JP7302090B2

JP7302090B2 - ベンゾフラン系ｎ－アシルヒドラゾン誘導体およびそれを含む薬学的組成物

Info

Publication number: JP7302090B2
Application number: JP2022502616A
Authority: JP
Inventors: キム、ボヨン; ソン、ナクキョン; アン、ミジャ; ハン、ホジン; リュ、インジャ; ファン、ジュンソン
Original assignee: Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB
Current assignee: Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB
Priority date: 2019-07-15
Filing date: 2020-07-14
Publication date: 2023-07-03
Anticipated expiration: 2040-07-14
Also published as: EP4015516A1; KR20210008819A; AU2020312367B2; KR102507358B1; CN114206857A; WO2021010731A1; JP2022541228A; AU2020312367A1; US20220306612A1; EP4015516A4

Description

本発明は、ベンゾフラン系Ｎ-アシルヒドラゾン誘導体およびそれを含む薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は、細胞増殖性疾患の予防または治療に用いられることができる新規なベンゾフラン系Ｎ－アシルヒドラゾン誘導体およびそれを含む薬学的組成物に関する。

微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）は、細胞移動、細胞分裂、細胞骨格維持、及び細胞内輸送など、数多くの細胞機能を行う。微小管の主要タンパク質成分は、チューブリンである。癌細胞の急速な増殖は、チューブリン重合／脱重合に大きく依存しており、これによりチューブリンは、抗癌剤開発の主な標的となっている。チューブリン重合を阻害する、又は微小管の分解を遮断することによる微小管結合体に対する介入は、中期（ｍｅｔａｐｈａｓｅ）に捕捉された細胞数を増加させ、最終的にアポトーシスを引き起こす。チューブリンを標的とする薬物を用いて微小管の機能を抑制することが抗癌治療に認証された接近法である（韓国公開特許第２０１４-０１２８２３８号を参照）。

微小管を標的とする薬物は、作用機序によって微小管安定化剤と不安定化剤の２つの群に分けられる。微小管安定剤としては、タキサン（ｔａｘａｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）などがあり、これらは微小管の脱重合を阻害し、微小管の重合化を強化させる働きをする。ほとんどの微小管安定剤は、タキサン結合部位またはβ－チューブリンの重複部位（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｓｉｔｅ）に結合する。第２の群である微小管不安定化剤としては、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａａｌｋａｌｏｉｄ）などがあり、これらは微小管重合を阻害し、ほとんどコルヒチン結合部位またはビンカ結合部位に結合する。また、微小管を標的とする２種類の薬物は、微小管重合体に影響を及ぼす薬物よりもより低い濃度で作用する。

しかしながら、ほとんどのチューブリン阻害剤は、薬物耐性を示すが、これは長期間の反応や癌患者の生存を高めるのに大きな障害となっている。また、耐性問題だけでなく、神経毒性の問題が複合天然産物由来のチューブリン阻害剤の主要な副作用の一つであり、これは癌患者の生活の質に影響を及ぼす。さらに、低い経口バイオアベイラビリティは、快適な経口投与に制約となっている。したがって、最近では副作用が低く、経口バイオアベイラビリティに優れており、耐性発生の少ない新規なチューブリン阻害剤に対する速やかな開発が求められている。

本発明者らは、新規なチューブリン阻害剤を研究していたところ、ベンゾフランとインドール基のＮ-アシルヒドラゾン結合を介して合成された新規なベンゾフラン系Ｎ-アシルヒドラゾン誘導体がチューブリンの重合を阻害して細胞のアポトーシスを誘発し、多剤耐性を示す癌細胞にも有効であり、体内において高い安定性および溶解性を有することを見出した。

したがって、本発明の目的は、優れた抗癌効果を有し、かつ毒性が低く、溶解度に優れた新規なチューブリン阻害剤を提供することである。本発明のもう一つの目的は、前記新規なチューブリン阻害剤を含む抗癌組成物を提供することである。

前記目的により、本発明は、一態様において、下記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

前記式において、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－３アルキル、またはＣ_１－６アルコキシＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ_２は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはハロＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはハロＣ_１－６アルコキシであり；
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６アルキルカルボニルアミノであり、Ｒ_４およびＲ_５が、同時にＨであることはない。

本発明は、他の態様において、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、細胞増殖性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

本発明の式１で表されるベンゾフラン系Ｎ-アシルヒドラゾン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、微小管のチューブリン重合を阻害し、アポトーシスを誘発し、多剤耐性を示す癌細胞にも有効に作用し、癌転移抑制活性にも優れている。また、本発明の化合物は、高い生体内安定性および溶解性を示すため、バイオアベイラビリティに優れる。したがって、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、様々な癌を含む細胞増殖性疾患の予防または治療に有用に使用することができる。

本発明による実施例の化合物の濃度によって有糸分裂中の細胞の紡錘体と染色体に及ぼす影響を免疫染色で確認した写真である。本発明による実施例の化合物のヒト由来子宮頸癌細胞（ＨｅＬａＣＣＬ２）移植モデルにおける抗癌効果の試験結果を示すものである。本発明による実施例の化合物のヒト由来子宮頸癌細胞（ＨｅＬａＣＣＬ２）移植モデルにおける抗癌効果の試験結果を示すものである。本発明による実施例の化合物のヒト由来子宮頸癌細胞（ＨｅＬａＣＣＬ２）移植モデルにおける抗癌効果の試験結果を示すものである。本発明による実施例の化合物のヒト由来子宮頸癌細胞（ＨｅＬａＣＣＬ２）移植モデルにおける抗癌効果の試験結果を示すものである。本発明による実施例の化合物のヒト由来子宮頸癌細胞（ＨｅＬａＣＣＬ２）移植モデルにおける抗癌効果の試験結果を示すものである。本発明による実施例の化合物の血漿中の安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の血漿中の安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の血漿中の安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の血漿中の安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の血漿中の安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の肝臓微小管内における代謝安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の肝臓微小管内における代謝安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の肝臓微小管内における代謝安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の肝臓微小管内における代謝安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の肝臓微小管内における代謝安定性試験の結果である。本発明による実施例の化合物の薬物動態（ＰＫ）試験結果である。本発明による実施例の化合物の薬物動態（ＰＫ）試験結果である。本発明による実施例の化合物の薬物動態（ＰＫ）試験結果である。本発明による実施例の化合物の創傷治癒アッセイ（ｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｓｓａｙ）の結果である。本発明による実施例の化合物の創傷治癒アッセイ（ｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｓｓａｙ）の結果である。本発明による実施例の化合物の浸潤アッセイ（ｉｎｖｉｔｒｏｉｎｖａｓｉｏｎａｓｓａｙ）の結果である。本発明による実施例の化合物の浸潤アッセイ（ｉｎｖｉｔｒｏｉｎｖａｓｉｏｎａｓｓａｙ）の結果である。実施例４の化合物の毒性試験およびオープンフィールド試験を示したものであって、図８ａは、実施例４の化合物の毒性試験の日程および最終注入以降の外観を示し、図８ｂは、化合物処理中にマウスの体重を測定したものであり、図８ｃは、オープンフィールド試験でのマウスの動きを５分間分析したＨＩＴマップ結果を示し、図８ｄは、中央ゾーンでの消費時間、図８ｅは、速度、図８ｆは、総移動距離を測定した結果である。

本明細書において、用語「ハロゲン」は、特に断りがない限り、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

用語「アルキル」は、特に断りがない限り、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素残基を意味する。例えば、「Ｃ_１-６アルキル」は、１～６個の炭素骨格からなるアルキルを意味する。具体的には、Ｃ_１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含むことができる。

用語「アルコキシ」は、断りがない限り、直鎖状または分枝状のアルキル－オキシ残基を意味する。例えば、「Ｃ_１-６アルコキシ」は、１～６個の炭素骨格からなるアルキル－オキシを意味する。具体的には、Ｃ_１－６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｉ－ペントキシ、ｔ－ペントキシ、ｓｅｃ－ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシなどを含むことができる。

用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキルまたはアルコキシを意味する。具体的には、ハロアルキルまたはハロアルコキシは、同種または異種のハロゲンが１つ以上置換されたアルキルまたはアルコキシであってもよい。

用語「置換」は、指定された原子の原子価（ｖａｌｅｎｃｅ）を超えない、かつこのような置換から化学的に安定な化合物となるように、分子構造体内の水素原子を置換基と置き換えることを指す。例えば、「群Ａが置換基Ｂに置き換えられる」とは、群Ａの骨格を構成する炭素などの原子に結合した水素原子が置換基Ｂに置き換えられ、群Ａと置換基Ｂが共有結合を形成することを意味することができる。

本発明は、下記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

前記式において、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－３アルキル、またはＣ_１－６アルコキシＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ_２は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはハロＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはハロＣ_１－６アルコキシであり；
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６アルキルカルボニルアミノであり、Ｒ_４およびＲ_５が同時にＨであることはない。

前記Ｃ_１-６アルキルは、Ｃ_１-３アルキル、Ｃ_３-６アルキル、Ｃ_２-４アルキル、Ｃ_２-６アルキルなどを含むことができる。

また、前記Ｃ_１-６アルコキシは、Ｃ_１-３アルコキシ、Ｃ_３-６アルコキシ、Ｃ_２-４アルコキシ、Ｃ_２-６アルコキシなどを含むことができる。

さらに、ハロＣ_１-６アルキルおよびハロＣ_１-６アルコキシは、それぞれ１～１０個、または１～３個の同一または互いに異なるハロゲンを有することができる。

一実施形態によれば、前記式１において、Ｒ_１は、Ｈ、-ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３または-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

もう一つの実施形態によれば、前記式１において、Ｒ_２は、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＨ_３、または-ＣＦ_３である。

もう一つの実施形態によれば、前記式１において、Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、-ＣＨ_３、-ＯＣＨ_３、または-ＯＣＦ_３である。

もう一つの実施形態によれば、前記式１において、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、-ＣＨ_３、-ＯＣＨ_３、または-ＮＨＣＯＣＨ_３であり、Ｒ_４およびＲ_５は、同時にＨであることはない。

もう一つの実施形態によれば、前記式１において、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３または-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり；Ｒ₂は、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＨ_３または-ＣＦ₃であり；Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または-ＯＣＦ_３であり；Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、-ＣＨ_３、-ＯＣＨ３、または-ＮＨＣＯＣＨ_３であり、Ｒ_４およびＲ_５は同時にＨであることはない。

前記式１の化合物の具体例は、以下の通りである。
１．（Ｅ）－Ｎ’－［（２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
２．（Ｅ）－Ｎ’－［（２－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
３．エチル（Ｅ）－２－｛２－クロロ－３－［（２－（５－メチルベンゾフラン－２－カルボニル）ヒドラジニリデン）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝アセテート；
４．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
５．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－ブロモ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
６．（Ｅ）－Ｎ’－｛［１－（２－エトキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
７．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
８．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
９．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１０．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１１．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２，５－ジクロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１２．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１３．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１４．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１５．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１６．（Ｅ）－５－クロロ－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝ベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１７．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－４，７－ジメチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１８．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１９．（Ｅ）－Ｎ’－｛２－［２－（（２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］ヒドラジン－１－カルボニル｝ベンゾフラン－５－イル）アセトアミド；及び
２０．（Ｅ）－エチル－２－（３－（（２－（４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボニル）ヒドラジンイリデン）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセテート。

本発明は、前記式１の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。

前記薬学的に許容可能な塩は、ヒトに対する毒性が低くなければならず、親化合物の生物学的活性および物理化学的特性に任意の否定的な影響を与えてはならない。

例えば、前記薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）により形成された酸付加塩であってもよい。

前記遊離酸としては、無機酸または有機酸を用いることができ、このとき無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などであり、有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などであることができる。

前記酸付加塩は、通常の方法、例えば、前記式１の化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造することができる。

また、前記薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）またはアルカリ土類金属塩（カリウム塩など）であってもよい。

前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、前記式１の化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、未溶解化合物塩を濾過した後、余液を蒸発および乾燥させて得ることができる。

また、本発明の化合物は、キラル炭素中心を有しうるものであり、これによりＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、個々の鏡像異性体または混合物、個々のジアステレオマーまたは混合物の形態で存在することができ、このような全ての立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲に属することができる。

また、本発明の化合物は、前記式１の化合物の水和物および溶媒和物を含むことができる。前記水和物および溶媒和物は、公知の方法を用いて製造することができ、無毒性および水溶性であることが好ましい。特に、好ましくは、前記水和物および溶媒和物は、それぞれ水およびアルコール性溶媒（特にエタノールなど）の１～５個の分子が結合したものであってもよい。

本発明の化合物、すなわち前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、微小管のチューブリン重合を阻害し、アポトーシスを誘発し、多剤耐性を示す癌細胞にも有効に作用し、癌転移抑制活性にも優れている。また、本発明の化合物は、高い生体内安定性および溶解性を示すため、バイオアベイラビリティに優れている。

したがって、本発明の化合物またはそれを含む薬学的組成物は、細胞増殖性疾患の予防または治療に用いることができる。また、本発明の化合物は、微小管を脱重合するために用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、チューブリンを阻害し、より具体的にはチューブリンの重合を阻害するために用いることができる。また、本発明の化合物は、チューブリンのコルヒチン結合部位に作用することができ、細胞周期をＧ２期またはＭ期で停止させ、アポトーシスを誘発することができる。また、本発明の化合物は、多剤耐性を示す癌細胞に作用することができる。

例えば、本発明の化合物またはそれを含む薬学的組成物は、チューブリン阻害剤または抗癌剤として用いることができる。

これにより、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の、細胞増殖性疾患の予防または治療のための用途を提供する。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の、チューブリン重合を阻害するための用途を提供する。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の、細胞増殖性疾患の予防または治療用の薬剤を製造するための用途を提供する。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の、チューブリン重合阻害用の薬剤を製造するための用途を提供する。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を必要とする対象に投与することを含む、チューブリン重合を阻害する方法を提供する。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を必要とする対象に投与することを含む、細胞増殖性疾患を予防または治療する方法を提供する。

ここで、「予防」とは、前記化合物の投与により前記疾患の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させる全ての行為を意味し、「治療」とは、前記化合物の投与により前記疾患の症状が好転する、又は有利に変更される全て行為を意味する。

ここで「必要とする対象」とは、前記細胞増殖性疾患が発症した、または発症しうるヒト（患者）を含むサル、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどのすべての動物を意味し、具体的には哺乳類を意味することができる。また、前記必要とする対象は、生体試料（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓａｍｐｌｅ）を意味することもできる。

また、「投与」とは、任意の適切な方法でそれを必要とする対象に所定の物質を提供することを意味し、本発明の化合物の投与経路は、目的の組織に到達できる限り、如何なる一般的な経路を介して投与することができる。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、チューブリン重合を阻害するための薬学的組成物を提供する。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、細胞増殖性疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。

前記細胞増殖性疾患は癌であってもよい。本明細書における「癌」は、制御されない方式で増殖または転移する傾向がある細胞の異常増殖を指す。

具体的には、前記癌は、固形癌、血液癌、または転移性癌であってもよい。より具体的には、癌は、直腸癌、乳癌、肺癌、胃癌、肝臓癌、白血病、神経膠腫、皮膚癌、子宮頸癌、またはそれに由来する転移であってもよい。

したがって、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、前記において例示した様々な癌の治療剤または癌転移阻害剤として用いることができる。

また、本発明は、前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容される添加剤を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の薬学的組成物は、有効成分として前記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を、組成物の総重量を基準にして０．１重量％～９０重量％、具体的には０．１重量％～７５重量％、より具体的には１重量％～５０重量％で含有することができる。

本発明の薬学的組成物は、通常の方法に従って通常的で無毒性の薬学的に許容可能な添加剤を含むことができる。例えば、前記薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含むことができる。

本発明の組成物に用いられる添加剤の例としては、甘味剤、結合剤、溶媒、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸収剤、崩壊剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、充填剤、香味剤などを含むことができる。例えば、前記添加剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ香などを含むことができる。

本発明の組成物は、経口投与（例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップまたはエマルジョン）または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内または皮下注射）のための種々の製剤形態で配合することができる。

好ましくは、本発明の組成物は、経口投与用製剤に配合することができ、その際に使用される添加剤としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などを含むことができる。

具体的には、経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して製剤化することができる。また、単純な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤を用いることができる。

また、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、よく使用される単純な希釈剤である水、液体パラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含むことができる。

また、非経口投与用のための製剤としては、滅菌された水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどを用いることができる。坐剤の基剤としては、ウィテプソル、マクロゴール、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを用いることができる。一方、注射剤としては、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などのような従来の添加剤を含むことができる。

本発明の化合物または組成物は、治療学的に有効な量または薬学的に有効な量で患者に投与することができる。

ここで、「治療学的に有効な量」または「薬学的に有効な量」とは、対象疾患を予防または治療するのに有効な化合物または組成物の量であって、医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味する。前記有効量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路及び排出割合、治療期間、配合又は同時使用される薬物を含む要素、及び他の医学分野において周知の要因によって決定することができる。

本発明の化合物または組成物は、個々の治療剤として投与したり、または他の治療剤と併用して投与したりすることができ、従来の治療剤と順次または同時に投与することができ、単回または複数回投与することができる。前記要素を全て考慮して、副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定され得る。

具体的には、本発明の組成物中の化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重に応じて変えることができ、一般的には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇ、または０．５ｍｇ～１０ｍｇを毎日または隔日投与したり、１日２回または３回に分けて投与したりすることができる。しかしながら、投与経路、疾患の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減することができるので、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。

好ましくは、本発明の化合物または組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、骨髄移植、幹細胞代替療法、別の生物学的治療、外科的介入、またはそれらの組み合わせと併用して腫瘍療法のために投与することができる。例えば、本発明の化合物または組成物は、長期的に進行される他の治療計画と共に補助的療法として使用されたり、または重症患者における腫瘍退行または予防的化学療法後の患者の状態を維持するために用いることができる。

好ましくは、本発明の薬学的組成物は、１種以上の有効成分をさらに含むことができ、前記追加の有効成分は、抗増殖性化合物、例えば、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化過程を誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチナ化合物、タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化する／減少させる化合物、抗血管新生化合物、タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させる、または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート、生物学的応答調節剤、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、造血器悪性腫瘍の治療に用いられる化合物、Ｆｌｔ－３の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ－アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、止血性ステロイド、コルチコステロイド、他の化学療法化合物、光感作性化合物であってもよいが、これらに限定されるものではない。

［発明を実施するための形態］
以下、本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明する。しかしながら、以下の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。

以下の実施例において用いられる略語の定義は、以下の通りである。
ＥＡ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ：エチル、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ｎ－Ｈｅｘ：ｎ－ヘキサン、ＰｒＯＨ：プロパノール、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

＜芳香族置換ベンゾフラン－２－カルボヒドラジド誘導体の製造＞

製造例１：エチル５－メチルベンゾフラン－２－カルボキシレート

５－メチルサリチルアルデヒド（１．４０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした後、ここにＣｅ_２ＳＯ_４（１０．０７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（１．３８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１５時間反応させた。反応溶液を水で希釈した後、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）で分離し、標題化合物１．２８ｇ（収率６１％、無色液体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４９－７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１５９．８５、１５４．３７、１４５．９２、１３３．５１、１２９．２７、１２７．２２、１２２．４５、１１３．７４、１１２．０２、６１．６１、２１．４５、１４．５１；ｍｐ３８－３９℃。

製造例２：５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド

前記製造例１で得られたエチル５-メチルベンゾフラン-２-カルボキシレート（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、ここにヒドラジン一水和物（１．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を入れて２４時間還流させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた固体を水で洗浄した後、乾燥して標題化合物１．７２ｇ（収率９０％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５７．９２、１５２．６４、１４８．４８、１３２．６８、１２７．８４、１２７．１１、１２２．０４、１１１．２７、１０８．４７、２０．８１；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２１３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ｍｐ１５９℃。

製造例３：エチル５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート

２－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒド（１．２５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした後、ここにＫ_２ＣＯ_３（６．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（１．３３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１５時間反応させた。反応溶液を水で希釈した後、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）で分離し、標題化合物１．１ｇ（収率５０％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５０－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０８－７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ｍｐ５３℃。

製造例４：５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド

前記製造例３で得られたエチル５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート（１．０３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、ここにヒドラジン一水和物（７０２．８ｍｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を入れ、２４時間還流させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥し、標題化合物９１８ｍｇ（収率９５％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５７．８５、１５５．９７、１４９．１０、１４９．０３、１２７．６５、１１５．８０、１１２．３４、１０８．３４、１０４．０９、５５．５８；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２２９．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋、２４５［Ｍ＋Ｋ］^＋；ｍｐ１６３－１６４℃。

製造例５：５－クロロベンゾフラン－２－カルボヒドラジド

０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）にシュウ酸クロリド（２５７．２μＬ、３．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０μＬ）を入れて５分間攪拌した後、５－クロロベンゾフラン－２－カルボン酸（３９３．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（５ｍＬ，４：１）の混合溶液を入れ、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧蒸留し、再びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を入れた後、０℃でヒドラジン一水和物（１２０．１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，１．７４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、乾燥し、標題化合物２９５ｍｇ（収率７０％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５７．４１、１５２．６６、１４９．７９、１２８．６５、１２７．９９、１２６．５６、１２２．０２、１１３．４４、１０８．２５；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ｍｐ１７４－１７５^ｏＣ。

製造例６：エチル４，７－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキシレート

３，６-ジメチルサリチルアルデヒド（４５０．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした後、ここにＣｅ_２ＳＯ_４（２．９３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（３９９．２μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１５時間反応させた。反応溶液を水で希釈した後、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝２０：１）で分離し、標題化合物３６０ｍｇ（収率５５％、無色液体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１５９．９１、１５４．９０、１４５．０８、１３０．１９、１２８．３０、１２６．６３、１２３．９０、１１９．８５、１１３．０１、６１．４３、１８．２９、１５．００、１４．４６。

製造例７：４，７－ジメチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド

前記製造例６で得られたエチル４，７-ジメチルベンゾフラン-２-カルボキシレート（２９０．３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ここにヒドラジン一水和物（１９９．７ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を入れて２４時間還流させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた固体を水で洗浄した後、乾燥し、標題化合物２３６ｍｇ（収率８７％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３ｘ２）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５８．０５、１５３．０７、１４７．６５、１２９．３４、１２７．０７、１２６．４７、１２３．６４、１１８．６５、１０７．９４、１７．８６、１４．３８；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ｍｐ１８７℃。

製造例８：エチル４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート

４，６－ジメトキシサリチルアルデヒド（４９９．２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、ここにＫ_２ＣＯ_３（１．８９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（３６４．８μＬ，３．２９ｍｍｏｌ）を入れて７０℃で１５時間反応させた。反応溶液を水で希釈した後、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝２０：１）で分離し、標題化合物４６０ｍｇ（収率６７％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５４（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８５７（ｓ,３Ｈ）、１．４０（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ９８℃。

製造例９：４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド

前記製造例８で得られたエチル４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート（４５０．５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ここにヒドラジン一水和物（４５０．５ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）を入れ、６時間還流させた。反応溶液を冷水に入れ、生成された固体を濾過した後、エチルエーテルで洗浄し、乾燥し、標題化合物３６０ｍｇ（収率８５％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１６０．６４、１５８．１０、１５６．１６、１５３．９４、１４６．１５、１１０．８３、１０５．９７、９４．９８、８８．３６、５５．７９、５５．７１；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ｍｐ１９４℃。

製造例１０：エチル５－アセトアミドベンゾフラン－２－カルボキシレート

エチル５-アミノベンゾフラン-２-カルボキシレート（２０５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、ここに（２-（１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ，４１７．２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，１４８．６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，２０９．０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、および酢酸（６３．０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を入れて室温で１５時間反応させた。反応溶液を水で希釈した後、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝３：１）で分離し、標題化合物１６２ｍｇ（収率６６％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１６８．７６、１５９．６６、１５２．７７、１４６．６８、１３４．１０、１２７．５４、１２１．１５、１１４．１８、１１４．０７、１１２．６６、６１．７９、２４．６４、１４．４９；ｍｐ１８１－１８２℃。

製造例１１：Ｎ-（２-（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン-５-イル）アセトアミド

前記製造例１０で得られたエチル５－アセトアミドベンゾフラン－２－カルボキシレート（５１４．３ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を１－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ここにヒドラジン一水和物（３１２．４ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を入れて２４時間還流させた。反応溶液を減圧蒸留し、得られた固体をｎ-ＨｅｘとＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）混合溶媒で洗浄した後、乾燥し、標題化合物３９２ｍｇ（収率８１％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１６８．２３、１５７．８４、１５０．４２、１４８．９３、１３５．３７、１２７．１０、１１９．１２、１１１．９８、１１１．７２、１０９．０６、２３．９６；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ２５６［Ｍ＋Ｎａ］^＋、２７２［Ｍ＋Ｋ］^＋；ｍｐ２１９－２２０℃。

＜芳香族／Ｎ－置換されたインドール－３－カルボキシアルデヒド誘導体の製造＞

製造例１２：２－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃で２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（３５９．２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＮａＨ（１２０．０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，油中６０％）にＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れて５分間攪拌した後、ヨードメタン（１４９．４μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で５時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝１５：１）で分離し、標題化合物３３０ｍｇ（収率８５％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１８４．０７、１３６．９９、１３６．１３、１２４．４４、１２４．２０、１２３．６９、１２１．４３、１１３．０２、１０９．６４、３０．２８；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ９７－９８℃。

製造例１３：エチル２－（２－クロロ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセテート

０℃で２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（２００．０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＮａＨ（６６．８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，油中６０％）にＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、５分間攪拌した後、エチルブロモアセテート（１４７．５μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で７時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝２０：１）で分離し、標題化合物２４４ｍｇ（収率８３％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８４．０９、１６６．４７、１３６．４８、１３５．７０、１２４．４５、１２４．３４、１２３．７８、１２１．５５、１１３．６２、１０９．０３、６２．３６、４４．８１、１４．０５；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ１１０℃。

製造例１４：２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（２．６９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルエチルエーテル（２．０１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（１４．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１５時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝４：２：１）で分離し、標題化合物２．９５ｇ（収率７８％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８４．０９、１３６．５８、１３５．８０、１２４．４１、１２３．９５、１２３．４３、１２１．２４、１１３．０８、１１０．０４、６８．１３、６６．９１、４３．９７、１４．９７；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ５２℃。

製造例１５：２－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（５３８．８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルメチルエーテル（４２２．６μＬ，４．５ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（２．９３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１５時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で分離し、標題化合物４６８ｍｇ（収率６６％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８４．２７、１３６．７９、１３５．９７、１２４．５６、１２４．２１、１２３．６４、１２１．４４、１１３．２５、１１０．１７、７０．４９、５９．３５、４４．００；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋、２６０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ｍｐ６６－６７℃。

製造例１６：５－メチルオキシインドール

５－メチルイサチン（１．５０ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）にエチレングリコール（１０ｍＬ）を入れた後、ＫＯＨ（５２２．４ｍｇ,９．３１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．４０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を入れ、１４０℃で４時間加熱した。反応溶液を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化した後、ＥＡで抽出した。有機層を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：２）で分離し、標題化合物１．０ｇ（収率７３％、淡褐色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）

製造例１７：２－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（２．６５ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ）を入れ、１０分攪拌した後、５－メチルオキシインドール（８５０．０ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を入れ、８０℃で３時間加熱した。反応溶液に１ＮＮａＯＨを入れてアルカリ化した後、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：２）で分離し、標題化合物６００ｍｇ（収率５４％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ）＝８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ２１５℃。

製造例１８：２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

２－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（４４０．０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に２－ブロモエチルエチルエーテル（３０３．８μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（３．７１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）入れ、１５時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣に水を入れ、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝９：１）で分離し、標題化合物５７０ｍｇ（９４％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ,１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１８４．３５、１３６．６９、１３４．２８、１３３．４８、１２５．５９、１２４．７３、１２１．１９、１１２．９２、１０９．８９、６８．３０、６７．０９、４４．１９、２１．６１、１５．１７；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ５４℃。

製造例１９：２－クロロ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（２．２４ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）を入れ、１０分攪拌した後、５－メトキシオキシインドール（１．６０ｇ，９．８１ｍｍoｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を入れ、８０℃で２時間加熱した。反応溶液に１ＮＮａＯＨを入れてアルカリ化した後、生成された固体を水で洗浄し、乾燥し、標題化合物を得た。濾液を再びＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：２）で分離し、標題化合物１．２７ｇ（収率６２％、淡褐色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ２２５℃。

製造例２０：２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

５－メトキシ－２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１．９７ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルエチルエーテル（１．２６ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（１５．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１１時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）で分離し、標題化合物２．１８ｇ（収率８２％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８４．１０、１５６．９０，１３５．９９、１３０．５９、１２５．１２、１１４．１７、１１２．９５、１１１．０６、１０２．６４、６８．２１、６６．９０、５５．７７、４４．１６、１４．９６；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ４８℃。

製造例２１：６－メトキシオキシインドール

６－メトキシイサチン（５００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）にエチレングリコール（１０ｍＬ）を入れた後、ＫＯＨ（１５８．２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２８２．３ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を入れ、１４０℃で４時間加熱した。反応溶液を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化した後、ＥＡで抽出した。有機層を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で分離し、標題化合物２７８ｍｇ（収率６０％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）。

製造例２２：２－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（１．７９ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間攪拌した後、６－メトキシオキシインドール（１．２７ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を入れ、８０℃で２時間加熱した。反応溶液に１ＮＮａＯＨを入れ、アルカリ化した後、生成された固体は濾過して水で洗浄し、乾燥し、標題化合物を得た。濾液は再びＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝１０：１）で分離し、標題化合物９４５ｍｇ（収率白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８９－６．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１８３．０９、１５６．９０、１３５．５７、１３３．２６、１２０．７３、１１８．０９、１１２．２３、１１２．１０、９５．０９、５５．３１；ｍｐ２３０℃。

製造例２３：２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

６－メトキシ－２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（７６５．１ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルエチルエーテル（４８９．２μＬ，４．３８ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（３．５８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で５時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝３：１：０．５）で分離し、標題化合物４２０ｍｇ（収率４１％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１８４．０２、１５７．５１、１３６．８５、１３５．２５、１２２．００、１１８．２９、１１３．２０、１１２．３１、９４．４６、６８．２５、６６．９２、５５．６８、４４．００、１５．０４；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２８１［Ｍ］^＋；ｍｐ８２℃。

製造例２４：２－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（１．３６ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間攪拌した後、５－フルオロオキシインドール（９００．０ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を入れ、８０℃で４時間加熱した。反応溶液に１ＮＮａＯＨを入れてアルカリ化した後、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で分離し、標題化合物２３５ｍｇ（収率２０％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１８３．２７、１５８．９３（ｄ，Ｊ＝２３５．２Ｈｚ）、１３５．６０、１３１．２１、１２４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１１３．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１１２．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１１１．９２（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ）、１０５．０９（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ）；ｍｐ２０８－２１０℃。

製造例２５：２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

２－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１９７．６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルエチルエーテル（１３４．０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（９７７．５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を入れて７０℃で１５時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝３：１：０．５）で分離し、標題化合物１２５ｍｇ（収率４６％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１８３．７９、１５９．９６（ｄ，Ｊ＝２３８．６Ｈｚ）、１３７．１３、１３２．３８、１２４．９５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１１３．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１１２．１９（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、１１１．３０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１０６．８０（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ）、６８．２３、６６．９１、４４．３７、１４．９３；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ８３－８４℃。

製造例２６：２，５－ジクロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（２．７４ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した後、５－クロロオキシインドール（１．０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れ、８０℃で３時間加熱した。反応溶液に１ＮＮａＯＨを入れてアルカリ化した後、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で分離し、標題化合物５３０ｍｇ（収率４１％、淡褐色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍｐ２４５－２４８℃。

製造例２７：２，５－ジクロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

前記製造例２６で得られた２，５-ジクロロ-１Ｈ-インドール-３-カルボキシアルデヒド（３５０ｍ，１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に２-ブロモエチルエチルエーテル（２７４．８μＬ，２．４６ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（２．６７ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を入れて１５時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣に水を入れてＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝９：１）で分離し、標題化合物３６０ｍｇ（収率７７％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１８４．０１、１３７．３９、１３４．５０、１２９．６４、１２５．４０、１２４．５１、１２０．９５、１１２．８４、１１１．６０、６８．４１、６７．１３、４４．５５、１５．１５；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ１０４℃。

製造例２８：５-（トリフルオロメトキシ）オキシインドール

５－（トリフルオロメトキシ）イサチン（１．７５ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）にエチレングリコール（１０ｍＬ）を入れた後、ＫＯＨ（４２４．８ｍｇ，７．５７ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．１４ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を入れて１４０℃で４時間加熱した。反応溶液を冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化した後、ＥＡで抽出した。有機層を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：２）で分離し、標題化合物８５５ｍｇ（収率５２％、淡褐色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）。

製造例２９：２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（７２７．７μＬ，７．９５ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した後、５－（トリフルオロメトキシ）オキシインドール（５７５．０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れて８０℃で３時間加熱した。反応溶液に１ＮＮａＯＨを入れてアルカリ化した後、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で分離し、標題化合物１２０ｍｇ（収率１７％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）；ｍｐ１９１－１９２℃。

製造例３０：２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルエチルエーテル（５１．４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（３７１．４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を入れて７０℃で８時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝４：４：１）で分離し、標題化合物４３ｍｇ（収率３４％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８３．７８、１４５．６６（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１３７．５８、１３４．２０、１２４．７３、１２０．６２（ｑ，Ｊ＝２５５．０Ｈｚ）、１１７．８１、１１３．８６（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、１１３．２３、１１１．２９、６８．２５、６６．９６、４４．４６、１４．９４；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３３５［Ｍ］^＋；ｍｐ７９℃。

製造例３１：２－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）にＤＭＦ（１．８ｍＬ）を入れた後、ＰＯＢｒ_３（５．３３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと入れ、１５分間還流した。その後、オキシインドール（１．０３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ入れて１時間さらに還流した。反応溶液を冷水に入れ、２０分間攪拌して水層を分離した。水層を固体Ｋ_２ＣＯ_３で中和した後、生成された固体を濾過した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ｎ-Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製して標題化合物１．２ｇ（収率７０％、淡褐色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ）。

製造例３２：エチル２－（２－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセテート

０℃で前記製造例３１で得られた２－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１２０．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）とＮａＨ（３２．４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ、油中６０％）にＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を入れて５分間攪拌した後、エチルブロモアセテート（７２．１μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝２０：１）で分離し、標題化合物９１ｍｇ（収率５４％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８５．４５、１６６．５５、１３７．１１、１２６．０９、１２５．１８、１２４．４９、１２３．６２、１２１．４０、１１６．０７、１０９．２１、６２．３５、４６．２７、１４．０６；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３０９［Ｍ］^＋；ｍｐ９４℃。

製造例３３：２－ブロモ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

前記製造例３１で得られた２－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（４００．０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルエチルエーテル（２４０．１μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（１．７５ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で６時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝２０：１）で分離し、標題化合物４３６ｍｇ（収率８２％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８５．６１、１３７．４３、１２６．５９、１２５．４３、１２４．２５、１２３．５７、１２１．３０、１１５．６０、１１０．４７、６８．４０、６７．１４、４５．５９、１５．１７；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２９５［Ｍ］^＋；ｍｐ５６－５７℃。

製造例３４：２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（１．８３ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した後、２－トリフルオロメチルインドール（７４０．６ｍｇ，４．０ｍｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を入れて８０℃で５時間加熱した。反応溶液に１ＮＮａＯＨを入れてアルカリ化した後、ＥＡで抽出した。有機層をブリン（ｂｒｉｎｅ）溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝７：１）で分離し、標題化合物３２４ｍｇ（収率３８％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）；ｍｐ１７１－１７３℃。

製造例３５：１－（２－エトキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド

２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（３５０．０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、２－ブロモエチルエチルエーテル（２２０．０μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（１．６０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を入れて７０℃で１５時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝５：１）で分離し、標題化合物１８４ｍｇ（収率３９％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８５．８１、１３７．６３、１３１．２７（ｑ，Ｊ＝３７．９Ｈｚ）、１２６．０２、１２４．３０、１２４．２１、１２３．６６、１２１．２９（ｑ，Ｊ＝２７０．３Ｈｚ）、１１７．８４（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１１１．１８、６８．８２、６６．９３、４５．５８（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、１４．９４；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ４６℃。

＜ベンゾフラン系Ｎ－アシルヒドラゾン誘導体の製造＞

実施例１：（Ｅ）-Ｎ’-［（２-クロロ-１Ｈ-インドール-３-イル）メチレン］-５-メチルベンゾフラン-２-カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（９５．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（８９．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて８時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をｎ-Ｈｅｘ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）混合溶媒で洗浄し、標題化合物１５３ｍｇ（収率８７％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、１１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１５４．２０、１５２．８６、１４８．４１、１４２．８６、１３５．０２、１３２．９１、１２８．３３、１２７．２６、１２７．１６、１２４．０６、１２３．２０、１２２．２４、１２１．３３、１２１．２８、１１１．３７、１１１．２１、１１０．０３、１０７．３９、２０．８３；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_１３ＣｌＮ_３Ｏ_２（Ｍ－Ｈ）^－３５０．０６９６，ｆｏｕｎｄ３５０．０７００；ｍｐ２４２℃ ｄｅｃ。

実施例２：（Ｅ）-Ｎ’-［（２-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル）メチレン］-５-メチルベンゾフラン-２-カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（９５．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（９６．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて２４時間還流した。反応溶液を冷却し、固体を濾過した後、ＥｔＯＨで洗浄して標題化合物１００ｍｇ（収率５５％、淡褐色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．２２，１５２．８７、１４８．４０、１４２．９３、１３６．０８、１３２．９２、１２９．２９、１２８．３４、１２７．１６、１２３．２４、１２３．２１、１２２．２５、１２１．６７、１２１．４２、１１１．３８、１１０．３４、１１０．０６、１０７．２８、３０．１９、２０．８４；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_３Ｏ_２（ＭＨ）^－３６４．０８５３，ｆｏｕｎｄ３６４．０８４７；ｍｐ２４６－２４７℃。

実施例３：エチル（Ｅ）－２－｛２－クロロ－３－［（２－（５－メチルベンゾフラン－２－カルボニル）ヒドラジニリデン）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝アセテートの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（６０．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とエチル２－（２－クロロ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセテート（８５．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に１－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて３０時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄し、標題化合物８５ｍｇ（収率６１％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４－７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１６７．８４、１５４．２８、１５２．８８、１４８．３３、１４２．６５、１３６．１４、１３２．９４、１２９．１７、１２８．３９、１２７．１５、１２３．５７、１２３．２９、１２２．２７、１２１．９７、１２１．４９、１１１．３９、１１０．３０、１１０．１９、１０８．２２、６１．４５、４４．７８、２０．８４、１４．００；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_４（ＭＨ）^－４３６．１０６４，ｆｏｕｎｄ４３６．１０６８；ｍｐ１９８℃。

実施例４：（Ｅ）-Ｎ’-｛［２-クロロ-１-（２-エトキシエチル）-１Ｈ-インドール-３-イル］メチレン｝-５-メチルベンゾフラン-２-カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（９８．９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１３０．９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて２４時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で分離し、標題化合物１７９ｍｇ（収率８１％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．２３、１５２．８７、１４８．４０、１４２．９９、１３５．７６、１３２．９２、１２９．２６、１２８．３４、１２７、１６、１２３．３５、１２３．２１、１２２．２５、１２１．６７、１２１．４３、１１１．３７、１１０．６７、１１０．０８、１０７．５３、６７．８５、６５．６３、４３．５２、２０．８３、１４．９０；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_３（Ｍ－Ｈ）^－４２２．１２７１、ｆｏｕｎｄ４２２．１２６１；ｍｐ１７２℃。

実施例５：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－ブロモ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１０８．４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１６８．８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて２４時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした後、ｎ-Ｈｅｘ溶液に滴下した。生成された固体を濾過し、標題化合物２０９ｍｇ（収率７８％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．３３－７．２２（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．２１、１５２．８６、１４８．４１、１４４．３６、１３７．００、１３２．９０、１２８．３２、１２７．１６、１２４．１４、１２３．１３、１２２．２３、１２１．４６、１２１．２９、１１９．８０、１１１．３６、１１０．７７、１１０．４３、１１０．０３、６７．９６、６５．６９、４４．８１、２０．８３、１４．９１；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２１ＢｒＮ_３Ｏ_３（Ｍ－Ｈ）^－４６６．０７６６、ｆｏｕｎｄ４６６．０７７６；ｍｐ１９０℃。

実施例６：（Ｅ）－Ｎ’－｛［１－（２－エトキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（９３．２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と１－（２－エトキシエチル）－２－トリフルオロメチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１３９．８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて２４時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で分離し、標題化合物１７６ｍｇ（収率７９％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１０．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．５２、１５２．９３、１４８．１７、１４２．４７、１３７．８３、１３３．０１、１２８．５３、１２７．１２、１２５．６６、１２５．１０（ｑ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ）、１２４．２０，１２３．１４、１２２．４８、１２２．３２、１２１．７５（ｑ，Ｊ＝２６９．０Ｈｚ）、１１３．４５、１１１．８５、１１１．４２、１１０．５６、６８．３６、６５．７９、４５．０１、２０．８４、１４．８５；^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ－５２．９（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ－Ｈ）^－４５６．１５３５，ｆｏｕｎｄ４５６．１５３１；ｍｐ１８３℃。

実施例７：（Ｅ）-Ｎ’-｛［２-クロロ-１-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-インドール-３-イル〕メチレン｝-５-メチルベンゾフラン-２-カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（３１９．５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（３９９．３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて１５時間還流した。反応溶液を冷却し、固体を濾過した後、ｎ-Ｈｅｘで洗浄し、標題化合物６３０ｍｇ（収率９１％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．２３、１５２．８８、１４８．４０、１４２．９７、１３５．７６、１３２．９３、１２９．２０、１２８．３６、１２７．１６、１２３．３４、１２３．２５、１２２．２５、１２１．６８、１２１．４４、１１１．３８、１１０．６８、１１０．１０、１０７．５５、７０．１１、５８．２９、４３．３４、２０．８４；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_３（Ｍ－Ｈ）^－４０８．１１１５，ｆｏｕｎｄ４０８．１０９９；ｍｐ２４３℃。

実施例８：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１２７．４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１８８．８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて２４時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：２）で分離し、標題化合物２１３ｍｇ（収率７０％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５５．２０、１５４．１７、１５２．８５、１４８．４８、１４２．９４、１３２．９１、１３０．７４、１２８．９５、１２８．３１、１２７．１７、１２４．０１、１２２．２３、１１２．２４、１１１．５３、１１１．３５、１１０．０４、１０７．２４、１０４．１１、６７．９１、６５．６２、５５．３３、４３．６５、２０．８３、１４．９０；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_４（Ｍ－Ｈ）^－４５２．１３７７，ｆｏｕｎｄ４５２．１３５５；ｍｐ２０８℃。

実施例９：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（９５．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１４０．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて１６時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした後、ｎ-Ｈｅｘ溶液に滴下した。生成された固体を濾過し、標題化合物２０５ｍｇ（収率９０％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５６．７５、１５４．１７．１５２．８５、１４８．３９、１４２．９１、１３６．７３、１３２．９１、１２８．３３、１２７．５４、１２７．１５、１２２．２４、１２２．１６、１１７．２７、１１１．３７、１１１．２４、１１０．０３、１０７．６２、９４．５３、６７．８８、６５．６２、５５．４４、４３．４１、２０．８３、１４．９７；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_４（Ｍ－Ｈ）^－４５２．１３７７，ｆｏｕｎｄ４５２．１３７２；ｍｐ２１０℃。

実施例１０：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（６６．６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（９４．４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて８時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした後、ｎ-Ｈｅｘ溶液に滴下した。生成された固体を濾過し、標題化合物１３７ｍｇ（収率８９％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５８．３１（ｄ，Ｊ＝２３３．８Ｈｚ）、１５４．２７，１５２．８８、１４８．３１、１４２．４９、１３２．９３、１３２．４７、１３０．３５、１２８．３７、１２７．１４、１２３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１２２．２４、１１２．３０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１１１．３６、１１１．２１（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ）、１１０．１９、１０７．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１０６．３７（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ）、６７．８８、６５．６４、４３．８５、２０．８２、１４．８８；^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ－１２１．３（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２０ＣｌＦＮ_３Ｏ_３（Ｍ－Ｈ）^－４４０．１１７７，ｆｏｕｎｄ４４０．１１８５；ｍｐ１８７℃。

実施例１１：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２，５－ジクロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１６５．５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と２，５－ジクロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（２４９．０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて３時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、ＥｔＯＨで再結晶した。生成された固体を濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、標題化合物２７０ｍｇ（収率６８％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．３１、１５２．９２、１４８．３０、１４２．５２、１３４．４０、１３２．９８、１３０．５２、１２８．４４、１２７．１７、１２６．４２、１２４．２５、１２３．１６、１２２．３０、１２０．４４、１１２．６５、１１１．４２、１１０．３０、１０７．３３、６７．８９、６５．６８、４３．８８、２０．８８、１４．９３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋４５８．１０３８、ｆｏｕｎｄ４５８．１０３７；ｍｐ９８℃。

実施例１２：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（２２．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－トリフルオロメトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（４０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて１８時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：２）で分離し、標題化合物５２ｍｇ（収率８５％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．２７、１５２．８８、１４８．２９、１４３．５７、１４２．３０、１３４．３２、１３２．９５、１３０．８７、１２８．４１、１２７．１３、１２３．４５、１２２．２７、１２０．３４（ｑ，Ｊ＝２５３．９Ｈｚ）、１１６．６８、１１３．４７、１１２．４３、１１１．３７、１１０．２７、１０７．９２、６７．８４、６５．６３、４３．９３、２０．８３、１４．８７；^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ－５６．８（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２０ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ－Ｈ）^－５０６．１０９４，ｆｏｕｎｄ５０６．１０８７；ｍｐ８４－８５℃。

実施例１３：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（３７４．７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（５２３．５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて３時間加熱還流した。反応溶液を減圧蒸留し、ＥｔＯＨで再結晶した。生成された固体を濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、標題化合物６９０ｍｇ（収率８０％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．２１、１５２．９０、１４８．４６、１４３．３８、１３４．１６、１３２．９５、１３０．５８、１２９．２２、１２８．３７、１２７．２０、１２４．６４、１２３．５４、１２２．２８、１２１．０８、１１１．４１、１１０．４２、１１０．１０、１０７．０９、６７．９０、６５．６６、４３．５７、２１．３４、２０．８８、１４．９５；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_３（Ｍ－Ｈ）^－４３６．１４２８，ｆｏｕｎｄ４３６．１４４２；ｍｐ１９７℃。

実施例１４：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１０３．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１２５．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて７時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をｎ-Ｈｅｘ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合溶媒（１：１）で洗浄し、標題化合物２０４ｍｇ（収率９３％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５６．１１、１５４．１６、１４９．３４、１４８．９４、１４３．０１、１３５．７６、１２９．２７、１２７．７２、１２３．３５、１２３．２１、１２１．６８、１２１．４３、１１６．３９、１１２．４７、１１０．６８、１１０．４３、１０７．５３、１０４．２０、６７．８５、６５．６３、５５．６３、４３．５３、１４．９０；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_４（Ｍ－Ｈ）^－４３８．１２２１、ｆｏｕｎｄ４３８．１２１８；ｍｐ１８５℃。

実施例１５：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１０３．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１４０．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて８時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ－ＥＡ＝２：３）で分離し、標題化合物２２２ｍｇ（収率９４％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１７（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５６．１１、１５５．２１、１５４．１２、１４９．３３、１４９．０３、１４２．９７、１３０．７５、１２８．９６、１２７．７４、１２４．０２、１１６．３７、１１２．４５、１１２．２７、１１１．５４、１１０．４２、１０７．２５、１０４．２０、１０４．０９、６７．９２、６５．６３、５５．６３、５５．３３、４３．６７、１４．９１；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_５（Ｍ－Ｈ）^－４６８．１３２６，ｆｏｕｎｄ４６８．１３２２；ｍｐ１２８－１２９℃。

実施例１６：（Ｅ）－５－クロロ－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝ベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

５－クロロベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１０３．２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１２３．３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて２４時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝５：１）で分離し、標題化合物１８８ｍｇ（収率８６％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５３．７９、１５２．８６、１４９．６８、１４３．２９、１３５．７６、１２９．４３、１２８．６６、１２８．１５、１２６．９７、１２３．３３、１２３．２３、１２２．２１、１２１．７２、１２１．３９、１１３．５２、１１０．７１、１０９．７５、１０７．４４、６７．８４、６５．６３、４３．５５、１４．９０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋４４４．０８８２、ｆｏｕｎｄ４４４．０８８４；ｍｐ１１７℃。

実施例１７：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－４，７－ジメチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

４，７－ジメチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（８１．７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１００．７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて２４時間還流した。反応溶液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥＡ＝５：１）で分離し、標題化合物１５８ｍｇ（収率９０％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１５４．３４、１５３．３５、１４７．４６、１４２．８６、１３５．７６、１２９．６０、１２９．２５、１２７．５３、１２６．５０、１２３．８１、１２３．３５、１２３．２２、１２１．６７、１２１．４２、１１８．７１、１１０．６９、１０９．４８、１０７．５０，６７．８５、６５．６２、４３．５３、１７．８８、１４．９０、１４．５２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋４３８．１５８４、ｆｏｕｎｄ４３８．１５８４；ｍｐ２０２℃。

実施例１８：（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジドの製造

４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１１８．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１２５．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて４時間還流した。反応溶液を冷却し、固体を濾過した後、ＥｔＯＨで洗浄し、標題化合物２１０ｍｇ（収率８９％、白色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１６１．０７、１５６．４４、１５４．１１、１４６．０３、１４２．３１、１３５．７４、１２９．０４、１２３．３３、１２３．１８、１２１．６０、１２１．４１、１１０．９８、１１０．６５、１０７．５８、１０７．５３，９５．１３、８８．４４、６７．８５、６５．６２、５５．８４、４３．５０、１４．９０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋４７０．１４８３、ｆｏｕｎｄ４７０．１４８２；ｍｐ２１５℃。

実施例１９：（Ｅ）－Ｎ’－｛２－［２－（（２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］ヒドラジン－１－カルボニル｝ベンゾフラン－５－イル）アセトアミドの製造

Ｎ－（２－（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン－５－イル）アセトアミド（１１６．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１２５．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて１２時間還流した。反応溶液を冷却し、固体を濾過した後、ＥｔＯＨで洗浄し、標題化合物１６６ｍｇ（収率７１％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１６８．２４、１５４．１５、１５０．６２、１４８．８４、１４３．０８、１３５．７７、１３５．５４、１２９．３２、１２７．１８、１２３．３６、１２３．２４、１２１．７０、１２１．４４、１１９．６１、１１２．１０、１１１．８３、１１０．７２、１１０．６６、１０７．５３、６７．８８、６５．６５、４３．５５、２３．９７、１４．９４；ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ^－）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ_４（Ｍ－Ｈ）^－４６５．１３３０，ｆｏｕｎｄ４６５．１３２３；ｍｐ２２６℃。

実施例２０：（Ｅ）-エチル-２-（３-（（２-（４，６-ジメトキシベンゾフラン-２-カルボニル）ヒドラジンイリデン）メチル）-２-メチル-１Ｈ-インドール-１－イル）アセテートの製造

４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド（１１８．１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とエチル２－（３－ホルミル－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセテート（１２２．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に１-ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と酢酸（１～２滴）を入れて４時間還流した。反応溶液を冷却し、固体を濾過した後、ＥｔＯＨで洗浄し、標題化合物１９７ｍｇ（収率８５％、白色固体）を得た。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）４８６．１６４１，ｆｏｕｎｄ４８６．１６４２。

比較例１：（Ｅ）-エチル２-（２-メチル-３-（（２-（ナフト［２，１-ｂ］フラン-２-カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）-１Ｈ-インドール-１－イル）アセテートの製造

韓国公開特許公報第２０１４-０１２８２３８号に開示された合成方法により標題化合物（収率７５％、淡黄色固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：１１．８３８（１Ｈ，ｓ，－ＮＨＣＯ－）、８．８６２（１Ｈ，ｓ，－Ｎ＝ＣＨ－Ａｒ）、８．４３８－８．４１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，Ａｒ－Ｈ）、８．３５５－８．３０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６，Ａｒ－Ｈ）、８．１１４－８．０９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０，Ａｒ－Ｈ）、８．０４１－８．０１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０，Ａｒ－Ｈ）、７．８９１－７．８６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，Ａｒ－Ｈ）、７．７３１－７．６９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２，Ａｒ－Ｈ）、７．６２２－７．５８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０，Ａｒ－Ｈ）、７．４８３－７．４６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８，Ａｒ－Ｈ）、７．２１７－７．１９８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ－Ｈ）、５．１９２（２Ｈ，ｓ、－Ｎ－ＣＨ_２）、４．２１１－４．１５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２、－Ｏ－ＣＨ_２）、２．５０５（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ_３）、１．２４９－１．２１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２、－ＣＨ_３）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ：１６８．６０２、１５３．８８、１５２．２１７、１４８．１３１、１４５．１３８、１４１．４３０、１３７．０３１、１３０．１０１、１２８．８３３、１２８．１７８、１２７．４８２、１２７．２７１、１２５．３８８、１２４．６７４、１２３．７２０、１２２．７５５、１２２．２４２、１２１．３６８、１２０．９８５、１１２．４８５、１０９．６５６、１０９．５３９、１０８．２３５、６１．２０１、４４．４３１、１４．０２６、９．９６１．ＥＳＩＭＳｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ４５２．６［ＭＨ］^－、４５４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋、４７６．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；Ｒｆ＝０．５０（ｎ－Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：２）。

前記で調製した実施例の化合物について、以下の実験を行った。

実験例１：抗増殖活性試験
１．１．ＨｅＬａ細胞株における抗増殖活性試験
本発明による実施例の化合物の抗増殖活性について試験するために、以下の実験を行った。

ヒト子宮頸癌細胞株のＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ、米国）を９６ウェルプレートに３×１０^３細胞／ウェルで撒いた後、本発明による実施例または比較例化合物で細胞を処理し、２日間増殖させた。その後、ＭＴＴ（３-（４，５-ジメチルチアゾール-２-イル）-２，５-ジフェニルテトラゾリウムブロミド）試薬を１０μＬ／ウェルで添加した。２時間後、「ＯＤ４５０」で吸光度を測定し、Ｐｒｉｓｍ^ＴＭ６プログラムを用いて統計的数値を得た。以下の表に示すデータは、分析を２回繰り返して行った結果の平均値である。

前記表１に示すように、本発明による実施例の化合物は、ＨｅＬａ細胞株（子宮頸癌細胞株）における抗増殖活性に優れていることが分かる。

１．２．異なる癌細胞株における抗増殖活性試験
本発明による実施例の化合物が、ＨｅＬａ細胞株（子宮頸癌細胞株）だけでなく他の癌細胞にも抗増殖活性を示すかどうかを試験するために、次の実験を行った。

具体的には、微量定量プレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ、１－３ｘ１０^３細胞／ウェル）に様々な癌細胞株を培養し、本発明による実施例４の化合物で処理して４日間培養した。細胞毒性は、前記実験例１-１と同様のＭＴＴアッセイで試験し、ＩＣ_５０は、ログ用量反応曲線（ｌｏｇ－ｄｏｓｅｒｅｓｐｏｎｓｅｃｕｒｖｅ）によって得た。以下の表に示すデータは、分析を３回繰り返して行った結果の平均値である。

前記表２に示すように、本発明による実施例の化合物は、様々な癌細胞株においても抗増殖活性に優れることが分かる。

１．３．多剤耐性を示す癌細胞における抗増殖活性試験
本発明による実施例の化合物が多剤耐性を示す癌細胞株にも効果を示すかどうかを試験するために、以下の実験を行った。

具体的には、Ｋ５６２およびＭＣＦ７（バイオ評価センター、韓国生命工学研究院、韓国）およびこれらの各細胞株の多剤耐性を有する細胞株のＫ５６２／ＡＤＲとＭＣＦ７／ＡＤＲ（バイオ評価センター、韓国生命工学研究院、韓国）を微量定量プレート（マイクロタイタープレート、１～３×１０^３細胞／ウェル）に培養した。次に、これらの細胞を本発明による実施例４の化合物、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンブラスチンまたはコルヒチン(colchicine)で処理して４日間培養した。細胞毒性は、前記実験例１-１と同様のＭＴＴアッセイで試験し、ＩＣ_５０はログ用量反応曲線（ｌｏｇ－ｄｏｓｅｒｅｓｐｏｎｓｅｃｕｒｖｅ）によって得た（単位：ｎＭ）。以下の表に示すデータは、分析を３回繰り返して行った結果の平均値である。

多剤耐性を示す細胞株の抵抗因子（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｆａｃｔｏｒ）は、耐性のない親細胞株（ｐａｒｅｎｔ）のＩＣ_５０に対する多剤耐性細胞株のＩＣ_５０の割合を意味する。

前記の表３、４に示すように、多剤耐性細胞株は、既存の抗癌剤に対して抵抗性因子が数十～数百倍に及ぶ大きな抵抗性を示した。しかしながら、本発明による実施例の化合物については、抵抗性因子が０．４０～０．５７で示され、本発明による実施例の化合物が既存の抗癌剤に比べて多剤耐性を示す癌細胞株により強い細胞毒性効果を示すことが分かる。

実験例２：細胞周期進行に及ぼす効果試験
ＨｅＬａＣＣＬ２細胞株を１２ウェルプレート（３×１０^４細胞／ウェル）で培養し、ＤＭＳＯまたは実施例４の化合物で１７時間処理した後、ヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｎｅ）染料を添加して細胞ＤＮＡを染色し、ＦＡＣＳを用いて測定した。以下の表に、分裂期に細胞が集まる濃度と細胞数を百分率で示した。

前記の表５に示すように、実施例４の化合物は、代表的な癌細胞株であるＨｅＬａＣＣＬ２に対して０．２μＭでＩＣ_５０を示し、特に細胞に処理した後１６時間後に８０％以上の細胞が分裂期（ｍｉｔｏｔｉｃｐｈａｓｅ）に停止していることを観察することにより、チューブリンの重合反応を抑制することが期待され、これを実験例３で確認した。

実験例３：チューブリン重合に及ぼす効果試験
本発明による実施例の化合物が細胞内微小管に及ぼす効果を確認するため、ＨｅＬａ細胞をＤＭＳＯまたは実施例４の化合物（５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ）で１６時間処理した。

細胞を固定した後、抗チューブリン抗体（ａｎｔｉ－ｔｕｂｕｌｉｎａｎｔｉｂｏｄｙ）とＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ^ＴＭ４８８で染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を用いて細胞の核を免疫染色し、α－チューブリンおよびＤＮＡを試験した。図１に示すように、ＤＭＳＯ対照群と比較して本発明による実施例の化合物で処理したとき、濃度が高くなるほどチューブリンの形状が粗くて短くなった。また、中央配列を離脱したＤＮＡ形態も増加した。

したがって、本発明による実施例の化合物は、微小管を脱重合させる製剤であることが分かる。

実験例４：ヒト由来子宮頸癌細胞（ＨｅＬａＣＣＬ２）移植モデルにおける抗癌効果試験
４．１．癌細胞培養及び癌細胞移植
液体窒素中で冷凍保存していたヒト由来皮膚癌細胞株ＨｅＬａＣＣＬ２を解凍した後、細胞培養を実施した。細胞の培養は、ＣＯ_２培養器（Ｆｏｒｍａ、ＵＳＡ）で温度３７℃およびＣＯ_２濃度５％に合わせて適切な期間の間行った。

培養最終日に全ての癌細胞を回収して計数し、無血清培養液（ｓｅｒｕｍｆｒｅｅｍｅｄｉａ）を用いて細胞濃度を１×１０^７細胞／ｍＬに調節した。こうして調節された細胞培養液を、ＢＡＬＢ／Ｃ雌ヌードマウス（５週齢、ナラバイオテック）当たり０．３ｍＬ（３×１０^６細胞／マウス）ずつ肩甲骨と胸壁間の腋窩（ａｘｉｌｌａｒｙ）部位皮下に注入した。

４．２．試料の製造及び投与方法
試験物質として本発明による実施例の化合物を用い、陰性対照物質として溶媒（担体）を用いた。

化合物を投与直前にＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）２０％＋Ｔｗｅｅｎ８０５％＋２０％ＨＰｂＣＤ（２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）７５％の混合液に適切な濃度で溶解した後、用いた。調製された物質は、マウス２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）ずつ、担体、実施例４の化合物、実施例８の化合物および実施例１５の化合物（２５ｍｇ／ｋｇ）を、０～２８日の投与スケジュールで繰り返し腹腔投与した。

４．３．腫瘍大きさの変化の確認
癌細胞移植後、平均腫瘍大きさが５７．０ｍｍ^３到達時から２８日目まで動物個体別の腫瘍大きさをバーニアキャリパー（ｖｅｒｎｉｅｒｃａｌｉｐｅｒ）を用いて３方向に対して合計１１回測定した後、長さｘ幅ｘ高さ／２の式で計算した。

最終日（２８日）の結果をみると、対照群の腫瘍増殖抑制を０％としたとき、実施例４、８及び１５の化合物（２５ｍｇ／ｋｇ）の投与群においてそれぞれ５６．７１％、３８．３５％及び４０．１３％（ｐ）＜０．００１）の腫瘍増殖抑制が観察された（図２ａおよび２ｂ参照）。

４．４．一般症状及び体重変化の確認
ＨｅＬａＣＣＬ２癌細胞移植ヌードマウスに実施例の化合物を繰り返し腹腔投与時の毒性の程度を試験するために、投与期間中の動物個体の一般症状および体重変化を観察した。

その結果、試験期間中、溶媒対照群と比較して全ての薬物投与群において統計的に有意な体重減少は観察されず、特異な一般症状もなかった（図２ｃ参照）。

４．５．腫瘍重量変化の確認
薬物投与２８日目に、最後の投与２時間後、マウス眼静脈（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｖｅｉｎｓ）で採血し、ＣＯ_２ガスを用いてマウスを犠牲にした。マウスの写真を撮影した後、腫瘍を分離し、電子スケールで重量を測定した。写真撮影後、各腫瘍を半分に分け、液体窒素およびホルマリンにそれぞれ固定した。薬物投与１６日目に、ＨｅＬａＣＣＬ２腫瘍を切除し、重量を測定した。

溶媒対照群と比較して、実施例４、８および１５の化合物の投与群において、それぞれ５７．１％、４０．５％、および２６．２％（ｐ＜０．００１）の腫瘍重量の減少が観察された（図２ｄおよび２ｅ参照）。

実験例５：血漿中の安定性試験
本発明による実施例の化合物の安定性（ｉｎｖｉｖｏ）を試験するために、実施例２、３、４、８および１５の化合物を静脈内投与し、経時的に血漿濃度を観察した。また、プロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎｅ）を陽性対照群として用いた。血漿中安定性は、３７℃でヒト、ラットまたはマウス血漿（９０μＬ）に試験化合物を５ｍＭの濃度で投与し、３回測定した。その結果を以下の表および図３Ａ～３Ｅに示す。

前記表および図３ａ～３ｅに示すように、実施例の化合物の血漿中安定性に優れていた。

実験例６：肝微小管内代謝安定性試験
ヒトは、ラットおよびマウスの肝微小管（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）にＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下または非存在下で試験化合物を１ｍＭの濃度で投与し、３７℃で３０分間代謝安定性を試験した。また、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）を陽性対照群として用いた。その結果を表および図４ａから４ｅに示す。

前記表および図４ａ～４ｅに示すように、実施例の化合物が代謝安定性を有することを確認することができた。

実験例７：溶解度試験
本発明による実施例の化合物の溶解度を次のように試験した。

試験物質を正確に秤量し、ガラスバイアルに入れた後、所望の最終溶液容積の２０％に相当する溶媒Ａ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を加え、ボルテックスミキサー（Ｖｏｒｔｅｘｅｒ）及び超音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）し、完全に溶解させた後、最終溶液体積の１０％または２０％に相当する溶媒Ｂ（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を加えてよく混ぜてあげた。最終溶液体積の８０％に相当する溶媒Ｃ（脱イオン水２０％ＨＰｂＣＤ（（２－ヒドロキシプロピル）－βシクロデキストリン、シグマアルドリッチ））を前記混合溶液に滴加して混合した。最後に３０秒間超音波で処理した。前記混合溶液は、実験に投与直前に調製して用いた。

溶解度試験条件および溶解度評価結果を、次の表にまとめた。

実験例８：薬物動態（ＰＫ）試験
本発明による実施例の化合物の薬物動態（ＰＫ）パラメータを雄ＩＣＲマウスを用いて、以下のように試験した（ｎ＝３）。

薬物動態（ＰＫ）パラメータは、Ｋｉｎｅｔｉｃａ^ＴＭ４．４．１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）を用いた血漿濃度－時間曲線の非区画分析によって測定した。その結果を下記表および図５ａ～５ｃに示した。以下の表において、「Ｆ」パラメータはＡＵＣ_ｌａｓｔを用いて計算され、「Ｎ／Ａ」は該当なしを意味し、「ＮＣ」は計算値なしを意味する。

前記の表および図５ａ～５ｃに示すように、実施例の化合物は薬物として利用可能な安定性を有することを確認することができた。

実験例９：癌転移に対する抑制効果の確認
ａ．創傷治癒試験（ｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｓｓａｙ）
ＨｅＬａＣＣＬ２を６ウェルに１００％で培養し、イエローチップ（ｙｅｌｌｏｗｔｉｐ）に傷を加えた後、実施例４の化合物を５０ｎＭ、１００ｎＭ処理した。薬物の効果を観察するために、処理前の細胞の状態を写真に記録し、薬物処理後２４、３６、４８時間の細胞の状態と比較して、細胞の移動程度を比較観察した。細胞に処理された実施例４の化合物の濃度は、ＭＴＴを実施することによって決定された。

その結果、図６ａおよび６ｂに示すように、実施例４の化合物の濃度が１００ｎＭまでは細胞の増殖に特に影響を与えなかった。

ｂ．浸潤試験（ｉｎｖｉｔｒｏｉｎｖａｓｉｏｎａｓｓａｙ）
また、細胞の移動を阻害する効能を再確認するために、浸潤試験（ｉｎｖａｓｉｏｎａｓｓａｙ）を行った。２４ウェルプレート用トランスウェルチャンバー（ｔｒａｎｓｗｅｌｌｃｈａｍｂｅｒ）を用意し、上チャンバー（ｕｐｐｅｒｃｈａｍｂｅｒ）に５×１０^４のＨｅＬａＣＣＬ２を入れ、実施例４の化合物１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ処理して培養した後、１６時間後、細胞染色により、移動した細胞を確認し、その数を測定した。

その結果、図７ａおよび７ｂに示すように、本発明による実施例４の化合物は、優れた癌転移抑制効果を有することが確認できた。

実験例１０：毒性評価
１０．１材料及び実験手順
ａ．マウス
すべての動物実験および手順は、倫理規約に従い、韓国生命工学研究院（ＫＲＩＢＢ）の動物実験倫理委員会の承認の下で行われました。ＩＣＲマウスは大韓バイオリンク（韓国）から供給を受けた。全てのマウスは無菌動物隔離施設で飼育された。すべてのｉｎｖｉｖｏ実験は６～８週齢のマウスを用いた。

ｂ．マウスの毒性試験
実施例４の化合物の急性毒性試験は、韓国生命工学研究院の実験動物資源センターで行われた。ＩＣＲマウス（６～８週齢）は、実験前最大１０日間馴化させた後、３匹のマウスに薬物を注入した。実施例の化合物は、溶媒と混合し、腹腔内注射しており、薬物治療後、２４時間以内の臨床症状を２回観察し、追加の薬物処理を日程通り１０回まで実行した。マウスは、予定通り５回を秤量した。

ｃ．オープンフィールド実験
実験装置は、Ｒｅｙｅｓ－Ｍｅｎｄｅｚ等の論文（２０１８）で用いられたものと同様に構成しており、黒アクリル板（床面積３０×３０ｃｍ、壁の高さ４０ｃｍ）で構成した。底面を１０×１０ｃｍの２５個の正方形に区分した。試験のために、マウスを底の中央に置き、自発的活動を上部で７分間録画した。実験後、実験装置を３０％エタノールできれいに洗浄した。薬物処理の有無を知らない３人の観察者が最初の５分間の録画映像を分析し、マウスが通過した正方形の個数を数え、移動せずに滞在した時間と、毛並みを整えたり、体を振ったりする回数などを集計した。このように分析された内容をもとに中央ゾーンに滞在した時間、速度、及び総移動距離を算出した。両側Ｐ値（ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙｖａｌｕｅ）が０．０５未満（ｐ＜０．０５）である場合に、統計学的に有意なものとして考慮された。

１０．２結果
ａ．実施例の化合物の溶解度および毒性の臨床評価
実施例４の化合物を溶媒（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアセトアミド／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ／２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（１０％濃度の蒸留水溶液）＝４０：１０：５０）に１００ｍｇ／ｋｇまで溶解させた。それより濃度が濃くなると、すぐに沈殿が発生した。実施例４の化合物が１２．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまで溶解された溶液をマウスの腹腔内に１日１０回１００μＬの体積で注入した（図８ａ参照）。全ての動物は最終日まで生存し、目視観察に特に問題は見られなかった（表１３および図８ａを参照）。重量測定の結果、実施例４の化合物を日程通りに投与しても特異的な効果は観察されなかった（図８ｂを参照）。

また、マウスを解剖して各臓器に対する変化の有無を確認した結果、各臓器の大きさや形態学的変化がなく、これから実施例４の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの濃度で１０回腹腔投与しても深刻な毒性を誘発しないことが確認できた。

ｂ．動物行動分析による実施例の化合物の毒性評価
マウスのオープンフィールド試験化合物の結果、統計的に有意な実験群は発見されなかった。オープンフィールドの中央ゾーンでの滞在時間を測定したところ（図８ｃおよび８ｄを参照）、０～１００ｍｇ／ｋｇの試験群において５０ｍｇ／ｋｇの試験群が、中央ゾーンに滞在した時間がわずかに減少したが、統計学的に有意な程ではなかった（図８ｄを参照）。

これらの結果は、実施例４の化合物が全ての群のマウスの動きに影響を及ぼさないことを示している。このように薬物処理実験群と対照群との間に有意な変化がないという事実は、実施例４の化合物が動物に神経学的に影響を及ぼさないという証拠である。

Claims

下記式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：

[前記式において、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－３アルキル、またはＣ_１－６アルコキシＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ_２は、ハロゲンまたはハロＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはハロＣ_１－６アルコキシであり；
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６アルキルカルボニルアミノであり、Ｒ_４およびＲ_５が同時にＨであることはない]。
Ｒ_１は_、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２は、Ｃｌ、Ｂｒ、または-ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、-ＣＨ_３、-ＯＣＨ_３、または-ＯＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＮＨＣＯＣＨ_３であるが、Ｒ_４及びＲ_５が同時にＨであることはない、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１は、Ｈ、-ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３または-ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり；
Ｒ_２は、Ｃｌ、Ｂｒまたは-ＣＦ_３であり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、-ＣＨ_３、-ＯＣＨ_３、または-ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＮＨＣＯＣＨ_３であるが、Ｒ_４及びＲ_５が同時にＨであることはない、請求項１に記載の化合物。
以下の化合物：
１．（Ｅ）－Ｎ’－［（２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
２．（Ｅ）－Ｎ’－［（２－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
３．エチル（Ｅ）－２－｛２－クロロ－３－［（２－（５－メチルベンゾフラン－２－カルボニル）ヒドラジニリデン）メチル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝アセテート；４．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
５．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－ブロモ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
６．（Ｅ）－Ｎ’－｛［１－（２－エトキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
７．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
８．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
９．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１０．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１１．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２，５－ジクロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１２．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１３．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１４．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１５．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１６．（Ｅ）－５－クロロ－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝ベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１７．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－４，７－ジメチルベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；
１８．（Ｅ）－Ｎ’－｛［２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチレン｝－４，６－ジメトキシベンゾフラン－２－カルボヒドラジド；及び
１９．（Ｅ）－Ｎ’－｛２－［２－（（２－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］ヒドラジン－１－カルボニル｝ベンゾフラン－５－イル）アセトアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、細胞増殖性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項９に記載の薬学的組成物。
前記癌が固形癌、血液癌、または転移性癌である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
前記癌が直腸癌、乳癌、肺癌、胃癌、肝臓癌、白血病、神経膠腫、皮膚癌、子宮頸癌、またはそれに由来する転移物である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
前記癌が多剤耐性（ＭＤＲ）を示す、請求項１０に記載の薬学的組成物。