EA015497B1 - СУЛЬФОКСИМИННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ p38 МАР КИНАЗЫ - Google Patents

СУЛЬФОКСИМИННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ p38 МАР КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA015497B1
EA015497B1 EA200870045A EA200870045A EA015497B1 EA 015497 B1 EA015497 B1 EA 015497B1 EA 200870045 A EA200870045 A EA 200870045A EA 200870045 A EA200870045 A EA 200870045A EA 015497 B1 EA015497 B1 EA 015497B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfoximine
pyridin
ethyl
phenyl
thiazol
Prior art date
Application number
EA200870045A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870045A1 (ru
Inventor
Шанкар Джайрам Шетти
Гаутам Д. Пател
Брадж Бхушан Лохрай
Видья Бхушан Лохрай
Ганес Чакрабарти
Абхиджит Чаттерджи
Мукул Р. Джаин
Панкадж Раманбхай Пател
Original Assignee
Кадила Хелзкэр Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Хелзкэр Лимитед filed Critical Кадила Хелзкэр Лимитед
Publication of EA200870045A1 publication Critical patent/EA200870045A1/ru
Publication of EA015497B1 publication Critical patent/EA015497B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где R-Rопределены в формуле изобретения, их фармацевтически приемлемым солям и к способу их получения. Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительных заболеваний, обусловленных активацией р38 MAP киназы, в частности ревматоидного артрита, с использованием соединения формулы (I). Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, подходящего для лечения указанных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний, обусловленных активацией р38 МАР киназы, а также к способу их получения.
(!)
Уровень техники
Настоящее изобретение раскрывает новые соединения для лечения заболеваний, вызванных провоспалительными цитокинами/медиатором(ами), за счет ингибирования р38 МАР киназы.
Этиология и патогенез заболеваний, вызванных провоспалительными цитокинами, до сих пор полностью не выяснены. Полагают, что воздействие фактора окружающей среды, возможно инфекционного агента, на генетически предрасположенного индивидуума приводит к возникновению иммунного ответа, который сопровождается активацией широкого ряда генов провоспалительных цитокинов. Клетки, которые играют важную роль, являются макрофагами, СЭ4' Т-клетками, В-клетками, дендритными клетками и мастоцитами. Они значительно влияют на различные аспекты заболевания либо за счет межклеточных взаимодействий, либо за счет образования цитокинов и других медиаторов.
Ингибирование образования цитокинов за счет транскрипционного ингибирования представляет собой альтернативную стратегию для терапевтического вмешательства.
Фактор-α некроза опухоли (ΤΝΡ-α) представляет собой провоспалительный цитокин, продуцируемый главным образом активированными моноцитами и макрофагами. Считают, что избыточная выработка ΤΝΕ-α лежит в основе развития многих серьезных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (НА), болезнь Крона и псориаз. Последние клинические данные, полученные при использовании химерных антител ΤΝΕ-α и слитых белков растворимого рецептора ΤΝΕ-α при лечении КА, подтвердили важную роль ΤΝΕ-α при данных воспалительных состояниях. Данные агенты обычно хорошо переносятся, но обладают недостатками, связанными с расходами пациента, эффективностью получения и введением в виде инъекций. Поэтому исследование воспаления было направлено на разработку перорально активных мелкомолекулярных ингибиторов выделения цитокинов.
Протеинкиназы участвуют в различных клеточных ответах на внешнеклеточные сигналы. Семейство митоген-активированных протеинкиназ (МАРК) включает Зсг/ΤΙιγ киназы, которые активируют субстраты путем двойного фосфорилирования. МАР киназы являются репортерами изменений в межклеточной среде, которые приводят к клеточному ответу, обеспечивающему адаптацию к изменившимся физиологическим и патологическим условиям. МАР киназы действуют как экстренный выключатель, который обеспечивает широкий клеточный ответ путем активации генов-мишеней факторов транскрипции, цитокинов и их поверхностных рецепторов.
Поэтому считают, что данные белки являются перспективной мишенью для будущих терапевтических соединений, целью которых является лечение заболеваний, вызванных провоспалительными цитокинами/медиатором(ами).
Одной особенно интересной МАР киназой является р38, которая также известна как связывающий белок подавляющего цитокин противовоспалительного лекарства (СЗВР) и КК. Активирование р38 МАР киназы наблюдали в клетках под воздействием широкого ряда стимуляторов, таких как обработка ЬРЗ, УФ, анизомицином или осмотический шок, и обработка цитокинами, такими как ΙΕ-1β и ΤΝΕ-α. Ингибирование р38 киназы приводит к блокаде образования как 1Ь-1 β, так и ΤΝΕ-α, 1Ь-1 β и ΤΝΕ-α стимулируют образование других провоспалительных цитокинов, таких как 1Ь-б и 1Ь-8, и участвуют в развитии острых и хронических воспалительных заболеваний и постменопаузного остеопороза. р38 МАР киназа играет центральную роль в различных провоспалительных ответах и регулирует множество путей развития воспаления. р38 МАР киназа активно экспрессируется в клетках многих типов, включая иммунные, воспалительные и эндотелиальные клетки.
МАР киназа р38 имеет четыре изоформы (известные к настоящему моменту), а именно р38 МАРК/.. р38 МАРКв, р38 МАРКу и р38 МАРК5, которые кодируются отдельными генами. Данные киназы все являются членами СМСС (СЭК (циклинзависимой киназы), МАРК СЗК3 (киназы гликогенсинтазы), СЬК (Сбе-2 подобной киназы) ветви человеческого кинома. р38 МАРК/. и р38 МАРКв киназы на 75% являются гомологами, тогда как р38 МАРКу и р38 МАРК5 приблизительно на б0% являются гомологами р38 МАРК5. р38 МАРК/. специально индуцирует синтез таких протеаз, как стромелизин 1 (матричная металлопротеиназа 3) или коллагеназа 1 (матричная металлопротеиназа 1), которые важны для опосредованного разрушения хряща при КА. р38 МАРКв действует как белок выживания, индуцирующий белок теплового удара 70, потенциальный антиапоптический фактор, индуцированный в синовиаль
- 1 015497 ной мембране больных ВЛ. Поддержание состояния для выживания клетки считается ключевым признаком активации р38 ΜΑΡΚβ. О р38 ΜΑΡΚγ, которая участвует в дифференцировке миоцитов, известно мало, или о р38 ΜΑΡΚδ, которая действует на микротрубчатую организацию (которая должна быть важной в организации синовиальных микрососудов). р38 ΜΑΡΚα изоформа наиболее близко связана с воспалительными ответами. Множество факторов, включая стресс, эндотоксин, цитокиназы, такие как ΤΝΡ-α и Ю-1 β. и сигаретный дым активируют р38 ΜΑΡ киназы. Будучи активированной, р38 ΜΑΡΚ фосфорилирует субстраты, нижерасположенные по метаболическому пути, с инициированием каскадного сигнала, который регулирует синтез различных провоспалительных медиаторов. ΤΝΡ-α, Ю-1 β и СОХ-2 относятся к наиболее важным провоспалительным медиаторам, регулируемым р38 ΜΑΡΚ. Показано, что ингибирование каждого из данных воспалительных медиаторов приводит к клиническому преимуществу при лечении заболеваний, вызванных провоспалительными цитокинами/медиатором(ами), с учетом одобренных биологических средств и Ν8ΑΙΌ. Помимо регулирования выработки медиаторов, таких как ΤΝΡ-α, Ш-Ιβ, р38 ΜΑΡΚ активируется после связывания ΤΝΡ-α, ГО-Ιβ и ΒΑΝΚΕ с их рецепторами и отвечает за некоторые из эффектов. Поэтому ингибирование р38 ΜΑΡΚ предлагает две возможности для участия в процессах, включающих данные цитокины. Помимо ингибирования выработки самих цитокинов, ингибирование р38 ΜΑΡΚ потенциально блокирует отрицательные эффекты любого цитокина, которые все еще могут вырабатываться. По этой причине ингибиторы р38 ΜΑΡΚ могут быть потенциально более эффективными при различных заболеваниях, что можно предсказать по уровню ингибирования выработки цитокинов, наблюдаемому в модельных системах.
Подробная этиология, физиологическое действие, формы и т.п. р38 МАР киназ и их применение при лечении воспалительных процессов и других заболеваний рассмотрены в АО 2006018718 А1, АО 2006094187, АО 2006084017, АО 2006013095, АО 2004024699, АО 2004021988, АО 2004032861 и нескольких других патентах и не патентной литературе. Они включены в настоящий документ в виде ссылки для понимания механизма активации, эффектов и применения р38 ΜΑΡ киназ.
Разработано несколько соединений, которые ингибируют р38 ΜΑΡ киназы, и остаются в процессе разработки для лечения воспалительных заболеваний и по другим показаниям. Они включают те, что описаны в АО 2006099495, АО 2006089798, АО 2006067444, АО 20060111416, АО 2006047354, АО 2006040666, АО 2006026235, АО 2006018735, АО 2006018727, АО 2006010082, АО 2005115991, АО 2005108387, АО 2005085244, АО 2005085206, АО 2005085248, АО 2005085249, АО 2004024699, АО 2004014870, АО 2004032861, АО 03068746, АО 03068229, АО 03072569, АО 03032989, АО 03015828, АО 03005999, АО 02007772, АО 02085859, АО 03068746, АО 03068229, АО 9932111, АО 9932110, АО 9932106, АО 9852558, АО 0041698, АО 0043384, АО 9923091, И8 20050261354, И8 20020065296, И8 20030232856, И8 20020058678, И8 6525046 и т.д., которые включены сюда во всей своей полноте в виде ссылки.
1. Μοά. С11сш. 2005, 48, 5966-5979 описывает Новый ингибитор р38 ΜΑΡ киназы как противо-ΤΝΡα лекарственное средство: открытие №[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамида (ΤΑΚ-715) как потенциального и перорально активного агента против ревматоидного артрита. ϋδ 20040053973 описывает замещенные 1,3-тиазольные соединения следующей общей формулы, обладающие хорошей активностью по отношению к р38 ΜΑΡ киназе:
АО 2006051826 раскрывает азотистое гетероциклическое соединение, обладающее активностью в отношении р38 ΜΑΡ киназы, следующей общей формулы:
Однако, поскольку не существует методов лечения, доступных на рынке услуг и основанных на потенциальных возможностях данных методов лечения, сохраняется необходимость в разработке более новых соединений, обладающих хорошей активностью и безопасностью.
- 2 015497
Авторы изобретения раскрывают в настоящем документе новые соединения, которые оказывают ингибирующее действие на р38 МАР киназы и поэтому могут быть подходящими для лечения ревматоидного артрита (НА).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение раскрывает новые соединения, полезные в качестве ингибиторов р38 МАР киназ. Новые соединения характеризуются следующей общей формулой (I):
О
Данные соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть, помимо прочего, пригодны для лечения или ослабления симптомов ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, при которых р38 играет важную биологическую роль.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где К4-Я4 определены ниже, и их фармацевтически приемлемым солям и к способу получения указанных соединений.
Далее, изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний, обусловленных активацией р38 МАР киназы, включающему введение эффективного нетоксичного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту, а также к применению соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, подходящего для лечения указанных заболеваний. Предпочтительным воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.
Подробное описание изобретения
Новые соединения настоящего изобретения определяются общей формулой (I), представленной ниже
(1) где Κι, К2 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила, фенила или нафтила;
К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо могут быть выбраны из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, фенила или нафтила или К3 и К4 вместе с атомом серы, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную кольцевую систему, которая может необязательно содержать 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или Б, причем заместители в составе необязательно замещенных групп выбраны из гидроксила, оксо, галогена, тио, нитро, амино, циано и формила.
Алкил означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, выбранный из таких радикалов, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, т-амил, н-пентил, н-гексил, изогексил и т.п.
Циклоалкил выбран из циклических радикалов, содержащих от трех до семи атомов углерода, более предпочтительно из таких групп, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения настоящего изобретения могут быть выбраны из таких соединений, как
Б-циклопентил-Б-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
Б,Б-дициклогексил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; Б-метил-Б-4-метоксифенил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сулъфоксимин; Б-метил-Б-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-(Б)-метил-Б-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (-)-(Б)-метил-Б-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
Б-метил-Б3-(4-фторфенил)-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
Б-изобутил-Б-фенил-^^-^-этилМ-м-толилтиазол^-ил^иридин^-ил^ульфоксимин;
Б-(3-фторфенил)-Б-метил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; Б-(3-метилфенил)-Б-метил-N-[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сулъфоксимин;
- 3 015497
8.8- дифенил-Ы-[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-(2-метилфенил)-8-метил-М-[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-изопропил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-этил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-4-метилфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин; ди-н-бутил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-(3-хлор-4-фторфенил)-Ы-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
1-имино-Ы-[4-(2-этил-4-(3 -метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]тетрагидро-2Н-тиопиран-1 оксид;
1-имино-Ы-[4-(2-этил-4-(3 -метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]тетрагидротиофен-1 -оксид; (-)-(8)-метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-(8)-метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-изопропил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-(4-метоксифенил)-8-метил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-(3-метилфенил)-Н-[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-(3-фторфенил)-Ы-[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин; 4-[2-этил-4-фенилтиазол-5-ил]-2-(дициклогексилсульфоксимин)пиридин;
8-метил-8-(4-фторфенил)-Ы-[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-циклопентил-8-фенил-Ы-[4-{2-этил-4-фенилгиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин;
(-) -8-циклопентил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-8-циклопентил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8.8- дифенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
(-)-8-метил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-(4-метоксифенил)-8-метил-Н-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; (-)-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил] пиридин-2-ил}сульфоксимин; (+)-8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-этил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-8-метил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-4-фторфенил-М-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
(-)-8-метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
(+)-8-метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
8.8- дифенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-3-метилфенил-М-[4-(2-этил-4-фторфенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-3-фторфенил-М-[4-{2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-циклогексил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-м-бензойная кислота-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-изопропил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-циклопентил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2- ил]сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-нафталин-1-илтиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-(3-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-(4-метоксифенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-N-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)-4-м-толилгиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-N-{4-[2-(4-метилсульфинилфенил)-4-м-толилгиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-метил-(4-фторфенил)-М-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин;
- 4 015497
8-изопропил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-М-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин;
8,8-дифенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил)· сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-п-толилтиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-Ы-{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-циклогексил-8-фенил-Ы-{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил]сульфоксимин;
8-циклогексил-8-фенил-Ы-{4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил]сульфоксимин;
8-изопропил-3-фенил-Ы-{4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
метансульфонат (+)-8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5ил]пиридин-2-ил}сульфоксимина;
Ν-оксид метансульфоната (+)-8-изопропил-8-фенил-И-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5ил]пиридин-2-ил}сульфоксимина;
8-циклопентил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-изопропил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-изопропил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-№[4-фенил-(1,3)-тиазол-5-илпиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-№[4-фенил-1,3тиазол-5-илпиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-циклопентил-8-фенил-№[(4-фенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Соединения формулы (I), где все символы имеют значения, определенные ранее, могут быть синтезированы с использованием описанных ниже методов или в комбинации с подходящим образом модифицированными традиционными методами, известными специалистам в области органического синтеза, или их вариантами по выбору специалистов в данной области.
Предпочтительный способ получения соединения формулы (I) включает взаимодействие соединения формулы (II), где X представляет собой подходящую уходящую группу и В1 и В2 такие, как указано выше, с сульфоксиминным соединением формулы (III), где В3 и В4 такие, как указано выше, при использовании подходящего(их) катализатора(ов) сочетания, выбранного(ых) из ацетата палладия, солей меди, в присутствии подходящего лиганда(ов), выбранного из Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (ΌΜΕΌΑ), в присутствии подходящего(их) неорганического(их) основания(ий), выбранного(ых) из карбоната цезия, ацетата цезия, карбоната калия, фосфата калия, гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната натрия, гидроксида лития, гидрида натрия, гидрида калия или их смесей, с получением соединения формулы (I), где В!-В4 такие, как указано выше.
Реакцию можно осуществлять в среде подходящего растворителя, выбранного из таких растворителей, как толуол, ΌΜ8Θ, диоксан и т.п. или их смеси, и реакцию можно осуществлять при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения использованного растворителя(ей), а продолжительность реакции может составлять от 1 до 72 ч.
Будет понятно, что в любой из упомянутых выше реакций любая реакционная группа в молекуле субстрата может быть защищена согласно существующей химической практике. Подходящими защитными группами являются те группы, которые используют в традиционной химической практике.
Более подробно изобретение пояснено примерами, представленными ниже, которые даны только для пояснительных целей и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем притязаний изобретения.
Данные 1Н ЯМР спектра, приведенные в конце каждого из соединений (см. ниже), записаны с использованием спектрометра 300 МГц (Вгикег ΑVΑNСΕ-300) и представлены в единицах химического сдвига δ. Если не указано иначе, растворителем, использованным для получения спектра ЯМР, является СЭС13. и тетраметилсилан использован в качестве внутреннего стандарта сравнения.
- 5 015497
Пример 1.
8-Циклопентил-8-фенил-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
К перемешиваемому раствору 4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-йодпиридина (0,15 г) в сухом толуоле добавляли 8-циклопентил-8-фенилсульфоксимин (77,27 мг), йодид меди(1) (7 мг), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (6,5 мг) и карбонат цезия (0,3 г). Реакционную смесь нагревали при повышенной температуре (по меньшей мере 100°С) в атмосфере азота в течение ночи. После завершения реакции содержимое выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №ι28Θ4 и растворители выпаривали под вакуумом, в результате чего получали коричневое масло. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле. После элюирования 50% этилацетатом в гексане получали целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,093 мг).
Выход=32%.
Ίΐ ЯМР (СВС13, 300 МГц): 1,40-1,45 (3Н, т, ^=7,57 Гц); 1,68-1,75 (4Н, шир.); 2,01-2,17 (3Н, шир.); 2,3 (1Н, с); 2,34-2,36 (1Н, шир.); 3,75-3,8 (1Н, м); 6,54-6,51 (1Н, дд, 1=1,56, ^=5,29 Гц); 6,87 (1Н, с); 7,17,17 (3Н, м); 7,36 (1Н, с); 7,50-7,58 (3Н, м); 7,86-7,91 (3Н, м).
Пример 2.
8,8-Дициклогексил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
К перемешиваемому раствору 4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-йодпиридина (0,15 г) в сухом толуоле добавляли 8,8-дициклогексилсульфоксимин (77,27 мг), йодид меди(1) (7 мг), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (6,5 мг) и карбонат цезия (0,3 г). Реакционную смесь нагревали при повышенной температуре (по меньшей мере 100°С) в атмосфере азота в течение ночи. После завершения реакции содержимое выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №ь8О4 и растворители выпаривали под вакуумом, в результате чего получали коричневое масло. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле. После элюирования этилацетатом в гексане получали целевой продукт (0,09 мг) в виде белого твердого вещества.
Выход=32%.
'Н ЯМР (СВС13, 300 Гц): 1,2 (9Н, м); 1,4 (3Н, т, ^=7,5 Гц); 1,6 (4Н, м); 1,8 (4Н, м); 2,1 (4Н, м); 2,3 (3Н м); 3,05 (2Н, кв., ^=7,59 Гц); 3,4 (2Н, м); 6,5 (1Н, дд, 1=1,47 Гц); 6,925 (1Н, с); 7,1 (2Н, м); 7,4 (1Н, с); 8,02 (1Н, дд, ^=5,32 Гц).
Следующие соединения получали методами, аналогичными тем, что описаны в примерах 1 или 2, при соответствующем выборе реагентов, условий реакции и количества реагентов, с учетом навыков специалиста в данной области.
Пример 3.
8-Метил-8-4-метоксифенил-Н-[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
'Н ЯМР ^С13, 300 Гц): 1,43 (3Н, т, ^=7,5 Гц); 2,32 (3Н, с); 3,06 (2Н, кв., ^=7,56 Гц); 3,35 (3Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,61 (1Н, м); 6,88 (1Н, с); 7,09 (2Н, дд); 7,26 (3Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,92 (3Н, м).
Выход=33%.
Пример 4.
8-Метил-8-фенил-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ίΐ ЯМР ^С13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, ^=7,57 Гц); 3,03-3,10 (2Н, т, ^=7,55 Гц); 3,36 (3Н, с);
6,59-6,61 (1Н, д, ^=4,56 Гц); 6,89 (1Н, с); 7,09-7,21 (3Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,53-7,65 (3Н, м); 7,92-7,94 (1Н, д, 1=5,13 Гц); 8,00-8,03 (1Н, д, 1=7,17 Гц).
Выход=39%.
Пример 5. (+)-(8)-Метил-8-фенил-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
Ίΐ ЯМР ^С13, 300 МГц): 1,41 (т, 3Н, ^=7,59 Гц); 2,32 (с, 3Н); 3,03 (кв., 2Н, ^=7,59 Гц); 3,37 (с, 3Н); 6,59 (дд, 1Н, 1=1,56 и 6,9 Гц); 6,89 (с, 1Н); 7,11 (м, 3Н); 7,39 (с, 1Н); 7,56 (м, 3Н); 7,92 (д, 1Н, .1 5,3 Гц); 8,0 (дд, 2Н, 1=1,59 и 8,46 Гц).
Выход=56%.
Пример 6.
(-)-(8)-Метил-8-фенил-Л-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ίΐ ЯМР ^С13, 300 МГц): 1,41 (т, 3Н, ^=7,59 Гц); 2,32 (с, 3Н); 3,03 (кв., 2Н, ^=7,59 Гц); 3,37 (с, 3Н); 6,59 (дд, 1Н, 1=1,56 и 6,9 Гц); 6,89 (с, 1Н); 7,11 (м, 3Н); 7,39 (с, 1Н); 7,56 (м, 3Н); 7,92 (д, 1Н, 3 5,3 Гц); 8,0 (дд, 2Н, 1=1,59 и 8,46 Гц).
Выход=45%.
Пример 7.
8-Метил-8-(4-фторфенил)-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
'Н ЯМР ^С13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, ^=7,59 Гц); 2,32 (3Н, с); 3,03-3,11 (2Н, т, ^=7,59 Гц); 3,36 (3Н, с); 6,61-6,63 (1Н, дд, 1=1,56 и 5,31 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,12-7,23 (5Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,92-7,94 (2Н, д, ^=5,37 Гц); 7,99-8,04 (2Н, дд, 1=1,8 и 5,1 Гц).
Выход=64%.
- 6 015497
Пример 8.
8-Изобутил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,95 (д, 3Н, 1=6,6 Гц); 1,04 (д, 3Н, 1=6,6 Гц); 1,41 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); 2,31 (с, 3Н); 3,03 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 3,23 (дд, 1Н, 1=6,6 и 6,6 Гц); 3,41 (дд, 2Н, 1=5,7 и 6 Гц); б,55 (дд, 1Н, 1=1,5 и 5,4 Гц); 6,87 (с, 1Н); 7,11 (м, 3Н); 7,37 (с, 1Н); 7,51 (м, 3Н); 7,90 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 7,95 (м, 2Н).
Выход=39%.
Пример 9.
8-(3-Фторфенил)-8-метил-Н-[4-(2-этил-4-м-толилгиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,41 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); 2,32 (с, 3Н); 3,03 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 3,36 (с, 3Н); 6,61 (дд, 1Н, 1=1,5 и 5,3 Гц); 6,88 (с, 1Н); 7,12 (м, 3Н); 7,31 (м, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,54 (м, 1Н); 7,70 (д, 1Н, 1=7,9 Гц); 7,79 (д, 1Н, 1=7,9 Гц); 7,91 (д, 1Н, 1=5,3 Гц).
Выход=93%.
Пример 10.
8-(3-Метилфенил)-8-метил-N-[4-(2-этил-4-м-толилгиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,41 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); 2,31 (с, 3Н); 2,45 (с, 3Н); 3,03 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 3,36 (с, 3Н); 6,59 (дд, 1Н, 1=1,5 и 5,3 Гц); 6,89 (с, 1Н); 7,11 (м, 3Н); 7,39 (м, 3Н); 7,77 (м, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,94 (д, 1Н, 1=5,3 Гц).
Выход=45%.
Пример 11.
8,8-Дифенил-Н-[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,23 (т, 3Н, 1=7,3 Гц); 2,31 (с, 3Н); 3,04 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 6,58 (дд, 1Н, 1=1,5 и 5,3 Гц); 7,05 (с, 1Н); 7,11 (м, 3Н); 7,38 (с, 1Н); 7,47 (м, 6Н); 7,89 (д, 1Н, 1=5,1 Гц); 8,03 (дд, 4Н, 1=1,3 и 7,7 Гц).
Выход=19%.
Пример 12.
8-(2-Метилфенил)-8-метил-N-[4-(2-этил-4-м-толилгиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,40 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); 2,31 (с, 3Н); 2,615 (с, 3Н); 3,02 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц);
3.35 (с, 3Н); 6,6 (дд, 1Н, 1=1,4 и 5,3 Гц); 6,8 (с, 1Н); 7,11 (м, 3Н); 7,27 (м, 1Н); 7,37 (м, 2Н); 7,42 (м, 1Н); 7,90 (д, 1Н, 1=5,3 Гц); 8,16 (д, 1Н, 1=7,86 Гц).
Выход=59%.
Пример 13.
8-Изопропил-8-фенил-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,27-1,29 (3Н, м); 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,53 Гц); 2,30 (3Н, с); 3,02-3,1 (2Н, кв., 1=7,57 Гц); 3,57-3,67 (1Н, м); 6,54-6,56 (1Н, дд, 1=1,53, 5,32 Гц); 6,89 (1Н, с); 7,1-7,2 (3Н, м); 7,37 (1Н, с); 7,5-7,6 (3Н, м); 7,87-7,91 (3Н, м).
Выход=65%.
Пример 14.
8-Этил-8-фенил-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,24-1,29 (3Н, т, 1=7,34 Гц); 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 2,31 (3Н, с); 3,03-3,1 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,46-3,53 (2Н, кв., 1=7,39 Гц); 6,57-6,59 (1Н, дд, 1=1,45, 5,33 Гц); 6,9 (1Н, с); 7,11-7,19 (3Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,52-7,62 (3Н, м); 7,91-7,96 (3Н, м).
Выход=57%.
Пример 15.
8-Метил-8-4-метилфенил-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,44 Гц); 2,31 (3Н, с); 2,44 (3Н, с); 3,03-3,1 (2Н, кв., 1=7,59 Гц); 3,34 (3Н, с); 6,58-6,60 (1Н, дд, 1=1,62, 5,37 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,09-7,21 (3Н, м); 7,33-7,38 (3Н, т, 1=8,02 Гц); 7,87-7,90 (2Н, д, 1=8,31 Гц); 7,93-7,95 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Выход=62%.
Пример 16.
Ди-н-бутил-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,93-0,98 (6Н, т, 1=7,33 Гц); 1,41-1,46 (4Н, м); 1,48-1,53 (3Н, т, 1=7,39 Гц); 1,78-1,86 (4Н, м); 2,32 (3Н, с); 3,03-3,10 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,40-3,47 (4Н, м); 6,58-6,61 (1Н, дд, 1=1,54, 5,37 Гц); 6,80 (1Н, с); 7,09-7,21 (3Н, м); 7,40 (1Н, с); 7,99-8,01 (1Н, д, 1=5,37 Гц).
Выход=44%.
Пример 17.
8-Метил-8-(3-хлор-4-фторфенил)-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,54 Гц); 2,32 (3Н, с); 3,03-3,11 (2Н, кв., 1=7,57 Гц);
3.36 (3Н, с); 6,63-6,65 (1Н, дд, 1=1,56, 5,37 Гц); 6,87 (1Н, с); 7,12-7,18 (3Н, м); 7,28-7,33 (1Н, м); 7,39 (1Н, с); 7,90-7,94 (2Н, м); 8,08-8,11 (1Н, дд, 1=2,34, 6,66 Гц).
Выход=26%.
- 7 015497
Пример 18.
1-Имино-Н-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]тетрагидро-2Н-тиопиран-1 оксид.
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 1,64-1,69 (2Н, м); 2,01-2,1 (4Н, м, ); 2,33 (3Н, с); 3,03-3,11 (2Н, кв., 1=7,57 Гц); 3,28-3,37 (2Н, м); 3,65-3,68 (2Н, м); 6,60-6,63 (1Н, дд, 1=1,59, 5,34 Гц); 6,80 (1Н, с); 7,10-7,24 (3Н, м); 7,41 (1Н, с) 8,01-8,02 (1Н, д, 1=5,43 Гц).
Выход=40%.
Пример 19.
1-Имино-Ы-[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]тетрагидротиофен-1 -оксид.
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): 1,31-1,36 (3Н, т, 1=7,51 Гц); 2,05-2,1 (2Н, м); 2,12-2,18 (2Н, м); 2,28 (3Н, с); 2,98-3,06 (2Н, кв., 1=7,54 Гц); 3,24-3,29 (2Н, м); 3,47-3,53 (2Н, м); 6,58 (1Н, с); 6,61-6,64 (1Н, дд; 1=1,47, 5,33 Гц); 7,16-7,25 (3Н, м); 7,35 (1Н, с); 8,03-8,05 (1Н, д, 1=5,31 Гц).
Выход=71%.
Пример 20.
(-)-(8)-Метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 Гц): 1,43 (3Н, т, 1=7,5 Гц); 3,06 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,35 (3Н, с); 6,61 (1Н, дд, 1=1,38 и 5,31 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,3 (3Н, м); 7,4 (2Н, м); 7,5 (3Н, м); 7,6 (3Н, дд, 1=7,07 и 15,5 Гц).
Выход=33%.
Пример 21.
(+)-(8)-Метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 Гц): 1,43 (3Н, т, 1=7,5 Гц); 3,06 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,35 (3Н, с); 6,61 (1Н, дд, 1=1,38 и 5,31 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,3 (3Н, м); 7,4 (2Н, м); 7,5 (3Н, м); 7,6 (3Н, дд, 1=7,07 и 15,5 Гц).
Выход=29%.
Пример 22.
8-Изопропил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 Гц): 1,2 (3Н, д, 1=6,8 Гц); 1,4 (6Н, м); 3,08 (2Н, кв., 1=7,5 Гц); 3,6 (1Н, м) 6,5 (1Н, д, 1=5,356 Гц); 6,8 (1Н, д, 1=7,35 Гц); 7,4 (4Н, м); 7,5 (4Н, м); 7,8 (2Н, дд, 1=7,7 и 7,1 Гц).
Выход=17%.
Пример 23.
8-(4-Метоксифенил)-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 Гц): 1,43 (3Н, т, 1=7,5 Гц); 3,06 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,35 (3Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,61 (1Н, м); 6,88 (1Н, с); 7,09 (2Н, дд); 7,26 (3Н, м); 7,38 (1Н, с); 7,92 (3Н, м).
Выход=35%.
Пример 24.
8-Метил-8-(3-метилфенил)-Ы-[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 Гц): 1,4 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 2,04 (3Н, с); 3,08 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,3 (3Н, с); 6,6 (1Н, д, 1=5,2 Гц); 6,8 (1Н, с); 7,2 (4Н, м); 7,4 (3Н, м); 7,6 (2Н, т) 7,9 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Выход=13%.
Пример 25.
8-Метил-8-(3-фторфенил)-Ы-[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 Гц): 1,4 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 3,08 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,3 (3Н, с) 6,6 (1Н, дд, 1=1,5 и 3,17 Гц); 6,8 (1Н, с); 7,3 (4Н, м); 7,4 (2Н, м); 7,5 (1Н, д, 1=5,25 Гц); 7,7 (1Н, с); 7,8 (1Н, д, 1=8,01 Гц); 7,9 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Выход=35%.
Пример 26.
4-[2-Этил-(4-фенилтиазол-5-ил)-2-(дициклогексилсульфоксимин)пиридин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): 1,25 (6Н, м); 1,4 (3Н, т, 1=7,5 Гц); 1,64 (3Н, м); 1,68 (3Н, м); 1,72 (2Н, м) 1,89 (4Н, шир.); 2,17 (4Н, м); 3,05 (2Н, кв., 1=7,7 Гц); 6,5 (1Н, дд, 1=1,53 и 3,8 Гц); 6,9 (1Н, с); 7,2 (3Н, м);
7,5 (2Н, м); 8,03 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Выход=29%.
Пример 27.
3-Метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): 8,05 (м, 2Н); 7,96 (д, 1Н, 1=5,3 Гц); 7,5 (м, 2Н); 7,31 (м, 3Н); 7,24 (м, 2Н); 6,87 (с, 1Н); 6,64 (дд, 1Н, 1=1,6, 5,3 Гц); 3,37 (с, 3Н); 3,12 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц); 1,47 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
Выход=28%.
Пример 28.
8-Циклопентил-8-фенил-Н-[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): 7,91-7,88 (м, 3Н); 7,61-7,52 (м, 6Н); 7,29 (с, 2Н); 6,87 (с, 1Н); 6,54 (дд, 1Н, 1=1,6, 5,3 Гц); 3,8 (т, 1Н, 1=8,0 Гц); 3,1 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 2,29 (м, 1Н); 2,18 (т, 1Н); 1,75 (м, 3Н); 1,46 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).
Выход=41%.
- 8 015497
Пример 29.
(-)-8-Циклопентил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,40-1,46 (3Н, т, 1=7,55 Гц); 1,73-1,75 (5Н, м); 2,01-2,17 (2Н, м); 2,28-2,31 (1Н, м); 3,02-3,10 (2Н, кв., 1=7,57 Гц); 3,75-3,80 (1Н, м); 6,53-6,55 (1Н, д, 1=4,92 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,28-7,29 (2Н, м); 7,44-7,48 (2Н, м); 7,49-7,60 (4Н, м); 7,89-7,91 (3Н, м).
Выход=50%.
Пример 30.
(+)-8-Циклопентил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,40-1,46 (3Н, т, 1=7,55 Гц); 1,73-1,75 (5Н, м); 2,01-2,17 (2Н, м); 2,28-2,31 (1Н, м); 3,02-3,10 (2Н, кв., 1=7,57 Гц); 3,75-3,80 (1Н, м); 6,53-6,55 (1Н, д, 1=4,92 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,28-7,29 (2Н, м); 7,44-7,48 (2Н, м); 7,49-7,60 (4Н, м); 7,89-7,91 (3Н, м).
Выход=39%.
Пример 31.
8-Метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 3,03-3,11 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,37 (3Н, с);
6,59-6,61 (1Н, дд, 1=1,57, 5,35 Гц); 6,89 (1Н, с); 7,29-7,31 (3Н, м); 7,48-7,50 (2Н, м); 7,56-7,61 (3Н, м); 7,937,95 (1Н, д, 1=5,42 Гц); 8,00-8,03 (2Н, дд, 1=1,58, 7,69 Гц).
Выход=67%.
Пример 32.
8,8-Дифенил-Ы-[4-(2-этил-4-фенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,42 (т, 3Н, 1=7,59 Гц); 3,04 (кв., 2Н, 1=7,51 Гц); 6,58 (д, 1Н, 1=5,49 Гц); 7,04 (с, 1Н); 7,47 (м, 10Н); 7,91 (д, 1Н, 1=5,1 Гц); 8,03 (д, 5Н, 1=6,38 Гц).
Выход=63%.
Пример 33.
(-)-8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,9 (м, 3Н); 7,6 (м, 3Н); 7,4 (м, 2Н); 6,9 (т, 2Н, 1=8,8, 8,7 Гц); 6,8 (д, 1Н, 1=0,6 Гц); 6,6 (дд, 1Н, 1=1,5, 3,9 Гц); 3,3 (с, 3Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,8 Гц); 1,4 (т, 3Н).
Выход=76%.
Пример 34. 8-(4-Метоксифенил)-8-метил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 8,0 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 7,9 (д, 2Н, 1=9 Гц); 7,4 (м, 2Н); 7,0 (м, 4Н); 6,8 (с, 1Н); 6,5 (дд, 1Н, 1=1,5, 3,9 Гц); 3,8 (с, 3Н); 3,3 (с, 3Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,4 (т, 3Н, 1=7,8, 7,5 Гц).
Выход=57%.
Пример 35.
8-Изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,9 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 7,8 (д, 2Н, 1=6,9 Гц); 7,6 (д, 1Н, 1=7,2 Гц); 7,5 (т, 2Н, 1=7,2, 7,5 Гц); 7,4 (м, 2Н); 6,9 (т, 2Н, 1=8,7, 9 Гц); 6,8 (с, 1Н); 6,5 (дд, 1Н, 1=1,5, 3,9 Гц); 3,6 (м, 1Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,4 (т, 6Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,2 (д, 3Н, 1=6,9 Гц).
Выход=45%.
Пример 36.
(-)-8-Изопропил-3-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,9 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 7,8 (д, 2Н, 1=6,9 Гц); 7,5 (д, 1Н, 1=7,8 Гц); 7,4 (м, 4Н); 6,9 (т, 2Н, 1=9, 8,7 Гц); 6,8 (д, 1Н, 1=0,9 Гц); 6,5 (т, 1Н, 1=1,5, 5,4 Гц); 3,6 (м, 1Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,8,
7,5 Гц); 1,4 (т, 6Н, 1=7,5, 7,2 Гц); 1,2 (д, 3Н, 1=6,9 Гц).
Выход=45%.
Пример 37.
(+)-8-Изопропил-3-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,9 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 7,8 (д, 2Н, 1=6,9 Гц); 7,5 (д, 1Н, 1=7,8 Гц); 7,4 (м, 4Н); 6,9 (т, 2Н, 1=9, 8,7 Гц); 6,8 (д, 1Н, 1=0,9 Гц); 6,5 (т, 1Н, 1=1,5, 5,4 Гц); 3,6 (м, 1Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,8,
7,5 Гц); 1,4 (т, 6Н, 1=7,5, 7,2 Гц); 1,2 (д, 3Н, 1=6,9 Гц).
Выход=57%.
Пример 38.
8-Этил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,9 (м, 3Н); 7,5-7,6 (м, 4Н); 7,4 (дд, 2Н, 1=5,4, 3,3 Гц); 6,9 (т, 2Н, 1=8,7, 8,7 Гц); 6,85 (с, 1Н); 6,5 (дд, 1Н, 1=1,8, 3,6 Гц); 3,4 (м, 2Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,4 (т, 3Н, 1=7,5, 7,8 Гц); 1,27 (т, 3Н, 1=7,5, 7,5 Гц).
Выход=48%.
- 9 015497
Пример 39.
8-Метил-8-фенил-Н-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,57 Гц); 3,02-3,10-(2Н, кв., 1=7,57 Гц); 3,37 (3Н, с);
6.58- 6,61 (1Н, дд, 1=1,54, 5,33 Гц); 6,85 (1Н, с); 6,95-7,01 (2Н, м); 7,44-7,49 (2Н, м); 7,54-7,64 (3Н, м); 7,968,02 (3Н, м).
Выход=82%.
Пример 40.
(+)-8-Метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,55 Гц); 3,02-3,10 (2Н, кв., 1=7,53 Гц); 3,37 (3Н, с);
6.59- 6,61 (1Н, д, 1=5,18 Гц); 6,85 (1Н, с); 6,95-7,01 (2Н, т, 1=8,66 Гц); 7,44-7,49 (2Н, м); 7,54-7,63 (3Н, м);
7,96-8,02 (3Н, м).
Выход=38%.
Пример 41.
8-Метил-8-4-фторфенил-Н-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,51 Гц); 3,02-3,10 (2Н, кв., 1=7,50 Гц); 3,37 (3Н, с);
6.60- 6,62 (1Н, д, 1=4,74 Гц); 6,84 (1Н, с); 6,96-7,02 (2Н, т, 1=8,,55 Гц); 7,21-7,24 (2Н, м); 7,45-7,49 (2Н, м);
7,96-8,02 (3Н, м).
Выход=78%.
Пример 42.
8-Циклопентил-8-фенил-Н-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,40-1,45 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 1,65-1,74 (5Н, м); 2,0-2,12 (2Н, м); 2,29-2,33 (1Н, м); 3,01-3,09 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,74-3,79 (1Н, м); 6,52-6,54 (1Н, дд, 1=1,48, 5,25 Гц); 6,83 (1Н, с); 6,91-6,97 (2Н, т, 1=8,75 Гц); 7,41-7,45 (2Н, м); 7,51-7,59 (3Н, м); 7,87-7,93 (3Н, м).
Выход=71%.
Пример 43. (-)-8-Метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,54 Гц); 3,02-3,10 (2Н, кв., 1=7,58 Гц); 3,37 (3Н, с);
6.61- 6,62 (1Н, д, 1=3,99 Гц); 6,84 (1Н, с); 6,96-7,02 (2Н, т, 1=8,71 Гц); 7,21-7,24 (2Н, м); 7,45-7,49 (2Н, м);
7,96-8,02 (3Н, м).
Выход=74%.
Пример 44.
(+)-8-Метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,54 Гц); 3,02-3,10 (2Н, кв., 1=7,58 Гц); 3,37 (3Н, с);
6,61-6,62 (1Н, д, 1=3,99 Гц); 6,84 (1Н, с); 6,96-7,02 (2Н, т, 1=8,71 Гц); 7,21-7,24 (2Н, м); 7,45-7,49 (2Н, м);
7,96-8,02 (3Н, м).
Выход=75%.
Пример 45.
8,8-Дифенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,41 (т, 3Н, 1=7,59 Гц); 3,03 (кв., 2Н, 1=7,59 Гц); 6,59 (д, 1Н, 1=5,31 Гц); 6,91 (м, 3Н); 7,43 (м, 9Н); 7,94 (д, 1Н, 1=5,37 Гц); 8,03 (м, 3Н).
Выход=7%.
Пример 46.
8-Метил-8-3-метилфенил-Н-[4-(2-этил-4-фторфенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,4 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 2,4 (3Н, с); 3,07 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,36 (3Н, с);
6,6 (1Н, дд, 1=1,5 и 3,9 Гц); 6,8 (1Н, с); 6,9 (2Н, м); 7,4 (4Н, т); 7,7 (1Н, м); 7,8 (1Н, с); 8,0 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Выход=49%.
Пример 47.
8-Метил-8-3-фторфенил-Н-[4-{2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин.
'|| ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,4 (3Н, т, 1=7,56 Гц); 3,05 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,3 (3Н, с); 6,6 (1Н, дд, 1=1,5 и 3,9 Гц); 6,8 (1Н, с); 6,9 (2Н, т); 7,3 (1Н, т); 7,4 (2Н, м); 7,5 (1Н, м); 7,7 (1Н, м); 7,8 (1Н, т); 8,0 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Выход=45%.
- 10 015497
Пример 48.
8-Циклогексил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,17 (1Н, м); 1,2 (2Н, м); 1,4 (3Н, т, 1=7,59 Гц); 1,6 (2Н, м); 1,8 (2Н, м); 2,00 (1Н, м); 2,35 (1Н, м); 3,01 (2Н, кв., 1=7,576 Гц); 3,2 (1Н, м); 3,5 ((1Н, д, 1=4,74 Гц); 6,53 (1Н, дд, 1=1,41 и 3,9 Гц); 6,56 (1Н, с); 6,9 (2Н, м); 7,44 (2Н, м); 7,52 (2Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,8 (2Н, д, 1=7,14 Гц); 7,9 (1Н, д, 1=5,25 Гц).
Выход=24%.
Пример 49.
8-Метил-8-фенил-М-[4-(2-этил-4-м-бензойная кислота-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
8-Метил-8-фенил-Ы-{3-(2-этил-4-сложный этиловый эфир м-бензойной кислоты)тиазол-5илпиридин-2-ил}сульфоксимин (0,205 г) растворяли в ТГФ и МеОН при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли Ь1ОН-Н2О (0,035 г), растворенный в воде, и перемешивали при температуре окружающей среды от 2 до 4 ч. Реакционную смесь подщелачивали до рН 8 добавлением раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и выпаривали под лабораторным вакуумом. Неочищенное соединение (0,120 г) очищали колоночной флэш-хроматографией.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,45 (3Н, т, 1=7,54 Гц); 3,3 (3Н, с); 6,6 (1Н, дд, 1=5,4 Гц); 6,8 (1Н, с); 7,4 (1Н, м); 7,6 (4Н, м); 7,9 (4Н, м); 8,2 (1Н, с).
Выход=26%.
Пример 50.
8-Метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,41-1,46 (3Н, т, 1=7,54 Гц); 3,03-3,10 (2Н, кв., 1=7,54 Гц); 3,33-3,37 (3Н, с); 6,60-6,62 (1Н, дд, 1=1,56, 5,35 Гц); 6,86-6,87 (1Н, д, 1=0,93 Гц); 6,96-7,02 (1Н, м); 7,22-7,25 (2Н, м); 7,54-7,63 (3Н, м); 7,97-8,02 (3Н, м).
Выход=49%.
Пример 51.
8-Изопропил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,9 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 7,8 (д, 2Н, 1=6,9 Гц); 7,6 (д, 1Н, 1=7,2 Гц); 7,5 (т, 2Н, 1=7,2, 7,5 Гц); 7,4 (м, 2Н); 6,9 (т, 2Н, 1=8,7, 9 Гц); 6,8 (с, 1Н); 6,5 (дд, 1Н, 1=1,5, 3,9 Гц); 3,6 (м, 1Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,4 (т, 6Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,2 (д, 3Н, 1=6,9 Гц).
Выход=58%.
Пример 52.
8-Циклопентил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,40-1,46 (3Н, т, 1=7,59 Гц); 1,68-1,75 (3Н, м); 1,98-2,10 (2Н, м); 2,29-2,33 (1Н, м); 3,02-3,09 (2Н, кв.); 3,71-3,79 (1Н, м); 6,54-6,56 (1Н, д, 1=5,31 Гц); 6,84 (1Н, с); 6,96-6,97 (1Н, м); 7,20-7,23 (3Н, м); 7,49-7,59 (3Н, м); 7,88-7,94 (3Н, м).
Выход=53%.
Пример 53.
8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-нафталин-1-илтиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 7,9 (м, 4Н); 7,7 (т, 2Н, 1=3,6, 5,4 Гц); 7,54 (с, 1Н); 7,51 (т, 2Н, 1=6,3, 1,5 Гц); 7,4 (м, 4Н); 6,3 (д, 1Н, 1=1,2 Гц); 6,2 (дд, 1Н, 1=3,6, 1,8 Гц); 3,2 (с, 3Н); 3,1 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,8 Гц); 1,2 (т, 3Н, 1=2,1, 3,1 Гц).
Выход=56%.
Пример 54.
8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 8,02 (д, 3Н, 1=6,9 Гц); 7,85 (с, 1Н); 7,66 (т, 2Н, 1=7,1 Гц); 7,59 (т, 3Н, 1=7,4 Гц); 7,43 (т, 1Н, 1=7,7 Гц); 6,85 (с, 1Н); 6,6 (д, 1Н, 1=4,3 Гц); 3,36 (с, 3Н); 3,12 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 1,48 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).
Выход=52%.
Пример 55.
8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-метоксифенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,04 (м, 2Н); 7,56 (д, 2Н, 1=11,3 Гц); 7,59 (м, 3Н); 7,25 (м, 2Н); 6,95 (м, 2Н); 6,79 (м, 2Н); 3,84 (с, 3Н); 3,33 (м, 4Н); 1,96 (м, 2Н); 1,27 (м, 3Н).
Выход=40%.
Пример 56.
8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)-4-м-толилтиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 8,0 (д, 2Н, 1=7,2 Гц); 7,9 (м, 3Н); 7,5 (м, 4Н); 7,4 (с, 1Н); 7,3 (с, 2Н); 7,1 (м, 2Н); 6,9 (с, 1Н); 6,6 (дд, 1Н, 1=1,5, 3,9 Гц); 3,3 (с, 3Н); 2,5 (с, 3Н); 2,3 (с, 3Н).
Выход=67%.
- 11 015497
Пример 57.
8-Метил-8-фенил-Н-{4-[2-(4-метилсульфинилфенил)-4-м-толилтиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Круглодонную колбу, содержащую 8-метил-8-фенил-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)-4-мтолилтиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин (0,250 г) в ДМФ, охлаждали. В нее добавляли метахлорпербензойную кислоту (0,163 г) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких часов. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили и выпаривали с получением коричневого масла. Неочищенное соединение очищали колоночной флэш-хроматографией с получением бледно-желтого твердого вещества (0,079 г).
1Н ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 8,1 (д, 2Н, 1=8,4 Гц); 7,9-8,0 (м, 3Н); 7,7 (д, 2Н, 1=8,4 Гц); 7,6 (м, 3Н); 7,4 (с, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 7,21 (м, 2Н); 6,9 (д, 1Н, 1=0,9 Гц); 6,6 (т, 1Н, 1=1,5, 3,9 Гц); 3,39 (с, 3Н); 2,79 (с, 3Н); 2,35 (с, 3Н).
Выход=29%.
Пример 58.
8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 8,02 (м, 3Н); 7,64-7,54 (м, 3Н); 7,20-7,04 (м, 2Н); 6,84 (м, 1Н); 6,63 (дд, 1Н, 1=1,6, 5,4 Гц); 3,37 (с, 3Н); 3,09-3,01 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц); 1,46 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
Выход=78%.
Пример 59.
8-Метил-8-(4-фторфенил)-Ы-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 8,04 (м, 3Н); 7,36-7,31 (м, 1Н); 7,24-7,21 (м, 2Н); 7,09 (м, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 6,65 (дд, 1Н, 1=1,4, 5,3 Гц); 3,37 (с, 3Н); 3,10 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц); 1,46 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
Выход=68%.
Пример 60.
8-Изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 8,00 (д, 1Н, 1=5,3 Гц); 7,88 (д, 2Н, 1=7,3 Гц); 7,62 (м, 3Н); 7,17 (д, 1Н, 1=2,3 Гц); 7,06 (кв., 1Н, 1=9,2 Гц); 6,83 (с, 1Н); 6,59 (д, 1Н, 1=4,0 Гц); 3,65-3,54 (м, 1Н); 3,09 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 1,45-1,4 (м, 6Н); 1,27 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).
Выход=45%.
Пример 61.
8-Изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 7,9 (д, 1Н, 1=5,1 Гц); 7,8 (д, 2Н, 1=7,2 Гц); 7,5-7,6 (м, 3Н); 7,0 (д, 2Н, 1=6,3 Гц); 6,8 (с, 1Н); 6,7 (м, 1Н); 6,5 (т, 1Н, 1=1,2, 3,9 Гц); 3,6 (м, 1Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,4 (т, 6Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,1 (д, 3Н, 1=6 Гц).
Выход=51%.
Пример 62.
8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 1,4 (3Н, т, 1=7,5 Гц); 3,04 (2Н, кв., 1=7,56 Гц); 3,3 (3Н, с); 6,61 (1Н, дд, 1=1,56 и 3,75 Гц); 6,73 (1Н, с); 6,8 (1Н, м); 7,03 (2Н, дд, 1=2,27 и 6,19 Гц); 7,6 (3Н, м); 7,9 (3Н, м).
Выход=70%.
Пример 63.
8,8-Дифенил-Н-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 8,0 (м, 5Н); 7,46-7,52 (м, 6Н); 7,0 (шир., 3Н); 6,6 (м, 2Н); 3,0 (кв., 2Н, 1=7,5, 7,5 Гц); 1,4 (т, 3Н, 1=7,5, 7,8 Гц).
Выход=73%.
Пример 64.
8-Метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-п-толилтиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 8,04 (д, 1Н, 1=7,1 Гц); 7,95 (д, 1Н, 1=5,3 Гц); 7,63-7,64 (м, 3Н); 7,40 (д, 2Н, 1=8 Гц); 7,12 (д, 2Н, 1=7,9 Гц); 6,90 (с, 1Н); 6,0 (дд, 1Н, 1=1,4, 5,3 Гц); 3,38 (с, 3Н); 3,10 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц); 2,35 (с, 3Н); 1,46 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
Выход=55%.
Пример 65.
8-Циклопентил-8-фенил-Н-{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): 8,0 (м, 3Н); 7,93-7,53 (м, 3Н); 7,41-7,29 (м, 2Н); 7,10-6,96 (м, 3Н); 6,65 (м, 1Н); 3,79-3,76 (м, 1Н); 3,50-3,48 (м, 1Н); 2,33 (м, 1Н); 2,14-2,01 (м, 2Н); 1,75 (м, 3Н).
Выход=8%.
- 12 015497
Пример 66.
8-Изопропил-8-фенил-№{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 8,02 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 7,9-7,88 (м, 2Н); 7,65-7,52 (м, 3Н); 7,46-7,29 (м, 4Н); 7,10-7,04 (м, 2Н); 7,01-6,96 (м, 2Н); 6,67 (дд, 1Н, 1=1,5, 5,4 Гц); 3,6 (м, 1Н); 1,4 (д, 3Н, 1=7,5 Гц); 1,1 (д, 3Н, 1=7,5 Гц).
Выход=60%.
Пример 67.
8-Циклогексил-8-фенил-№{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 8,01 (д, 1Н, 1=5,2 Гц); 7,88 (д, 2Н, 1=7,5 Гц); 7,61-7,51 (м, 3Н); 7,41-7,24 (м, 4Н); 6,66 (д, 1Н, 1=5,4 Гц); 3,3 (м, 1Н); 2,0 (д, 1Н); 1,8 (м, 2Н); 1,4 (м, 2Н); 1,2 (м, 3Н); 1,14 (м, 2Н).
Выход=50%.
Пример 68.
8-Циклогексил-8-фенил-№{4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,17 (1Н, м); 1,2 (2Н, м); 1,4 (2Н, м); 1,5 (1Н, м); 1,8 (2Н, м) 2,00 (1Н, м); 2,35 (1Н, м); 3,3 (1Н, м); 6,6 (1Н, дд, 1=5,2 Гц); 6,9 (1Н, с); 7,01 (1Н, м); 7,1 (2Н, м); 7,3 (3Н, м); 7,5 (2Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,8 (2Н, м); 7,9 (3Н, м).
Выход=50%.
Пример 69.
8-Изопропил-8-фенил-№{4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин.
Ή ЯМР |(1)\18О-1>.); 300 МГц]: 8, 00-7,96 (м, 3Н); 7,90 (д, 1=7,3 Гц, 2Н); 7,62-7,52 (м, 3Н); 7,33-7,25 (м, 3Н); 7,19 (т, 1=8,6 Гц); 6,9 (дд, 1=1,3, 5,3 Гц); 3,6 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н); 1,45 (д, 1=6,8 Гц); 1,28 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Выход=50%.
Пример 70.
8-Циклопентил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,57-1,63 (2Н, м); 1,65-1,77 (3Н, м); 1,98-2,13 (2Н, м); 2,30-2,37 (1Н, м); 3,75-3,83 (1Н, м); 6,57-6,59 (1Н, дд, 1=1,41, 5,23 Гц); 6,88 (1Н, с); 6,97-7,02 (1Н, м); 7,22-7,25 (3Н, м); 7,497,59 (3Н, м); 7,88-7,91 (2Н, д, 1=7,11 Гц); 7,95-7,97 (2Н, д, 1=5,31 Гц); 8,82 (1Н, с).
Выход=85%.
Пример 71.
8-Метил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 3,38 (3Н, с); 6,64-6,66 (1Н, д, 1=5,27 Гц); 6,90 (1Н, с); 6,99-7,05 (1Н, м); 7,23-7,29 (3Н, м); 7,55-7,66 (3Н, м); 8,00-8,03 (3Н, м); 8,84 (1Н, с).
Выход=54%.
Пример 72.
8-Изопропил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,27-1,29 (3Н, д, 1=6,81 Гц); 1,41-1,44 (3Н, д, 1=6,78 Гц); 3,57-3,66 (1Н, м); 6,59-6,62 (1Н, дд, 1=1,27, 5,19 Гц); 6,89 (1Н, с); 6,97-7,02 (1Н, м); 7,23 (2Н, с); 7,27 (1Н, с); 7,51-7,61 (3Н, м); 7,87-7,89 (2Н, д, 1=7,19 Гц); 7,98-8,0 (1Н, д, 1=5,22 Гц); 8,83 (1Н, с).
Выход=75%.
Пример 73.
8-Метил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 3,38 (3Н, с); 6,63-6,65 (1Н, д, 1=5,22 Гц); 6,89 (1Н, с); 6,97-7,03 (2Н, т, 1=8,61 Гц ); 7,48-7,59 (4Н, м); 7,62-7,66 (1Н, м); 8,00-8,03 (3Н, м); 8,83 (1Н, с).
Выход=82%.
Пример 74.
8-Изопропил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,27-1,29 (3Н, д, 1=6,81 Гц); 1,41-1,44 (3Н, д, 1=6,78 Гц); 3,57-3,66 (1Н, м); 6,58-6,59 (1Н, д, 1=5,1 Гц); 6,89 (1Н, с); 6,94-7,02 (2Н, т, 1=8,61 Гц); 7,45-7,51 (2Н, м); 7,53-7,56 (2Н, м); 7,60-7,65 (1Н, м); 7,87-7,89 (2Н, д, 1=7,47 Гц); 7,98-7,99 (1Н, д, 1=5,3 Гц); 8,82 (1Н, с).
Выход=54%.
Пример 75.
8-Циклопентил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,56-1,63 (2Н, м); 1,65-1,75 (3Н, м); 1,97-2,13 (2Н, м); 2,27-2,34 (1Н, м); 3,75-3,83 (1Н, м); 6,56-6,58 (1Н, дд, 1=1,26, 5,4 Гц); 6,87 (1Н, с); 6,93-6,99 (2Н, т, 1=8,67 Гц); 7,44-7,51 (4Н, м); 7,54-7,62 (1Н, м); 7,88-7,91 (2Н, д, 1=7,32 Гц); 7,95-7,97 (1Н, д, 1=5,19 Гц); 8,81 (1Н, с).
Выход=45%.
- 13 015497
Пример 7б.
3-Метил-3-фенил-Н-[(4-фенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 3,38 (3Н, с); б,б3-б,б5 (1Н, дд, 1=1,44, 5,25 Гц); б,92 (1Н, с); 7,31-7,33 (3Н, м); 7,51-7,54 (2Н, м); 7,5б-7,б3 (3Н, м); 7,97-8,03 (3Н, м); 8,84 (1Н, с).
Выход=41%.
Пример 77.
3-Изопропил-3-фенил-И-[(4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,27-1,29 (3Н, д, 1=б,79 Гц); 1,41-1,43 (3Н, д, 1=б,82 Гц); 3,б7 (1Н, м); б,59-б,б0 (1Н, д, 1=5,33 Гц); б,91-б,92 (1Н, с); 7,29-7,31 (3Н, м); 7,49-7,5б (5Н, м); 7,87-7,9 (2Н, д, 1=8,53 Гц); 7,94 (1Н, д); 8,83 (1Н, с).
Выход=40%.
Пример 78.
§-Циклопентил-3-фенил-И-[(4-фенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,б1-1,77 (5Н, м); 1,98-2,05 (2Н, м); 2,30-2,34 (1Н, м); 3,72-3,83 (1Н, м); б,5б-б,58 (1Н, дд, 1=1,41, 5,28 Гц); б,90 (1Н, с); 7,2б-7,3 (3Н, м); 7,48-7,б1 (5Н, м); 7,89-7,93 (2Н, м); 8,82 (1Н, с).
Выход=3б%.
Пример 79.
Метансульфонат (+)-3-изопропил-3-фенил-Н-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин2-ил}сульфоксимина.
К раствору (+)-3-изопропил-3-фенил-И-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимина (0,2 г) в ТГФ добавляли метансульфоновую кислоту (37 мг) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких часов. Растворители выпаривали и получали твердое соединение (0,24 г).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 15,37 (с, 1Н); 8,25 (д, 1Н, 1=б,4 Гц); 7,99 (д, 2Н, 1=7,3 Гц); 7,75-7,б3 (м, 3Н); 7,27 (м, 2Н); 7,05 (с, 1Н); б,94-б,85 (м, 3Н); 3,б7-3,б2 (м, 1Н); 3,09 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 2,9 (с, 3Н); 1,51 (д, 3Н, 1=б,7 Гц); 1,45 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); 1,29 (д, 3Н, 1=б,7 Гц).
Выход=98%.
Пример 80.
Ν-Оксид метансульфоната (+)-3-изопропил-3-фенил-И-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5ил]пиридин-2-ил}сульфоксимина.
Стадия 1. Ν-Оксид (+)-§-изопропил-3-фенил-И-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5ил]пиридин-2-ил}сульфоксимина.
К раствору (-)-3-изопропил-3-фенил-И-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимина (0,3 г) в сухом хлороформе добавляли м-хлорпербензойную кислоту (0,344 г) и реакционную смесь нагревали при повышенной температуре примерно в течение 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в насыщенный раствор №1НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и получали коричневое масло (0,3 г). Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (0,15 г).
Выход=48%.
Стадия 2. Ν-Оксид метансульфоната (+)-3-изопропил-3-фенил-И-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимина.
Процесс был аналогичен тому, что описан в примере 70.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): 8,22 (д, 1Н, 1=7,1 Гц); 8,10 (д, 2Н, 1=7,3 Гц); 7,7б-7,б8 (м, 3Н); 7,37 (дд, 2Н, 1=5,4, 8,б Гц); 7,0б (д, 1Н, 1=2,1 Гц); б,98 (т, 2Н, 1=8,б Гц); б,79 (дд, 1Н, 1=2,2, 7,1 Гц); 3,93 (кв., 1Н, 1=б,7 Гц); 3,12 (кв., 2Н, 1=7,5 Гц); 1,55 (д, 3Н, 1=б,7 Гц); 1,45 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); 1,31 (д, 3Н, 1=б,7 Гц).
Выход=б7%.
Получение неорганических солей.
При перемешивании к раствору сульфоксимина в метаноле добавляли метанольный раствор кислоты, такой как метанольный раствор соляной кислоты, метанольный раствор серной кислоты и т.п. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких часов. Растворитель выпаривали и получали твердое соединение.
А) Подтверждение эффективности соединений ех νίνο.
Делали забор крови из вены у 3 различных добровольцев в отдельные гепаринизированные пробирки (100 МЕ/мл) и инкубировали в присутствии 10 и 100 мкМ тестируемых соединений в течение 1 ч при 37°С. После этого добавляли ЬРЗ (конечной концентрацией 1 нг/мл) и инкубирование продолжали в течение 5 ч. Реакцию прекращали погружением образцов в лед на 10 мин. Затем образцы центрифугировали, отделяли плазму и хранили при -70°С до проведения анализа на ΤΝΕ-α и 1К-1 β методом ЕЫЗА. Полученные результаты представлены в табл. 1.
- 14 015497
Таблица 1 Данные по ех ίνο активности
Пример № Εχ-νϊνο (человеческая цельная кровь)
Концентрация (мкМ) ΤΝΚα ΙΙ,-Ιβ
% ингибирования % ингибирования
25 10 15, 39 38,5
100 64,06 79, 4
46 10 40, 9 73, 3
100 90,1 95, 8
47 10 24,4 78,1
100 89, 6 98,5
60 10 36, 66 35, 19
100 81,72 84,46
24 10 7,43 22,7
100 69, 72 81,2
43 10 17,79 24, 62
100 55, 14 79, 29
44 10 32,74 64,82
100 95, 59 92,36
36 10 34,31 38,85
100 97, 69 96, 26
В) Подтверждение эффективности соединений ίη νίνο.
Мышей Ва1Ь/с содержали для акклиматизации в камере наблюдения в течение 2 дней перед экспериментом. В день эксперимента животных взвешивали и рассчитывали количество вводимого тестируемого соединения на 10 мг/кг массы тела в расчете на общий объем 2 мл. Контрольные группы получал только разбавитель, тогда как опытные группы получали тестируемое соединение, в обоих случаях пероральным способом, за 30 мин до внутривенной инъекции ЬРБ (50 мкг/кг). Забор крови осуществляли через 60 мин после инъекции ЬРБ из ретроорбитального сплетения, отделяли сыворотку и хранили в глубокой заморозке до момента определения ΤΝΕ методом ЕЫБА.
Таблица 2
- 15 015497
С) Подтверждение активности ίη νίίτο.
Соединения скринировали при использовании ίη νίίτο анализа ЕЬ1§Л активности р38 МАР киназы. Активированная р38 МАР киназа в процессе ее биологического действия фосфорилирует субстраты. Анализ основан на определении фосфорилированного субстрата р38 МАР киназы при использовании АТЕ-2 в качестве биологического субстрата. Чем больше активность ингибитора р38 МАР киназы в реакционной смеси, тем меньше будет количество активной р38 МАР киназы, доступной для фосфорилирования АТЕ-2. Так, более низкая величина ΘΌ будет указывать на более сильное ингибирование р38 МАР киназы специфическим ингибитором р38 МАР киназы. Количественную оценку фосфорилированной АТЕ-2 при различных концентрациях ингибитора р38 МАР киназы использовали для определения 1С50 по соответствию результатов логистической программе доза-ответ (Старйраб Ргып. СА). 1С50 определяли как концентрацию соединения, требуемую для достижения 50% ингибирования активности р38 МАР киназы. Это можно видеть из табл. 3.
Таблица 3

Claims (6)

1. Соединения общей формулы (I) (О или их фармацевтически приемлемые соли, где В1, Β2 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, фенила или нафтила;
В3 и В4 могут быть одинаковыми или различными и независимо могут быть выбраны из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, фенила или нафтила или В3 и В4 вместе с атомом серы, к которому они присоединены, образуют 3-7-членную кольцевую систему, которая может необязательно содержать 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, причем заместители в составе необязательно замещенных групп выбраны из гидроксила, оксо, галогена, тио, нитро, амино, циано и формила.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
8-циклопентил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил] сульфоксимин;
8.8- дициклогексил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-4-метоксифенил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-(8)-метил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (-)-(8)-метил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-метил-8-(4-фторфенил)-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил] сульфоксимин;
8-изобутил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-(3-фторфенил)-8-метил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-(3-метилфенил)-8-метил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8.8- дифенил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-(2-метилфенил)-8-метил-№[4-(2-этил-4-м-толилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-этил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-метил-8-4-метилфенил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
ди-н-бутил-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-метил-8-(3-хлор-4-фторфенил)-№[4-(2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил] сульфоксимин;
1-имино-№[4-(2-этил-4-(3 -метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]тетрагидро-2Н-тиопиран-1 оксид;
1-имино-№[4-(2-этил-4-(3 -метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]тетрагидротиофен-1 -оксид; (-)-(8)-метил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-(8)-метил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-изопропил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-(4-метоксифенил)-8-метил-№[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-(3-метилфенил)-№[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-(3-фторфенил)-№[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин; 4-[2-этил-4-фенилтиазол-5-ил]-2-(дициклогексилсульфоксимин)пиридин;
8-метил-8-(4-фторфенил)-№[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-№[4-{2-этил-4-фенилтиазол-5-ил}пиридин-2-ил]сульфоксимин; (-)-8-циклопентил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-8-циклопентил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-№[4-(2-этил-4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8.8- дифенил-№[4-(2-этил-4-фенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
(-)-8-метил-8-фенил-№{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин; 8-(4-метоксифенил)-8-метил-№{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-№{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин;
- 17 015497 (-)-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин;
(+)-8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-этил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; (+)-8-метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
(-)-8-метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
(+)-8-метил-8-4-фторфенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
8.8- дифенил-Ы-[4-(2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-3-метилфенил-Ы-[4-(2-этил-4-фторфенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-3-фторфенил-Ы-[4-{2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил } пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-циклогексил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-м-бензойная кислота-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин; 8-изопропил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-Ы-[4-(2-этил-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2ил]сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-нафталин-1-илтиазол-5-ил]пиридин-2-ил}сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-метоксифенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)-4-м-толилтиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-(4-метилсульфинилфенил)-4-м-толилтиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин;
8-метил-(4-фторфенил)-Ы-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,4-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин;
8.8- дифенил-Ы-{4-[2-этил-4-(3,5-дифторфенил)тиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин; 8-метил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-п-толилтиазол-5-ил]пиридин-2-ил }сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-Ы-{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-циклогексил-8-фенил-Ы-{4-[2-(2,6-дифторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-циклогексил-8-фенил-Ы-{4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5-ил]пиридин-2ил}сульфоксимин;
метансульфонат (+)-8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5ил]пиридин-2-ил}сульфоксимина;
Ν-оксид метансульфонат (+)-8-изопропил-8-фенил-Ы-{4-[2-этил-4-(4-фторфенил)-(1,3)-тиазол-5ил]пиридин-2-ил}сульфоксимина;
8-циклопентил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-№[4-(3-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-№[4-(4-фторфенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-метил-8-фенил-№[(4-фенил-(1,3)-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-изопропил-8-фенил-№[4-фенил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин;
8-циклопентил-8-фенил-№[(4-фенилтиазол-5-ил)пиридин-2-ил]сульфоксимин.
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или 2, включающий взаимодействие соединения формулы (II), где X представляет собой подходящую уходящую группу и Κι и К2 такие, как указано в
- 18 015497
п.1, с сульфоксиминным соединением формулы (III), где К3 и К4 такие, как указано в п.1, при использовании подходящего(их) катализатора(ов) сочетания, выбранного(ых) из ацетата палладия, солей меди, в присутствии подходящего лиганда(ов), выбранного из Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (ΌΜΕΩΛ). в присутствии подходящего(их) неорганического(их) основания(ий), выбранного(ых) из карбоната цезия, ацетата цезия, карбоната калия, фосфата калия, гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната натрия, гидроксида лития, гидрида натрия, гидрида калия или их смесей, с получением соединения формулы (I), где Κι -Κ4 такие, как указано в п.1
4. Способ лечения воспалительных заболеваний, обусловленных активацией р38 МАР киназы, включающий введение эффективного нетоксичного количества соединения формулы (I) по п.1 или 2 нуждающемуся в этом пациенту.
5. Способ по п.4, где воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.
6. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2 в качестве лекарственного средства, подходящего для лечения заболеваний, упомянутых в любом из пп.4 или 5.
EA200870045A 2005-12-13 2006-12-11 СУЛЬФОКСИМИННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ p38 МАР КИНАЗЫ EA015497B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1551MU2005 2005-12-13
PCT/IN2006/000490 WO2007077574A2 (en) 2005-12-13 2006-12-11 SULFOXIMINE DERIVATIVES AS p38 MAP KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870045A1 EA200870045A1 (ru) 2009-02-27
EA015497B1 true EA015497B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=38173564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870045A EA015497B1 (ru) 2005-12-13 2006-12-11 СУЛЬФОКСИМИННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ p38 МАР КИНАЗЫ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20100240709A1 (ru)
EP (1) EP1971603B1 (ru)
JP (1) JP4955698B2 (ru)
KR (1) KR101091796B1 (ru)
AT (1) ATE549331T1 (ru)
BR (1) BRPI0620694A2 (ru)
CA (1) CA2633083C (ru)
EA (1) EA015497B1 (ru)
IL (1) IL191929A0 (ru)
UA (1) UA90038C2 (ru)
WO (1) WO2007077574A2 (ru)
ZA (1) ZA200804858B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
WO2014072244A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
KR101742226B1 (ko) 2015-12-24 2017-05-31 강원대학교산학협력단 신규한 ｎ-이미다졸릴 설폭시민 유도체 및 이의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001074811A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001074811A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUNNAR J. HANSON: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 7, no. 7, 1997, pages 729-733, XP002439656, the whole document *
JEFFREY C. BOEHM, JERRY L. ADAMS: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 10, no. 1, 2000, pages 25-37, XP002439654, the whole document *
REVESZ L. ET AL.: "Novel p38 inhibitors with potent oral efficacy in several models of rheumatoid arthritis". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, 2004, pages 3595-3599, XP003005381, ISSN: 0960-894X, the whole document *
SEIJI MIWATASHI, ET AL.: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, 2005, pages 5966-5979, XP002439655, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE549331T1 (de) 2012-03-15
WO2007077574A3 (en) 2007-08-23
UA90038C2 (en) 2010-03-25
WO2007077574A8 (en) 2008-07-24
JP4955698B2 (ja) 2012-06-20
JP2009519322A (ja) 2009-05-14
BRPI0620694A2 (pt) 2012-03-13
CA2633083C (en) 2011-02-15
WO2007077574A2 (en) 2007-07-12
CA2633083A1 (en) 2007-07-12
EA200870045A1 (ru) 2009-02-27
EP1971603B1 (en) 2012-03-14
KR20080077280A (ko) 2008-08-21
ZA200804858B (en) 2010-10-27
IL191929A0 (en) 2009-08-03
KR101091796B1 (ko) 2011-12-08
US20100240709A1 (en) 2010-09-23
EP1971603A2 (en) 2008-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2315566T3 (es) Tiazolidin-4-onas para inhibir proteinas hyak3.
EP3243826B1 (en) Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
RU2293733C2 (ru) Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
EP2493862B1 (en) Imidazole derivatives as ido inhibitors
JP5376956B2 (ja) デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療
EP1848714B1 (en) Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
EP2875010B1 (fr) Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
US6316472B1 (en) Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
JP2017537948A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体
CZ246394A3 (en) Quinoline derivatives as leukotriene antagonists, pharmaceutical preparations containing thereof and their use
WO2011135259A1 (fr) Dérivés de pyrido[3,2-d]pyrimidine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations thérapeutiques
EA012280B1 (ru) Новые производные тетрагидропиридотиофена
US20040176434A1 (en) Methods for treating inflammatory conditions or inhibiting JNK
JP2009542641A (ja) 新規ピリジン類縁体
JP2008516903A (ja) 抗癌剤としての新規アザインドールチアゾリノン
JP3086692B2 (ja) 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類
EA015497B1 (ru) СУЛЬФОКСИМИННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ p38 МАР КИНАЗЫ
KR102047816B1 (ko) 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드
JP2009510132A (ja) ロイコトリエン生合成の阻害剤としての置換キノリン
JP6671382B2 (ja) 特に糖尿病の治療に有用である２−（１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアセトアミドの誘導体
JP2009507815A (ja) チアゾール化合物およびｐｇｄ２アンタゴニストとしてのその使用
JP2013520484A (ja) 炎症性疾患の治療のためのピロリジン置換フラボン
KR100903974B1 (ko) 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제
JP7302090B2 (ja) ベンゾフラン系ｎ－アシルヒドラゾン誘導体およびそれを含む薬学的組成物
CN112368279A (zh) 作为mTOR抑制剂的新化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU