KR20140138861A - 이상지질혈증 및 관련된 질병의 치료를 위한 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 형태, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그를 함유하는 약학 조성물, 그의 제조 방법, 약물에서 이들 화합물의 용도 및 그의 제조에 관련된 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 고지혈증과 같은 질병 상태의 치료에 적합한 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 형태, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그를 함유하는 약학 조성물, 그의 제조 방법, 약물에서 이들 화합물의 용도 및 그의 제조에 관련된 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 고지혈증과 같은 질병 상태의 치료에 적합한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 LDL-c를 또한 낮춘다.
[화학식 I]
상기 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 수준 및/또는 저밀도 지단백질(LDL) 및/또는 트라이글리세라이드 수준을 낮추거나 조절하고 고밀도 지단백질(HDL) 혈장 수준을 상승시키며 따라서, 상기와 같은 강하(또는 상승)가 이로운 다양한 의학적 상태들에 대항하기에 유용하다. 따라서, 상기 화합물을 비만증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상동맥경화성 질병 사건, 혈관 재협착증, 당뇨병 및 다수의 다른 관련된 상태들의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 죽상동맥경화증(상기 질병은 동맥경화성 심혈관 질병, 뇌졸중, 관상동맥성 심장 질병, 뇌혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 관련 질환과 같은 질병 및 상태에 이르게 된다)을 예방하거나 상기 질병의 발병 위험성을 감소시키기에 유용하다.
화학식 I의 이들 화합물은 증후군 X로서 막연히 정의된 대사 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 증후군 X의 특징적인 점은 초기 인슐린 내성에 이은 고인슐린혈증, 이상지질혈증 및 손상된 글루코스 허용성을 포함한다. 상기 글루코스 과민증은 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM, 2형 당뇨병)을 도출할 수 있으며, 상기 당뇨병은 고혈당을 특징으로 하고, 상기 고혈당은 조절되지 않으면 인슐린 내성에 의해 유발되는 당뇨성 합병증 또는 대사 장애에 이르게 될 수도 있다. 당뇨병은 더 이상 오직 글루코스 대사하고만 관련되는 것으로 간주되지 않고, 해부학적 및 생리학적 매개변수들에 영향을 미치며, 그의 강도는 상기 당뇨병 상태의 단계/지속기간 및 중증도에 따라 변한다. 본 발명의 화합물은 또한 생성되는 2차 질병, 예를 들어 동맥경화증, 죽상동맥경화증과 같은 심혈관 질병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증 및 신장병, 예를 들어 당뇨성 신장병증, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장병, 예를 들어 미세단백뇨 및 단백뇨(이들은 고혈당증 또는 고인슐린혈증의 결과일 수 있다)와 함께 상기 언급한 질환을 예방하거나, 그의 진행을 정지시키거나 늦추거나 또는 상기 질환의 위험성을 감소시키기에 유용하다.
본 발명의 화합물은 치매에서 인지 기능을 개선시키고, 건선, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 암, 골다공증, 렙틴 저항성, 염증 및 염증성 장 질병, 상처 치유, 황색종, 췌장염, 근긴장성 이영양증, 내막세포 기능이상 및 고지혈증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 알도스 리덕타제 억제제로서 유용할 수 있다.
혈장 중 보다 높은 LDL 콜레스테롤 수준은 심혈관 위험을 증가시키며 LDL 수준의 감소는 CVD 위험을 필적하는 백분율까지 감소시킬 것이다(문헌[PNAS, 2009, 106, 9546-9547]). 혈장으로부터 LDL 콜레스테롤의 제거는 간에서 LDL 수용체의 작용을 통해서이며 LDL 수용체는, LDL 입자상의 아포지방단백질 B100(아포B100)에 높은 친화력으로 결합하고 그의 식작용 섭취를 매개하는 세포 표면 당단백질이다(문헌[Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570]). 간 콜레스테롤 제거의 결함 및 상기 돌연변이로부터 생성되는 상승된 수준의 혈장 LDL 콜레스테롤은 가족성 고콜레스테롤혈증을 유발한다. 상기와 같은 돌연변이들은 인간 LDL 수용체 및 나중에 아포지방단백질-B(문헌[Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419])에서 확인되었다. 최근에, 서브유형 9(PCSK9) 유전자의 프로-단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 내 돌연변이들이 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH)과 관련된 제 3 부류의 돌연변이를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 아비파델(Abifadel) 등은 2003년에 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH)에 관련된 제 3 유전자로서 상기 서브유형 9의 프로-단백질 전환효소 서브틸리신/켁신을 발견하였다(문헌[Nature Genetics, 2003, 34, 154-156, Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434]). 다수의 미스센스 돌연변이들(S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y)이 고콜레스테롤혈증 및 조기 죽상동맥경화증과 관련된다(문헌[J Lipid Res. 2008, 49, 1333-1343]). 기능상실 돌연변이들(R46L, L253F, A433T)은 상승된 수용체 풍부성을 도출하여, LDL 콜레스테롤의 순환으로부터의 제거를 향상시키고 심혈관 위험성을 감소시킨다(문헌[Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419]).
서브유형 9의 프로-단백질 전환효소 서브틸리신/켁신은 세린 프로테아제의 서브틸리신 과에 속하며 그의 단백질 구조는 프로-도메인, 촉매 도메인 및 시스테인/히스티딘 풍부 C-말단 도메인으로 이루어진다(문헌[Structure, 2007, 15, 545-552]). 상기 프로-도메인이 추가로 단백질 분해에 의해 처리되어 세린 프로테아제를 활성화시키는 다른 프로-단백질 전환효소들과 달리, 분비된 서브유형의 프로-도메인은 완전하고 단단히 결합된 채로 남아있는다. 소포체 내에서, 상기 효소는 자기촉매 과정을 겪어 약 14 kDa 프로-도메인을 방출시키고 상기 프로-도메인은 상기 촉매/C-말단 도메인과 결합된 채로 유지되며, 여기에서 상기 프로-도메인은 폴딩 샤페론, 및 효소 활성의 억제제 둘다로서 작용한다(문헌[Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570]).
LDLR의 상피 성장 인자-형 반복부 A(EGF-A)는 주로 367-381 잔기를 갖는 상기 프로-단백질 서브유형과 상호작용하는 것으로 잘 입증되어 있다. 상기 EGF-A 상호작용 부위는 상기 프로-단백질 서브유형의 촉매 부위로부터 >20 Å에 위치한다. 일단 EGF-A 및 상기 프로-단백질 서브유형이 상호작용하면, 이들은 엔도솜 경로에 들어가는 LDLR과 복합체를 형성하고 따라서 LDLR 재순환이 방지되어 LDLR 분해에 이르게 된다. LDLR과 상기 프로-단백질 서브유형의 관계 및 LDLR 분해를 설명하는 상세한 분자 기전들은 아직 그다지 분명하지 않다(문헌[Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330]). LDLR 재순환의 억제로 인해, 세포 표면상의 LDL 수용체의 수가 감소하며 이는 혈장 LDL 수준을 증가시킨다(문헌[PNAS, 2009, 106, 9546-9547]).
상기 프로-단백질 서브유형의 억제를 위한 다양한 접근법들, 예를 들어 siRNA 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의한 유전자 침묵화, 단백질-단백질 상호작용을 파괴하는 mAb 또는 펩타이드에 의한 것들이 보고되어 있으며; 상기 언급한 전략들은 모두 LDL 콜레스테롤의 강하를 나타내었고 이는 고콜레스테롤혈증의 치료에 유효한 요법일 수 있다(문헌[Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584]; 문헌[PNAS, 2008, 105, 11915-11920]; 문헌[Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767]; 문헌[PNAS, 2009, 106, 9820-9825]). 그러나, 소 분자를 사용함으로써 상기 프로-단백질 서브유형을 억제하고자 하는 시도에서 성공은 매우 적게 보고되었다. 상기 프로-단백질 서브유형의 소분자 억제제들은 상기 서브유형 9의 프로-단백질 전환효소 서브틸리신/켁신의 억제에 대해 상기에 논의된 바와 같은 다른 접근법들보다 명백한 임상 및 치료학적 이점을 갖는다. 상기 서브유형의 소분자 억제제는 본 발명자들에 의해 본 발명자들의 출원 제 3556/MUM/2010 호 및 제 2292/MUM/2009 호에 의해 개시되었다. 본 발명자들은 여기에서 시험관내 연구에서 상기 서브유형 9의 프로-단백질 전환효소 서브틸리신/켁신을 억제하고 따라서 상기와 같은 요법이 필요한 환자들을 치료하기 위한 또 다른 이로운 접근법을 제공하는 것으로 나타난 신규의 소분자들을 개시하고 있다.
본 발명의 주목적은 화학식 I로 나타내는 신규의 화합물, 그의 호변이성질체 형태, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 또는 그의 혼합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 화학식 I로 나타내는 신규의 화합물, 그의 호변이성질체 형태, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 형태, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 혼합물을 적합한 담체, 용매, 희석제 및 약학 조성물 제조에 통상적으로 사용되는 다른 매질들과 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 적합한 약학 조성물을 제공함으로써 서브유형 9의 프로-단백질 전환효소 서브틸리신/켁신에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공한다.
상기 및 다른 실시태양들을 본 발명에서 이후에 개시한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 형태, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
ZA는 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 단일 또는 축합된 기를 나타내고;
X 및 Z는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 단일 또는 축합된 기를 나타낸다.
바람직한 실시태양에서, X는 임의로 치환된 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다.
추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 아릴은 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기 중에서 선택될 수 있다.
더욱 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 아릴은 임의로 치환된 페닐기이다.
하나의 실시태양에서, X가 헤테로사이클릴을 나타낼 때, 상기 헤테로사이클릴은 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일 및 축합된 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족기 및 비-방향족기 중에서 선택될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 상기 헤테로사이클릴은 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도퓨라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아제피닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조다이하이드로퓨라닐, 벤조다이하이드로티에닐, 피라졸로피리미도닐, 아자퀴나졸리노일, 티에노피리미도닐, 퀴나졸로닐, 피리미도닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조티아지닐, 벤조티아지노닐, 티에노 피페리디닐 등 중에서 선택될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, Z 및 ZA 중 하나 또는 둘 다 임의로 치환된 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 실시태양에서, Z 및 ZA 중 어느 하나가 독립적으로 아릴을 나타낼 때, 상기 아릴은 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기 중에서 선택될 수 있다.
더욱 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 아릴은 임의로 치환된 페닐기이다.
또 다른 실시태양에서, Z 및 ZA 중 어느 하나가 독립적으로 헤테로사이클릴을 나타낼 때, 상기 헤테로사이클릴은 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일 및 축합된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기 및 비-방향족기 중에서 선택될 수 있다.
더욱 바람직한 실시태양에서, Z 및 ZA 중 어느 하나가 독립적으로 헤테로방향족기를 나타낼 때, 상기 헤테로방향족기는 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도퓨라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 중에서 선택될 수 있다.
한편으로 Z-X-ZA는 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 트라이사이클릭 8 내지 15원 축합된 고리 시스템을 형성할 수 있다.
R1, R2 및 R3은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C6)선형 또는 분지형 알킬, (C1-C6)선형 또는 분지형 알케닐, (C1-C6)선형 또는 분지형 알키닐, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알케녹시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, (C3-C6) 사이클로알킬, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 할로, 옥소, 이미노, 나이트로, 아릴, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 알킬아미노, 시아노, 폼일, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 또는 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시 중에서 선택된 기를 나타내고, 이들 기는 각각 임의로 치환될 수 있으며;
m, n 및 o는 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고;
Y는 결합, 또는 O, S(O)p 또는 -NR4를 나타내고, 여기에서 R4는 H, (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, (C3-C6) 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬을 나타내고, p는 0 내지 2의 정수를 나타내고;
W는 (C1-C6)선형 또는 분지형 알킬 또는 (C3-C6)선형 또는 분지형 사이클로알킬을 나타내고;
V는 O 또는 S를 나타내고;
R1, R2 및 R3 중 어느 하나가 치환될 때, 이의 치환체는 수소, 하이드록실, 옥소, 할로, 티올, 나이트로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 아미디노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 카보닐아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 사이클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 알킬설포닐아미노, 사이클로알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 사이클로알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 헤테로사이클릴설포닐옥시, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아르알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 알콕시아미노, 하이드록실 아미노, 설폰산 및 그의 유도체 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택될 수 있고;
상기 아릴이 각각의 경우에 추가로 치환될 때, 이의 치환체는 할로, 티올, 나이트로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 아미디노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 카보닐아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 사이클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택되고;
상기 헤테로아릴이 각각의 경우에 추가로 치환될 때, 이의 치환체는 할로, 티올, 나이트로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 아실, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택되고;
상기 헤테로사이클릴이 각각의 경우에 추가로 치환될 때, 이의 치환체는 할로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 아미디노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 카보닐아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 사이클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택된다.
본 명세서의 어딘가에 사용된 다양한 기, 라디칼 및 치환체를 하기의 단락에 개시한다.
추가의 바람직한 실시태양에서 상술한 기, 라디칼은 하기 중에서 선택될 수 있다:
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알킬"기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, t-아밀, n-펜틸, n-헥실 등 중에서 선택된, 1 내지 6 개의 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알케닐"기는 2 내지 6 개의 탄소를 함유하는 라디칼 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 등 중에서 선택되는 기이고; "알케닐"기는 직쇄 및 분지쇄의 다이엔 및 트라이엔을 포함하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알키닐"기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼, 보다 바람직하게는 티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐 등 중에서 선택되고; "알키닐"이란 용어는 적용 가능한 경우에는 어디서든지 다이- 및 트라이-인을 포함하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "사이클로알킬" 또는 "지환족"기는 3 내지 6 개의 탄소를 함유하는 환상 라디칼, 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등 중에서 선택되고; 상기 "바이사이클로알킬"이란 용어는 함께 축합된 하나 초과의 사이클로알킬기를 의미하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "사이클로알케닐"기는 바람직하게는 사이클로프로페닐, 1-사이클로부테닐, 2-사이클로부테닐, 1-사이클로펜테닐, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 1-사이클로헥세닐, 2-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐 등 중에서 선택되고; 상기 "바이사이클로알케닐"이란 용어는 함께 축합된 하나 초과의 사이클로알케닐기를 의미하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알콕시"기는 산소 원자에 직접 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 함유하는 기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 아이소-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등 중에서 선택되는 기이고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "사이클로알콕시"기는 3 내지 7 개의 탄소를 함유하는 사이클릭 라디칼 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이고; 상기 "바이사이클로알킬옥시"란 용어는 함께 축합된 하나 초과의 사이클로알킬기를 의미하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알케녹시"기는 산소 원자에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 함유하는 기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 비닐옥시, 알릴옥시, 부테녹시, 펜테녹시, 헥세녹시 등 중에서 선택되고;
- "할로알킬"기는 하나 이상의 할로겐으로 적합하게 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼; 예를 들어 퍼할로알킬, 보다 바람직하게는 퍼플루오로(C1-C6) 알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 모노할로 및 폴리할로로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기 중에서 선택되고;
- "할로알콕시"기는 산소 원자에 직접 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 할로알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시 등 중에서 선택된 기이고;
- "퍼할로알콕시"기는 산소 원자에 직접 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 퍼할로알킬 라디칼 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시 등 중에서 선택된 기이고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아릴" 또는 "방향족"기는 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 적합한 방향족 시스템 중에서 선택되고, 여기에서 상기 고리는 팬던트 방식으로 함께 부착되거나 또는 축합될 수도 있으며, 보다 바람직하게 상기 기는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단, 바이페닐 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아릴옥시"기는 산소 원자에 직접 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 함유하는 기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 페녹시, 나프틸옥시, 테트라하이드로나프틸옥시, 바이페닐옥시 등 중에서 선택된 기이고;
- "아르알킬"기는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 아릴기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 등 중에서 선택되고;
- "아르알콕시"기는 산소 원자에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 아릴알킬기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 기는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등(이들은 치환될 수도 있다) 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"기는 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 적합한 방향족 및 비-방향족 라디칼 중에서 선택되고; 상기 비-방향족 라디칼은 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 라디칼일 수 있으며, 보다 바람직하게는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 2-옥소모폴리닐, 아제피닐, 다이아제피닐, 옥사피닐, 티아제피닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조다이하이드로퓨라닐, 벤조다이하이드로티에닐, 피라졸로피리미도닐, 아자퀴나졸리노일, 티에노피리미도닐, 퀴나졸로닐, 피리미도닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조티아지닐, 벤조티아지노닐, 티에노 피페리디닐 등 중에서 선택될 수 있고; 상기 방향족 라디칼은 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 적합한 단일 및 축합된 모노, 바이 및 트라이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 라디칼 중에서 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 기는 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 아이속자졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도퓨라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 등 중에서 선택되고;
- "헤테로사이클옥시", "헤테로사이클릴알콕시" 기들은 각각 산소 원자에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아실"기는 1 내지 8 개의 탄소를 함유하는 라디칼 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 아이소-부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 벤조일 등(이들은 치환될 수도 있다) 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아실옥시"기는 산소 원자에 직접 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 아실기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 기는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 아이소-부타노일옥시, 벤조일옥시 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아실아미노"기는 아미노 라디칼에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 적합한 아실기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 기는 CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH 등(이들은 치환될 수도 있다) 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "일치환된 아미노"기는 앞서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬기 중에서 선택된 하나의 기로 치환된 아미노기를 나타내고, 보다 바람직하게는 상기 기는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, n-펜틸아민 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "이치환된 아미노"기는 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 및 아릴알킬 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수도 있는 2 개의 라디칼로 치환된 아미노기를 나타내고, 보다 바람직하게는 상기 기는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이에틸아미노, 페닐메틸 아미노 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아릴아미노"는 질소 원자로부터의 유리 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된, 상기에 정의된 바와 같은 아릴기를 나타내고, 보다 바람직하게는 상기 기는 페닐아미노, 나프틸아미노, N-메틸 아닐리노 등 중에서 선택되고;
- 단독으로(-C=O-) 또는 다른 라디칼들, 예를 들어 "알킬카보닐"의 경우에 상기 개시된 알킬과 함께 사용된 "옥소" 또는 "카보닐"기는 아실 또는 알카노일과 같은 상기에 개시된 알킬 라디칼로 치환된 카보닐 라디칼(-C=O-)을 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "카복실산"기는 -COOH 기를 나타내고, 에스터 및 아미드와 같은 카복실산의 유도체들을 포함하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "에스터"기는 -COO- 기를 나타내고, 카복실산 유도체들을 포함하고, 보다 바람직하게는 상기 에스터 잔기는 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등(이들은 임의로 치환될 수도 있다); 아릴옥시카보닐기, 예를 들어 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등(이들은 임의로 치환될 수도 있다); 아르알콕시카보닐기, 예를 들어 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 나프틸메톡시카보닐 등(이들은 임의로 치환될 수도 있다); 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아르알콕시카보닐(여기에서 상기 헤테로아릴기는 상기에서 정의된 바와 같고, 임의로 치환될 수도 있다); 헤테로사이클릴옥시카보닐(이때 상기 헤테로사이클릭기는 앞서 정의된 바와 같고, 임의로 치환될 수도 있다) 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아미드"기는 아미노카보닐 라디칼(H2N-C=O)을 나타내고, 여기에서 상기 아미노기는 일- 또는 이-치환되거나 비치환되며, 보다 바람직하게 상기 기는 메틸 아미드, 다이메틸 아미드, 에틸 아미드, 다이에틸 아미드 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아미노카보닐"기는 "아미노카보닐", "아미노카보닐알킬", "n-알킬아미노카보닐", "N-아릴아미노카보닐", "N,N-다이알킬아미노카보닐", "N-알킬-N-아릴아미노카보닐", "N-알킬-N-하이드록시아미노카보닐" 및 "N-알킬-N-하이드록시아미노카보닐알킬" 중에서 선택될 수 있고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있고; 상기 "N-알킬아미노카보닐" 및 "N,N-다이알킬아미노카보닐"이란 용어들은 상기에 정의된 바와 같은 아미노카보닐 라디칼을 나타내고, 이들은 각각 하나의 알킬 라디칼 및 2 개의 알킬 라디칼로 치환되고; 아미노카보닐 라디칼에 부착된, 상기에 개시된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노카보닐"이 바람직하고; "N-아릴아미노카보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카보닐"이란 용어들은 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카보닐 라디칼을 나타내고; "아미노카보닐알킬"이란 용어는 아미노카보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함하고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "하이드록시알킬"기는 하나 이상의 하이드록시 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬기 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아미노알킬"기는 치환될 수도 있는, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼에 부착된 아미노(-NH2) 잔기, 예를 들어 일- 및 이-치환된 아미노알킬을 나타내고; 본 발명에서 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알킬아미노"란 용어는 치환될 수도 있는, 아미노기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 일- 및 이-치환된 알킬아미노를 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알콕시알킬"기는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타내고, 보다 바람직하게는 상기 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등 중에서 선택될 수 있고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알킬티오"기는 황 원자로부터의 유리 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬기를 포함하는 직쇄 또는 분지된 또는 사이클릭 1가 치환체를 나타내고, 보다 바람직하게는 상기 기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 중에서 선택될 수 있고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "티오알킬"기는 식 -SR'(이때 R'는 수소, 알킬 또는 아릴기를 나타낸다)의 기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어 티오메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸 등(이들은 임의로 치환될 수도 있다)을 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알콕시카보닐아미노"기는 아미노기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 알콕시카보닐기, 보다 바람직하게는 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아릴티오"기는 황 원자로부터의 유리 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된, 상기에 정의된 바와 같은 아릴기를 포함함을 나타내고, 보다 바람직하게는 상기 기는 페닐티오, 나프틸티오, 테트라하이드로나프틸티오, 인단티오, 바이페닐티오 등 중에서 선택될 수 있고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "헤테로사이클릴티오"기는 황 원자로부터의 유리 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기를 포함함을 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알콕시카보닐아미노"기는 아미노기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 알콕시카보닐기, 보다 바람직하게는 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노 등 중에서 선택되고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아미노카보닐아미노", "알킬아미노카보닐아미노", "다이알킬아미노카보닐아미노"기는 각각 아미노(NH2), 알킬아미노기 또는 다이알킬아미노기(이때 알킬기는 상기에 정의된 바와 같다)에 부착된, 카보닐아미노(-CONH2)기이고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "아미디노"기는 -C(=NH)-NH2 라디칼을 나타내고; 상기 "알킬아미디노"기는 아미디노기에 부착된, 상기에 개시된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "알콕시아미노"기는 아미노기에 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 알콕시기를 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "하이드록시아미노"기는 -NHOH 잔기를 나타내고, 상기 개시한 것들 중에서 선택된 적합한 기들로 임의로 치환될 수 있으며;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "설페닐"기 또는 "설페닐 유도체"는 2가 기, -SO- 또는 RxSO(여기에서 Rx는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 상술한 것들 중에서 선택된 기이다)를 나타내고;
- 단독으로 또는 다른 라디칼들과 함께 사용된 "설포닐"기 또는 "설폰 유도체"는 알킬설포닐과 같은 다른 용어들과 함께 2가 라디칼, -SO2- 또는 RxSO2-(여기에서 Rx는 상기에 정의된 바와 같다)를 나타내고; 보다 바람직하게, 상기 기는 "알킬설포닐"(여기에서 상기 정의된 것들 중에서 선택된 적합한 알킬 라디칼이 설포닐 라디칼에 부착된다), 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등, "아릴설포닐"(여기에서 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이 설포닐 라디칼에 부착된다), 예를 들어 페닐설포닐 등 중에서 선택될 수 있다.
적합한 기 및 상기 기들 상의 치환체는 명세서 중 어디에든 개시된 것들 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "치환된"이란 용어는 표시된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 기 중에서 선택된 기로 치환됨을 의미하나, 단 상기 표시된 원자의 통상적인 원자가를 초과하지 않아야 하며 상기 치환으로 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "치환된"이란 용어는 표시된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 기 중에서 선택된 기로 치환됨을 의미하나, 단 상기 표시된 원자의 통상적인 원자가를 초과하지 않아야 하며 상기 치환으로 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기염의 제조에 의해 변형된 상기 개시된 화합물들의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 비제한적으로 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 4급 암모늄염을 포함한다.
"복합 요법"이란 용어는 본 명세서에 개시된 치료학적 상태 또는 질환을 치료하기 위해 2 개 이상의 치료제를 투여함을 의미한다. 상기와 같은 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예를 들어 고정된 비의 활성 성분들을 갖는 단일 캡슐로 또는 각 활성 성분의 다수의 별도의 캡슐들로 상기 치료제들을 공-투여함을 포함한다. 또한, 상기와 같은 투여는 또한 연속되는 방식으로 각 유형의 치료제를 사용함을 포함한다. 어느 경우든, 상기 치료 섭생은 본 발명에 개시된 상태 또는 질환의 치료에 상기 약물 조합의 이로운 효과들을 제공할 것이다.
- "치료학적으로 유효한"이란 어구는 질병 또는 질환의 치료에 사용되는 활성 성분의 양을 한정하고자 하는 것이다. 상기 량은 상기 질병 또는 질환의 감소 및 제거의 목적을 성취할 것이다.
- "치료학적으로 허용 가능한"이란 용어는 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이득/위험비에 적합하며, 의도된 용도에 유효한 화합물들(또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등)을 지칭한다.
- 본 발명에 사용된 바와 같이, 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하고자 한다. "환자"란 용어는 인간을 포함한 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다. 바람직하게는 상기 환자는 인간이다.
"임의의" 또는 "임의로"란 용어는 후속으로 개시되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 또는 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 묘사는 상기 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 더욱이 임의로 치환된 기는 비치환된 기를 또한 포함한다.
본 명세서에 달리 서술되지 않는 한, 본 발명에 개시된 구조들은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물들을 포함함을 의미한다. 예를 들어 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 치환되거나 또는 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의해 치환된 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다.
특히 유용한 화합물들은 하기 중에서 선택될 수 있다:
2-(4-(4-메틸-5-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-4-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(p-톨릴)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-페닐아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-브로모페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-2-(p-톨릴)티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4,5-다이메틸옥사졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(p-톨릴)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-브로모페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-옥소-3-(p-톨릴)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드. {끝에(데이터 없이?) 화합물들의 목록을 포함하는가}
2-(4-(3-(4-클로로페닐)-2-이미노옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(6-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
2-(4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((8-(4-클로로페닐)다이벤조[b,d]티오펜-3-일)옥시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드; 및
2-(4-(7-클로로다이벤조[b,d]티오펜-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
본 발명의 신규의 화합물을, 하기 반응식에 나타내고 본 섹션 또는 달리 본 명세서에 개시된 바와 같은 반응 및 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 반응을 상기 사용된 시약 및 물질에 적합한 용매 중에서 수행하며 상기 반응은 상기 전환에 영향을 미치기에 적합하다. 당해 분야의 숙련가들은 상기 나타낸 합성 단계들의 성질 및 순서를 본 발명의 화합물의 형성을 최적화하기 위해서 변화시킬 수도 있음을 안다. 또한 상기 반응물들 중 하나 이상을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기법에 의해 용이한 합성을 위해 보호 및 탈보호할 수 있음을 잘 알 것이다. 또한 본 발명의 화합물들 중 하나 이상은 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 상기와 같은 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체뿐만 아니라 그의 광학적 대장체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 해석되어야 한다. 또한 이들 화합물 중 하나 이상을 상기 화합물상에 존재하는 특정한 기들을 기본으로 하는 그들의 염 및 다른 유도체들로 전환시킬 수 있음을 잘 알 것이며, 이는 당해 분야의 숙련가들에 의해 잘 이해될 수 있다. 상기와 같은 염 및/또는 다른 유도체들은, 상기의 경우가 있을 수 있는 바와 같이, 본 발명의 범위내에 있는 것으로 또한 해석되어야 한다.
[반응식 1]
화학식 I의 화합물(여기에서 모든 기호들은 앞서 정의된 바와 같다)을 하기를 포함하는 하기 반응식 1에 개략된 반응들에 의해서 제조할 수 있다:
방법 A:
R5가 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬 또는 아르알킬기를 나타내고 모든 다른 기호들은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물(여기에서 'L'은 적합한 이탈기를 나타내고 모든 다른 기호들은 앞서 정의된 바와 같다)을 적합한 무기 염기(들), 예를 들어 NaOH, KOH, K2CO3, Cs2CO3 등 또는 유기 염기(들), 예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필 에틸아민 등을 사용하여 친핵성 치환 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응을 순수하게 또는 적합한 양성자성 용매(들), 예를 들어 메탄올, 에탄올, 부탄올 등 또는 적합한 비양성자성 용매(들), 예를 들어 다이메틸 폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 등 또는 그의 적합한 혼합물의 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 0 ℃ 내지 상기 사용된 용매(들)의 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있으며 상기 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위일 수 있다.
방법 B:
화학식 IV의 화합물(여기에서 모든 기호들은 앞서 정의된 바와 같다)을 적합한 염기(들), 예를 들어 NaOH, LiOH, KOH 등을 사용하여 화학식 V의 화합물(여기에서 모든 기호들은 앞서 정의된 바와 같다)로 가수분해시킬 수 있다. 반응을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, THF, 물 또는 그의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 20 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있으며 상기 반응 시간은 1 내지 24 시간의 범위일 수 있다.
방법 C:
화학식 I의 화합물(여기에서 모든 기호들은 앞서 정의된 바와 같다)을, 적합한 조건, 예를 들어 숙련가에게 널리 공지된 바와 같이 적합하게 변형 및 변경시킨 문헌[Tetrahedron, 2005, 61(46), 10827-10852]에 개시된 바와 같은 조건 하에서 반응식 1에 개시된 바와 같이 화학식 V의 상응하는 산(여기에서 모든 기호들은 앞서 정의된 바와 같다)과 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민과의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응을 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 등과 같은 시약(들)의 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 적합한 용매(들), 예를 들어 다이메틸 폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 등 또는 그의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도 범위의 온도에서 수행할 수 있으며 상기 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위일 수 있다.
약학 조성물을 통상적인 기법을 사용함으로써 제공한다. 바람직하게는 상기 조성물은 유효량의 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여형으로 존재한다.
상기 약학 조성물 및 그의 단위 투여형 중의 본 발명에 따른 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물의 양을 특정한 적용 방법, 상기 특정한 화합물의 효능 및 목적하는 농도에 따라 광범위하게 변화시키거나 조절할 수 있다. 일반적으로, 상기 활성 성분의 양은 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 90 중량%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 인슐린, 인슐린 유도체 및 유사물질, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 바이구아나이드제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린생성자극성 설포닐유레아 수용체 리간드, 메글리티나이드, GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1), GLP-1 유사체, DPPIV(다이펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, GPR-119 활성제, 나트륨-의존성 글루코스 공동수송제(SGLT2) 억제제, PPAR 조절제, 비-글리타존 유형 PPAR.델타 작용물질, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-강하 약물, 레닌 억제제, 항-혈전 및 항-혈소판제 및 비만방지제 중에서 선택된 하나 이상의 치료제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 사용할 수 있다.
본 발명을 하기에 제공된 실시예들에 의해 보다 상세히 설명하며, 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되고 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다.
실시예들에 제공된 1H NMR 스펙트럼 데이터(하기 참조)를 400 MHz 분광계(브루커(Bruker) 어밴스(AVANCE)-400)를 사용하여 기록하며 δ 규모로 보고한다. 언급되거나 달리 언급될 때까지 NMR에 대해 사용된 용매는 내부 표준으로서 테트라메틸 실란을 사용하는 CDCl3이다.
실시예
실시예
1
2-(4-(4-메틸-5-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
단계 1: 에틸 2-(4-(4-메틸-5-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)아세테이트
DMF(10 ㎖) 중의 4-(4-메틸-5-페닐아이속사졸-3-일)페놀(1.1 gm, 4.38 mmol) 용액에, K2CO3(1.2 gm, 5.26 mmol)를 가한 다음 실온에서 에틸 클로로 아세테이트(0.64 gm, 5.26 mmol)를 가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 생성물(1.4 gm)을 제공하였다.
1H NMR: 1.31 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H).
단계 2: 2-(4-(4-메틸-5-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)아세트산
메탄올(10 ㎖), THF(30 ㎖) 및 H2O(10 ㎖)의 혼합물 중의 단계 1의 생성물(1.4 gm, 4.15 mmol)의 용액에, 수산화 리튬(0.35 gm, 8.30 mmol)을 가하고 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔사를 물에 용해시키고 1N HCl로 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켜 담갈색 고체로서 표제 생성물(1.25 g)을 제공하였다.
1H NMR: 2.31 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 7.0 & 2.2 Hz, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H).
단계 3: 2-(4-(4-
메틸
-5-
페닐아이속사졸
-3-일)
페녹시
)-N-((
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)
메틸
)
아세트아미드
DMF(3 ㎖) 중의 단계 2의 생성물(309 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(126 ㎎, 1.10 mmol), HOBT(202 ㎎, 1.50 mmol), EDC.HCl(230 ㎎, 1.20 mmol) 및 N-에틸 모폴린(345 ㎎, 3.00 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켜 담황색 고체로서 표제 생성물(260 ㎎)을 제공하였다.
1H NMR: 1.28-1.39 (m, 2H), 1.61-1.62 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.0 & 3.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.65 (bs, NH), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H).
하기의 실시예들을 당해 분야의 숙련가의 범위내에 있는 적합한 변형, 변경 및 다른 공정 변화와 함께 실시예 1에 제공된 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 2
2-(4-(5-메틸-4-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1HNMR (DMSO-d6): 1.30-1.36 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 11.8, 2H), 3.94 (dd, J = 11.0 & 3.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H).
실시예 3
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.28-1.39 (m, 2H), 1.61-1.62 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2 & 3.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.65 (bs, NH), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H).
실시예
4
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.07-1.18 (m, 2H), 1.48-1.51 (dd, J = 1.6 & 12.8 Hz, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.79-3.82 (dd, J = 2.4 & 11.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 4H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 5
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.29-1.59 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2 & 3.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.65 (bs, NH), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 6
2-(4-(4-메틸-5-(p-톨릴)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.25-1.38 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.3 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.66 (bs, NH), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 4H).
실시예
7
2-(4-(4-메틸-5-페닐아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.07-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 5H), 7.64-7.67 (m, 2H), 8.14 (t, J = 6.0 Hz, NH).
실시예 8
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6):1.08-1.18 (m, 2H),1.49 (dd, J = 12.8 & 1.6 Hz, 2H ), 1.63-1.73 (m,1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 4H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
실시예 9
2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.18 (m, 2H),1.49 (dd, J = 12.8 & 1.2 Hz, 2H ), 1.65-1.71 (m,1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79 (dd, J =11.2 & 2.0 Hz ,2H), 4.00 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 10
2-(4-(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.15 (m, 2H),1.49-1.52 (m, 2H ), 1.65-1.71 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.83 (dd, J =11.2 & 2.4 Hz ,2H), 4.00 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.49 (t, J = 7.8Hz, 2H),7.74 (dd J = 8.4 & 1.2Hz, 2H) , 7.80 (d,d , J = 6.8 & 1.6 Hz, 2H), 8.13 (t, 1H).
실시예
11
2-(4-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.07-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (dd, J = 2.4 & 11.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.07 (d, J = 6.8 z, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.15 (t. J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 12
2-(4-(4-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.28-1.39 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 11.2 & 3.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.67 (s, NH), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예
13
2-(4-(2-(4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.25-1.39 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 10.4 & 4.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.67 (bs, NH), 7.01 (d, J = 6.8 z, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H).
실시예 14
2-(4-(2-(4-브로모페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.15 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 3.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 4H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H).
실시예
15
2-(4-(2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.50 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
실시예 16
2-(4-(4-메틸-2-(p-톨릴)티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.15 (m, 2H), 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 3.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
실시예 17
2-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (dd, J = 1.6 & 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (dd, J = 2.4 & 11.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예
18
2-(4-(5-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (dd, J = 2.4 & 11.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 z, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13-8.20 (m, 2H).
실시예 19
2-(4-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.12 (t, J = 6.0 Hz, NH).
실시예 20
2-(4-(2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.07-1.17 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
실시예 21
2-(4-(2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.14 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 10.8 & 2.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H).
실시예 22
2-(4-(5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.09-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.67-1.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 6.0 Hz, NH).
실시예
23
2-(4-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.15 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.13 (s, NH).
실시예 24
2-(4-(5-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.11-1.15 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.67-1.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.2 & 2.0 Hz, 2H), 8.13-8.14 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H), 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
실시예
25
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.12-1.15 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.07 (m, 4H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 26
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.15 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.68-1.69 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.2 & 2.0 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H).
실시예 27
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 28
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
실시예 29
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.17 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
실시예
30
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.67-1.69 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.17-8.21 (m, 3H).
실시예 31
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.71 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 32
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.16-7.19 (m, 4H), 8.04 (dd, J = 8.8 & 2 Hz, 4H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
실시예
33
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.67-1.69 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
실시예 34
2-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.50 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.71 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 3H),8.07-8.08(m, 2H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 35
2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: 1.08-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 8.01 (t, J = 6 Hz, 1H).
실시예 36
2-(4-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.05-1.62 (m, 2H), 1.46 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.6 & 2.8 Hz, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.11 (t, J = 5.08 Hz, 1H).
실시예 37
2-(4-(4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.14-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.16 (t, J = 6.0 Hz, NH), 9.18 (s, 1H).
실시예
38
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.05-1.12 (m, 2H),1.49 (d, J = 12.8 Hz, 2H ), 1.64-1.67 (m,1H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J =10.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 5H), 4.51 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 7.02 (d, J =8.8 Hz, 2H ), 7.20 (d, J =8.0 Hz, 2H ), 7.34 (d, J =8.8 Hz, 2H ), 7.68 (d, J =8.0 Hz, 2H ), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
실시예 39
2-(4-(4,5-다이메틸옥사졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.17 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.78-3.82 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
하기의 화합물들을 반응, 반응 조건 및 시약들의 양의 적합한 변화와 함께 상기 개시된 바와 유사한 과정에 의해 제조할 수 있다.
실시예 40
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 41
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
42
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 43
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
44
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 45
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
46
2-(4-(4-메틸-5-(p-톨릴)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
47
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 48
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 49
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 50
2-(4-(1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
51
2-(4-(5-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
52
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 53
2-(4-(1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
54
2-(4-(5-메톡시-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
55
2-(4-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 56
2-(4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
57
2-(4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 58
2-(4-(3-(4-브로모페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
59
2-(4-(2-옥소-3-(p-톨릴)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 60
2-(4-(4-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
61
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드
실시예
62
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드
실시예 63
2-(4-(4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 64
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드
실시예 65
2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
66
2-(4-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 67
2-(4-(3-(4-클로로페닐)-2-이미노옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
68
2-(4-(6-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
69
2-(4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
70
2-((8-(4-클로로페닐)다이벤조[b,d]티오펜-3-일)옥시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예
71
2-(4-(7-클로로다이벤조[b,d]티오펜-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
화합물의 시험관내 효능의 입증
PCSK9-LDLR 시험관내 결합 분석은 PCSK9와 재조합 LDLR간의 정량적인 고체상 결합 분석이다. 플레이트를 재조합 LDLR-AB 도메인(상기는 PCSK9와 결합한다)으로 예비-코팅하였다. 상이한 농도의 시험 화합물을 상기 PCSK9에 가하고 상기 웰상에 고정화된 LDLR에 가하였다. 결합된 PCSK9의 양을, 상기 PCSK9를 비오틴화된 항-His-태그 단클론 항체와 결합시킨 다음 양고추냉이 퍼옥시다제 접합된 스트렙트아비딘 기질과 결합시킴으로써 측정한다. 색상을 450 nM에서 ELISA 판독기에 의해 정량분석하였으며, 이는 상기 억제제의 존재 및 부재 하에서 LDLR에 결합하는 PCSK9의 상대적인 양을 반영한다. EC50 값들을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. 각각의 농도점은 값들을 중복하여 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 인간 및 동물에서 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상동맥경화성 질병 사건, 혈관 재협착증, 당뇨병 및 다수의 다른 관련된 상태들의 치료 및/또는 완화에 적합하다. 본 발명의 화합물을 임의로 또 다른 적합한 약제와 함께 함유하는 약학 조성물은 당해 분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 상기 제형을 널리 공지된 적합한 기법에 의해 제조할 수 있다. 상기 제형은 숙련가에게 널리 공지된 정제, 캡슐, 캐플릿, 사세 등의 형태로 존재할 수 있다. 상기 용량은 상기 질병, 상기 질병의 중증도, 사용자의 위험 프로파일 등에 따라 변할 수 있다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태, 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그를 함유하는 약학 조성물:
[화학식 I]
상기 식에서,
ZA는 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 단일 또는 축합된 기를 나타내고, X 및 Z는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 단일 또는 축합된 기를 나타내거나,
Z-X-ZA는 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 트라이사이클릭 8 내지 15원 축합된 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R1, R2 및 R3은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, (C1-C6) 선형 또는 분지형 알케닐, (C1-C6) 선형 또는 분지형 알키닐, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알케녹시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, (C1-C6)사이클로알킬, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 할로, 옥소, 이미노, 나이트로, 아릴, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 알킬아미노, 시아노, 폼일, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 또는 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시 중에서 선택된 기를 나타내고, 이들 기는 각각 임의로 치환될 수 있고;
m, n 및 o는 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고;
Y는 결합, 또는 O, S(O)p 또는 -NR4를 나타내고, 여기에서 R4는 H, (C1-C6)선형 또는 분지형 알킬, (C1-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 또는 사이클로알킬알킬을 나타내고, p는 0 내지 2의 정수를 나타내고;
W는 (C1-C6)선형 또는 분지형 알킬 또는 (C1-C6)선형 또는 분지형 사이클로알킬을 나타내고;
V는 O 또는 S를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서,
X가 임의로 치환된 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되는 화합물. - 제 2 항에 있어서,
아릴이 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기 중에서 선택되는 화합물. - 제 3 항에 있어서,
아릴이 임의로 치환된 페닐기인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
X가 헤테로사이클릴을 나타낼 때, 상기 헤테로사이클릴이 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일 및 축합된 모노, 바이 및 트라이사이클릭 방향족기 및 비-방향족기 중에서 선택되는 화합물. - 제 5 항에 있어서,
헤테로사이클릴이 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도퓨라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아제피닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조다이하이드로퓨라닐, 벤조다이하이드로티에닐, 피라졸로피리미도닐, 아자퀴나졸리노일, 티에노피리미도닐, 퀴나졸로닐, 피리미도닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조티아지닐, 벤조티아지노닐, 티에노 피페리디닐 중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
Z 및 ZA 중 어느 하나가 임의로 치환된 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택되는 화합물. - 제 7 항에 있어서,
Z 및 ZA 중 어느 하나가 독립적으로 아릴을 나타낼 때, 상기 아릴이 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기 중에서 선택되는 화합물. - 제 8 항에 있어서,
아릴이 임의로 치환된 페닐기인 화합물. - 제 7 항에 있어서,
Z 및 ZA 중 어느 하나가 독립적으로 헤테로사이클릴을 나타낼 때, 상기 헤테로사이클릴이 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일 및 축합된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기 및 비-방향족기 중에서 선택되는 화합물. - 제 10 항에 있어서,
Z 및 ZA 중 어느 하나가 독립적으로 헤테로방향족기를 나타낼 때, 상기 헤테로방향족기가 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도퓨라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1, R2 및 R3 중 어느 하나가 치환될 때, 이의 치환체가 수소, 하이드록실, 옥소, 할로, 티올, 나이트로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 아미디노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 카보닐아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 사이클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클릴설피닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 알킬설포닐아미노, 사이클로알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 사이클로알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 헤테로사이클릴설포닐옥시, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아르알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 알콕시아미노, 하이드록실 아미노, 설폰산 및 그의 유도체 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
아릴이 각각의 경우에 추가로 치환될 때, 이의 치환체가 할로, 티올, 나이트로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 아미디노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 카보닐아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 사이클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
헤테로아릴이 각각의 경우에 추가로 치환될 때, 이의 치환체가 할로, 티올, 나이트로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 아실, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
헤테로사이클릴이 각각의 경우에 추가로 치환될 때, 이의 치환체가 할로, 아미노, 시아노, 폼일, 및 아미디노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 사이클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 일치환되거나 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 카복실산 및 그의 유도체, 예를 들어 에스터 및 아미드, 카보닐아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 사이클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릴티오 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 기 중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
2-(4-(4-메틸-5-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-4-페닐아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(p-톨릴)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-페닐아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-브로모페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-2-(p-톨릴)티아졸-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메틸-2-(피리딘-3-일)옥사졸-4-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(p-톨릴)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4,5-다이메틸옥사졸-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-브로모페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(p-톨릴)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아이소티아졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(5-메톡시-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-브로모페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-옥소-3-(p-톨릴)옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(3-(4-클로로페닐)-2-이미노옥사졸리딘-5-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(6-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
2-(4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((8-(4-클로로페닐)다이벤조[b,d]티오펜-3-일)옥시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드; 및
2-(4-(7-클로로다이벤조[b,d]티오펜-2-일)페녹시)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
적합한 약학 조성물로 적합하게 제형화되는 화합물. - 고지혈증, 이상지질혈증 및 다른 유사한 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물.
- 고지혈증, 이상지질혈증 및 다른 유사한 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물의 용도.
- 화학식 I의 화합물을 인슐린, 인슐린 유도체 및 유사물질, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 바이구아나이드제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린생성자극성 설포닐유레아 수용체 리간드, 메글리티나이드, GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1), GLP-1 유사체, DPPIV(다이펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, GPR-119 활성제, 나트륨-의존성 글루코스 공동수송제(SGLT2) 억제제, PPAR 조절제, 비-글리타존 유형 PPAR 델타 작용물질, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-강하 약물, 레닌 억제제, 항-혈전 및 항-혈소판제 및 비만방지제를 포함하는 군 중에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 활성인 제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 포함하는 약학 조성물.
- 이상지질혈증, 고지혈증 및 관련된 질환의 치료를 위한 제 20 항에 따른 약학 조성물의 용도.
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