KR101091796B1 - ｐ３８ ＭＡＰ 키나아제 억제제로서의 술폭시민 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 I의 신규한 화합물, 그의 레지오이성질체(regioisomer), 광학이성질체, 호변이성체, 그의 합성에 관여하는 신규한 중간체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반식 I의 화합물, 레지오이성질체(regioisomer), 광학이성질체, 호변이성체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 합성에 관여하는 신규한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

ｐ３８ ＭＡＰ 키나아제 억제제로서의 술폭시민 유도체 {Sulfoximine derivatives as p38 MAP kinase inhibitors}
본 발명은 일반식 I의 신규한 화합물, 그의 레지오이성질체(regioisomer), 광학이성질체, 호변이성체, 그의 합성에 관여되는 신규한 중간체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반식 I의 화합물, 레지오이성질체(regioisomer), 광학이성질체, 호변이성체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 합성에 관여하는 신규한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112008049739701-pct00001
본 발명은 p38 MAP 키나아제를 억제함으로써 염증 유발성 사이토카인/매개체에 의해 유발되는 질병을 치료하기 위한 신규 화합물을 개시한다.
염증유발성 사이토카인으로 인한 질병들의 병인 및 발병기전은 아직 완전히 알려지지 않았다. 유전적으로 감수성이 있는 개체가 환경적 요인, 아마 감염원에 노출되면 면역 반응이 유발되어, 광범위한 염증유발성 사이토카인 유전자의 활성을 초래한다고 추정되고 있다. 활발한 역할을 수행하는 세포들은 대식세포, CD4+ T-세포, B-세포, 수지상세포(dendritic cells), 및 비만세포(mast cells)이다. 이들로 인해 세포-세포간 상호작용 또는 사이토카인 및 다른 매개체의 생산에 의해 질병의 다양한 측면이 나타난다.
전사 억제를 통한 사이토카인 생산의 억제는 치료 중재의 또 다른 전략이다.
종양 괴사 인자-α(tumor necrosis factor:TNF-α)는 활성화된 모노사이트 및 대식세포에 의해 주로 생산되는 염증유발성 사이토카인이다. TNF-α의 과다생산은 류마티스성 관절염 (RA), 크론병(Crohn's disease) 및 건선과 같은 많은 심각한 염증성 질병의 진행의 발단이 되는 것으로 알려져 있다. RA의 치료에서 키메라성 TNF-α항체 및 가용성 TNF-α 수용체 융합 단백질을 사용하여 얻은 최근 임상 데이터로부터, 이러한 염증성 상태에서의 TNF-α 중요한 역할을 확인하였다. 이러한 물질은 일반적으로 내약성이 좋으나, 환자의 비용, 생산의 효율, 및 주사 투여와 관련된 단점을 갖는다. 따라서, 염증 연구는 경구 투여시 활성이 있는 소분자의 사이토카인 분비 억제제의 개발에 초점을 맞추었다.
단백질 키나아제는 세포외 신호에 대한 다양한 세포 반응에 관여한다. 미토겐-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases:MAPK) 패밀리는 그의 기질을 이중 인산화를 통해 활성화시키는 세린/쓰레오닌 키나아제를 포함한다. MAPK들은 세포외 환경의 변화의 리포터로서, 세포반응으로 이어져 생리적 및 병리적 상태의 변화에 적응을 유도한다. MAPK는 전사 인자, 사이토카인, 및 그의 표면수용체의 표적 유전자를 작동시킴으로써 광범위한 세포 반응을 일으키는 "응급 스위치"로서 작용한다.
따라서, 이러한 단백질들은 염증유발성 사이토카인/매개체에 의한 질병의 치료를 목적으로 하는 미래의 치료 화합물의 유망한 표적으로 여겨진다.
특히 흥미로운 MAPK는, 사이토카인 억제 항염증 약물결합 단백질(cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein: CSBP)과 RK로도 알려져 있는 p38이다. p38 MAP 키나아제의 활성은 LPS, UV, 아니소마이신, 또는 삼투 쇼크 와 같은 매우 다양한 자극, 및 IL-1β 및 TNFα와 같은 사이토카인 처리에 의해 세포 내에서 관찰되어 왔다. p38 키나아제의 억제제는 IL-1β 및 TNFα 모두의 생산이 차단되고, IL-1β 및 TNFα는 IL-6 와 IL-8과 같은 다른 염증유발성 사이토카인들의 생산을 자극하며, 급성 및 만성 염증성 질환과 폐경기 후 골다공증과도 연관된다. p38 MAP 키나아제 키나아제는 여러가지 염증유발성 반응의 중심적인 역할을 하며, 염증에서 다수의 경로를 제어한다. p38 MAP 키나아제는 면역, 염증, 및 내피 세포를 포함한 많은 종류의 세포에서 광범위하게 발현된다.
p38 MAP 키나아제는 (현재까지 알려진 바) 네 개의 동종체(isoform), 즉, 별개의 유전자에 의해 코딩되는 p38 MAPKα, p38 MAPKβ, p38 MAPKγ 및 p38 MAPKδ를 갖는다. 이 키나아제들은 모두 인간 키놈(kinome)의 CMGC (CDK(사이클린 의존성 키나아제) MAPK GSK3(글리코겐 합성효소 키나아제) CLK (Cdc-2 유사 키나아제)) 브 랜치의 구성원이다. p38 MAPKα와 p38 MAPKβ 키나아제는 75% 상동한 반면 p38 MAPKγ와 p38 MAPKδ는 p38 MAPKα에 대해 약 60% 상동하다. p38 MAPKα는 RA에서 연골 손상을 중재하기 위해 중요한 스트로멜리신 1(매트릭스 메탈로프로테이나제 3) 또는 콜라게나제 1(매트릭스 메탈로프로테이나제 1)과 같은 단백분해효소의 합성을 특이적으로 유도한다. p38 MAPKβ는 생존 단백으로서 기능하며, RA 환자의 윤활막에서 유도되는 강력한 항세포사멸 인자인 열충격단백(heat shock protein) 70을 유도한다. 세포 생존을 유지하는 것은 p38 MAPKβ의 주요 특징으로 여겨진다. 근세포 분화에 관여하는 p38 MAPKγ나, 미세관 구성(활액 미세관(synovial microvessel)의 구성에 중요할 수도 있다)에 작용하는 p38 MAPKδ에 관해서는 알려진 바가 거의 없다. p38 MAPKα 동종체는 염증 반응과 가장 밀접하게 연관되어져 있다. 스트레스, 엔도톡신, TNF-α 및 IL-1β와 같은 사이토카인, 흡연 등을 포함한 다양한 요인들이 p38 MAP 키나아제를 활성화한다. 일단 활성화되면, p38 MAPK는 하류 기질을 인산화하여 다양한 염증유발성 매개체의 합성을 조절하는 신호 연쇄반응을 개시한다. TNF-α, IL-1β 및 COX-2는 p38 MAPK에 의해 조절되는 가장 중요한 염증유발성 매개체에 속한다. 이러한 염증유발성 매개체 각각의 억제는 허가된 생물학적 제제 및 비스테로이드 소염진통제(NSAIDs)에 기초하여 염증유발성 사이토카인/매개체로 인한 질병에 있어서 임상적인 잇점을 유발하는 것으로 입증되었다. TNF-α와 IL-1β와 같은 매개체의 생성 조절 이외에, p38 MAPK는 TNF-α, IL-1β, 및 RANKL이 그들의 수용체로 결합한 이후에 활성화되고 그들의 효과 중 일부에 책임이 있다. 따라서 p38 MAPK 억제는 이러한 사이토카인들이 관여되는 과정에서 두 가지 중재의 기회를 제공한다. 사이토카인 그 자체의 생산을 억제하는 것 이외에, p38 MAPK 억제는 계속 생산될 수 있는 임의의 사이토카인의 해로운 효과를 차단하는 잠재성을 가진다. 이러한 이유로, p38 MAPK 억제제는 모델 시스템에서 관찰된 사이토카인 생산의 억제수준에 의해 예측되는 것보다 다양한 질병에 대해 더 큰 효과의 잠재성을 가질 수 있다.
p38 MAP 키나아제의 세부적인 병인, 생리적 기능, 형태 등 및 염증 및 다른 질병들을 관리하는데 있어서의 그의 유용성에 대해서는 WO 2006018718 A1, WO 2006094187, WO 2006084017, WO 2006013095, WO 2004024699, WO 2004021988, WO 2004032861 및 몇몇의 다른 특허 및 비특허 문헌에 기재되어 있다. 이들은 p38 MAP 키나아제의 활성, 효과 및 유용성의 기전을 이해하기 위한 참조로서 통합되어 있다.
p38 MAP 키나아제를 억제하는 몇몇 화합물이 염증성 질병 및 다른 증상을 치료하기 위해 개발되어졌고, 또 지속적으로 개발되고 있다. 이것은 그 전체가 참고로 통합되어 있는 WO 2006099495, WO 2006089798, WO 2006067444, WO 20060111416, WO 2006047354, WO 2006040666, WO 2006026235, WO 2006018735, WO 2006018727, WO 2006010082, WO 2005115991, WO 2005108387, WO 2005085244, WO 2005085206, WO 2005085248, WO 2005085249, WO 2004024699, WO 2004014870, WO 2004032861, WO 03068746, WO 03068229, WO 03072569, WO 03032989, WO 03015828, WO 03005999, WO 02007772, WO 02085859, WO 03068746, WO 03068229, WO 9932111, WO 9932110, WO 9932106, WO 9852558, WO 0041698, WO 0043384, WO 9923091, US 20050261354, US 20020065296, US 20030232856, US 20020058678, US 6525046 등에서 기술된 것을 포함한다. J. Med . Chem . 2005, 48, 5966-5979 는 "항 TNF-α 약물로서의 p38 MAP 키나아제의 신규 억제제: 강력하고 경구 투여 시활성이 있는 항-류마티스 관절염 약물로서의 N-[4-[2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일]-2-피리딜] 벤즈아미드 (TAK-715)의 발견"을 기술하고 있다. US 20040053973는 우수한 p38 MAP 키나아제 활성을 가지며 하기의 일반식을 갖는, 치환된 1,3-티아졸 화합물을 기술한다.
Figure 112008049739701-pct00002
WO2006051826는 p38 MAP 키나아제 활성을 갖는, 하기와 같은 일반식의 질소 헤테로시클릭 화합물을 개시한다:
Figure 112008049739701-pct00003
그러나, 시중에서 이용가능한 치료법이 없기 때문에, 그리고 그러한 치료의 잠재성을 고려할 때, 우수한 활성과 안전성 프로파일을 갖는 보다 새로운 화합물을 개발할 필요성이 있다.
여기서 본 발명자들은 p38 MAP 키나아제 억제 활성을 나타내고, 따라서 류마티스성 관절염(RA)의 치료에 적절한 새로운 화합물들을 개시한다.
본 발명은 p38 MAP 키나아제의 억제제로서 유용한 신규한 화합물을 기재한다. 상기 신규한 화합물은 하기 일반식(I)로 정의된다:
Figure 112008049739701-pct00004
상기 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 레지오이성질체는, 무엇보다, p38이 중요한 생물학적 역할을 수행하는 류마티스성 관절염, 통증, 및 관련 병태생리학적 상태의 치료 또는 완화에 적합할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 일반식 I의 신규 화합물, 그의 호변이성체, 레지오이성질체, 그의 합성에 관여하는 신규한 중간체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들 또는 이들의 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도를 제공한다.
Figure 112008049739701-pct00005
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 일반식 I의 신규한 화합물, 그의 레지오이성질체, 광학이성질체, 호변이성체, 그의 합성에 관여하는 신규한 중간체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 일반식 I의 화합물, 그의 호변이성체, 광학이성질체, 레지오이성질체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 이들의 혼합물을 약제학적으로 허용가능한 담체, 용매, 희석제, 부형제, 및 제조 공정에 통상적으로 사용되는 다른 매체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기의 일반식에 의해 정의된다:
Figure 112008049739701-pct00006
상기 식 중, R1, R2 는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기에서 독립적으로 선택된 선택적으로 치환된 기를 나타내고 각각의 시클릭기는 선택적으로 융합될 수 있고;
상기 아릴 기는 하나, 둘 또는 세 개의 고리를 함유하는 방향족 시스템으로서, 상기 고리들은 펜던트 식으로 부착되거나 또는 융합될 수 있고; 바람직한 구현예에서는 이러한 아릴기가 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단, 비페닐기에서 선택되는 것인 화합물일 수 있고;
상기 헤테로아릴기는 5 내지 8개 원자 방향족 라디칼을 나타내고, 단일로 또는 융합되어 O, N, 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 바람직한 구현예에 있어서는 이러한 기들은 피리딜, 티에닐, 퓨릴(furyl), 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 벤조디하이드로퓨라닐, 벤조디하이드로티에닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리미도닐, 아자퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리노일, 피리도퓨라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 티에노피리미도닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸로닐, 피리미도닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조티아지닐, 벤조티아지노닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐(purinyl), 카바졸릴, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐기에서 선택될 수 있고;
용어 "헤테로시클릴"은 포화, 부분포화 및 불포화 고리형 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로원자는 질소, 황, 및 산소에서 선택되고; 바람직한 구현예에서는 이러한 기들은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 2-옥소몰폴리닐, 아제피닐, 디아제피닐, 옥사피닐, 티아제피닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 등에서 선택될 수 있고; 부분 포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로퓨란, 및 디하이드로티아졸기를 포함하고; R3 및 R4 는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 시스템에서 선택될 수 있고, 각각의 시클릭 시스템은 선택적으로 융합될 수 있고 또는 R3 및 R4 는 그에 부착된 황 원자와 함께, 3-7 원자 고리 시스템을 형성하고, N, O, 또는 S에서 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있고; 이러한 용어 각각은 상기 정의된 바와 같고;
상기 기 중 어느 하나에 있는 치환기는 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 포르밀로부터 선택되거나, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 아실, 모노- 또는 디- 치환 아미노, 카르복실산, 및 에스테르와 아미드와 같은 그의 유도체에서 선택된 선택적으로 치환된 기에서 선택될 수 있다.
상기 기가 더 치환되는 경우, 상기 치환기는 상기한 기 중 어느 하나에서 홀로 또는 본 명세서에서 언급한 다른 적절한 기와 조합되어 선택될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기한 라디칼은 하기 기에서 선택될 수 있다:
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "알킬" 기는 하나 내지 여덟 개의 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 터트-부틸, 아밀, t-아밀, n-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 헵틸, 옥틸 등에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "알케닐" 기는 두개 내지 열 두개의 탄소를 함유하는 라디칼에서 선택되고, 더 바람직하게는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐 등에서 선택된 기일 수 있고; 상기 알케닐 기는 직쇄 및 분지쇄의 디엔 또는 트리엔을 포함하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "알키닐" 기는 두개 내지 열두개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼에서 선택되고, 더 바람직하게는 티닐(thynyl), 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이다. 상기 용어 "알키닐"은 디- 및 트리-인을 포함하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "시클로알킬", 또는 "알리시클릭(alicyclic)" 기는 세 개 내지 일곱 개의 탄소를 함유하는 시클릭 라디칼에서 선택되고, 보다 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다; 용어 "바이시클로알킬"은 하나 초과의 시클로알킬기가 서로 융합된 것을 의미하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "시클로알케닐"은 바람직하게 시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 2-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로헵타트리에닐 등에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "알콕시" 기는 산소 원자에 직접 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 함유하는 기에서 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등에서 선택된 기이고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "알켄옥시" 기는 산소 원자에 직접 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 함유하는 기에서 선택되고, 보다 바람직하게는, 비닐옥시, 알릴옥시, 부텐옥시, 펜텐옥시, 헥센옥시 등에서 선택되고;
- "할로알킬" 기는 하나 이상의 할로겐으로 적절히 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼에서 선택되며; 예를 들어 퍼할로알킬, 바람직하게는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 모노 또는 폴리할로로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실기와 같은 퍼플루오로(C1-C6)알킬이고;
- "할로알콕시" 기는 산소 원자에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 적절한 할로알킬에서 선택되고, 보다 바람직하게는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시 등에서 선택된 기이고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "아실" 기는 하나 내지 여덟 개의 탄소를 함유하는 라디칼에서 선택되고, 보다 바람직하게는 치환될 수 있는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소-부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 벤조일 등에서 선택되며;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "단일치환 아미노" 기는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 , 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아릴알킬기에서 선택된 하나의 기로 치환된 아미노기를 나타내며, 보다 바람직하게는 그러한 기는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, n-펜틸아민 등에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "디- 치환 아미노" 기는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 아릴알킬기에서 선택된 서로 같거나 다른 두 개의 라디칼로 치환된 아미노기를 나타내며, 더 바람직하게는 상기 기는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 페닐메틸아미노 등에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "아릴아미노" 는 질소 원자로부터 자유 원자가결합을 갖는 아미노를 통해 연결된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타내며, 보다 바람직하게는 상기 기가 페닐아미노, 나프틸아미노, N-메틸 아닐리노 등에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "카르복실산" 기는 -COOH 기를 나타내고, 에스테르 및 아미드와 같은 카르복실산의 유도체들을 포함하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "에스테르" 기는 -COO-기를 표시하고, 카르복실산 유도체를 포함하며, 보다 바람직하게는 상기 에스테르 모이어티는 선택적으로 치환될 수 있는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 및 선택적으로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등과 같은 아릴옥시카르보닐기에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "히드록시알킬" 기는 하나 이상의 히드록시 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기에서 선택되며, 보다 바람직하게는 상기 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실 등에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "티오알킬" 기는 화학식 -SR'의 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내고, 상기 R'은 수소, 알킬, 또는 아릴기, 예를 들어 티오메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸 등을 나타내며, 선택적으로 치환될 수 있다.
적절한 작용기 및 작용기의 치환기는 본 명세서 그 어디에서 기술한 것에서도 선택될 수 있다.
더욱 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은,
S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S,S-디시클로헥실-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-4-메톡시페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(+)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(-)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-이소부틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-(3-플루오로페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-(3-메틸-페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S,S-디페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-(2-메틸-페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-에틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-4-메틸-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
디-n-부틸-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
1-이미노-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-테트라하이드로-2H-티오피란-1-옥사이드;
1-이미노-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-테트라하이드로-티오펜-1-옥사이드;
(-)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(+)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-(4-메톡시페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-(3-메틸-페닐)-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-
술폭시민;
S-메틸-S-(3-플루오로페닐)-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-
술폭시민;
4-[2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일]-2-(디시클로헥실 술폭시민)-피리딘;
S-메틸-S-(4-플루오로페닐-N-[4-{2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일}-피리딘]-술폭시민;
S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-술폭시민;
(-)-S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(+)-S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[(4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S,S-디페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(-)-S-메틸-S-페닐-N-(4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일)-술폭시민;
S-(4-메톡시-페닐)-S-메틸-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
(-)-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
(+)-S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-에틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(+)-S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-4-플루오로-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(-)-S-메틸-S-4-플루오로-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
(+)-S-메틸-S-4-플루오로-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S,S-디페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-3-메틸페닐-N-[4-(2-에틸-4-플루오로페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-술폭시민;
S-메틸-S-3-플루오로페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-시클로헥실-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘}-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-벤조산-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-나프탈렌-1-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-메톡시페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-(4-메틸설파닐-페닐)-4-m-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-(4-메틸설피닐-페닐)-4-m-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-메틸-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-에틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S,S-디페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-p-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-시클로펜틸-S-페닐-N-{4-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-시클로헥실-S-페닐-N-{4-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-시클로헥실-S-페닐-N-{4-[2-(4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
(+)-S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민의 메탄 술포네이트 염;
(+)-S-이소프로필,S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민 메탄 술포네이트 염의 N-옥사이드;
S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(3-플루오로페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(3-플루오로페닐-1,3-티아졸-5-일-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(4-플루오로페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-메틸-S-페닐-N-[4-페닐-(1,3)-티아졸-5-일-피리딘-2-일]-술폭시민;
S-이소프로필-S-페닐-N-[(4-페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민; 및
S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민에서 선택될 수 있다.
모든 기호가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 하기 기술된 방법을 이용하거나, 또는 유기합성분야의 당업자에게 알려진 통상의 기술의 적절한 변경과 조합하거나, 또는 당업자에게 인식되는 그의 변형을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 방법을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
반응식
Figure 112008049739701-pct00007
상기 식 중, 'X'는 요오도, 브로모 등과 같은 문헌에서 알려진 바에 따른 적절한 이탈기를 나타내고 다른 모든 기호들이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물을, 모든 기호가 상기 정의된 바에 따른 화학식 Ⅲ의 술폭시민 화합물과, 팔라듐 아세테이트와 같은 다양한 팔라듐-촉매, 구리(I) 요오다이드와 같은 구리염 과 같은 적절한 결합 촉매를 사용하여 N,N'-디메틸에틸 디아민(DMEDA)과 같은 적절한 리간드의 존재하에서, 탄산 세슘, 아세트산 세슘, 탄산 칼륨, 인산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 수산화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 적절한 무기염기의 존재 하에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 상기 반응은 톨루엔, DMSO, 디옥산 등, 또는 그의 혼합물에서 선택된 적절한 용매 내에서 수행될 수 있고, 0℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도까지의 범위 내의 온도에서 수행될 수 있으며, 상기 반응 시간은 1 내지 72시간의 범위를 가질 수 있다.
상기 언급된 반응 중 임의의 반응 중에서 기질 분자 내의 임의의 반응기가 통상적인 화학적 실무에 따라 보호될 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 상기 언급된 반응 중 임의의 반응에서 적절한 보호기는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이다.
이하 본 발명을 하기 실시예들을 통해 더 상세히 설명하나, 이는 단지 예시로서 제공한 것이며, 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
각 화합물의 말미에 제공된 1H NMR 분광 데이터(하기 참조)는 300 MHz 분광계 (브 루커 , AVANCE -300)을 이용하여 기록되었으며 δ스케일로 보고되었다. 달리 기재되지 않는 한, NMR 에 사용된 용매는 CDCl 3 이며, 테트라메틸 실란을 내부 표준으로 사용하 였다.
실시예 1
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술 폭시민
무수(dry) 톨루엔 중의 4-[2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-2-요오도 피리딘(0.15g)의 교반된 용액에 S-시클로펜틸-S-페닐 술폭시민 (77.27 mg), 구리(I) 요오다이드(7mg), N,N´-디메틸-에틸렌 디아민(6.5mg) 및 세슘 카보네이트(0.3g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 질소분위기 하에서 고온으로 가 열시켰다(100℃ 이상). 반응이 완료된 후, 내용물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매는 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물은 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 수행하였다. 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 이용하여 용출시켜 원하는 생성물을 백색 고체(0.093 mg)로서 수득하였다. 수율: 32%
1H NMR [CDCl3, 300 MHz]: 1.40-1.45(3H, t, J=7.57Hz); 1.68-1.75(4H, broad); 2.01-2.17(3H, broad); 2.3(1H, s); 2.34-2.36(1H, broad); 3.75-3.8(1H, m); 6.54-6.51 (1H, dd., 1.56Hz, J=5.29Hz); 6.87(1H, s); 7.1-7.17(3H, m); 7.36(1H, s); 7.50-7.58 (3H, m); 7.86-7.91(3H, m)
실시예 2
S,S- 디시클로헥실 -N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
무수 톨루엔 중 4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-2-요오도 피리딘 (0.15g)의 교반된 용액에, S,S-디시클로헥실 술폭시민 (77.27mg), 구리(I) 요오다이드(7mg), N,N'-디메틸-에틸렌 디아민 (6.5mg) 및 세슘 카보네이트(0.3g)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 밤새 질소분위기 하에서 고온으로 가열시켰다(100℃ 이상). 반응이 완료된 후, 내용물을 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매는 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물은 실리카 상에서 속성 크로마토그래피를 수행하였다. 헥산 내에서 에틸 아세테이트로의 용출은 원하는 생성물인 백색 고체(0.09 mg)을 수득하였다. (수율: 32%)
1H NMR (CDCl3, 300Hz): 1.2(9H,m); 1.4(3H, t, J =7.5Hz); 1.6(4H, m); 1.8(4H, m); 2.1(4H,m); 2.3(3Hm); 3.05(2H,q, J =7.59Hz); 3.4(2H,m);6.5(1H,dd,J=1.47), 6.925(1H,s); 7.1(2H,m);7.4(1H,s), 8.02(1H,dd,J=5.32Hz)
하기 화합물들은 당업자가 인식할 수 있는 반응물, 반응 조건 및 시약의 양의 적절한 변형으로 상기 실시예 1 또는 2에 기술한 것과 유사한 단계를 통해 제조되었다.
실시예 3
S- 메틸 -S-4- 메톡시페닐 -N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR (CDCl3, 300Hz) 1.43 (3H, t, J = 7.5Hz); 2.32 (3H, s); 3.06 (2H, q, J = 7.56 Hz); 3.35 (3H,s); 3.87(3H,s); 6.61(1H,m); 6.88(1H,s); 7.09(2H,dd); 7.26 (3H,m); 7.38 (1H,s); 7.92 (3H,m) 수율 =33 %
실시예 4
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR (CDCl3 , 300M Hz CDCl3, 300 MHz) 1.41-1.46(3H, t, J=7.57 Hz), 3.03- 3.10(2H, t, J=7.55 Hz), 3.36(3H, s), 6.59-6.61(1H, d, J=4.56 Hz), 6.89(1H, s), 7.09-7.21(3H, m), 7.38(1H, s), 7.53-7.65(3H, m), 7.92-7.94(1H, d, J=5.13 Hz), 8.00-8.03(1H, d, J=7.17 Hz) 수율 =39 %.
실시예 5
(+)-(S)- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술 폭시민
1H NMR (CDCl3 , 300M Hz) 1.41 (t, 3H, J=7.59 Hz), 2.32 (s, 3H), 3.03 (q, 2H, J=7.59 Hz), 3.37 (s, 3H), 6.59 (dd, 1H, J=1.56 & 6.9 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.92 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.0 (dd, 2H, J=1.59 & 8.46Hz). 수율 =56 %.
실시예 6
(-)-(S)- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술 폭시민
1H NMR (CDCl3 , 300M Hz) 1.41 (t, 3H, J=7.59 Hz), 2.32 (s, 3H), 3.03 (q, 2H, J=7.59 Hz), 3.37 (s, 3H), 6.59 (dd, 1H, J=1.56 & 6.9 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.92 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.0 (dd, 2H, J=1.59 & 8.46Hz). 수율 = 45 %.
실시예 7
S- 메틸 -S-(4- 플루오로페닐 )-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.41-1.46(3H, t, J=7.59 Hz), 2.32(3H, s), 3.03-3.11(2H, t, J=7.59 Hz), 3.36(3H, s), 6.61-6.63(1H, dd, J=1.56 & 5.31 Hz), 6.88(1H, s), 7.12-7.23(5H, m), 7.38(1H, s), 7.92-7.94(2H, d, J=5.37 Hz), 7.99-8.04(2H, dd, J=1.8 & 5.1 Hz). 수율 =64 %.
실시예 8
S-이소부틸-S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.95 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.04 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.31 (s, 3H), 3.03 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.23 (dd, 1H, J=6.6 & 6.6 Hz), 3.41 (dd, 2H, J=5.7 & 6 Hz), 6.55 (dd, 1H, J=1.5 & 5.4 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.90 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.95 (m, 2H). 수율 =39 %.
실시예 9
S-(3- 플루오로페닐 )-S- 메틸 -N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술 폭시민
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.41 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.32 (s, 3H), 3.03 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.36 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H, J=1.5 & 5.3 Hz), 6.88(s, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.91 (d, 1H, J=5.3 Hz). 수율 =93 %.
실시예 10
S-(3-메틸-페닐)-S- 메틸 -N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.41 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.03 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.36 (s, 3H), 6.59 (dd, 1H, J=1.5 & 5.3 Hz), 6.89(s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=5.3 Hz). 수율 =45 %
실시예 11
S,S- 디페닐 -N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.23 (t, 3H, J=7.3 Hz), 2.31 (s, 3H), 3.04 (q, 2H, J=7.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J=1.5 & 5.3 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.89 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.03 (dd, 4H, J=1.3 & 7.7 Hz). 수율 =19 %.
실시예 12
S-(2-메틸-페닐)-S- 메틸 -N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.40 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.615 (s, 3H), 3.02 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.35 (s, 3H), 6.6 (dd, 1H, J=1.4 & 5.3 Hz), 6.8 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.37 (M, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.16 (d, 1H, J=7.86 Hz). 수율 =59 %.
실시예 13
S-이소프로필-S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술 폭시민
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.27-1.29( 3H, m ); 1.41-1.46( 3H, t, J=7.53Hz ); 2.30( 3H, s ) 3.02-3.1( 2H, q, J=7.57Hz ); 3.57-3.67( 1H, m ); 6.54-6.56( 1H, dd, J=1.53Hz, J=5.32 Hz ); 6.89( 1H, s ); 7.1-7.2( 3H, m ); 7.37( 1H, s ); 7.5-7.6( 3H, m ); 7.87-7.91( 3H, m) 수율 =65 %
실시예 14
S-에틸-S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭 시민
1H NMR[CDCl3 300 MHz] 1.24-1.29 (3H, t, J=7.34Hz ); 1.41-1.46( 3H, t, J=7.56Hz ); 2.31( 3H, s ); 3.03-3.1 ( 2H, q, J=7.56Hz ); 3.46-3.53( 2H, q, J=7.39Hz ); 6.57-6.59( 1H,dd, J=1.45Hz, J=5.33Hz ); 6.9( 1H, s ); 7.11-7.19( 3H, m ); 7.38( 1H, s ); 7.52-7.62
(3H, m); 7.91-7.96(3H, m). 수율 =57 %.
실시예 15
S- 메틸 -S-4-메틸-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술 폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46 (3H, t, J=7.44 Hz); 2.31(3H, s); 2.44 (3H, s);
3.03-3.1 (2H, q, J=7.59 Hz); 3.34 (3H, s); 6.58-6.60 (1H, dd, J=1.62Hz, J= 5.37 Hz);
6.88 (1H, s); 7.09-7.21 (3H, m); 7.33-7.38 (3H, t, J=8.02Hz); 7.87-7.90 (2H, d,
J= 8.31 Hz); 7.93-7.95 (1H, d, J=5.4Hz). 수율 =62 %.
실시예 16
디-n-부틸-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 0.93-0.98 (6H, t, J=7.33 Hz); 1.41-1.46 (4H, m); 1.48-1.53 (3H, t, J=7.39Hz); 1.78-1.86 (4H, m); 2.32 (3H, s); 3.03-3.10 (2H, q, J= 7.56 Hz); 3.40-3.47 (4H, m); 6.58-6.61(1H, dd, J=1.54 Hz, J=5.37 Hz); 6.80 (1H, s); 7.09-7.21 (3H, m); 7.40 (1H, s ); 7.99-8.01(1H, d, J=5.37Hz ). 수율 =44 %.
실시예 17
S- 메틸 -S-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46 (3H, t, J=7.54Hz), 2.32 (3H, s), 3.03-3.11(2H, q, J= 7.57Hz ), 3.36( 3H, s ), 6.63-6.65( 1H, dd, J=1.56Hz, J=5.37Hz ), 6.87(1H, s ), 7.12- 7.18( 3H, m ), 7.28-7.33( 1H, m ); 7.39( 1H, s ), 7.90-7.94( 2H, m ), 8.08-8.11(1H, dd, J=2.34Hz, J=6.66Hz ). 수율 =26 %.
실시예 18
1- 이미노 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 테트라하이드로 -2H- 티오피란 -1- 옥사이드
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46( 3H, t, J=7.56Hz ); 1.64-1.69( 2H, m ); 2.01-2.1( 4H, m ); 2.33 ( 3H, s ); 3.03-3.11( 2H, q , J=7.57Hz ); 3.28-3.37( 2H, m ); 3.65-3.68( 2H, m );6.60-6.63( 1H, dd, J=1.59Hz, J=5.34Hz ); 6.80( 1H, s ); 7.10-7.24( 3H, m) ; 7.41( 1H, s)8.01-8.02( 1H, d, J=5.43Hz ). 수율 =40 %.
실시예 19
1- 이미노 -N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 테트라하이드로 -티오펜-1- 옥사이드
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.31-1.36(3H, t, J=7.51Hz ); 2.05-2.1( 2H, m );2.12-2.18( 2H, m ); 2.28 ( 3H, s ); 2.98-3.06(2H, q , J=7.54Hz ); 3.24-3.29( 2H, m ); 3.47-3.53( 2H, m ); 6.58( 1H, s ); 6.61-6.64(1H, dd, J=1.47Hz, J=5.33Hz ); 7.16-7.25( 3H, m ); 7.35(1H, s) 8.03-8.05( 1H, d, J=5.31Hz). 수 율 =71 %.
실시예 20
(-)-(S)- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4- 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCL3, 300Hz] 1.43(3H, t, J = 7.5Hz); 3.06(2H,q, J = 7.56 Hz); 3.35(3H,s); 6.61(1H, dd, J=1.38Hz & 5.31Hz); 6.88(1H,s); 7.3(3H,m); 7.4(2H,m); 7.5(3H,m); 7.6(3H,dd, J=7.07 & 15.5 Hz). 수율 =33 %.
실시예 21
(+)-(S)- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4- 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCL3, 300Hz] 1.43 (3H, t, J = 7.5Hz); 3.06(2H,q, J = 7.56 Hz); 3.35(3H,s); 6.61(1H, dd, J=1.38 Hz & 5.31Hz); 6.88(1H,s); 7.3(3H,m); 7.4(2H,m); 7.5(3H,m); 7.6(3H,dd, J=7.07 & 15.5Hz). 수율 =29 %.
실시예 22
S-이소프로필-S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4- 페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 Hz] 1.2 (3H, d, J =6.8Hz); 1.4(6H,m); 3.08(2H, q, J=7.5Hz), 3.6 (1H, m) 6.5(1H, d, J=5.356 Hz); 6.8(1H, d, J=7.35Hz), 7.4(4H, m), 7.5(4H, m); 7.8(2H, dd, J=7.7&7.1Hz) 수율 =17 %.
실시예 23
S-(4- 메톡시 - 페닐 )-S- 메틸 -N-[4-(2-에틸-4- 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300Hz] 1.43 (3H, t, J = 7.5Hz); 3.06(2H,q, J = 7.56 Hz); 3.35 (3H,s); 3.87(3H,s); 6.61(1H,m); 6.88(1H,s); 7.09(2H,dd); 7.26(3H,m); 7.38(1H,s); 7.92 (3H,m) 수율 =35 %.
실시예 24
S- 메틸 -S-(3-메틸-페닐)-N-[4-(2-에틸-4- 페닐 -티아졸-5-일)-피리딘]-
술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 Hz] 1.4(3H, t, J=7.56 Hz); 2.04 (3H,s); 3.08(2H, q, J=7.56Hz); 3.3(3H,s), 6.6(1H, d, J= 5.2 Hz); 6.8(1H,s); 7.2(4H,m); 7.4(3H,m); 7.6(2H,m) 7.9(1H,d, J=5.4Hz) 수율 =13 %.
실시예 25
S- 메틸 -S-(3- 플루오로페닐 )-N-[4-(2-에틸-4- 페닐 -티아졸-5-일)-피리딘]-
술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300Hz] 1.4(3H, t, J=7.56Hz); 3.08 (2H, q, J=7.56Hz); 3.3(3H,s) 6.6(1H,dd, J=1.5Hz & 3.17 Hz); 6.8(1H,s); 7.3(4H,m); 7.4(2H,m); 7.5(1H,d,J=5.25Hz) 7.7(1H,s); 7.8(1H,d, J=8.01Hz); 7.9(1H,d, J=5.4Hz). 수율 =35 %.
실시예 26
4-[2-에틸-4- 페닐 -티아졸-5-일]-2-( 디시클로헥실 술폭시민 )-피리딘
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.25(6H,m); 1.4(3H, t, J = 7.5Hz); 1.64(3H,m); 1.68(3H,m); 1.72(2H,m) 1.89(4H,broad); 2.17(4H,m); 3.05(2H, q, J= 7.7 Hz); 6.5(1H, dd, J= 1.53 & 3.8 Hz); 6.9(1H,s) 7.2(3H,m); 7.5(2H,m); 8.03(1H, d, J = 5.4Hz). 수율 =29 %.
실시예 27
S- 메틸 -S-(4- 플루오로 - 페닐 -N-[4-{2-에틸-4- 페닐 -티아졸-5-일}-피리딘]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3 , 300 MHz] 8.05 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.5(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.24(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.64(dd, 1H, J=1.6, 5.3Hz), 3.37(s, 3H), 3.12(q, 2H, J=7.6Hz), 1.47(t, 3H, J=7.6Hz). 수율 =28 %.
실시예 28
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4- 페닐 -티아졸-5-일)-피리딘]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3 , 300MHz] 7.91-7.88 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 6H), 7.29(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.54(dd, 1H, J=1.6, 5.3Hz), 3.8(t, 1H, J=8.0Hz), 3.1(q, 2H, J=7.5Hz), 2.29(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.75(m, 3H), 1.46(t, 3H, J=7.5Hz). 수율 =41 %.
실시예 29
(-)-S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[(4-(2-에틸-4- 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 1.40-1.46(3H, t, J=7.55Hz), 1.73-1.75(5H, m ), 2.01-2.17( 2H, m ), 2.28-2.31( 1H, m ), 3.02-3.10( 2H, q, J=7.57Hz ), 3.75-3.80( 1H, m ), 6.53-6.55(1H, d, J=4.92Hz ), 6.88( 1H, s ), 7.28-7.29( 2H, m ), 7.44-7.48( 2H, m ), 7.49-7.60( 4H, m ), 7.89-7.91( 3H, m ). 수율 =50 %.
실시예 30
(+)-S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[(4-(2-에틸-4- 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 1.40-1.46(3H, t, J=7.55Hz), 1.73-1.75(5H, m), 2.01-2.17(2H, m), 2.28-2.31(1H, m), 3.02-3.10(2H, q, J=7.57Hz ), 3.75-3.80( 1H, m ), 6.53-6.55(1H, d, J=4.92Hz ), 6.88( 1H, s ), 7.28-7.29( 2H, m ), 7.44- 7.48( 2H, m ), 7.49-7.60( 4H, m ), 7.89-7.91( 3H, m ). 수율 =39 %.
실시예 31
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4- 페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46(3H, t, J=7.56 Hz), 3.03-3.11(2H, q, J=7.56Hz), 3.37(3H, s), 6.59-6.61(1H, dd, J=1.57Hz, J=5.35 Hz), 6.89(1H, s), 7.29-7.31(3H, m), 7.48-7.50 (2H, m), 7.56-7.61(3H, m), 7.93-7.95(1H, d, J=5.42Hz), 8.00-8.03 (2H, dd, J=1.58Hz, J=7.69Hz). 수율 =67 %.
실시예 32
S,S- 디페닐 -N-[4-(2-에틸-4- 페닐 -티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR[CDCl3, 300 MHz] 1.42 (t, 3H, J=7.59 Hz), 3.04 (q, 2H, J=7.51 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.49 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.47 (m, 10H), 7.91 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.03 (d, 5H, J=6.38 Hz). 수율 =63 %.
실시예 33
(-)-S- 메틸 -S- 페닐 -N-(4-[2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일)-술폭시민
1H NMR[CDCl3, 300 MHz] 7.9(m, 3H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.9(t, 2H, J=8.8, 8.7Hz), 6.8(d, 1H, J=0.6Hz), 6.6(dd, 1H, J=1.5, 3.9Hz), 3.3(s, 3H), 3.0(q, 2H, J=7.5, 7.8Hz), 1.4(t, 3H). 수율 =76 %.
실시예 34
S-(4- 메톡시 - 페닐 )-S- 메틸 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 8.0(d, 1H, J=5.4Hz), 7.9(d, 2H, J=9Hz), 7.4(m, 2H), 7.0(m, 4H), 6.8(s, 1H), 6.5 (dd, 1H, J=1.5, 3.9Hz), 3.8(s, 3H), 3.3(s, 3H), 3.0(q, 2H, J=7.5, 7.5Hz), 1.4(t, 3H, J=7.8, 7.5 Hz). 수율 =57 %.
실시예 35
S-이소프로필-S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술 폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 7.9 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.8(d, 2H, J=6.9Hz), 7.6(d, 1H, J=7.2Hz), 7.5(t, 2H, J=7.2, 7.5Hz), 7.4(m, 2H), 6.9(t, 2H, J=8.7, 9Hz), 6.8(s, 1H), 6.5(dd, 1H, J=1.5, 3.9Hz), 3.6(m, 1H), 3.0(q, 2H, J=7.5, 7.5Hz),1.4(t, 6H, J=7.5, 7.5Hz), 1.2(d, 3H, J=6.9Hz). 수율 =45 %.
실시예 36
(-)-이소프로필-S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 7.9(d, 1H, J=5.4Hz), 7.8(d, 2H, J=6.9Hz), 7.5(d, 1H, J=7.8Hz), 7.4(m, 4H), 6.9(t, 2H, J=9, 8.7Hz), 6.8(d, 1H, J=0.9Hz), 6.5(t, 1H, J=1.5, 5.4Hz), 3.6(m, 1H), 3.0(q, 2H, J=7.8, 7.5Hz), 1.4(t, 6H, J=7.5, 7.2Hz), 1.2(d, 3H, J=6.9Hz). 수율 =45 %.
실시예 37
(+)-S-이소프로필-S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 7.9(d, 1H, J=5.4Hz), 7.8(d, 2H, J=6.9Hz), 7.5(d, 1H, J=7.8Hz), 7.4(m, 4H), 6.9(t, 2H, J=9, 8.7Hz), 6.8(d, 1H, J=0.9Hz), 6.5(t, 1H, J=1.5, 5.4Hz), 3.6(m, 1H), 3.0(q, 2H, J=7.8, 7.5Hz), 1.4(t, 6H, J=7.5, 7.2Hz), 1.2(d, 3H, J=6.9Hz). 수율 =57 %.
실시예 38
S-에틸-S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR[CDCl3, 300 MHz] 7.9(m, 3H), 7.5-7.6(m, 4H), 7.4(dd, 2H, J=5.4, 3.3Hz), 6.9(t, 2H, J=8.7, 8.7Hz),6.85(s, 1H), 6.5(dd, 1H, J=1.8, 3.6Hz), 3.4(m, 2H), 3.0(q, 2H, J=7.5, 7.5Hz),1.4(t, 3H, J=7.5, 7.8Hz), 1.27(t, 3H, J=7.5, 7.5Hz). 수율 =48 %.
실시예 39
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46(3H, t, J=7.57 Hz), 3.02-3.10(2H, q, J=7.57 Hz), 3.37(3H, s), 6.58-6.61(1H, dd, J=1.54Hz, J=5.33Hz), 6.85(1H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.44-7.49( 2H, m ), 7.54-7.64( 3H, m ), 7.96-8.02( 3H, m ) 수율 =82 %.
실시예 40
(+)-S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46 (3H, t, J=7.55Hz), 3.02-3.10(2H, q, J=7.53Hz, 3.37(3H, s), 6.59-6.61(1H, d, J=5.18Hz), 6.85(1H, s), 6.95-7.01(2H, t, J=8.66Hz), 7.44-7.49 ( 2H, m ), 7.54-7.63( 3H, m ), 7.96-8.02( 3H, m ). 수율 =38 %.
실시예 41
S- 메틸 -S-4- 플루오로 - 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피 리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46(3H, t, J=7.51Hz), 3.02-3.10(2H, q, J=7.50Hz), 3.37(3H, s), 6.60-6.62(1H, d, J=4.74Hz), 6.84(1H, s), 6.96-7.02(2H, t, J=8.55Hz), 7.21-7.24(2H, m), 7.45-7.49(2H, m), 7.96-8.02 (3H, m). 수율 =78 %.
실시예 42
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.40-1.45(3H, t, J=7.56Hz), 1.65-1.74(5H, m), 2.0-2.12 (2H, m), 2.29-2.33(1H, m), 3.01-3.09(2H, q, J=7.56Hz ), 3.74-3.79(1H, m ),6.52-6.54(1H, dd, J=1.48Hz, J=5.25Hz ); 6.83( 1H, s ); 6.91-6.97(2H, t, J=8.75Hz ),7.41-7.45( 2H, m ); 7.51-7.59( 3H, m ); 7.87-7.93( 3H, m ). 수율 =71 %.
실시예 43
(-)-S- 메틸 -S-4- 플루오로 - 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46 (3H, t, J=7.54Hz), 3.02-3.10 (2H, q, J=7.58Hz), 3.37(3H, s), 6.61-6.62(1H, d, J=3.99Hz), 6.84(1H, s), 6.96-7.02(2H, t, J=8.71 Hz), 7.21-7.24(2H, m), 7.45-7.49(2H, m), 7.96-8.02(3H, m). 수율 =74 %.
실시예 44
(+)-S- 메틸 -S-4- 플루오로 - 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46(3H, t, J=7.54 Hz), 3.02-3.10 (2H, q, J=7.58 Hz), 3.37 (3H, s), 6.61-6.62(1H, d, J=3.99Hz), 6.84( 1H, s ),6.96-7.02( 2H, t, J=8.71Hz ),7.21-7.24( 2H, m ), 7.45-7.49( 2H, m ), 7.96-8.02( 3H, m ). 수율 =75 %.
실시예 45
S,S- 디페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41 (t, 3H, J=7.59 Hz), 3.03 (q, 2H, J=7.59 Hz), 6.59 (d, 1H, J=5.31 Hz), 6.91 (m, 3H), 7.43 (m, 9H), 7.94 (d, 1H, J=5.37 Hz), 8.03 (m, 3H). 수율 = 7 %.
실시예 46
S- 메틸 -S-3- 메틸페닐 -N-[4-(2-에틸-4- 플루오로페닐 -티아졸-5-일)-피리딘]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.4(3H, t, J=7.56Hz); 2.4(3H,s); 3.07(2H, q, J=7.56Hz); 3.36(3H,s); 6.6(1H,dd, J=1.5Hz & 3.9Hz); 6.8(1H,s); 6.9(2H,m); 7.4(4H,m); 7.7(1H,m); 7.8(1H,s); 8.0(1H,d, J=5.4Hz) 수율 =49 %.
실시예 47
S- 메틸 -S-3- 플루오로페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(4- 플루오로페닐 )-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.4(3H, t, J=7.56Hz); 3.05(2H,q, J=7.56Hz); 3.3(3H,s); 6.6(1H, dd, J=1.5Hz & 3.9Hz); 6.8(1H,s); 6.9(2H,m); 7.3(1H,m); 7.4(2H,m); 7.5(1H,m) 7.7(1H,m); 7.8(1H,m); 8.0(1H,d, J=5.4Hz). 수율 = 45 %.
실시예 48
S- 시클로헥실 -S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 플루오로페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.17(1H, m); 1.2(2H, m); 1.4(3H, t, J= 7.59Hz); 1.6(2H,m); 1.8(2H,m) 2.00(1H,m); 2.35(1H,m); 3.01(2H, q, J= 7.576Hz); 3.2(1H,m); 3.5((1H,d, J=4.74Hz); 6.53(1H, dd, J= 1.41 Hz & 3.9Hz); 6.56(1H,s); 6.9(2H,m); 7.44(2H,m); 7.52(2H,m); 7.6(1H,m); 7.8(2H, d, J=7.14Hz); 7.9(1H, d, J=5.25Hz). 수율 =24 %.
실시예 49
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-m-벤조산-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
S-메틸-S-페닐-N-[3-(2-에틸-4-m-벤조산 에틸 에스테르)-티아졸-5-일-피리딘-2-일]-술폭시민 (0.205g)을 주위 온도에서 THF와 MeOH 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 물에 용해된 LiOH·H2O (0.035g)을 첨가하여 주위 온도에서 2 내지 4시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 쇼듐 바이카보네이트 용액을 첨가함으로써 pH 8로 염기화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 수집하여 소듐 설페이트로 건조하고 탁상 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물(0.120g)은 속성 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되었다.
1H NMR[CDCl3, 300 MHz] 1.45(3H, t, J=7.54Hz), 3.3 (3H,s); 6.6(1H, dd, J= 5.4Hz); 6.8(1H,s); 7.4(1H,m),7.6(4H,m); 7.9(4H,m);8.2(1H,s). 수율= 26 %.
실시예 50
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.41-1.46( 3H, t, J=7.54Hz ), 3.03-3.10( 2H, q, J=7.54Hz ), 3.33-3.37( 3H, s ), 6.60-6.62( 1H, dd, J=1.56Hz, J=5.35Hz), 6.86-6.87(1H, d, J=0.93Hz) 6.96-7.02 ( 1H, m ), 7.22-7.25( 2H, m ), 7.54-7.63( 3H, m ), 7.97-8.02(3H, m ). 수율 = 49 %.
실시예 51
S-이소프로필-S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 7.9 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.8(d, 2H, J=6.9Hz), 7.6(d, 1H, J=7.2Hz), 7.5(t, 2H, J=7.2, 7.5Hz), 7.4(m, 2H), 6.9(t, 2H, J=8.7, 9Hz), 6.8(s, 1H), 6.5(dd, 1H, J=1.5, 3.9Hz), 3.6(m, 1H), 3.0(q, 2H, J=7.5, 7.5Hz), 1.4(t, 6H, J=7.5, 7.5Hz), 1.2(d, 3H, J=6.9Hz). 수율 = 58 %.
실시예 52
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR, [CDCl3, 300 MHz] 1.40-1.46(3H, t, J=7.59Hz), 1.68-1.75(3H, m ),1.98-2.10( 2H,m ), 2.29-2.33( 1H, m ), 3.02-3.09( 2H, q ), 3.71-3.79( 1H, m ), 6.54-6.56( 1H, d, J=5.31Hz ) 6.84( 1H, s ), 6.96-6.97( 1H, m ), 7.20-7.23( 3H, m ), 7.49-7.59 ( 3H, m ), 7.88-7.94 (3H, m ). 수율 =53 %.
실시예 53
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(2-에틸-4-나프탈렌-1-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 7.9(m, 4H), 7.7(t, 2H, J=3.6, 5.4Hz), 7.54(s, 1H), 7.51(t, 2H, J=6.3, 1.5Hz), 7.4(m, 4H), 6.3(d, 1H, J=1.2Hz), 6.2(dd, 1H, J=3.6, 1.8Hz), 3.2(s, 3H), 3.1(q, 2H, J=7.5, 7.8Hz), 1.2(t, 3H, J=2.1, 3.1Hz). 수율 =56 %.
실시예 54
S- 메틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(3- 트리플루오로메틸-페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.02(d, 3H, J=6.9Hz), 7.85(s, 1H), 7.66(t, 2H, J=7.1Hz), 7.59(t, 3H, J=7.4Hz), 7.43(t, 1H, J=7.7Hz), 6.85(s, 1H), 6.6(d, 1H, J=4.3Hz), 3.36(s, 3H), 3.12(q, 2H, J=7.5Hz), 1.48(t, 3H, J= 7.5Hz). 수율 =52 %.
실시예 55
S- 메틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 메톡시페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.04(m, 2H), 7.56(d, 2H, J=11.3Hz), 7.59(m, 3H), 7.25(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.79(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.33(m, 4H), 1.96(m, 2H), 1.27(m, 3H). 수율 =40 %.
실시예 56
S- 메틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-(4- 메틸설파닐 - 페닐 )-4-m-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.0(d, 2H, J=7.2Hz), 7.9(m, 3H), 7.5(m, 4H), 7.4(s, 1H), 7.3(s, 2H), 7.1(m, 2H), 6.9(s, 1H), 6.6(dd, 1H, J=1.5, 3.9Hz), 3.3(s, 3H), 2.5(s, 3H), 2.3(s, 3H). 수율 =67 %.
실시예 57
S- 메틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-(4- 메틸설피닐 - 페닐 )-4-m-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민
DMF 중에 S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-(4-메틸설파닐-페닐)-4-m-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민(0.250g)을 함유하는 둥근바닥 플라스크를 냉각시켰다. 여기에 메타클로로과벤조산 (0.163g)을 첨가하고 주위 온도에서 몇 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조하고, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물은 속성 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 옅은 노란색 고체를 얻었다 (0.079g).
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.1(d, 2H, J=8.4Hz), 7.9-8.0(m, 3H), 7.7(d, 2H, J=8.4Hz), 7.6(m, 3H), 7.4(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.21(m, 2H), 6.9(d, 1H, J=0.9Hz), 6.6(t, 1H, J=1.5, 3.9Hz), 3.39(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.35(s, 3H). 수율 =29 %.
실시예 58
S- 메틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR[CDCl3, 300 MHz] 8.02 (m, 3H), 7.64-7.54(m, 3H), 7.20-7.04(m, 2H), 6.84(m, 1H), 6.63(dd, 1H, J=1.6, 5.4Hz), 3.37(s, 3H), 3.09-3.01(q, 2H, J=7.6Hz), 1.46(t, 3H, J=7.6Hz). 수율 =78 %.
실시예 59
S- 메틸 -(4- 플루오로페닐 )-N-{4-[2-에틸-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR[CDCl3, 300 MHz] 8.04(m, 3H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.24-7.21(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.65(dd, 1H, J=1.4, 5.3Hz), 3.37(s, 3H), 3.10(q, 2H, J=7.6Hz), 1.46 (t, 3H, J=7.6Hz). 수율 =68 %.
실시예 60
S-이소프로필-S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘- 2-일}- 술폭시민
1H NMR[CDCl3, 300 MHz] 8.00 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.88(d, 2H, J=7.3Hz), 7.62(m, 3H), 7.17(d, 1H, J=2.3Hz),7.06(q, 1H, J=9.2Hz), 6.83(s, 1H), 6.59(d, 1H, J=4.0Hz), 3.65-3.54(m, 1H), 3.09(q, 2H, J=7.5Hz),1.45-1.4(m, 6H), 1.27(t, 3H, J=7.5Hz). 수율 =45 %.
실시예 61
S-이소프로필-S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 7.9 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.8(d, 2H, J=7.2Hz), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.0(d, 2H, J=6.3Hz), 6.8(s, 1H), 6.7(m, 1H), 6.5(t, 1H, J=1.2, 3.9Hz), 3.6(m, 1H), 3.0(q, 2H, J=7.5, 7.5Hz), 1.4(t, 6H, J=7.5, 7.5Hz), 1.1(d, 3H, J=6Hz). 수율 =51 %.
실시예 62
S- 메틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.4(3H,t, J = 7.5Hz); 3.04(2H, q, J = 7.56 Hz); 3.3(3H,s); 6.61(1H,dd,J=1.56Hz & 3.75Hz); 6.73(1H,s); 6.8(1H,m); 7.03(2H,dd,J=2.27&6.19Hz) 7.6(3H,m), 7.9(3H,m). 수율 =70 %.
실시예 63
S,S- 디페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 Hz] 8.0(m, 5H), 7.46-7.52(m, 6H), 7.0(br, 3H), 6.6(m, 2H), 3.0(q, 2H, J=7.5, 7.5Hz), 1.4(t, 3H, J=7.5, 7.8Hz). 수율 =73 %.
실시예 64
S- 메틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-p-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.04(d, 1H, J=7.1Hz), 7.95(d, 1H, J=5.3Hz), 7.63-7.64(m, 3H), 7.40(d, 2H, J=8 Hz), 7.12(d, 2H, J=7.9Hz), 6.90(s, 1H), 6.0(dd, 1H, J=1.4, 5.3Hz), 3.38(s, 3H), 3.10(q, 2H, J=7.6Hz), 2.35(s, 3H), 1.46(t, 3H, J=7.6Hz). 수율 =55 %.
실시예 65
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-{4-[2-(2,6- 디플루오로페닐 )-4-(3- 플루오로페닐 )-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.0(m, 3H), 7.93-7.53(m, 3H), 7.41-7.29(m, 2H), 7.10-6.96(m, 3H), 6.65(m, 1H), 3.79-3.76(m, 1H), 3.50-3.48(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.14-2.01(m, 2H), 1.75(m, 3H). 수율 = 8 %.
실시예 66
S-이소프로필-S- 페닐 -N-{4-[2-(2,6- 디플루오로페닐 )-4-(3- 플루오로페닐 )-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.02(d, 1H, J=5.4Hz), 7.9-7.88(m, 2H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.46-7.29(m, 4H), 7.10-7.04(m, 2H), 7.01-6.96(m, 2H), 6.67(dd, 1H, J=1.5, 5.4Hz), 3.6(m, 1H), 1.4(d, 3H, J=7.5Hz), 1.1(d, 3H, J=7.5Hz). 수율 =60 %.
실시예 67
S- 시클로헥실 -S- 페닐 -N-{4-[2-(2,6- 디플루오로페닐 )-4-(3- 플루오로페닐 )-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.01(d, 1H, J=5.2Hz), 7.88(d, 2H, J=7.5Hz), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.41-7.24(m, 4H), 6.66(d, 1H, J= 5.4Hz), 3.3(m, 1H), 2.0(d, 1H), 1.8(m, 2H), 1.4(m, 2H), 1.2(m, 3H), 1.14(m, 2H). 수율 =50 %.
실시예 68
S- 시클로헥실 -S- 페닐 -N-{4-[2-(4- 디플루오로페닐 )-4-(3- 플루오로페닐 )-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.17(1H,m); 1.2(2H,m); 1.4(2H,m); 1.5(1H,m); 1.8(2H,m) 2.00(1H,m); 2.35(1H,m); 3.3(1H,m); 6.6(1H, dd, J= 5.2 Hz); 6.9(1H,s), 7.01(1H,m) 7.1(2H,m); 7.3(3H,m); 7.5(2H,m); 7.6(1H,m); 7.8(2H,m); 7.9(3H,m). 수율 =50 %.
실시예 69
S-이소프로필-S- 페닐 -N-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-4-(3- 플루오로페닐 )-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민
1H NMR [(DMSO-D6), 300MHz] 8.00-7.96(m, 3H); 7.90(d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.62-7.52(m, 3H); 7.33-7.25(m, 3H); 7.19(t, J = 8.6Hz); 6.9(dd, J = 1.3Hz, 5.3Hz); 3.6(quint, J=6.8Hz, 1H); 1.45(d, J = 6.8Hz); 1.28(d, J = 6.8 Hz, 3H). 수율 =50 %.
실시예 70
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[4-(3- 플루오로페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.57-1.63(2H, m ), 1.65-1.77( 3H, m ), 1.98-2.13( 2H, m ), 2.30-2.37( 1H, m ), 3.75-3.83( 1H, m ), 6.57-6.59( 1H, dd, J=1.41Hz, J=5.23Hz ), 6.88( 1H, s ), 6.97-7.02( 1H, m ), 7.22-7.25( 3H, m ), 7.49-7.59( 3H, m ), 7.88-7.91( 2H, d, J=7.11Hz), 7.95-7.97( 2H, d, J=5.31Hz ), 8.82( 1H, s ). 수율 =85 %.
실시예 71
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(3- 플루오로페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 3.38(3H, s), 6.64-6.66(1H, d, J=5.27Hz), 6.90(1H, s), 6.99-7.05(1H, m), 7.23-7.29(3H, m), 7.55-7.66(3H, m), 8.00-8.03(3H, m ), 8.84( 1H, s). 수율 =54 %.
실시예 72
S-이소프로필-S- 페닐 -N-[4-(3- 플루오로페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.27-1.29(3H, d, J=6.81Hz), 1.41-1.44(3H, d, J=6.78Hz), 3.57-3.66(1H, m), 6.59-6.62(1H, dd, J=1.27, 5.19Hz), 6.89(1H, s), 6.97-7.02( 1H, m ), 7.23( 2H, s ), 7.27(1H, s), 7.51-7.61 (3H, m), 7.87-7.89 ( 2H, d, J=7.19z ), 7.98-8.0( 1H, d, J=5.22 Hz ), 8.83 ( 1H, s ). 수율 =75 %.
실시예 73
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4-(4- 플루오로페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 3.38(3H, s), 6.63-6.65( 1H, d, J=5.22Hz), 6.89( 1H, s), 6.97-7.03 ( 2H, t, J=8.61Hz ), 7.48-7.59( 4H, m ), 7.62-7.66( 1H, m ), 8.00-8.03( 3H, m), 8.83 ( 1H, s ). 수율 =82 %.
실시예 74
S-이소프로필-S- 페닐 -N-[4-(4- 플루오로페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.27-1.29(3H, d, J=6.81Hz), 1.41-1.44(3H, d, J=6.78Hz), 3.57-3.66(1H, m), 6.58-6.59(1H, d, J= 5.1Hz), 6.89(1H, s), 6.94-7.02 (2H, t, J=8.61Hz), 7.45-7.51( 2H, m ), 7.53-7.56 (2H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.87-7.89 ( 2H, d, J=7.47z ), 7.98-7.99( 1H, d, J=5.3Hz ), 8.82 ( 1H, s ). 수율 =54 %.
실시예 75
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[(4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5-일-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.56-1.63(2H, m), 1.65-1.75(3H, m), 1.97-2.13(2H, m), 2.27-2.34(1H, m ), 3.75-3.83( 1H, m), 6.56-6.58( 1H, dd, J=1.26Hz, 5.4Hz), 6.87(1H, s), 6.93-6.99( 2H, t, J=8.67Hz ), 7.44-7.51( 4H, m ), 7.54-7.62( 1H, m ), 7.88-7.91( 2H, d, J=7.32Hz), 7.95-7.97( 1H, d, J=5.19Hz ), 8.81( 1H, s ). 수율 =45 %.
실시예 76
S- 메틸 -S- 페닐 -N-[4- 페닐 -(1,3)-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 3.38(3H, s), 6.63-6.65(1H, dd, J=1.44Hz, J=5.25Hz), 6.92 (1H, s), 7.31-7.33(3H, m), 7.51-7.54(2H, m ), 7.56-7.63( 3H, m ), 7.97-8.03( 3H, m ) 8.84 ( 1H, s ). 수율 =41 %.
실시예 77
S-이소프로필-S- 페닐 -N-[(4- 페닐 -1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR [CDCl3, 300 MHz] 1.27-1.29(3H, d, J=6.79Hz), 1.41-1.43(3H, d, J=6.82Hz), 3.67(1H, m), 6.59-6.60(1H, d, J=5.33Hz), 6.91-6.92(1H, s), 7.29-7.31(3H, m), 7.49-7.56(5H, m), 7.87-7.9 ( 2H, d, J=8.53Hz ), 7.94( 1H, d ), 8.83 ( 1H, s ). 수율 =40 %.
실시예 78
S- 시클로펜틸 -S- 페닐 -N-[(4- 페닐 -티아졸-5-일)-피리딘-2-일]- 술폭시민
H1-NMR[CDCl3, 300 MHz] 1.61-1.77( 5H, m ), 1.98-2.05( 2H, m), 2.30-2.34(1H, m), 3.72-3.83( 1H, m ), 6.56-6.58( 1H, dd, J=1.41Hz, J=5.28Hz ), 6.90(1H, s), 7.26-7.3( 3H, m ), 7.48-7.61( 5H, m ), 7.89-7.93( 2H, m), 8.82( 1H, s ). 수율 =36 %.
실시예 79
(+)-S-이소프로필,S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 플루오로페닐 )-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민의 메탄 술포네이트 염
THF 중 (+)-S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민 (0.2g)의 용액에 메탄술폰산 (37mg)을 첨가하고 주위 온도에서 수 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 화합물 (0.24g)을 수득하였다.
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 15.37(s,1H), 8.25(d, 1H, J=6.4Hz), 7.99(d, 2H, J=7.3 Hz), 7.75-7.63(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.05(s,1H), 6.94-6.85(m, 3H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.09(q, 2H, J= 7.5Hz), 2.9(s, 3H), 1.51(d, 3H, J=6.7Hz), 1.45(t, 3H, J=7.5Hz), 1.29(d, 3H, J=6.7Hz). 수율 =98 %.
실시예 80
(+)-S-이소프로필,S- 페닐 -N-{4-[2-에틸-4-(4- 플루오로페닐 )-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 술폭시민 메탄 술포네이트 염의 N- 옥사이드
1 단계: (+)-S-이소프로필,S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민의 N-옥사이드
무수 클로로포름 중 (-)-S-이소프로필,S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민(0.3g)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (0.344g)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 약 8시간동안 고온으로 가열하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 병합하고 소듐 설페이트상에서 건조한 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일(0.3g)을 수득하였다. 그 조 생성물을 속성 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0.15g). 수율=48 %.
2 단계: (+)-S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민 메탄 술포네이트 염의 N-옥사이드
본 방법은 실시예 70에서 기술된 방법과 유사하다.
1H NMR [CDCl3, 300 MHz] 8.22(d, 1H, J=7.1Hz), 8.10(d, 2H, J=7.3 Hz), 7.76-7.68(m, 3H), 7.37(dd, 2H, J=5.4, 8.6Hz), 7.06(d, 1H, J=2.1Hz), 6.98(t, 2H, J=8.6Hz), 6.79(dd, 1H, J=2.2, 7.1Hz), 3.93(qui, 1H, J= 6.7Hz), 3.12(q, 2H, J=7.5Hz), 1.55(d, 3H, J=6.7Hz), 1.45(t, 3H, J=7.5Hz), 1.31(d, 3H, J=6.7Hz). 수율=67 %.
무기염의 제조
메탄올 중의 술폭시민 교반 용액에 메탄올화 염산, 메탄올화 황산 등과 같은 메탄올산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 수 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 화합물을 수득하였다.
A) 화합물들의 생체 외 효능 입증
3 명의 서로 다른 지원자에게서 정맥 천자(venous puncture)를 통해 혈액을 채취하여 별도의 헤파린화 처리된 (100IU/ml) 튜브에 넣고 10μM 및 100μM의 시험 화합물의 존재 하에서 37℃에서 1시간동안 방치하였다. 그런 다음, LPS(최종 농도 1ng/ml)를 첨가하고 5시간동안 더 방치하였다. 샘플을 얼음 위에 10분간 방치함으로써 반응을 종료시켰다. 그 후 샘플은 원심분리되어 혈장을 분리하고 ELISA를 통해 TNF-α와 IL-1β를 분석할 때까지 -70℃에서 저장하였다.
그 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1:생체 외( ex - vivo ) 데이터
Figure 112008049739701-pct00008
B) 화합물들의 생체 내( in - vivo ) 효능 입증
Balb/c 마우스들을 순응를 위해 관찰실에서 실험 전에 2일간 사육되었다. 실험 당일에, 동물의 중량을 측정하고, 투여될 시험 화합물을 총 2ml의 부피중에 10mg/kg·체중을 함유하도록 계산하였다. LPS (50㎍/kg)를 정맥 주사하기 30분 전에, 대조군은 부형제(vehicle)만 투여하는 한편 치료군은 시험 화합물을 투여하였으며, 두 군 모두 경구로 투여하였다. LPS를 주사한지 60분 후에 안와후총 (retro orbital plexus)에서 혈액을 채취하고, 혈청을 분리하고, ELISA 기법을 통해 TNF를 측정하기 전까지 급속냉동하여 저장하였다.
실시예
번호

Balb /c 쥐에서의 생체 내 LPS -유도 TNF α 억제
TNF a
% 억제 (10 mg / kg )
25 59.6
46 56.80
47 48.60
60 53.65
24 39.3
43 49.4
44 50.4
36 43.3
C) 시험관 내 활성의 입증
화합물들을 in vitro ELISA 분석을 이용하여 p38 MAP 키나아제 활성에 대해 스크리닝하였다. 생물학적 기능의 행로 중 활성화된 p38 MAP 키나아제는 그의 기질들을 인산화한다. 상기 분석은 ATF-2를 생물학적 기질로 이용하여 인산화된 p38 MAP 키나아제 기질을 검출하는 것을 기초로 하였다. 반응 혼합물에 p38 MAP 키나아제 억제의 활성이 클수록, ATF-2를 인산화하는 데 사용될 수 있는 활성 p38 MAP 키 나아제의 양이 더 적어진다. 따라서, 낮은 OD 값은 특이적 p38 MAP 키나아제 억제제에 의한 더 높은 p38 MAP 키나아제의 억제를 표시할 것이다. p38 MAP 키나아제 억제제의 다양한 농도에서의 인산화된 ATF-2의 정량은 결과를 로지스틱(logistic) 용량-반응 프로그램(Graphpad Prism, CA)에 적용(fitting)함으로써 IC50을 결정하는 데 사용되었다. IC50는 p38 MAP 키나아제 활성의 50% 억제를 달성하기 위해 필요한 화합물의 농도로 정의되었다.
이것을 하기 표 3에 나타내었다.
표 3:
실시예 번호 p-38 MAPK 효소 분석 IC 50 (㎛)
1 0.78
2 1.2
3 1.1
4 1.12
5 1.4
6 0.15
7 3.8
8 55.4
9 5.42
10 11.1
11 2.0
12 6.95
13 1.3
14 6.2
15 4.9
16 1.9
17 10
18 15
19 6.8
20 0.8
21 2.7
22 5.01
23 6.6
24 9.8
27 3.1
28 0.46
29 2.6
31 3.2
32 10
33 3.9
34 6.4
35 14.6
36 13.4
37 5.93
38 0.17
39 4.6
40 2.7
41 1.4
42 7.1
43 71
44 6.6
45 1.35
50 4.4
53 1.9
54 4.8
57 6.5
58 1.0
59 6.6
60 11.8
64 9.4
70 8.2
71 25.5
72 3.9
74 7.5
75 12.6

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 광학이성질체, 호변이성체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
    Figure 112011018856262-pct00009
    상기 일반식 (I) 에서, R1, R2 는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기에서 선택된 기로서 치환 또는 비치환된 기를 나타내고, 각각의 시클릭기는 선택적으로 융합될 수 있고; R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 시스템에서 독립적으로 선택된 기로서 치환 또는 비치환된 기를 나타내고, 각각의 시클릭 시스템은 선택적으로 융합될 수 있고 또는 R3 및 R4 는 그에 부착된 황 원자와 함께, 3-7원자 시클릭 시스템을 형성하고, N, O, 또는 S에서 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 아릴기는 하나, 둘, 또는 세 개의 고리를 함유하는 방향족 시스템으로서, 이러한 고리들은 펜던트 식으로 부착되거나 융합될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 헤테로아릴기는 5 내지 8개 원자 방향족 라디칼을 나타내고, 단일로 또는 융합되어 O, N, 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 3항에 있어서, 상기 헤테로아릴기는 피리딜, 티에닐, 퓨릴(furyl), 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 벤조디하이드로퓨라닐, 벤조디하이드로티에닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리미도닐, 아자퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리노일, 피리도푸라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 티에노피리미도닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸로닐, 피리미도닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조티아지닐, 벤조티아지노닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐(purinyl), 카바졸릴, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 헤테로시클릴은 포화, 부분포화 및 불포화 고리형 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로원자는 질소, 황, 및 산소에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 헤테로시클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 2-옥소몰폴리닐, 아제피닐, 디아제피닐, 옥사피닐, 티아제피닐, 옥사졸리디닐 및 티아졸리디닐에서 선택되고, 부분 포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로퓨란, 및 디하이드로티아졸기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 치환된 기인 경우, 하이드록시, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 포르밀, 또는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 아실, 모노- 또는 디- 치환 아미노, 카르복실산 및 에스테르와 아미드와 같은 그의 유도체에서 선택되는 선택적으로 치환된 기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S,S-디시클로헥실-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-4-메톡시페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (+)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (-)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-이소부틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-(3-플루오로페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-(3-메틸-페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S,S-디페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-(2-메틸-페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-m-톨릴-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-에틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-4-메틸-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    디-n-부틸-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    1-이미노-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-테트라하이드로-2H-티오피란-1-옥사이드;
    1-이미노-N-[4-(2-에틸-4-(3-메틸-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-테트라하이드로-티오펜-1-옥사이드;
    (-)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (+)-(S)-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-(4-메톡시페닐)-S-메틸-N-[4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-(3-메틸-페닐)-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-술폭시민;
    S-메틸-S-(3-플루오로페닐)-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-술폭시민;
    4-[2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일]-2-(디시클로헥실 술폭시민)-피리딘;
    S-메틸-S-(4-플루오로페닐-N-[4-{2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일}-피리딘]-술폭시민;
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-술폭시민;
    (-)-S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (+)-S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[(4-(2-에틸-4-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S,S-디페닐-N-[4-(2-에틸-4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (-)-S-메틸-S-페닐-N-(4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일)-술폭시민;
    S-(4-메톡시-페닐)-S-메틸-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    (-)-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    (+)-S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-에틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (+)-S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-4-플루오로-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (-)-S-메틸-S-4-플루오로-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    (+)-S-메틸-S-4-플루오로-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S,S-디페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-3-메틸페닐-N-[4-(2-에틸-4-플루오로페닐-티아졸-5-일)-피리딘]-술폭시민;
    S-메틸-S-3-플루오로페닐-N-[4-(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-시클로헥실-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘}-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-m-벤조산-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-플루오로-페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-나프탈렌-1-일-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-메톡시페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-(4-메틸설파닐-페닐)-4-m-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-(4-메틸설피닐-페닐)-4-m-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-메틸-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-에틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S,S-디페닐-N-{4-[2-에틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-p-톨릴-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-{4-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-시클로헥실-S-페닐-N-{4-[2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-시클로헥실-S-페닐-N-{4-[2-(4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민;
    (+)-S-이소프로필-S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민의 메탄 술포네이트 염;
    (+)-S-이소프로필,S-페닐-N-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-(1,3)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-술폭시민 메탄 술포네이트 염의 N-옥사이드;
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-[4-(3-플루오로페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(3-플루오로페닐-1,3-티아졸-5-일-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-(4-플루오로페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-[4-(4-플루오로페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-메틸-S-페닐-N-[4-페닐-(1,3)-티아졸-5-일-피리딘-2-일]-술폭시민;
    S-이소프로필-S-페닐-N-[4-페닐-1,3-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민; 및
    S-시클로펜틸-S-페닐-N-[(4-페닐-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-술폭시민.
  9. 제1항 또는 제8항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, p38 MAP 키나아제의 활성화를 통해 매개되는 염증성 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  10. "X"가 적절한 이탈기를 나타내는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 술폭시민 화합물과, 팔라듐 아세테이트, 구리염에서 선택된 적절한 결합 촉매를 사용하여 N,N'-디메틸에틸디아민(DMEDA)에서 선택된 적절한 리간드의 존재 하에서, 탄산 세슘, 아세트산 세슘, 탄산 칼륨, 인산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 수산화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 그의 혼합물에서 선택된 적절한 무기염기의 존재 하에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하며, 상기 각 용어는 명세서에 정의된 바와 같은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112010062111332-pct00010
  11. 유효하고 비독성인 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 적절한 약제학적 조성물을 치료가 필요한, 인간을 제외한 동물에 투여하는 것을 포함하는, p38 MAP 키나아제의 활성화를 통해 매개되는 염증성 질병의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염증성 질병은 류마티스성 관절염이고, 유효하고 비독성인 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 적절한 약제를 치료가 필요한, 인간을 제외한 동물에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 염증성 질병은 류마티스성 관절염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 아릴기는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 비페닐 기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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