) δ 7,19 (d, 1H) , 7,23 (t, 1H), 7,39 t, 1H) , 7, 56 (d, 1H), 7, 92 (s, 1H) , 7, 98 (dd, 1H) , 8,17 m, 2H) , 8, 97 (s, 2H) , 12,84 (s br, 1H) . LC/MS : m/z 367 (M+l), 369 (Μ+3).
Exemplo 27 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo [1-6]-dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 4,25 (m, 4H) , 6,97 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 12,84 (s br, 1H). LC/MS: m/z 407 (M+l), 409 (M+3).
Exemplo 28 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona
59 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) δ 4,26 (m, 4H) , 6,96 (d, 1H) , 7,03 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 12,66 (s br, 1H). LC/MS: m/z 384 (M+l).
Exemplo 2 9 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenil- -imino)-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 3,20 (t, 2H) , 4,58 (t, 2H) , 6,88 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 12,63 (s br, 1H). LC/MS: m/z 368 (M+l).
Exemplo 30 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
XH-NMR: (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H) , 3,20 (t, 2H) , 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (s 60 ΡΕ1567112 lH), 7,44 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,43 (s br, 1H). LC/MS: m/z 389 (M+l), 391 (M+3).
Exemplo 31 Éster de metilo do ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzo-furan-5-ilmetileno)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]- -benzóico
^-NMR: (DMSO-de) δ 3,20 (t, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (mbr, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (s, lH), 12,4 (s br, lH) . LC/MS: m/z 415 (M+l), 417 (M+3).
Exemplo 32 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6--ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 4,25 (dd, 4H), 6,94-7,01 (m, 3H), 61 ΡΕ1567112 71-6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (t, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H), 12,6 (s br, 1H). LC/MS: m/z 373 (M+l), 375 (M+3).
Exemplo 33 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
ΧΗ- -NMR: (DMSO- -d6) δ 3,20 ac CN -1-1 4,58 i aa CN -1-1 6,87 n \—1 , 7,30 (d, 1H), 7, 37 (m, br ), 7, 40 (s, 1H), 7, 62 (S, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7, 95 (s, 1H), 12,68 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 425 (M+l), 427 (M+3).
Exemplo 34 2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
O 62 ΡΕ1567112 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 3,20 (t, 2H) , 4,57 (t, 2H) , 6,85 (d, 1H), 7,07 (s br, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (m br, 2H), 7,76 (m br, 1H), 12,07 (s br, 1H). LC/MS: m/z 436 (M+l).
Exemplo 35 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metanossulfi-nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona
XH-NMR : ( DMSO-d6) δ 2,68 (s, 3H), 3, 20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6, 87 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7,46 (t, 1H), 7, 57 (t, 1H), 7,63 ( s, 1H), 7,80 (d, 1H). LC/MS: m/z 385 (M+l).
Exemplo 36 Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)--4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]-benzóico
63 ΡΕ1567112 ^-NMR: 1 [DMSO-de) δ 3,20 (t, 2H), 4,55 (t, 2H) , 6,82 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 ( m br, 2H) , 7,36 (s, 1H), 7, 73 (d, 1H), 7,86 (S, 1H) . LC/MS : m/z 401 (M+l), 403 (M+3) .
Exemplo 37 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- -lH-piridin-2-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 6,40 (m, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,13 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,77 (s, 1H), 12,07 (s br, 1H). LC/MS: m/z 332 (M+l), 334 (M+3).
Exemplo 38 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona 0 -64- ΡΕ1567112 1H-NMR: i (DMSO-d6) δ 2,40 (s, 3H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7, 55 (dd, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8, 12 (S, 1H), 8,42 (d, 1H), 8, 92 (m, 1H) , 12,56 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 378 (M+l).
Exemplo 39 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-il-metileno)-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 2,23 i (s, 3H), 7,10 (d, 1H), 7, 48 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,83 ( s, 1H), 7,86 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8, 46 (d, 1H), 8,93 (m, 1H) , 12, 69 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 398 (M+l), 400 (M+3).
Exemplo 40 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona
G 65 ΡΕ1567112 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,10 (s br, 2H) , 7,56 (dd, 1H) , 7,58 (m br, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,81 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 384 (M+l), 386 (M+3).
Exemplo 41 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]-dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona
O
^-NMR: (DMSO-de) δ 4,26 (m, 4H) , 6,95 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H), 7,05 (m br, 3H), 7,55 (m br, 2H), 12,65 (s br, 1H). LC/MS: m/z 391 (M+l), 393 (M+3).
Exemplo 42 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona
Q 66 ΡΕ1567112 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,41 (d, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,76 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,94 (dd, 1H), 12,90 (s br, 1H). LC/MS: m/z 435 (M+l), 437 (M+3).
Exemplo 43 5-(Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-cloro-fenilimino)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-dg) δ 7,14 (d, 1H) , 7,20 (t, lH) , 7,37 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 81-6 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,61 (s br, 1H). LC/MS: m/z 372 (M+l), 374 (M+3).
Exemplo 44 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-bromo-fenilimi- no)-tiazolidin-4-ona
67 ΡΕ1567112 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,15 (m, 2H) , 7,43 (t, 1H) , 7,71 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H), 12,83 (s br, 1H). LC/MS: m/z 417 (M), 419 (M+2).
Exemplo 45 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-cloro-5-fluoro--fenilimino)-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,11 (m, 2H) , 7,60 (t, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,89 (s br, 1H). LC/MS: m/z 391 (M+l), 393 (M+3).
Exemplo 4 6 5-(Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,23 (t, lH) , 7,57 (d, 2H) , 7,66 68 ΡΕ1567112 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,39 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H), 12,98 (s br, 1H). LC/MS: m/z 406 (M+l), 408 (M+3).
Exemplo 47 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benzilideno)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 7,14 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,75 (s br, 1H) , 12,69 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 376 (M+l), 378 (M+3).
Exemplo 48 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)- -tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-de) δ 3,75 s, 3H), 6,88 (m, 2H) , 7,15 69 ΡΕ1567112 (t, 1H), 7, 19 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 9,80 (s br, 1H), 12,30 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 361 (M+l), 363 (M+3) .
Exemplo 4 9 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-2-metoxi-benzilideno)- -tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-d6) δ 3,81 (s, 3H) , 6,47 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,30 (s br, 1H), 12,21 (s br, 1H) 360.
Exemplo 50 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona
^-NMR
(DMSO-de) δ 6,86 (d, 2H) , 7, 13 1 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (d (d, 1H), 7,20 1H), 7,58 (s, 70 ΡΕ1567112 lH), 10,20 (s br, 1H) , 12,48 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 331 (M+l), 333 (M+3).
Exemplo 51 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-de) δ 3,78 (S, 3H) , 7,05 (d, 2H) , 71-6 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 12,54 (s br, 1H). LC/MS: m/z 345 (M+l), 347 (M+3).
Exemplo 52 5-(3-Cloro-4-hidroxi-benzilideno)-2-(2-cloro-fenilimino)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 7,06 (d, lH) , 71-6 (d, lH) , 7,21 71 ΡΕ1567112 (t, lH), 7,28 (d, 1H), 1,31 (t, lH), 1,55 (m, 3H), 11,02 (s br, lH), 12,0 (s br, lH). LC/MS: m/z 365 (M+l), 367 (M+3).
Exemplo 53 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benzilideno)- -tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 7,13 (d, lH) , 7,19 (t, lH) , 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,40 (d, lH), 7,53 (d, lH), 7,58 (s, 1H), 12,59 (s br, lH). 362.
Exemplo 54 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi--benzilideno)-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,03 (t, lH) , 7,12 (m br, 2H) , 7,30 (d, 1H), 7,50 (m br, 3H), 12,08 (s br, lH) . LC/MS: m/z 383 (M+l), 385 (M+3). 72 ΡΕ1567112
Exemplo 55 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benzilideno)- -tiazolidin-4-ona
O
^-NMR: (DMSO-de) δ 7,05 ( :t, 1H), 71- 6 (d, 1H) , 7,21 1H), 7,37 (m, 2H), 7 ,54 (d, 1H), 7, 58 ( s, 1H) , 10,67 (s 1H), 12,11 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 349 (M+l), 351 (M+3).
Exemplo 56 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi--benzilideno)-tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-d6) δ 7,04-7,13 (m, 3H) , 7,17 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 10,69 (s br, 1H), 12,00 (s br, 1H). LC/MS: m/z 367 (M+l), 369 (M+3). 73 ΡΕ1567112
Exemplo 57 5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benzilideno)-2-o-tolilimino--tiazolidin-4-ona
O
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 21-6 (s, 3H) , 6,94 (d, 1H) , 7,04 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 10,66 (s br, 1H) , 12,12 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 329 (M+l).
Exemplo 58 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin- -4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) ppm 7, 17-7 ,25 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7, 57 (m, 2H) , 7,84 (m, 1H), 7, 86 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J = co co Hz), 81-6 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 8,93 (m, 1H) . LC/MS: m/z 366 (M+l)+, 364 (Μ-1Γ. 74 ΡΕ1567112
Exemplo 59 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)- -tiazolidin-4-ona
^-NMR: (DMSO-d6) ppm 2,15 (s, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 6,95 (s, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (m, 2H) , 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,92 (m, 1H). LC/MS: m/z 374 (M+l)+, 372 (Μ-1Γ.
Exemplo 60 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) ppm 2,17 (s, 3H), 6, 98 (m, 1H), 71-6 (m, 1H) , 7,22-7,31 (m, 2H) , 7,56 (m, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 8, 12 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,92 (m, 1H) , 12, 47 (m, 1H) LC/MS: m/z 346 (M+l)+ , 344 (Μ-1Γ. 75 ΡΕ1567112
Exemplo 61 2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin- -4-ona
Uma mistura de isómeros E,Z (razão 3,0/1,0). ^-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,78 (s, 2,25H), 3,90 (s, 0, 75H) , 6, 97-7,28 (m, 3H) , 7,56 (m, 0,75H), 7,62 (m, 0,25H), 7,81-7,86 (m, 2H), 7,94-8,24 (m, 3H), 8,42-8,51 (m, 1H), 8,92 (m, 0,75H), 8,96 (m, 0,25H), 12,44 (m, 1H). LC/MS: m/z 362 (M+l)+, 360 (Μ-1Γ.
Exemplo 62 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-dimetilamino- -etilamino)-tiazol-4-ona
76 ΡΕ1567112
Uma mistura de aldeído de fórmula Va (10 mmol), rodanina Via (10 mmol), acetato de sódio (30 mmol) e 10 mL de ácido acético foi aquecida a 110 °C durante 48 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para recolher o precipitado formado. O precipitado foi lavado com ácido acético (1 mL), metanol (1 mL) e seco em vácuo para dar o composto Vila (3,9 g; 14,81 mmol). A uma suspensão à temperatura ambiente de Vila (14,81 mmol) em 100 mL de etanol foi adicionada base de Hunig (5,2 mL; 29,85 mmol) seguida por iodometano (4,6 mL; 73,9 mmol). Após agitação da suspensão resultante à temperatura ambiente durante 3,5 h, o precipitado foi filtrado e lavado com água para produzir o composto Vllla (3,12 g; 11,25 mmol) como uma primeira colheita. Após evaporação do filtrado, ao resíduo foi adicionado metanol (10 mL) e água (10 mL) e a mistura reaccional foi sujeita a 77 ΡΕ1567112 ultra-sons durante 1 min. 0 processo produziu uma segunda colheita que foi filtrada (2,89 mmol). A uma mistura de VlIIa (0,3 mmol) e MS4A (peneiros moleculares de 4 Angstrõms em pó) (250 mg) foi adicionado dimetilaminoetilamina (0,45 mmol) e etanol (1 mL; desidratado). A mistura foi aquecida por microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 110 °C durante 1200 segundos. O produto correspondente foi obtido com rendimento de 65% após purificação em coluna SCX. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,18 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30-7, 48 (m, 3H) . LC/MS: jji/z 318 (M+l)+, 316 (Μ-1Γ.
Os compostos dos Exemplos 63-72 foram feitos de acordo com o processo B, análogo ao método descrito no Exemplo 62.
Exemplo 63 Ν' -(4-Oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-4,5-di-hidro-tiazol-2--il)-hidrazida de ácido benzóico
78 ΡΕ1567112 ^-NMR: (400 MHz, DMSO-de) ppm 7, 49-7, 63 (m, 4H) , 7,84 (s, 1H), 7,91-7,97 (m, 3H), 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,95 (m, 1H), 11,17 (s, 1H), 12,63 (br, 1H). LC/MS: m/z 375 (M+l)+, 373 (Μ-1Γ.
Exemplo 64 2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno- -tiazolidin-4-ona
O ^-NMR : (400 MHz, CD3OD) ppm 2, 80 (s, 6H) , 3,24 (t J = 6,0 Hz), 3, 94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,57 (m, 1H) -7,91 1 (m, 2H) , 8, 04-8,08 (m, 2H), 8,37-8,45 (m, 2H)
8,86 (dd, 1H, J = 1,8, 4,6 Hz). LC/MS: m/z 327 (M+l)+, 325 (M-l)“.
Exemplo 65 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(piperidin-1- -ilamino)-tiazol-4-ona 79 ΡΕ1567112
^-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1-60 (br, 2H) , 1,63 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 3,26 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 11,68 (br, 1H) . LC/MS: m/z 330 (M+l)+, 328 (Μ-1Γ.
Exemplo 66 2-Benzilamino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)- -tiazol-4-ona
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,25 (t, 2H, J = 8,6
Hz), 4,60 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,73 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7, 29-7,57 (m, 8H) , 9,97 (br, 1H) . LC/MS: m/z 337 (M+l)+, 335 (Μ-1Γ. 80 ΡΕ1567112
Exemplo 67 2-(4-tert-Butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-di-hidro-benzo-furan-5-ilmetileno)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,35 (s, 9H), 3,24 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,64 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,57 (br, 1H), 7,65 (s, 1H), 12,53 (s, 1H) . LC/MS: m/z 386 (M+l)+, 384 (Μ-1Γ.
Exemplo 68 4-{[5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-di--hidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-benzenossulfonamida
81 ΡΕ1567112
Exemplo 69 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-dimetilamino--propilamino)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (400 MHz, DMSO- -d6) ppm 1 ,74 (m, 2H), 2, 13 (S, 6H) , 2,25 (t, . 2H, J = : 6,8 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 8, 6 Hz) , 3,51 (t, 2H, J = 6,8 Hz) , 4,61 (t, 2H, J = 8,6 Hz) r 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 7,57- -7,52 (m, 3H) LC/MS : m/z 332 (M+l)+, 330 (Μ-1Γ.
Exemplo 7 0 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-imidazol-l--il-propilamino)-tiazol-4-ona
82 ΡΕ1567112 ^-NMR: (400 MHz, DMSO-de) ppm 2,04 (m, 2H) , 3,25 (t, 2H, J = 8 , 8 Hz) , 3,45 (t, 2H, J = 7, 0 Hz), 4, 04 (t, 2H, J = 7,0 Hz) , 4,61 ( :t, 2h, J = 8, 8 Hz) , 6,91 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8 ,6 Hz) , 7,22 (t, 1H, J = 1 , 3 Hz), 7 ,34 (dd, 1H, J = i, 5, 8, 3 Hz) , 7, 43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 9, 57 (br, 1H) . LC/MS: m/z 355 (M+l) + , 353 (M- -D“.
Exemplo 71 Ν' -[5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-di--hidrotiazol-2-il]-hidrazida de ácido fenil-carbâmico
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,26 (t, 2H, J = 8,8
Hz), 4,62 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,24-7,62 (m, 6H), 9,17 (s, 1H). LC/MS: m/z 381 (M+l)+, 379 (M-l)“.
Exemplo 72 Ν' -[5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-di--hidro-tiazol-2-il]-hidrazida de ácido benzóico 83 ΡΕ1567112
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-de) ppm 3,23 (t, 2H, J = co σ^ Hz), 4,60 (t, 2H, J = 8, 6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7, 37 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz) , 7,47-7,61 (m, 5H), 7,90 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 11, 08 (s, 1H), 12,49 (br, 1H) . LC/MS: m/z 355 (M+l)+, 353 (M-l) ”. Exemplo 73 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro--fenilamino)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO- -d6) δ 7, 07 (m, 1H), 7,37 (q, 1H), ^1 co (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 12,84 (s, 2H). LC/MS: m/z 393 (M+l). 84 ΡΕ1567112
Exemplo 7 4 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenil- -amino)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,33 (d, 1H), 7,40 (t, 1H) , 1,13 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 12,97 (s br, 1H). LC/MS: m/z 368 (M+l).
Exemplo 75 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-l-il--benzilideno)-tiazol-4-ona
Ή 85 ΡΕ1567112 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,23 (t, lH), 1,31 (d, 1H) , 7,69 (d, lH), 7,78 (s, 1H), 7,97 (d, lH), 8,27 (s, lH), 9,34 (s, 1H), 12,99 (s br, 1H). LC/MS: m/z 416 (M+l).
Exemplo 7 6 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2--ilmetileno)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,20-7,24 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,68 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 12,53 (s, 1H), 12,65 (s br, 1H). LC/MS : m/z 389 (M+l) , 391 (M+3).
Exemplo 77 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2,6-dicloro-fenil- -amino)-tiazol-4-ona
86 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) δ 7,24 (t, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,81 (d,1H), 7,95 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 13,10 (s br, 1H). LC/MS: m/z 407 (M+l), 409 (M+3).
Exemplo 78 5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5--ilidenometil]-lH-piridin-2-ona
^-NMR: (DMSO-de) δ 2,09 (s, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 6,40 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 12,04 (s br, 1H). LC/MS: m/z 342 (M+l).
Exemplo 7 9 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenilami- no)-tiazol-4-ona
87 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) Ô 7,34 (d, 1H) , 7,40 (m br, 1H) , 7,73 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,90 (s br, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,24 (d, 1H) , 11,98 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 384 (M+l).
Exemplo 80 2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno- -tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO-dg) δ 7,18 (q, lH) , 7,39 (t, 1H) , 7,55 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,98 (s br, 1H). LC/MS: m/z 428 (M), 430 (M+2).
Exemplo 81 2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno- -tiazol-4-ona \
D 88 ΡΕ1567112 1H-NMR: ( DMSO -d6) δ 2,10 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) f 7,07 (t, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8 ,04 (d, 1H), 8,06 (s , 1H) , 8,40 (d, 1H) co o 1H), 12, 02 (s br, 1H). LC/MS: m/z 376 (M+l).
Exemplo 82 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)- -tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,06 (m, 1H) , 7,37 (q, 1H) , 7,58 (q, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 11,99 (s br, 1H). LC/MS: m/z 386 (M+l).
Exemplo 83 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-il-metileno)-tiazol-4-ona
89 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) δ 6,52 (d, lH) , 7,23 (t, 1H) , 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 12,99 (s br, lH). LC/MS: m/z 417 (M+l), 419 (M+3).
Exemplo 84 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il--metileno)-tiazol-4-ona
^-NMR: (DMSO-d6) δ 7,17 (t, 2H) , 7,32 (dd, lH) , 7,46 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (d, lH), 7,86 (t, lH), 7,91 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,54 (d, 1H) , 12,65 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 442 (M), 444 (M+2).
Exemplo 85 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(l-oxi-piridin-4-ilmetileno)- -tiazol-4-ona 90 ΡΕ1567112
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7,14 (t, 2H) , 7,42 (t, lH) , 7,49 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 12,82 (s br, 1H). LC/MS: m/z 376 (M), 378 (M+2).
Exemplo δ 6 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-il- metileno)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 2, 44 (t,3H) , 7,15 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7, 72 (t, 2H), 7,81 (s, 1H) , 8,02 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 12, 73 (s br, 1H) . LC/MS: m/z 492 (M+2). 91 ΡΕ1567112
Exemplo 87 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1-6]-dioxepin-7-ilmetileno)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 2,10 (m, 2H) , 4,16 (quint, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 4H) , 7,42 (t, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 12,59 (s br, 1H). LC/MS: m/z 431 (M), 433 (M+2).
Exemplo 88 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-bromo-fenil- -amino)-tiazol-4-ona
1H-NMR: (DMSO-de) δ 7,13 (m, 2H) , 7,41 (t, 1H) , 7,71 92 ΡΕ1567112 (t, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,92 (s br, 1H). LC/MS: m/z 401 (M), 403 (M+2).
Exemplo 89 (2, 6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetileno)- -tiazol-4-ona
^-NMR: (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,66 (s , 1H) , 7, 73 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 12,89 (s br, 1H). LC/MS: m/z 380 (M+l), 382 (M+3).
Exemplo 90 2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetileno)- -tiazol-4-ona 01
1H-NMR: (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 6,92 (d, 1H) , 71-6 93 ΡΕ1567112 7,67 (s, br, 1H). (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H) 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 12,66 (s LC/MS: m/z 346 (M+l), 348 (M+3).
Exemplo 91 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-il- metileno-tiazol-4-ona
H-NMR: (DMSO-de) δ 7, 56 (m, 3H), 7, 87 (m br, 3H) (d, 1H) , 81-6 (s, 1H), 8, 44 (d, 1H), 8,92 (m, 1H) (s br, 1H). LC/MS: m/z 434 (M+l), 436 (M+3) .
Exemplo 92 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)- -tiazol-4-ona
94 ΡΕ1567112 ^-NMR: (DMSO-de) δ 3,75 (s, 3H) , 6,87 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 9,77 (s br, 1H). LC/MS: m/z 405 (M), 407 (M+2).
Exemplo 93 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metoxi-fenil- -amino)-tiazol-4-ona
^-NMR : ( ;DMSO-d6) δ 3,19 (t, 2H), 3,76 (s, 3H) , 4,57 t, 2H), 6, 87 (t, 1H), 6,98 ( m br, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,19 m, 1H), 7, 26 (d, 1H), 7,35 ( s, 1H), 7,56 (s, 1H), 11,0 (s br, 1H). LC/MS: m/z 353 (M+l).
Exemplo 94 2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4-ona
O 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 7 , 24 ( s br, 1H) , 7,40 (s br, 1H) 7,55 (dd,1H), 7,63 (m br, 2H), 7, 89 (m, 2H), 8,06 (d, 1H) 95 ΡΕ1567112 8,11 (d, 1H), 8,43 (d,1H), 8,91 (dd, 1H) . LC/MS: m/z 377 (M+l).
Exemplo 95 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benzilideno)-tiazol- -4-ona
Exemplo 44
Esquema C
Exemplo 95
Uma mistura do produto do composto do Exemplo 44 (380 mg) e Na2S-9H20 (600 mg) em etanol foi irradiado por um reactor de microondas a 120 °C durante 5 horas. A mistura foi vertida em NH4C1 aq. e o precipitado laranja formado foi filtrado. A lavagem com H20 e subsequente secagem deram o composto mencionado em titulo. 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 4,68 (s br, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 6, 44-6,55 (m, 3H) , 7,04 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,33 (t, 1H), 7,61 (d, 1H). LC/MS: m/z 389 (M), 391 (M+2).
Exemplo 96 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- -l-metil-lH-piridin-2-ona 96 ΡΕ1567112
1H-NMR: (400 MHz, DMSO -d6) ppm 3,45 (s, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7, 13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,19 (m, 1H), 7, 36 (m, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,47 (dd , 1H, J = 2,6, 9,6 Hz) , 7, 53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 12,15 (br, 1H). LC/MS: m/z 346 (M+l)+, 344 (M-l) . Síntese de compostos dos Exemplos 97-99
Esquema D
CfCH,CQGH ..... AcOH ÍOO graus
S3Q grau*
Exemplo S$
Exemplo íâ 97 ΡΕ1567112
Exemplo 97 2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno- -tiazol-4-ona
Uma mistura de 2-cloro-5-nitroanilina 1 (5,2 g; 30 mmol) e isotiacianato de benzoílo 2 (5,4 g; 33 mmol) em 40 mL de acetona foi refluxada durante 6 horas e em seguida arrefecida e deixada em repouso à temperatura ambiente. O sólido cristalino separado foi recolhido por filtração e lavado com acetona e seco em vácuo para dar benzoil-tio-ureia 3 (9,4 g; 28 mmol). 9,0 g (26,8 mmol) de benzoil--tioureia 3 foram tratados com 600 mL de solução 0,1 M de metóxido de sódio. A solução amarela-laranja formada foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi neutralizada com cloreto de hidrogénio metanólico até pH 7. A solução resultante foi tratada com 100 mL de água e a mistura foi concentrada até 200 mL por destilação em vácuo. O sólido cristalino amarelo separado foi recolhido por filtração. Após cristalização em água- 98 ΡΕ1567112 -acetona (2:1), foram obtidos 2,77 g (11,9 mmol) de tioureia 4. Uma mistura de 4 (2,3 g; 10 mmol) e C1CH2C02H (1,1 g) em AcOH (20 mL) foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura foi vertida em água e o sólido formado foi isolado por filtração. Ele foi lavado com água para dar tiazolidinona 5 (1,65 g; 6,1 mmol). Uma mistura de 5 (272 mg; 1,0 mmol), aldeido 6 (157 mg; 1,0 mmol) e AcONa (246 mg; 3,0 mmol) em AcOH (10 mL) foi aquecida em refluxo a 130 °C durante 10 dias. O sólido gerado foi recolhido por filtração e lavado com AcOH e água, seguido por secagem em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo (328 mg; 0,80 mmol). 1H-NMR: (DMSO-de) δ 12,95 (s, 1H) , 8,94 (m, 1H) , 8,45 (d, 1H), 8,16 (S, 1H), 8, 09-8, 04 (m, 3H) , 7,90 (s, 1H) , 7,90-7,85 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H). LC/MS: m/z 411 (M+l).
Exemplo 98 2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6- ilmetileno-tiazol-4-ona
ΡΕ1567112 99
Uma mistura de 2-(2-cloro-5-nitro-fenilamino)-5 -quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4-ona (100 mg; 0,42 mmol) e nona-hidrato de sulfato de sódio (350 mg; 1,66 mmol) em 4 mL de EtOH foi aquecida por microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 130 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada por destilação em vácuo, em seguida foi adicionada água e foi neutralizada com cloreto de amónio aquoso. O sólido gerado foi recolhido por filtração e lavado com água, seguido por secagem em vácuo para produzir o produto mencionado em titulo (33 mg; 0,086 mmol). 1H-NMR: (DMSO-de) δ 12,63 (s, 1H) 8,94 (m, 1H) 8,47 (d, 1H) 4,16 (s, 1H) 8,10 (d, 1H) 7,87 (dd, 1H) 7,84 (s, 1H) 7,56 (dd, 1H) 7,12 (d,lH) 6,40 (d, 1H) 6,38 (s, 1H) 5,37 (s, 2H). LC/MS: m/z 381 (M+l).
Exemplo 99
Hidrocloreto de N-[4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetile-no-4,5-di-hidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina
100 ΡΕ1567112
A uma solução agitada arrefecida (0 °C) de 2—(5— -amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol--4-ona (39,7 mg; 0,1 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado hidrocloreto de tioacetimidato 9 (28 mg; 0,11 mmol). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A DMF foi removida por borbulhamento de gás azoto e o óleo resultante foi dissolvido com metanol. O sólido insolúvel foi recolhido por filtração e lavado com metanol, seguido por secagem em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo (14 mg; 0,031 mmol). ^-NMR: (DMSO-de) δ 12,87 (s, 1H) 11,29 (s, 1H) 9,55 (s, 1H) 8,95 (m, 1H) 8,67 (s, 1H) 8,44 (d, 1H) 8,18 (s, 1H) 8,09 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,87 (dd, 1H) 7,74 (d, 1H) 7,60 (dd, 1H) 7,22-7,15 (m, 2H) 2,31 (s, 3H) . LC/MS: m/z 422 (M+l).
Nota: O hidrocloreto de tioacetimidato 9 foi feito de acordo com o procedimento de Tetrahedron Letters, 38(2) (1997) 179-182.
Os compostos dos Exemplos 100 a 109 foram feitos de acordo com um processo descrito no Esquema B e Exemplo 62. 101 ΡΕ1567112
Exemplo 100 4-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3--tiazol-2-il]amino}benzamida
^-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,11 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7, 82-8, 04 (m, 4H) , 8,10 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 11,86 (s, 1H). LC/MS: m/z 375 (M+l)+.
Exemplo 101 3-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3--tiazol-2-il]aminoJbenzenossulfonamida
^-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7, 40-8, 70 (m, 5H) , 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). LC/MS: m/z 411 (M+l)+. 102 ΡΕ1567112
Exemplo 102 4-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3--tiazol-2-il]amino}-N-2-piridinilbenzenossulfonamida
1H-NMR: : (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5, 95 (s, 1H), 6,54 (d 2H), 6,89 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7, 50 (d 2H), 7,63 ( m, 1H), 7,7-8,2 (m, 4H) , 8, 45 (m, 1H), 8, 95 (m 1H) . LC/MS : m/z 488 (M+l)+.
Exemplo 103 2-({4-[(4-Metil-l-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6--quinolinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,38 (s, 3H), 2,65 (m, 4H) , 2,86 (m, 4H) , 3,68-(s, 2H) , 7,06 (d, 1H), 7,38 (d 103 ΡΕ1567112 2H) , 7,6 0 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) 8,25 (m, 1H) , 8,45 (m, 1H), 8,95 (m, 1H). LC/MS : m/z 444 (M+l)+.
Exemplo 104 2-({4-[(Metilsulfonil)metil]feniljamino)-5-(6-quinolinil-metilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
1H- -NMR : ( 400 MHz, DMSO-d6) ppm 2, 92 (s, 3H), 4, 52 (s, 2H), 6, 53 (d, 1H), 7 ,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H) , 7, 48 (d, 2H), 7, 62 (m, 1H), 7 , 83 (d, 2H), 7, 95 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8, 95 ( m, 1H), 11, 80 (s, 1H). LC/MS: m/z 424 (M+l)+ .
Exemplo 105 2-({3-[(Metilsulfonil)metil]feniljamino)-5-(6-quinolinil-metilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
104 ΡΕ1567112 ^-NMR : (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2,96 (s, 3H), 4, 58 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7, 50 (m, 1H), 7, 61 (m, 1H), 7, 85 (s, 1H), 7, 95 (d, 1H) , 8, 05 (s, 1H), 8, 11 (s, 1H), 8, 47 (d, 1H), 8, 95 (m, 1H) , 11, 80 (s, 1H) . LC/MS : m/z 424 (M+l) +
Exemplo 106 2-{[4-(4-Metil-l-piperazinil)fenil]amino}-5-(6-quinolinil--metilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-de ) ppm 2,25 (d, 4H), 3,28 (d, 4H), 3,35 (s, 3H) , 6,98 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,95 (m, 1H), 11,80 (s, 1H). LC/MS: m/z 430 (M+l)+.
Os tempos de retenção nos Exemplos seguintes foram tomados pelo método: Agilent Eclipse ODS 4,6x250 mm, 1,5 mL/min, Água 5-95%/ACN em 10 min.
Exemplo 107 2-{[2-(3-Clorofenil)etil]amino}-5-(6-quinolinilmetilideno)- -1,3-tiazol-4(5H)-ona 105 ΡΕ1567112
HPLC Rt=4,74 min. LC/MS: m/z 394 (M-l)+, 396 (M+l) + .
Exemplo 108 4-(2-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3--tiazol-2-il]amino}etil)benzenossulfonamida
HPLC Rt=3,49 min. LC/MS: m/z 439 (M+l)+.
Exemplo 109 3-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3--tiazol-2-il]amino}benzamida
HPLC Rt=3,57 min. LC/MS: m/z 375 (M+l)+. 106 ΡΕ1567112
Os compostos dos Exemplos 110 - 115 foram feitos de acordo com o Esquema A com modificação: uma tioureia de fórmula III foi feita de acordo com um método descrito por K. Walczynski et al.r II Farmaco, 55 (2000) 569-574 (Esquema E) ou por F. J. Rasmussen et al., Synthesis, (1988) 456-459.
Esquema E
O
1) NSiSCN ........iTinMfr».
2) HjN-R
3) NãOH
Exemplo 110 2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona
Cloreto de benzoilo (5,44 g; 38 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de tiocianato de amónio (2,55 g; 42,5 mmol) em acetona. A solução foi refluxada durante 10 minutos momento em que uma solução de 2,6-difluoro-anilina (5,0 g; 38,8 mmol) em acetona foi 107 ΡΕ1567112 adicionada gota a gota e a solução foi refluxada durante aproximadamente 5 minutos. A solução foi em seguida vertida em 500 mL de água e o sólido resultante precipitou. O sólido cristalino separado foi recolhido por filtração e em seguida foi aquecidos numa solução de NaOH (3 g em 50 mL de H20) . A solução foi acidificada com HC1 conc0, em seguida feita ligeiramente básica usando NH4OH conc0. O sólido cristalino foi visto e recolhido para se obter (2,6--difluoro-fenil)tioureia. Uma mistura da tioureia (5,7 g; 30,3 mmol) . AcONa (2,43 g) e C1CH2C02H (2,86 g) em AcOH (20 mL) foi aquecida até ao refluxo a 130 °C durante quatro horas. A mistura foi vertida em água e o sólido formado foi recolhido por filtração. Ele foi lavado com água para dar a tiazolidinona desejada (um composto de fórmula IV na qual R é 2,6-dif luorofenilo) (6,75 g; 29,6 mmol). Uma mistura da tiazolidinona (200 mg; 0,8 mmol), 6-formil-quinilina (137 mg; 0,8 mmol) e AcONa (211 mg; 2,4 mmol) em AcOH (10 mL) foi aquecida até ao refluxo a 130 °C durante 2 dias. Foi adicionada água à solução e formou-se um sólido que foi recolhido por filtração e lavado com água, seguido por secagem em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo na forma de um sólido amarelo. ES (+/-) MS m/e = 368,0 (M+H). HPLC (Rt) 4,53 min.
Exemplo 111 2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il- metileno-tiazolidin-4-ona 108 ΡΕ1567112
Preparado de acordo com o procedimento conforme ao Exemplo 110 acima, excepto usando 4-cloro-2-metil--fenil)-tioureia (2,00 g; 9,98 mmol; comercialmente disponível) como a tioureia apropriada. O composto mencionado em titulo era um sólido amarelo. ES (+/-) MS m/e = 379,8 (M+H). HPLC (Rt) 5,19 min.
Exemplo 112 Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazolidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético
Preparado de acordo com o Exemplo 110, excepto usando isotiocianato de benzoilo comercialmente disponível em vez da sua formação in situ. Formou-se um precipitado 109 ΡΕ1567112 sólido que foi recolhido para produzir o composto mencionado em titulo na forma de um sólido amarelo acastanhado. ES (+/-) MS m/e = 416,0 (M+H). HPLC (Rt) 5,24 min.
Exemplo 113 2-[2,4-Dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6--ilmetileno-tiazolidin-4-ona
Preparado de acordo com o Exemplo 110 acima, excepto usando isotiocianato de benzoílo comercialmente disponível em vez da sua formação in situ. Formou-se um precipitado sólido que foi recolhido para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo. ES (+/-) MS m/e = 474,2 (M+H). HPLC (Rt) 5,54 min.
Exemplo 114 Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin--2-ilidenoamino)-benzóico ΡΕ1567112 110
Q
CS o
Preparado de acordo com o Exemplo 110 acima, excepto usando isotiocianato de benzoílo comercialmente disponivel em vez da sua formação in situ. A tioureia não cristalizou por isso a solução foi removida em vácuo e usada no passo da tiazolidinona. Os sais de sódio foram separados por filtração durante este passo enquanto a solução de HOAc estava ainda quente. O passo final produziu um precipitado sólido que foi recolhido para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco. ES (+/-) MS m/e = 410,2 (M+H). HPLC (Rt) 4,12 min.
Exemplo 115 Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazolidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético
Q
111 ΡΕ1567112
Preparado de acordo com o Exemplo 110 acima, excepto usando isotiocianato de benzoílo comercialmente disponível em vez da sua formação in situ. A anilina inicial, éster de etilo do ácido (5-amino-2,4-dicloro-fenoxi)-acético, foi hidrolisado a um ácido por agitação com NaOH. A tioureia não cristalizou e por isso a solução foi removida em vácuo e usada no passo da tiazolidinona. Os sais de sódio foram separados por filtração durante este passo enquanto a solução de HOAc estava ainda quente. O passo final produziu um precipitado sólido que foi recolhido para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco. ES (+/-) MS m/e = 474,0 (M+H). HPLC (Rt) 4,73 min. Métodos e Dados Biológicos
Conforme demonstrado pelos compostos representativos da presente invenção no Quadro 1, os compostos da presente invenção têm propriedades farmacológicas valiosas devido à sua potente capacidade de inibir a enzima cinase hYAK3.
Os ensaios de fosforilação de substrato foram realizados como segue:
Ensaios de Proximidade de Cintilação de YAK3 Usando Serl64 de Proteína Básica Mielina como Fosfoaceitador A fonte de péptido de substrato Serl64
Serl64 biotinilado, péptido S164A (Biotinyl- 112 ΡΕ1567112 LGGRDSRAGS*PMARR-OH), sequência derivada de terminal C de proteina básica de mielina (MBP) bovina com Serl62 substituído como Alal62, foi comprado em Califórnia Peptide Research Inc. (Napa, CA), e a sua pureza foi determinada por HPLC. A fosforilação ocorre na posição 164 (marcada * acima). A massa molecular calculada do péptido foi 1266 daltons. A amostra sólida foi dissolvida em DMSO 10 mM, aliquotada e guardada a -20 °C até ser usada. A fonte de enzima: hYAK3: resíduos 124-526 de aminoácido contendo glutationa-S-transferase (GST)-hYAK3-His6 de YAK3 humana (aa 124-526 de SEQ ID NO 2, na Patente dos EUA n° 6 323 318) foram purificados a partir do sistema de expressão de baculovírus em células Sf9 usando cromato-grafia em coluna Sepharose 4B de glutationa seguido por cromatografia em coluna Ni-NTA-Agarose. Tipicamente, foi alcançada pureza maior que 65%. Amostras, em Tris 50 mM, NaCl 150 mM, glicerol 10%, Triton 0,1%, imidazole 250 mM, β-mercapto etanol 10 mM, pH 8,0, foram guardadas a -80 °C até utilização.
Ensaio de cinase de hYAK3 purificada: Os ensaios foram realizados em placas de 96 cavidades (Costar, N° de Catálogo 3789) ou 384 cavidades (Costar, N° de Catálogo 3705) . A mistura reaccional (em volumes de 20, 25 ou 40 pL) contida em concentrações finais tampão Hepes 25 mM, pH 7,4; MgCl2 10 mM; β-mercapto etanol 10 mM; Tween-20 0, 0025%; ATP 0,001 mM; 0,1 pCi de [γ-33Ρ]ΑΤΡ; hYAK3 purificada (7-14 ng/ensaio; 4 nM final); e péptido Serl64 113 ΡΕ1567112 4 μΜ. Os compostos, titulados em DMSO, foram avaliados em concentrações no intervalo desde 50 μΜ a 0,5 nM. As concentrações de ensaio finais de DMSO não excederam 5%, resultando em perda inferior a 15% da actividade de YAK3 relativamente a controlos sem DMSO. As reacções foram incubadas durante 2 horas à temperatura ambiente e foram paradas pela adição de 75 pL de 0,19 pg de pérolas de Proximidade de Cintilação de estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech, N° de Catálogo RPNQ 0007) em PBS, pH 7,4, EDTA 10 mM, Triton X-100, ATP 1 mM. Sob as condições de ensaio acima definidas, a Km (aparente) para ATP foi determinada como sendo de 7,2 +/- 2,4 μΜ.
Quadro 1
Compostos do Exemplo N° valores pCIso 18 ++++ 98 ++++ 58 +++ 13 ++ 6 4 +
Legenda
Valores pCI50 Simbolo 10-9 ++++ 8,99 - 8 ++++ 7,99 - 7 ++ + 6,99 - 6 ++ PCI50 - -logio (C150) 114 ΡΕ1567112
Utilidade da Presente Invenção
Os dados biológicos acima mostram claramente que os compostos de fórmula I ou II são úteis para o tratamento ou prevenção de estados de doença nos quais as proteínas hYAK3 estão implicadas, especialmente doenças dos sistemas eritróide e hematopoiético, seleccionadas de entre anemias devidas a insuficiência renal ou a doença crónica, tal como auto-imunidade, HIV ou cancro, e anemias induzidas por droga, síndrome mielodisplásica, anemia aplásica, mielossu-pressão, e citopenia.
Os compostos de fórmula I e II são especialmente úteis no tratamento de doenças dos sistemas eritróide e hematopoiético, particularmente anemias. Tais anemias incluem uma anemia seleccionada do grupo compreendendo: anemia aplásica e síndrome mielodisplásica. Tais anemias também incluem aquelas em que a anemia é uma consequência de uma doença primária seleccionada do grupo constituído por: doença, insuficiência ou lesão renal. Tais anemias incluem aquelas em que a anemia é uma consequência de quimioterapia ou terapia de radiação, em particular em que a quimioterapia é quimioterapia para cancro ou tratamento por AZT para infecção de VIH. Tais anemias incluem aquelas em que a anemia é uma consequência de um transplante de medula óssea ou um transplante de célula estaminal. Tais anemias também incluem anemia de crianças recém-nascidas. Tais anemias também incluem aquelas que são uma 115 ΡΕ1567112 consequência de infecção virai, fúngica, microbiana ou parasítica.
Os compostos de fórmula I e II são também úteis para o aumento de número de células do sangue glóbulos vermelhos normais. Tal aumento é desejável para uma variedade de propósitos, especialmente propósitos médicos tais como a preparação de um paciente para transfusão e preparação de um paciente para cirurgia.
Lisboa, 23 de Dezembro de 2008

Claims (14)

  1. ΡΕ1567112 116 REIVINDICAÇÕES 1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um seu sal ou solvato, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásica, mielossupressão ou citopenia num mamífero,
    I na qual R é cicloalquilo C3-C6 ou naftilo; ou R é
    em que Rl é hidrogénio, halogéneo, -alquilo 0χ-06, -S- -alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -0CF3 ou -C02-alquilO Οχ-Οε,' e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Οχ-Οε, -S-alquilo Οχ-Οε, -O-alquilo Οχ-Οε, -N02, -S-(=0)-alquilo Οχ-Οε, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquil0 117 ΡΕ1567112 Ci-C6, -CONH2, -NH2, -OCH2 (C=0)0H, -och2ch2och3, -so2nh2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; ou R2 e R3 podem independentemente ser um radical da fórmula
    em que q é um ou dois; R4 é hidrogénio, halogéneo ou -S02NH2; ou R é - (CH2) n-NRkR1 em que n é 2 ou 3, e Rk e R1 são independentemente -alquilo Ci-C6; ou -NRkRk em conjunto formam
    118 ΡΕ1567112
    em que R5 é hidrogénio, fenilo facultativamente substituído com até três alquilos Ci-C6 ou halogéneo, ou alquilo Ci-C6; ou
    em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
    i X 119 ΡΕ1567112
    com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0; ou Q é
    em que Y é N ou CH; J é hidrogénio, NH2, OH ou -0-alquilo Ci-C6; e L é hidrogénio, NH2, halogéneo, -N02 ou -0-alquilo Ci-C6.
  2. 2. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de anemia, anemia aplásica, sindrome mielodisplásica, mielossupressão ou citopenia num mamífero, causada pela actividade desequilibrada ou inapro-priada de hYAK3.
  3. 3. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes 120 ΡΕ1567112 farmaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças seleccionadas do grupo constituído por: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásica, mielossupressão e citopenia.
  4. 4. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3 em que um composto de fórmula I é seleccionado do grupo constituído por: 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]-dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2,4,6-trimetil--fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-il-metileno)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetile-no)-tiazolidin-4-ona;
  5. 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin -4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-dimetilamino -etilamino)-tiazol-4-ona; N'-(4-Oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-4,5-di-hidro-tiazol-2--il)-hidrazida de ácido benzóico; 2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia-zolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(piperidin-l-il amino)-tiazol-4-ona; 2-Benzilamino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-tia zol-4-ona; 2- (4-tert-Butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-di-hidro-benzofu-ran-5-ilmetileno)-tiazol-4-ona; 4- { [5- (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-di- -hidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-benzenossulfonamida; 5- (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-dimetilamino -propilamino)-tiazol-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-imidazol-l--il-propilamino)-tiazol-4-ona; 125 ΡΕ1567112 Ν' - [5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-οχο-4, 5-di--hidrotiazol-2-il]-hidrazida de ácido fenil-carbâmico; Ν' -[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-di--hidro-tiazol-2-il]-hidrazida de ácido benzóico; 5-Benzo [1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro--fenilamino)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenilami-no)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)—5—(4—[1,2,4]triazol-l-il-ben-zilideno)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-2--ilmetileno)-tiazol-4-ona; 5-Benzo [1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2,6-dicloro-fenil--amino)-tiazol-4-ona; 5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilide nometil]-lH-piridin-2-ona; 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenilami-no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazol-4-ona; 2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazol-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tia zol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetile-no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetile no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(l-oxi-piridin-4-ilmetileno)-tia-zol-4-ona; 126 ΡΕ1567112 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-il-metileno)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1—6]di— oxepin-7-ilmetileno)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-bromo-fenilami-no)-tiazol-4-ona; (2,β-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetileno) -tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetileno)--tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilme-tileno-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)--tiazol-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metoxi-fenil -amino)-tiazol-4-ona; 2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4--ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benzilideno)-tiazol--4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -l-metil-lH-piridin-2-ona; 2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia zol-4-ona; 2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia zol-4-ona; Hidrocloreto de N-[4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetile no-4,5-di-hidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina; 4-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3-tia-zol-2-il]amino}benzamida; 127 ΡΕ1567112 3- {[4-Οχο-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3-tia- zol-2-il]aminojbenzenossulfonamida; 4- {[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3-tia- zol-2-il]amino}-N-2-piridinilbenzenossulfonamida; 2-({4-[(4-Metil-l-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetilideno)-1, 3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({4-[(Metilsulfonil)metil]feniljamino)-5-(6-quinolinilme tilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({3-[(Metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilme tilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-{[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]amino}-5-(6-quinolinil--metilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2- {[2-(3-clorofenil)etil]amino}-5-(6-quinolinilmetilideno) -1,3-tiazol-4(5H)-ona; 4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l, 3--tiazol-2-il]aminojetil)benzenossulfonamida; 3- {[4-oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3-tia- zol-2-il]amino}benzamida; 2- [ (2,6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona; 2- [ (2,6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona; Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazo lidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético; 2-[2,4-Dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6 -ilmetileno-tiazolidin-4-ona; Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin -2-ilidenoamino)-benzóico; e Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazo lidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético. 128 ΡΕ1567112 5. Um composto da fórmula II, ou um seu sal ou solvato,
    n na qual R é cicloalquilo C3-C6 ou naftilo; ou R é
    em que Rl é hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S--alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -OCF3 ou -C02-alquilo Οχ-Οε,' e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -O-alquilo Ci-Cê, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -C0NH2, -NH2, -OCH2 (C=0)0H, -OCH2CH2OCH3, -S02NH2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; ou R2 e R3 podem independentemente ser um radical da fórmula ΓΛ W N-CH, -N jN—CHS\_/ ou
    129 ΡΕ1567112 ou R é
    em que q é um ou dois; R4 é hidrogénio, halogéneo ou -S02NH2; ou R é - (CH2) n-NRkR1 em que n é 2 ou 3, e Rk e R1 são independentemente -alquilo Ci-C6; ou -NRkRk em conjunto formam
    130 ΡΕ1567112
    em que R5 é hidrogénio, fenilo facultativamente substituído com até três alquilos Ci-C6 ou halogéneo, ou alquilo Ci-C6; ou Q é
    B A em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
    131 ΡΕ1567112 com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0.
    5-Benzo [1,3]dioxol-5-ilmetileno-2-(cloro-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-o-tolilimino--tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-o-tolil--imino-tiazolidin-4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil]--3H-benzoxazol-2-ona; 121 ΡΕ1567112 2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilme-tileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il-metileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metilsulfa-nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2—fluoro-fenil--imino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazo-lidin-4-ona; 2-(Naftalen-l-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 5-(Quinolin-6-ilmetileno)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilme-tileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazo-lidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6--ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5- (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-2-(2-bromo-fenilimino)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 122 ΡΕ1567112 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-{2,3-di-hidro-benzo[1-6]dio-xin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenil--imino)-tiazolidin-4-ona; 2- (2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; éster de metilo do ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzo furan-5-ilmetileno)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]--benzóico; 2- (2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran -5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metanossulfi nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno) -4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]-benzóico; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -lH-piridin-2-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilme tileno)-tiazolidin-4-ona; 2- (2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 123 ΡΕ1567112 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6] dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilme-tileno-tiazolidin-4-ona; 5- (Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-cloro-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-bromo-fenilimi no)-tiazolidin-4-ona; 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-cloro-5-fluoro -fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5- (Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-2-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benzilideno)-tiazoli-din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benzilideno)-tiazolidin -4-ona; 5-(3-Cloro-4-hidroxi-benzilideno)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3—fluoro-4-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benzilide no)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 124 ΡΕ1567112 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3—fluoro-4-hidroxi-ben-zilideno)-tiazolidin-4-ona; 5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benzilideno)-2-o-tolilimino-tiazoli-din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin--4-ona;
  6. 6. Um composto de fórmula II de acordo com a reivindicação 5 na qual R é cicloalquilo C3-C6 ou naftilo; ou R é
    £ em que Rl é hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-Cê, -S--alquilo Ci-C6, -0-alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0) -alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -0CF3 ou -C02-alquilo Ci-C6; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -0-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -C0NH2, -NH2, -0CH2 (C=0)0H, -OCH2CH2OCH3, -S02NH2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; ou R2 e R3 podem independentemente ser um radical da fórmula
    N“CH. t 3 ou
    ou R é 14 14 132 ΡΕ1567112
    em que q é um ou dois; R4 é hidrogénio, halogéneo ou -S02NH2; ou R é - (CH2) n-NRkR1 em que n é 2 ou 3, e Rk e R1 são independentemente -alquilo Ci-Cê; ou -NRkRk em conjunto formam
    ou R é
    O
    e Q é
    0 ΡΕ1567112 133
    ou
    em que R5 é hidrogénio, fenilo facultativamente substituído com até três alquilos Ci-C6 ou halogéneo, ou alquilo Ci-C6; ou Q é
    em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
    134 ΡΕ1567112 com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0.
  7. 7. Um composto de fórmula II de acordo com a reivindicação 6 na qual R é
    em que Rl é halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -0--alquilo 02-06, -N02, -S (=0)-alquilo 02-06, -OH, -CF3, -CN, -C02H ou -C02-alquilo Ci-C6; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -0-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -NH2 ou -NH (C=NH) CH3; e Q é Q é
    ou
    B A 135 ΡΕ1567112 em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
    com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0.
  8. 8. Um composto de fórmula II de acordo com a reivindicação 7 na qual R é
    em que RI é halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -0--alquilo Ci-C6, -N02, -S (=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H ou -C02-alquilo C1-C6; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, halogéneo, -alquilo Ci-C6, -S-alquilo Ci-C6, -0-alquilo Ci-C6, -N02, -S-(=0)-alquilo Ci-C6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02-alquilo Ci-C6, -NH2 ou -NH(C=NH)CH3; e ΡΕ1567112 136 Q é
    em que Y é CH; e A e B em conjunto são uma parte de
    com a condição de a posição orto relativamente a Y ser N ou 0.
  9. 9. Uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 5, 6, 7 ou 8, e um ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis .
  10. 10. Um composto seleccionado do grupo constituído por: 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]-dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 137 ΡΕ1567112 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2,4, 6-trimetil -fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-il-metileno)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetile-no)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-o-tolilimino--tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-o-tolil--imino-tiazolidin-4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -3H-benzoxazol-2-ona; 2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran -5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilme-tileno)-tiazolidin-4-ona; 2- (2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il metileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metilsulfa-nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-fluoro-fenil -imino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 138 ΡΕ1567112 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazo-lidin-4-ona; 2-(Naftalen-l-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 5-(Quinolin-6-ilmetileno)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilme-tileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazo-lidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6--ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dio-xin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenil--imino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; éster de metilo do ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzo-furan-5-ilmetileno)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]--benzóico; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 139 ΡΕ1567112 2- (2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metanossulfi nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno) -4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]-benzóico; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -lH-piridin-2-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilme tileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6] dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilme-tileno-tiazolidin-4-ona; 5-(Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-cloro-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-bromo-fenilimi no)-tiazolidin-4-ona; 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-cloro-5-fluoro -fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5- (Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benzilideno)- -tiazolidin-4-ona; 140 ΡΕ1567112 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benzilideno)-tiazoli-din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benzilideno)-tiazolidin -4-ona; 5-(3-Cloro-4-hidroxi-benzilideno)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3—fluoro-4-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2,β-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benzilide no)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-ben-zilideno)-tiazolidin-4-ona; 5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benzilideno)-2-o-tolilimino-tiazoli-din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin--4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin -4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-dimetilamino -etilamino)-tiazol-4-ona; N'-(4-Oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-4,5-di-hidro-tiazol-2--il)-hidrazida de ácido benzóico; 141 ΡΕ1567112 2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia-zolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(piperidin-l-il amino)-tiazol-4-ona; 2-Benzilamino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-tia zol-4-ona; 2-(4-tert-Butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2, 3-di-hidro-benzofu-ran-5-ilmetileno)-tiazol-4-ona; 4- {[5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-di- -hidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-benzenossulfonamida; 5- (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-dimetilamino -propilamino)-tiazol-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-imidazol-l--il-propilamino)-tiazol-4-ona; Ν' -[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-di--hidrotiazol-2-il]-hidrazida de ácido fenil-carbâmico; Ν' -[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-di--hidro-tiazol-2-il]-hidrazida de ácido benzóico; 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro--fenilamino)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenilami-no)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)—5—(4—[1,2,4]triazol-l-il-ben-zilideno)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-2--ilmetileno)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2, 6-dicloro-fenil--amino)-tiazol-4-ona; 5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilide nometil]-lH-piridin-2-ona; 142 ΡΕ1567112 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenilami-no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazol-4-ona; 2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazol-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tia zol-4-ona; 2- (2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetile-no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetile no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(l-oxi-piridin-4-ilmetileno)-tia-zol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-il-metileno)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1—6]di— oxepin-7-ilmetileno)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-bromo-fenilamino) -tiazol-4-ona; (2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetileno) -tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetileno)--tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilme-tileno-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)--tiazol-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metoxi-fenil -amino)-tiazol-4-ona; 143 ΡΕ1567112 2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4--ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benzilideno)-tiazol--4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -l-metil-lH-piridin-2-ona; 2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia zol-4-ona; 2- (5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia zol-4-ona; Hidrocloreto de N-[4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetile no-4,5-di-hidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina; 4-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l, 3-tia-zol-2-il]amino jbenzamida; 3- {[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4, 5-di-hidro-l, 3-tia- zol-2-il]amino}benzenossulfonamida; 4- {[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l, 3-tia- zol-2-il]amino}-N-2-piridinilbenzenossulfonamida; 2-({4-[(4-Metil-l-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({4-[(Metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilme tilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({3-[(Metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilme tilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-{[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]amino}-5-(6-quinolinil--metilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-5-(6-quinolinilmetilideno) -1,3-tiazol-4(5H)-ona; 4 —(2 — {[4-oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3--tiazol-2-il]amino}etil)benzenossulfonamida; 144 ΡΕ1567112 3-{[4-οχο-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3-tia-zol-2-il]amino]benzamida; 2- [ (2,6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona; 2- [ (2,6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona; Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazo-lidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético; 2-[2,4-Dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6--ilmetileno-tiazolidin-4-ona; Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin--2-ilidenoamino)-benzóico; e Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazo-lidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético.
  11. 11. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, para o tratamento ou prevenção de anemia, anemia aplásica, sindrome mielodisplásica, mielossupressão ou citopenia num mamífero.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 11 e um ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento ou prevenção de anemia, anemia aplásica, sindrome mielodisplásica, mielossupressão ou citopenia num mamífero, causada pela actividade desequilibrada ou inapropriada de hYAK3.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 11 e um ou mais agentes de suporte, diluentes e excipientes 145 ΡΕ1567112 farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento ou prevenção de doenças seleccionadas do grupo constituído por: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásica, mielossupressão e citopenia.
  14. 14. Um composto de acordo com as reivindicações 11, 12 ou 13 em que um composto de fórmula I é seleccionado do grupo constituído por: 2- (2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6] -dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetileno)- tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2, 4, 6-trimetil--fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-il-metileno)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclo-hexilimino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetile-no)-tiazolidin-4-ona; 5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-2-(cloro-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-o-tolilimino--tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-o-tolil--imino-tiazolidin-4-ona; 146 ΡΕ1567112 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil]--3H-benzoxazol-2-ona; 2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilme-tileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il-metileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metilsulfa-nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2—fluoro-fenil--imino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)- -tiazolidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazo-lidin-4-ona; 2-(Naftalen-l-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazoli-din-4-ona; 5-(Quinolin-6-ilmetileno)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2- (2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilme-tileno)-tiazolidin-4-ona; 2- (2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazo-lidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6--ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 147 ΡΕ1567112 5-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-2-(2-bromo-fenilimino)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetileno)-tiazoli din-4-ona; 2-(2, 6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6] dio-xin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-nitro-fenil--imino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; éster de metilo do ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzo furan-5-ilmetileno)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]--benzóico; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran -5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2- (2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro--benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzofuran--5-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metanossulfi nil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno) -4-oxo-tiazolidin-2-ilidenoamino]-benzóico; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -lH-piridin-2-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 148 ΡΕ1567112 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilme tileno)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)--tiazolidin-4-ona; 2- (2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di-hidro-benzo[1-6] dioxin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona; 2- (2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilme-tileno-tiazolidin-4-ona; 5-(Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-cloro-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-bromo-fenilimi no)-tiazolidin-4-ona; 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno)-2-(2-cloro-5-fluoro -fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5- (Benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-2-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benzilideno)-tiazoli-din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benzilideno)-tiazolidin -4-ona; 5-(3-Cloro-4-hidroxi-benzilideno)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 149 ΡΕ1567112 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3—fluoro-4-metoxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benzilide no)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benzilideno)--tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-ben-zilideno)-tiazolidin-4-ona; 5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benzilideno)-2-o-tolilimino-tiazoli-din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin--4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tia-zolidin-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin -4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-dimetilamino -etilamino)-tiazol-4-ona; N'-(4-Oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-4,5-di-hidro-tiazol-2--il)-hidrazida de ácido benzóico; 2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia-zolidin-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(piperidin-l-il amino)-tiazol-4-ona; 2-Benzilamino-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-tia zol-4-ona; 2-(4-tert-Butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2, 3-di-hidro-benzofu-ran-5-ilmetileno)-tiazol-4-ona; 150 ΡΕ1567112 4- { [5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-οχο-4, 5-di- -hidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-benzenossulfonamida; 5- (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-dimetilamino -propilamino)-tiazol-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(3-imidazol-l--il-propilamino)-tiazol-4-ona; Ν' - [5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-di--hidrotiazol-2-il]-hidrazida de ácido fenil-carbâmico; Ν' - [5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-di--hidro-tiazol-2-il]-hidrazida de ácido benzóico; 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro--fenilamino)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenilami-no)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)—5—(4—[1,2,4]triazol-l-il-ben-zilideno)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2--ilmetileno)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2,6-dicloro-fenil--amino)-tiazol-4-ona; 5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilide nometil]-lH-piridin-2-ona; 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetileno-2-(2-nitro-fenilamino) -tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazol-4-ona; 2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno--tiazol-4-ona; 151 ΡΕ1567112 5-Quinolin-6-ilmetileno-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tia zol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetile-no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetile no)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(l-oxi-piridin-4-ilmetileno)-tia-zol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-il-metileno)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1-6]di-oxepin-7-ilmetileno)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-2-(2-bromo-fenilami-no)-tiazol-4-ona; (2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetileno) -tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetileno)--tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilme-tileno-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilideno)--tiazol-4-ona; 5-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-ilmetileno)-2-(2-metoxi-fenil -amino)-tiazol-4-ona; 2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4--ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benzilideno)-tiazol--4-ona; 152 ΡΕ1567112 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -l-metil-lH-piridin-2-ona; 2- (2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia zol-4-ona; 2- (5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetileno-tia zol-4-ona; Hidrocloreto de N-[4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetile no-4,5-di-hidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina; 4-{[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l, 3-tia-zol-2-il]amino jbenzamida; 3- {[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4, 5-di-hidro-l, 3-tia- zol-2-il]amino}benzenossulfonamida; 4- {[4-Oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4, 5-di-hidro-l,3-tia- zol-2-il]amino}-Ν-2-piridinilbenzenossulfonamida; 2-({4-[(4-Metil-l-piperazinil)metil]feniljamino)-5-(6-quinolinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({4-[(Metilsulfonil)metil]feniljamino)-5-(6-quinolinilme tilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({3-[(Metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilme tilideno)-1,3-tiazol-4(5 H)-ona; 2-{[4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]amino}-5-(6-quinolinil--metilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2- { [2- (3-clorofenil)etil]amino}-5-(6-quinolinilmetilideno) -1,3-tiazol-4(5H)-ona; 4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4,5-di-hidro-l,3--tiazol-2-il]aminojetil)benzenossulfonamida; 3- {[4-oxo-5-(6-quinolinilmetilideno)-4, 5-di-hidro-l, 3-tia- zol-2-il]amino}benzamida; 153 ΡΕ1567112 2- [ (2, 6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona; 2- [ (2,6-Difluoro-fenilamino)-metileno]-5-quinolin-6-il-metileno-tiazolidin-4-ona; Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazo-lidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético; 2-[2,4-Dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6--ilmetileno-tiazolidin-4-ona; Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin--2-ilidenoamino)-benzóico; e Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazo-lidin-2-ilidenoamino)-fenoxi]-acético. Lisboa, 23 de Dezembro de 2008 154 ΡΕ1567112 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • US 6323318 8 Literatura que não é de patentes citada na Descrição • PETER; HER5K0WITZ. Ceíí. 1994, vof. 79, 181-134 • SERRANO «t al, Nature, 1993, voi. 386,704 • KAMB et al. Science, 1994, voi. 264,43844C * GARRETT et al. Mal Cd! SM, 1991, 11-SQ454052 * REDK-L; REDK-S. Btood, 01 i\1ay 2000, vai. 95 (9). 2838 * CHEMICAL ABSTRACTS, 872289 f * Pbarmaceutical Research. 1986, voi. 3 (6), 318 * E. L ELIEL. S. H. WILEN: L. N. MANDER. Síere-ocheraisfcy of Organtc Oampoumte. Wãey-inier-scieoce, 1984 Eor. 1 Òig Chem.t 1999,2669-2621 * 1 Med. 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